KR0167346B1 - 중추신경계 활성을 갖는 헤테로사이클릭 아민 - Google Patents

Abstract

[중추신경계 활성을 갖는 헤테로사이클릭 아민]

본 발명은 하기 일반식(I)의 중추신경계 활성을 갖는 삼환상 질소-함유 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 개시한다.

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 C_3-10사이클로알킬이거나; 또는 R₁및 R₂가 함께 결합되어 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 C_3-7환상 아민을 형성하고; X 는 수소, C_1-6알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 카복스아미드, 카복실 또는 카보알콕실이며; A 는 SO₂, N, CH, CH₂, CHCH₃, C=O, C=S, C-SCH₃, C=NH, C-NH₂, C-NHCH₃, C-NHCOOCH₃또는 C-NHCN 이고; B 는 CH₂, CH, C=O, N, NH 또는 N-CH₃이며; n 은 0 또는 1 이고; D 는 CH, CH₂, C=O, O, N, NH 또는 N-CH₃이다. 이러한 신규 화합물은 동물 또는 인간 숙주의 정신분열증, 파킨슨씨병, 불안증 조울증을 치료하는데 적합하거나, 또는 혈압강하용 화합물로서 적합하다.

Description

[발명의 명칭]

중추 신경계 활성을 갖는 헤테로사이클릭 아민

[발명의 배경]

본 발명은 중추신경계 활성을 갖는 헤테로사이클릭 아민인 삼환상 질소 함유 화합물에 관한 것인다. 이 신규한 화합물은 정신분열증, 파키슨씨병, 불안증을 치료하는데 적합하거나 또는 혈압 강화 화합물로서 적합하다.

중추신경계 활성을 갖는 삼환상 아민 치환된 화합물인 일련의 디하이드로펜알랜 및 관련 화합물이 PCT 국제 공개번호 제 W087/04153 호 및 PCT 국제 공개번호 제 W088/04292 호에 개시되어 있다. 상기 화합물들과 본 발명 화합물간의 주된 차이는 본 발명 화합물이 삼환상 고리 구조내에 두개의 고리 구조가 공유하고 있는 적어도 하나의 질소원자를 갖는다는 점이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 항정신 활성을 나타내며 우수한 구강 생체이용율을 갖는다.

[관련정보]

PCT 국제 공개번호 제 W087/04153 호 및 PCT 국제 공개번호 제 W088/04292 호는 각각 중추신경계 활성을 갖는 삼환상 구조를 개시한다.

미합중국 특허 제 4,110, 339 호는 프로락틴 억제제로서 및 파킨슨씨병의 치료에 유용한 4-(디-n-프로필)아미노-1,3,4,5,-테트라하이드로벤즈(cd) 인돌 화합물을 개시한다. 유럽 특허원 제 153,083 호 및 독일 특허 제 3,346,573 호는 메톡시 치환된 4-(디-n-프로필)아미노-1,3,4,5,-테트라하이드로벤즈(cd) 인돌 화합물을 개시한다. 이 공보들은 질소를 함유하는 삼환상 고리구조를 개시하고 있지만, 질소는 어떤 고리에 의해서도 공유되지 않는다.

에반스, 디.디.(Evans, D.D. ), 피터스, 디.제이. (Peters, D.J.)의 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, pp 285-88(1974)]은 질소가 2 개의 고리 구조에 의해 공유되는 질소 함유 삼환상 고리 구조를 개시하고 있지만, 이들은 또한 본 발명의 화합물에 통상적이지 않은 다른 치환체들을 포함한다.

[발명의 개요]

하나의 태양으로, 본 발명은 중추신경계 활성을 갖는 일반식(I)의 삼환상 질소 함유 화합물 및 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 일반식(I)에서, R₁, R₂및 R₃는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_3-5알케닐, 또는 C_3-5알키닐, C_3-7사이클로알킬 또는 C_4-10사이클로알킬-또는 페닐-치환된 알킬이거나, 또는 R₁및 R₂가 결합하여 추가의 헤테로원자 및/또는 불포화기를 함유할 수 있는 C_3-7환상 아민을 형성한다. X는 수소, C_1-6알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 카복스아미드, 카복실 또는 카보알콕실이다. A 는 SO₂, N, CH, CH₂, CHCH₃, C=O, C=S, C-SCH₃, C=NH, C-NH₂, C-NHCH₃, C-NHCOOCH₃또는 C-NHCN 이다. B 는 CH₂, CH, C=O, N, NH 또는 N-CH₃이고, n 은 0 또는 1 이다. D 는 CH, CH₂, C=O, O, N, NH 또는 N-CH₃이다. 이들 신규한 화합물은 정신분열증, 파킨슨씨병, 불안증, 조울증을 치료하는데 적합하거나 또는 혈압 강하용 화합물로서 적합하다.

또다른 태양으로, 본 발명은 일반식(XXXV' )의 신규한 화합물(이때, W 는 O 또는 H₂이고, R₁' 및 R₂는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬 그룹이다)에 관한 것이다. 이 화합물은 일반식(I)화합물의 제조시의 중간체로 유용하다. 바람직한 화합물은 W 가 H₂이고 R₁및 R₂가 CH₃또는 C₃H₇그룹과 동일한 화합물이다.

또다른 태양으로, 본 발명은 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 일반식(I)의 화합물을 약학적 효과량으로 투여하므로써 동물 또는 인간 숙주의 중추신경계(CNS) 질환, 예를들면 불안증, 조울증, 고혈압증 및 관련 고혈압, 파킨슨씨병 및 정신 분열증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 화합물의 그밖의 다른 용도는 공황 발작, 식욕 이상, 치매 질환에서 나타나는 강박 장애를 포함한다. 또한, 중추 5-HT 수용체의 활성화는 성적 행동을 조절하는데 관련된 것으로 생각된다. 이 화합물은 성적 행동을 자극하고 발기불능을 완화시키는데 유용할 것이다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 중추신경계 활성을 갖는 화합물을 개시한다. 본 발명 화합물은 하기 일반식 도표에서 일반식(I)로 구조적으로 도시한 바와 같이, 질소원자를 2 개의 고리가 공유하고, 아민 치환체(NR₁R₂)가 결합되어 있는 삼환상 고리 구조를 갖는다. 일반적으로, 이 구조는 다양한 융합된 삼환상 유기 화합물을 포함하며 하기 일반식 도표에 나타나 있다. 이 화합물에서 고리 시스템에 대한 계통명은 문헌[Ring Systems Handbook, 1988 년판, Chemical Abstracts Service 사에서 출판]을 참조하여 밝혀낼 수 있다. 이들 명칭은 벤젠 또는 단일환상 헤테로사이클 화합물의 명칭과 여기에 융합된 이환상 헤테로사이클, 화합물의 명칭을 합하여 유도한다. 이어서, 융합된 고리에 통상적인 원자 및 결합을 특정하여 그것을 유사한 명칭을 갖는 이성체 시스템과 구별한다.

본 발명에는 일반식(I)의 5-아미노이미다조-(4,5,1-ij)-퀴놀린 및 5-아미노이미다조(4,5,1-ij)퀴놀리논(화합물 6-71)이 포함되며, 이들 화합물은 더욱 간단하게는 이미다조퀴놀린 및 이미다조퀴놀리논 또는 5-아미노이미다조퀴놀린 및 5-아미노이미다조퀴놀리논으로 지칭된다. 이들 특정 화합물들은 저온증 및 저산소증 스트레스 시험과 같은 각종 중추신경계 스크린 스트레스 시험에서 활성화되는 것으로 밝혀졌으며, 5HT_1A수용체 결합분석 길항물질과 같은 도파민 및 세로토닌이 되는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 화합물들은 전형적으로 하기의 일반식 도표에 기재되어 있는 일반식(I)로 표시한다. 일반식(I)에서, R₁,R₂및 R₃는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_3-5알케닐, C_3-5알키닐, C_3-7사이클로알킬, 또는 C₄-₁₀사이클로알킬-또는 페닐-치환된 알킬이거나, 또는 R₁및 R₂가 함께 결합하여 추가의 헤테로원자 및/또는 불포화기를 함유할 수 있는 C_3-7환상 아민을 형성하고; X는 수소, C_1-6알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 카복스아미드, 카복실 또는 카보알콕실이며; n 은 0 또는 1 이고; A 는 SO₂, N, CH, CH₂, CH-할로겐, CHCH₃, C=O, C=S, C-SCH₃, C=NH, C-NH₂, C-NHCH₃, C-NHCOOCH₃또는 C-NHCN 이며; B 는 CH₂, CH, CH-할로겐, O, C=O, N, NH 또는 N-CH₃이고; n 은 0 또는 1 이며; D 는 CH, CH₂, CH-할로겐, C=O, O, N, NH 또는 N-CH₃이다.

C₁-C₆알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 이들의 이성체 형태이다.

알케닐 그룹의 예는 적어도 하나의 이중결합을 가진 C_3-5직쇄 또는 측쇄의 불포화 탄화수소, 예를들면, 프로페닐 또는 부테닐이다.

알키닐 그룹의 예는 프로피닐 또는 부티닐과 같이 적어도 하나의 삼중결합을 가진 C_3-5직쇄 또는 측쇄 불포화 탄화수소이다.

C_3-7사이클로알킬 의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 사이클로알킬-치환된 알킬의 예로는(사이클로프로필)메틸 또는(사이클로부틸)메틸이 포함된다. 페닐-치환된 알킬의 예에는 페닐메틸(벤질), 1-(페닐)에틸 또는 2-(페닐)에틸, 또는 4-(페닐)부틸이 포함된다.

C_3-7환상 아민 은 그룹 R₁및 R₂가 서로 결합되어 부착된 질소원자를 포함하는 고리를 형성한 것, 예를들면 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 2-메틸 피롤리딘등을 의미한다. 이러한 고리는 또한 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로 원자 및/또는 불포화기를 추가로 함유할 수 있으며, 예를들면 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린, 이미다졸등이 있다.

할로겐 은 F, Cl, Br 또는 I 로서 정의한다.

알콕시 는 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시와 같이 산소원자에 부착된 C_1-6알킬 그룹으로서 정의한다.

카복스아미드 는 그룹 -CONH₂로서 정의한다.

카보알콕실 은 카보메톡시 또는 카보에톡시와 같은 그룹 -COOR (여기서, R 은 저급 알킬이다)로서 정의한다.

티오카보닐 은 그룹 C=S, 즉 산소원자가 황으로 대체된 카보닐 그룹으로서 정의한다.

설포닐 은 황원자가 인접한 고리원자 그룹에 부착되어 있는 SO₂로서 정의한다.

약학적으로 허용되는 염 은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 말리에이트, 말레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 사이클로헥산설파메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 및 아민에 대한 기타의 약학적으로 허용되는 반대이온이다. 또한, 본 발명의 화합물은 적합한 수화된 형태로 투여할 수도 있다.

일반식(I)의 화합물은 이후에 기술하는 반응도식 1 내지 7 에 기재되어 있는 일반적인 절차에 따라 일반식(II)의 메틸-치환된 헤테로사이클 화합물 및 일반식(III)의 치환된 3-아미노테트라하이드로퀴놀린으로부터 제조할 수 있다. 반응도식 및 일반식들은 이후에 기술한다.

일반식(II)에서, m 은 0 또는 1 이며, m 이 0 인 경우에는 이중결합이 N 에서 A 까지 연결된다. 일반식(III)에서, W 는 O 또는 H₂이며; D' 는 니트로, 아미노, 하이드록시 또는 알콕시일 수 있으며, 일반식(II) 및 (III)의 나머지 그룹들은 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같다.

본 발명에 필요한 메틸-치환된 헤테로사이클 중간체중 몇몇은 상기 지적한 바와 같은 화학 문헌에 기술되어 있다. 3-아미노테트라하이드로퀴놀린 합성을 위한 문헌적 절차가 보고되어 있으며, 이러한 절차를 이용하여 본 발명에 필요한 일반식(III)의 8-치환된 화합물을 제조할 수 있다. D' 가 니트로, 아미노, 하이드록시 또는 알콕시인 일반식(III)의 화합물은 신규 화합물이다.

화합물(III)을 제조하고 화합물(II)를 화합물(I)로 전환시키기 위해서는, 일반식(VI) 및 (VII)의 말로네이트 중간체가 필요하다. 이들 화합물을 제조하기 위해서는, 말론산, 디에스테르(IV), 바람직하게는 디메틸, 디에틸 또는 메틸 벤질 디에스테르를 사염화탄소중에서 브롬과 반응시켜 브로모말론산 디에스테르(V)를 수득하고, 이것을 메틸랜 클로라이드, 에테르 또는 테트라하이드로 푸란과 같은 적합한 용매중에서 적절한 아민과 반응시킨다. 아민 하이드로클로라이드 부산물을 분리하고 과잉의 아민을 제거한 후, 일반식(VI)의 치환된 아미노말로네이트를 추가의 정제없이 사용할 수 있거나, 또는 추가의 사용전에 크로마토그라피하여 정제할 수 있다. 이러한 반응에 사용되는 아민에는 하기표 1 에 기입되어 있는 중간체(VI)를 수득하기 위한 디메틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 이미다졸, 4-메틸피페라진, 프로필아민, 및 (R)- 및 (S)-α-메틸벤질아민이 포함된다. 표 1 의 혼합된 에스테르(화합물(VIi) 내지 (VIq))가 특히 유용한데, 그 이유는 카보벤질옥시 그룹을 접촉 수소화에 의해 제거할 수 있기 때문이다. 중간체(VId) 내지 (VIh)는 접촉 수소화에 의해 상응하는 2 급 아민 유도체로 탈벤질화시킬 수 있는 3 급 아민 생성물을 제공한다.

1 급 아민을 일반식(V)의 화합물과 반응시키는 경우, 초기에 형성된 생성물(VI)을 아실 클로라이드, 알킬-또는 벤질-클로로포르메이트 또는 디 t-부틸 디카보네이트와 반응시켜 일반식(VII)의 아미드 및 카바메이트를 수득할 수 있다. 일반식(VII)에서, R' 는 수소, 알킬, 알콕시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이며; (하기 표 2 의) 화합물(VIIe) 내지 (VIIf)는 화합물(VIc)로부터 상기와 같은 방법으로 제조한다.

일반식(VII)의 다른 아미노말로네이트들은 디에틸 아미노 말로네이트(VIII)와 같은 디알킬 아미노말로네이트로부터 제조할 수 있다. 일반식(VIII)의 화합물을 디 t-부틸 디카보네이트와 반응시켜 아민 작용기가 산-불안정 t-부룩시카보닐 그룹으로 보호된 변하기 쉬운 중간체인 카바메이트(VIIc)를 수득한다. 화합물(VIII)과 프로피온알데하이드와의 환원적 알킬화를 나트륨 시아노 보로하이드라이드를 사용하여 제어함으로써 2 급 아민(VIc) 또는 3 급 아민(VIb)을 주산물로서 수득할 수 있다. 화합물(VIc)을 프로피오닐 클로라이드로아실화시켜 화합물(VIIe)을 수득하거나, 또는 t-부록시카보닐 유도체(VIIf)로 전환시킬 수 있다.

본 발명의 2 ,3 ,6 , 7-테트라하이드로-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민, 즉 A, B 및 D 가 CH인 일반식(I)의 화합물은 화합물(1-5)의 제조에 대한 반응도식 1 에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.

8-메틸퀴놀린(IX)을 N-브로모숙신이미드로 브롬화시켜 8-(브로모메틸)퀴놀린(X)을 수득하고, 이것을 디에틸(포르밀아미노)말로네이트(VIIa)와 반응시켜 R' 가 H 인 화합물(XIa)을 수득한다. 이것을 백금 촉매를 사용하여 수소화시켜 화합물(XIIa)을 수득한 다음 화합물(XIIIa)로 가수분해시킨다. 화합물(XIIIa)을 화합물(XIV)로 가수분해시키고, 화합물(XV)로 메틸화시킨 다음, 환원시켜 화합물(1)을 수득한다. 또한, 화합물(XIIIa)을 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시켜 화합물(2) 및 (3)의 혼합물을 수득한다. 반응도식 1 에 개략적으로 나타나 있는 바와 같이 8-(브로모메틸)퀴놀린 및 디에틸(1-옥소프로필)말로네이트(VIId)로부터 프로필아미노 유사물, 즉 화합물(4) 및 (5)를 제조한다.

상기 반응순서중에서 화합물(VIIa) 및 (VIId) 대신에 아미노말로네이트(VIi) 내지 (VIq)를 사용하여 그의 유사물들을 제조할 수 있다.

본 발명의 5, 6-디하이드로-N, N-디프로필-4H-이미다조(4, 5, 1-ij) 퀴놀린 -5-아민, 즉 D 가 질소이고 A 가 CH이며 n이 0이고 D 및 A가 이중결합으로 연결된 일반식(I)의 화합물은 화합물(6)의 제조에 대해 반응도식(2)에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 2-메틸-6-니트로아닐린(XVI)을 팔라듐 촉매를 사용하여 접촉수소화시켜 3-메틸-1,2-벤젠디아민 (XVII)을 수득한 다음, 이것을 포름산과 함께 가열하여 4-메틸벤즈이미다졸(XVIII)을 수득한다. 이것을 디옥산중에서 디-t-부틸 디카보네이트 및 t-부틸 4-메틸벤즈이미다졸-1-카복실레이트(XIXa, R 은 OC(CH)이다)와 함께 가열하여 수득한 것을 사염화탄소중에서 N-브로모숙신이미드로브롬화시켜 t-부틸 4-(브로모메틸)벤즈이미다졸-1-카복실레이트(XXa)를 수득한다. 화합물(XXa)을 환류하는 THF 중에서 디에틸(디프로필아미노)말로네이트(VIb)의 칼륨염으로 알킬화시켜 화합물(XXIa)을 수득하고, 이것을 제한된 양의 물을 함유하는 에탄올중에서 나트륨 에톡사이드를 사용하여 화합물(XXII)로 가수분해시킨다. 리튬알루미늄 하이드라이드를 사용하여 화합물(XXII)을 알콜(XXIII)로 환원시킨다. 화합물(XXIII)을 메틸렌 클로라이드중에서 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀으로 처리하면 화합물(6)이 직접 수득된다.

이러한 반응순서는 변형시킬 수 있다. 화합물(XXIa)에서 화합물(XXII)로의 가수분해는 2 단계로 수행할 수 있다. 즉, 온화한 가수분해 조건하에서 t-부톡시카보닐 그룹을 제거하여 에틸-α-(디프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로파노에이트를 유일한 반응 생성물로서 수득한 다음, 이것을 연속하여 화합물(XXII)로 가수분해시킬 수 있다. 화합물(XVIII)을 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화합물(XIXb)(R=OCH)을 수득하고, 이것을 반응도식(2)에 나타난 바와 같이 화합물(XXII)로 고수율로 전환시킨다. 화합물(XVIII)을 아세틸화시켜 화합물(XIXc) (R=CH)을 수득한 다음 이것을 화합물(XXII)로 전환시킬 수도 있지만, 이 반응의 수율은 t-부톡시카보닐 또는 카보메톡시 보호그룹을 사용하는 경우에서 만큼 높지 않다.

반응도식(2)의 반응순서를 이용하여 디프로필아민 치환체를 바꾸어 유사물들을 제조할 수 있다. 디에틸(디프로필아미노)말로네이트(VIb) 대신에 말로네이트(VIi-VIq)를 사용하면 화합물(7-12)가 수득된다. 이들 화합물을 제조하는 경우, 말로네이트를 화합물(XXa)과 반응시켜 제조한 부가물을 실시예 19 에 기술되어 있는 바와 같이 가수소분해시켜 메틸 α-(치환된아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로파노에이트로 전환시킨다.

또한, 상기 반응순서에 따라 벤젠 고리내에 치환체(X)를 갖는 일반식(I)의 화합물들을 제조할 수도 있다. 예를들어, 4-메틸벤즈이미다졸(XVIII) 대신에 치환된 벤즈이미다졸인 5-메톡시-4-메틸벤즈이미다졸, 6-메톡시-4-메틸벤즈이미다졸, 4-메톡시-6-메틸벤즈이미다졸 및 5-클로로-4-메틸벤즈이미다졸을 사용하면 화합물(14-18)이 수득된다. 화합물(14-16)을 브롬화 수소산으로 처리하여 각각 상응하는 페놀(19-21)을 수득한다.

3-아미노퀴놀린(XXIV)으로부터 5,6-디하이드로-N,N-디프로필-4H-이미다조(4, 5, 1-ij)퀴놀린-5-아민을 제조하는 다른 합성방법이 반응도식 3 에 나타나 있다. 화합물(XXIV)을 포르밀화시켜 화합물(XXV)을 수득하고, 이것을 촉매로서 산화백금을 사용하여 수소화시킨 다음 포르밀화시켜 화합물(XXVI)을 양호한 수율로 수득한다. 화합물(XXVI)을 브롬화시켜 6-브로모 화합물(XXVII)을 수득하고, 이것을 질화시켜 화합물(XXVIII)을 수득한다. 화합물(XXXIX)을 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소화시켜 트리아민(XXX)을 수득하고, 이것을 포름산으로 처리하여 화합물(22)을 수득한다. 1 급 아민을 프로피온알데하이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 반응시켜 각각 모노- 및 디-프로필아민 유도체인 화합물(23) 및 (6)을 수득한다. 화합물(22)을 포름알데하이드의 존재하에 접촉환원시켜 전술한 디메틸아민 유사물(화합물 7)을 수득한다.

또한, 반응도식(3)의 순서에 따라 벤젠 고리내에 치환체(X)를 갖는 일반식(I)의 화합물을 제조할 수도 있다. 예를들어, 3-아미노퀴놀린 대신에 3-아미노-6-메틸퀴놀린을 사용하면 화합물(24)이 수득된다. 3-아미노-6-메틸퀴놀린 중간체는 문헌의 절차를 이용하여 p-롤루이딘 및 니트로말론알데하이드의 나트륨염으로부터 제조한다. 이러한 절차에 따라 다른 고리-치환된 유사물을 제조할 수 있다.

