KR20030024877A - 중독성 질환의 치료용 화합물 - Google Patents

중독성 질환의 치료용 화합물 Download PDF

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KR20030024877A KR10-2003-7002252A KR20037002252A KR20030024877A KR 20030024877 A KR20030024877 A KR 20030024877A KR 20037002252 A KR20037002252 A KR 20037002252A KR 20030024877 A KR20030024877 A KR 20030024877A
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리차드 더블유. 안데르손
실비아 에스. 맥브린
데이비드 더블유. 로버트손
로버트 씨. 마르샬
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파마시아 앤드 업존 캄파니
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Abstract

본 발명은 중독성 질환, 정신활성 물질 사용 질환, 도취성 질환, 흡입 질환, 알콜 중독, 담배 중독 및 니코틴 중독에 헤테로환식 아민, 페닐아자시클로알칸, 카베르골린 또는 방향족 이환식 아민 활성제, 또는 그들의 제약상 허용되는 유도체 또는 염을 사용하는 치료에 관한 것이다.

Description

중독성 질환의 치료용 화합물 {COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF ADDICTIVE DISORDERS}
몇몇 부류의 화합물은 질병 섬유근통 (FMS) (또는 섬유근통 증후군) 및 만성 피로 면역 질환 증후군 (CFIDS) 또는 만성 피로 증후군 (CFS)의 유효한 치료 및 처리를 위한 것으로 기술되어 있다. 특히, 헤테로환식 아민형 화합물, 페닐아자시클로알칸형 화합물, 카베르골린 및 카베르골린형 화합물은 이들 신경근육 이상상태의 유효한 치료 및 처리를 위한 것으로 기술되어 있다.
헤테로환식 아민 화합물 및 그의 제조 방법은 미국 특허 제5,273,975호 (1993년 12월 28일자 허여); 동 제5,436,240호 (1995년 7월 25일자 허여); 동 제5,462,947호 (1995년 10월 31일자 허여); 및 동 제5,594,024호 (1997년 1월 14일자 허여)에 개시되어 있다. 특히, 이들 화합물 및 이들 화합물의 제조 방법, 약물의 제조 방법 및 제제화는 미국 특허 제5,273,975호 (1993년 12월 28일자 허여);및 동 제5,436,240호 (1995년 7월 25일자 허여)에 기재되어 있으며, 또한 FMS 및 CFIDS의 치료에 사용되는 화합물의 포괄적인 설명을 제공한다.
페닐아자시클로알칸 화합물 및 그의 제조 방법은 미국 특허 제5,594,024호 (1997년 1월 14일자 허여) 및 동 제5,462,947호 (1995년 10월 31일자 허여)에 기재되어 있다. 이 화합물은 도파민 수용체 활성과 관련된 중추 신경 질환의 치료에 유용한 활성을 가지는 것으로 개시되어 있다.
카베르골린 및 카베르골린형 화합물은 혈압저하 및 항프로락틴 (antiprolactinic) 활성을 나타내는 것으로 개시되어 있다. 이 화합물은 고프로락틴혈증 질환 및 파키슨병에 대한 상품명 도스티넥스 (DOSTINEX (등록상표)) 및 카바세르 (CABASER (등록상표))로 파마시아 앤드 업존, 인크. (Pharmacia & UpJohn, Inc.) (현재 파마시아 코포레이션 (Pharmacia Corporation))으로부터 시판 입수가능하다. 이 화합물 및 그의 제조 방법은 미국 특허 제4,526,892호 (1985년 7월 2일자 허여)에 기술되어 있다.
최근에, 과학자들은 신경근육 질환의 치료에 유용한 특성을 가진 이들 화합물이 다른 신경계 질환, 특히 중독성 질병의 치료에 사용될 수 있는지를 고려하고 있다. 특히, 신경계 질환, 예를 들면 중독성 질환, 정신활성 물질 사용 질환의 치료, 금연을 달성하기 위한 니코틴 중독 또는 담배 중독의 치료를 위해 이들 화합물을 사용하는 것이 고려되고 있다.
상술한 화합물 이외에, 방향족 이환식 아민 화합물도 또한 신경계 질환, 예컨대 중독성 질병의 치료에 유용한 잠재적인 활성에 대해 조사되고 있다. 방향족이환식 아민 화합물은 일부 중추 신경계 질환, 예를 들면 정신분열병 및 심장혈관병, 예컨대 심장 부정맥 및 심장 세동의 치료에 유용한 활성을 나타내는 것으로 보고되고 있다. 이환식 아민 화합물 및 그의 제조 방법은 미국 특허 제5,877,317호 (1999년 3월 2일자 허여)에 기술되어 있다.
중독성 유형 신경 질환을 치료하기 위한, 기재된 화합물의 사용 방법은 보고되어 있지 않다. 특이한 중독성 질환을 치료하기 위한 헤테로환식 아민 화합물, 페닐아자시클로알칸 화합물, 카베르골린, 방향족 이환식 아민 화합물 및 이들 부류의 화합물의 유도체의 사용 방법 및 투여량이 본 명세서에 기재되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 특정 중독성 질환, 예를 들면 정신활성 물질 사용 질환, (금연 또는 흡연 감소의 결과로서 발생하는) 니코틴 중독 또는 담배 중독의 치료 방법을 제공한다. 본 방법은 이러한 중독 또는 질환을 겪고 있거나 또는 민감한 환자에게 치료에 유효한 무독성량의 헤테로환식 아민, 페닐아자시클로알칸, 카베르골린 또는 방향족 이환식 아민 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 몇몇 신경계 질환의 증상을 치료하거나, 또는 개선하기 위한 신경근육제 및 그의 약물학상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 중독성 질환, 정신활성 물질 사용 질환, 니코틴 중독 및 담배 중독에 관련된 증상의 치료 및 개선에 관한 것이다.
