HU211702A9 - Heterocyclic amines having central nervous system activity - Google Patents

Heterocyclic amines having central nervous system activity Download PDF

Info

Publication number
HU211702A9
HU211702A9 HU95P/P00660P HU9500660P HU211702A9 HU 211702 A9 HU211702 A9 HU 211702A9 HU 9500660 P HU9500660 P HU 9500660P HU 211702 A9 HU211702 A9 HU 211702A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
dihydro
tetrahydro
quinolin
dipropylamino
Prior art date
Application number
HU95P/P00660P
Other languages
English (en)
Inventor
Malcolm W Moon
Richard F Heier
Jeanette K Morris
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of HU211702A9 publication Critical patent/HU211702A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány előzményei
A találmány olyan, háromgyűrűs, nitrogéntartalmú, heterociklusos aminokra vonatkozik, amelyek hatással vannak a központi idegrendszerre. Ezek az új vegyületek alkalmasak a szkizofrénia, a Parkinson-kór és a szorongások csökkentésére, illetve a vérnyomás csökkentésére.
Egy sor dihidro-fenalént, háromgyűrűs szubsztituált amin vegyületeket és származékaikat, amelyek hatnak a központi idegrendszerre, ismertet a PCT Int. Pub. No. WO87/04153 és a PCT Int. Pub. No. WO88/04292. E vegyületek és a találmány szerinti anyagok között az a fő különbség, hogy ez utóbbiban legalább egy nitrogénatom helyezkedik el a háromgyűrűs szerkezetben úgy, hogy egyidejűleg két gyűrűhöz tartozik. A találmány szerinti vegyületek általában antipszichotikus hatásúak, és orális alkalmazás esetén biológiailag jobban értékesíthetők.
Tájékoztatás korábbi közlésekről
A PCT Int. Pub. No. WO87/04153-ban és a PCT Int. Pub. No. WO88/O4292-ben közöli háromgyűrűs szerkezetek hatnak a központi idegrendszerre.
A 4 110 339 sz. USA-beli szabadalmi leírásban szereplő 4-((di-n-propil)-amino)-1,3,4,5-leirahidrobenz(cd)indol vegyületek használhatók prolaktin inhibitorként és a Parkinson-kór kezelésére. A 153 083 sz. európai szabadalmi alkalmazás és a 3 346 573 sz. német szabadalmi leírás metoxi-szubsztituált 4-((di-npropil)-amino)-1.3.4.5-tetrahidro-benz(ed)indoll ismertet. Ezek a közlemények nitrogéntartalmú háromgyűrűs vegyületekre vonatkoznak, de a nitrogén nem tartozik egyidejűleg több gyűrűhöz.
Evans. D. D. és Peters, D. J. |J. Chem. Soc. Perkin Trans. /. 285-288 (1974)] olyan, nitrogéntartalmú, három gyűrűs szerkezeteket közöl, amelyekben a nitrogén két gyűrűhöz tartozik, de emellett olyan egyéb szubsztituenseket tartalmaznak, amelyek e találmány szerinti vegyületekben nem szokásosak.
A találmány összefoglalása
A találmány egyik tárgya a központi idegrendszerre ható. (I) általános képletű. háromgyűrűs. nitrogéntartalmú vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik. A képletben Rb R2 és R3 szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogének. C,^ alkil, Cvs alkenil, C3_s alkmil, C3_7 cikloalkil, Cj_|0 cikloalkillal vagy fenillel szubsztituált alkilcsoportok, illetve R, és R2 együttesen alkothat C3_7 gyűrűs amint, amely még további heteroatomot és/vagy telítetlenséget is tartalmazhat. X szubsztituens helyén hidrogén, C,^ alkil. halogén, hidroxil. alkoxi. cián, karboxil-amid, karboxil vagy karboalkoxi állhat. Az A jelű gyűrűtag lehet SO-,. N. CH. CH,. CHCH3. C=O. C=S. C-S-CH,, C=NH. C-NH,. C-NH-CH,. C-NH-COOCH, vagy C-NHCN A B jelű tag lehet CH2. CH. C=O. N. NH vagy N-CH,. és n értéke 0 vagy 1. A D jelű tag lehet CH. CH,, C=O. Ο. N, NH vagy N-CH,. Ezek az új vegyületek alkalmasak a szkizofrénia. a Parkinson-kór, a szorongás, a depresszió kezelésére, illetőleg a vérnyomás csökkentésére.
A találmány másik tárgya a (XXXV’) általános képletű, új vegyület, amelyben W helyén O vagy H2 áll, Rf és R2 egymástól függetlenül hidrogént vagy C,^ alkilcsoportot jelent. Ez a vegyület alkalmas köztitermék az (I) általános képletű vegyület előállítására. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben W helyén H, áll, R, és R2 pedig azonosak, nevezetesen CH3 vagy C3H2 csoport.
További tárgya a találmánynak eljárás a központi idegrendszer rendellenességeinek, így a szorongásnak, a depressziónak, a kóros magas vérnyomásnak, a Parkinson-kórnak és a szkizofréniának kezelésére állati és emberi gazdaszervezetekben, az (I) általános képletű vegyületek, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sóik gyógyszerészetileg hatásos mennyiségének alkalmazásával. E vegyületek alkalmazhatók továbbá rémület-roham, étkezési rendellenességek, gyötrő kényszerképzelek és demencia jelenségek esetén is. Ezenkívül a központi 5-HT receptor aktiválás vélhetően szerepet játszik a szexuális viselkedés kialakításában. Ezek a vegyületek alkalmasak lehetnek a szexuális aktivitás serkentésére és az impotencia csökkentésére.
A találmány részletes leírása
A találmány központi idegrendszerre ható vegyületeket ír le. A vegyületekre jellemző a háromgyűrűs szerkezet, amelyben egy nitrogénatom két gyűrűhöz tartozik, és amelyhez egy amin szubsztituens kapcsolódik. amely NRR- általános képletnek felel meg, és az egész szerkezetet az (I) általános képlet jellemzi. Általában ezek a szerkezetek különféle kondenzált háromgyűrűs szerves vegyületek, képleteik a melléklet rajzokon láthatók. E gyűrűs rendszerek szisztematikus elnevezéseit megtalálhatjuk a Chemical Abstract Service 1988-as kiadású Ring Systems Handbook című könyvében (Gyűrűs szerkezetek kézikönyve). E nevek a benzol vagy egy egygyűrűs heterociklusos nevét kapcsolják a vele kondenzált kétgyűrűs heterociklusos nevével. A kondenzált gyűrűk közös atomjait és kötéseit ezen belül specifikálják az azonos nevű izomerek megkülönböztetése céljából.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű
5-amino-imidazo-(4,5-l-ij)-kinolinok és 5-amino-imidazo-(4,5,l-ij)-kinolinonok (a 6-71. példák vegyületet), amelyekre egyszerűsítve mint imidazo-kinolinokra és imidazo-kinolinonokra. vagy 5-amino-imidazo-kinolinokra és 5-amino-imidazo-kinoIinonokra hivatkozunk. Ezeket a speciális vegyületeket hatásosaknak találtuk különböző, közponú idegrendszeri szűrővizsgálatokban. így hipotermiás és hipoxiás sztressz vizsgálatokban, továbbá antagonistaként dopamin és szerotonin. így 5ΗΤ]λ receptor kötő vizsgálatokban. A szóban forgó vegyületek tipikusan megjeleníthetők az (1) általános képlettel, amelyben R,. R2 és R, szubsztituens egymástól függetlenül lehet hidrogén, C]_6 alkil, C,5 alkenil, C3..< alkmil. C,_7 cikloalkil, C4_)o cikloalkillal vagy fenillel szubsztituált alkil. de R| és R2 együttesen alkothat C,_7 gyűrűs amint, amely még további heteroalomokat és/vagy telítetlen kötéseket is tartalmazhat; X helyén hidrogén. C,^ alkil. halogén, hidroxil, alkoxi.
HU 211 702 A9 cián, karboxil-amid, karboxil vagy karbo-alkoxil állhat; n értéke 0 vagy 1; A gyűrűtag jelentése SO2, N, CH, CH2, CH-halogén, CHCH3, C=O, C=S, C-SCH,, C=NH, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3 vagy CNHCN; B tag lehet CH2, CH, CH-halogén, O, C=O, N, NH vagy N-CH3; n értéke 0 vagy 1; D tagként CH, CH2, CH-halogén, C=O, Ο, N, NH vagy N-CH3 állhat.
”C]_6 alkil” például a metil, etil, propil, butil, pentil vagy hexil csoport és mindezek izomerjei.
Alkenil” csoportok például a C3_5 egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogének, amelyekben legalább egy kettőskötés van, így a propenil vagy a butenil.
Alkinil” csoportok például azok az egyenes vagy elágazó szénláncú, telítetlen szénhidrogének, amelyekben legalább egy hármaskötés van, így a propinil vagy a butinil.
”C3_7 cikloalkil” csoport például a ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklohexil vagy cikloheptil. Acikoalkillal szubsztituált alkilcsoportokra példa a ciklopropil-metil vagy a ciklobutil-metil. Fenillel szubsztituált alkilcsoport például a fenil-metil (benzil), az 1-feniletil. a 2-fenil-etil vagy a 4-fenil-butil.
”C3_7 gyűrűs amin” azt jelenti, hogy az R, és R2 csoport együttesen gyűrűt alkot a kapcsolódó nitrogénnel együtt, például azetidin, pirrolidin, piperidin, 2-metil-pirrolidin gyűrűt. A gyűrű további heteroatomokat, nevezetesen nitrogént, oxigént vagy ként is tartalmazhat és/vagy telítetlen kötéssel is rendelkezhet, így például lehet piperazin, N-metil-piperazin, morfolin. imidazol gyűrű.
A ..halogén” lehet F. Cl. Br vagy J.
Alkoxi az oxigénhez kapcsolódó C,^ alkilcsoportot jelent. így metoxit. etoxit, izopropoxit.
A „karboxil-amid” a -CONH2 csoporttal jellemezhető.
A „karbo-alkoxil jelentése -COOR csoport, amelyben R helyén kis szénatomszámú alkil állhat, így karbo-metoxi. karbo-etoxi.
A „tiokarbonil” C=S csoportot jelent, vagyis olyan karbonil csoportot, amelyben az oxigénatomot kén helyettesíti.
A..szulfonil” SO2 csoportot jelent, amelyben a kénatom a szémszédos gyűrűbeli atomhoz kapcsolódik.
