CZ200380A3 - Sloučeniny pro léčbu poruch spojených se závislostmi - Google Patents
Sloučeniny pro léčbu poruch spojených se závislostmi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200380A3 CZ200380A3 CZ200380A CZ200380A CZ200380A3 CZ 200380 A3 CZ200380 A3 CZ 200380A3 CZ 200380 A CZ200380 A CZ 200380A CZ 200380 A CZ200380 A CZ 200380A CZ 200380 A3 CZ200380 A3 CZ 200380A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- cycloalkyl
- active ingredient
- use according
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 54
- -1 heterocyclic amine Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 32
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 claims abstract description 9
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 claims abstract description 5
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 10
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 10
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- QJOMEJDBLGGZNA-MRVPVSSYSA-N (5r)-5-(methylamino)-5,6-dihydro-4h-imidazo[4,5,1-ij]quinoline-2(1h)-thione Chemical compound C([C@H](C1)NC)C2=CC=CC3=C2N1C(=S)N3 QJOMEJDBLGGZNA-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 5
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- GTSVNRNOMOFNEY-PFEQFJNWSA-N (3s)-3-(3-methylsulfonylphenyl)-1-propylpiperidine;hydrobromide Chemical compound Br.C1N(CCC)CCC[C@H]1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 GTSVNRNOMOFNEY-PFEQFJNWSA-N 0.000 claims description 2
- LEMGVHZVBREXAD-PFEQFJNWSA-N (3s)-3-(3-methylsulfonylphenyl)-1-propylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC)CCC[C@H]1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 LEMGVHZVBREXAD-PFEQFJNWSA-N 0.000 claims description 2
- KKDQOEBUGGUTJV-ORHWHDKWSA-N (5r)-5-(methylamino)-5,6-dihydro-4h-imidazo[4,5,1-ij]quinoline-2(1h)-thione maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@H](C1)NC)C2=CC=CC3=C2N1C(=S)N3 KKDQOEBUGGUTJV-ORHWHDKWSA-N 0.000 claims description 2
- UKOCGOXTVCIACM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-1-yl)ethyl]-4-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCC2C3=CC=CC=C3CCO2)CC1 UKOCGOXTVCIACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000866 Neuromuscular Agent Substances 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YDVJBLJCSLVMSY-UHFFFAOYSA-N carbamoyl cyanide Chemical compound NC(=O)C#N YDVJBLJCSLVMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- ZGDKVKUWTCGYOA-URGPHPNLSA-N [4-[4-[(z)-c-(4-bromophenyl)-n-ethoxycarbonimidoyl]piperidin-1-yl]-4-methylpiperidin-1-yl]-(2,4-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)methanone Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(=N/OCC)\C(CC1)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)C=C[N+]([O-])=C1C ZGDKVKUWTCGYOA-URGPHPNLSA-N 0.000 claims 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 3
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- KTUORIQQGCOOTL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dihydro-1h-isochromen-1-yl)ethyl]-4-phenylpiperazine Chemical compound O1CCC2=CC=CC=C2C1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 KTUORIQQGCOOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- KXZSVYHFYHTNBI-UHFFFAOYSA-N 1h-quinoline-2-thione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(S)=CC=C21 KXZSVYHFYHTNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006026 2-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006046 3-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004250 isochroman-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])OC2([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití neuromuskulárních látek a jejich farmakologicky přijatelných solí pro léčbu nebo zmírnění symptomů závažných poruch nervového systému. Zvláště se vynález týká léčby a zmírnění symptomů poruch spojených se závislostmi, poruch spojených s podáváním psychoaktivních látek, závislosti na nikotinu a závislosti na tabáku.
Dosavadní stav techniky
Bylo popsáno několik tříd sloučenin pro účinnou léčbu a ošetření těchto poruch: fibromyalgie (FMS) (nebo syndrom fibromyalgie) a syndrom imunitních poruch chronické únavy (Chronic Fatigue Immune Disorders Syndrome (CFIDS)) nebo chronický únavový syndrom (Chronic Fatigue Syndrom (CFS)). Pro léčbu a ošetření těchto neuromuskulárních stavů byly podrobněji popsány sloučeniny typu heterocyklického aminu, sloučeniny typu fenylazacykloalkanu, cabergolin a sloučeniny typu cabergolinu.
Sloučeniny heterocyklického aminu a způsoby jejich výroby jsou popsány U. S. patentech č. 5273975, publikováno 28. prosince 1993, U. S. 5436240, publikováno 25 července 1995, U.S. 5462947, publikováno 31 října 1995; a U. S. 5594024, publikováno 14 ledna 1997. Sloučeniny a způsoby jejich přípravy, formulace a způsoby přípravy léků jsou podrobněji popsány v U. S. patentu č. 5273975, publikováno 28. prosince 1993; a U. S. patentu č. 5436240, publikováno 25. července 1995, kde lze také nalézt obecný popis sloučenin používaných v léčbě FMS a CFIDS.
Sloučeniny fenylazacykloalkanu a způsoby jejich výroby jsou popsány v U. S. patentech č. 5594024, publikováno 14. ledna 1997 a U. S. 5462947, publikováno 31. října 1995. Ukázalo se, že tyto sloučeniny mají účinek použitelný v léčbě poruch centrálního nervového systému spojených s aktivitou receptoru dopaminu.
Bylo objeveno, že cabergolin a sloučeniny typu cabergolinu vykazují hypotonickou a antiprolaktininní účinnost. Sloučenina je na trhu dostupná od firmy Pharmacia & Upjohn, lne. (now Pharmacia Corporation) pod značkou DOSTINEX™ a CABASER™ pro hyperprolaktinemické poruchy a Parkinsonovu chorobu. Sloučeniny a způsoby jejich přípravy jsou popsány v U. S. patentu č. 4526892, publikováno 2. července 1985.
Později začali vědci uvažovat, zda by bylo možné využít sloučeniny s vlastnostmi vhodnými pro léčbu neuromuskulárních poruch také pro léčbu jiných onemocnění nervového systému, zejména poruch spojených se závislostmi. Zejména se uvažovalo o použití těchto sloučenin pro léčbu poruch nervového systému, například poruch spojených se závislostmi, poruch spojených s použitím psychoaktivní látky, při závislosti na nikotinu nebo závislosti na tabáku, která vyústila v přerušení kouření.
Kromě výše zmíněných sloučenin byly také zkoumány sloučeniny aromatického bicyklického aminu, aby byla zjištěna jejich možná účinnost v léčbě poruch nervového systému, jako jsou například poruchy spojené se závislostmi. Ukázalo se, že aromatické bicyklické sloučeniny aminu vykazují účinnost vhodnou pro léčbu některých onemocnění centrální nervové soustavy, například schizofrenie a kardiovaskulárních onemocnění, jako jsou například srdeční arytmie a srdeční fibrilace. Sloučeniny bicyklického aminu a způsoby jejich výroby jsou popsány v U.S. patentu č. 5877317, publikováno 2. března 1999.
Způsoby použití popsaných sloučenin pro léčbu poruch nervové soustavy spojených se závislostmi nebyly dosud uvedeny. Ve vynálezu jsou uvedeny způsoby a dávkování pro použití sloučenin heterocyklického aminu, sloučenin fenylazacykloalkanu, cabergolinu, sloučenin aromatického bicyklického aminu a derivátů těchto tříd sloučenin pro léčbu specifických nemocí souvisejících se závislostmi.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje způsob léčby určitých poruch spojených se závislostmi, například poruch spojených s podáváním psychoaktivních látek, závislosti na nikotinu nebo tabáku (která vyústila v abstinenci kouření nebo snížení kouření). Způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinné, netoxické dávky heterocyklického aminu, fanylazacykloalkanu nebo cabergolinu nebo sloučeniny aromatického bicyklického aminu nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo derivátu těchto sloučenin pacientovi, který trpí takovou závislostí nebo poruchou nebo mu taková porucha či závislost hrozí.