헤테로환식 아민, 페닐아자시클로알칸, 카베르골린, 방향족 이환식 아민 화합물, 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 유도체는 신경계 질환을 치료하고 개선하기 위해 사용될 수 있다. 상기 질환에는 전형적으로 중독성 질환, 정신활성 물질 사용 질환, 니코틴 중독, 담배 중독, 및 신경계, 특히 중추 신경계의 고통과 관련된 다른 질병 또는 질환이 포함될 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
신경근육 질병의 치료에 활성을 나타내는 몇몇 화합물은 본 발명의 방법에 대해 확인되었다. 또한, 하기 부류의 화합물은 신경계, 특히 중독성 질환의 고통과 관련된 이상상태의 증상을 치료하거나 또는 억제하기 위해 사용될 수 있다. 하나 이상의 하기 부류의 화합물의 실례는 본 발명의 방법을 위해 제공된다.
적절한 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
식 중,
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-5알케닐, C3-5알키닐, C3-7시클로알킬, C4-10시클로알킬- 또는 페닐-치환된 C1-6알킬이거나, 또는
R1및 R2는 결합하여 추가의 헤테로원자를 함유하고(거나) 불포화될 수 있는 C3-7환식 아민을 형성하고;
n은 0 또는 1이고;
X는 수소, C1-6알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 시아노, 카르복스아미드, 카르복실 또는 카르보알콕실이고;
A는 CH, CH2, CH-할로겐, CHCH3, C=O, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN, SO2또는 N이고;
B는 CH2, CH, CH-할로겐, C=O, N, NH, N-CH3또는 O이고;
D는 CH, CH2, CH-할로겐, C=0, 0, N, NH 또는 N-CH3이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 D가 N 또는 NH이고, n이 0이고, R1, R2, R3, X, A 및 B가 상기 정의된 바와 같은 화합물이다. 화학식 I의 추가의 바람직한 화합물은 A가 CH, CH2, CHCH3, C=O, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3또는 C-NHCN이고, R1, R2, R3, n, X, B 및 D가 상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
본 발명에 대한 화학식 I의 더욱 바람직한 화합물은 A가 CH 또는 C=O이고, R1, R2, R3, n, X, B 및 D가 상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
화학식 I의 화합물은 임의의 적절한 방법으로 제조될 수 있다. 이 화합물은 헤테로환식 아민 화합물로서 일반적으로 칭해질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 미국 특허 제5,273,975호 (1993년 12월 28일자 허여)에 추가로 기재되어 있으며, 본 명세서에 참조로 인용된다.
본 발명의 실행에 대한 화학식 I의 비제한적 실례에는
(R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (비전환된 CAS 명칭) 또는 (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-(2H)-온 (ACD/명칭 소프트웨어에 의해 생성됨);
(5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 ; 및 그의 제약상 허용되는 염이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 염에는 무기산 및 유기산 모두의 부가 염이 포함된다. 제약상 허용되는 염은 보다 수용성이고 보다 결정질인 화합물을 생성하기 때문에 상응하는 유리 아민보다 바람직하다. 바람직한 제약상 허용되는 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 시트르산, 메탄술폰산 CH3-(CH2)n1-COOH (여기서, n1은 0 내지 4임), HOOC-(CH2)n1-COOH (여기서, n1은 상기에 정의된 바와 같음) 및 HOOC-CH=CH-COOH의 염이 포함된다. 다른 제약상 허용되는 염에 대해서는 문헌 (Int. J.Pharm., 33, 201-217 (1986))을 참조한다.
활성제 (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온이 (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 말레에이트인 말레에이트 염으로서 존재하는 것이 더욱 바람직하다. (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온의 바람직한 염은 (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 2-부텐디오아네이트이다.
본 발명에 대해 적절한 다른 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
식 중,
n2는 0 내지 3이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소, -OH, CN, CH2CN, 2-CF3, 4-CF3, CH2CF3, CH2CHF2, CH=CF2, (CH2)2CF3, 에테닐, 2-프로페닐, OSO2CH3, OSO2CF3, SSO2CF3, COR7, COOR7, CON(R7)2, SOx1CH3(여기서, x1은 0 내지 2임), SOx1CF3, O(CH2)x1CF3, SO2N(R7)2, CH=NOR7, COCOOR7, COCOON(R7)2, C1-8알킬, C3-8시클로알킬, CH2OR7, CH2(R7)2, NR7SO2CF3, NO2, 할로겐, 2, 3 또는 4번 위치의 페닐, 티에닐, 푸릴, 피롤, 옥사졸, 티아졸, N-피롤린, 트리아졸, 테트라졸 또는 피리딘이며; R4및 R5중 하나 이상은 수소 이외의 치환체이고, R4또는 R5가 -OH인 경우에는 R7이 수소 이외의 것이고;
R6은 수소, CF3, CH2CF3, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬-메틸, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, -(CH2)m-R8(여기서, m은 1 내지 8임), CH2SCH3, 또는 상기 질소 및 1개의 그의 인접한 탄소 원자와 결합하여 이들과 함께 헤테로환식 구조를 형성하는 C4-C8알킬이고;
R7은 독립적으로 수소, CF3, CH2CF3, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬-메틸, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 또는 -(CH2)m-R8(여기서, m은 1 내지 8임)이고;
R8은 CN, CF3, CH2CF3, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬-메틸,C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, -NR9CONR9R10또는 -CONR9R10으로 임의로 치환된 페닐이고;
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬메틸, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐이다.