본 발명의 5-아미노-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4, 5, 1-ij)퀴놀린-2-온, 즉, A 가 카보닐이고 n 이 0 이며 D 가 NH 또는 N-(저급알킬)인 일반식(I)의 화합물은 반응도식(4)에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다. 반응도식(3)에 개략적으로 도시된 바와 같이 제조한 니트로퀴놀린(XXIX)을 보호하고, 환원시킨 다음, 포스겐을 사용하여 폐환시켜 t-부톡시카보닐-보호된 이미다조퀴놀리논(XXXIII)을 수득한다. 이것을 아민(화합물 26)으로 가수분해시킨 다음 알킬화시켜 디메틸아미노 유사 화합물(27) 및 프로필아미노 유사 화합물(28) 및 (29)을 수득한다. 수소화칼륨/메틸 요오다이드를 사용하여 화합물(27) 및 (29)를 추가로 알킬화시켜 각각 화합물(30) 및 (31)을 수득한다.

6-브로모-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-3-퀴놀린아민(화합물XXIX)을 프로필 요오다이드로 알킬화시켜 화합물(XXIVa)을 수득하고, 이것을 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-N ,N -디프로필-3, 8-퀴놀린디아민(R및 R가 CH인 일반식(XXXVa)의 화합물)으로 환원시킨다. 화합물(XXIX)을 포름알데하이드/포름산으로 알킬화시킨다음 접촉환원시켜 R및 R가 CH인 상응하는 디메틸아미노 화합물(XXXVb)을 수득한다. 화합물(XXXVa)은 또한 실시예 67에서와 같이 2-니트로벤질클로라이드로부터 제조한다.

중간체(XXXII), (XXXVa) 및 (XXXVb)는 본 발명의 5-아미노-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린 및 5-아미노-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2-온의 제조시에 및 반응도식(5)에서 화합물(XXXVa)에 대해 나타낸 바와 같이 인접한 질소원자가 서로 결합하여 5-또는 6-원 헤테로사이클 고리를 형성한 다양한 신규의 헤테로사이클 유사물 제조시에 사용할 수 있다. 화합물(XXXVa)을 티오포스겐 또는 디-(2-피리딜)티오카보네이트와 반응시켜 5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2-티온(화합물 33)을 수득하고, 이것을 추가로 알킬화시켜 5,6-디하이드로-2-메틸티오-N,N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 34)을 수득한다. 화합물(XXXVa)을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 화합물(35)을 수득하고, 이것을 메틸 요오다이드를 사용하여 알킬화시켜 화합물(36)을 수득한다. 화합물(XXXVa)을 디페닐 시아노카본이미데이트와 반응시켜 화합물(37)을 수득하고, 설파미드와 반응시켜 화합물(38)을 수득한다.

6-원 헤테로사이클 고리를 갖는 화합물은 화합물(XXXVa)을 에틸 브로모아세테이트와 반응시켜 화합물(39)을 수득하고, 클로로아세트산 무수물과 반응시켜 화합물(40)을 수득하고, 부틸글리옥실레이트와 반응시켜 화합물(41)을 수득하고, 에틸 옥살릴 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 화합물(42)을 수득하고, 에틸 브로모프로피오네이트와 반응시켜 화합물(84)을 수득하며, α-클로로프로피오닐 클로라이드와 반응시켜 화합물(85)을 수득함으로써 제조한다.

1,2,3,4-테트라하이드로-N , N -디메틸-3,8-퀴놀린디아민으로부터 유사한 부류의 화합물(화합물 43-50)을 제조하며; 이러한 반응에서 화합물(XXXII)을 대체시킴으로써 기타의 생성물들을 수득할 수 있다.

본 발명의 5-아미노-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2-온은 또한 반응도식 6 에 나타낸 경로에 의해 제조할 수도 있다. 3-메틸-1,2-벤젠디아민을 카보닐 디이미다졸 또는 포스겐과 반응시켜 4-메틸벤즈이미다졸론(XXXVI)을 수득한다. 이것을 옥시염화인과 함께 환류시켜 화합물(XXXVII)을 수득하여 보호시킨 다음 N-브로모숙신이민과 반응시켜 화합물(XXXIX)을 수득한다. 이것을 화합물(VIIb)과 커플링시키고, 생성된 부가물(XL)을 화합물(XLI)로 가수분해시킨다. 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시켜 알콜(XLII)을 수득하고, 이것을 사브롬화탄소/트리페닐포스핀으로 처리하여 화합물(51)을 수득한다. 화합물(51)을 아세트산중에서 환류시켜 화합물(6)으로 전환시킨다.

반응도식 6 의 절차에 따라 화합물(51) 및 (6)의 유사물을 제조할 수 있다. 화합물(VIIc) 대신에 말로네이트(VIk) 내지 (VIq) 또는 (VIg)를 사용하면 화합물(52) 내지 (57)이 수득된다.

또한 반응도식(6)의 순서에 따라 벤젠 고리내에 치환체(X)를 갖는 일반식(I)의 화합물을 제조할 수도 있다. 예를들어, 2-클로로-4-메틸벤즈이미다졸(XVIII) 대신에 치환된 벤즈이미다졸인 2, 5-디클로로-4-메틸벤즈이미다졸, 2-클로로-5-메톡시-4-메틸벤즈이미다졸, 2-클로로-6-메톡시-4-메틸벤즈이미다졸 및 2-클로로-4-메톡시-6-메틸벤즈이미다졸을 사용하면 화합물(58) 내지 (63)이 수득되며; 이러한 화합물들은 또한 실시예 82 내지 87 에 기재되어 있는 바와 같이 고리 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-3,8-퀴놀린디아민으로부터 제조할 수도 있다.

반응도식(2)의 절차(참조: 실시예 88)에 의해서 및 2-에틸아닐린을 반응도식(7) 및 (4)의 절차에 따라 1,2,3,4-테트라하이드로-4-메틸-N ,N -디메틸-3,8-퀴놀린디아민으로 전환시킴으로써, 4-에틸벤즈이미다졸로부터 이미다조퀴놀린 또는 이미다조퀴놀리논 고리의 6-위치에 메틸 치환체를 갖는 화합물을 제조한다. 이미다조퀴놀린 또는 이미다조퀴놀리논 고리의 4-위치에 알킬치환체를 가진 화합물은 중간체(XXIII) 및 관련 1 급 알콜을 알데하이드로 산화시키고, 알데하이드를 알킬 마그네슘 브로마이드와 반응시킨 다음, 생성된 알콜을 폐환시켜 제조한다(참조; 실시예92). 이러한 절차에 따라 화합물(64) 내지 (71)이 수득된다.

본 발명의 5-아미노-5,6-디하이드로-4H-옥사졸로(5,4,1-ij)퀴놀린-2-온, 즉, A 가 카보닐이고, n 이 0 이며, D 가 0 인 일반식(I)의 화합물은 화합물(72)의 제조에 대한 반응도식(7)에 따라 제조할 수 있다. 3-메틸-2-니트로아니솔(XLIII)을 화합물(XLIV)로 환원시키고, 이것을 아세트산 무수물과 함께 환류시켜 화합물(XLV)을 수득한다. 이 생성물을 브롬화시킨 다음 화합물(VIb)과 커플링시켜 화합물(XLVII)을 수득한다. 화합물(XLVII)을 에탄올중에서 니트륨 에톡사이드와 함께 환류시켜 화합물(XLVIII)을 수득하고, 이것을 페놀(XLIX)로 전환시킨 다음, 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 화합물(L)로 환원시킨다. 화합물(L)을 카보닐디이미다졸로 처리하여 화합물(72)을 수득한다.

반응도식(7)의 절차에 따라, 화합물(XLVI), 및 일반식(VI) 또는 (VII)의 적절한 말로네이트로부터 관련 화합물(73) 내지 (79)을 제조한다. 페놀 중간체(L)을 티오포스겐 또는 에틸 브로모 아세테이트와 반응시켜 화합물(80) 및 (82)를 제조한다.

화합물(86) 내지 (93)은 반응도식(2) 및 (6)에 기술된 절차에 따라 일반식(II)의 4-메틸 헤테로사이클 화합물로부터 제조한다.

화합물(95) 내지 (97)은 실시예 118 에 기술되어 있는 바와 같이 제조한 5-(프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-2,3-디온(화합물 94)로부터 제조한다.

6-(디프로필아미노)-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-피리도(3,2,1-ij)퀴나졸린-3-온(화합물 98)은 실시예 122 에 기술되어 있는 바와 같이 3-메틸-2-니트로벤조산으로부터 9 단계로 제조한다. 화합물(99) 내지 (105)는 실시예 123 내지 129 에 기술되어 있는 절차를 이용하여 동일한 출발물질로부터 제조한다.

본 발명의 화합물을 합성하는 대용 절차가 반응도식(8)에 나타나 있다. 실시예 130 에 기술된 바와 같이 제조한 t-부틸1,2,3,4-테트라하이드로-5-(디프로필아미노)퀴놀린-1-카복실레이트를 음이온(LI)으로 전환시킨 다음, 이것을 반응도식(8)에 나타난 바와 같이 더 반응시켜 화합물(87), (92), (95), (97) 및 (102)를 수득한다. 본 발명의 화합물은 통상의 방법에 의해 R-및 S-이성체로 분리할 수 있으며; 본 발명은 라세미체 및 광학적으로 순수한 생성물 모두를 포함한다. 상기와 같은 분해는 광학활성 디벤조일타르타르산, 캄포르설폰산, 비스--롤루오일타르타르산, 타르타르산 및 디아세틸 타르타르산과 같은 분해시약을 사용하여 수행할 수 있다.

일반식(I)의 1 급 및 2 급 아민 화합물을 분해하는데 유용한 제 2 절차는 광학활성 산을 사용하여 이들을 부분입체 이성체성 아미드로 전환시킴을 포함한다. 부분입체이성체성 아미드를 분리하고, 아미드 결합을 절단하여 광학적으로 순수한 일반식(I) 화합물을 수득한다. 이러한 절차가 분해시약으로서 t-부톡시카보닐-L-페닐알라닌을 사용하여 화합물(29)의 광학 이성체를 제조하는 실시예 49 및 50 에 예시되어 있다. 분해를 위하여, 라세미 화합물(26)을 t-부톡시카보닐-L-페닐알라닌에 커플링시킨 다음, 부분입체이성체성 아미드 생성물을 크로마토그라피에 의해 (+) 및 (-) 형태로 분리시킨다. 각각의 이성체를 하기에서ⁿ(-) 이성체ⁿ에 대해 상세히 기술하는 바와 같이 진행시킨다. (-) 이성체를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 (-) N-(5,6-디하이드로-2-옥소-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일 )-L-페닐알라닌아미드를 수득한다. 이 화합물을 페닐 이소티오시아네이트에 이어서 트리플루오로 아세트산과 반응시켜 에담 분해 (Edman 분해)시킨 다음, 페닐알라닌 잔기를 제거하여 (-)형태의 화합물(26)을 수득한다. 이 생성물을 프로피온알데하이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 더 반응시켜, 더욱 활성이 있는 이성체인 (-)형태의 화합물(29)을 수득한다.

R₃치환체가 알킬인 화합물들은 알킬 그룹 및 아민 치환체(NR₁R₂)가 서로에 대해 시스 또는 트랜스 배위일 수 있는 부분입체이성체로서 존재한다. 본 발명은 이성체 혼합물(RR, RS, SR, SS), 라세미성 부분입체이성체(R, R 및 S, S; 또는 R, S및 S, R)및 광학적으로 순수한 부분입체이성체와 같은 이러한 화합물들의 용도를 포함한다. 부분입체이성체 혼합물은 통상의 방법, 예를들면, 실리카겔 크로마토그라피에 의해 분리할 수 있다. 이렇게 하여 수득한 라세미성 부분입체이성체는 상술한 절차를 이용하여 광학적으로 순수한 화합물로 분해시킬 수 있다.

하기에 기재된 화합물들을 시험한 결과, 그들이 공지된 저온증 및/또는 저산소증 스트레스 시험에서 CNS 활성(50mg/kg 미만의 ED₅₀값)을 갖는 것에 의해 알 수 있는 바와 같이 유용한 정신병 치료활성을 가질 수 있는 것으로 판명되었으며, 이들 화합물중 몇몇은 또한 진통활성도 나타내었다. 이러한 시험을 위하여, 4 마리의 웅성 CF-1 마우스 그룹에 0.25% 수성 메틸셀룰로오즈중의 현탁액 또는 용액으로 복강내 (저산소증 스트레스 시험 및 HCl 몸부림시험(HCl writhing test)에서는 근육내)복용시킨다. 시험 화합물의 복용량은 100mg/kg 에서 시작하여 응답이 나타나지 않을 때까지 0.3로그 구간으로 감소시킨다. 문헌[Spearman and Karber, Finney, D.J. Statistical Methods in Biological Assay, Chapter 20]에 기술된 절차를 이용하여 ED₅₀값 및 95% 신뢰구간을 계산한다.

저온증 시험에서는, 45 분후에 복부 온도를 측정한다. 평균보다 2 표준편차 이상 더 낮은 온도를 갖는 마우스는 저온증이 있는 것이다. 이러한 시험을 이용하여 정신병 치료제로서 또는 혈압강하제로서 유용할 화합물을 확인할 수 있다.

저산소증 스트레스 시험에서는, 화합물을 투여한 다음, 마우스를 시험 제제를 수용한지 30 분후에 125㎖ 들이 공전 엘렌메이어(stoppered Erlenmeyer) 플라스크내에 개별적으로 위치 시킨다. 생존시간을 기록한다. 평행 시행 대조물(parallel run control)에서 평균 +2 표준편차 이상으로 생존하는 마우스를 약제효과를 나타내는 것으로서 평점한다. 이러한 시험을 이용하여 불안제거제로서 유용한 화합물을 확인할 수 있다.

진통활성을 측정하기 위해서는, 시험 화합물을 주사한지 30 분후에, 마우스에 0.15% HCl 을 10㎖/㎏ 으로 복강내 주사한다. 이어서, 마우스를 플래스틱제 상자속에 넣고 15 분동안 관찰하여 몸부림치지 않는 동물의 수를 기록한다. 적어도 3 마리의 시험 화합물을 수용한 마우스가 몸부림치지 않는 경우, 더 적은 복용량으로 화합물을 재시험한다.

저온증 및 저산소증 스트레스 시험에서, 본 발명의 화합물은 0.05㎎/㎏ 보다 더 낮은 ED₅₀값들을 나타내므로 비교 화합물보다 더더욱 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명 화합물은 또한 동물에 약제를 경구투여한 경우에 저온증 시험에서 양호한 활성을 가졌다.

본 발명의 화합물로 환자를 치료하기 위한 섭생 용량은 환자의 유형, 나이, 체중, 성별 및 치료상태; 정신병의 중증도; 투여경로; 및 사용된 특정 화합물등과 같은 각종 인자에 따라 선택한다. 통상의 내과전문의 또는 정신병 전문의들은 상태의 경과를 억제하거나 정지시키는데 효과적인 화합물의 양을 쉽게 결정하여 처방할 것이다. 상기와 같이 처리함에 있어서, 내과의 또는 정신병 전문의는 처음에는 비교적 적은 용량으로 사용하고, 응답이 얻어질 때까지 용량을 계속하여 증가시킬 수 있다.

본 발명 화합물의 초기 복용량은 통상 경구적으로는 적어도 10㎎ 내지 약 1200㎎/day의 범위이며, 단위용량 또는 다중용량형으로 제공할 수 있다. 다른 투여형태를 사용할 경우, 등가의 용량을 투여한다. 600㎎ 이상을 투여할 때에는, 각각의 후속되는 복용시에 일어날 수 있는 독성 효과를 주의해서 모니터해야 한다.

본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제, 환제, 분말제 또는 과립과 같은 경구용 단위 용량형으로 투여한다. 이들 화합물은 또한 약제 분야에 공지되어 있는 형태를 사용하여 비경구적으로(예를 들면, 피하내, 정맥내 또는 근육내) 투여할 수도 있다. 이들 화합물은 또한 좌제 또는 죄약과 같은 형태로 직장내 또는 질내로 투여할 수도 있다. 일반적으로, 바람직한 투여경로는 경구투여이다.

본 발명의 화합물은 또한 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 말리에이트, 말레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 사이클로헥산설파메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트등과 같은 약학적 또는 치료학적으로 허용되는 염으로서 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적합한 수화된 형태로 투여할 수도 있다.

[실시예 1]

[벤질 메틸 말로네이트 ]

디메틸 말로네이트(100g, 0.75mol) 및 벤질 알콜(108g,1.0mol)의 혼합물을 증류두(distilIation head) 하에 180℃ 에서 2 시간동안 가열하여 반응시에 생성된 메탄올을 제거한다. 이어서, 생성물을 감압하에 증류시켜 먼저(디메틸 말로네이트 및 벤질 알콜의 혼합물) 55g 을 수득하고, 그 다음으로 벤질 메틸 말로네이트(비점 : 105-115℃/0.2㎜)(GC 에 의한 순도 98%) 63g 을 수득한다. 포트 잔사는 디벤질 말로네이트(GC 에 의한 순도 90%) 71g(33%)이다.

[실시예 2]

[벤질 메틸 브로모말로네이트]

브롬(17.6g, 0.11mol)을 사염화탄소중의 벤질 메틸 말로네이트 (20.8g, 0.10mol)의 교반된 용액에 부가한다. 30 분후, 용매를 감압하에 제거하여 생성물(GC 에 의한 순도 85%, 7% 의 벤질 메틸 말로네이트를 함유함) 28g 을 수득한다. 이것을 추가 정제없이 사용한다.

[실시예 3]

[디에틸(디프로필아미노)말로네이트(화합물(VIb))]

디프로필아민(22.3g, 0.22mol)을 THF(400㎖)중의 디에틸 브로모말로네이트(47.8g, 0.20mol)의 교반된 용액에 가하고, 이 용액을 실온에서 18 시간동안 교반한다. 디프로필아민 하이드로 브로마이드의 침전물을 여과하여 THF 로 세척한다. THF 상을 증발시키고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트(200㎖)와 수산화나트륨 용액(4N 용액 10㎖)사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트상을 분리하여 물(2×10㎖)로 세척한 다음, 감압하에 용매를 제거한다. 잔류 오일을 동부피의 헥산에 용해시킨 다음, 실리카겔 컬럼(420g)상에서 먼저 에틸 아세테이트:헥산(1:20)으로 용출시킨다. 모든 디에틸(디프로필아미노)말로네이트가 컬럼으로부터 용출될 때까지 용출액중의 에틸 아세테이트의 농도를 서서히 증가시킨다. TLC 및 GC 로 측정할때 화합물을 함유하는 분획을 풀링(pooling)시킨 다음 용매를 제거하여 디에틸(디프로필아미노)말로네이트를 오일로서 80 내지 90% 수율로 수득한다.

이러한 절차를 이용하지만, 단 디프로필아민 대신에 디메틸아민, 프로필아민, N-메틸벤질아민, N-프로필벤질아민, 벤질아민, α-메틸벤질아민, (R)-α-메틸벤질아민을 사용하여 화합물(VIa) 및 (VIc) 내지 (VIh)를 수득한다.

또한, 이러한 절차를 이용하지만, 디에틸 브로모말로네이트 대신에 벤질 메틸 브로모말로네이트를 사용하고, 아민 반응성분으로서 디메틸아민, 디프로필아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 4-메틸피페라진 및 이미다졸을 사용하여 화합물(VIi) 내지 (VIp)를 수득한다.

[실시예 4]

[디에틸(N-(1,1-디메틸에톡시카보닐)프로필아미노)-말로네이트(화합물(VIIf))]

디에틸 아미노말로네이트(21.1g, 0.1mol)를 에탄올에 용해시키고, 에탄올중의 나트륨 에톡사이드(1M, 50㎖)를 가한다. 이 교반된 용액에 프로피온알데하이드(6.6g, 0.11mol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(3.6g, 0.058mol)를 가한다. 30 분후, 추가의 프로피온알데하이드(6.0g) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.6g)를 가하여 반응을 완결시킨다. 용액을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트를 증발 시켜 디에틸(프로필아미노)말로네이트 25.1g 을 수득한다. 이것을 디 t-부틸 디카보네이트(34g, 0.156mol)와 혼합하고, 이 혼합물을 100℃ 에서 1 시간동안 가열한다. 조 생성물을 실리카겔상에서 용출제로서 에틸 아세테이트 :헥산을 사용하여 크로마토그라피하여 디에틸 (N-(1,1-디메틸에톡시카보닐)프로필아미노)말로네이트 21.2g을 오일로서 수득한다.

상기와 동일한 절차에 따라 디 t-부틸 디카보네이트 대신에 프로피오닐 클로라이드를 사용하여 화합물(VIIe)을 수득한다.

[실시예 5]

[디에틸(1-옥소프로필)말로네이트(화합물(VIId))]

트리에틸아민(20g, 0.2mol) 및 프로피온산 무수물(12.54g, 0.096mol)을 THF(300㎖)중의 디에틸 아미노말로네이트 하이드로클로라이드(20.40g, 0.096mol)에 가하고, 반응물을 실온에서 45 분동안 교반한다. 감압하에 용매를 제거한 다음, 조 생성물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트상을 분리한 다음 증발시켜 백색 고체 34.64g 을 수득한다. 이 고체를 뜨거운 에틸아세테이트(60㎖)에 용해시키고, 헥산(60㎖)을 가한 다음, 용액을 여과하여 불용물질을 제거한다. 이 용액을 -10℃ 로 냉각시킨 다음 여과하여 디에틸(1-옥소프로필)말로네이트(융점: 89-93℃) 17.63g(72%)을 수득한다.

상기와 동일한 절차에 따라, 프로피온산 무수물 대신에 디 t-부틸 디카보네이트를 사용하여 화합물(VIIc)을 수득한다.

[실시예 6]

[8-(브로모메틸)퀴놀린(화합물(X))]

사염화탄소(250㎖)중의 8-메틸퀴놀린(45g, 0.314mol), N-브로모숙신이미드(55g, 0.309mol) 및 벤조일 퍼옥사이드(1.5g)의 혼합물을 7 시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 여과하여 증발 시킨 다음, 조 생성물을 메탄올(70㎖)로부터 결정화시켜 생성물 37.7g 을 수득한다. 모액을 실리카겔상에서 클로로포름을 사용하여 크로마토그라피하여 물질 17g 을 수득하고, 이 생성된 물질을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 결정화시켜 추가의 생성물 12.0g 을 수득한다.