Gyógyszerészetileg elfogadható sóik” a hidrokloridok. hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, foszfátok, acetátok, propionátok, laktátok, maleátok, malátok, szűkei nátok, tartarátok, ciklohexán-szulfamátok, metán-szulfonátok, etán-szulfonátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok és más, gyógyszerészetileg elfogadható amin ellenionok. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek beadhatók alkalmas hidratált formában.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a (II) általános képletű metil-szubsztituált heterociklusokból és a (III) általános képletű. szubsztituált 3-amino-tetrahidro-kinolinokból az 1-7. reakcióvázlatok általános eljárását követve.
A (II) általános képletben m értéke 0 vagy 1. Ha m=0, akkor N és A között kettőskötés van. A (IH) általános képletben W helyén O vagy H2 állhat, D’ jelentése nitro, amino, hidroxil vagy alkoxi; a (I)) és (III) általános képletű vegyületek többi csoportjai megfelelnek az (I) általános képletnél meghatározottaknak.
A szintézisekhez szükséges egyes metil-szubsztituált heterociklusos köztitermékek megtalálhatók a megadott irodalomban. A 3-amino-tetrahidro-kinolinok szintéziseinek irodalmi eljárásai alkalmazhatók a munkához szükséges, (ΠΙ) általános képletű, 8-helyzetben szubsztituált vegyületek felépítésére. Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben D’ helyén nitro, amino. hidroxil vagy alkoxicsoport van, új vegyületek.
A (III) általános képletű vegyületek előállításához és a (II) általános képletű vegyületek (I) általános képletekké való átalakításához (VI) és (VB) általános képletű malonát köztitermékek szükségesek. E vegyületek előállításához (IV) általános képletű malonsavdiészter, előnyösen dimetil-, dietil- vagy metil-benzilmalonátot szén-tetrakloridos oldatban brómmal reagáltatunk, így az (V) általános képletű bróm-malonsav-diésztert kapjuk. Ezt reagáltatjuk a megfelelő aminnal, alkalmas oldószerben, így metilén-kloridban, éterben vagy tetrahidro-furánban. Az amin-hidroklorid melléktermék elválasztása és az aminfölösleg eltávolítása után a (VI) általános képletű szubsztitutált amino-malonátot további tisztítás nélkül használhatjuk, de kromatográfiásan tisztításnak is alávethetjük a felhasználás előtt. Ebben a reakcióban aminként dimetil-amint, pirrolidinl, piperidint, morfolint, imidazolt, 4-metil-piperazint. propil-amint, (R)- és (S)-a-metil-benzilamint alkalmazhatunk az 1. táblázatban felsorolt, (VI) általános képletű köztitermék előállításához. Az 1. táblázat vegyes észterei (Vli-VIq vegyületek) különösen hasznosak, mivel a karbo-benziloxi-csoport katalitikus hidrogénezéssel eltávolítható. A VId-VIh köztitermékek tercier aminok, amelyek debenzilezhetők a megfelelő szekunder amin származékokká katalitikus hidrogénezéssel.
/. táblázat
A (VI) általános képletű amino-malonátok szerkezete
Vegyület Amin R' R”
Via dimetil-amin etil etil
VIb dipropil-amin etil etil
VIc propil-amin etil etil
Vld (fenil-metil)- metil-amin etil etil
Vle (fenil-metil)- propil-amin etil etil
Vlf benzil-amin etil etil
Víg α-G -feniletilí-amin etil etil
Vlh (R)-a-(l-fe- nil-etib-amin etil etil
Vli dimetil-amin metil benzil
HU 211 702 A9
Vegyület Amin R' R”
VIj dipropil-amin metil benzil
Vlk pirrolidin metil benzil
Vlm piperidin metil benzil
VIn morfolin metil benzil
VIp imidazol metil benzil
Vlq 4-metil-pipe- razin metil benzil
Ha az (V) általános képletű vegyülettel primer amint reagáltatunk, a kezdetben képződő (VI) általános képletű termék acil-kloriddal, alkil- vagy benzil-kloroformáttal, vagy di(terc.butil)-dikarbonáttal reagáltatható. és a (VII) általános képletű amidokhoz és karbamátokhoz jutunk. A (VII) általános képletbn R,’ helyén hidrogén, alkil. alkoxi-karbonil vagy benziloxi-karbonil állhat. A 2. táblázat VlIe-VIIf vegyüleleit ily módon állítjuk elő a VIc vegyületből.
A többi. (Vll) általános képletű amino-malonátot dialkil-amino-malonátokből, így dietil-amino-malonátból (Vili. képlet) állíthatjuk elő. A (VIII) vegyületet diriére.butilj-dikarbonáttal reagáltatjuk, így a VIIc képletű karbamátot kapjuk: ebben a sokoldalú közlitermékben az amin funkciós csoportot savra érzékeny terc.butoxi-karbonil csoporttal védjük. A (VIII) vegyület reduktív alkilezését propionaldehiddel végezzük, nátrium-cián-bór-hidrid alkalmazásával, ami úgy szabályozható. hogy VIc képletű szekunder amint vagy VIb képletű tercier amint kapjunk főtermékként. A VIc vegyület propionil-kloriddal acilezhető Vlle vegyületté. vagy átalakítható a Vili képletű terc.butoxi-karbonil származékká.
2. táblázat .4 (V77) általános képletű amino-malonátok szerkezete
Vegyület R, R, R’ R
Vlla H H etil etil
Vllb H CH, etil etil
Vlk- OCtCH,), H etil etil
Vlld CjH5 H etil etil
Vlle CjH5 c,h7 etil etil
Vili OCtCH,), c,h7 etil etil
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a 2,3.6,7-tetrahidro-lH.5H-benz(ij)kinolizin2-amtnok, vagyis amelyekben A, B és D helyén CH2 áll. az !. reakcióvázlat szerint állíthatók elő, az 1-5. példákban leírtak szerint.
A (IX) képletű 8-metil-kinolin brómozása N-brómszukcinimiddel (X) képletű 8-(bróm-metil)-kinolinhoz vezet. Ez a (Vlla) képletű dietil-(formil-amino)-malonátial reagáltatva olyan. (XI) általános képletű vegyületet ad, amelyben R,’ helyén hidrogén van. Ezt platina katalizátorral hidrogénezzük a megfelelő (XII) képletű vegyületté. amely hidrolizálva (XIII) képletű vegyületet ad (ahol R,' még mindig hidrogén). Ezl hidrolizáljuk (XIV), majd metilezzük (XV) képletű vegyületté, végül redukáljuk, és kapjuk az (1) képletű vegyületet. A (XlIIa) képletű vegyületet is redukáljuk lítium-alumínium-hidriddel, így a (2) és (3) képletű vegyületek keverékét kapjuk A (4) és (5) képletű propil-amino analógok is az 1. reakcióvázlat alapján állíthatók elő 8-(bróm-metil)-kinolinből és (Vlld) képletű dietil-(loxo-propil)-malonátból.
Az analóg vegyületek előállításához a Vli-VIq amino-malonátokkal helyettesítjük a (Vlla) és (Vlld) képletű vegyületeket a fenti reakciósorban.
A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek közül az 5,6-dihidro-N,N-dipropil-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-5-aminok, vagyis amelyekben D helyén nitrogén. A helyén CH áll, n értéke 0, vagyis D és A kettőskötéssel kapcsolódik egymáshoz, előállíthatók a 2. reakcióvázlat szerint, amely a (6) képletű vegyület előállítását mutatja be. A (XVI) képletű 2-metil-6-nitro-anilin katalitikus hidrogénezéséhez palládium katalizátort alkalmazunk, és a (XVII) képletű 3metil-1,2-benzol-diaminhoz jutunk, amelyet hangyasavval melegítve. (XVIII) képletű 4-metil-benzimidazollá alakítunk át. Ezt azután dioxánban oldva di(terc.butil)-dikarbonáttal melegítünk és az így kapott (XIXa) általános képletű, R helyén OC(CH,)j csoportot tartalmazó 4-metil-benzimidazol butil-észtert széntetrakloridban N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk (XXa) képletű 4-(bróm-metil)-benzimidazol-l-karbonsav terc.butil-észterré. E (XXa) képletű vegyületet tetrahidrofuránban. visszafolyóhűtő alatt, (dipropil-amino)-malonsav dietil-észter (VIb) képletű kálium-sójával forraljuk és (XXIa) képletű vegyületet kapunk, majd ezt korlátozott mennyiségű vizet tartalmazó etanolos nátrium-etiláttal (XXII) képletű vegyületté hidrolizáljuk. A (XXII) képletű vegyületet lítium-alumínium-hidriddel (XXIII) képletű alkohollá redukáljuk. Ha ezt a (XXIII) képletű vegyületet metilén-kloridban szén-tetrabromiddal és lerifenil-foszfinnal kezeljük, közvetlenül a (6) képletű vegyülethez jutunk.
Ezt a reakciósort módosítani is lehet. A (XXIa) képletű vegyület hidrolízisét (XXII) képletű vegyületté két lépésben is végezhetjük: enyhe hidrolitikus körülmények közölt a terc.butoxi-karbonil csoport elvesztésével ettl-a-(dipropil-amino)-lH-benzimidazol-4-propanoátot nyerhetünk, mint egyetlen reakcióterméket, és ezt hidrolizálhatjuk a (XXII) képletű vegyületté. A (XVIII) képletű vegyületet metil-kloroformáttal reagáltatjuk, és az így kapott, (XlXb) általános képletű vegyületet, amelyben R helyén OCHj van, jó kitermeléssel átalakítjuk a (XXII) képletű vegyületté, amint azt a 2. reakcióvázlat mutatja. A (XVIII) képletű vegyület acetilezésével (XIXc) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R helyén CH, van és ezt alakítjuk át a (XXII) képletű vegyületté. bár ennek a reakciónak a kitermelése nem olyan nagy, mint ha terc.butoxi-karbonil vagy karbometoxi védőcsoportot alkalmazunk.
A 2. reakciővázlat reakciósorát alkalmazhatjuk olyan analógok előállítására is, amelyekben a dipropilamin szubsztituenst módosítjuk. Ha a (VIb) képletű
HU 211 702 A9 (dipropil-amino)-malonsav dietil-észter helyett a Vli— Vlq szerkezetű malonátokat alkalmazzuk, akkor a 712. jelzésű vegyületeket kapjuk. E vegyületek előállítása során a (XXa) képletű vegyület és a malonát reakciójában képződő adduktot alakítjuk át a-(szubsztituált amino)-1 H-benzimidazol-4-propionsav metil-észterré a 19. példában leírt hidrogenolízissel,
Ez a reakciósorrend az (I) általános képletű vegyületek előállítására is alkalmazható, ha a benzolgyűrűn X szubsztituens van. Ha például a (XVIII) képletű 4-metil-benzimidazol helyett szubsztituált benzimidazolokat, 5-metoxi-4-metil-benzimidazolt, 6-metoxi-4metil-benzimidazolt, 4-metoxi-6-metil-benzimidazolt és 5-klór-4-metíl-benzimidazolt használunk, a 14—18. jelű vegyületeket kapjuk. A 14-16. jelű vegyületeket hidrogén-bromiddal kezelve, a megfelelő 19-21. jelű fenolokat nyerjük.