바람직한 화합물은
R4가 CN이고, n2, R5, R6및 R7이 상기 정의된 바와 같거나;
R5가 H이고, R6이 n-프로필이고, n2, R4및 R7이 상기 정의된 바와 같거나;
R4가 -OSO2CF3이고, n2 및 R5내지 R7이 상기 정의된 바와 같거나;
R5가 H이고, R6이 C1-8알킬이고, n2, R4및 R7이 상기 정의된 바와 같거나;
R4가 3-OH이고, R5가 H이고, R6이 n-프로필이고, R7이 C1-8알킬이고, n2가 상기 정의된 바와 같거나;
n2가 2이고, R4내지 R7이 상기 정의된 바와 같거나;
n2가 0이고, R4내지 R7이 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물들 중 하나 이상이다.
화학식 II의 화합물은 미국 특허 제5,594,024호 (1997년 1월 14일자 허여)및 동 제5,462,947호 (1995년 10월 31일자 허여)에 기술되어 있으며, 이들 각각은 본 명세서에 참조로 인용된다. 이 화합물은 더 일반적으로 페닐아자시클로알칸 화합물로서 칭해질 수 있다.
본 발명의 실행에 대한 화학식 II의 비제한적인 실례에는
(3S)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 히드로클로라이드;
(3S)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 히드로브로마이드; 및
(3S)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 (2E)-2-부텐디오에이트가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 더욱 적절한 화합물은 하기 화학식 III의 활성제 카베르골린 및 그의 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
식 중,
R11은 수소 또는 메틸이고;
R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 포르밀, S-R17또는 SO-R17(여기서,R17은 C1-C4알킬 또는 페닐임)이고;
R13은 수소 또는 메톡시이고;
R14는 독립적으로 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, C1-C4알키닐, 벤질 또는 페닐이고;
R15및 R16은 각각 독립적으로 C1-C4알킬, 시클로헥실, 할로겐 또는 메톡시로 임의로 치환된 페닐, 또는 (CH2)n3N(CH3)2(여기서, n3은 정수임)이다.
카베르골린의 화학명은 1-((6-알릴레르골린-8β-일) 카르보닐)-1-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-에틸우레아이다. 카베르골린은 고프로락틴혈증 질환의 치료제로서 미국에서 판매되고 있는 도스티넥스 (등록상표) (미국 미시건주 칼라마주 소재의 파마시아 앤드 업존 인크. (현재, 파마시아 코포레이션)) 및 파키슨병에 대한 치료제로서 유럽에서 판매되고 있는 카바서 (등록상표) (파마시아 앤드 업존 인크.)의 활성 성분에 대한 일반명이다. 카베르골린 및 그의 일부 유용한 유도체의 합성 및 용도는 미국 특허 제4,526,892호에 개시되고 청구되어 있으며, 본 명세서에 참조로 인용된다. 더욱 특히, 이 화합물은 미국 특허 제4,526,892호의 청구항 제1항 내지 제4항에 총칭적이고, 명확하게 개시되어 있으며, 본 명세서에 참조로 인용된다.
본 발명에 대해 적절한 또다른 부류의 화합물은 하기 화학식 IV의 방향족 이환식 아민 화합물, 존재하는 경우 그의 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
식 중,
n3은 0 또는 1이고;
n4는 0 또는 1이며, n4가 0인 경우 R20은 존재하지 않고;
R18은 α-R18-1:β-R18-2이며, 여기서 R18-1또는 R18-2중 하나는 H 또는 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 화학식의 기이고,
R26및 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R28은 산소 (O) 또는 α-R28-1:β-R28-2이며, 여기서 R28-1및 R28-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R29는 화학식 으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R31및 R33은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R32는 질소 (N-) 또는 메틴 (HC-)이고;
s는 1 또는 2이고;
R34는 H, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 및 -C1-C3알킬-(C3-C7시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
s2는 0, 1 또는 2이고;
R19는 산소 (0) 또는 황 (S)이고;
R20은 α-R20-1:β-R20-1이며, 여기서 R20-1및 R20-2중 하나는 H 또는 C1-C6알킬이고, 다른 하나는 H, C1-C6알킬, 페닐, 히드록시 또는 -0-(C1-C3알킬)이고;
R21은 α-R21-1:β-R21-1이며, 여기서 R21-1및 R21-2중 하나는 H 또는 C1-C6알킬이고, 다른 하나는 H, C1-C6알킬, 페닐, 히드록시 또는 -0-(C1-C3알킬)이며, n4가 1인 경우, R20-1또는 R20-2중 하나와 R21-1또는 R21-2중 하나는 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5, 6 또는 7원의 탄소 고리를 형성할 수 있고;
R22는 H, F, Cl, Br, I, -CONR35R36, -SONR35R36, CF3, NR35R36, NO2, CN, -NR35-CO-R36, -SO2CF3, C1-C4알킬, Si(CH3)3, 및 F, Cl, Br, I 및 -CO-NR35R36(여기서, R35및 R36은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 및 -C1-C3알킬-(C3-C7시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며, 여기서 R22와 R21-1또는 R21-2중 하나는 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5, 6 또는 7원의 탄소 고리를 형성하고;
R23은 H, F, Cl, Br, I, -CONR37R38, -SONR37R38, CF3, NR37R38, NO2, CN, -NR37-CO-R38, -SO2CF3, C1-C4알킬, Si(CH3)3, 및 F, Cl, Br, I 및 -CO-NR37R38(여기서, R37및 R38은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 및 -C1-C3알킬-(C3-C7시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
R24는 H, F, Cl, Br, I, -CONR39R40, -SONR39R40, CF3, NR39R40, NO2, CN, -NR39-CO-R40, -SO2CF3, C1-C4알킬, Si(CH3)3, 및 F, Cl, Br, I 및 -CO-NR39R40(여기서, R39및 R40은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 및 -C1-C3알킬-(C3-C7시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
R25는 H, F, Cl, Br, I, -CONR41R42, -SONR41R42, CF3, NR41R42, NO2, CN, -NR41-CO-R42, -SO2CF3, C1-C4알킬, Si(CH3)3, 및 F, Cl, Br, I 및 -CO-NR41R42(여기서, R41및 R42는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 및 -C1-C3알킬-(C3-C7시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체 임의로 치환된 페닐이되,
단, R22, R23, R24및 R25중 2개 이하가 H 이외의 것이고;
R30은 CF3, COR43, COOR43, CN, NO2, NR44-CO-R45, -S-(C1-C6알킬), NR44R45또는 R46으로 표시되는 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐; R46으로 표시되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 2-, 3- 및4-피리디닐; 및 R46으로 표시되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 2-, 4- 및 5-피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R43, R44및 R45는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, -C1-C3알킬-(C3-C7시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R46은 F, Cl, Br, I, -CO-NR44R45, -SO2NR44R45, OH, SH, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -OR47,- CH2-(C3-C6시클로알킬), -CH2-페닐, C3-C6시클로알킬, -SO2CF3및 -CH2CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R47은 C1-C6알킬이다.