[실시예 7]

[디에틸 (포르밀아미노)(8-퀴놀리닐메틸)프로판디오에이트(화합물(XIa))]

디에틸(포르밀아미노)말로네이트(22.0g, 0.108mol)를 에탄올증의 나트륨 에톡사이드(나트륨 2.4g 및 에탄올 250㎖ 로부터 제조, 0.10mol)의 교반된 용액에 가한다. 5 분후, 8-(브로모메틸)-퀴놀린(22.0g, 0.10mol)을 가하고, 용액을 추가로 15 분동안 교반한다. 감압하에 용매를 제거하고, 수득된 생성물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트를 제거하고, 잔류오일을 에테르로부터 결정화시켜 디에틸(포르밀아미노)(8-퀴놀리닐메틸)프로판디오에이트(융점: 120-122℃) 19.9g(58%)을 수득한다.

C₁₈H₂₀N₂O₅에 대한 원소분석:

이론치 : C, 62.78; H, 5.85; N, 8.14;

실측치 : C, 62.53; H, 6.03; N, 8.07,

[실시예 8]

[N-(2,3,6,7-테트라하이드로-3-옥소-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-일)포름아미드(화합물(XIIIa))]

[파트 A]

[에틸 2,3,6,7-테트라하이드로-3-옥소-2-(포르밀아미노)-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-카복실레이트(화합물(XIIa))]

빙초산(150㎖)중의 디에틸(포르밀아미노)(8-퀴놀리닐메틸)말로네이트(9.2g, 26.7mmol) 및 산화백금(0.7g)의 혼합물을 15 분 동안(초기 압력 501b 에서) 수소화시킨다(약 2 당량의 수소를 흡수한다). 셀라이트를 통해 혼합물을 여과하고, 감압하에 용매를 제거한다. 생성물을 에틸 아세테이트와 수산화나트륨 용액사이에 분배한다. 에틸 아세테이트상을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트를 증발시킨 다음, 생성물을 에테르로부터 결정화시켜 에틸 2,3,6,7-테트라하이드로-3-옥소-2-(포르밀아미노)-1H, 5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복시레이트(융점: 103-106℃) 7.8g(97%)을 수득한다.

C₁₆H₁₈N₂O₄에 대한 원소분석:

이론치 : C, 63.56; H, 6.00; N, 9.27;

실측치 : C, 63.51; H, 6.09; N, 9.18.

[파트 B]

[N-(2,3,6,7-테트라하이드로-3-옥소-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-일)포름아미드(화합물(XIIIa))]

수산화나트륨 용액(4N 용액 5.0㎖, 20mmol)을 메탄올(25㎖)중의 에틸 2,3,6,7-테트라하이드로-3-옥소-2-(포르밀아미노)-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-카복실레이트(3.04g, 10.0mmol)에 서서히 가한다. 실온에서 30 분동안 교반한 후, 염산(4,0N, 5.0㎖)을 가하고, 침전물을 여과하여 물로 세척한 다음 공기 건조시켜 N-(2,3,6,7-테트라하이드로-3-옥소-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-일)포름아미드(융점 : 149-152℃) 2.4g 을 수득한다. 생성물의 일부를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 분석한다(융점: 140-143℃).

C₁₃H₁₄N₂O₂에 대한 원소분석:

이론치: C, 67.81; H, 6.13; N, 12.17;

실측치: C, 67.67; H, 6.07; N, 11.94.

[실시예 9]

[2,3,6,7-테트라하이드로-N,N-디메틸-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민(화합물(1))]

[파트 A]

[2,3,6,7-테트라하이드로-3-옥소-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민(화합물(XIV))]

에탄올성 염하수소(4.2M 용액 10㎖)중의 N-(2,3,6,7-테트라하이드로-3-옥소-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-일)-포름아미드(0.8g, 3.4mmol)의 용액을 50℃ 에서 2 시간동안 가열한다. 에탄올을 냉각시키고, 동부피의 에테르를 가한 다음, 침전물을 여과한 다음 에테르로 세척하여 2,3,6,7-테트라하이드로-3-옥소-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민 하이드로클로라이드(융점: 216-221℃)0.78g 을 수득한다. 생성물을 재결정시켜 분석한다(융점: 219-222℃).

C₁₂H₁₄N₂O·HCl 에 대한 원소분석:

이론치: C, 60.37; H, 6.33; Cl, 14.85; N, 11.74;

실측치: C, 59.89; H, 6.42; Cl, 15.41; N, 11.68.

[파트 B]

[2,3,6,7-테트라하이드로-N, N-디메틸-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민(화합물(1))]

에탄올(150㎖)중의 2,3,6,7-테트라하이드로-3-옥소-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민(2.0g), 30% 포름알데하이드 용액(1㎖) 및 10% 팔라듐/탄소(0.5g)의 혼합물을 수소 흡수가 완결될 때(2 시간)까지 수소화시킨다(초기 수소압 501b), 용액을 여과하여 촉매를 제거하고, 증발시키고, 조 생성물을 에테르 (300㎖)에 용해 시킨 다음, 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.5g)를 가한다. 1시간후, 에틸 아세테이트를 가하고, 용매를 감압하에 제거한 다음, 생성물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배한다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 수득한 오일을 실리카겔상에서 크로마토그라피에 의해 정제하여 2,3,6,7-테트라하이드로-N,N-디메틸-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민 1.03g 을 수득한다.

생성물의 대부분을 말레에이트 염으로 전환시킨다(융점:135-137℃, 메탄올:에테르로부터), 시료를 재결정시켜 분석한다(융점: 135-137℃).

C₁₄H₂₀N₂·C₄H₄O₄에 대한 원소분석:

이론치: C, 65.04; H, 7.28; N, 8.43;

실측치: C, 64.72; H, 7.43; N, 8.20.

[실시예 10]

[2,3,6,7-테트라하이드로-N-메틸-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민 및 N-에틸-2,3,6,7-테트라하이드로-N-메틸-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민(화합물(2) 및 (3))]

N-(2,3,6,7-테트라하이드로-3-옥소 -1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-일)포름아미드(4g, 0.017mol)를 무수 에테르(500㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.77g, 0.073mol)의 교반된 용액에 매 10 분 마다 0.5g 씩 가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 3 시간동안 환류시키고, 얼음상에서 냉각시킨 다음 에틸아세테이트 및 메탄올로 급냉시킨다. 감압하에 용매를 증발시켜, 조생성물을 에틸 아세테이트(800㎖)와 물(40㎖)사이에 분배한다. 에틸 아세테이트를 분리하고, 물로 세척한 다음, 에틸 아세테이트를 증발시켜 조 생성물 3.64g 을 수득한다. 생성물을 실리카겔상에서 클로로포름을 사용하여 크로마토그라피에 의해 분리하여 컬럼으로 부터 용출된 제 1 생성물로서 N-에틸 -2,3,6,7-테트라하이드로-N-메틸-1H, 5H-벤조(ij)-퀴놀리진-2-아민 1.4g 을 수득한다. 화합물을 말레에이트 염으로 전환시킨다(융점: 90-100℃, 메탄올: 에테르로부터). 생성물을 재결정시켜 분석한다(융점: 94-98℃).

C₁₅H₂₂N₂·C₄H₄O₄에 대한 원소분석:

이론치: C, 65,87; H, 7.57; N, 8.09;

실측치: C, 65.53; H, 7.81; N, 8.08;

컬럼으로부터 계속 용출시켜 2,3,6,7-테트라하이드로-N-메틸-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민 1.3g 을 수득한 다음, 이것을 말레에이트 염으로 전환시킨다(융점: 151-155℃, 메탄올:에테르로부터).

C₁₃H₁₈N₂·C₄H₄O₄에 대한 원소분석:

이론치: C, 64.13; H, 6.97; N, 8.80;

실측치: C, 63.79; H, 7.16; N, 8.62.

[실시예 11]

[디에틸((1-옥소프로필)아미노)(8-퀴놀리닐메틸)프로판디오에이트(화합물(XIb))]

디에틸(1-옥소프로필)말로네이트(15.14g, 0.065mol)를 에탄올중의 나트륨 에톡사이드의 교반된 용액(0.4M 용액 165㎖, 0.066mol)에 가한다. 5 분후, 8-(브로모메틸)퀴놀린(13.15g, 0.059mol)을 가하고, 용액을 추가 15 분동안 교반한다. 감압하에 용매를 제거한 다음, 생성물을 에틸 아세테이트(300㎖)에 용해시켜물 (3×10㎖)로 세척한다. 에틸 아세테이트를 제거하고, 잔류 고체(27.3g)을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 결정화시켜 황갈색 결정(융점:80-100℃) 21.6g 을 수득한다. 에틸 아세테이트:헥산으로부터 상기 결정 4g 분획을 재결정시켜 황갈색 결정(융점:104-106℃) 2.87g 을 수득한다.

C₂₀H₂₄N₂O₅에 대한 원소분석:

이론치: C, 64.50; H, 6.50; N, 7.52;

실측치: C, 64.25; H, 6.51; N, 7.51.

[실시예 12]

[에틸 2,3,6,7-테트라하이드로-3-옥소-2-((1-옥소프로필)아미노)-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-카복실레이트 화합물(XIIb))]

빙초산(150㎖)중의 디에틸((1-옥소프로필)아미노)(8-퀴놀리닐메틸)프로판디오에이트(17.47g, 0.047mol) 및 산화백금(0.72g)의 혼합물을 수소흡수가 정지될 때까지(1.8 당량) 수소화시킨다(초기압력 501b). 셀라이트를 통하여 혼합물을 여과하고, 감압하에 용매를 제거한다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 결정 12.08g 을 수득한다(융점:136-140℃). 시료를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 분석한다. (융점:137-141℃).

C₁₈H₂₂N₂O₄에 대한 원소분석:

이론치: C, 65,44; H, 6.71; N, 8.48;

실측치: C, 65,66; H, 6.64; N, 8.43.

[실시예 13]

[N-(2,3,6,7-테트라하이드로-3-옥소-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-일)프로판아미드(화합물(XIIIb))]

수산화나트륨 용액(0.4N 용액 10㎖, 0.04mol)을 메탄올(50㎖)중의 에틸 2,3,6,7-테트라하이드로-3-옥소-2-((1-옥소프로필)아미노)-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-카복실레이트(3.33g, 0.010mol)에 서서히 가한다. 실온에서 30 분동안 교반한 후, 감압하에 용매를 제거한다. 생성된 고체를 물(20㎖) 및 메탄올(미량)에 용해시키고, 4N HCl(10㎖, 0.04mol)을 사용하여 중화시키고, -10℃로 냉각시킨 다음, 침전물을 여과하여 공기 건조시켜 2,3,6,7-테트라하이드로-3-옥소-2-((1-옥소프로필)아미노)-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-카복실산 2.86g 을 수득한다. 이것을 에탄올중에서 20 분동안 환류시켜 탈카복실화시킨다. 감압하에 에탄올을 제거한 다음, 고체를 에틸 아세테이트:헥산으로부터 결정화시켜 N-(2,3,6,7-테트라하이드로-3-옥소-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-일)프로판아미드(융점:149-152℃) 1.85g 을 수득한다. 시료를 재결정시켜 분석한다(융점:152-154℃).

C₁₅H₁₈N₂O₂에 대한 원소분석 :

이론치: C, 69.74; H, 7.02; N, 10.85;

실측치: C, 69.33; H, 7.33; N, 10.68.

[실시예 14]

[2,3,6,7- 테트라하이드로-N-프로필-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민(화합물(4))]

N-(2,3,6,7-테트라하이드로-3-옥소-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-일)프로판아미드(2.5g, 0.01mol)를 무수 에테르(500㎖)에 용해시킨다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, 리튬 알루미늄 하이 드라이드(1.46g, 0.038mol)를 가한 다음, 반응 혼합물을 4 시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 메탄올로 급냉시키고, 감압하에 용매를 제거한 다음, 수득된 물질을 에틸 아세테이트(400㎖)와 물(500㎖)사이에 분배한다. 에틸 아세테이트 상을 증발시켜 황색 오일 2.35g 을 수득한다. 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 1% 및 2.5% 메탄올:클로로포름을 사용하여 컬럼으로부터 용출시켜 2,3,6,7-테트라하이드로-N-프로필-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민 2.07g 을 수득한다.

생성물의 대부분을 헤미푸마레이트 염으로 전환시키고, 이것을 메탄올:에테르로부터 재결정시킨다(융점:190-194℃).

C₁₅H₂₂N₂·1/2C₄H₄O₄에 대한 원소분석:

이론치: C, 70.80; H, 8.39; N, 9.71;

실측치: C, 70.37; H, 8.26; N, 9.65.

[실시예 15]

[2,3,6,7-테트라하이드로-N, N-디프로필-1H,5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민(화합물 (5))]

디메틸포름아미드(75㎖)중의 2,3,6,7-테트라하이드로-N-프로필-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민(2.33g, 0.01mol), 프로필 요오다이드(5.16g, 0.03mol) 및 무수 탄산칼륨(3g, 0.02mol)의 혼합물을 90℃ 에서 5 시간동안 교반한다. 이때에, 추가의 프로필 요오다이드(1.72g, 0.01mol) 및 탄산칼륨(0.5g, 0.0036mol)을 가하고, 반응을 추가로 2 시간동안 계속시킨다. 반응물을 냉각시키고 여과하여 무기물질을 제거한 다음, 감압하에 용매를 제거한다. 생성물을 에틸 아세테이트(800㎖)와 4N 수산화나트륨(20㎖, 0.08mol)사이에 분배하고, 유기층을 농축시켜 여과한 다음 실리카겔상에서 5 내지 30% 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 크로마토그라피하여 2,3,6,7-테트라하이드로-N, N-디프로필-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민 2.19g 을 수득한다.

생성물의 일부를 푸마레이트 염(융점:112.5-116℃)으로 전환시킨다. 이것을 메탄올:에테르로부터 재결정시켜 밝은 갈색 결정(융점:112-116℃)을 수득한다.

C₁₈H₂₈N₂·C₄H₄O₄ 에 대한 원소분석:

이론치 : C, 68.01; H, 8.30; N, 7.21;

실측치 : C, 67.73; H, 8.47; N, 7.14.

[실시예 16]

[4-메틸-1H-벤즈이미다졸(화합물(XVIII))]

[파트 A]

[3-메틸-1,2-벤젠디아민(화합물(XVII))]

2-메틸-6-니트로아닐린(15.2g, 0.1mol)을 에탄올(150㎖)중에서 가열하여 용해시킨다. 용액을 냉각시키고, 10% 탄소상 팔라듐(1.0g)을 가한 다음, 용액을 수소 흡수가 정지될 때까지 (1시간) 수소화시킨다(초기 수소압 501b). 촉매를 여과 제거한 다음, 감압하에 에탄올을 제거하여 3-메틸-1,2-벤젠디아민 11.9g(98%)을 고체로서 수득한다. 이것을 정제없이 사용한다.

[파트 B]

[4-메틸-1H-벤즈이미다졸(화합물(XVIII))]

3-메틸-1,2-벤젠디아민(11.9g) 및 포름산(150㎖)의 혼합물을 70℃ 에서 15 분동안 가열한다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류 오일을 물(100㎖)과 함께 교반한 다음 용액이 염기성으로 될 때까지 수산화나트륨 용액(4.0N, 65㎖)을 가한다. 침전물을 여과하여 물로 세척한 다음 공기 건조시켜 4-메틸-1H-벤즈이미다졸(융점:141-145℃) 11.6g(90%)을 수득한다.

[실시예 17]

[t-부틸 4-(브로모메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트(화합물(XXa))]

[파트 A]

[t-부틸 4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트(화합물(XIXa))]

4-메틸-1H-벤즈이미다졸(11.6g, 0.088mol) 및 디 t-부틸 디카보네이트(21.1g, 0.097mol)의 혼합물을 디옥산(200㎖)중 80℃에서 1 시간동안 가열한다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류 오일(24.3g)을 실리카겔상에서 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 크로마토그라피하여 t-부틸 4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 18.7g(92%)을 오일로서 수득한다.

[파트 B]

[t-부실 4-(브로모메틸)-1 H-밴즈이미다졸-1-카복실레이트(화합물(XXa))]

사염화탄소(100㎖)중의 t-부틸 4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트(11.6g, 0.05mol), N-브로모숙신이미드(8.9g, 0.05mol) 및 밴조일 퍼옥사이드(0.25g)의 혼합물을 1 시간동안 환류 교반한다. 용액을 냉각시키고 여과하여 숙신이미드 부산물을 제거한 다음, 용매를 제거한다. 조 생성물을 실리카겔상에서 초기용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(1:20)을 사용하여 크로마토그라피하여 t-부틸 4-(브로모메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트1.6g 을 컬럼으로부터 용출된 제 1 주생성물로서 수득한다. 이것을 헥산으로부터 재결정시켜 생성물 1.04g 을 수득한다(융점:101-104℃).

C₁₃H₁₄Br₂N₂O₂에 대한 원소분석:

이론치: C, 40.03; H, 3.62; Br, 40.92; N, 7.18;

실측치: C, 39.87; H, 3.83; Br, 41.18; N, 7.19.

컬럼으로부터 계속 용출시켜 t-부틸 4-(브로모메틸)-1H-밴즈이미다졸-1-카복실레이트 10.4g 을 수득한다. 이 화합물을 헥산으로부터 재결정시켜 생성물 9.6g 을 수득한다(융점:87-89℃).

C₁₃H₁₅BrN₂O₂에 대한 원소분석:

이론치: C, 50.18; H, 4.86; Br, 25.68; N, 9.00;

실측치: C, 50.16; H, 5.04; Br, 25.71; N, 9.11.

컬럼으로부터 계속 용출시켜 회수된 t-부틸 4-(브로모메틸)-1H-밴즈이미다졸-1-카복실레이트 0.95g 을 수득한다.

t-부틸 4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 대신에 메틸 4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트를 사용하여 상기 실시예 17 파트 B 의 절차에 따라, 메틸 4-(브로모메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트(화합물(XXb))를 수득한다.

t-부틸 4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 대신에 1-아세틸-4-메틸-1H-벤즈이미다졸을 사용하여 상기 실시예 17 파트 B 에 따라 1-아세틸-4-(브로모메틸)벤즈이미다졸(화합물(XXc))(융점:109-122℃)을 수득한다.

C₁₀H₁₀BrN₂O 에 대한 원소분석:

이론치: C, 47.45; H, 3.58; Br, 31.58; N, 11.07;

실측치: C, 47.47; H, 3.82; Br, 29.17; N, 11.21.

[실시예 18]

[5,5-디하이드로-N, N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 (6))]

[파트 A]

[디에틸{((1, 1-디메틸에톡시카보닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일)메틸}-(디프로필아미노)프로판디오에이트(화합물(XXIa))]

수소화칼륨(에테르로 세척하여 오일을 제거한 40% 오일 현탁액 3.3g, 0.03mol)을 무수 THF(100㎖)중의 디에틸(디프로필아미노)말로네이트(10.2g, 0.039mol)의 교반된 용액에 가한다. 5 분후, t-부틸 4-(브로모메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트(6.22g, 0.02mol)를 가하고, 용액을 6 시간동안 환류시킨다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배한다. 에틸 아세테이트를 증발시킨 후, 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 디에틸{((1, 1-디메틸에록시카보닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일)메틸}(디프로필아미노)프로판디오에이트 7.9g 을 오일로서 수득한다.

[파트 B]

[에틸 α-(디프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로파노에이트(화합물(XXII))]

디에틸{((1, 1-디메틸에톡시카보닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일)메틸}(디프로필아미노)프로판디오에이트(3.4g, 6.9mol)의 혼합물을 에탄올(50㎖)에 용해시켜 에탄올중의 나트륨 에톡사이드(0.8M 용액 35㎖, 4 당량) 및 물(1.0㎖)로 처리하고, 반응 혼합물을 4 시간동안 환류시킨다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 에탄올중의 2.2N HCl 15㎖ 를 가하여 중화시키고 여과하여 염화나트륨을 제거한 다음, 감압하에 용매를 제거한다. 생성물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배하고, 에틸 아세테이트를 제거한 다음, 조 생성물을 초기 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 컬럼상에서 5% 메탄올:클로로포름으로 용출시켜 에틸 α-(디프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로파노에이트 1.60g을 수득한다. 생성물을 에틸 아세테이트: 헥산으로부터 결정화시킨다(융점:78-80℃).

C₁₈H₂₇N₃O₂에 대한 원소분석:

이론치: C, 68.11; H, 8.57; N, 13.24;

실측치: C, 68.41; H, 8.51; N, 13.22.

[파트 C]

[β-(디프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로판을 (화합물(XXIII))]

리튬 알루미늄 하이드라이드(250㎎, 6.6mmol)를 0℃ 에서 무수 THF(50㎖)중의 에틸 α-(디프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로파노에이트(1.5g, 4.7mmol)의 교반된 용액에 가한 다음, 용액을 실온으로 가온한다. 10%메탄올 :클로로포름증에서 TLC 분석한 결과반응이 15 분이내에 완결됨을 보였다. 에탄올(5㎖)을 가하고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물사이에 분배한다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 β-(디프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로판을 1.3g 을 수득한 다음, 이것을 추가 정제없이 사용한다.

[파트 D]

[5,6-디하이드로-N, N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 (6))]

트리페닐포스핀(625㎎, 2.4mmol)을 메틸랜 클로라이드(12㎖)중의 β-(디프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로판올 (600㎎, 2.18mmol)의 교반된 용액에 가한다. 반응 완결후, 사브롬화탄소(940㎎, 2.8mmol)를 가하고, 용액을 30 분동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드(20㎖)를 가하고, 용액을 1.0N 염산 25㎖ 로 추출한다. 메틸렌 클로라이드를 분리하고, 1.0N 염산 10㎖ 로 재추출하고, 합한 수성 추출물을 염기성으로 만든 다음 (4.0N NaOH 20㎖), 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 제거한 후, 생성물을 초기 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 생성물 380㎎ 을 수득한다. 시료를 헥산으로부터 결정화시켜 분석한다(융점 : 95-98℃).

C₁₆H₂₃N₃에 대한 원소분석:

이론치: C, 74.66; H, 9.01; N, 16.33;

실측치; C, 74.28; H, 9.25; N, 16.36.

[실시예 19]

[5, 6-디하이드로-N, N-디메틸-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 7)]

[파트 A]

[(디메틸아미노){((1, 1-디메틸에톡시카보닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일)메틸}프로판디오산 메틸 벤질 디에스테르]

이 화합물은 디에틸 (디프로필아미노)말로네이트 대신에 (디메틸아미노)프로판디오산 메틸 벤질 디오스테르(화합물(VIi))를 사용하여 상기 실시예 18 파트 A의 절차에 따라 수득한다.