Heterocyklický amin, fenylazacykloalkan, cabergolin, sloučeniny aromatického bicyklického aminu a farmaceuticky přijatelné soli nebo deriváty těchto sloučenin mohou být použity pro léčbu a zmírnění poruch nervového systému. Tyto poruchy zahrnují, ale nejsou omezeny na: poruchy související se závislostmi, poruchy související s podáváním psychoaktivních látek, závislost na nikotinu, závislost na tabáku a další poruchy související s poškozením nervového systému a konkrétněji centrálního nervového systému.
Pro způsob podle vynálezu bylo stanoveno několik sloučenin, které vykazují účinnost v léčbě neuromuskulárních poruch. Následující třídy sloučenin mohou být použity pro léčbu nebo potlačení symptomů stavů souvisejících s poškozením nervového systému, konkrétněji • · stavů, které souvisejí se závislostmi. Jako příklady pro způsob podle vynálezu jsou zde uvedeny alespoň následující třídy sloučenin.
Vhodná sloučenina může mít obecný vzorec uvedený dále:
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
R1, R2 a R3 jsou každý nezávisle vodík, Ci.Ce alkyl, C3-C5 alkenyl, C3.C7 cykloalkyl, C4-C10 cykloalkyl nebo fenylem substituovaný Ci.Ce alkyl nebo R1 a R3 jsou spojeny a tvoří C3.C7 cyklický amin, který může obsahovat další heteroatomy a/nebo je nenasycený;
n je 0 nebo 1;
X je vodík, Ci.Cé alkyl, halogen, hydroxy, alkoxy, kyano, karboxamid, karboxyl nebo karboalkoxyl;
A je CH, CH2, CH-halogen, CHCH3, C=O, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN, SO2nebo N;
B je CH2, CH, CH-halogen, C=O, N, NH, N-CH3 nebo O; a
D je CH, CH2, CH-halogen, C=O, O, N, NH nebo N-CH3.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou ty, kde D je N nebo NH, n je 0 a R1, R2, •1
R , X, A a B jsou takové, jak bylo výše definováno. Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou ty, kde A je CH, CH2, CHCH3, C=O, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3 nebo C-NHCN a R1, R2, R3, η, X, B a D jsou jak bylo definováno výše.
Výhodněji jsou sloučeniny obecného vzorce (I) pro použití ve vynálezu ty, kde A je CH nebo C=O a R1, R2, R3, η, X, B a D jsou, jak bylo definováno výše.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny jakoukoli vhodnou metodou. Sloučeniny mohou být obecně zmiňovány jako sloučeniny heterocyklického aminu. Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I) jsou dále popsány vU. S. patentu č. 5273975, publikováno 28. prosince 1993, který je zde zařazen v dodatcích.
Neomezující příklady sloučenin obecného vzorce (I) pro praktické použití vynálezu zahrnují, ale nejsou omezeny na.
(R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imadazo-[4,5,1 -ij]-chinolin-2(lH)-on (nezměněný C AS název) nebo (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1 -ij]chinolin-(2H)-on (generováno ACD/software pro tvorbu názvů);
(5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adiční soli anorganických i organických kyselin. Farmaceuticky přijatelné soli jsou výhodné oproti odpovídajícím volným aminům, protože tvoří sloučeniny, které jsou lépe rozpustné ve vodě a více krystalické. Výhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli následujících kyselin: chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, dusičná, citrónová, methansulfonová, CH3-(CH2)ni-COOH, kde nl je 0 až 4, HOOC-(CH2)„i-COOH, kde nl je, jak bylo definováno výše a HOOC-CH=CH-COOH. Pro další farmaceuticky přijatelné soli valní. J.Pharm., 33, 201-217 (1986).
• ···· • ί »*· · »
Výhodněji je účinnou složkou (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo-[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion, která je přítomna jako sůl kyseliny maleátové, kterou je (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion maleát. Výhodná sůl (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thionu je (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion 2-butendioanát.
Další sloučeniny vhodné pro vynález jsou sloučeniny obecného vzorce:
(Π) nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, kde: n2 je 0 až 3;
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, -OH, CN, CH2CN, 2-CF3, 4-CF3, CH2CF3, CH2CHF2, CH=CF2, (CH2)2CF3, etenyl, 2-propenyl, OSO2CH3 , OS02CF3, SSO2CF3, COR7, COOR7, NOC(R7)2, SOxiCH3, kde xl je 0 až 2, SOxiCF3, O(CH2)xlCF3, SO2N(R7)2, CH=NOR7, COCOOR7, COCOON(R7)2, Ci.C8 alkyl, C3.C8 cykloalkyl, CH2OR7, CH2(R7)2, NR7SO2CF3, NO2, halogen, a fenyl v poloze 2, 3 nebo 4, thienyl, furyl, pyrrol, oxazol, thiazol, N-pyrrolin, triazol, tetrazol nebo pyridin; za předpokladu, že alespoň jeden z R4 a R5 je substituent jiný než vodík a za předpokladu, že když R4 nebo R5 je -OH, R7 je jiný než vodík;
R6 je vodík, CF3, CH2CF3, Ci-C8 alkyl, C3-C8 cykloalkyl, C4-C9 cykloalkyl-metyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 4,4,4-trifluorbutyl, -(CH2)m-R8, kde m je 1-8, CH2SCH3 nebo C4-C8 alkyl je vázán na uvedený dusík a zahrnujíce jeden z jeho přilehlých uhlíkových atomů, tvoří heterocyklickou strukturu;
R7 je nezávisle vodík, CF3, CH2CFJ3, Ci-C8 alkyl, C3-C8 cykloalkyl, C4-C9 cykloalkyl-metyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 4,4,4-trifluorbutyl, -(CH2)m-R8, kde m je 1 až 8;
R8 je fenyl volitelně substituovaný CN, CF3, CH2CF3, Ci-C8 alkyl, C3-C8 cykloalkyl, C4-C9 cykloalkyl-metyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, 2-thiofenyl, 3-thiofenyl, -NR9CONR9R10, nebo -CONR9R10; a
R9 a R10 jsou každý nezávisle vodík, Ci-C8 alkyl, C3-C8 cykloalkyl, C4-C9 cykloalkylmetyl, C2-C8 alkenyl nebo C2-C8 alkynyl.
Výhodné sloučeniny jsou alespoň ty sloučeniny obecného vzorce (II) kde:
• · » • · · · v ··♦·<·
R4 je CN a n2, R3, R6 a R7 jsou jak bylo výše definováno;
R5 je H, R6 je n-propyl a n2, R4 a R7 jsou, jak bylo definováno výše;
R4 je -OSO2CF3 a n2 a R3-R7 jsou, jak bylo definováno výše;
R3 je H, R6 je Cj.Cs alkyl a n2, R4 a R7 jsou, jak bylo definováno výše;
R4 je 3-OH, R3 je H, R6 je n-propyl, R7 je Ci.Cs alkyl a n2 je jak bylo definováno výše; n2 je 2 a R4-R7 jsou jak bylo definováno výše; a n2 je 0 a R4-R7 jsou jak bylo definováno výše.
Sloučeniny obecného vzorce (II) jsou popsány v U.S. patentu č. 5594024, publikováno 14. ledna 1997 a U.S. 5462947, publikováno 31 října 1995, z nichž každý je zde zařazen tímto odkazem. Sloučeniny se mohou obecněji nazývat sloučeniny fenylazacykloalkanu.
Neomezující příklady vzorce (II) pro praktické použití vynálezu zahrnují, ale nejsou omezeny na:
(3 S)-3 -[3 -(metylsulfonyl)fenyl]-1 -propylpiperidin hydrochlorid;
(3S)-3-[3-(metylsulfonyl)fenyl]-l-propylpiperidin hydrobromid; a (3S)-3-[3-metylsulfonyl)fenyl]-l-propylpiperidin (2E)-2-butendioát.
Většina sloučenin vhodných pro použití podle vynálezu je účinné činidlo cabergolin a jeho deriváty obecného vzorce (III):
o R15
I ..