화학식 IV의 화합물은 미국 특허 제5,877,317호 (1999년 3월 2일자 허여)에 기재되어 있으며, 본 명세서에 참조로 인용된다. 방향족 이환식 아민 화합물 뿐만 아니라 그의 제조 방법 및 사용 방법은 미국 특허 제5,877,317호에 개시되어 있다. 특히, 방향족 이환식 아민 화합물은 미국 특허 제5,877,317호의 청구항 제1항 내지 제18항에 청구되어 있다.
화학식 IV의 바람직한 화합물은 R18-1또는 R18-2로 표시되는 치환체 중 하나가 H이고, 다른 하나가 하기 화학식의 기인 화합물이다.
식 중, R26, R27, R28, R29및 R30은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 실행에 대한 화학식 IV의 비제한적인 실례에는
1-(4-플루오로페닐)-4-[2-(이소크로만-1-일)에틸]피페라진,
1-[2-(이소크로만-1-일)에틸]-4-페닐피페라진,
1-[2-(이소크로만-1-일)에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진,
(-)-4-[4-[2-(이소크로만-1-일)에틸]피페라진-1-일]벤즈아미드 및
(-)-4-[4-[2-(이소크로만-1-일)에틸]피페라진-1-일]벤젠술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 화합물은 (-)-4-[4-[2-(이소크로만-1-일)에틸]피페라진-1-일]벤젠술폰아미드, (-)-4-[4-[2-(3,4-디히드로-1H-2-벤조피란-1-일)에틸]-1-피페라진일]-벤젠술폰아미드 또는 4-(4-(2-[(1S)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일]에틸)-1-피페라진일)벤젠술폰아미드 (ACD/명칭 소프트웨어로 생성함)이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은 하기와 같이 설명된다.
표기 "Cy-Cz"는 탄소 원자를 y개 내지 z개를 함유한 탄화수소쇄를 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1-C6알킬은 탄소 원자수 약 1 내지 약 6개의 선형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, neo-펜틸, n-헥실, iso-헥실 등을 칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알케닐"은 분지형 및 비(非)분지형을 포함하는, 1개 이상의 이중 결합을 가진 지방족 불포화 탄화수소의 라디칼을 칭한다. 알케닐기의 실례에는 에테닐, 1-메틸-1-에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알키닐"은 분지형 및 비분지형을 포함하는, 1개 이상의 삼중 결합을 가진 지방족 불포화된 탄화수소를 칭한다. 알키닐기의 실례에는 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-메틸-1-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-메틸,-2-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등이 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 탄소 원자수 3개 내지 6개인 비(非)방향족 환식 탄화수소기를 칭한다. 시클로알킬의 실례에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있다. 또한, 시클로알킬기는 상기 정의된 알킬기 및 알콕시기, 뿐만 아니라 할로 치환체, 예를 들면 브로모, 클로로, 요오도 및 플루오로를 가질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "시클로알킬-치환된 알킬"은 알킬기의 1개 이상의 탄소 원자가 상기 정의된 시클로알킬기에 결합된, 상기 정의된 알킬기를 칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "페닐-치환된 알킬"은 알킬기의 1개 이상의 탄소 원자가 페닐기, 즉 6원 방향족 고리를 포함하는 벤젠으로부터 유도되는 1개의 치환 또는 비치환된 라디칼에 결합된, 상기 정의된 알킬기를 칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로겐"은 전형적인 할로겐 원자, 예를 들면 브롬, 염소, 요오드 및 불소를 칭한다.