Az 5,6-dihidro-N,N-dipropil-4H-imidazol(4,5,lij)kinolin-5-aminok szintézisének másik útját (XXIV) képletű 3-amino-kinolinból a 3. reakcióvázlat mutatja. A (XXIV) képletű vegyületből formilezéssel (XXV) képletű vegyületet kapunk, amelyet platina-oxid katalizátorral hidrogénezünk, majd formilezés után jó kitermeléssel (XXVI) képletű vegyületet kapunk. Ezt brómozva (XXVII) képletű 6-bróm származékot nyerünk, majd nitrálással (XXVIII) képletű vegyületet. A (XXIX) képletű vegyületet aktív szénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénezzük (XXX) képletű triaminná, amelyből hangyasavas kezeléssel kapjuk a (22) képletű vegyületet. A primer aminból propionaldehiddel és nátrium-cián-bór-hidriddel reagáltatva (23) képletű mono- és (6) képletű dipropil-amin származékok lesznek. A (22) képletű vegyület formaldehid jelenlétében végzett katalitikus redukciójával az előzőleg leírt dimetil-amin analógot kapjuk, amely a (7) képletnek felel meg.
A 3. reakcióvázlat reakciósorrendjét használhatjuk az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is, amelyekben a benzolgyűrűn X szubsztituens van. Ha például 3-ammo-kinolin helyett 3-amino-6-metilkinolint alkalmazunk, a (24) képletű vegyületet kapjuk. A 3-amino-6-metil-kinolin köztitermékel irodalmi módszerrel állítjuk elő p-toluidinből és a nitro-malonaldehid nátrium-sójából. Más, gyűrűn szubsztitutált analógok is előállíthatók ezzel az eljárással.
A találmány szerinti 5-amino-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5.1-ij)kinolin-2-onok, amelyekben A helyén karbonilcsoport van, n=0 és D szubsztituensként NH vagy N-(kis szénatomszámú alkil) csoport áll, a 4. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. a 3. reakcióvázlat szerint előállított (XXIX) képletű nitro-kinolint blokkoljuk, redukáljuk, majd foszgénnel ciklizáljuk. így (XXXIII) képletű, terc.butoxi-karbonillal védett imidazokinolint kapunk. Ezt hidrolizáljuk (26) képletű aminná, majd ezt alkilezzük (27) képletű dimetil-amino analóggá, illetve (28) és (29) képletű propil-amino analógokká. A (27) és a (29) képletű vegyületet kálium-hidrid/metil-jodid jelenlétében tovább alkilezzük, így rendre a (30) és (31) képletű vegyülethez jutunk.
A (XXIX) képletű 6-bróm-1,2,3.4-tetrahidro-3-kinolin-amint propil-jodiddal alkilezve (XXIVa) képletű vegyülethez jutunk, amelyet (XXXVa) általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro-N3,N?-dipropil-3,8-kinolin-diaminná redukálunk (az általános képletben Rg és R2 helyén C5H7 csoport áll). A (XXIX) képletű vegyületet formaldehid/hangyasav rendszerrel alkilezzük, majd katalitikus redukcióval a megfelelő (XXXVb) általános képletű dimetil-amino vegyületet kapjuk, amelyben Rg és R2 helyén CH3 van. A (XXXVa) képletű vegyületet 2-nitro-benzil-kíoridból állítjuk elő, mint a 67. példában.
A (XXXII), (XXXVa) és (XXXVb) képletű köztitermékek használhatók a találmány szerinti 5-amino5.6- dihidro-4H-imidazo-(4,5,l-ij)kinolinok és 5-amino-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,l-ij)-kinolin-2-onok előállítására és különféle új heterociklusos analógok előállítására, amelyekben a szomszédos nitrogénatomok öt- vagy hattagú heterociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amint azt a (XXXVa) képletű vegyület mutatja az 5. reakcióvázlatban. A (XXXVa) képletű vegyületet tiofoszgénnel vagy di(2-piridil)tiokarbonáttal reagáltatjuk, így a (33) képletű 5-(dipropilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-2-tiont kapjuk, amelyet tovább alkilezünk (34) képletű
5.6- dihidro-2-metil-tio-N,N-dipropil-4H-imidazo(4,5,1ij)kinolin-5-aminná. A (XXXVa) képletű vegyületet cianogén-bromiddal reagáltatjuk, (35) képletű vegyületté, majd ezt metil-jodiddal (36) képletű vegyületté alkilezzük. A (XXXVa) képletű vegyületet difenil-ciánkarbonimidáttal reagáltatjuk és a (37) képletű vegyületet kapjuk, ha szulfamiddal reagáltatunk a (38) képletű vegyülethez jutunk.
Hattagú heterociklusos gyűrűvel rendelkező vegyületeket úgy állítunk elő, hogy a (XXXVa) képletű vegyületet etil-bróm-acetáttal reagáltatjuk (39) képletű vegyületté vagy klór-ecetsav-anhidriddel (40) képletű vegyületté vagy butil-glioxiláttal (41) képletű vegyületté, etil-oxalilkloriddal vagy oxalil-kloriddal (42) képletű vegyületté, etil-bróm-propionáttal (84) képletű vegyületté, a-klórpropionil-kloriddal (85) képletű vegyületté.
Hasonló vegyületsorozatot (43-50. képletű vegyületek) állítunk elő l,2,3,4-tetrahidro-N-’,N3-dimetil-3,8kinolin-diaminból; más termékeket pedig a (XXXII) képletű vegyület helyettesítésével.
A találmány szerinti 5-amino-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-2-onok előállíthatók a 6. reakcióvázlat szerint. 3-metil-l,2-benzol-diamint reagáltatunk karbonil-diimidazollal vagy foszgénnel, és (XXXVI) képletű 4-metíI-benzimidazoIont kapunk. Ezt foszforoxikloriddal visszafolyóhűtő alatt forraljuk, és az így nyert (XXXVII) képletű vegyületet blokkoljuk, majd N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk, és a (XXXIX) képletű vegyülethez jutunk. Ezt a (VHb) képletű vegyülettel hozzuk össze, és a keletkező (LX) képletű adduktot hidrolizáljuk (LI) képletű vegyületté. Ezt lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk a megfelelő (LXII) képletű alkohollá, majd szén-tetrabromid/trifenil-foszfm rendszerrel kezelve az (51) képletű vegyülethez jutunk. Ezt visszafolyóhűtő alatt ecetsavval forraljuk. így átalakul (6) képletű vegyületté.
HU 211 702 A9
Az (51) és (6) képletű vegyület analógját is előállíthatjuk a 6. reakcióvázlat alapján. A (VUc) képletű vegyület helyett VIk-VIq vagy Víg jelzésű malonátok alkalmazásával az 52-57. jelzésű vegyületeket állíthatjuk elő.
Ez a reakciósorozat használható olyan, (1) általános képletű vegyületek előállítására is, amelyekben a benzolgyűrűn X szubsztituens van. Például a (XVIII) képletű 2-klór-4-metil-benzimidazol helyett szubsztituált benzimidazolokat, így 2,5-diklór-4-metil-benzimidazolt, 2-klór-5-metoxi-4-metil-benzimidazolt, 2-klór-6metoxi-4-metil-benzimidazolt vagy 2-klór-4-metoxi-6metil-benzimidazolt alkalmazva az 58-63. jelzésű vegyületekhez jutunk; ezek a vegyületek előállíthatók a gyűrűben szubsztituált I,2,3,4-letrahidro-3,8-kinolindiaminokból is a 82-87. példákban leírtak szerint.
Az imidazokinolin vagy imidazokinolinon gyűrű
6-helyzetében metil szubsztituenst tartalmazó vegyületeket 4-etil-benzimidazolból állítjuk elő a 2. reakcióvázlat alapján (lásd 88. példa), majd a 2-etil-anilint átalakítjuk 1.2,3,4-tetrahidro-4-metil-N’,N'-dimetil3.8-kinolin-diaminná a 7. és 4. reakcióvázlat szerint. Az imidazokinolin vagy imidazokinolinon gyűrű 4helyzetében alkil szubsztituenst tartalmazó vegyületeket a (XXIII) képletű köztitermékből állítjuk elő a megfelelő primer alkoholokkal, majd oxidáljuk őket aldehidekké, az aldehideket alkil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk. végül a keletkezett alkoholokat ciklizáljuk (lásd 92. példa). Ezeket az eljárásokat követve a 64-71. jelzésű vegyületekhez jutunk.
A találmány szerinti 5-amino-5,6-dihidro-4H-oxazolo(5.4,l-ij)kinolin-2-onokat. amelyekben A helyén karbonilcsoport áll. n = 0, D helyén pedig oxigén van, a
7. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, amely a 72. jelű vegyület előállítására vonatkozik. A (XLIII) képletű
3- metil-2-nitro-anizolt (XLÍV) képletű vegyületté redukáljuk, ezt visszafolyóhűtő alatl ecetsav-anhidriddel forralva (XLV) képletű vegyületté alakítjuk át. amelyet brómozunk, majd (VIb) képletű vegyülettel összekapcsolva kapjuk a (XLVII) képletű vegyületet. Ezt etanolban. visszafolyóhűtő alatt nátrium-etiláttal forraljuk, így átalakul (XLVIII) képletű vegyületté. amelyet (XLIX) kcpletű fenollá alakítunk át. és lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk (L) képletű vegyületté. Ezt végül karbonil-diimidazollal kezelve, a (72) képletű vegyülethez jutunk.
A 73-79. jelű rokon vegyületeket is a 7. reakcióvázlat alapján állítjuk elő a (XLVI) képletű vegyületből és a megfelelő, (VI) vagy (VII) képletű malonátból. A (80) és (82) képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (L) képletű fenol köztiterméket tiofoszgénnel vagy etil-bróm-acetáttal reagáltatjuk.
A 86-93. jelű vegyületeket a (II) általános képletű
4- metil-heterociklusokból állítjuk elő a 2. és 6. reakcióvázlat alapján.