C-N-C-NH—R16
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
R11 je vodík nebo metyl;
R12 je nezávisle vodík, halogen, metyl, formyl , S-R17 nebo SO-R17, kde R17 je C1-C4 alkyl nebo fenyl;
R13 je vodík nebo metoxy;
R14 je nezávisle C1-C4 alkyl, C1-C4 alkenyl, C1-C4 alkynyl, benzyl nebo fenyl; a ·· · 9 9
9» ···· ,·:.:. . ι í i ·.♦·
R15 a R16 jsou každý nezávisle C1-C4 alkyl, cyklohexyl, fenyl případně substituovaný halogenem nebo metoxy nebo (CH2)n3N(CH3)2, kde n3 je celé číslo. Chemický název cabergolinu je 1 -((6-allylergolin-83~yl)karbonyl)-1 -(3-(dimetylamino)propyl)-3-etylmočovina. Cabergolin je obecný název pro účinnou sloužku v DOSTINEX™ (Pharmacia & Upjohn, lne., Kalamazoo, Michigan, nyní Pharmacia Corporation), který je prodáván ve Spojených státech amerických jako léčebný prostředek na hyperprolaktinemická onemocnění a CABASER™ (Pharmacia & Upjohn, lne.), který je prodáván v Evropě jako léčebný prostředek na Parkinsonovu choroba. Syntéza a použití cabergolinu a některých jeho vhodných derivátů jsou popsány a nárokovány v U. S. patentu č. 4526892, který je zde zařazen v dodatcích. Konkrétněji, sloučeniny popsané obecně a specificky v nárocích 1 až 4 U. S. patentu č. 4526892 jsou zde zařazeny tímto odkazem.
Další třída sloučenin vhodných pro použití podle vynálezu jsou sloučeniny aromatického bicyklického aminu obecného vzorce (IV):
kde:
n3 je 0 nebo 1;
n4 je 0 nebo 1, za předpokladu, že R20 není přítomen, když n4 je 0;
R18 (1) je α-R18'1 : β-R18'2, kde jeden z R18’1 nebo R18'2 je vybrán ze skupiny sestávající z H nebo Ci-Có alkylu a druhý z R18'1 nebo R18'2 je skupina vzorce:
R26 r28
C-C-R29-R30 • · · · • I · ·» ·» i
kde R26 a R27 jsou nezávisle vybrány z H nebo Ci-Có-alkyl; R28 je kyslík (O) nebo R28 je a-R28'1: β-R28'2, kde R28'1 a R28'2 jsou nezávisle vybrány z H nebo Ci-C6 alkylu; R29 je vybrán ze skupiny sestávající z:
R31
R33 kde R31 a R33 jsou nezávisle vybrány z H nebo Ci-Cg alkyl; R32 je dusík (N-) nebo methin (HC-); a s je 1 nebo 2;
/~TJs2
-N >—NR34,a kde R34 je vybráno ze skupiny sestávající z H, Ci-Có alkylu, C3-C7cykloalkylu, -C1-C3 alkyl-(C3-C7 cykloalkyl); a s2 je 0, 1, nebo 2;
—NR34-<
Ns2 kde R34 a s2 jsou, jak bylo definováno výše; R19 je kyslík (O) nebo síra (S);
• 9
R20 je α-R20'1 : β-R20·', kde jeden z R20'1 a R20-2 je Η , Ci-C6 alkyl a druhý z R20'1 nebo R20'2 je H, Ci-Cé alkyl, fenyl, hydroxy a -O-(Ci-C3 alkyl);
R21 je α-R21'1 : β-R21’1, kde jeden z R21’1 a R21'2 je H, Ci-C6 alkyl a druhý z R21’1 nebo R21'2 je H, Ci-Cň alkyl, fenyl, hydroxy a -O-(Ci-C3 alkyl);
a když n4 je 1, jeden zR20'1 nebo R20'2 a jeden zR21'1 nebo R21'2 mohou spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, tvořit uhlíkový kruh 5-, 6- nebo 7- členný;
R22 je H, F, Cl, Br, I, -CONR35R36, -SONR35R36, CF3, NR35R36, NO2, CN, -NR35-CO-R36, -SO2CF3, C1-C4 alkyl, Si(CH3)3 a fenyl případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z F, Cl, Br, I a -CO-NR35R36, kde R35 a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-Cé alkylu, C3-C7 cykloalkylu a -C1-C3 alkyl-(C3-C7 cykloalkylu);
a kde R22 a jeden z R21'1 nebo R21'2 tvoří spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, uhlíkový kruh 5-, 6- nebo 7-členný;
R23 je H, F, Cl, Br, I, -CONR37R38, -SONR37R38, CF3, NR37R38, NO2, CN, -NR37-CO-R38, -SO2CF3, C1-C4 alkyl, Si(CH3)3 a fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z F, Cl, Br, I a -CO-NR R , kde R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z: H, Ci-Ce, alkyl, C3-C7 cykloalkyl a -Ci-C3alkyl-(C3-C7cykloalkyl);
R24 je H, F, Cl, Br, I, -CONR^R40, -SONR39R40, CF3, NR39R40, NO2, CN, -NR39-CO-R40, -SO2CF3, CrC4 alkyl, Si(CH3) 3 a fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z: F, Cl, Br, I a -CO-NR39R40, kde R39 a R40 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl a -C1-C3 alkyl-(C3-C7cykloalkyl);
R25 je H, F, Cl, Br, I, -CONR41R42, -SONR41R42, CF3, NR41R42, NO2, CN, -NR41-CO-R42, -SO2CF3, C1-C4 alkyl, Si(CH3)3 a fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z: F, Cl, Br, I a -CO-NR41R42, kde R41 a R42 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z: H, Ci-Có alkyl, C3-C7 cykloalkyl a -C1-C3 alkyl-(C3-C7 cykloalkyl);
za předpokladu, že ne více než dva z R22, R23, R24 a R25 jsou různé od H; a
R30 je vybrán ze skupiny sestávající z:
fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z: CF3, COR43, COOR43, CN, NO2, NR44-CO-R45, -S- (Ci-C6 alkyl) , NR44R45 nebo skupiny reprezentované R46;
·« ··♦* • · «
« · · • ···· ίο .:.. :
2-, 3- a 4-pyridinyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty reprezentovanými R ; a
2-, 4- a 5-pyrimidinyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty reprezentovanými R46;
kde R43, R44 a R45 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-Có alkyl, C3-C7 cykloalkyl, -C1-C3 alkyl-(C3-C7 cykloalkyl); a R46 je vybrán ze skupiny sestávající z F, Cl, Br, I, -CO-NR44R45, -SO2NR44R45, OH, SH, Ci-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, -OR47, -CH2-(C3-C6 cykloalkyl), -CH2-fenyl, C3-C6 cykloalkyl, -SO2 CF3 a -CH2CF3, kde R44 a R45 jsou jak bylo výše definováno a R47 je Ci-Cá alkyl;
a jejich enantiomery a diasteroisomery, kde tyto existují, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce (IV) jsou popsány v U.S. patentu č. 5877317, publikováno 2. března 1999, který je zde zařazen tímto odkazem. Sloučeniny aromatického bicyklického aminu, stejně jako způsoby výroby a použití sloučenin, jsou popsány v U.S. patentu č. 5887317. Konkrétněji, sloučeniny aromatického bicyklického aminu jsou nárokovány v nárocích 1 až 18 U.S. patentu č. 5877317.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (IV) jsou ty, kde jeden ze substituentů představovaný R18'1 nebo R18'2 je H, a druhý substituent reprezentovaný R18'1 nebo R18'2 je skupina obecného vzorce V:
R26 r28
Č-C-R29-R30 (V) kde R26, R27, R28, R29 a R30 jsou jak bylo výše definováno.