용어 "히드록시"는 -OH기를 칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알콕시"는 전형적으로 탄소-산소 결합으로 산소 헤테로원자를 통해 모(母) 분자에 결합된 상기에 정의된 선형 또는 분지형 탄화수소기를 칭한다. 알콕시기의 탄화수소는 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 전형적인 알콕시기에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 (1-메틸프로폭시), t-부톡시 (1,1-디메틸에톡시), n-펜톡시, t-펜톡시 (1,1-디메틸프로폭시) 등이 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아릴"은 방향족 환식 탄화수소, 예컨대 페닐 및 나프틸을 칭한다. 아릴기, 예컨대 페닐기는 알킬, 알콕시 또는 할로기, 예를 들면 브로모, 클로로, 요오도 및 플루오로로 임의로 치환될 수 있다. 아릴기의 실례에는 페닐, 브로모페닐, 클로로페닐, 요오도페닐, 플루오로페닐, 브로모나프틸 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "시아노"는 -CN기를 칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "카르복스아미드"는 -CONH2기를 칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "카르복실"은 -COOH기를 칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "카르보알콕실"은 R이 저급 알킬인 -COOR기, 예컨대 카르복시메톡시, 카르보에톡시 등을 칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "티에닐"은 티오펜으로부터 유도된 라디칼을 칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "푸릴"은 테트라히드로푸란, 예컨대 테트라히드로푸릴을 포함하는, 푸란으로부터 유도된 라디칼 및 그의 유도체를 칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "피롤"은 2H-피롤, 피롤, 2-피롤린 등을 포함하는, 피롤 고리의 모든 이성질체를 칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "시클로알킬메틸"은 메틸렌 (-CH2-)기에 의해 모(母) 화합물에 결합된 시클로알킬기를 칭한다.
"제약상 허용되는"이란 약물학적/독물학적 관점으로부터 환자에 대해 허용되고, 조성물, 제제화, 안정성, 환자 수용성 및 생체이용율에 관한 물리적/화학적 관점으로부터 제약사에 대해 허용되는 이들의 특성 및(또는) 물질을 칭한다. 특히, 본 명세서에 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"이란 모 화합물의 유기산 및 무기산 부가 염을 칭한다.
상기 화합물의 주어진 투여량은 중추 신경계, 운동 및 관련된 심리학적 및 생리학적 질환, 바람직하게는 본 명세서 기술된 질환을 조절하도록 생물학적 활성 약물을 처방한 경험이 있는 숙련된 의사에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 활성제를 일반적으로 1일 1회 또는 2회 투여하지만, 활성제는 특정 환자에 대해 적절하고, 바람직한 투여량이 되도록 보다 더 많거나 또는 적은 횟수로 투여될 수 있다.
예컨대, 본질적으로 불활성 제약상 담체 및 유효량의 활성 물질, 예컨대 활성제를 전달하기 위한 코팅되거나 또는 코팅되지 않은 정제, 캡슐제, 로젠지제, 산제, 용액제, 현탁제, 에멀젼제, 시럽제, 좌제, 경피성 패치제, 및 다른 유용한 매개물로 이루어진 임의의 통상 제약상 제제가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 활성제는 경구 투여 정제로 제제화될 수 있다.
바람직한 경구 투여 정제는 활성제 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 바람직한 제약상 허용되는 담체는 1종 이상의 불활성 부형제, 예를 들면 만니톨, 옥수수 전분, 아교질의 규토, 포비돈 및 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다.
헤테로환식 아민 화합물, 페닐아자시클로알칸 화합물, 및 카베르골린 또는 카베르골린형 화합물을 함유하는 정제는 전형적으로 활성제가 1 정제 당 0.125, 0.25, 0.5, 1.0, 1.25 및 1.5 mg의 양으로 혼입될 수 있다. 이들 화합물을 투여하기 위한 바람직한 초기 투여량은 약 0.125 mg/일이며, 환자에게 1일 3회 제공된다. 투여량은 이 초기 투여량에서 5 내지 7일마다 더 많은 양으로 10 mg/일의 최대 투여량 이하까지 증가될 수 있다. 바람직한 더 많은 총 1일 투여량은 약 6 mg/일이다. 더욱 바람직한 더 많은 투여량은 약 4.5 mg/일 내지 5 mg/일이다.
방향족 이환식 아민 화합물의 투여량은 1 일 당 방향족 이환식 아민 활성제가 약 5 mg 내지 약 120 mg일 수 있다. 바람직하게는, 방향족 이환식 아민 활성제는 약 20 mg/일 내지 약 100 mg/일의 양으로 투여된다. 더욱 바람직하게는, 방향족 이환식 아민 활성제는 약 40 mg/일 내지 약 80 mg/일의 양으로 투여된다. 본 발명에 적절한 다른 화합물과 같이, 방향족 이환식 아민 화합물은 초기 투여 농도에서 투여된 후에, 적절한 최대 1 일 투여량으로 증가될 수 있다.
본 명세서에 기술된 중독성 질환을 치료하기 위해, 약물은 또한 저작가능한형태, 예컨대 추잉검으로 제공될 수 있다. 저작가능한 주약(主藥)에 포함되는 활성 약물의 양은 정제에 대해 상기 제시된 투여량의 절반, 예를 들면 1 일 3회 투여하며, 추잉검의 1 스퀘어 당 카베르골린 약 0.075 mg으로 시작하고, 이어서 환자가 약물에 허용성을 나타낸 후에 고농도로 증가될 수 있다. 헤테로환식 아민 화합물, 페닐아자시클로알칸 화합물, 및 카베르골린 또는 카베르골린형 화합물에 대한 정제로 언급된 화합물 이외에, 본 발명의 범위내로 고려되는 추잉검 투여량에는 적어도 0.075, 0.10, 0.125, 0.150 mg/일이 포함된다. 유사하게, 방향족 이환식 아민 화합물에 대해 고려되는 투여량에는 약 2.5 mg/일 내지 약 125 mg/일이 포함된다. 1 또는 2개의 추잉검 스퀘어는 복용자의 치료 필요에 따라 환자에게 1일 3회 이하로 제공될 수 있다.