A 95-97. jelzésű vegyületeket a (94) képletű 5(propil-amino)-5,6-dihidro-4H-pirrolo(3,2,l-ij)kinolin -2.3-dionból állítjuk elő, amelyet viszont a 118. példában leírtak szerint nyerünk.
A (98) képletű 6-(dipropil-amino)-2.3,6-7-tetrahidro-5H-pirido(3,2.I-ij)kinazolin-3-ont kilenc lépésben állítjuk elő 3-metil-2-nitro-benzoesavból a 122. példában leírt módon. A 99-105. jelű vegyületeket ugyanebből a kiindulási anyagból nyerjük, de a 123-129. példákban leírt eljárásokkal.
A találmány szerinti vegyületek szintézisének másik útját mutatja a 8. reakciővázlat. A 130. példa szerint előállított tere.butil-1,2,3,4-tetrahidro-5-(dipropil-amino)-kinolin-l-karboxilátot átalakítjuk az (LI) képletű anionná, majd tovább reagáltatjuk a 8. reakcióvázlat szerint a (87), (92), (95), (97) és (102) képletű vegyületekké. A találmány szerinti vegyületeket szokásos módszerekkel választhatjuk szét R- és S-izomerekre; a találmány mind a racém, mind az optikailag tiszta termékekre vonatkozik. A szétválasztást aktív reagensekkel, így optikailag aktív dibenzoil-borkősavval, kámforszulfonsavval. bisz(-o-toluol)-borkősavval, borkősavval vagy diacetil-borkősavval végezhetjük.
Egy második módszer szerint, amely az (I) képletű primer és szekunder amin vegyületek rezolválására alkalmas. úgy járunk el, hogy optikailag aktív savakkal diasztereomer amidokká alakítjuk át őket, amelyeket szétválasztunk, majd az amid kötési hasítjuk. így optikailag tiszta (Ii általános képletű vegyületeket kapunk. Ezt az eljárást a 49. és 50. példa szemlélteti a (29) képletű vegyület optikai izomerjeinek előállítására, szétválasztoszerként terc.butoxi-karbonil-L-fenil-alanint alkalmazva. A szétválasztáshoz a (26) képletű racém vegyületet összekapcsoljuk a terc.butoxi-karbonilL-fenil-alaninnal, és a diasztereomer amid terméket kromatográfiásan szétválasztjuk (+) és (-) formára; mindkét izomer további feldolgozását részletesen a „(-) izomer”-re nézve ismertetjük. A (-) izomert trifluorecetsavval reagáltatjuk, így (-) N-(5,6-dihidro-2-oxo4H-imidazo-(4.5.1-ij)kinolir-5-il)-L-fenil-alanin-amidot kapunk, amelyet Edman-degradációnak vetünk alá fenil-izotiocianáttal. majd trifluor-ecetsavval, eltávolítva így a fenil-alanin részt és a (26) képletű vegyület (-) formáját kapjuk meg. Tovább reagáltatva ezt a terméket propionaldehiddel és nátrium-cíán-bór-hidriddel, még aktívabb izomert, a (29) képletű vegyület (-) formáját kapjuk.
Azok a vegyületek. amelyekben R3 szubsztituensként alkilcsoport van, diasztereomerek, sőt az alkilcsoport és az amin szubsztituens (NR|R2) egymáshoz képest cisz-transz izomériát is mutatnak. A találmány tárgyát képezik ezek a vegyületek izomer elegyek (RR, RS. SR. SS), racém diasztereomerek (R,R és S,S; vagy R,S és S.R) és az optikailag tiszta diasztereomerek alakjában egyaránt. A diasztereomer elegyeket hagyományos módszerekkel, pl. szilikagél-kromatográfiával lehet szétválasztani. Az így nyert racém diasztereomerek a fent leírt eljárásokkal választhatók szét optikailag tiszta vegyületekre.
Az alább felsorolt vegyületeket megvizsgáltuk, és alkalmazhatóknak találtuk antipszicholikus hatásuknál fogva a központi idegrendszer fentiekben említett kezelésére (ED50 értéke kisebb, mint 50 mg/kg) az ismert hipotermiás és/vagy hipoxiás sztresszvizsgálatokban; egyik-másik vegyület még fájdalomcsillapító hatást is
HU 211 702 A9 mutat. Ezekhez a vizsgálatokhoz 4 hím CF-1 egérből álló csoportokat alkalmazunk, az állatoknak intraparenterálisan (a hipoxiás sztressz és a HCl ingerlési próba esetén szubkután) 0,25%-os vizes metil-cellulóz oldatban, szuszpenzió vagy oldat formájában visszük be a szert, először 100 mg/kg adagolásban, majd csökkentve 0,3 lóg lépésekben, amíg már reakciót nem kapunk. Az eljárást Spearman és Karber írta le D. J. Finney: „Statistical Methods in Biological Assay” (Statisztikus módszerek a biológiai vizsgálatokban) 20. fejezetében. Ezzel számítjuk az ED» értéket 95%-os konfidencia szinten.
A hipotermiás vizsgálatban a hasi hőmérsékletet mérjük 45 perc után. Azokat az egereket tekintjük hipotermiásoknak, amelyeknek hőmérséklete a standard deviáció kétszeresénél nagyobb eltérést mutat lefelé a középértéknél. Ezzel a vizsgálattal azonosítjuk azokat a vegyületeket, amelyek antipszichotikus vagy vérnyomáscsökkentő hatásúak lehetnek.
A hipoxiás sztressz vizsgálatához az egereket a vegyületek beadása után egyenként egy-egy ledugaszolt 125 cm’-es Erlenmeyer-lombikba helyezzük 30 percre. Feljegyezzük a túlélési időket. Ha az egér túlélési ideje hosszabb, mint a párhuzamosan végzett kontrollkísérletek középértéke, azok standard deviációjának kétszeresével, akkor a beadott szer hatásos. Ez a próba azokat a vegyületeket jelöli ki. amelyek szorongásoldó hatásúak lehetnek.
A fájdalomcsillapító hatás meghatározásához a hatóanyag befecskendezése után 30 perccel az egereknek intraparenterálisan 10 cm’/kg 0,15%-os sósavat adunk be. Az állatokat műanyag dobozokba helyezzük, és 15 percig megfigyelés alatt tartjuk, és feljegyezzük azoknak az állatoknak a számát, amelyek nem szenvednek. Ha legalább három, vizsgált vegyülettel beoltott állat nem mutat szenvedést, a vegyületet kisebb adagolásban újra vizsgáljuk.
A hipotermiás és a hipoxiás sztressz vizsgálatokban a találmány szerinti vegyületeket hatásosabbnak találtuk, mint a rokon vegyületeket. vagyis ED50 értékeik nem voltak nagyobbak, mint 0,05 mg/kg. A vegyületek akkor is hatásosak voltak a hipotermiás vizsgálat során, ha az állatoknak a hatóanyagot orálisan adtuk be.
A találmány szerinti vegyületek adagolási rendjét betegek kezelésében különböző tényezők. így a beteg típusa, életkora, testsúlya, neme és egészségi állapota, a pszichózis súlyossága, a bevitel módja és az alkalmazott vegyületek szabják meg. Szokásosan képzett orvos vagy pszichiáter könnyen meghatározhatja és előírhatja a vegyület hatásos mennyiségét a betegség megelőzése vagy előrehaladásának megállítása céljából. Ilyenkor az orvos vagy a pszichiáter először viszonylag kis adagolást alkalmaz, majd addig növeli az adagokat, amíg a maximális hatást nem észleli.
A találmány szerinti vegyületek kezdeti adagolása rendszerint orálisan naponta legalább 10 mg, legfeljebb mintegy 1200 mg, amely bevihető egyszerre vagy több adagban. Más módon beadagolva is ezeket a mennyiségeket alkalmazzuk. 600 mg-nál nagyobb adagolásban minden következő bevitel előtt meg kell győződni arról, hogy esetleges mérgező hatás nem lép-e fel.
A találmány szerinti vegyületek orális egységekben vihetők be mint tabletták, kapszulák, pirulák, porok vagy granulátumok. Bevihetők azonban parenterálisan is (pl. szubkután, intravénásán vagy intramuszkulárisan) olyan formában, amelyek az orvosi gyakorlatban ismeretesek. A beadagolás történhet végbélen vagy hüvelyen át is, kúp vagy buzsi formájában. Általában az orális adagolás az előnyös.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alakjában is alkalmazhatók, így hidrokloríd, hidrobromid, hidrojodid, szulfát, foszfát, acetát, propionát, laktát, maleát, malát, szukcinát, tartarát, ciklohexán-szulfamát, metán-szulfonát, etán-szulfonát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát és hasonlók formájában. Sőt a találmány szerinti vegyületek bevihetők alkalmas hidratált formában is.
/. példa
Benziímetii-malonát
100 g (0,75 mól) dimetil-malonát és 108 g (1,0 mól) benzil-alkohol elegyét 2 órát 180 °C-on melegítjük desztilláló pipával felszerelve, hogy a reakcióban képződő metanolt elvezessük. A terméket csökkentett nyomáson desztilláljuk. Az 55 g előpárlat dimetil-malonát és benzil-alkohol elegye, amelyet 0,2 torr nyomáson 105-115 ‘C-on 63 g (40%) benzil-metil-malonát követ (gázkromatográfiásán 98%-os tisztaságú). A desztillációs maradék 71 g (33%) dibenzil-malonát (gázkromatográfiás tisztasága 90%).
2. példa
Benzil-metil-bmm-malonát
17.6 g (0.11 mól) brőmot adunk 20,8 g (0,10 mól) benzil-metil-malonát szén-tetrakloridos oldatához, keverés közben 30 perc után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és 28 g terméket kapunk (gázkromatográfiás tisztasága 85%, tartalmaz még 7% benzil-mctil-malonálot), amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
3. példa
Dietil-(dipropil-amino)-malonát (VIb vegyület)
47.8 g (0.20 mól) dietil-bróm-malonátot feloldunk 400 cm’ THF-ban. és keverés közben hozzáadunk 22,3 g (0,22 mól) dipropil-amint. Az oldatot szobahőmérsékleten 18 órát keverjük. A kivált dipropil-amin-hidrobromidot kiszűrjük, és THF-nal mossuk. A THF-os fázist bepároljuk, és a visszamaradt olajat 200 cm’ etil-acetát és 10 cm1 4 N nátrium-hidroxid oldat közötti megoszlásnak vetjük alá. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük. kétszer 10 cm’ vízzel mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradt olajat azonos térfogatú hexánban feloldjuk, felvisszük 420 g szilikagélt tartalmazó oszlopra, és gradiens-elúcióval tisztítjuk, kezdve 1:20 arányú etil-acetát/hexán eleggyel, majd az etil-acetát arányát lassan addig növeljük, amíg az összes dietil-(dipropil-amino)-malonát le nem jön az oszlopról. A vékonyréteg- és gázkroma7
HU 211 702 A9 tográfiával vizsgált, célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert elpárologtatjuk. így 8090%-os kitermeléssel dietil-(dipropi1-amino)-malonátot kapunk olaj alakjában.