[파트 B]

[메틸 α-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로파노에이트]

에탄올(150㎖)중의 (디메틸아미노) {((1, 1-디메틸에톡시카보닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일)메틸}프로판디오산 메틸 벤질 디에스테르(6.0g) 및 10% 탄소상 팔라듐(1g)의 혼합물을 수소흡수가 정지될 때까지 수소화시킨다. 용액을 여과한 다음 증발 시켜 메틸 α-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로파노에이트4.1g 을 오일로서 수득한다.

[파트 C]

β-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로판올 이 화합물은 에틸 α-(디프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로파노에이트를 대신에 메틸 α-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로파노에이트를 사용하여 상기 실시예 18 파트 C 의 절차에 따라 수득한다.

[파트 D]

[5, 6-디하이드로-N, N-디메틸-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민]

이 화합물은 β-(디프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로판올 대신에 β-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로판올을 사용하여 상기 실시예 18 파트 C의 절차에 따라 수득한다.

생성물의 대부분을 하이드로클로라이드 염(융점: 264-265℃, 메탄올: 에테르로부터)으로 전환시킨다.

C₁₂H₁₅N₃·2HCl 에 대한 원소분석:

이론치: C, 52.56; H, 6.25; Cl, 25.86; N, 15.33;

실측치: C, 52.44; H, 6.53; Cl, 25.64; N, 15.18.

[실시예 20]

[1-(5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일)피롤리딘(화합물 8)]

이 화합물은 (디메틸아미노)프로판디오산 메틸 벤질 디에스테르(화합물(VIi)) 대신에 (1-피롤리디닐)프로판디오산 메틸 벤질 디에스테르(화합물(VIk))를 사용하여 상기 실시예 19 의 절차에 따라 제조한다. 생성물의 대부분을 디하이드로클로라이드 염(융점: 291-294℃)으로 전한시킨다.

[실시예 21]

[1-(5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일)피페리딘(화합물 9)]

이 화합물은 (디메틸아미노)프로판디오산 메틸 밴질디에스테르(화합물(VIi))대신에 (1-피페리디닐)프로판디오산 메틸 밴질 디에스테르(화합물(VIm))을 사용하여 상기 실시예 19 의 절차에 따라 제조한다. 생성물의 대부분을 디하이드로클로라이드 염(융점: 287-290℃)으로 전환시킨다.

[실시예 22]

[4-(5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일)모르폴린(화합물 10)]

이 화합물은 (디메틸아미노)프로판디오산 메틸 벤질 디에스테르(화합물(VIi)) 대신에 (4-모르폴리닐)프로판디오산 메틸 밴질 디에스테르(화합물(VIn))를 사용하여 상기 실시예 19 의 절차에 따라 제조한다. 벌크상 생성물의 대부분을 디하이드로 클로라이드 염(융점: 290-292℃)으로 전환시킨다.

[실시예 23]

[1-(5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일)이미다졸(화합물 11)]

이 화합물은 (디메틸아미노)프로판디오산 메틸 벤질 디에스테르(화합물(VIi))대신에 (1-이미다졸릴)프로판디오산 메틸 벤질 디에스테르(화합물(VIp))를 사용하여 상기 실시예 19 의 절차에 따라 제조한다. 생성물의 대부분을 모노하이드로 브로마이드 염(융점: 239-242℃)으로 전환시킨다.

[실시예 24]

[1-(5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일)4-메틸피페라진(화합물 12)]

이 화합물은(디메틸아미노)프로판디오산 메틸 벤질 디에스테르(화합물(VIi))대신에 (4-메틸-1-피페라지닐)프로판디오산 메틸 벤질 디에스테르(화합물(VIq))를 사용하여 상기 실시예 19 의 절차에 따라 제조한다.

[실시예 25]

[N-(1-페닐에틸)-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 13)]

이 화합물은 디에틸(디프로필아미노)말로네이트 (화합물(VIb)) 대신에 디에틸 (1-페닐에틸아미노)말로네이트 (화합물(VIg))를 사용하여 상기 실시예 18 의 절차에 따라 제조한다.

[실시예 26]

[ t-부틸 4-(브로모메틸)-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트]

[파트 A]

[3-클로로-2-메틸-6-니트로벤젠아민]

50% 메탄올성 암모니아(60㎖)중의 2,6-디클로로-3-니트로톨루엔(6.0g, 29mmol)의 현탁액을 130℃(압력 340lb)에서 18 시간 동안 교반한다. 오트클레이브를 -30℃ 로 냉각시켜, 개방하고 침전물을 여과한 다음 메탄올로 세척하여 3-클로로-2-메틸-6-니트로 벤젠아민 4.14g(76%)을 수득한다.

[파트 B]

[3-메톡시-2-메틸-6-니트로벤젠아민]

메탄올중의 나트륨 메록사이드(25% 용액 110㎖, 0.49mol, 20 당량)를 메탄올(250㎖)중의 3-클로로-2-메틸-6-니트로벤젠아민(4.0g, 23.5mmol)의 교반된 현탄액에 가한 다음, 혼합물을 18 시간 동안 환류 교반한다. 용액을 냉각시키고, 메탄올성 염화수소로 중화시키고 여과하여 염화나트륨을 제거한 다음, 감압하에 용매를 제거한다. 잔류 고체를 에틸 아세테이트와 물사이에 분배한다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 3-메톡시-2-메틸-6-니트로벤젠아민 3.7g(86%)을 수득한다.

[파트 C]

[4-메톡시-3-메틸-1,2-밴젠디아민]

무수 에탄올(150㎖)중의 3-메톡시-2-메틸-4-니트로밴젠 아민(3.5g, 19.0mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(1.0g)의 혼합물을 수소 흡수가 완결될때(30 분)까지 수소화시킨다(초기 수소압 501b). 셀라이트를 통하여 용액을 여과한 다음 에탄올을 제거하여 4-메톡시-3-메틸-1,2-벤젠디아민 2.84g(98%)을 수득한다.

[파트 D]

[5-메톡시-4-메틸-1H-벤즈이미다졸]

4-메톡시-3-메틸-1,2-벤젠디아민(2.8g, 18.4mmol) 및 포름산(30㎖)의 혼합물을 60℃ 에서 30 분동안 가열한다. 감압하에 포름산을 제거하고, 생성물을 클로로포름과 용액을 염기성으로 만드는데 충분한 양의 나트륨 하이드록사이드를 함유하는 물사이에 분배한다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 크로마토그라피(메탄올:클로로포름)하여 5-메톡시-4-메틸-1H-벤즈이미다졸 2.55g(84%)을 수득한다.

[파트 E]

[t-부틸 5-메톡시-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트]

디옥산(70㎖)중의 5-메톡시-4-메틸-1H-벤즈이미다졸(2.5g, 15.4mmol) 및 디-t-부틸 디카보네이트(4.2g, 19.3mmol)의 혼합물을 100℃ 에서 1 시간동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 t-부틸 5-메톡시-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 3.75g(93%)을 수득한다.

[파트 F]

[t-부틸 4-(브로모메틸)-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트]

사염화탄소(70㎖)중의 N-브로모숙신이미드(2.66g, 15.0mmol), 벤조일 퍼옥사이드(0.35g) 및 t-부틸 5-메톡시-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트(3.70g, 14.1mmol)의 혼합물을 1 시간동안 환류시킨다. 용액을 냉각시키고, 여과하여 숙신이미드 부산물을 제거하고, 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 생성물 4.8g 을 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 결정화시켜 t-부틸 4-(브로모메틸)-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트(융점: 127-129℃) 3.6g(75%)을 수득한다.

C₁₄H₁₇BrN₂O₃에 대한 원소분석:

이론치: C, 49.28; H, 5.02; Br, 23.42; N, 8.21;

실측치: C, 49.27; H, 4.98; Br, 26.81; N, 7.71.

[실시예 27]

[5, 6-디하이드로-7-메톡시-N, N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 14)]

이 화합물은 t-부틸 4-(브로모메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 대신에 t-부틸 4-(브로모메틸)-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트를 사용하여 상기 실시예 18 의 절차에 따라 제조한다. 생성물을 펜탄으로부터 결정화시킨다(융점: 46-49℃).

C₁₇H₂₅N₃O 에 대한 원소분석:

이론치: C, 71.04; H, 8.77; N, 14.62;

실측치: C, 70.80; H, 8.89; N, 14.80.

생성물의 대부분을 디하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다.

[실시예 28]

[5, 6-디하이드로-8-메톡시-N, N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 15)]

이 화합물은 t-부틸 4-(브로모메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 대신에 t-부틸 4-(브로모메틸)-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트를 사용하여 상기 실시예 18 의 절차에 따라 제조한다.

[실시예 29]

[5, 6-디하이드로-9-메톡시-N, N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 16)]

이 화합물은 t-부틸 4-(브로모메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 대신에 t-부틸 4-(브로모메틸)-7-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트를 사용하여 상기 실시예 18 의 절차에 따라 제조한다.

[실시예 30]

[5, 6-디하이드로-7-메톡시-N, N-디메틸-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 17)]

이 화합물은 t-부틸 4-(브로모메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 대신에 t-부틸 4-(브로모메틸)-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트를 사용하고, 디에틸(디프로필아미노)말로네이트 대신에 디에틸(디메틸아미노)말로네이트를 사용하여 상기 실시예 18 의 절차에 따라 제조한다.

[실시예 31]

[7-클로로-5, 6-디하이드로-N, N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 18)]

이 화합물은 t-부틸 4-(브로모메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 대신에 t-부틸 5-클로로-4-(브로모메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트를 사용하여 상기 실시예 18 의 절차에 따라 제조한다.

[실시예 32]

[5-(디프로필아미노)-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-7-올(화합물 19)]

5, 6-디하이드로-7-메톡시-N, N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(1.0g)을 48% 브롬화수소산중 130℃ 에서 2 시간동안 가열한다. 용액을 냉각시킨 다음 감압하에 증발시킨다. 이렇게 수득한 고체를 메탄올:에테르로부터 결정화시킨다(융점: 270℃).

[실시예 33]

[5,6-디하이드로-5-(디프로필아미노)-4H-아미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-8-을(화합물 20)]

이 화합물은 5, 6-디하이드로-7-메톡시-N, N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민 대신에 5, 6-디하이드로-8-메톡시-N, N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민을 사용하여 상기 실시예 32 의 절차에 따라 제조한다.

[실시예 34]

[5, 6-디하이드로-5-(디프로필아미노)-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-9-올(화합물 21)]

이 화합물은 5, 6-디하이드로-7-메톡시-N, N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민 대신에 5, 6-디하이드로-9-메톡시-N, N-디프로필-4 H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민을 사용하여 상기 실시예 32 의 절차에 따라 제조한다.

[실시예 35]

N-(3-퀴놀릴)포름아미드 (화합물(XXV))

0℃ 에서 무수 아세트산(40.84g, 37.7㎖, 0.40mol)에 95-97% 포름산(20.80g , 17.05㎖, 0.45mol)을 서서히 가하여 아세트산 포름산 무수물의 용액을 제조한다. 용액을 실온에서 2 시간동안 교반한 다음, 무수 테트라하이드로푸란(300㎖)중의 3-아미노퀴놀린(28.84g, 0.20mol)의 교반된 용액에 가한다. 15 분후, 용액을 증발시키고, 메탄올(50㎖)을 가한 다음, 용액을 추가로 30 분동안 교반한다. 이어서, 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류 오일을 에테르로 연마한다. 생성되는 백색 고체를 여과하여 생성물(융점: 157-160℃) 28.7g(84%)을 수득한다.

C₁₀H₈N₂O 에 대한 원소분석:

이론치: C, 69.75; H, 4.68; N, 16.27;

실측치: C, 69.45; H, 4.78; N, 16.31.

[실시예 36]

[N-(1-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)포름아미드(화합물(XXVI))]

N-(3-퀴놀릴)포름아미드(30.0g, 0.175mol), 산화백금(2.0g) 및 아세트산(300㎖)의 혼합물을 2 당량의 H₂가 소비될 때까지 (반응시간 3 시간) 수소화시킨다(초기 H₂압력 501b). 셀라이트를 통해 혼합물을 여과하고, 감압하에 아세트산을 제거한다. 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, NaOH 용액 및 물로 세척한다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 조 물질 29.4g 을 수득한다. 이것을 THF 200㎖ 에 용해시킨 다음, 아세트산 포름산 무수물(포름산(27.2g, 0.59mol) 및 무수 아세트산(53.5g, 0.52mol)으로부터 제조함)을 0℃ 에서 가한다. 15 분후, 용액을 실온으로 가온하고, 추가로 15 분후에 메탄올(60㎖)을 가한다. 용액을 증발시킨 다음 생성되는 오일을 에틸 아세테이트와 4N 수산화나트륨 용액 사이에 분배한다. 수산화나트륨 용액을 에틸 아세테이트로 반복하여 추출한다. 합한 에틸 아세테이트를 증발시킨 다음, 조생성물을 용출제로서 2.5% 메탄올:크로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제하여 생성물 22.55g(69%)을 수득한다. 분석용 시료를 메탄올:에테르(1:3)로부터 결정화시킨다(융점: 125-128℃).

C₁₁H₁₂N₂O₂에 대한 원소분석:

이론치: C, 64.69; H, 5.92; N, 13.72;

실측치: C, 64.60; H, 5.97; N, 13.66.

[실시예 37]

[N-(1-포르밀-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)포름아미드(화합물(XXVII))]

브롬(10.2g, 0.064mol)을 무수 아세트산 나트륨(10.2g, 0.12mol)을 함유하는 아세트산(70㎖)중의 N-(1-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)프롬아미드(14.0g, 0.065mol)의 교반된 용액에 가한다. 용액을 30 분동안 교반하고, 물(500㎖)을 가한다. 침전물을 여과하여 공기건조시켜 N-(1-포르밀-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)포름아미드 (융점: 174-178℃)15.8g(86%)을 수득한다. 분석용 시료를 에탄올로부터 재결정 시킨다(융점: 178-181℃).

[실시예 38]

[6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로-3-퀴놀린 아민(화합물(XXIX))]

트리플루오로아세트산(100㎖)중의 N-(1-포르밀-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)포름아미드(12.8g, 45.2mmol) 및 질산나트륨(12.8g, 150mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한다. 용매의 대부분을 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물사이에 분배한다. 에틸 아세테이트를 수산화 나트륨 및 물로 세척하고, 에틸 아세테이트를 제거하여 N-(1-포르밀-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로-3-퀴놀릴)포롬아미드(화합물(XXVIII) 14.2g 을 고체로 수득한다. 이것을 에탄올성 염화수소(4.0N, 100㎖)에 용해시키고, 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 에테르(200㎖)를 가한 다음, 침전물을 여과하고 에테르로 세척한 다음 건조시켜 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로-3-퀴놀린아민 디하이드로클로라이드(융점 300℃) 12.8g(82%)을 수득한다.

[실시예 39]

[5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민 디하이드로클로라이드(화합물 22)]

무수 에탄올(175㎖)중의 6-브로모-1,2,3,4-테트라-하이드로--8-니트로-3-퀴놀린아민 디하이드로클로라이드(10.69g, 0.031mol), 및 10% 탄소상 팔라듐(1.0g)의 혼합물을 H₂흡수가 정지될 때까지 (반응시간 1.5 시간) 수소화시킨다(초기 H₂압력 501b). 셀라이트를 통하여 혼합물을 여과하고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔류하는 포옴을 에틸 아세테이트와 1N 수산화나트륨 용액사이에 분배한다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 3,8-디아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(화합물(XXX)) 5.41g 을 갈색오일 로서 수득한다.

이 오일을 포름산 (60㎖)에 용해시킨 다음, 55℃ 에서 5 시간동안 교반한다. 이어서, 포름산을 고진공하에 제거한다. 생성되는 오일을 에틸 아세테이트(400㎖)와 4N 수산화나트륨(60㎖)사이에 분배한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 5 회 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(2×25㎖)로 세척한다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 목적 생성물(80%)과 그의 N-포르밀 유도체(20%)의 혼합물인 물질 5.5g 을 수득한다. 조 생성물을 메탄올성 HCl(150㎖)에 용해시켜 N-포르밀 화합물을 가수분해 시킨다. 실온에서 1.5 시간후, 형성된 침전물을 여과한 다음 메탄올:에테르(1:3)로 세척하여 5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민 디하이드로클로라이드(융점 300℃)6.33g(82%)을 수득한다.

C₁₀H₁₁N₃·2HCl 에 대한 원소분석:

이론치: C, 48.80; H, 5.32; Cl, 28.81; N, 17.07;

실측치: C, 48.68; H, 5.44; Cl, 28.60; N, 16.92.

[실시예 40]

[5, 6-디하이드로-N-프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 23)]

프로피온알데하이드 (11.0g, 0.19mol) 및 나트륨 시아노 보로하이드라이드(0.85g, 0.014mol)을 0℃ 에서 메탄올(250㎖)중의 5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민 디하이드로 클로라이드(3.0g, 0.012mol)의 교반된 용액에 가한다. 20 분후, 메탄올성 암모니아(10㎖)를 가하고, 용액을 오일로 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트와 수산화나트륨 용액사이에 분배한다. 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하여 증발시키고 클로로포름에 용해시킨 다음, 용출제로서 5% 메탄올:클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 컬럼으로부터 용출된 제 1 생성물로서 5, 6-디하이드로-N, N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민 0.9g(32%)을 수득한다.

컬럼으로부터 계속 용출시켜 모노프로필아민 유도체 1.65g(65%)을 수득한다. 이것을 메탄올에 용해시키고, 에테르성 HCl 및 에테르를 가한다. 침전물을 여과하여 메탄올:에테르로 부터 2회 재결정시켜 5, 6-디하이드로-N-프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민 세스퀴하이드로클로라이드(융점: 294-297℃(분해)) 1.32g 을 수득한다.

C₁₃H₁₇N₃·1.5HCl 에 대한 원소분석:

이론치: C, 57.83; H, 6.91; Cl, 19.70; N, 15.56;

실측치: C, 57.84; H, 7.04; Cl, 19.46; N, 15.26.

[실시예 41]

[5, 6-디하이드로-8-메틸-N, N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 24)]

이 화합물은 5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민 디하이드로클로라이드 대신에 5, 6-디하이드로-8-메틸-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민 디하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 40 의 절차에 따라 제조한다. 화합물을 헥산으로부터 결정화시킨다(융점: 91-94℃).

C₁₇H₂₅N₃O 에 대한 원소분석:

이론치: C, 75.23; H, 9.28; N, 15.48;

실측치: C, 75.08; H, 8.88; N, 15.67.

[실시예 42]

[5, 6-디하이드로-2-메틸-N, N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 25)]

t-부틸 (8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)카바메이트(2.72g)을 THF(150㎖)중에서 2.5 시간동안 무수 아세트산(1.16g)으로 처리한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조 생성물을 메탄올성 염화수소에 용해시킨다. 5 시간후, 용매를 제거하여 5, 6-디하이드로-2-메틸-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민 디하이드로클로라이드 3.1g 을 수득한다.

이것을 실시예 40의 절차를 이용하여 5, 6-디하이드로-2-메틸-N, N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민으로 전환시킨다. 이 생성물을 디하이드로클로라이드 염(융점: 202-205℃)으로 전환시킨다.

C₁₃H₁₇N₃·2HCl 에 대한 원소분석:

이론치: C, 59.28; H, 7.91; Cl, 20.59; N, 12.20;

실측치: C, 58.51; H, 8.02; Cl, 21.90; N, 11.41.

[실시예 43]

[t-부틸 (6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드-8-니트로-3-퀴놀리닐)카바메이트(화합물(XXXI))]

DMF(50㎖)중의 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로-3-퀴놀린아민(3.45g, 0.01mlo), 디-t-부틸 디카보네이트(3.0g, 0.014mol) 및 트리에틸아민(2.0g, 0.02mol)의 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 이 교반된 용액에 물(7㎖)을 서서히 가한다. 침전물을 여과하여 물로 세척한 다음 공기 건조시켜 밝은 오렌지색 고체(융점: 193-195℃) 3.7g 을 수득한다.

C₁₄H₁₈BrN₃O₄에 대한 원소분석:

이론치: C, 45.17; H, 4.87; Br, 21.47; N, 11.29;

실측치: C, 45.25; H, 4.97; Br, 21.34; N, 11.38.

[실시예 44]

[t-부틸 (1,2,5,6-테트라하이드로-2-옥소-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일 )카바메이트(화합물(XXXIII))]

[파트 A]

[t-부틸 (8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀리닐)카바메이트]

t-부틸(6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로-3-퀴놀리닐)카바메이트 (3.72g, 0.01mol), 무수 에탄올(150㎖) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.60g)의 혼합물을 18 시간동안 수소화시킨다. (수소압력 501b). 셀라이트를 통하여 혼합물을 여과한 다음, 용매를 제거한다. 잔류 포옴을 에틸 아세테이트와 1N 수산화 나트륨사이에 분배하고, 에틸 아세테이트 상을 감압하에 중발시켜 t-부틸 (8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴 )카바메이트(화합물(XXXII)) 2.72g 을 오일로서 수득한다.

[파트 B]

[t-부틸 (1,2,5,6-테트라하이드로-2-옥소-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일)카바메이트(화합물(XXXIII))]

t-부틸 (8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴) 카바메이트(2.70g)을 THF(100㎖)에 용해시키고, THF 중의 포스겐 용액(0.40M 용액 20.7㎖, 0.093mol)을 가하면서 교반한다. 5 분후, 트리에틸아민(2.08g, 0.020mol)을 가하고, 용액을 추가로 10 분동안 교반한다. 감압하에 THF 를 제거하고, 수득된 물질을 클로로포름(250㎖)과 물(20㎖)사이에 분배한다. 클로로포름을 4N 수산화나트륨(5㎖)으로 세척한 다음 증발시킨다. 조 물질을 파트A 반응의 조물질(0.002mol 규모)과 합하여 실리카겔상에서 1% 메탄올:클로로포름을 사용하여 크로마토그라피 정제하여 생성물 2.28g 을 수득한다. 이것을 메탄올:에테르(1:1)로부터 결정화시켜 백색 고체(융점: 235-236℃)1.60g(54%)을 수득한다.