예컨대, 피부 패치 외용약을 사용하는 경피 투여 및 예컨대, 흡입기를 사용하는 흡입 치료는 또한 패치 또는 흡입기가 환자에게 목적하는 수준의 활성제를 전달하는 경우에 예견된다. 활성제를 함유한 경피 패치는 또한 담배 함유 제품에 대한 환자의 욕구를 제거하기 위해 니코틴 함유 패치와 겸해질 수 있다.
먼저, 약물은 높은 초기량으로 시작하는 경우 발생할 수 있는 가능한 메스꺼움을 방지하기 위해 낮은 투여량으로 환자에게 전형적으로 투여된다. 이어서, 투여량은 적절한 치료 효과가 달성될 때까지 고농도로 적정된다.
유효한 투여량 범위는 헤테로환식 아민, 페닐아자시클로알칸, 카베르골린, 또는 카베르골린형 유도체에 대해 환자 1명 당 0.01 mg/일 내지 약 10.0 mg/일일 수 있다. 바람직한 유효량은 활성제가 1일 당 약 0.125 mg 내지 약 6 mg의 양이다. 더욱 바람직한 유효량은 활성제가 1일 당 약 0.375 mg 내지 약 5 mg의 양이다. 특히 바람직한 유효량은 활성제가 1명의 환자에 대해 1일 당 약 0.75 mg 내지 4.5 mg의 양이다. 경구 또는 정맥내 경로로의 투여 이외에, 활성제는 또한 경피 또는 흡입 투여될 수 있다.
본 발명의 실행에서, 전형적으로 1일 3회 투여하는 약 0.125 mg/일의 초기 투여량은 최적 치료 효과가 달성될 때까지 5 내지 7일마다 증분 증가된다.
이 투여는 최대 치료 효과를 달성하기 위해 적정되어서, 환자가 과도한 부작용을 겪지 않도록 하게 할 수 있다. 약제학계의 일반 숙련가, 예컨대 의사 또는 약사는 환자의 연령, 크기, 병력, 약물에 대한 반응성 및 허용성을 고려한 후에 최적 투여량 수준을 결정할 수 있다.
중독성 질환 및 정신활성 물질 사용 질환, 예컨대 도취성 질환, 흡입 질환, 알콜 중독, 담배 중독 및(또는) 니코틴 중독은 본 발명에 따라 치료될 수 있다. 담배 및 니코틴 중독은 금연 또는 적어도 담배 및(또는) 니코틴 섭취를 감소시키는 목적으로 치료될 것이다. 도취성 및 흡입 관련 질환, 및 담배 중독 또는 니코틴 중독을 포함하는 중독성 질환의 일반적인 설명은 다수의 표준 출처에서 알 수 있다. 본 발명으로 치료될 수 있는 중독 및 거동은 일반적으로, 예컨대 참고문헌으로 포함된 문헌 (The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, Second Edition, edited by Robert E. Hales, Stuart C. Yudofsky, and John A. Talbott, 1994, 특히 401 페이지 이하의 "니코틴" 부분) 및 참고문헌으로 포함된 문헌 (Manual of Psychiatric Therapeutics, Second Edition, edited by Richard I.Shader, 특히 11장의 85 페이지의 "최면술")에 추가로 기재되어 있다.
본 방법은 알콜 및 다른 정신활성 물질 사용 질환, 예컨대 도취성 또는 흡입 관련 질환, 특히 담배 또는 니코틴 중독을 치료하고 경감시키는 데 특히 유용하다. 더욱 특히, 담배 중독에 대한 본 발명의 효과는 상기 질병의 증상을 감소시키는 방식 및 형태로 활성제를 투여하는 것을 수반한다. 특히, 본 발명의 담배 및(또는) 니코틴 관련 측면은 환자에 의해 니코틴 함유 물질의 흡연 또는 저작을 감소시키거나 또는 중단하는 데 사용되는 것일 수 있다.
추가의 상세한 설명 없이도, 당업계의 숙련가가 상기 상세한 설명을 사용하여 본 발명을 그의 최대한으로 실행할 수 있다고 여겨진다. 당업계의 숙련가는 반응물과 반응 조건 및 기술 모두에 관한 방법으로부터 적절한 변법을 즉시 인식할 것이다.

Claims (25)

  1. 헤테로환식 아민, 페닐아자시클로알칸, 카베르골린, 방향족 이환식 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성제, 및 임의의 상기 활성제의 제약상 허용되는 유도체 또는 염을 치료에 유효한 무독성량으로 중독성 질환, 정신활성 물질 사용 질환, 도취성 질환, 흡입 질환, 알콜 중독, 담배 중독 및 니코틴 중독으로부터 선택되는 1종 이상의 질환의 증상을 치료하는 것이 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 증상의 치료 또는 억제 방법.
  2. 제1항에 있어서, 활성제가 하기 화학식 I의 헤테로환식 아민 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-5알케닐, C3-5알키닐, C3-7시클로알킬, C4-10시클로알킬- 또는 페닐-치환된 C1-6알킬이거나, 또는
    R1및 R2는 결합하여 추가의 헤테로원자를 함유하고(거나) 불포화될 수 있는 C3-7환식 아민을 형성하고;
    n은 0 또는 1이고;
    X는 수소, C1-6알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 시아노, 카르복스아미드, 카르복실 또는 카르보알콕실이고;
    A는 CH, CH2, CH-할로겐, CHCH3, C=O, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN, SO2또는 N이고;
    B는 CH2, CH, CH-할로겐, C=O, N, NH, N-CH3또는 O이고;
    D는 CH, CH2, CH-할로겐, C=0, 0, N, NH 또는 N-CH3이다.