A Via, illetve VIc-VIh jelű vegyületeket ugyanezzel az eljárással készítjük, de dipropil-amin helyett dimetil-amint, propil-amint, N-metil-benzil-amint, Npropil-benzil-amint, a-metil-benzil-amint, (R)-a-metil-benzil-amint használunk.
A Vli-VIp jelű vegyületeket is ugyanezzel az eljárással állítjuk elő, de dietil-bróm-malonát helyett benzil-metil-bróm-malonátot, amin reakciópartnerként pedig dimetil-amint, dipropil-amint, pirrolidint, piperidint, morfolint, 4-metil-piperazint, illetve imidazolt használunk.
példa
Dietil-(N-t 1,1 .-dinietil-etoxi-karbonil )-propil-amino)-malonát (VHf vegyület)
21,1 g (0,1 mól) dietil-amino-malonátot feloldunk etanolban, és hozzáadunk 50 cm3 1 M etanolos nátriumetilát oldatot. Keverés közben hozzáadunk 6,6 g (0,11 mól) propionaldehidel és 3,6 g (0,058 mól) nátrium-ciánbór-hidridet. majd 30 perccel később további 6,0 g propionaldehidet és 2,6 g nátrium-eián-bór-hidridet, a reakció teljessé tétele céljából. Az oldatot bepároljuk és a maradékot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között. Az etil-acetát elpárologtatása után 25,1 g dietil(-propilamino)-malonáthoz jutunk. Ezt összekeverjük 34 g (0,156 mól) diriére.butil)-dikarbonáttal, és az elegyet 100 °C-on egy órát melegítjük. A nyersterméket szilikagélen etil-acetát/hexán eleggyel kromatografáljuk. és az eluensben 21.2 g dietil-(N-( 1,1 -dimetil-etoxi-karbonil)propil-amino)-malonátot találunk olaj alakjában.
A Vlle jelű vegyületet ugyanezzel az eljárással nyerjük, ha diriére.butil)-dikarbonat helyett propionilklondot alkalmazunk.
5. példa
Dietil-tl-oxo-propih-inalonát (Vlld vegyület)
20.40 g (0.096 mól) dietil-amino-malonát-hidrokloridot feloldunk 300 cm' THF-ban. hozzáadunk 20 g (0.2 mól) trietil-amint és 12.54 g (0,096 mól) propionsav-anhidridet, és az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a nyersterméket megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz közölt. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, bepároljuk és 34.64 g fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt feloldjuk 60 cm' forró etil-acetátban. hozzáadunk 60 cm3 hexánt és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. Az oldatot lehűtjük 10 ”C-ra és a kristályos anyagot szűréssel kinyerjük. így 17,63 g (72%) dietil-(l-oxo-propil)-malonátot kapunk 89-93 °C olvadásponttal.
A Vlle jelű vegyületet ugyanezzel az eljárással állítjuk elő. de diriére.butiD-dikarbonátot alkalmazunk propionsav-anhidrid helyeit.
6. példa
8-(Bróin-metil)-kiitoliii (X vegyidet)
250 cm' szén-tetrakloridban feloldunk 45 g (0,314 mól) 8-metil-kinolint, 55 g (0,309 mól) N-bróm-szukcinimidet és 1,5 g benzoil-peroxidot, az elegyet visszafolyóhűtő alatt 7 órát forraljuk, majd szűrés és a bepárlás után kapott nyersterméket 70 cm' metanolból átkristályosítjuk. így 37,7 g terméket nyerünk. Az anyalúgot szilikagélen kloroformmal kromatografáljuk, és a kapott 17 g anyagot etil-acetát/hexánból átkristályosítva még 12,0 g termékhez jutunk.
7. példa
Dietil-(formil-amino)-(kinolinil-metil)-propándioát(Xla vegyület)
2,4 g (0,10 mól) nátriumot feloldunk 250 cm3 etanolban, és az így kapott nátrium-etilát oldathoz hozzáadunk 22,0 g (0,108 mól) dietil-(formil-amino)-malonátot, majd 5 perccel később 22,0 g (0,10 mól) 8(bróm-melil)-kinolint, mindezt keverés közben. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a terméket megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között. Az etil-acetát eltávolítása után a visszamaradt olajat éterből álkristályosítjuk, és 19.9 g (58%) dietil-fformilamino)-(8-kinolinil-metil)-propéndioátot kapunk 120— 122 °C olvadásponttal. Elemanalízis: ClgH2()N2O5-re számított: C 62.78; H 5.85; N 8.14. Mért: C 62.53: H 6.03; N 8,07.
8. példa
N-12.3.6.7-tetiahidm-3-oxo-1 H,5H-benz( ijjkinoliZÍn-2-il)-forniamid (XIHa vegyület)
A) Etil-2.3.6.7-tetrahidm-3-oxo-2-(formil-amino)IH.SH-benzi ij)kinolizin-2-karboxilát (XHa vegyület)
9,2 g (26.7 mmól) dietil-(formil-amino)-(8-kinolinil-metil)-malonátot és 0.7 g platina-oxidot feloldunk 150 cm3 jégecetben, és 15 percig hidrogénezzük (50 lb kezdeti nyomáson) kb. 2 egyenértéknyi hidrogénfelvélellel. Az elegyet celiten átszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a terméket megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és nátrium-hidroxid oldat között. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, az etilacetátot elpárologtatjuk és a terméket éterből átkristályosítjuk. 7.8 g (97%) etil-2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-2(íormil-amino)-lH,5H-benz(ij)kinolizin-2-karboxilátot kapunk 103-106 ‘C olvadásponttal. Elemanalízis: C|6Hl8N2O4-re számított: C 63.56; H 6,00; N 9,27. Mért: C 63,51; H 6.09; N 9,18.
B) N-12,3.6,7-tetrahidro-3-oxo-IH,5H-benz(ij)kinolizin-2-il)-formamid (XIHa vegyület)
3,04 g (10,0 mmól) etil-2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-2(formil-amino)-l H,5H-benz(ij)kinolizin-2-karboxilátot feloldunk 25 cm' metanolban, lassan hozzáadunk 5,0 cm3 4,0 N nátnunt-hidroxid (20 mmól) oldatot, szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, hozzáadunk 5,0 cm3 4.0 N sósavat, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, és 2,4 g N-(2,3.6.7-tetrahidro-3-oxolH,5H-benz(ij)kinolizin-2-il)-formamídot kapunk 149-152 C olvadásponttal. A termék egy részét elemzéshez etil-acetátból átkristályosítjuk: ennek olvadás8
HU 211 702 A9 pontja 140-143 C. Elemanalízis: CuH^NjOj-re számított: C 67,81; H 6,13: N 12,17. Mért: C 67,67; H 6,07; N 11,94.
9. példa
2.3.6.7- tetrahidny-N,N-dimetil-1 H,5H-benz(ij)kinolizin-2-amin (1 vegyület)
A) 2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-lH,5H-benz(i})kinoliζίη-2-amm (XIV vegyület) cm3 4,2 M etanolos sósavoldatban feloldunk 0,8 g (3,4 mmól) N-(2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-lH,5Hbenz(ij)kinolizin-2-il)-formamidot és 50 'C-on tartjuk 2 órát. Lehűtés után hozzáadunk azonos térfogatú étert, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és 0,78 g
2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-lH,5H-benz(ij)kinolizin-2amin-hidrokloridhoz jutunk 216-221 ’C olvadásponttal. A terméket az elemzéshez átkristályosítjuk, így olvadáspontja 219-222 ’C. Elemanalízis:
CPH14N2OHCl-re számított: C 60,37; H 6,33; Cl 14,85; N 11.74. Mért: C 59,89; H 6.42; Cl 15,41; N 11,68.
B) 2.3,6,7-tetrahidm-19,19-dimetil-lH,5Hbenztij)kinoliziit-2-amin (1 vegyület)
2.0 g 2.3,6.7-tetrahidro-3-oxo-lH,5H-benz(ij)kinolizin-2-amint, 1 cm3 30%-os formaldehid oldatot és 0,5 g 10%-os palládium/szén katalizátort 150 cm1 etanolban hidrogénezünk (50 Ib kezdeti nyomáson), amíg a hidrogénfelvétel teljessé válik (2 óra). Az oldatot a katalizátor eltávolítása céljából megszűrjük, bepároljuk. a nyersterméket feloldjuk 300 cm3 éterben, hozzáadunk 1.5 g lítium-alumínium-hidridet. majd egy órával később etil-acetátot. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a terméket megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között. Az etil-acetát elpárologtatása után visszamaradt olajat szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk, és 1,03 g 2,3,6.7-tetrahidro-N.Ndimetil-1 H,5H-benz(ij)kinolizin-2-amint kapunk.
A termék főtömegét maleát sóvá alakítjuk át, amely metanol/éterből átkristályosítva 135-137 ’C olvadáspontú. Egy mintát elemzéshez átkristályosítunk, olvadáspontja 135-137 ’C. Elemanalízis:
C|4H20N2.C4H4O4-re számított: C 65,04; H 7,28; N 8.43. Mért: C 64.72; H 7.43; N 8,20.
10. példa
2.3.6.7- tetrahidro-N-metil-l H,5H-benz( ij)kinolizin2-amin és N-etiI-2,3,6,7-tetrahidm-N-meti!-lH,5Hbenz(ij)kinolizin-2-amin (2 és 3 vegyületek)
2.77 g (0,073 mól) lítium-alumínium-hidridet feloldunk 500 cm3 vízmentes éterben, és tízpercenként 0,5 g-os részletekben hozzáadunk 4 g (0,017 mól) N(2,3,6,7-telrahidro-3-oxo-1 H,5H-benz(ij)kinolizin-2-il)formamidot. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd visszafolyóhűtő alatt 3 órát forraljuk. Jégfürdőn lehűtjük, és a reakciót etil-acetát és metanol hozzáadásával befagyasztjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a nyersterméket megoszlásnak vetjük alá 800 cm3 etil-acetát és 40 cm3 víz között. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, az etil-acetátot elpárologtatjuk és 3,64 g nyersterméket kapunk. A termékeket szilikagélen kloroformmal kromatografálva szétválasztjuk. Az elsőként eluálódó termék 1,4 g N-etil-2,3,6,7-tetrahidro-N-metillH,5H-benz(ij)kinolizin-2-amin, amelyet átalakítunk maleát sóvá, amelynek olvadáspontja metanol/éterből átkristályosítva 90-100 ’C. Elemzéshez átkristályosítva 94-98 ’C. Elemanalízis: számított: C 65,87; H 7,57; N 8,09. Mért: C 65,53; H 7,81; N 8,08.