Neomezující příklady vzorce (IV) pro použití ve vynálezu zahrnují, ale nejsou omezeny na sloučeniny vybrané ze skupiny: l-(4-fluorfenyl)-4-[2-(isochroman-l-yl)etyl]piperazin, l-[2-(isochroman-l-yl)etyl]-4-fenylpiperazin,
-[2-(isochroman-1 -yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperazin,
-[2-(isochroman-1 -yl)etyl]piperazin-1 -yljbenzamid a (-)-4-[4-[2-(isochroman-1 -yl)etyl]piperazin-1 -yljbenzensulfonamid.
Výhodná sloučenina je (-)-4-[4-[2-(isochroman-l-yl)etyl]piperazin-l-yl]benzensulfonamid nebo • · · » ···« (-)-4-[4-[2-(3,4-dihydro-1 H-2-benzopyran-1 -yl)ety 1]-1 -piperazinylj-benzensulfonamid nebo 4-(4-(2-[(lS)-3,4-dihydro-lH-isochromen-l-yl]etyl)-l-piperazinyl)benzensulfonamid (Generated by ACD/Name, software).
Zde používaný pojem alkyl, který se váže k zápisu Cy-Cz, označuje uhlovodíkový řetězec obsahující od y uhlíkových atomů do z uhlíkových atomů. Například pojem Ci-Cď alkyl označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, která má od 1 do 6 uhlíkových atomů, jako je například metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, n-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, isohexyl a podobně.
Zde používaný pojem alkenyl označuje zbytek alifatického, nenasyceného uhlovodíku, který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu, zahrnuje přímé a větvené formy. Příklady alkenylových skupin zahrnují, ale nejsou omezeny na etenyl, 1-metyl-1-etenyl, 1-propenyl,
2- propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-l-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl,
3- pentenyl, 4-pentenyl, l-metyl-4-pentenyl, 3-metyl-1-pentenyl, 3-metyl -2-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, a podobně.
Zde používaný pojem alkynyl označuje alifatický nenasycený uhlovodík obsahující alespoň jednu trojnou vazbu, zahrnuje rozvětvené a přímé formy. Příklady alkynylových skupin jsou 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-metyl-l-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, l-metyl-4-pentynyl, 3-metyl-1-pentynyl, 3-metyl, -2-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl a podobně.
Zde používaný pojem „cykloalkyl“ označuje nearomatickou cyklickou uhlovodíkovou skupinu, s výhodou obsahující od tří do šesti uhlíkových atomů. Příklady cykloalkylu jsou: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně. Cykloalkylové skupiny mohou také mít alkyl a alkoxy skupiny, jak bylo definováno výše, stejně jako halogenové substituenty, například brom, chlor, jod a fluor.
Zde používaný pojem „cykloalkyl-substituovaný alkyl“ označuje alkylovou skupinu, jak bylo definováno výše, kde je alespoň jeden uhlíkový atom alkylové skupiny připojen na cykloalkylovou skupinu, jak bylo definováno výše.
Zde používaný pojem „fenyl-substituovaný alkyl“ označuje alkylovou skupinu, jak bylo definováno výše, kde je alespoň jeden atom uhlíku alkylové skupiny připojen na fenylovou skupinu, tj. substituovaný nebo nesubstituovaný zbytek odvozený od benzenu zahrnující 6-členný aromatický kruh.
Zde používaný pojem „halogen“ označuje typické hologenové atomy, například brom, chlor, jod a fluor.
Pojem „hydroxy“ označuje skupinu -OH.
Zde používaný pojem „alkoxy“ označuje přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu, jak bylo definováno výše, připojenou k mateřské molekule přes kyslíkový heteroatom, typicky vazbou uhlík kyslík. Uhlovodík alkoxy skupiny s výhodou obsahuje od 1 do 6 uhlíkových atomů. Typické alkoxy skupiny jsou metoxy, etoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sek.butoxy(l-metylpropoxy), terc.butoxy(l,l-dimetyletoxy), n-pentoxy, terc.pentoxy(l,l-dimetylpropoxy) a podobně.
Zde používaný pojem „aryl“ označuje aromatický cyklický uhlovodík, jako je například fenyl a naftyl. Arylová skupina, jako je například fenylová skupina, může být volitelně substituována alkyl, alkoxy nebo halogen skupinou, napříkad bromem, chloremo, jodem a fluorem. Příklady arylových skupin zahrnují, ale nejsou omezeny na fenyl, bromfenyl, chlorfenyl, jodfenyl, fluorfenyl, bromnaftyl a podobně.
Zde používaný pojem „kyano“ označuje skupinu -CN.
Zde používaný pojem „karboxamid“ označuje skupinu -CONH2.
Zde používaný pojem „karboxyl“ označuje skupinu -COOH.
Zde používaný pojem „karboalkoxyl“ označuje skupinu -COOR, kde R je nižší alkyl, jako je například karboxy metoxy, karboetoxy a podobně.
Zde používaný pojem „thienyl“ označuje zbytek odvozený od thiofenu.
Zde používaný pojem „furyl“ označuje zbytek odvozený od furanu a jeho deriváty včetně tetrahydrofuranu, například tetrahydroťuryl.
Zde používaný pojem „pyrrol“ označuje všechny isomery pyrrolového kruhu, včetně 2H-pyrrol, pyrrol, 2-pyrrolin a podobně.
Zde používaný pojem „cykloalkylmetyl“ označuje cykloalkylovou skupinu připojenou k původní sloučenině pomocí metylenové (-CH2-) skupiny.
„Farmaceuticky přijatelný“ jsou označeny ty vlastnosti a/nebo látky, které jsou přijatelné pro pacienta z farmakologicko-toxikologického hlediska a pro pracovníky farmaceutického průmyslu z hlediska fyzikálně-chemického, pokud se vezme v úvahu kompozici, formulaci, stabilitu, přijetí pacientem a biologickou přístupnost. Konkrétněji, zde používaný pojem „farmaceuticky přijatelné soli“ označuje organické a anorganické kyselé adiční soli původní sloučeniny.
Dávkování, které má být použito u výše uvedených sloučenin mohou snadno určit odborní lékaři, kteří mají zkušenosti s předepisováním biologicky aktivních léčiv navržených pro ovlivnění centrálního nervového systému, pohybu a souvisejících psychologických a fyziologických poruch, s výhodou poruch zde popsaných. Ačkoli se účinná složka obecně «· * • 9 9 · · fl flflflfl • A • · « 9 » podává jednou denně nebo dvakrát denně, může být podávána častěji nebo méně často, jak je to vhodné a v dávkách vhodných pro určitého pacienta.
Mohou být použity jakékoli konvenční farmaceutické preparáty, například sestávající z inertního farmaceutického nosiče a účinné dávky aktivní látky; například nepotažené nebo potažené tablety, tobolky, pastilky, prášky, roztoky, suspenze, emulze, sirupy, čípky, transdermální náplasti a jiné vhodné nosiče pro podání účinné složky. Účinná složka je s výhodou formulována do orálních dávkovaných tablet.
Výhodné orální dávkované tablety obsahují účinnou složku a farmaceuticky přijatelný nosič. Výhodné farmaceuticky přijatelné nosiče mohou obsahovat jednu nebo více inertních pomocných látek, například mannitol, kukuřičný škrob, koloidní silikagel, povidon a stearát hořečnatý.
Tablety obsahující sloučeniny heterocyklického aminu, sloučeniny fenylazacykloalkanu a cabergolin nebo sloučeniny typu cabergolin obecně obsahují, v mg/tabletu, následující množství účinné složky: 0,125; 0,25; 0,5; 1,0; 1,25 a 1,5 mg. Výhodná počáteční dávka pro podávání těchto sloučenin je asi 0,125 mg/den, podávaná pacientovi třikrát denně. Dávka může být zvýšena z původního dávkování na větší množství, přičemž k postupnému zvýšení dochází každých 5 až 7 dní, až na maximální dávku 10 mg/den. Výhodná vyšší celková denní dávka je asi 6 mg/den. Výhodněji je vyšší dávka asi 4,5 mg/den až 5 mg/den.