  3. 제2항에 있어서,
    D가 N 또는 NH이고, n이 0이고, R1, R2, R3, X, A 및 B가 제2항에 정의된 바와 같거나;
    A가 CH, CH2, CHCH3, C=O, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3또는 C-NHCN이고, R1, R2, R3, n, X, B 및 D가 제2항에 정의된 바와 같거나; 또는
    A가 CH 또는 C=O이고, R1, R2, R3, n, X, B 및 D가 제2항에 정의된 바와 같은방법.
  4. 제2항에 있어서, 활성제가
    (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-(2H)-온;
    (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온;
    (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 말레에이트; 및
    (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 2-부텐디오아네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 활성제가 하기 화학식 II의 페닐아자시클로알칸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법:
    <화학식 II>
    식 중,
    n2는 0 내지 3이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, -OH, CN, CH2CN, 2-CF3, 4-CF3, CH2CF3, CH2CHF2, CH=CF2, (CH2)2CF3, 에테닐, 2-프로페닐, OSO2CH3, OSO2CF3, SSO2CF3, COR7, COOR7, CON (R7)2, SOx1CH3(여기서, x1은 0 내지 2임), SOx1CF3, O(CH2)x1CF3, SO2N(R7)2, CH=NOR7, COCOOR7, COCOON(R7)2, C1-8알킬, C3-8시클로알킬, CH2OR7, CH2(R7)2, NR7SO2CF3, NO2, 할로겐, 2, 3 또는 4번 위치의 페닐, 티에닐, 푸릴, 피롤, 옥사졸, 티아졸, N-피롤린, 트리아졸, 테트라졸 또는 피리딘이며; R4및 R5중 하나 이상은 수소 이외의 치환체이고, R4또는 R5가 -OH인 경우에는 R7이 수소 이외의 것이고;
    R6은 수소, CF3, CH2CF3, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬-메틸, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, -(CH2)m-R8(여기서, m은 1 내지 8임), CH2SCH3, 또는 상기 질소 및 1개의 그의 인접한 탄소 원자와 결합하여 이들과 함께 헤테로환식 구조를 형성하는 C4-C8알킬이고;
    R7은 독립적으로 수소, CF3, CH2CF3, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬-메틸, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 또는 -(CH2)m-R8(여기서, m은 1 내지 8임)이고;
    R8은 CN, CF3, CH2CF3, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬-메틸, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, -NR9CONR9R10또는 -CONR9R10으로 임의로 치환된 페닐이고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C4-C9시클로알킬메틸, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐이다.
  6. 제5항에 있어서,
    R4가 CN이고, n2, R5, R6및 R7이 제5항에 정의된 바와 같거나;
    R5가 H이고, R6이 n-프로필이고, n2, R4및 R7이 제5항에 정의된 바와 같거나;
    R4가 -OSO2CF3이고, n2 및 R5내지 R7이 제5항에 정의된 바와 같거나;
    R5가 H이고, R6이 C1-8알킬이고, n2, R4및 R7이 제5항에 정의된 바와 같거나;
    R4가 3-OH이고, R5가 H이고, R6이 n-프로필이고, R7이 C1-8알킬이고, n이 제5항에 정의된 바와 같거나;
    n2가 2이고, R4내지 R7이 제5항에 정의된 바와 같거나; 또는
    n2가 0이고, R4내지 R7이 제5항에 정의된 바와 같은 방법.
  7. 제5항에 있어서, 페닐아자시클로알칸 화합물이
    (3S)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 히드로클로라이드;
    (3S)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 히드로브로마이드; 및
    (3S)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 (2E)-2-부텐디오에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 활성제가 하기 화학식 III의 카베르골린 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 III>
    식 중,
    R11은 수소 또는 메틸이고;
    R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 포르밀, S-R17또는 SO-R17(여기서, R17은 C1-C4알킬 또는 페닐임)이고;
    R13은 수소 또는 메톡시이고;
    R14는 독립적으로 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, C1-C4알키닐, 벤질 또는 페닐이고;
    R15및 R16은 각각 독립적으로 C1-C4알킬, 시클로헥실, 벤질, 할로겐 또는 메톡시로 임의로 치환된 페닐, 또는 (CH2)n3N(CH3)2(여기서, n3은 정수임)이다.