Folytatva az elúciót az oszlopról, 1,3 g 2,3,6,7-tetrahidro-N-metil-lH,5H-benz(ij)kinolizin-2-aminhoz jutunk, amely maleát sóvá átalakítva, metanol/éterből kristályosítva 151-155 ’C olvadáspontot mutat. Elemanalízis: CnH|SN2.C4H4O4-re számítva: C 64,13; H 697; N 8,80. Mért: C 63,79; H 7,16; N 8,62.
11. példa
Dietil-(( I-oxo-propil )-amino)-( 8-kinoliniTmeti!)propándioát (Xlb vegyület)
165 cm3 0,4 M etanolos nátrium-etilát (0,066 mól) oldathoz 15,14 g (0,065 mól) dietil-(l-oxo-propil)-malonátot adunk. 5 perccel később hozzáadunk 13,15 g (0.059 mól) 8-(bróm-metil)-kinolint, az oldatot még 15 percig keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a terméket feloldjuk 300 cm3 etil-acetátban, és az oldatot 3-szor 10-10 cm3 vízzel mossuk. Az etil-acetátot eltávolítjuk, és a visszamaradt 27,3 g szilárd anyagot etil-acetát/hexánból átkristályosítjuk. Az így nyert 21,6 g sárgásbarna kristályok olvadáspontja 80-100 ’C. Ebből 4 g-ot etil-acetát/hexánból még egyszer átkristályosítunk és 2,87 g sárgásbarna kristályokat kapunk 104-106 ’C olvadásponttal. Elemanalízis. C2oH24N205-re számított; C 64,50; H 6,50; N 7,52. Mért: C 64,25; H 6.51; N 7,51.
12. példa
Etil-2,3.6.7-tetrahidro-3-oxo-2-((I-oxo-propil)amino)- lH,5H-benz(ij)kinolizm-2-karboxilát (XHb vegyület)
17,47 g (0,047 mól) dietil-((l-oxo-propil)-amino)(8-kinolinil-metil)-propándionátot és 0,72 g platinaoxidot feloldunk 150 cm3 jégecetben, és hidrogénezzük (50 lb kezdőnyomáson) amíg a hidrogénfelvétel abba nem marad (1,8 egyenérték). Az elegyet celiten átszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott 12,08 g kristályos anyag olvadáspontja 136— 140 ’C. Elemzéshez egy mintát etil-acetátból átkristályosítunk, így olvadáspontja 137-141 ’C. Elemanalízis: CjgHjsNjOí-re számított: C 65,44; H 6,71; N 8,48. Mért: C 65,66; H 6,64; N 8,43.
13. példa
19-(2,3,6,7-tetrah idm-3-οχο-1 H.5H-benz( ij)kinoliZln-2-il)-propán-amid (Xlllb vegyület)
3,33 g (0,010 mmól) etil-2,3.6,7-tetrahidro-3-oxo2-(( l-oxo-propil)-amino)-lH,5H-benz(ij)kinolizin-2karboxilálot feloldunk 50 cm3 metanolban, és lassan
HU 211 702 A9 hozzáadunk 10 cm5 4,0 N nátrium-hidroxidot (0,04 mól). 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot 20 cmJ vízben, amely nyomnyi metanolt tartalmaz feloldjuk, 10 cm5 4 N sósavval (0,04 mól) semlegesítjük, lehűtjük -10 ”C-ra, a csapadékot leszűrjük, és levegőn megszáritjuk. így 2,86 g 2,3,6,7,tetrahidro-3-oxo-2-(( 1 -oxo-propil )-amino)-1 H,5H-benz(ij)kinolizin-2-karbonsavat kapunk. Ezt etanollal 20 percig visszafolyóhűtő alatt forraljuk, miközben dekarboxileződik. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a szilárd anyagot etil-acetát/hexánból kristályosítjuk. így 1,85 g N-(2,3,6,7-tetrahidro-3-oxolH,5H-benz(ij)kinolizin-2-il)-propán-amidot kapunk 149-152 C olvadásponttal. Elemzéshez egy mintái átknstályosílunk, így olvadáspontja 152-154 C. Elemanalízis: CijHjgNiO-’-re számított: C 69,74; H 7,02; N 10,85. Mért: C 69,33; H 7.j3; N 10.68.
14. példa
2.3.6.7- terrahidro-N-propil-IH,5H-benz(ij)kinoliZÍn-2-amín (4 vegyület)
2.5 g (0.01 mól) N-(2.3.6,7-tetrahidro-3-oxoIH,5H-benz(ij)kinolizin-2-il)-propán-amidot feloldunk 500 cm3 vízmentes éterben, az oldatot lehűtjük 0 ’C-ra, hozzáadunk 1.46 g (0,038 mól) lítium-alumínium-hidridet. és visszafolyóhűtő alatt 4 órát forraljuk. A reakciót etil-acetáttal és metanollal befagyasztjuk, az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és az anyagot megoszlásnak tesszük ki 400 cm·1 etil-acetát és 50 cm1 víz között. Az etil-acetát elpárologtatása után 2.35 g sárga olaj marad vissza. A terméket szilikagélkromatográfiával tisztítjuk. 1% és 2.5% metanolt tartalmazó kloroformmal. így 2,07 g 2.3.6.7-tetrahidro-Npropil- IH.5H-benziij)kinolizin-2-ammt kapunk
A lennék főtömegét hemifumarát sóvá alakítjuk ál. amelyet metanol/éterből átkristályosítunk. Olvadáspontja 190-194 ’C. Elemanalízis: Cl5H22N2l/2 C4H4O4-re számított: C 70,80; H 8.39: N 9,71. Mért: C 70.37: H 8.26: N 9.65.
15. példa
2.3.6.7- letraliidro-N,N-dipropi/-/H.5H-benz(ij)kinoIizin-2-amin (5 vegyület)
2,33 g (0.01 mól) 2,3,6,7-tetrahidro-N-propillH,5H-benz(ij)kinolizin-2-amint. 5.16 g (0,03 mól) propil-jodidot és 3 g (0.02 mól) vízmentes kálium-karbonátot 75 cm' dimetil-formamidban 5 órát 90 ’C-on keverjük. Ekkor hozzáadunk még 1,72 g (0.01 mól) propil-jodidot és 0,5 g (0,0036 mól) kálium-karbonátot és további 2 órát keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a szervetlen anyagot kiszűrjük belőle, az, oldószert csökkent nyomáson eltávolítjuk, és a terméket megoszlásnak vetjük alá 800 cm' etil-acetát és 20 cin' 4 N nátrium-hidroxid (0.08 mól) között. A szerves fázist betöményítjük. szűrjük, és szilikagélen 5-30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk. így 2,19 g 2.3.6.7-tcirahidro-N.N-dipropil-lH.5Hbenz(ij)kinolizin-2-amint kapunk.
A termék egy részét fumarát sóvá alakítjuk át.
amelynek olvadáspontja 112,5-116 ’C. Metanol/éterből átkristályosítva, halványbarna kristályokat kapunk 112-116 ’C olvadásponttal. Elemanalízis: C|sH2sN2C4H4O4-re számított: C 68,01; H 8,30; N 7.21. Mért: C 67,73; H 8,47; N 7,14.
16. példa
4-metil-1 H-benzimidazol (XVIII vegyület)
A) 3-metil-l,2-benzol-diamin (XVII vegyület)
15,2 g (0,1 mól) 2-metil-6-nitro-anilint melegítéssel feloldunk 150 cm3 etanolban, az oldatot lehűtjük, hozzáadunk 1,0 g 10%-os palládium/szén katalizátort, és az oldatot hidrogénezzük (50 lb kezdeti hidrogénnyomással) amíg a hidrogénfelvétel abba nem marad (1 óra). A katalizátort kiszűrjük, és az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 11,9 g (98%) 3-metil-l,2benzol-diamint kapunk szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
B) 4-meiiI-lH-benzimidazol (XV1H vegyület)
11,9 g 3-metil-l ,2-benzol-diamin és 150 cm’ hangyasav elegye! 70 C-on 15 percig melegítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradt olajat 100 cm3 vízzel keveijük. és addig adunk hozzá 4.0 N nátrium-hidroxid oldatot, amíg az oldat éppen bázikussá válik (65 cm3). A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 11,6 g (90%) 4-mctil-lH-benzimidazolt kapunk 141-145 ’C olvadásponttal.
/ 7. példa
Te rc. butil-4-f bróm-metil)-! H-benzimidazol-1 -karboxilát IXXa vegyület)
A) Tere bulil-4-inetil-IH-benzimidazol-1 -karboxilát (XIXa vegyület)
11,6 g (0.088 mól) 4-metil-1 H-benzimidazol és 21.1 g (0.097 mól) terc.butil-dikarbonát elegyél 200 cm’ dioxánban 80 °C-on 1 órát melegítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradt 24.3 g olajat szilikagélen etil-acetát/hexánnal kromatografáljuk. így 18,7 g (92%) terc.butil-4metil-1 H-benzimidazol-1 -karboxilátot kapunk olaj alakjában.
B) Tere.butil-4 (bróm-metil)-!H-benzimidazol-1karboxilát tXXa vegyület)
11,6 g (0,05 mól) terc.butil-4-metil-lH-benzimidazol-l-karboxilátot, 8,9 g (0,05 mól) N-bróm-szukcinimidet és 0.25 g benzoil-peroxidot 100 cm3 szén-tetrakloridban visszafolyóhűtő alatt, keverés közben 1 órát forralunk. Ezután az oldatot lehűtjük, kiszűrjük belőle a szukcinimid mellékterméket, és az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen 1:20 arányú etilacetát/hexán eluenssel kromatografáljuk. Az először eluálódó főtermék 1,6 g terc.butil-4-(dibróm-metil)1 H-benzimidazol-1-karboxilát. Hexánból átkristályosítva 1,04 g terméket kapunk 101-104 ’C olvadásponttal Elemanalízis: Ε^Η^ΒηΝτΟι-Γε számított: C
HU 211 702 A9
40.03: Η 3,62; Br 40,92; N 7,18. Mért: C 39,87; H 3,83; Br 41,18; N 7,19.