Dávkování sloučenin aromatického bicyklického aminu může být od asi 5 mg účinné složky aromatického bicylického aminu do asi 120 mg účinné složky aromatického bicyklického aminu za den. S výhodou je účinná složka aromatického bicylického aminu podávána v množství asi 20 mg/den do asi 100 mg/den. Výhodněji je účinná složka aromatického bicylického aminu podávána v množství asi 40 mg/den do asi 80 mg/den. Sloučeniny aromatického bicyklického aminu, stejně jako jiné sloučeniny vhodné pro použití ve vynálezu, mohou být podávány v počátečním dávkovém množství, které se postupně zvyšuje na maximální vhodnou denní dávku.
Pro léčbu zde uvedených poruch spojených se závislostmi může být také léčivo podáváno ve žvýkatelné formě, jako je například žvýkačka. Množství účinného léčiva obsaženého ve žvýkatelné bázi může být polovinou dávky navržené výše pro tabletu, například počáteční dávka je asi 0,075 cabergolinu na čtvereček žvýkačky, který je podáván třikrát denně a následuje vyšší hladina poté, co byla u pacienta prokázána tolerance k léčivu. Dávkování ve žvýkačce uvažované v duchu vynálezu představuje alespoň 0,075; 0,10; 0,125; 0,150 mg/den, kromě dávkování zmíněného pro tabletu pro sloučeniny heterocyklického aminu, sloučeniny fenylazacykloalkanu a cabergolin nebo sloučeniny typu cabergolin. Dávkování uvažované pro sloučeniny • · · « « * • · · • ·««· aromatického bicyklického aminu obsahuje tedy asi od 2,5 mg/den do 125 mg/den. Jeden nebo dva čtverečky žvýkací gumy mohou být pacientovi podávány až třikrát denně, podle terapeutické potřeby příjemce.
Předpokládá se také transdermální podávání, například aplikací kožních náplastí, a inhalační terapie, jako například pomocí inhalátoru, v případech, kdy je možno pomocí náplasti nebo inhalátoru vpravit požadované hladiny účinné složky do organismu pacienta. Transdermální náplast obsahující účinnou složku může být také kombinována s náplastí obsahující nikotin, která má zmírnit pacientův návyk na tabákové výrobky.
Léčivo je obecně nejvýše podáváno pacientovi v nízkých dávkách, aby se předešlo možné nevolnosti, která se může objevit pří započetí léčby vyššími dávkami. Dávka je pak zvyšována na vyšší hladiny dokud není dosaženo požadovaného terapeutického účinku.
Účinná dávka se může pohybovat v rozmezí od 0,01 mg/den do asi 10,0 mg/den pro heterocyklický amin, fenylazacykloalkan, cabergolin nebo deriváty typu cabergolinu. Výhodná účinná dávka je množství účinné látky mezi asi 0,125 mg/den a asi 6 mg/den. Výhodněji je účinná dávka množství účinné látky mezi asi 0,375 mg/den a asi 5 mg/den. Obzvláště výhodná účinná dávka je množství účinné látky mezi asi 0,75 mg/den a asi 4,5 mg/den. Kromě podávání orální nebo intravenózní cestou, může být účinná látka také podávána transdermálně nebo pomocí inhalace.
Při použití ve vynálezu je obecně počáteční dávka asi 0,125 mg/den podávaná třikrát denně postupně zvyšována každých pět až sedm dní, dokud není dosaženo optimálního léčebného účinku. Dávka může být zvyšována až k dosažení maximálního léčebného účinku, za předpokladu že se u pacienta neprojeví vedlejší účinky. Odborník v oblasti podávání léčiv, jako je například lékař nebo lékárník, může určit optimální dávkovou hladinu, uváží-li pacientův věk, hmotnost, anamnézu, citlivost a toleranci k léčivu.
Podle vynálezu mohou být léčeny poruchy související se závislostmi a poruchy související s podáváním psychoaktivních látek, jako jsou například intoxikační poruchy, poruchy související s vdechováním psychoaktivních látek, závislost na alkoholu, závislost na tabáku a/nebo nikotinu. Závislosti na tabáku a nikotinu mohou být léčeny s cílem dosáhnout buďto abstinence kouření, nebo alespoň snížení příjmu tabáku a/nebo nikotinu. Obecné popisy poruch souvisejících se závislostmi, včetně poruch souvisejících s intoxikací, inhalační látky a závislostí na tabáku nebo nikotinu, je možno nalézt v mnoha známých zdrojích. Závislosti a reakce, které mohou být léčeny podle vynálezu, jsou dále obecně popsány například v dokumentu: The American Psychiatrie Press Textbook of Psychiatry, druhé vydání, vydal Robert E. Hales, Stuart C., Yudofsky a John A. Talbott, 1994, který je zde zařazen v dodatcích, zejména na straně 401 a
9· ·♦·· následujících, část „Nikotin“ zařazená zde v dodatcích; a Manual of Psychiatrie Therapeutics, druhé vydání, vydal Richard I. Shader, který je zde zařazen tímto odkazem, zejména strana 85 z kapitoly 11 nazvaná, Jíypnosis“.
Způsob je obzvláště vhodný pro léčbu a zmírnění poruch souvisejících s požíváním alkoholu a jiných psychoaktivních látek, jako jsou například poruchy spojené s intoxikací nebo inhalačními látkami, zejména pak závislost na tabáku nebo nikotinu. Účinek vynálezu na závislost na tabáku zahrnuje konkrétně podávání účinné látky způsobem a ve formě, která zmírňuje symptomy poruchy. Zejména aspekt podle vynálezu související s tabákem a/nebo nikotinem může být použit pro omezení nebo abstinenci kouření nebo žvýkání látky obsahující nikotin pacientem.
Je zřejmé, že i bez dalšího podrobného zpracování, budou odborníci moci s pomocí předchozího popisu prakticky použít vynález v jeho plném rozsahu. Odborníci vdané oblasti budou schopni okamžitě určit vhodné obměny postupů, co se týče jak reaktantů, tak podmínek a technik reakcí.
• · · · · · • ···· · · · • · · · · · · · • ·· · · · · · • · ·· ·· · ·
Claims (25)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití neuromuskulární látky, jako účinné složky, vybrané ze skupiny sestávající se z heterocyklického aminu, fenylazacykloalkanu, cabergolinu, aromatického bicyklikého aminu a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů nebo solí pro výrobu léčiva pro léčbu nebo potlačení symptomů alespoň jedné poruchy vybrané z poruchy související se závislostmi, poruchy související s užíváním psychoaktivních látek, poruchy související s intoxikací, poruchy související s inhalací škodlivých látek, závislosti na alkoholu, závislosti na tabáku a závislosti na nikotinu,
- 2. Použití podle nároku 1, kde je účinná složka heterocyklický amin obecného vzorce (I):(1).R1, R2 a R3 jsou každý nezávisle vodík, Ci-Có alkyl, C3-C5 alkenyl, C3.C5 alkynyl, C3.C7 cykloalkyl, C4.C10 cykloalkyl nebo fenylem-substituovaný Ci-C6 alkyl nebo R1 a R2 jsou spojeny a tvoří C3.C7 cyklický amin, který může obsahovat další heteroatomy a/nebo je nenasycený;nje 0 nebo 1;X je vodík, Ci_C6 alkyl, halogen, hydroxy, alkoxy, kyano, karboxamid, karboxyl nebo karboalkoxyl;A je CH, CH2, CH-halogen, CHCH3, C=O, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH2, C-NHCH3,C-NHCOOCH3, C-NHCN, SO2 nebo N;B je CH2, CH, CH-halogen, C=O, N, NH, N-CH3 nebo O; a • · • * • · · · · ·D je CH, CH2, CH-halogen, C=O, O, N, NH nebo N-CH3; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 3. Použití podle nároku 2, kde:D je N nebo NH, n je 0 a R1, R2, R3, X, A a B jsou, jak bylo definováno v nároku 2;neboA je CH, CH2, CHCH3, C=O, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3 nebo C-NHCN a R1, R2, R3, η, X, B, a D jsou, jak bylo definováno v nároku 2; neboA je CH nebo C=O a R1, R2, R3, η, X, B a D jsou, jak bylo definováno v nároku 2.