C₁₅H₁₉N₃O₃에 대한 원소분석:

이론치: C, 62.26; H, 6.62; N, 14.52;

실측치: C, 61.65; H, 6.94; N, 14.23.

[실시예 45]

[5-아미노-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온(화합물 26)]

t-부틸(1,2,5,6-테트라하이드로-2-옥소-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일)카바메이트(1.65g, 0.0057mol)을 메탄올성 HCl (85㎖)에 용해시켜 실온에서 1 시간동안 교반한다. 감압하에 용매를 제거하여 조 생성물 1.29g 을 수득한다. 분석 시료를 메탄올 및 에테르로부터 재결정시켜 핑크색 고체(융점300℃)를 수득한다.

C₁₀H₁₁N₃O·HCl·½ H₂O 에 대한 원소분석:

이론치: C, 51.58; H, 5.58; Cl, 15.11; N, 17.90;

실측치: C, 51.04; H, 5.47; Cl, 15.10; N, 17.86.

[실시예 46]

[5-(디메틸아미노)-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드(화합물 27)]

5-아미노-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온(0.73g, 3.2mmol)을 1N 수산화나트륨 용액(3.2㎖)에 용해 시킨다. 이 용액에 무수 에탄올(100㎖), 37% 포름알데하이드 용액(1,3㎖), 10% 탄소상 팔라듐(0.65g)을 가하고, 생성 혼합물을 H₂흡수가 정지될 때까지(반응시간 5 시간) 수소화시킨다(초기 H₂압력 501b). 셀라이트를 통하여 혼합물을 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 등명한 오일을 수득한다. 조 물질을 실시예 45의 반응 조 생성물(2.5mmol)과 합하여 클로로포름에 용해시킨 다음 중력 여과하여 p-포름알데하이드를 제거한다. 화합물을 실리카겔상에서 10% 메탄올:클로로포름을 사용하여 크로마토그라피하여 정제하여 5-(디메틸아미노)-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 0.88g (71%)을 오일로서 수득한다.

생성물의 대부분을 하이드로클로라이드 염(융점: 220-223℃)으로 전환시킨다.

C₁₂H₁₅N₃O·HCl·½ H₂O 에 대한 원소분석:

이론치: C, 54.85; H, 6.52; Cl, 13.49; N, 15.99;

실측치: C, 54.97; H, 6.33; Cl, 13.08; N, 15.55.

[실시예 47]

[5-(프로필아미노)-5, 6-디하이드로-1H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 28)]

나트륨 시아노보로하이드라이드(0.17g)을 메탄올(175㎖)중의 5-아미노-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 1.90g(8.4mmol), 나트륨 메톡사이드 0.85㎖ 및 프로피온 알데하이드(1.5g)의 교반용액에 5 시간에 걸쳐 소분획으로 가한다. 메탄올성 암모니아 용액을 가하고, 30 분후 용매를 증발시킨다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트를 증발시켜 수득한 조 생성물을 클로로포름에 용해시킨 다음, 실리카겔상에서 2.5% 메탄올:클로로포름을 사용하여 용출시키면서 크로마토그라피하여 5, 6-디하이드로-5-(프로필아미노)-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린 -2(1H)-온 1.24g (64% 수율)을 수득한다.

생성물의 대부분을 하이드로클로라이드 염 (융점:300℃, 메탄올:에테르로부터)으로 전환시킨다.

C₁₃H₁₇N₃O·HCl 에 대한 원소분석:

이론치: C, 58.31; H, 6.77; Cl, 13.24; N, 15.69;

실측치: C, 58.16; H, 6.92; Cl, 13.17; N, 15.18.

[실시예 48]

[5-(디프로필아미노)-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 29)]

프로피온알데하이드(12.7g, 0.21mol)및 나트륨 시아노 보로하이드라이드(2.22g, 0.035mol)를 0℃ 에서 메탄올(250㎖)중의 5-아미노-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온(2.70g, 0.012mol) 및 나트륨 메톡사이드(3.8M, 1㎖)의 교반된 용액에 가한다. 용액을 실온으로 가온하고, 1 시간후 메탄올성 암모니아(10㎖)를 가한다. 용액을 추가 30 분동안 교반하고, 감압하에 용매를 제거한다. 혼합물을 EtOAc(500㎖)에 용해시켜 4N NaOH(15㎖) 및 H₂O(2×10㎖)로 세척한 다음 증발시킨다. 조 생성물을 클로로포름:메탄올(2:1)에 용해시킨 다음, 클로로포름으로 용출시키면서 실리카겔상으로 크로마토그라피한다. 수득된 고체를 에테르:헥산(1:1, 40㎖)으로 연마한 다음 여과하여 융점 155 내지 157℃의 생성물 2.12g(65%)을 수득한다. 분석 시료를 에틸 아세테이트:헥산으로부터 재결정시킨다 (융점: 155-158℃).

C₁₆H₂₃N₃O 에 대한 원소분석:

이론치 : C, 70.29; H, 8.48; N, 15.37;

실측치: C, 70.36; H, 8.78; N, 15.30.

생성물의 대부분을 하이드로클로라이드 염 (융점: 221-224℃ (분해))으로 전환시킨다.

C₁₆H₂₃N₃O·HCl 에 대한 원소분석:

이론치 : C, 62.02; H, 7.81; Cl, 11.44; N, 13.56;

실측치: C, 61.88; H, 7.79; Cl, 11.50; N, 13.48.

[실시예 49]

[(-)5-(디프로필아미노)-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-은 ((-)화합물 29)]

[파트 A]

[(+) 및 (-) t-부톡시카보닐 N-(1-(1,2,5,6-테트라하이드로-2-옥소-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일)-L-페닐알라닌 아미드]

디메틸포름아미드(50㎖)중의 t-부톡시카보닐-L-페닐 알라닌(2.9g, 11mmol), 5-아미노-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드(2.25g, 10mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(1.65g, 11mmol), 트리에틸아민(1.1g, 11mmol) 및 디사이클로헥실카보디이미드(3.09g, 15mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 다음 용액을 여과하여 디사이클로 헥실우레아를 제거하고, 증발시키고,크로마토그라피하여 컬럼으로부터 용출된 제 1 생성물로서 (+) t-부톡시카보닐 N-(1,2,5,6-테트라하이드로-2-옥소-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일)-L-페닐알라닌 아미드 1.8g 을 수득한다. 이것을 메탄올로부터 결정화시킨다(융점: 215-217℃; (α)_D ^WeOH+26°).

C₂₄H₂₈N₄O₄에 대한 원소분석:

이론치: C, 66.03; H, 6.47; N, 12.84;

실측치: C, 66.01; H, 6.54; N, 13.01.

컬럼으로부터 계속 용출시켜 (-) t-부톡시카보닐 N-(1,2,5,6-테트라하이드로-2-옥소-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일)-L-페닐알라닌아미드 1.9g 을 수득한다.

[파트 B]

[(-) 5-아미노-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온]

(-) t-부록시카보닐 N-(1,2,5,6-테트라하이드로-2-옥소-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일)-L-페닐알라닌아미드(1.8g)을 에탄올성 염화수소(4.ON, 50㎖)중에서 1 시간동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류 오일을 플로로포름과 수산화나트륨 용액 사이에 분배한다. 클로로포름을 증발시켜 (-) N-(1,2,5,6-테트라하이드로-2-옥소-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일)페닐 알라닌아미드 1.4g을 수득한다. 이것을 아세토나이트릴:THF(1:1, 30㎖)에 용해시킨 다음, 페닐 이소티오시아네이트(675㎎, 5mmol)를 가한다. 1 시간 후, 용매를 제거하고, 잔류 오일을 초기 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 5%메탄올:클로로포름으로 컬럼을 용출시켜 (-)N-((페닐아미노)티오카보닐)-N-(1,2,5,6-테트라하이드로-2-옥소-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일)페닐알라닌아미드 1.8g 을 수득한다. 이것을 트리플루오로아세트산(25㎖)에 용해시킨다. 1 시간 후, 용매를 제거하고, 잔사를 메탄올(5㎖)에 용해시킨다. 에테르(50㎖)를 가하고, 용액을 -10℃ 로 냉각시킨 다음, 침전물을 여과하여 에테르로 세척한 다음 공기건조시켜 (-)5-아미노-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 트리플루오로 아세테이트(융점: 247℃ (분해); (α)_D ^WeOH-18°)1.2g 을 수득한다.

C₁₀H₁₁N₃O·C₂HF₃O₃에 대한 원소분석:

이론치: C, 47.53; H, 3.99; F, 18.80; N, 13.97;

실측치: C, 47.31; H, 4.26; F, 17.37; N, 13.48.

[파트 C]

[(-) 5-(디프로필아미노)-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온]

이것은 5-아미노-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2-(1H) -온 대신에 (-) 5-아미노-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트를 사용하는 것만을 제외하곤, 실시예 47 의 절차에 따라 제조한다. 생성물의 하이드로클로라이드 염을 메탄올 및 에테르로부터 불명확한 융점을 갖는 반수화물 (수분함량 2.89%)로서 결정화시킨다((α)_D ^WeOH-16.5°).

C₁₆H₂₃N₃O·HCl·½ H₂O 에 대한 원소분석:

이론치: C, 62.02; H, 7.81; N, 13.56; Cl, 11.44;

실측치: C, 61.88; H, 7.79; N, 13.48; Cl, 11.50.

이 화합물을 또한 하이드로브로마이드 염으로 전환시켜 1 수화물로서 수득한다(융점: 190-192℃, 메탄올/에테르로부터).

[실시예 50]

[(+) 5-(디프로필아미노)-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-은 하이드로클로라이드]

이것은 상기 실시예 49 의 파트 B 및 C 에 기술되어 있는 절차에 따라 (+) t-부톡시카보닐 N-(1,2,5,6-테트라하이드로-2-옥소-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일)-L-페닐알라닌 아미드를 사용하여 제조한다. 생성물의 하이드로클로라이드 염을 메탄을: 에테르로부터 불명확한 융점을 갖는 수화물(수분함량 0.99%)로서 결정화시킨다((α)_D ^WeOH+16.5°).

C₁₆H₂₃N₃O·HCl·1/4H₂O 에 대한 원소분석:

이른치: C, 61.13; H, 8.01; Cl, 11.28; N, 13.37;

실측치 : C, 61.17; H, 8.08; Cl, 11.12; N, 13.35.

[실시예 51]

[5-(디프로필아미노)-5, 6-디하이드로-1-메틸-4H-이미다조-(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온(화합물 30)]

무수 THF 중의 수소화 칼륨(에테르로 세척하여 오일을 제거한 35 중량% 광유 분산액 0.28g, 2.7mmol)을 무수 THF(25㎖)중의 5-(디프로필아미노)-5, 6-디하이드로-4H-이미다조-(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온(0.60g, 2.2mmol)의 교반된 용액에 가한다. 이어서, 건조 THF 중의 요오드화 메틸(0.31g, 2.2mmol)을 가한다. 실온에서 18 시간동안 교반한 후, 메탄올을 이 용액에 서서히 가한다. 용매를 감압하에 제거한 후, 이 물질을 메탄올:클로로포름(1:1)중에 용해시키고, 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 황색 고체 0.50g(79% 수율 )을 수득한다. 생성물을 헥산으로부터 2 회 재결정시켜 5-(디프로필아미노)-5, 6-디하이드로-1-메틸-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 (융점 83-85℃) 0.28g(44%)을 수득한다.

C₁₇H₂₃N₃O 에 대한 원소분석

이론치: C, 71.04; H, 8.77; N, 14.62;

실측치: C, 71.25; H, 8.91; N, 14.74.

[실시예 52]

[5-(디메틸아미노)-5, 6-디하이드로-1-메틸-4H-이미다조-(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온(화합물 31)]

이 화합물은 5-(디메틸아미노)-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온을 5-(디프로필아미노)-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 대신 사용함을 제외하곤, 실시예 51 의 절차에 따라 제조한다.

생성물을 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고, 이를 메탄올:에테르로부터 결정화시킨다(융점: 268-271℃).

C₁₃H₁₇N₃O·HCl 에 대한 원소분석:

이론치: C, 58.31; H, 6.77; Cl, 13.24; N, 15.69

실측치: C, 58.40; H, 6.92; Cl, 13.05; N, 15.33.

[실시예 53]

[5-(디메틸아미노)-5, 6-디하이드로-8-메틸-4H-이미다조-(4,5,1-ij)퀴눌린-2(1H)-온(화합물 32)]

이 화합물은 5-아미노-5, 6-디하이드로-6-메틸-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온을 5-아미노 -5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 대신 사용함을 제외하곤, 실시예 46 의 절차에 따라 제조한다.

이 생성물을 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고, 이를 메탄올:에테르로부터 결정화시킨다(융점: 281-284℃)

C₁₃H₁₇N₃O·HCl 에 대한 원소분석:

이론치: C, 58.31; H, 6.77; Cl, 13.24; N, 15.69;

실측치: C, 58.00; H, 7.03; Cl, 12.94; N, 15.44.

[실시예 54]

[6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로-N, N-디프로필-3-퀴놀린아민(화합물(XXXIa)]

디메틸포름아미드(100㎖)중의 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로-3-퀴놀린아민 디하이드로클로라이드(11.5g, 0.033mmol), 요오도프로판(21g, 0.12mol) 및 무수 탄산나트륨(20g, 0.19mol)의 혼합물을 100℃ 에서 5 시간동안 교반한다. 용액을 증발시키고, 아틸 에세테이트와 물사이에 분배시킨 다음, 에틸 아세테이트를 증발시켜 적색 오일을 수득한다. 이를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로-N, N-디프로필-3-퀴놀린아민 8.2g 을 수득한다. 이 생성물을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 결정화시켜 생성물7.6g 을 수득한다(융점 79-81℃).

C₁₅H₂₂BrN₃O₂에 대한 원소분석:

이론치: C, 50.57; H, 6.23; Br, 22.43; N, 11.79;

실측치: C, 50.59; H, 6.27; Br, 22.53; N, 11.69.

컬럼으로부터 계속 용출시켜 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로-N-프로필-3-퀴놀린아민 1.5g 을 오일로서 수득한다.

[실시예 55]

[6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-N, N-디메틸-8-니트로-3-퀴놀린아민(화합물(XXXIb))]

6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로-3-퀴놀린아민(1.5g, 5.5mmol), 37% 수성 포름알데하이드(1.8㎖) 및 포름산(10㎖)의 혼합물을 100℃ 에서 1 시간동안 가열한다. 용액을 증발시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)와 4N 수산화나트륨 용액(10㎖)사이에 분배시킨 다음, 에틸 아세테이트를 증발시켜 적색 오일을 수득한다. 이를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-N, N-디메틸-8-니트로 -3-퀴놀린아민 1.58g 을 수득한다.

이 생성물을 에틸 아세테이트: 헥산으로부터 결정화시킨다. (융점 88-91℃).

C₁₁H₁₄BrN₃O₂에 대한 원소분석:

이론치: C, 44.01; H, 4.70; Br, 26.62; N, 14.00;

실측치: C, 44.04; H, 4.89; Br, 26.62; N, 13.97.

[실시예 56]

[5-(디프로필아미노)-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-티온(화합물 33)]

[파트 A]

[1,2,3,4-테트라하이드로-N³, N³-디프로필-3, 8-퀴놀린 디아민(화합물 (XXXVb))]

에탄올(150㎖)중의 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로-N, N-디프로필-3-퀴놀린아민(2.7g) 및 10%탄소상 팔라듐(0.5g)의 혼합물을 18 시간 동안 수소화시킨다. 용액을 여과하고, 에탄올을 증발시켜 1,2,3,4-테트라하이드로-N³, N³-디프로필-3, 8-퀴놀린디아민 1.9g 을 오일로서 수득한다.

[파트 B]

[5-(디프로필아미노)-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)-퀴놀린-2(1H)-티온]

디(2-피리딜)티 오카보네이트(1.6g, 7.2mmol)를 THF(50㎖)중의 1,2,3,4-테트라하이드로-N³, N³-디프로필-3, 8-퀴놀린디아민(1.6g, 6.7mmol)의 교반용액에 가한다. 용액을 1 시간동안 교반하고, 증발시켜, 크로로포름과 물사이에 분배시킨다. 클로로포름상을 증발시키고, 초기 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(1:9)을 사용하여 실리카갤상에서 크로마토그라피하여 생성물 1.6g 을 수득한다. 사이클로헥산으로부터 결정화시켜 5-(디프로필아미노)-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-티온 1.3g(67%)을 수득한다(융점 150-151℃).

C₁₆H₂₃N₃S에 대한 원소분석:

이론치: C, 66.39; H, 8.01; N, 14.52; S, 11.08;

실측치: C, 66.50; H, 8.18; N, 14.56; S, 11.02.

[실시예 57]

[5, 6-디하이드로-2-메틸티오-N, N-디프로필-4H-이미다조-(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민 (화합물 34)]

이 화합물은 5-(디프로필아미노)-5, 6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-티온을 5-(디프로필아미노)-5, 6-디하이드-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 대신 사용하여 실시예 51 의 절차에 따라 제조한다. 생성물을 펜탄으로부터 결정화시킨다 (융점 49-52℃).

C₁₇H₂₅N₃S 에 대한 원소분석:

이론치: C, 67.28; H, 8.30; N, 13.85; S, 10.57.

실측치: C, 67.57; H, 8.27; N, 14.00; S, 10.44.

[실시예 58]

[5, 6-디하이드로-N⁵, N⁵-디프로필-4H-이미다조 (4,5,1-ij)퀴놀린-2,5-디아민 (화합물 35)]

이 화합물은 실시예 56 의 파트 B의 절차에 따라 제조 하지만 시아노겐 브로마이드를 디(2-피리딜)티오카보네이트 대신 사용한다. 생성물을 크로마토그라피에 의해 정제하고, 에테르로 연마시킨다(융점 160-170℃).

C₁₆H₂₄N₄에 대한 원소분석:

이론치: C, 70.55; H, 8.88; H, 20.57.

실측치: C, 68.96; H, 9.03; N, 20.57.

[실시예 59]

[5,6-디하이드로-N2-메틸-N⁵, N⁵-디프로필 -4H-이미다조(4,5,1-1-ij)퀴놀린-2,5-디아민(화합물 36)]

이 화합물은 실시예 51 의 절차에 따라 제조하지만, 5,6-디하이드로-N⁵, N⁵-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2, 5-디아민을 5-(디프로필아미노)-5, 6-디하이드로-4H-이미다조-(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-은 대신 사용한다. 생성물을 수반되는 5,6-디하이드로-1-메틸-N⁵, N⁵-디프로필-4H-이미다조4,5,1ij)퀴놀린-2, 5 -디아민으로부터 크로마토그라피에 의해 분리한다.

[실시예 60]

[5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2-일)시아나미드(화합물 37)]

이 화합물은 실시예 56 파트 B의 절차에 따라 제조 하지만, 디페닐 시아노카본이미데이트를 디(2-피리딜)티오카보네이트 대신 사용한다.

[실시예 61]

[5,6-디하이드로-N, N-디프로필-1H, 4H-티아디아졸로(4,3,2,-ij)퀴놀린-5-아민 2,2-디옥사이드(화합물 38)]

이 화합물은 실시예 56 파트 B 의 절차에 따라 제조하지만, 설파미드를 디(2-피리딜)티오카보네이트 대신 사용하고, 용매의 부재하에 150℃ 에서 반응을 수행한다.

[실시예 62]

[1,2,6,7-테트라하이드로-6-(디프로필아미노)-3H, 5H-피리도-(1,2,3-de)퀴녹살린-3-은(화합물 39)]

이 화합물은 실시예 56의 절차에 따라 제조하지만, 에틸 브로모아세테이트를 디(2-피리딜)티오카보네이트 대신 사용하고, 환류 온도에서 반응을 수행한다. 조 생성물을 크라마토 그라피하여 컬럼으로부터 용출된 주생성물 및 제 1 화합물로서 1,2,6,7-테트라하이드로-6-(디프로필아미노)-3H, 5H-피리도(1,2,3,-de)퀴녹살린-3-온을 수득한다. 생성물을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 결정화시킨다(융점 97-99℃).

C₁₇H₂₅N₃O 에 대한 원소분석:

이론치: C, 71,04; H, 8.77; N, 14.62.

실측치: C, 71.20; H, 8.90; N, 14.85.

컬럼으로부터 계속 용출시켜 소량의 1,2,6,7-테트라하이드로-6-(디프로필아미노)-3H, 5H-피리도(1,2,3,-de)퀴녹살린 -2-온을 수득한다.

[실시예 63]

[1,2,6,7-테트라하이드로-6-(디프로필아미노)-3H,5 H-피리도(1,2,3-de)퀴녹살린-2-온(화합물 40)]

이 화합물은 실시예 56 의 절차에 따라 제조하지만 클로로아세트산 무수물을 디 (2-피리딜)티오카보네이트 대신 사용한다. 초기에 형성된 N⁸-(클로로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-N³, N³-디프로필-3, 8-퀴놀린디아민을 DMF 중 150℃ 에서 가열하여 1,2,6,7-테트라하이드로-6-(디프로필아미노)-3H, 5H-피리도(1,2,3-de)퀴녹살린-2-온으로 결정화시킴으로써 이로써 하이드로클로라이드 염으로서 수득하고, 이를 메탄올:에테르로부터 결정화시킨다; 융점250-255℃(분해).

C₁₇H₂₅N₃O·HCl 에 대한 원소분석:

이론치: C, 63.04; H, 8.09; Cl, 10.95; N, 12.98;

실측치: C, 62.39; H, 8.34; Cl, 10.85; N, 12.84.

[실시예 64]

[6,7-디하이드로-6-(디프로필아미노)-3H,5H-피리도(1,2,3-de)-퀴녹살린-3-온(화합물 41)]

이 화합물은 실시예 56 의 절차에 따라 제조하지만, 부틸 글리옥실레이트를 디(2-피리딜)티오카보네이트 대신 사용하고, 환류온도에서 반응을 수행한다.

생성물의 대부분을 p-롤루엔설포네이트 염으로 전환시킨다(융점: 188-190℃, 메탄올:에테르로부터).

[실시예 65]

[6,7-디하이드로-6-(디프로필아미노)-1H,5H-피리도(1,2,3-de_퀴녹살린-2,3-디온(화합물 42)]

이 화합물은 실시예 56 의 절차에 따라 제조하지만, 에틸 옥살릴 클로라이드를 디 (2-피리딜)티오카보네이트 대신 사용하고, 환류 온도에서 반응을 수행한다. 생성물을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 결정화시킨다; 융점 166-168℃.