Tovább eluálva az oszlopot, 10,4 g terc.butil-4(bróm-metil)-1 H-benzimidazol- 1-karboxilátot kapunk. Hexánból átkristályosítva 9,6 g terméket kapunk 8789 ”C olvadásponttal. Elemanalízis: C] jH^BrN^Oj-re számított: C 50,18; H 4,86: Br 25,68; N 9.60. Mért: C 50,16; H 5,04; Br 25,72; N 9,11.
Még további elúcióval 0,95 g terc.butil-4-(brómmetil)-lH-benzimidazol-l-karboxilát még kinyerhető.
Ha a 17. példa B) eljárását követjük, de terc.butil-4metil-1 H-benzimidazol-1-karboxilát helyett metil-4metil-1 H-benzimidazol-1 -karboxilátot alkalmazunk, metil-4-(bróm-metil)-l H-benzimidazol-1-karboxiláthoz (XXb vegyület) jutunk.
Ha a 17. példa B) eljárásában terc.butil-4-metil-lHbenzimidazol-1-karboxilát helyett l-acetil-4-metil-lHbenzimidazolt alkalmazunk, 1-acetil-4-(bróm-metil)benzimidazolhoz (XXc vegyület) jutunk, amelynek olvadáspontja 109-112 ’C. Elemanalízis: CioHioBrNOre számított: C 47,45, H 3.58; Br 31,58; N 11,07. Mért: C 47.47; H 3.82; Br 29,17; N 11,21.
18. példa
5,6-dihidro-N.N-dipropil-4H-imidazo(4.5.I-ij)kinolin-5-amin 16 vegyület)
A) Dtmetil-(H1,1 -dimetd-etoxi-karbonil)-1 H-benzimidazol-4-il)-meti!)-(dipropii-amino)-propándioát (XXla vegyület)
3.3 g 40%-os olajos kálium-hidrid szuszpenziót (0.03 mól) éterrel olajmentesítünk, majd hozzáadjuk 10,2 g (0.039 mól) dietil-(dipropil-amino)-malonát 100 cm3 vízmentes THF-nal készült oldatához, keverés közben 5 perccel később hozzáadunk 6.22 g (0,02 mól) terc.butil-4-(bróm-metil)-l H-benzimidazol-1 karboxilátot. és visszafolyóhűtő alatt 6 órát forraljuk. Az oldószer) csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradt olajai megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között. Az etil-acetát elpárologtatása után a nyersterméket szilikagél oszlopon etil-acetát/hexán eluenssel kromatografáljuk. így 7.9 g dietil-((( 1,1 -dimetil-etoxi-karbonil)- lH-benzimidazol-4-il)-metil)-(dipropil-aminol-propándioátot kapunk olaj alakjában.
B) Etil- a-tdipropil-amino)-l H-benzimidazol-4-propanoát (XXII vegyület)
3.4 g (6,9 mmól) dietil-(((l,l-dimetil-etoxi-karbonil)-lH-benzimidazol-4-il)-metil)-(dipropil-amino)propándioátot feloldunk 50 cm3 etanolban és etanolos oldatban 35 cm3 0,8 M nátrium-etiláttal (4 egyenérték) és 1,0 cm3 vízzel kezeljük, és visszafolyóhűlő alatt 4 órát forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, 15 cm3 2,2 N etanolos sósavval semlegesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a terméket megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között, az etil-acetátot eltávolítjuk. és a nyersterméket szilikagélen kloroform kezdeti eluenssel kromatografáljuk. Az elúciót 5% metanolt tartalmazó kloroformmal folytatjuk, és 1,60 g etil-a-(dipropil-amino)-lH-benzimidazol-4-propanoátot kapunk, amelynek olvadáspontja etil-acetát/hexánból végzett átkristályosítás után 78-80 ’C. Elemanalízis: CigH27N3O2-re számított: C 68,11; H 8,57; N 13,24. Mért: C 68,41 ;H 8,51 ;N 13,22.
C) $-{ Dipropil-amino)-IH-benzimidazol-4-propanol (XX!II vegyület)
1,5 g (4,7 mmól) etil-oc-(dipropil-amino)-lH-benzimidazol-4-propanoátot feloldunk 50 cm3 vízmentes THF-ban, és 0 ’C-on, keverés közben hozzáadunk 250 mg (6,6 mmól) lítium-alumínium-hidridet, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 10% metanolt tartalmazó kloroformmal végzett vékonyrétegkromatográfia szerint a reakció 15 perc alatt teljesen végbemegy. Ekkor hozzáadunk 5 cm3 etanolt, és az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között. Az etil-acetát elpárologtatása után 1,3 g P-(dipropil-amino)-1 H-benzimidazol-4-propanolt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
D) 5,6-dihidro-N,N-dipropil-4H-imidazo(4,5,1ij)kinolin-5-amin (6 vegyület)
600 mg (2,18 mmól) P-(dipropil-amino)-lH-benzimidazol-4-propanolt feloldunk 12 cm3 metilén-kloridban. és keverés közben hozzáadunk 625 mg (2,4 mmól) trifenil-foszfint. A teljes feloldás után hozzáadunk 940 mg (2,8 mmól) szén-tetrabromidot, és az oldatot 30 percig keverjük. Hozzáadunk 20 cm3 metilén-kloridot, és az oldatot 25 cm3 1,0 N sósavval extraháljuk. A metilén-kloridos fázist elkülönítjük, újra exlraháljuk 10 cm3 1.0 N sósavval, a vizes kivonatokat egyesítjük. 20 cm’ 4,0 N NaOH-dal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetát eltávolítása után szilikagélen kloroform kezdeti eluenssel kromatografáljuk. A 380 mg termékből mintát veszünk, amelyet elemzés céljára hexánból átkristályosítunk, így olvadáspontja 95-98 ’C. Elemanalízis: Ct<íH2jNrra számított: C 74.66; H 9,01; N 16.33. Mért: C 74,28; H 9.25: N 16,36.
19. példa
5,6-dihidm-N.N-dimetil-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-5-amin (7 vegyület)
A) (Dimetil-amino)-(((1,1-dimetil-etoxi-karbonil)IH-benzimidazol-4-il)-metil)-propán-dikarbonsav metil-benzil-diészter
Ezt a vegyületet a 18. példa A) eljárásával állítjuk elő, de dietil-(dipropil-amino)-malonát helyett (dimetil-amino)-propán-dikarbonsav metil-benzil-diésztert (Vii vegyület) alkalmazunk.
B) Metil-a-(dimetil-amino)-1H-benzimidazol-4propanoál
6,0 g (dimetil-amino)-((( 1,1-dimetil-etoxi-karbonil )-lH-benzimidazol-4-il)-metil)-propán-dikarbonsav metil-benzil-diésztert és 1 g 10%-os palládium/szén katalizátort 150 cm3 etanolban hidrogénezünk, amíg a hidrogénfelvétel abba nem marad. Szűrés és bepárlás
HU 211 702 A9 után 4,1 g metil-a-(dimetil-amino)-lH-benzimidazol4-propanoátot kapunk olaj alakjában.
C) $-( Dimetil-amino)-!H-benzimidazol-4-propanol
Ezt a vegyületet a 18. példa C) eljárásával állítjuk elő, de etil-a-(dipropil-amino)-lH-benzimidazol-4propanoát helyett metil-a-(dimetil-amino)-lH-benzimidazol-4-propanoátot alkalmazunk.
Dl 5,6-dihidro-N,N-dimetil-4H-imidazo(4,5, l-ij)kinolin-5-amin
Ezt a vegyületet a 18. példa C) eljárásával állítjuk elő, de P-(dipropil-amino)-lH-benzimidazol-4propanol helyett 3-(dimetil-amino)-lH-benzimidazol-4-propanolt alkalmazunk.
A termék főlömegét hidroklorid sóvá alakítjuk át, amely metanol/éterből kristályosítva 264 265 ’C olvadáspontú. Elemanalízis: C H N.2HCl-re számított: C 52,56: H 6,25: Cl 25,86; N 15.33. Mért: C 52,44; H 6.53; Cl 25.64: N 15.18.
20. példa
-(5,6-diliidro-4H-imidazot4.5,l-ij )kinolin-5-ii)pirrolidin (8 vegyület)
Ezt a vegyületet a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de (dímelil-amino)-propán-dikarbonsav mctilbenzil-diészter (Vii vegyület) helyett (1 -pirrolidinil)propán-dikarbonsav metil-benzil-diésztert (VIk vegyület) alkalmazunk. A termek fó'tömegét dihidroklorid sóvá alakítjuk át. amelynek olvadáspontja 291-294 °C.
21. példa
-15,6-dihidn)-4H-imidazo(4,5,1 -ij )kinolin-5-il)-piperidin <9 vegyület)
Ezt a vegyületet a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de (dimetil-amino)-propán-dikarbonsav metil-benzil-diészter helyett (Vii vegyület) (1 -piperidmil)-propán-dikarbonsav metil-benzil-diészter (Vlm vegyület) alkalmazunk. A termék ífítömegét dihidroklorid sóvá alakítjuk át. amelynek olvadáspontja 287-290 ‘C.
22. példa
4-(5.6-dihidm-4H-imidazo(4,5.1 -ij)kinolin-5-il)morfolin (10 vegyület)
Ezt a vegyületet a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de (dimetil-amino)-propán-dikarbonsav metil-benzil-diészter (Vii vegyület) helyett (4-morfolinil)-propán-dikarbonsav metil-benzil-diésztert (Vln vegyület) alkalmazunk. A termék főlömegét dihidroklorid sóvá alakítjuk át. amelynek olvadáspontja 290292 “C.
23. példa
I-(5.6-dihidro-4H-imidazo(4.5.1-ij)kinolin-5-il)imidazol Ili vegyület)
Ezt a vegyületei a 19. példa szerint állítjuk elő. de (dimetil-amino)-propán-dikarhonsav metil-benzil-diészter (Vii vegyület) helyett (1-imidazolil )-propándikarbonsav metil-benzil-diészter (VIp vegyületet) alkalmazunk. A termék főtömegét monohidrobromid sóvá alakítjuk át. amelynek olvadáspontja 239242 ’C.