- 4. Použití podle nároku 2, kde je účinná složka vybrána ze skupiny sestávající z:(5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H- imidazo[4,5,l-ij]chinolin-(2H)-on;(5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H- imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion;(5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H- imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion maleát; a (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H- imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion 2-butendionát.
- 5. Použití podle nároku 1, kde je účinná složka sloučenina fenylazacykloalkanu obecného vzorce II:kde: n2 je 0 až 3;R4 a R5 jsou nezávisle vodík, -OH, CN, CH2CN, 2-CF3, 4-CF3, CH2CF3, CH=CF2, (CH2)2CF3, etenyl, 2-propenyl, OSO2CH3, OSO2CF3, SSO2CF3, COR7, COOR7, CON(R7)2, SOX)CH3, kde xl je 0 až 2, SOx1CF3, O(CH2)xiCF3, SO2N(R7)2, CFUNOR7, COCOOR7, COCOON(R7)2, C,.C8 alkyl, C3.C8 cykloalkyl, CH2OR7, CH2 (R7)2 , NR7SO2CF3, NO2, halogen, fenyl v poloze 2, 3 nebo 4, thienyl, furyl, pyrrol, oxazol, thiazol, N-pyrrolin, triazol, • .· ·· ·· ·· ···· • · · · ··· ·· · • · · ····· ·· ·1O »«·»········· »········· ·· ·· ·· ·· ·· ·· tetrazol nebo pyridin; za předpokladu, že alespoň jeden z R4 a R5 je substituent různý od vodíku a za předpokladu, že když R4 nebo R5 je -OH, R7 je různý od vodíku;R6 je vodík, CF3, CH2CF3, Ci-C8 alkyl, C3-C8 cykloalkyl, C4-C9 cykloalkyl-metyl,C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 4,4,4-trifluorbutyl, -(CH2)m-R8, kde m je 1 až 8, CH2SCH3 nebo C4-C8 alkyl vázaný na dusík a zahrnujíce jeden z jeho sousedních uhlíkových atomů tvoří heterocyklickou strukturu;R7 je nezávisle vodík, CF3, CH2CF3, Ci-C8 alkyl, C3-C8 cykloalkyl,C4-C9 cykloalkyl-metyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 4,4,4-trifluorbutyl,-(CH2)m-R8, kde m je 1 až 8;R8 je fenyl volitelně substituovaný CN, CF3, CH2CF3, Ci-C8 alkyl, C3-C8 cykloalkyl,C4-C9 cykloalkyl-metyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, 2-thiofenyl, 3-thiofenyl,-NR9CONR9R10nebo -CONR9R10; aR9 a R10 jsou každý nezávisle vodík, Ci-C8 alkyl, C3-C8 cykloalkyl,C4-C9 cykloalkylmetyl, C2-C8 alkenyl nebo C2-C8 alkynyl;nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. Použití podle nároku 5, kde:R4 je CN a n2, R5, R6 a R7 jsou, jak bylo definováno v nároku 5; neboR5 je H, R6 je n-propyl a n2, R4 a R7 jsou, jak bylo definováno v nároku 5; neboR4 je -OSO2CF3, a n2 a R5-R7 jsou, jak bylo definováno v nároku 5; neboR5 je H, R6 je Cj.C8 alkyl a n2, R4 a R7 jsou, jak bylo definováno v nároku 5; neboR4 je 3 -OH, R5 je H, R6 je n-propyl, R7 je Ci-C8 alkyl a n je, jak bylo definováno v nároku 5; nebo n2 je 2 a R4 až R7 jsou, jak bylo definováno v nároku 5; nebo n2 je 0 a R4 až R7 jsou, jak bylo definováno v nároku 5.
- 7. Použití podle nároku 5, kde sloučenina fenylazacykloalkanu je vybrána ze skupiny sestávající z:(3S)-3-[3-(metylsulfonyl)fenyl]-l-propylpiperidinhydrochlorid;(3S)-3-[3-(metylsulfonyl)fenyl]-l-propylpiperidinhydrobromid; a (3S)-3-[3-metylsulfonyl)fenyl]-l-propylpiperidin(2E)-2-butendioát.
- 8. Použití podle nároku 1, kde účinná složka je cabergolin obecného vzorce ΙΠ • ··· (III), kde:R11 je vodík nebo metyl;R12 je nezávisle vodík, halogen, metyl, formyl, S-R17 nebo SO-R17, kde R17 je C1-C4 alkyl nebo fenyl;R13 je vodík nebo metoxy;R14 je nezávisle C1-C4 alkyl, C1-C4 alkenyl, C1-C4 alkynyl, benzyl nebo fenyl; a R15 a R16 jsou každý nezávisle C1-C4 alkyl, cyklohexyl, benzyl, fenyl volitelně substituovaný halogenem nebo metoxy nebo ((¾)^ (CH3)2, kde n3 je celé číslo.
- 9. Použití podle nároku 8, kde je účinná složka l-((6-allylergolin-8p-yl)karbonyl)-l-(3-(dimetylamino)propyl)-3-etylmočovina.
- 10. Použití podle nároku 1, kde je účinná složka sloučenina aromatického bicyklického aminu obecného vzorce IV:Vn4())n3 (IV), • · 9 9 ·9 ···· • · · · ·999 · · 9 • · 9 · 9 9 · • ·· · · 99 ·99 ·9 99 * · · « · η3 je 0 nebo 1;η4 je Ο nebo 1, za předpokladu, že R20 není přítomno, když n4 je 0;R18 je a-R18'1: β-R18'2, kde jeden z R18'1 nebo R18’2 je vybrán ze skupiny sestávající zH nebo Ci-Cg alkyl, a druhý z R181 nebo R18-2 je skupina obecného vzorce V R26 r28C-!—R29-R30R7 (V), kde R26 a R27 jsou nezávisle vybrány z H nebo Ci-Có-alkylu; R28 je kyslík (O) nebo R28 je a-R28'1; β-R28'2, kde R28'1 a R28'2 jsou nezávisle vybrány z H nebo Ci-C6 alkylu; R29 je vybrán ze skupiny sestávající z:kde R3' a R33 jsou nezávisle vybrány z H nebo Ci-C6 alkylu; R32 je dusík (N-) nebo methin (HC-); a s je 1 nebo 2;• · ···· · ·· ····ΝΝ kde R34 je vybráno ze skupiny sestávající z H, Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, -C1-C3 alkyl-(C3-C7 cykloalkyl); a s2 je 0, 1 nebo 2;s2 kde R34 a s2 jsou, jak bylo definováno výše; R19 je kyslík (O) nebo síra (S);R20 je a-R20'1: β-R20’1, kde jeden z R20 1 a R20’2 je H, CrC6 alkyl a druhý z R20’1 neboR20'2 je H, Ci-C6 alkyl, fenyl, hydroxy a -O-(Ci-C3 alkyl);R21 je a-R21'1: β-R21'1, kde jeden z R21’1 a R21’2 je H, Ci-Có alkyl a druhý z R21’1 neboR21'2 je H, Ci-C6 alkyl, fenyl, hydroxy a -O-(Ci-C3 alkyl);a když n4 je 1, jeden z R20'1 nebo R20'2 a jeden z R21 1 nebo R21'2 mohou spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny tvořit 5-, 6- nebo 7-členný uhlíkový kruh;R22 je H, F, Cl, Br, I, -CONR35R36, -SONR35R36, CF3, NR35R36, NO2, CN,-NR35-CO-R36, -SO2CF3, C1-C4 alkyl, Si(CHj)3 a fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z F, Cl, Br, I a -CO-NR35R36, kde R35 a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-C6 alkylu, C3-C7 cykloalkylu a -C1-C3 alkyl-(C3-C7 cykloalkylu);a kde R a jeden z R nebo R ' tvoří spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány 5-, 6- nebo 7-členný uhlíkový kruh;·· ····99 99 9 99 9 9 999 9 9 ♦ · · · · ··· · · ············ • · ···· · · · · 9 9 9 9 99 9 9R23 je H, F, Cl, Br, I, -CONR37R38, -SONR37R38, CF3, NR37R38, N02, CN, -NR37-CO-R38, -SO2CF3, C1-C4 alkyl, Si(CH3)3 a fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z F, Cl, Br, I a -CO-NR R , kde R a R38 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Cj-Cň alkylu, C3-C7 cykloalkylu a -C1-C3 alkyl-(C3-C7 cykloalkylu);R24 je H, F, Cl, Br, I, -CONR39R40, -SONR39R40, CF3, NR39R40, NO2, CN, -NR39-CO-R40, -SO2CF3, C1-C4 alkyl, Si(CH3)3 a fenyl případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z: F, Cl, Br, I a -CO-NR39R40, kde R39 a R40 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-C6 alkylu, C3-C7 cykloalkylu a -C1-C3 alkyl-(C3-C7 cykloalkylu);R25 je H, F, Cl, Br, I, -CONR4,R42 , -SONR41R42 , CF3 , NR41R42, NO2, CN, -NR41-CO-R42, -SO2CF3, C1-C4 