  9. 제8항에 있어서, 활성제가 1-((6-알릴레르골린-8β-일)카르보닐)-1-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-에틸우레아인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 활성제가 하기 화학식 IV의 방향족 이환식 아민 화합물, 존재하는 경우 그의 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 IV>
    식 중,
    n3은 0 또는 1이고;
    n4는 0 또는 1이며, n4가 0인 경우 R20은 존재하지 않고;
    R18은 α-R18-1:β-R18-2이며, 여기서 R18-1또는 R18-2중 하나는 H 또는 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 화학식의 기이고,
    R26및 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R28은 산소 (O) 또는 α-R28-1:β-R28-2이며, 여기서 R28-1및 R28-2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R29는 화학식 으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R31및 R33은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R32는 질소 (N-) 또는 메틴 (HC-)이고;
    s는 1 또는 2이고;
    R34는 H, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 및 -C1-C3알킬-(C3-C7시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    s2는 0, 1 또는 2이고;
    R19는 산소 (0) 또는 황 (S)이고;
    R20은 α-R20-1:β-R20-1이며, 여기서 R20-1및 R20-2중 하나는 H 또는 C1-C6알킬이고, 다른 하나는 H, C1-C6알킬, 페닐, 히드록시 또는 -0-(C1-C3알킬)이고;
    R21은 α-R21-1:β-R21-1이며, 여기서 R21-1및 R21-2중 하나는 H 또는 C1-C6알킬이고, 다른 하나는 H, C1-C6알킬, 페닐, 히드록시 또는 -0-(C1-C3알킬)이며, n4가 1인 경우, R20-1또는 R20-2중 하나와 R21-1또는 R21-2중 하나는 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5, 6 또는 7원의 탄소 고리를 형성할 수 있고;
    R22는 H, F, Cl, Br, I, -CONR35R36, -SONR35R36, CF3, NR35R36, NO2, CN, -NR35-CO-R36, -SO2CF3, C1-C4알킬, Si(CH3)3, 및 F, Cl, Br, I 및 -CO-NR35R36(여기서, R35및 R36은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 및 -C1-C3알킬-(C3-C7시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며, 여기서 R22와 R21-1또는 R21-2중 하나는 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5, 6 또는 7원의 탄소 고리를 형성하고;
    R23은 H, F, Cl, Br, I, -CONR37R38, -SONR37R38, CF3, NR37R38, NO2, CN, -NR37-CO-R38, -SO2CF3, C1-C4알킬, Si(CH3)3, 및 F, Cl, Br, I 및 -CO-NR37R38(여기서, R37및 R38은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 및 -C1-C3알킬-(C3-C7시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
    R24는 H, F, Cl, Br, I, -CONR39R40, -SONR39R40, CF3, NR39R40, NO2, CN, -NR39-CO-R40, -SO2CF3, C1-C4알킬, Si(CH3)3, 및 F, Cl, Br, I 및 -CO-NR39R40(여기서, R39및 R40은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 및 -C1-C3알킬-(C3-C7시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
    R25는 H, F, Cl, Br, I, -CONR41R42, -SONR41R42, CF3, NR41R42, NO2, CN, -NR41-CO-R42, -SO2CF3, C1-C4알킬, Si(CH3)3, 및 F, Cl, Br, I 및 -CO-NR41R42(여기서, R41및 R42는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 및 -C1-C3알킬-(C3-C7시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체 임의로 치환된 페닐이되,
    단, R22, R23, R24및 R25중 2개 이하가 H 이외의 것이고;
    R30은 CF3, COR43, COOR43, CN, NO2, NR44-CO-R45, -S-(C1-C6알킬), NR44R45또는 R46으로 표시되는 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐; R46으로 표시되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 2-, 3- 및4-피리디닐; 및 R46으로 표시되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 2-, 4- 및 5-피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R43, R44및 R45는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, -C1-C3알킬-(C3-C7시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R46은 F, Cl, Br, I, -CO-NR44R45, -SO2NR44R45, OH, SH, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -OR47,- CH2-(C3-C6시클로알킬), -CH2-페닐, C3-C6시클로알킬, -SO2CF3및 -CH2CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R47은 C1-C6알킬이다.
  11. 제10항에 있어서, R18-1또는 R18-2로 표시되는 치환체 중 하나가 H이고, 다른 하나가 하기 화학식의 기인 방법.
    식 중,
    R26, R27, R28, R29및 R30은 제10항에 정의된 바와 같다.
  12. 제10항에 있어서, 활성제가
    1-(4-플루오로페닐)-4-[2-(이소크로만-1-일)에틸]피페라진;
    1-[2-(이소크로만-1-일)에틸]-4-페닐피페라진;
    1-[2-(이소크로만-1-일)에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진;
    (-)-4-[4-[2-(이소크로만-1-일)에틸]피페라진-1-일]벤즈아미드; 및
    (-)-4-[4-[2-(이소크로만-1-일)에틸]피페라진-1-일]벤젠술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 활성제가 담배 및(또는) 니코틴 중독을 치료하거나, 또는 그 치료를 향상시키기 위해 사용되는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 활성제가 담배 및(또는) 니코틴 함유 제품에 대한 욕구를 감소시키기 위해 사용되는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 활성제가 담배 또는 니코틴 함유 제품의 흡연 및(또는) 저작(咀嚼)을 감소시키기 위해 사용되는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 활성제를 환자에게 1일 3회 투여하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 활성제가 약 0.01 mg/일 내지 약 10.0 mg/일의 투여량으로 투여되는 헤테로환식 아민, 페닐아자시클로알칸 및 카베르골린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 활성제가 약 0.125 mg/일 내지 약 6 mg/일의 투여량으로 투여되는 헤테로환식 아민, 페닐아자시클로알칸, 카베르골린 및 카베르골린형 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 활성제를 약 0.375 mg/일 내지 약 5 mg/일의 양으로 투여하는 방법.
  20. 제19항에 활성제를 약 0.75 mg/일 내지 약 4.5 mg/일의 양으로 투여하는 방법.
  21. 제17항에 있어서, 활성제를 환자에게 1일 3회 투여하며 약 0.125 mg/일의 초기 투여량으로 시작하여 치료 효과가 달성될 때까지 5 내지 7일마다 고농도로 적정하는 방법.
  22. 제1항에 있어서, 활성제가 약 5 mg/일 내지 약 120 mg/일의 양으로 투여되는 방향족 이환식 아민인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 방향족 이환식 아민이 약 20 mg/일 내지 약 100 mg/일의 양으로 투여되는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 방향족 이환식 아민이 약 40 mg/일 내지 약 80 mg/일의 양으로 투여되는 방법.
  25. 제22항에 있어서, 활성제를 환자에게 1일 3회 투여하며 약 5 mg/일의 초기 투여량으로 시작하여 치료 효과가 달성될 때까지 5 내지 7일마다 고농도로 적정하는 방법.
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