C₁₇H₂₃N₃O₂에 대한 원소분석:

이론치: C, 67.75; H, 7.69; N, 13.94;

실측치: C, 67.66; H, 7.96; N, 13.80.

생성물의 대부분을 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고, 이를 메탄올:에테르로부터 결정화시킨다 ; 융점 250-255℃(분해).

[실시예 66]

[5-(디메틸아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-티온(화합물 43)]

[파트 A]

[1,2,3,4-테트라하이드로-N³, N³-디메틸-3,8-퀴놀린디아민(화합물 (XXXVb))]

에탄올(150㎖)중의 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로 -8-니트로-N, N-디메틸-3-퀴놀린아민(1.15g, 3.8mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (0.5g)의 혼합물을 18 시간동안 수소화시킨다. 이 용액을 여과하고, 에탄올을 증발시켜 1,2,3,4-테트라하이드로-N³, N³-디메틸-3,8-퀴놀린디아민 0.73g 을 오일로서 수득한다.

[파트 B]

[5-(디메틸아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴눌린-2(1H)-티온]

디 (2-피리딜)티오카보네이트(0.92g, 4.0mmol)를 THF(50㎖)중의 1,2,3,4-테트라하이드로-N³, N³-디메틸-3,8-퀴놀린디아민(0.73g, 3.8mmol)의 교반용액에 가한다. 이 용액을 1 시간동안 교반하고, 증발시킨 다음, 클로로포름과 물사이에 분배시킨다. 클로로포름상을 증발시키고, 초기 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(1:9)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 생성물 0.68g 을 수득한다. 사이클로헥산으로부터 결정화시켜 5-(디메틸아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-티온 0.60g 을 수득한다(융점 203-205℃).

C₁₂H₁₅N₃S 에 대한 원소분석:

이론치: C, 61.77; H, 6.48; N, 18.01; S, 13.74;

실측치: C, 61.77; H, 6.53; N, 17.73; S, 13.97.

[실시예 67]

[1,2,3,4-테트라하이드로-N³, N³-디메틸-3,8-퀴놀린디아민(화합물(XXXVb))의 다른 합성법]

[파트 A]

[디에틸(포르밀아미노)((2-니트로페닐)메틸)프로판디오에이트]

디에틸(포르밀아미노)말로네이트(20.3g, 0.1mol)를 나트륨 에톡사이드의 교반 용액(0.4M 용액 250㎖)에 가한다. 2-니트로벤질 클로라이드(17.2g, 0.1mol)를 가하고, 혼합물을 2 시간동안 환류시킨 다음, 용매를 감압하에 제거한다. 이 물질을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트를 분리하고, 증발시켜 조생성물 40.3g 을 수득한다. 이 화합물을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 결정화시켜 디엘틸(포르밀아미노)((2-니트로페닐)메틸)프로판디오에이트 25.5g 을 수득한다; 융점 129-132℃.

[파트 B]

[에틸 3-(포르밀아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소-3-퀴놀린카복실레이트]

무수 에탄올(220㎖)중의 디에틸(포르밀아미노)((2-니트로페닐)메틸)프로판디오에이트(8.54g, 0.025mol) 및 10% 탄소상 팔라듐(2.0g)의 혼합물을 수소의 흡수가 멈출때까지 수소화시킨다(초기 H₂압(501b)). 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 2시간 동안 환류시켜 폐환시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 생성물 6.6g 을 수득하고, 이를 메탄올로부터 결정화시켜 흰색 결정 5.0g 을 수득한다(융점 187-190℃).

C₁₃H₁₄N₂O₄에 대한 원소분석:

이론치: C, 59.53; H, 5.38; N, 10.68.

실측치: C, 59.77; H, 5.36; N, 10.75.

[파트 C]

[3-(포르밀아미노)-3,4-디하이드로-2(1H)퀴놀리논]

수산화나트륨(4.ON 용액 50㎖, 0.20mol)을 메탄올(250㎖)중의 에틸 3-(포르밀아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소-3-퀴놀린카복실레이트(11.3g, 0.043mol)의 교반용액에 가한다. 30 분후에 흰색 침전물이 나타나고, 45 분후에 물(50㎖)을 반응물에 가한다. 밤새 환류시킨 후, 염산(4.ON 염산 50㎖, 0.20mol)을 가하고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류 고체를 에탄올(200㎖)중에서 1 시간동안 환류시키고, 여과하여 염을 제거한 다음, 냉각시켜 생성물 6.8g 을 수득한다(융점 197-200℃).

C₁₀H₁₀N₂O₂에 대한 원소분석:

이론치: C, 63.15; H, 5.30; N, 14.73;

실측치: C, 63.03; H, 5.37; N, 14.71.

[파트 D]

[3-(포트밀아미노)-6-브로모-3,4-디하이드로-8-니트로-2(1H)-퀴놀리논]

브롬(16.0g, 0.1mol)을 아세트산(500㎖)중의 3-(포르밀아미노)-3,4-디하이드로-2(1H)퀴놀리논(19.0g, 0.1mol) 및 무수 나트륨 아세테이트(12.7g, 0.2mol)의 교반용액에 가한다. 1 시간 후에, 물(1.5L)을 가하고, 침전물을 여과하여, 공기 건조시켜 3-(포르밀아미노)-6-브로모-3,4-디하이드로 -2(1H)퀴놀리논 17.8g 을 수득한다(융점 275-282℃(분해)). 이를 트리플루오로아세트산(300㎖)중에 용해시키고, 질산나트륨(9.0g)를 교반용액에 가한다. 1 시간후에, 물을 가하고, 침전물을 여과하여, 공기 건조시켜 3-(프르밀아미노)-6-브로모-3,4-디하이드로-8-니트로-2(1H)퀴놀리논 18.2g 을 수득한다(융점 232-235℃).

[파트 E]

[3-(아미노)-6-브로모-3,4-디하이드로-8-니트로-2(1H)퀴놀리논]

이 화합물은 실시예 9 의 파트 A 의 절차에 따라 제조하지만, 3-(포르밀아미노)-6-브로모-3,4-디하이드로-8-니트로-2(1H)퀴놀리논을 N-(2,3,6,7-테트라하이드로-3-옥소-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-일)-포름아미드 대신 사용한다.

[파트 F]

[3-(디메틸아미노)-6-브로모-3,4-디하이드로-8-니트로-2(1H)퀴놀리논 ]

이 화합물은 실시예 55 의 절차에 따라 제조하지만, 3-(포르밀아미노)-6-브로모-3,4-디하이드로-8-니트로-2(1H)퀴놀리논을 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로 -8-니트로-3-퀴놀린아민 대신 사용한다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨다; 융점 162-165℃.

[파트 G]

[3,8-디아미노-3,4-디하이드로-N³, N³-디메틸-2(1H)퀴놀리논]

이 화합물은 실시예 56 의 파트 A 의 절차에 따라 제조하지만, 3-(디메틸아미노)-6-브로모-3,4-디하이드로-8-니트로-2(1H)퀴놀리논을 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로-N, N-디프로필-3-퀴놀린아민 대신 사용한다.

[파트 H]

[1,2,3,4-테트라하이드로-N³, N³-디메틸-3,8-퀴놀린디아민 ]

이 화합물은 실시예 14 의 절차에 따라 제조하지만, 3,8-디아미노-3,4-디하이드로-N³, N³-디메틸-2(1H)퀴놀리논을 N-(2,3,6,7-테트라하이드로-3-옥소-1H, 5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-일)프로판아미드 대신 사용한다.

[실시예 68]

[5,6-디하이드로-N, N-디메틸-2-메틸티오-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 44)]

이 화합물은 실시예 51 의 절차에 따라 제조하지만, 5-(디메틸아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)티온을 5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 대신 사용한다. 생성물을 에틸 아세테이트: 헥산으로부터 결정화시킨다 ; 융점 84-86℃.

C₁₃H₁₇N₃S에 대한 원소분석:

이론치: C, 63.12; H, 6.93; N, 16.99; S, 12.96.

실측치: C, 63.08; H, 7.02; N, 16.97; S, 12.82.

[실시예 69]

[5,6-디하이드로-N⁵, N⁵-디메틸-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2,5-디아민(화합물 45)]

이 화합물은 실시예 66 의 절차에 따라 제조하지만, 시아노겐 브로마이드를 디(2-피리딜)티오카보네이트 대신 사용한다.

[실시예 70]

[5,6-디하이드로-N, N-디메틸-4H-티아디아졸로(4,3,2-ij)퀴놀린-5-아민 2,2-디옥사이드(화합물 46)]

이 화합물은 실시예 66 의 절차에 따라 제조하지만, 설파미드를 디(2-피리딜)티오카보네이트 대신 사용하고, 용매의 부재하에 150℃ 에서 반응을 수행한다.

[실시예 71]

[1,2,6,7-테트라하이드로-6-(디메틸아미노)-3H,5H-피리도-(1,2,3-de)퀴녹살린-3-온 (화합물 47)]

이 화합물은 실시예 66 의 절차에 따라 제조하지만, 에틸 브로모아세테이트를 디(2-피리딜)티오카보네이트 대신 사용하고, 환류 온도에서 반응을 수행한다.

[실시예 72]

[1,2,6,7-테트라하이드로-6-(디메틸아미노)-3H,5H-피리도-(1,2,3-de)퀴녹살린-2-온(화합물 48)]

이 화합물은 실시예 66 의 절차에 따라 제조하지만, 클로로아세트산 무수물을 디(2-피리딜)티오카보네이트 대신 사용 하고, 초기에 형성된 N⁸-(클로로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-N³, N³-디메틸-3,8-퀴놀린디아민을 DMF 중 150℃ 에서 가열하여 폐환시킨다.

[실시예 73]

[6,7-디하이드로-6-(디메틸아미노)-3H,5H-피리도(1,2,3-de)퀴녹살린-3-온(화합물 49)]

이 화합물은 실시예 66 의 절차에 따라 제조하지만, 부틸 글리옥실레이트를 디(2-피리딜)티오카보네이트 대신 사용하고, 환류 온도에서 반응을 수행한다.

[실시예 74]

[6,7-디하이드로-6-(디메틸아미노)-1H,5H-피리도(1,2,3-de)퀴녹살린-2,3-디온(화합물 50)]

이 화합물은 실시예 66 의 절차에 따라 제조하지만, 디(2-피리딜)티오카보네이트 대신 에틸 옥살릴 클로라이드를 사용하고, 환류온도에서 반응을 수행한다.

[실시예 75]

[5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온의 다른 합성법(화합물 29)]

[파트 A]

[4-메틸-1H-벤즈이미다졸리디논]

1,1-카보닐디이미다졸(30.5g, 0.19mol)을 냉각시키면서 디메틸포름아미드(200㎖)중의 3-메틸-1,2-벤젠디아민(22.98g, 0.19mol)의 교반 용액에 가하고, 혼합물을 100℃ 에서 1 시간동안 가열한다. 고체가 나타날 때까지 용매를 감압하에 제거한다. 물(200㎖)을 교반하면서 서서히 가하여 목적하는 생성물을 침전시킨다. 침전물을 여과하여 밤새 공기건조시켜 융점 280℃ 이상의 갈색 고체 26.28g 을 수득한다. 이것을 추가의 정제없이 사용한다.

[파트 B]

[2-클로로-4-메틸-1H-벤즈이미다졸]

염화수소 개스를 옥시염화인(50㎖)중의 4-메틸-1H-벤즈이미다졸리디논(5g, 0.034mol)의 교반된 혼합물을 통해 120℃에서 1 시간동안 버블링시킨다. 용매를 제거한 다음, 생성된 고체를 물(50㎖)에 용해시킨다. 혼합물이 염기성으로 될때까지 수산화암모늄(20㎖)을 조심스럽게 가한다. 이어서, 수성상을 클로로포름으로 추출하고, 셀라이트를 통하여 여과한 다음 증발시켜 갈색 오일 5.2g 을 수득한다. 생성물을 실리카겔상에서 클로로포름을 사용하여 크로마토그라피하고, 1%메탄올:클로로포름으로 용출시켜 갈색 오일 3.96g 을 수득한다. 이 오일을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 결정화시켜 갈색 결정(융점: 137.5-139.5℃) 2.72g 을 수득한다.

[파트 C]

[메틸 2-클로로-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트]

수소화칼륨(오일중 35%, 0.85g, 에테르로 세척하여 오일을 제거, 7.4mmol)을 THF(25㎖)중의 2-클로로-4-메틸-1H-벤즈이미다졸(1.23g, 7.4mmol)의 교반된 용액에 가한다. 메틸 클로로포트메이트(0.7g, 7.4mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한다. 용매를 제거한 다음, 생성된 물질을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배한다. 유기층을 증발시켜 백색 고체 1.68g 을 수득한다. 생성물을 헥산으로부터 결정화시켜 융점 90 내지 91℃ 의 백색 결정 1.42g 을 수득한다.

C₁₀H₉CIN₂O₂에 대한 원소분석:

이론치: C, 53.47; H, 4.04; Cl, 15.78; N, 12.47;

실측치: C, 53.63; H, 4.11; Cl, 15.81; N, 12.45.

[파트 D]

[메틸 (4-브로모메틸)-2-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트]

사염화탄소(175㎖)중의 메틸 4-메틸-2-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트(17.5g, 0.078mol), N-브로모숙신 이미드(13.9g, 0.078mol) 및 벤조일 퍼옥사이드(2.0g)의 혼합물을 2 시간동안 환류 교반한다. 용액을 냉각시키고, 여과하여 숙신 이미드 부산물을 제거하고 증발시킨 다음 에틸 아세테이트:헥산으로부터 결정화시켜 메틸-4-(브로모메틸)-2-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 17.1g 을 담황색 고체로서 수득한다.

[파트 E]

[2-클로로-5,6-디하이드로-N, N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 51)]

이 화합물은 상기 실시예 18 의 절차에 따라 제조하지만, 메틸-4-(브로모메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 대신에 메틸-4-(브로모메틸)-2-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트를 사용한다. 생성물의 대부분을 디하이드로클로라이드 염 (융점: 165-170℃)으로 전환시킨다.

[파트 F]

[5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온(화합물 29)]

2-클로로-5,6-디하이드로-N, N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민을 아세트산중에서 1 시간동안 환류 시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 수산화 나트륨 용액사이에 분배한다. 에틸 아세테이와 수산화 나트륨 용액사이에 분배한다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온을 수득한다.

[실시예 76]

[1-(1,2,5,6-테트라하이드로-2-옥소-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일)피롤리딘(화합물 52)]

이 화합물은 실시예 44 파트 B 의 절차에 따라 제조하지만, t-부틸(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)피롤리딘을 사용한다.

[실시예 77]

[1-(1,2,5,6-테트라하이드로-2-옥소-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일)피페리딘(화합물 53)]

이 화합물은 실시예 44 파트 B 의 절차에 따라 제조하지만, t-부틸(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴) 카바메이트 대신에 1-(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)피페리딘을 사용한다.

[실시예 78]

[4-(1,2,5,6-테트라하이드로-2-옥소-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일)모르폴린(화합물 54)]

이 화합물은 실시예 44 파트 B 의 절차에 따라 제조하지만, t-부틸(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)카바메이트 대신에 1-(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴) 모르폴린을 사용한다.

[실시예 79]

[1-(1,2,5,6-테트라하이드로-2-옥소-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일)이미다졸(화합물 55)]

이 화합물은 실시예 44 파트 B 의 절차에 따라 제조하지만, t-부틸(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴) 카바메이트 대신에 1-(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)이미다졸을 사용한다.

[실시예 80]

[1-(1,2,5,6-테트라하이드로-2-옥소-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-일)-4-메틸피페라진(화합물 56)]

이 화합물은 실시예 33 파트 B 의 절차에 따라 제조하지만, t-부틸(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴) 카바메이트 대신에 1-(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)-4-메틸피페라진을 사용한다.

[실시예 81]

[5-((페닐메틸)메틸아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온(화합물 57)]

이 화합물은 실시예 44 파트 B 의 절차에 따라 제조하지만, t-부틸(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴) 카바메이트 대신에 1,2,3,4-테트라하이드로-N³-메틸-N³-(페닐메틸)퀴놀린-3,8-디아민을 사용한다. 이 생성물의 대부분을 하이드로 클로라이드 염(융점: 145-149℃, 메탄올-에테르로부터)으로 전환시킨다.

[실시예 82]

[5-(디프로필아미노)-7-플로로-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 58)]

이 화합물은 실시예 44 파트 B 의 절차에 따라 제조하지만, t-부틸(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)카바메이트 대신에 5-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-N³, N³-디프로필-3,8-퀴놀린디아민을 사용한다.

[실시예 83]

[5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-7-메톡시-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온(화합물 59)]

이 화합물은 실시예 44 파트 B 의 절차에 따라 제조하지만, t-부틸(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)카바메이트 대신에 1,2,3,4-테트라하이드로-5-메록시-N³, N³-디프로필-3,8-퀴놀린디아민을 사용한다.

[실시예 84]

[5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-8-메톡시-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온(화합물 60)]

이 화합물은 실시예 44 파트 B 의 절차에 따라 제조하지만, t-부틸(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)카바메이트 대신에 1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시-N³, N³-디프로필-3,8-퀴놀린디아민을 사용한다.

[실시예 85]

[5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-9-메톡시-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온(화합물 61)]

이 화합물은 실시예 44 파트 B 의 절차에 따라 제조하지만, t-부틸(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)카바메이트 대신에 1,2,3,4-테트라하이드로-7-메톡시-N³, N³-디프로필-3,8-퀴놀린디아민을 사용한다.

[실시예 86]

[5-(디메틸아미노)-5,6-디하이드로-8-메톡시-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 62)]

이 화합물은 실시예 44 파트 B 의 절차에 따라 제조하지만, t-부틸(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)카바메이트 대신에 1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시-N³, N³-디메틸-3,8-퀴놀린디아민을 사용한다.

[실시예 87]

[5-(디메틸아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-8-올 (화합물 63)]

이 화합물은 실시예 32 의 절차에 따라 제조하지만, 5,6-디하이드로-7-메톡시-N, N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민 대신에 5-(디메틸아미노)-5,-디하이드로-8-메톡시-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온을 사용한다.

[실시예 88]

[5,6-디하이드로-6-메틸-N, N-디메틸-4H-이미다조(4,5,1-ij) 퀴놀린-5-아민(화합물 64)]

[파트 A]

[4-에틸-1H-벤즈이미다졸]

이 화합물은 실시예 16 의 절차에 따라 제조하지만, 2-메틸-6-니트로아닐린 대신에 4-브로모-2-에틸-6-니트로아닐린을 사용한다.

[파트 B]

[t-부틸 4-(1-브로모에틸)1H-벤즈이마다졸-1-카복실레이트]

이 화합물은 실시예 17 의 절차에 따라 제조하지만, 4-메틸-1H-벤즈이미다졸 대신에 4-에틸-1H-벤즈이미다졸을 사용한다.

[파트 C]

[5,6-디하이드로-6-메틸-N, N-디메틸-4H-이미다조(4,51-ij)퀴놀린-5-아민]

부분업체이성체의 혼합물인 이 화합물은 실시에 19의 절차에 따라 제조하지만, t-부틸 4-(1-브로모메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 대신에 t-부틸 4-(1-브로모에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트를 사용한다.

[실시예 89]

[5,6-디하이드로-6-메틸-N, N-디프로필-4 H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 65)]

부분입체이성체의 혼합물인 이 화합물은 실시예 88파트 C 의 절차에 따라 제조하지만, 메틸 벤질(디메틸아미노)말로네이트 대신에 메틸 벤질(디프로필아미노)말로네이트를 사용한다. 생성물을 헥산으로부터 결정화시킨다(융점: 78-84℃).

C₁₇H₂₃N₃O에 대한 원소분석:

이론치: C, 75.23; H, 9.28; N,15.48;

실측치: C, 75.00; H, 9.47; N, 15.54.

[실시예 90]

[5-(디메틸아미노)-5,6-디하이드로-6-메틸-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드(화합물 66)]

부분입체이성체의 혼합물인 이 화합물은 실시에 44 파트 B 의 절차에 따라 제조하지만, t-부틸 (8- 아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)카바메이트 대신에 1,2,3,4-테트라 하이드로-4-메틸-N³, N³-디메틸-3,8-퀴놀린디아민을 사용한다.

[실시예 91]

[5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-6-메틸-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드(화합물 67)]

부분입체이성체의 혼합물인 이 화합물은 실시예 44 파트, B 의 절차에 따라 제조하지만, t-부틸-(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)카바메이트 대신에 1,2,3,4-테트라하이드로-4-메틸-N³, N³-디프로필-3,8-퀴놀린디아민을 사용한다.

[실시예 92]

[5,6-디하이드로-4-메틸-N, N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민 (화합물 68)]

[파트 A]

[β-(디프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로판알]

옥살릴 클로라이드(1.2㎖, 0.014mol)를 교반하면서 -78℃ 에서 메틸렌 클로라이드(20㎖)에 가한다. 부가 완료후 10 분후에 DMSO(2㎖)를 가하여 10 분동안 더 교반한다. 메틸렌 클로라이드중의 β-디프로필아미노-1H-벤즈이미다졸-4-프로판을(2.1g, 7.5mmol)을 가하고, 30 분후에 이용액을 실온까지 가온시킨다. 물을 가하고, 메틸랜 클로라이드를 분리하여 증발시킨 다음, 잔사를 살리카겔상에서 크로마토그라피하여 β-(디프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로판알을 오일로서 수득한다.

[파트 B]

[β-(디프로필아미노)-α-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-프로판올]

메틸 마그네슘 브로마이드(에테르중의 3.0M 용액 3.3㎖, 6mmol)를 THF(25㎖)중의 β-(디프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로판알 (1.45g, 5mmol)의 교반용액에 가한다. 이용액을 1 시간동안 교반하고 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트를 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 β-(디프로필아미노)-α-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-프로판올을 오일로서 수득한다.

[파트 C]

[5,6-디하이드로-4-메틸-N, N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민]

부분입체이성체의 혼합물인 이 화합물은 실시에 18 파트 D 의절차에 따라 제조하지만, β-(디프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로판올 대신에 β-(디프로필아미노)-α-메틸-1H-벤즈이미다졸-4 프로판올을 사용한다.