alkyl, Si(CH3)3 a fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z F, Cl, Br, I a -CO-NR4IR42, kde R41 a R42 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-C<s alkyl, C3-C7 cykloalkyl a -C1-C3 alkyl-(C3-C7 cykloalkyl);s výhradou, že ne více než dva z R22, R23, R24 a R25 jsou různé od H; aR30 je vybrán ze skupiny sestávající z:fenylu případně substituovaného jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z CF3, COR43, COOR43, CN, NO2, NR44-CO-R45, -S-(Ci-C6 alkyl), NR44R45 nebo skupina představovaná R46;2-, 3- a 4-pyridinyl případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty představovanými R46; a2-, 4- a 5-pyrimidinyl případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty představovanými R46;kde R43, R44 a R45 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-Có alkylu,C3-C7 cykloalkylu, -C1-C3 alkyl-(C3-C7 cykloalkylu); a R46 je vybrán ze skupiny sestávající z F, Cl, Br, I, -CO-NR44R45, - SOzNR^R45, OH, SH, Ci-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkyl, -OR47, -CH2-(C3-C6 cykloalkyl), -CH2-fenyl, C3-C6 cykloalkyl, -SO2CF3 a -CH2CF3, kde R44 a R45 jsou jak bylo definováno výše a R47 je Ci-C6 alkyl; a jejich enantiomery a diasteromery, kde takové existují, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 11. Použití podle nároku 10, kde jeden ze substituentů představovaný R18'1 nebo R18-2 je H a druhý substituent představovaný R18'1 nebo R18 2 je skupina obecného vzorce V (V), kde R26, R27, R28, R29 a R30 jsou, jak bylo definováno v nároku 10.
- 12. Použití podle nároku 10, kde je účinná složka vybrána ze skupiny sestávající z:l-(4-fluorfenyl)-4-[2-(isochroman-l-yl)etyl]piperazin;-[2-(isochroman-1 -yl)etyl]-4-fenylpiperazin;-[2-(isochroman-1 -yl)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)piperazin;(-)-4- [4- [2-(isochroman-1 -yl)etyl]piperazin-1 -y 1| benzamid; a (-)-4- [4- [2-(isochroman-1 -yl)etyl]piperazin-1 -yljbenzensulfonamid.
- 13. Použití podle nároku 1, pro léčení nebo rozšíření léčby závislosti na nikotinu a/nebo tabáku.
- 14. Použití podle nároku 1, pro oslabení závislosti na tabák a/nebo nikotin obsahujících výrobcích.
- 15. Použití podle nároku 1, pro omezení kouření a/nebo žvýkání tabák nebo nikotin obsahujících výrobků.
- 16. Použití podle nároku 1, kde se účinná složka podá pacientovi ve třech dávkách za den.
- 17. Použití podle nároku 1, kde je účinná složka vybrána ze skupiny sestávající z: heterocyklický amin, fenylazacykloalkan a cabergolin, přičemž denní dávka je 0,01 mg až 10,0 mg.
- 18. Použití podle nároku 17, kde je účinná složka vybrána ze skupiny sestávající z: heterocyklický amin, fenylazacykloalkan, cabergolin a deriváty typu cabergolin, přičemž denní dávka je 0,125 mg/den až 6 mg/den.·· ···· »♦ ·* ·· • · · · · · « · • · 4 4 444 4 4 444 4 4 44 444 4 44 9 9 9 4 9 4 94 49 94 99 44 49
- 19. Použití podle nároku 18, kde denní dávka účinné složky je od 0,375 mg do 5 mg.
- 20. Použití podle nároku 19, kde denní dávka účinné složky je od 0,75 mg do 4,5 mg.
- 21. Použití podle nároku 17, kde je počáteční dávka účinné složky 0,125 mg/den podávaná pacientovi třikrát denně postupně zvyšována na vyšší hladiny každých pět až sedm dní až dokud není dosaženo léčebného účinku.
- 22. Použití podle nároku 1, kde je účinná složka aromatický bicyklický amin, přičemž denní dávka je od 5 mg/den do 120 mg/den.
- 23. Použití podle nároku 22, kde denní dávka aromatického bicyklického aminu je od 20 mg do 100 mg.
- 24. Použití podle nároku 23, kde denní dávka aromatického bicyklického aminu je od 40 mg do 80 mg.
- 25. Použití podle nároku 22, kde je počáteční dávka účinné složky 5 mg/den podávána pacientovi třikrát denně a je postupně zvyšována na vyšší hladiny každých pět až sedm dní, dokud není dosažen léčebný účinek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22571400P | 2000-08-16 | 2000-08-16 | |
| US26361001P | 2001-01-23 | 2001-01-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200380A3 true CZ200380A3 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=26919847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200380A CZ200380A3 (cs) | 2000-08-16 | 2001-08-13 | Sloučeniny pro léčbu poruch spojených se závislostmi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6841557B2 (cs) |
| EP (1) | EP1363634A2 (cs) |
| JP (1) | JP2004506621A (cs) |
| KR (1) | KR20030024877A (cs) |
| AR (1) | AR030364A1 (cs) |
| AU (2) | AU2001283393B2 (cs) |
| BR (1) | BR0112939A (cs) |
| CA (1) | CA2413762A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ200380A3 (cs) |
| EA (1) | EA200300271A1 (cs) |
| IL (1) | IL154378A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03001472A (cs) |
| NO (1) | NO20030717L (cs) |
| NZ (1) | NZ524741A (cs) |
| PE (1) | PE20020288A1 (cs) |
| PL (1) | PL363365A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002013807A2 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
| SE521512C2 (sv) * | 2001-06-25 | 2003-11-11 | Niconovum Ab | Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla |
| WO2004032854A2 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Pharmacia Corporation | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease |
| DK3473251T3 (da) * | 2002-12-20 | 2024-01-22 | Niconovum Ab | Nikotin-cellulose-kombination |
| US20070134169A1 (en) * | 2005-12-11 | 2007-06-14 | Rabinoff Michael D | Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation |
| CA2646942C (en) | 2006-03-16 | 2014-07-29 | Niconovum Ab | Improved snuff composition |
| ES2579853T3 (es) * | 2010-09-20 | 2016-08-17 | A.Carlsson Research Ab | Compuestos de fenilpiperidina para el tratamiento de demencia |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526892A (en) | 1981-03-03 | 1985-07-02 | Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. | Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas |
| US4935429A (en) * | 1985-10-25 | 1990-06-19 | Dackis Charles A | Method of treating psychostimulant addiction |
| US4800204A (en) * | 1987-05-07 | 1989-01-24 | Mueller Peter S | Method of controlling tobacco use |
| US4999382A (en) * | 1988-10-26 | 1991-03-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions for treating tobacco withdrawal symptoms and methods for their use |
| US5273975A (en) | 1989-06-09 | 1993-12-28 | The Upjohn Company | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
| ES2067744T3 (es) * | 1989-06-09 | 1995-04-01 | Upjohn Co | Aminas heterociclicas con actividad sobre el sistema nervioso central. |
| US5051426A (en) * | 1990-03-27 | 1991-09-24 | Parnell Pharmaceuticals, Inc. | Method for effecting withdrawal from drug dependency |