[실시예 93]

[5,6-디하이드로-4-메틸-N,N-디메틸-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 69)]

부분입체이성체의 혼합물인 이 화합물은 실시예 18 파트 D 의 절차에 따라 제조하지만, β-(디프로필아미노)-1H-벤즈 이미다졸-4-프로판올 대신에 β-(디메틸아미노)-α-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-프로판올을 사용한다.

[실시예 94]

[5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-4-메틸-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드(화합물 70)]

부분입체이성체의 혼합물인 이 화합물은 실시예 44 파트 B 의 공정에 따라 제조하지만, t-부틸(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)카바메이트 대신에 1,2,3,4-테트라하이드로-2-메틸-N³, N³-디프로필-3,8-퀴놀린디아민을 사용한다.

[실시예 95]

[5-(디메틸아미노)-5,6-디하이드로-4-메틸-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (화합물 71)]

부분입체이성체의 혼합물인 이 화합물은 실시예 44 파트 B 의 절차를 따라 제조하지만, t-부틸(8-아미노-1,2,3,4테트라하이드로-3-퀴놀릴)카바메이트 대신에 1,2,3,4-테트라하이드로-2-메틸-N³, N³-디메틸-3.8-퀴놀린디아민을 사용한다.

[실시예 96]

[5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-2H,4H옥사졸로 (5,4,3-ij)퀴놀린-2-온(화합물 72)]

[파트 A]

[N-아세틸-N-(2-메톡시-6-메틸페닐)아세트아미드(화합물 (XLV))]

10% 탄소상 팔라듐 (1.0g)을 에탄올(150㎖)중의 3-메틸-2-니트로아니솔(16.8g, 0.1mol) 용액에 가하고, 이용액을 수소의 흡수가 멈출때까지 (2 시간) 수소화시킨다(초기 수소압 501b). 용액을 여과하고 증발시켜 2-메톡시-6-메틸벤젠아민(화합물 (XLIV))13.8g 을 오일로서 수득한다. 이 생성물을 아세트산 무수물(100㎖)중에 용해시키고, 생성된 용액을 1 시간동안 환류시킨다. 용매의 일부분(50㎖)을 1 시간에 걸쳐 서서히 제거한 후 용액을 냉각시키고, 나머지 용매를 감압하에 제거한다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트:헥산(1:2, 200㎖)으로부터 결정화시켜 N-아세틸-N-(2-메톡시-6-메틸페닐)아세트아미드 20.5g 을 수득한다; 융점 116-119℃

C₁₂H₁₅NO₃에 대한 원소분석:

이론치: C, 65.14; H,6.83; N, 6.33;

실측치: C, 65.44; H, 7.04; N, 6.39.

[파트 B]

[N-아세틸-N-(2-브로모메틸)-6-메톡시페닐)아세트아미드(화합물] XLVI)

사염화탄소(300㎖)중의 N-아세틸-N-(2-메톡시-6-메틸페닐)아세트아미드(25.0g, 0.11mol), N-브로모숙신이미드(20.1g, 0.11mol) 및 벤조일 퍼옥사이드(4.5g, 0.019mol)의 혼합물을 3시간 동안 환류에 교반한다. 이 용액을 냉각시키고, 여과하여 및 증발시킨 다음, 잔류 고체를 에틸 아세테이트:헥산으로부터 결정화시켜 N-아세틸-N(2-(브로모메틸)-6-메톡시페닐)아세트아미드 21.0g 을 수득한다(GC 분석에 의해 순도 95%).

[파트 C]

[디에틸(디프로필아미노){(2-(디아세틸아미노)-3-메톡시페닐)-메틸} 프로판디오에이트(화합물 XLVII)]

수소화칼륨 (35%, 13.4g, 117mmol)을 (THF(200㎖)중의 디에틸 디프로필아미노말로네이트(34.6g, 133mmol)의 교반된 용액에 가한다. N-아세틸-N-(2-브로모메틸)-6-(메톡시페닐)아세트아미드(10.0g, 33mmol)를 가하고, 이 용액을 1 시간동안 환류하에 가열한다. 용액을 증발시키고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트를 증발시킨 후, 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(1:10)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 디에틸(디프로필아미노){{2-(디아세틸아미노)-3-메톡시페닐)메틸)}프로판디오에이트 9.2g 을 수득한다. 에틸아세테이트:헥산으로부터 결정화시켜 생성물 8.4g 을 수득한다; 융점 72-75℃

C₂₅H₃₈N₂O₇에 대한 원소분석:

이론치: C, 62.74; H, 8.00; N, 5.85.

실측치: C, 62.59; H, 8.00; N, 5.87.

[파트 D]

[3-(디프로필아미노)-3,4-디하이드로-8-메톡시-2(1H)퀴놀리논(화합물 XLVIII)]

디에틸(디프로필아미노) {{2-(디아세틸아미노)-3-메톡시페닐)메틸)프로판디오에이트(6.34g)를 에탄올중의 나트륨 에록사이드(1.4M 의 150㎖)중에 용해시킨다. 20 분 후에, 이용액을 15 시간 동안 환류하에 가열하고; 물을 1 시간(1㎖), 3 시간(2(㎖), 4시간(5㎖) 및 5시간(15㎖)후에 반응물에 가한다. 이 용액을 여과하여 침전된 무기 물질을 제거하고, 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트를 증발시킨후 수득한 오일을 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 3-(디프로필아미노)-3,4-디하이드로-8-메톡시-2(1H)퀴놀리논 3.3g 을 수득한다. 생성물을 펜탄으로부터 결정화시켜 생성물 2.0g 을 수득한다, 융점 50-54℃.

C₁₆H₂₄N₂O₂에 대한 원소분석:

이론치: C, 69.53; H, 8.75; N, 10.14;

실측치: C, 69.56; H, 8.98; N, 10.24.

[파트 E]

[[1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N, N-디프로필-3-퀴놀린 아민(화합물 XLIX)]

리튬 알루미늄 하이드라이드(1.08g, 27.7mmol)를 THF(50㎖)중의 3-(디프로필아미노)-3,4-디하이드로-8-메톡시-2(1H)퀴놀리논(1.05g, 3.8mmol)의 교반용액에 가하고, 이 용액을 50℃ 에서 1 시간동안 가열한다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트에 이어서 메탄올을 가하여 과량의 하이드라이드를 중화시키고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 1,2,3,4-테트라하이드-8-메톡시-N, N-디프로필-3퀴놀린아민 0.98g 을 오일로서 수득한다.

[파트 F]

[1,2,3,4-테트라하이드로-8-하이드록시-N, N-디프로필-3-퀴놀린아민(화합물 L)]

브롬화수소산(48%브롬화수소산 20㎖)중의 1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-N, N-디프로필-3-퀴놀린아민(0.98g)의 용액을 155℃ 에서 6 시간동안 가열한다. 이용액을 냉각시키고, 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화용액사이에 분배시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합한 유기상을 증발시켜 1,2,3,4-테트라하이드로-8-하이드록시-N, N-디프로필-3-퀴놀린아민 0.88g 을 오일로서 수득한다.

[파트 G]

[5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-2H,4H-옥사졸로(5,4,3-ij)퀴놀린-2-온(화합물 72)]

카보닐디이미다졸(0.46g, 2.8mmol)을 THF(10㎖)중의 1,2,3,4-테트라하이드로-8하이드록시-N, N-디프로필-3-퀴놀린아민(0.59g, 2.4mmol)의 교반용액에 가한다. 5 분 후에, 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시킨 다음, 초기 용출제로서 헥산중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 5-(디프로필아미노)-5,6,-디하이드로-2H4H-옥사졸로-(5,4,3-ij)퀴놀린-2-온 0.57g 을 오일로서 수득한다.

생성물의 대부분을 p-톨루엔설포네이트 염으로 전환시킨다(융점 192-194℃, 메탄올:에테르로부터).

C₁₆H₂₂N₂O₂·C₇H₈O₃S 에 대한 원소분석:

이론치: C, 61.86; H, 6.77; N, 6.28; S, 7.18.

실측치: C, 61.90; H, 6.97; N, 6.28; S, 7.18.

[실시예 97]

[5-(프로필아미노)-5,6-디하이드로-2H,4H-옥사졸로(5,4,3-ij)퀴놀린-2-온(화합물 73)]

[파트 A]

[5-(N-(페닐메틸)프로필아미노)-5,6-디하이드로-2H,4H-옥사졸로(5,4,3-ij)퀴놀린-2-온]

이 화합물은 실시에 96 의 절차에 따라 수득하지만, 디에틸(디프로필아미노)말로네이트 대신에 디에틸 (N-(페닐메틸)프로필아미노)말로네이트를 사용한다.

[파트 B]

[5-(프로필아미노)-5,6-디하이드로-2H,4H-옥사졸로(5,4,3-ij)퀴놀린-2-온]

이 화합물은 실시예 66 파트 A 의 절차에 따라 수득 하지만, 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로-N, N-디메틸-3-퀴놀린아민 대신에 5-(N-(페닐메틸)프로필아미노)-5,6-디하이드로-2H,4H-옥사졸로(5,4,3,-ij)퀴놀린-2-온을 사용한다.

[실시예 98]

[5-(디메틸아미노)-5,6-디하이트로-2H,4H-옥사졸로 (5,4,3-ij)퀴놀린-2-온(화합물 74)]

이 화합물은 실시에 96 의 절차에 따라 제조하지만, 디에틸(디메틸아미노)말로네이트를 디에틸(디프로필아미노)말로 네이트 대신 사용한다.

[실시예 99]

[5-(N-메틸-1-(페닐)아틸아미노)-5,6-디하이드로-2H, 4H-옥사졸로(5,4,3,-ij)퀴놀린-2-온(화합물 75)]

이 화합물은 실시예 96 의 절차를 따라 제조하지만, 디에틸(N-메틸-2-(페닐)에틸아미노)말로네이트를 디에틸(디프로필아미노)말로네이트 대신 사용한다.

[실시예 100]

[1-(5,6-디하이드로-2-옥소-2H,4H-옥사졸로(5,4,3-ij)퀴놀린-5-일)피롤리딘(화합물 76)]

이 화합물은 실시예 96 의 절차에 따라 제조하지만, 1-(피롤리디닐)프로판디오산 메틸 벤질 디에스테르(화합물 (VIk))를 디에틸 디프로필아미노말로네이트 대신 사용한다.

[실시예 101]

[1-(5,6-디하이드로-2-옥소-2H,4H-옥사졸로(5,4,3-ij)퀴놀린-5-일)피페리딘(화합물 77)]

이 화합물은 실시예 96 의 절차에 따라 제조하지만 (1-피페리디닐)프로판디오산 메틸 벤질 디에스테르(화합물 (VIm))를 디에틸 디프로필아미노말로네이트 대신 사용한다.

[실시예 102]

[4-(5,6-디하이드로-2-옥소-2H,4H-옥사졸로(5,4,3-ij)퀴놀린-5-일)모르폴린(화합물 78)]

이 화합물은 실시에 96 의 절차에 따라 제조하지만, (4-모르폴리닐)프로판디오산 메틸 벤질 디에스테르(화합물 (VIn))를 디에틸 디프로필아미노말로네이트 대신 사용한다.

[실시예 103]

[1-(5,6-디하이드로-2-옥소-2H,4H-옥사졸로(5,4,3-ij)퀴놀린-5-일)이미다졸(화합물 79)]

이 화합물은 실시예 96 의 절차에 따라 제조하지만, (1-이미다졸릴)프로판디오산 메틸 벤질 디에스테르(화합물 (VIp))를 디에틸 디프로필아미노말로네이트 대신 사용한다.

[실시예 104]

[5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-2H,4H-옥사졸로(5,4,3-ij)퀴놀린-2-티온(화합물 80)]

이 화합물은 실시예 56 파트 B 의 절차에 따라 제조하지만, 1,2,3,4-테트라하이드로-8-하이드록시-N, N-디프로필-3-퀴놀린 아민을 1,2,3,4-테트라하이드로-N³, N³-디프로필-3,8-퀴놀린디아민 대신 사용한다.

[실시예 105]

[5-(디메틸아미노)-5,6-디하이드로-2H,4H-옥사졸로(5,4,3-ij)퀴놀린-2-티온(화합물 81)]

이 화합물은 실시예 56 파트 B 의 절차에 따라 제조하지만, 1,2,3,4,-테트라하이드로-8-하이드록시-N,N-디메틸-3-퀴놀린아민을 1,2,3,4-테트라하이드로-N³, N³-디프로필-3,8-퀴놀린디아민 대신 사용한다.

[실시예 106]

[6-(디프로필아미노)-6,7-디하이드로-5H-피리이도(1,2,3,-de)-1,4-벤즈옥사진-3(1H)-온(화합물 82)]

이 화합물은 실시예 56 파트 B의 절차에 따라 제조하지만, 에틸 브로모아세테이트를 디(2-피리딜)티오카보네이트 대신 사용하고, 1,2,3,4,-테트라하이드로-8-하이드록시-N,N-디프로필-3-퀴놀린아민의 나트륨 염을 1,2,3,4-테트라하이드로-N³, N³-디프로필-3,8-퀴놀린디아민 대신 사용한다. 생성물의 대부분을 말레에이트 염으로 전환시킨다, 융점 124-127℃.

[실시예 107]

[6-(디메틸아미노)-6,7-디하이드로-5H-피리도(1,2,3-de)-1,4-벤즈옥사진-3(2H)-온(화합물 83)]

이 화합물은 실시예 56 파트 B의 절차에 따라 제조하지만, 에틸 브로마아세테이트를 디(2-피리딜)티오카보네이트 대신 사용하고, 1,2,3,4-테트라하이드로-8-하이드록시-N,N-디메틸-3-퀴놀린아민의 나트륨 염을 1,2,3,4-테트라하이드로-N³, N³-디프로필-3,8-퀴놀린디아민 대신 사용한다.

[실시예 108]

[1,2,6,7-테트라하이드로-6-(디프로필아미노)-2-메틸-3H,5H-피리도(1,2,3-de)퀴녹살린 -3-온(화합물 84)]

이화합물은 실시예 56 의 절차에 따라 제조하지만, 에틸 α-브로모프피오네이트를 디(2-피리딜)티오카보네이트 대신 사용하고, 환류 온도에서 반응을 수행한다. 조 생성물을 크로마토 그라피하여 컬럼으로부터 용출된 주생성물 및 제 1 화합물로서 1,2,6,7-테트라하이드로-6-(디프로필아미노)-2-메틸-3H,5H-피리도 (1,2,3-de)퀴녹살린-3-온을 수득한다.

[실시예 109]

[1,2,6,7-테트라하이드로-6-(디프로필아미노)-3-메틸-3H,5H-피리도(1,2,3-de)퀴녹살린-2-온(화합물 85)]

이 화합물은 실시예 56의 절차에 따라 제조하지만, 클로로프로피오닐 클로라이드를 디(2-피리딜)티오카보네이트 대신사용한다. 초기에 형성된 N³-(α-클로로프로피오닐)-1,2,3,4-테트라하이드로- N³, N³-디프로필-3,8-퀴놀린디아민을 DMF 중 150℃ 에서 가열하여 1,2,6,7-테트라하이드로-6-(디프로필아미노)-3-메틸-3H, 5H-피리도(1,2,3-de)퀴녹살린-2-온으로 폐환시킨다.

[실시예 110]

[5,6-디하이드로-N,N-디프로필-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 86)]

이 화합물은 실시에 18 의 절차에 따라 제조하지만, 메틸 7-(브로모메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트를 t-부틸 4-(브로모메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 대신 사용한다.

[실시예 111]

[5.6-디하이드로-N,N-디메틸-4H피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 87)]

이 화합물은 실시에 18 의 절차에 따라 제조하지만, 메틸 7-(브로모메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트를 t-부틸 4-(브로모메틸)-1H-벤즈이미다쫄-1-카복실레이트 대신 사용하고, 디에틸(디메틸아미노)말로네이트를 디에틸(디프로필아미노)말로네이트 대신 사용한다. 생성물의 대부분을 말레에이트 염으로 전환시킨다(융점 114-115℃, THF/에테르로부터).

[실시예 112]

[5,6-디하이드로-N, N-디프로필-4H-피라졸로(4,3,2-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 88)]

이 화합물은 실시에 18 의 절차에 따라 제조하지만, 메틸 7-(브로모메틸)-1H-인다졸로-1-카복실레이트를 t-부틸 4-(브로모메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 대신 사용한다.

[실시예 113]

[5,6-디하이드로-N,N-디메틸-4H-피라졸로(4,3,2-ij)퀴놀린-5-아민(화합물89)]

이 화합물은 실시에 18의 절차에 따라 제조하지만, 메탈 7-(브로모메틸)-1H-인다졸로-1-카복실레이트를 t-부틸4-(브로모메틸)-1H-인다졸로-1-카복실레이트 대신 사용하고, 디에틸(디메틸아미노)말로네이트를 디에틸(디프로필아미노)말로 네이트 대신 사용한다.

[실시예 114]

[5,6-디하이드로-N,N-디프로필-4H-트리아졸로(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 90)]

이 화합물은 실시에 18 의 절차에 따라 제조하지만, 메틸4-(브로모메틸)-1H-벤조트리아졸-1-카복실레이트를 t-부틸4-(브로모메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 대신 사용한다.

[실시예 115]

[5,6-디하이드로-N,N-디메틸-4H-트리아졸로(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 91)]

이 화합물은 실시예 18 의 절차에 따라 제조하지만, 메틸 4-(브로모메틸)-1H-벤조트리아졸-1-카복실레이트를 t-부틸 4-(브로모메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카 복실레이트 대신 사용하고, 디에틸(디메틸아미노)말로네이트를 디에틸(디프로필아미노)말로 네이트 대신 사용한다.

[실시예 116]

[1,2,5,6-테트라하이드로-N,N-디프로필-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 92)]

이 화합물은 실시예 18의 절차에 따라 제조하지만, t-부틸 2,3-디하이드로-7-(브로모메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트를 t-부틸 4-(브로모메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 대신 사용한다. 생성물의 대부분을 말레에이트 염으로 전환시킨다(융점 139-140℃, THF/에테르로부터).

[실시예 117]

[1,2,5,6-테트라하이드로-N,N-디메틸-4H-피를로(3,2,1-ij)퀴놀린-5-아민(화합물 93)]

이 화합물은 실시예 18 의 절차에 따라 제조하지만, t-부틸 2,3-디하이드로-7-(브로모메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트를 t-부틸 4-(브로모메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 대신 사용하고, 디에틸 (디메틸아미노)말로네이트를 디에틸(디프로필아미노)말로네이트 대신 사용한다.

[실시예 118]

[5-(프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-2(3H)-디온(화합물 94)]

[파트 A]

[N-프로필-N-(6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로퀴놀린-3-일)포름아미드]

이 생성물은 실시에 35 의 절차에 따라 제조하지만, 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로-N-프로필-3-퀴놀린아민을 3-아미노퀴놀린 대신 사용한다.

[파트 B]

[N-프로필-N-(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)포름아미드]

이 생성물은 실시예 56 파트 A 의 절차에 따라 제조하지만, N-프로필-N-(6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로-3-퀴놀릴)을 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로 -N,N-디프로필-3-퀴놀린아민 대신 사용한다.

[파트 C]

[N-프로필-N-(5,6-디하이드로-2,3-디옥소-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-5-일)포름아미드]

옥살릴 클로라이드(1.26g, 0.01mol)를 에테르(100㎖)중의 N-프로필-N-(6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로퀴놀린-3-일)포름아미드(3.14g, 0.01mol)의 교반 용액에 가한다. 30 분 후에 에테르를 제거하고, 잔사를 100℃ 에서 4 시간동안 가열하여 폐환시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트 상을 증발시킨 다음, 잔류하는 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 N-프로필-N-(5,6-디하이드로-2,3-디옥소-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-5-일)포름아미드를 수득한다.

[파트 D]

[5-(프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-2,3-디온(화합물 94)]

N-프로필-N(5,6-디하이드로-2,3-디옥소-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-5-일)포름아미드를 에탄올성 염화수소와 함께 1 시간동안 환류시켜 -5(프로밀아미노)-5,6-디하이드로-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-2,3-디온의 하이드로클로라이드 염을 수둑한다.

[실시예 119]

[5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-1,3-디온(화합물 95)]

이 생성물은 실시예 54 의 절차에 따라 제조하지만, 5-(프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H피틀로(3,2,1-ij)퀴놀린-2(3H)-디온 하이드로클로라이드를 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로-3-퀴놀린아민 디하이드로클로라이드 대신 사용한다.

[실시예 120]

[5-(프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온(화합물 96)]

이 생성물은 실시예 36 의 절차에 따라 제조하지만, 5-(프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-2,3-디온을 N-(3-퀴놀릴)포름아미드 대신 사용한다.

[실시예 121]

[5-(드프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온(화합물 97)]

이 생성물은 실시예 36 의 절차에 따라 제조하지만, 5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-2,3-디온을 N-(3-퀴놀릴)포름 아미드 대신 사용한다. 생성물을 헥산으로부터 결정하시킨다, 융점 86 내지 88℃

[실시예 122]

[6-(디프로필아미노)-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-피리도(3,2,1-ij)퀴나졸린-3-온(화합물 98)]

[파트 A]

[메틸 3-메틸-2-니트로벤조에이트]

3-메틸2-니트로벤조산(15.0g)을 메탄올성 염화수소(2.2N, 150㎖)와 함께 밤새 교반한다. 반응물을 3 시간동안 환류시키고, 냉각시킨 다음 여과하여 메틸 3-메틸 -2니트로벤조에이트(융점 72-75℃) 9.0g 을 수득한다. 여과 모액은 출발 산 및 에스테르 생성물의 혼합물을 함유한다.

[파트 B]

[메틸 3-(브로모메틸)-2-니트로밴조에이트]

이 생성물은 실시예 6 의 절차에 따라 제조하지만, 메틸 3-메틸 -2-니트로벤조에이트를 8-메틸퀴놀린 대신 사용한다. 생성물을 실리카겔상에서의 크로마토그라피에 의해 정제하여 에틸 아세테이트:헥산으로부터 결정화시킨다. 융점 91-95℃.

[파트 C]

[(디프로필아미노)((3-카보메톡시-2-)니트로페닐)메틸)프로판디오산 메틸 벤질 디에스테르]

이 생성물은 실시예 19 파트 A의 절차에 따라 제조하지만, 메틸 3-(브로모메틸)-2-니트로벤조에이트를 t-부틸 4-(브로모메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 대신 사용하고, (디프로필아미노)프로판디오산 메틸 벤질 디에스테르를 디에틸(디프로필아미노)말고네이트 대신 사용한다.

[파트 D]

[메틸 3-(디프로필아미노)-1,2,3,4-테르라하이드로-2-옥소-8-퀴놀린카복실레이트]

메탄올(150㎖)중의 (디프로필아미노) ((3-카보메톡시-2-니트로페닐)메탈)프로판디오산 메틸 벤질 디에스테르(5.0g), 10%탄소상 팔라듐(0.5g)의 혼합물을 수소의 흡수가 멈출때까지 수소화시킨다. 용액을 여과하고, 용매를 제거하여 메틸 α-(디프로필아미노)-(2-아미노-3-카보메톡시페닐)프로파노에이트 3.0g 을 오일로서 수득한다. 이를 DMF 중에서 18 시간동안 환류시켜 폐환시킨다. 용매를 제거하고, 잔류 오일을 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 메틸3-(디프로필아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소-8-퀴놀린카복실레이트 2.4g 을 수득한다.

[파트 E]

[3-(디프로필아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소-8-퀴놀린카복실산]

메틸 3-(디프로필아미노)-1,2,3,4,-테트라하이드로-2-옥소-8-퀴놀린카복실레이트(1.0g), 메탄올(15㎖) 및 4.ON 수산화 나트륨 용액(3.3㎖)의 혼합물을 실온에서 300분동안 교반한다. 메탄올을 제거하고, 잔사를 물(5㎖)중에서 재구성시킨 다음, 4,ON 염산(3.3㎖)을 가하여 중화시킨다. 침전물 여과하고, 물로 세척한 다음, 공기 건조시켜 3-(디프로필아미노)-1,2,3,4,-테트라하이드로-2-옥소-8-퀴놀린카복실산 0.67g 을 수득한다. 융점214-217℃.

C₁₆H₂₂N₂O₃에 대한 원소분석:

이론치: C, 66.18; H, 7.64; N, 9.65;

실측치: C, 65.99; H, 7.67; N, 9.62.

[파트 F]

[3-(디프로필아미노)-1,2,3,4,-테트라하이드로-2-옥소-8-퀴놀린카복스아미드]

디메틸포름아미드(25㎖)중의 3-(디프로필아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소-8-퀴놀린카복실산(1.0g), 1-하이드록시 벤조트리아조(1.65g, 11mmol) 및 디사이클로헥실카보디이미드(3.09g, 15mmol)의 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반한다. 암모니아를 용액내에서 버블링시키고, 15분후에 용액을 여과하여, 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트와 수산화나트륨 용액사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트를 증발시키고, 잔류 고체를 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피함으로써 정제하여 생성물 0.98g 을 수득한다. 이를 메탄올로부터 결정화시켜 3-(디프로필아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소-8-퀴놀린 카복스아미드 0.78g 을 수득한다, 융점 214-217℃.

C₁₆H₂₃N₃O₂에 대한 원소분석:

이론치: C, 66.41; H, 8.01; N, 14.52;

실측치: C, 66.46; H, 8.30; N, 14.69.

[파트 G]

[1,2,3,4,-테트라하이드로-8-(아미노메틸)-N,N-디프로필-3-퀴놀린아민]

리튬 알루미늄 하이드라이드(1.5g)를 THF(125㎖)중의 3-(디프로필아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소-8-퀴놀린 카복스아미드(0.75g)의 교반용액에 가하고, 이용액을 2 일동안 환류시킨다. 이 용액을 냉각시키고, 메탄올(20㎖)을 가하여 과량의 수산화물을 분해시킨 다음, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트(400㎖)와 물(15㎖)사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트를 무기 고체로부터 경사분리하고, 용매를 강압하에 제거한다. 잔류 오일을 클로로포름중에 용해시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 5% 매탄올:클로로포름으로 컬럼을 용출시켜 1,2,3,4-테트라하이드로-8-(아미노메틸)-N,N-디프로필-3-퀴놀린아민 0.40g을 수득한다.

[파트 H]

[6-(디프로필아미노)-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-피리도(3,2,1-ij)퀴나졸린-3-온(화합물 98)]

이 화합물은 실시예 96 파트 G 의 절차에 따라 제조하지만, 1,2,3,4-테트라하이드로-8-(아미노메틸)-N,N-디프로필-3-퀴놀린아민을 1,2,3,4-테트라하이드로-8-하이드록시-N,N-디프로필-3-퀴놀린아민 대신 사용한다. 생성물을 헥산으로부터 결정화시킨다; 융점 116-119℃.

[실시예 123]

[6-(디메틸아미노)-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-피리도(3,2,1-ij)퀴나졸린-3-온(화합물 (99)]

이 화합물은 실시예 122 의 절차에 따라 제조하지만, (디메틸아미노)프로판디오산 메틸 벤질 디에스테르를 반응 단계의 파트 C 에서의 (디프로필아미노)프로판디오산 메틸 벤질 디에스테르 대신 사용한다.

[실시예 124]

[6-(디프로필아미노)-6,7-디하이드로-1H, 5H-피리도(1,2,3,-de)-2,4-벤즈옥사진-3-온(화합물 100)]

[파트 A]

[1,2,3,4,-테트라하이드로-8-(하이드록시메틸)-N,N-디프로필-3-퀴놀린아민]

이 화합물은 실셰 122 파트 G 이 절차에 따라 수득 하지만, 메틸 3-(디프로필아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소-8퀴놀린카복실레이트를 3-(디프로필아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소-8-퀴놀린카복스아미드 대신 사용한다.

[파트 B]

[6-(디프로필아미노)-6,7-디하이드로-1H,5H-피리도(1,2,3-de)-2,4-벤즈옥사진-3-온(화합물 100)]

이 화합물은 실시에 44 파트 B 이 절차에 따라 제조하지만, 1,2,3,4-테트라하이드로-8(하이드록시메틸)-N,N-디프로필-3-퀴놀린아민을 t-부틸 (8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀릴)카바메이트 대신 사용한다. 생성물의 대부분을 하이드로 클로라이드 염으로 전환시킨다. 융점 192-195℃.

[실시예 125]

[6-(디메틸아미노)-6,7-디하이드로-1H,5H-피리도(3,2,1-ef)-2,4-벤즈옥사진-3-온(화합물 101)]

이 화합물은 실시에 124 의 절차에 따라 수득하지만, 메틸 3-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소-8-퀴놀린카복실레이트를 메틸 3-(디프로필아미노)-1,2,3,4,-테트라하이드로-2-옥소-8-퀴놀린카복실레이트 대신 사용한다.

[실시예 126]

[6-(디프로필아미노)-6,7-디하이트로-3H5H-벤조(ij)퀴놀리진-3-온(화합물 102)]

[파트 A]

[5-(디프로필아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀린카복스알데하이드]

이 화합물은 실시예 92 파트 A의 절차에 따라 수득 하지만, 1,2,3,4-테트라하이드로-8-(하이드록시메틸)-N,N-디프로필-3-퀴놀린아민을 β-(디프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-프로판올 대신 사용한다.

[파트 B]

[6-(디프로필아미노)-6,7-디하이드로-3H,5H-벤조(ij)퀴놀리진-3-온(화합물 102)]

에탄올(20㎖)중의 5-(디프로필아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀린카복스알데하이드(2.60g, 0.01mol), 디에틸 말로 네이트(1.76g, 0.011mol), 피페리딘(0.3g) 및 아세트산(0.1㎖)의 혼합물을 6 시간동안 환류시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 DMF중에서 재궁시켜 3 시간동안 환류시킨다. DMF 를 제거하고, 잔사를 크로마토그라피하여 6-(디프로필아미노)-6,7-디하이드로-3-옥소-3H,5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-카복실레이트를 수득한다.

이를 에탄을 (50㎖)중에 용해시키고, 수산화나트륨 요액(4N 용액 10㎖)으로 1 시간동안 처리한다. 이 용액을 염산으로 중화시켜 6-(디프로필아미노)-6,7-다하이드로-3H,5H-벤조(ij)퀴놀리진-3-온을 수득한다. 이 생성물을 헥산으로부터 결정화시킨다. 융점 82-84℃.

[실시예 127]

[6-(디메틸아미노)-6,7-디하이드로-3H,5H-벤조(ij)퀴놀리진-3-온(화합물 103)]

이 화합물은 실시예 126 절차에 따라 수득하지만, 1,2,3,4-테트라하이드로-8(하이드록시메틸)-N,N-디메틸-3-퀴놀린아민을 1,2,3,4-테트라하이드로-8-(하이드록시메틸)-N,N-디프로필-3-퀴놀린아민 대신 사용한다.

[실시예 128]

[6-(디프로필아미노)-2,3,6,7-테트라하이드로-3H,5H-벤조(ij)퀴놀리진-3-온 (화합물 104)]

이 생성물은 실시예 36의 절차에 따라 제조하지만, 6-(디프로필아미노)6,7-디하이드로-3H,5H-벤조(ij)퀴놀리진-3-온을 N-(3-퀴놀릴)포름아미드 대신 사용한다. 생성물을 페탄으로부터 결정화시킨다. 융점 44-46℃.

[실시예 129]

[6-(디메틸아미노)-2,3,6,7-테트라하이드로-3H,6H-벤조(ij)퀴놀리진-3-온(화합물 105)]

이 생성물은 실시예 36 의 절차에 따라 제조하지만, 6-(디프로필아미노)-6,7-디하이드로-3H,5H-벤조(ij)퀴놀리진-3-온을 N-(3-퀴놀릴)포름아미드 대신 사용한다.

[실시예 130]

[t-부틸 1,2,3,4-테트라하이드로-5-(디프로필아미노)퀴놀린-1-카복실레이트]

1,2,3,4-테트라하이드로-N³, N³-디프로필퀴놀린(31.4g, 0.135mol) 및 디 t-부틸 디카보네이트 (32.5g, 0.149mol)의 혼합물을 100℃ 에서 1 시간동안 가열한다. 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토크그라피하여 t-부틸 1,2,3,4-테트라하이드로-5-(디프로필아미노)퀴놀린-1-카복실레이트 42.6g 을 수득한다. 융점 40-42℃.

생성물의 일부를 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다(융점 168℃(분해), 메탄올:에테르로부터).

[실시예 131]

[t-부틸 1,2,3,4,-테트라하이드로-8-메틸 -5-(디프로필아미노)-퀴놀린-1-카복실레이트 (LII)]

s-부틸 리튬(헥산중 1.3m 용액 17.7㎖, 0.045mol)을 -78℃ 에서 THF(200㎖)중의 t-부틸 1,2,3,4-테트라하이드로-5-(디프로필아미노)퀴놀린-1-카복실레이트(10g, 0.030mol)의 교반 용역에 가한다. 15 분후에, 메틸 요오다이드(17.1g, 0.13mol)을 가하고, 이용액을 실온까지 가온시킨다. THT 를 감압하에 제거하고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트를 증발시키고, 잔류 오일을 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 t-부틸 1,2.3,4-테트라하이드로-8-메틸-5-(디프로필아미노)퀴놀린-1-카복실레이트 10.65g 을 오일로서 수득한다.

[실시예 132]

[5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온(화합물 97)]

실시예 131 의 절차를 따르지만, t-부틸 1,2,3,4-테트라하이드로-8-메틸-5-(디프로필아미노)퀴놀린-1-카복실레이트를 t-부틸 1,2,3,4-테트라하이드로-5-(디프로필아미노)퀴놀린-1-카복실레이트 대신 사용하고 이산화탄소를 메틸 요오다이드 대신 사용하여 1,2,3,4-테트라하이드토-1-(t-부톡시카보닐)-5-(디프로필 아미노)퀴놀린-8-프로피온산을 수득한다. 생성물을 트리플루오로 아세트산으로 처리하여 t-부톡시카보닐 그룹을 제거하고, 5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온으로 폐환시킨다, 융점 84-86℃

[실시예 133]

[5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온(화합물 97)의 리튬 알루미늄 하이드라이드 환원]

5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij)퀴놀린 -2(1H)-은 (0.75g)및 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.21g)의 혼합물을 45 분동안 에테르(20㎖)중에서 교반한다. 반응물을 메탄올로 급냉시키고, 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 오일을 수득하고, 이것을 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(1:20)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 컬럼으로부터 용출된 제 1 화합물로서 5,6-디하이드로-N,N-디프로필 -4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-아민(화합물87) 0.27g 을 수득한다. 컬럼으로부터 계속 용출시켜 1,2,5,6-테트라하이드로-N,N-디프로필-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-아민 (화합물 92) 0.34g을 수득한다.

[실시예 134]

[5,6 -디하이드로-5-(디프로필아미노)-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2,3-디온(화합물 95)]

실시예 131의 절차를 따르지만 에틸 옥살레이트를 메틸 요오다이드 대신 사용하여 1,2,3,4-테트라하이드로-1-(t-부록시카보닐)-α-옥소-5(디프로필아미노)퀴놀린-8프로피온산(LIII)을 수독한다. 생성물을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 5,6-디하이드로-5-(디프로필아미노)-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2,3-디온(화합물 95)으로 폐환시킨다.

[실시예 135]

[6-(디프로필아미노)-6,7-디하이드로-3H,5H-벤조(ij)퀴놀리진-3-온(화합물 102)]

실시예 131의 절차를 따르지만. 에틸 포르메이트를 메틸 요오다이드 대신 사용하여 t-부틸 8-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로-5-(디프로필아미노)퀴놀린-1-카복실레이트(LIV)를 오일로서 수득된다. 생성물(3.6g)을 아세토니트리(75㎖)중의 트리메틸 포스포노아세테이트(3.64g) 및 수소화 나트륨 (0.96g)의 교반 용액에 가한다. 용액을 증발시키고 크로마토그라피하여 메틸 1,2,3,4,-테트라하이드로-1-(t-부톡시카보닐)-α-옥소-5-(디프로필아미노)퀴놀린-8-부테노에이트(LV) 3.6g 을 오일로서 수득한다. 생성물을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 t-부톡시카보닐 보호그룹을 제거하고, 에탄올중에서 환류시켜 6-(디프로필아미노)-6,7-디하이드로-3H,5H-벤조[ij]퀴놀리진-3-온(화합물 102)으로 폐환시킨다.

[실시예 136]

[5-(아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온의 알릴화]

실시예 54의 절차를 따르지만, 알릴 브로마이드를 요오드프로판 대신 사용하고, 5-(아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온을 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-8-니트로-3-퀴놀린아민 디하이드로클로라이드 대신 사용하여 5-(디알릴아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (융점 150-152℃, 에틸 아세테이트로부터) 및 5-(알릴아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij]퀴놀린2(1H)-온을 수록한다. 5-(알릴아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온을 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다.(융점 260℃, 메탄올:에테르로부터).

[실시예 137]

[5-(아미노)-5,6-디하이드로 -4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온과 사이클로프로필메틸 브로마이드와의 반응]

실시예 54의 절차에 따르지만, 사이클로프로펄메틸 브로마이드를 요오드프로판 대신 사용하고, 5-(아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H) -온을 6-브로모-1,2,3,4-테르라하이드로-8-니트로-3-퀴놀린아민 디하이드로 클로라이드 대신 사용하여 5-[비스(사이쿨로프로필메틸)아미노]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (융점 152-154℃, 에틸 아세테이트:헥산으로부터) 및 5-(사이클로프로필메틸아미노)-5,6-디하이드로-4H이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온을 수득한다. 5-(사이클로프로필메틸아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온을 하이드로클로라이드 염으로전환시킨다(융점 309℃ (분해), 메탄올:에테르로부터).

Claims (16)

1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

   상기식에서, R₁,R₂및 R₃는 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_3-5알케닐, C_3-5알키닐, C_3-7사이클로알킬, 또는 C_4-10사이클로알킬-또는 페닐-치환된 C_1-6알킬이거나, 또는 NR₁R₂가 N, O 및 S로 부터 선택된 추가의 헤테로원자 및/또는 불포화기를 함유할 수 있는 C_3-7환상아민으로 부터 유도되고; X 는 (a) 수소, (b) C_1-6알킬, (C) 할로겐, (d)하이드록시, (e) C_1-6알콕시, (f) 시아노, (g)카복스아미드, (h) 카복실 또는 (i)(C_1-6알콕시)카보닐이며, A는 a) CH, CH₂, CH-할로겐, CHCH₃, C=O, C=S, C-SCH₃, C=NH, C-NH₂, C-NHCH₃, C-NHCOOCH₃, 또는 C-NHCN, b) SO₂또는 c) N 이고; B 는 (a) CH₂, CH, CH-할로겐 또는 C=O, (b) N, NH 또는 N-CH₃, 또는 (C) 0 이며; n 은 0 또는 1 이고; D 는 (a) CH, CH₂, CH-할로겐 또는 C=0, (b) 0, 또는 (c) N, NH 또는 N-CH₃이다.
2. 제1항에 있어서, D 가 N 또는 NH 이며, n 이 0 인화합물.
3. 제2항에 있어서, A 가 CH, CH₂, CHCH₃, C=0, C=S, C-SCH_S, C=NH, C-NH₂, C-NHCH₃, C-NHCOOCH₃또는 C-NHCN 인 화합물.
4. 제3항에 있어서, A 가 CH 또는 C=0 인 화합물.
5. 제4항에 있어서, a) 5-(디메틸아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드, b) 5-(프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온, c) 5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온, d) (-)5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-이 이미다조(4,5,1,-ij)퀴놀린-2(1H)-온, e) 5,6-디하이드로-N,N-디프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-5-아민, f) 5,6-디하이드로-N-프로필-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴눌린-5-아민, g)5,6-디하이드로-5-(디프로필아미노)-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-8-올, 또는 h) 5-(메틸아미노)-5,6-디하이드로 -4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드인 화합물.
6. 제1항에 있어서, D 가 N 이고, n 이 1 인 화합물.
7. 제6항에 있어서, a)1,2,6,7-테트라하이드로-6-(디프로필아미노)-3H,5H-피리도(1,2,3-de)퀴녹살린-3-온, b) 1,2,6,7-테트라하이드로-6-(티프로필아미노)-3H,5H-피리도(1,2,3,-de)퀴녹살린-2-온, c) 6,7-하이드로-6-(디프로필아미노)-3H,5H-피리도(1,2,3-de)-퀴녹살린-3-온, 또는 d) 6,7-디하이드로-6-(디프로필아미노)-3H,5H-피리도(1,2,3-de)-퀴녹살린-2,3-디온인 화합물.
8. 제1항에 있어서, D 가 0 이고, n 이 0 이며, A 가 CH, CH₃, CHCH₃, C=0, C=S, C-SCH₃C=NH, C-NH₂, C-NHCH₃, C-NHCOOCH₃또는 C-NHCN 인 화합물.
9. 제8항에 있어서, A 가 C=0 또는 C=S 인 화합물.
10. 제9항에 있어서, a) 5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-2H,4H-옥사졸로(5,4,3-ij)퀴놀린-2-온, b) 5-(프로필아미노)5,6-디하이드로-2H,4H-옥사졸로(5,4,3-ij)퀴놀린-2-온, 또는 c) 5-(디메틸아미노)-5,6-디하이드로-2H,4H-옥졸로(5,4,3-ij)퀴놀린-2-온인 화합물.
11. 제1항에 있어서, D가 CH, CH₂또는 C=0 이며, n 이 0 인 화합물.
12. 제11항에 있어서, a) 5,6-디하이드로-N,N-디프로필-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-5-아민, b)5,6-디하이드로-N,N-디메틸-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-5-아민, c)5,6-디하이드로-N,N-디메틸-4H-피라졸로(4,3,2-ij)퀴놀린-5-아민, d)5,6-디하이드로-N,N-디메틸-4H-피라졸로(4,3,2-ij)퀴놀린-5-아민, e)1,2,5,6,-테트라하이드로-N,N-디프로필-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-5-아민, g) 1,2,5,6-테트라하이드로-N,N-디메틸-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-2,2,3-디온, h) 5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-2-3-디온, i) 5-(프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-2(H)-온, 또는 j) 5-(디프로필아미노)-5,6-디하이드로-4H-피롤로(3,2,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온인 화합물.
13. 제1항에 있어서, D가 CH, CH₂, 또는 C=0이며, n이 1인 화합물.
14. 제13항에 있어서, a) 2,3,6,7-테트라하이드로-N,N-디메틸-1H,5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민, b) 2,3,6,7-테트라하이드로-N-메틸-1H,5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민, c) N-에틸-2,3,6,7-테트라하이드로-N-메틸-1H,5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민, d) 2,3,6,7-테트라하이드로-N-프로필-1H,5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민, e) 2,3,6,7-테트라하이드로-N,N-디프로필-1H,5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-아민, f) 6-(디프로필아미노)-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-피리도(3,2,1-ij)퀴나졸린-3-온, g) 6-(디메틸아미노)-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-피리도(3,2,1-ij)퀴나졸린-3-온, h) 6-(디프로필아미노)-6,7-디하이드로-1H,5H-피리도(1,2,3-de)-2,4-벤즈옥사진-3-온, i) 6-(디메틸아미노)-6,7-디하이드로-1H,5H-피리도(1,2,3-de)-2,4-벤즈옥사진-3-온, j) 6-(디프로필아미노)-6,7-디하이드로-3H,5H-벤조(ij)퀴놀리진-3-온, k) 6-(디메틸아미노)-6,7-디하이드로-3H,5H-벤조(ij)퀴놀리진-3-온, l) 6-(디프로필아미노)2,3,6,7-테트라하이드로-3H,5H-벤조(ij)퀴놀리진-3-온, 또는 m) 6-(디메틸아미노)-2,3,6,7-테트라하이드로-3H,5H-벤조(ij)퀴놀리진-3-온인 화합물.
15. 하기 일반식(XXXV)의 화합물.

    상기식에서, W는 0 또는 H₂이며, R₁' 및 R₂는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬그룹이다.
16. 제15항에 있어서, a) 1,2,3,4-테트라하이드로-N³,N³-디메틸-3,8-퀴놀린디아민, b) 1,2,3,4-테트라하이드로-N³,N³-디프로필-3,8-퀴놀린디아민, c) t-부틸(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀리닐)카바메이트, 또는 d) N-프로필-N-(8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀린)포름아미드인 화합물.