| AU8212491A (en) * | 1990-06-29 | 1992-01-23 | Upjohn Company, The | Substituted 1-(alkoxyphenyl)piperazines with cns and antihypertensive activity |
| AU653837B2 (en) | 1991-04-17 | 1994-10-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted phenylazacycloalkanes as CNS agents |
| RU2131427C1 (ru) * | 1992-12-24 | 1999-06-10 | Фармация Энд Апджон С.П.А. | Производные эрголина, способ их получения, фармацевтическая композиция |
| BR9405972A (pt) * | 1993-04-06 | 1995-12-12 | Abbott Lab | Composto composição farmaceutica e processo para tratar distúrbios neurológicos psicológicos cardiovasculares cognitivos ou de falta de atenção ou de comportamento que levam ao vicio ou uso de substancias ou uma combinação destas indicações |
| JP3773255B2 (ja) | 1993-12-28 | 2006-05-10 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | Ｃｎｓおよび心血管系疾患治療用複素環化合物 |
| GB9407637D0 (en) * | 1994-04-18 | 1994-06-08 | Erba Carlo Spa | Serotoninergic abeo-ergoline derivatives |
| US5874477A (en) * | 1994-08-12 | 1999-02-23 | The University Of Hawaii | Method of treatment for malaria utilizing serotonin receptor ligands |
| KR100291882B1 (ko) * | 1995-08-11 | 2001-10-26 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | (1에스,2에스)-1-(4-하이드록시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올메탄설포네이트트리하이드레이트 |
| GB9517062D0 (en) * | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
| GB9603226D0 (en) * | 1996-02-15 | 1996-04-17 | Pharmacia Spa | Heterocyclyl-ergoline derivatives |
| US6001848A (en) * | 1996-03-25 | 1999-12-14 | The Regents Of The University Of California | Bromocriptine for the treatment of alcoholics diagnosed with the D2 dopamine receptor DRD2 A1 allele |
| HN1998000118A (es) * | 1997-08-27 | 1999-02-09 | Pfizer Prod Inc | 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados. |
| GB9723544D0 (en) * | 1997-11-07 | 1998-01-07 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| EP1075278A1 (en) * | 1998-01-13 | 2001-02-14 | AstraZeneca UK Limited | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING A COMPOUND HAVING DOPAMINE (D 2?) RECEPTOR AGONIST ACTIVITY AND A COMPOUND (B) HAVING $g(b) 2?-ADRENORECEPTOR AGONIST ACTIVITY |
| US6448293B1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-09-10 | Pfizer Inc. | Diphenyl ether compounds useful in therapy |
| WO2001081343A2 (en) * | 2000-04-21 | 2001-11-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Compounds for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
-
2001
- 2001-08-13 MX MXPA03001472A patent/MXPA03001472A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-13 AU AU2001283393A patent/AU2001283393B2/en not_active Ceased
- 2001-08-13 EA EA200300271A patent/EA200300271A1/ru unknown
- 2001-08-13 EP EP01962196A patent/EP1363634A2/en not_active Withdrawn
- 2001-08-13 AU AU8339301A patent/AU8339301A/xx active Pending
- 2001-08-13 CA CA002413762A patent/CA2413762A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-13 CZ CZ200380A patent/CZ200380A3/cs unknown
- 2001-08-13 NZ NZ524741A patent/NZ524741A/en unknown
- 2001-08-13 KR KR10-2003-7002252A patent/KR20030024877A/ko not_active Withdrawn
- 2001-08-13 JP JP2002518953A patent/JP2004506621A/ja active Pending
- 2001-08-13 PL PL01363365A patent/PL363365A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-13 BR BR0112939-2A patent/BR0112939A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-13 WO PCT/US2001/025603 patent/WO2002013807A2/en not_active Ceased
- 2001-08-13 IL IL15437801A patent/IL154378A0/xx unknown
- 2001-08-14 US US09/929,666 patent/US6841557B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-16 AR ARP010103925A patent/AR030364A1/es unknown
- 2001-08-16 PE PE2001000816A patent/PE20020288A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-11-15 US US10/295,331 patent/US20030078273A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-02-14 NO NO20030717A patent/NO20030717L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6841557B2 (en) | 2005-01-11 |
| MXPA03001472A (es) | 2003-06-06 |
| PL363365A1 (en) | 2004-11-15 |
| IL154378A0 (en) | 2003-09-17 |
| US20020049206A1 (en) | 2002-04-25 |
| KR20030024877A (ko) | 2003-03-26 |
| WO2002013807A2 (en) | 2002-02-21 |
| AR030364A1 (es) | 2003-08-20 |
| PE20020288A1 (es) | 2002-03-31 |
| US20030078273A1 (en) | 2003-04-24 |
| EP1363634A2 (en) | 2003-11-26 |
| NZ524741A (en) | 2005-01-28 |
| CA2413762A1 (en) | 2002-02-21 |
| NO20030717D0 (no) | 2003-02-14 |
| WO2002013807A3 (en) | 2003-09-25 |
| BR0112939A (pt) | 2005-11-01 |
| JP2004506621A (ja) | 2004-03-04 |
| AU2001283393B2 (en) | 2005-09-22 |
| NO20030717L (no) | 2003-02-14 |
| AU8339301A (en) | 2002-02-25 |
| EA200300271A1 (ru) | 2004-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090023712A1 (en) | Pharmaceutical Compositions for the Treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder Comprising Flibanserin | |
| CN1638739A (zh) | 治疗成瘾性障碍的化合物 | |
| JP2007518755A (ja) | モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤及びｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ｎｍｄａ）受容体アンタゴニストを含む医薬組成物 | |
| JP2005505539A (ja) | パーキンソン病の治療のためのｃｂ１受容体アンタゴニストと、脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する製品を含む組成物 | |
| US20230062049A1 (en) | Methods of treating alpha adrenergic mediated conditions | |
| CA2524034A1 (en) | Uses of ion channel modulating compounds | |
| CA2370834C (en) | Use of saredutant and the pharmaceutically acceptable salts thereof to produce medicaments used to treat or prevent mood disorders, adjustment disorders or mixed anxiety-depression disorders | |
| CZ200380A3 (cs) | Sloučeniny pro léčbu poruch spojených se závislostmi | |
| AU2001283393A1 (en) | Compounds for the treatment of addictive disorders | |
| JP5386478B2 (ja) | パーキンソン病に伴う運動不全の治療のための４−シクロプロピルメトキシ−ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの使用 | |
| AU2021349680B2 (en) | Use of sphingosine-1-phosphate receptor agonist | |
| JP2019524682A (ja) | 抗うつ作用の速い発現のためのボルチオキセチン投与計画 | |
| ZA200300220B (en) | Compounds for the treatment of addictive disorders. | |
| EP1685838A1 (en) | Compounds for the treatment of addictive disorders | |
| JP4357958B2 (ja) | オピオイド依存症の治療のためのピリジン−２−イル−メチルアミン誘導体 | |
| JP2002532548A (ja) | いびきおよび解剖学的上気道の高抵抗症候群を治療するための薬剤を製造するための５ｈｔ２ａおよび５ｈｔ２ａ／ｃ受容体アンタゴニストの使用 | |
| HK1079449A (en) | Compounds for the treatment of addictive disorders | |
| JPH10101564A (ja) | 鼻炎予防及び／又は治療剤 | |
| JP2002524508A (ja) | 新規組成物 | |
| WO2017017511A1 (en) | Modified release formulation for treating premature ejaculation |