24. példa l-(5.6-dihidro-4H-imidazo(4,5, l-ij)kinolin-5-il)-4metil-piperazin (12 vegyület)
Ezt a vegyületei a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de (dimetil-amino)-propán-dikarbonsav metilbenzil-diészter (Vii vegyület) helyett (4-metil-l-piperazinil)-propán-dikarbonsav metil-benzil-diészter (Vlq vegyület) alkalmazunk.
25. példa
N-(l-feml-etil)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-5-atnin (13 vegyület)
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de dietil-(dipropil-amino)-malonát (VIb vegyület) helyett dietil-(l-fenil-etil-amino)-malonátot (Víg vegyület) alkalmazunk.
26. példa
Terc.btttil-4-(bmm-metil)-5-metoxi-l H-benzimidazol- 1 -karboxilát
A) 3-klór-2-metil-6-nitro-benzol-amin
6,0 g (29 mmól) 2,6-diklór-3-nitro-toluol szuszpenzióját 60 cm’ 50%-os metanolos ammóniában 130 ’Con (340 nyomáson) 18 órát keverjük. Az autoklávot lehűtjük -30 °C-ra. kinyitjuk, a csapadékot leszűrjük, metanollal mossuk, és 4,14 g (76%) 3-klór-2-metil-6nitro-benzol-aminl kapunk.
B) 3-metoxi-2-melil-6-rulro-benzol-amin
4.0 g (23.5 mmól) 3-klór-2-metil-6-nitro-benzolamin
250 cm1 metanollal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 110 cm’ 25%-os metanolos nátrium-metilát oldatot (0,49 mól 20 egyenérték) és az elegyet visszafolyatóhűtő alatt 18 órát keverjük. Az oldatot lehűtjük, metanolos sósavval semlegesítjük, a kivált nátrium-kloridot kiszűrjük belőle, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradt szilárd anyagot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között. Az elil-acetát elpárologtatása után 3,7 g (86% ) 3-metoxi-2-metil-6-nitro-bcnzol-amint kapunk.
C) 4-meioxi-3-metilT ,2-benzol-diamin
3,5 g (19.0 mmól) 3-metoxi-2-metil-4-nitor-benzolamint 1.0 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 150 cm’ abszolút etanolban hidrogénezünk (50 lb kezdeti hidrogén-nyomáson), amíg a hidrogénfelvétel teljessé nem válik (30 perc). Az oldatot celiten átszűrjük, az etanolt eltávolítjuk, és 2,84 g (98%) 4metoxi-3-metil-1.2-benzol-diamint kapunk.
D) 5-meroxi-4-metilTH-benzimidazol
2,8 g (18.4 mmól) 4-metoxi-3-metil-1.2-benzoldiamint 30 cm ’ hangyasavban 60 °C-on 30 percig melegítünk. A hangyasavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk. és a terméket megoszlásnak vetjük alá kloroform
HU 211 702 A9 és nátrium-hidroxiddal meglúgosított víz között. Az oldószer elpárologtatása után a nyersterméket metanol/kloroform eluenssel kromatografáljuk. és 2,55 g (84%) 5-metoxi-4-metil-lH-benzimidazolt kapunk.
E) Tenc.butil-5-metoxi-4-metil-1 H-benzimidazol-1 karboxilát
2,5 g (15.4 mmól) 5-metoxi-4-metil-lH-benzimidazolt és 4,2 g (19,3 mmól) di(terc.butil)-dikarbonátot 70 cm3 dioxánban 100 °C-on 1 órát melegítünk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és 3,75 g (93%) terc.butil-5-metoxi4- metil-1 H-benzimidazol-1 -karboxilátot kapunk.
F) Terc.butil-4-(bróm-metil)-5-metoxi-JH-benzimidazol-1-karboxilát
2,66 g (15,0 mmól) N-bróm-szukcinimid, 0,35 g benzoil-peroxid és 3,70 g (14,1 mmól) terc.butil-5-metoxi-4-metil-l H-benzimidazol-1-karboxilát elegyét 70 cm' szén-tetrakloridban I órát visszafolyóhűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, szűrjük, hogy a szukcinimid mellékterméket eltávolítsuk, bepároljuk, feloldjuk etil-acetátban, és szilikagélen etil-acetát/hexánnal eluálva kromatografáljuk. A 4.8 g nyersterméket etil-acetát/hexánból átkristályosítva 3,6 g (75%) terc.butil-4(bróm-metil)-5-metoxi-1 H-benzimidazol-1-karboxilátot kapunk 127-129 ’C olvadásponttal. Elemanalízis: CjjHpBrNiOj-re számított: C 49,28: H 5,02: Br 23.42: N 8.21. Mén: C 49.27: H 4.98; Br 26,81; N 7,71.
27. példa
5.6- dihidm-7-metoxi-N,N-dipropi!-4H-imida:o(4.5.1 -ij)kinolin-5-amin (14 vegyület)
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de terc.butil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazol-1-karboxilát helyett terc.butil-4-(bróm-metil)5- metoxt-1 H-benzimidazol-1 -karboxilátot alkalmazunk. A terméket pentánból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 46-49 °C. Elemanalízis: C|7H25NiO-ra számított: C 71.04: H 8.77; N 14.62. Mért: C 70.80; H 8.89; N 14.80.
A termék főtömegét dihidroklorid sóvá alakítjuk át.
28. példa
5.6- dihidro-8-metoxi-N,N-dipropil-4H-imidaZO(4,5.I-ij)kinolin-5-antin (15 vegyület)
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de terc.butil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazol-1-karboxilát helyett terc.butil-4-(bróm-metil)6- metoxi-1 H-benzimidazol-1-karboxilátot alkalmazunk.
29. példa
5.6- dihidro-9-meroxi-N,N-dipropil-4H-imidaZO(4,5,l-ij)kinolin-5-amin (16 vegyület)
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de terc.butil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazol-1-karboxilát helyett lerc.butil-4-(bróm-melib7- metoxi-1 H-benzimidazol-1 -karboxilátot alkalmazunk.
30. példa
5.6- dihidro-7-metoxi-N,N-dimetil-4H-imidaZo(4,5,l-ij)kinolin-5-amin (17 vegyület)
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de terc.bulil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazol1-karboxilát helyett terc.butil-4-(bróm-metil)-5-metoxi-1 H-benzimidazol-1-karboxilátot és dietil-(dipropilamino)-malonát helyett dietil-(dimetil-aminö)-malonátot alkalmazunk.
31. példa
7-klór-5,6-dihidro-N,N-dipropil-4H-imidazi(4,5,lij)kinolin-5-amin (18 vegyület)
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinti eljárással állítottuk elő. de terc.butil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazol-l-karboxilát helyett terc.butil-5-klór-4-(bróm-metil)-1 H-benzimidazol-1 -karboxilátot alkalmazunk.
32. példa
5-(dipropil-amino)-5.6-dihidro-4H-imidazo(4.5.1ij)kinolin-7-ol (19 vegyület)
1,0 g 5,6-dihidro-7-metoxi-N.N-dipropil-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-5-amint 130 °C-on 48%-os hidrogén-bromid oldatban 2 órát melegítünk. Az oldatot lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a szilárd maradékot metanol/éterből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 270 ’C.
33. példa
5.6- dihidro-5-(dipropil-amino)-4H-imidazo(4.5,lij)kinolin-8-ol (20 vegyület)
Ezt a vegyületet a 32. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de 5,6-dihidro-7-metoxi-N.N-dipropil-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-5-amin helyett 5,6-dihidro-8-metoxi-N.N-dipropil-4H-imidazo(4.5.1-ij)kinolin-5-amint alkalmazunk.
34. példa
5,6-dihidro-5-(dipropil-amino)-4H-imidazo(4.5,lijikínolin-9-ol (21 vegyület)
Ezt a vegyületet a 32. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de 5,6-dihidro-7-metoxi-N,N-dipropil-4H-imidazo(4.5,l-ij)kinolin-5-amin helyeit 5,6-dihidro-9-metoxiN,N-dipropil-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-5-amint alkalmazunk.
35. példa
N-(3-kinolil)-formamid (XXV vegyület)
A vegyes hangyasav/ecetsav-anhidrid oldatot úgy állítjuk elő, hogy 40,84 g (37.7 cm3,0,40 mól) ecetsav-anhidridhez 0 ‘C-on lassan hozzáadunk 20,80 g (17,05 cm3) 95-97%-os hangyasavat (0,45 mól). Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órát keverjük, majd ezt adjuk keverés közben 300 cm' tetrahidrofuránban oldott 28,84 g (0,20 mól) 3-amino-kinolinhoz. 15 perc után az oldatot bepároljuk, 50 cm' metanolt adunk hozzá, és további 30 percig keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradt olajat éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, és 28,7 g (84%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 157-160 ’C. Elemanalízis:
HU 211 702 A9
C10H8N2O-re számított: C 69,75; H 4,68; N 16.27. Mért: C 69,45; H 4,78: N 16,31.
36. példa
N-( 1 -formil-1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-formamid (XXVI vegyület)
30,0 g (0,175 mól) N-(3-kinolil)-formamid, 2,0 g platina-oxid és 300 cm3 ecetsav elegyét hidrogénezzük (50 lb kezdeti H2-nyomással), ameddig 2 egyenértéknyi H2-t fel nem vesz (a reakcióidő 3 óra). Az elegyet celilen átszűrjük, és az ecetsavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk. NaOH oldattal és vízzel mossuk, majd az etil-acetát elpárologtatása után 29,4 g nyersterméket kapunk. Ezt feloldjuk 200 cm3 THF-ban, és hozzáadunk hangyasav/ecetsav vegyes anhidridet 0 °C-on, amely 53,5 g (0,52 mól) ecetsav-anhidridből és 27,2 g (0.59 mólt hangyasavból készült. 15 perc után az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további 15 perc múlva hozzáadunk 60 cm3 metanolt. Az oldatot bepároljuk, és a kapott olajat megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és 4 N nátrium-hidroxid oldal között. A nátrium-hidroxid oldatot ismételten extraháljuk etil-acetáttal, az egyesített etil-acetátos fázisokat bepároljuk, és a nyersterméket szilikagélen 2.5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. kromatográfiásan tisztítjuk. így 22.55 g (69%) terméket kapunk. Elemezéshez mintát veszünk, amelyet 1:3 arányú metanol/éter elegyből álkristályosítunk. Olvadáspontja 125-128 °C. Elemanalízis: C; ^, ,Ν,O, re számított: C 64.69: H 5,92; N 13.72. Mért: C 64.60: H 5.97; N 13,66.
37. példa
N-t I -formil-6-bróm-1.2.3,4-tetrahid ro-3-kinolil)formamid ίXXVII vegyület)
14,0 g (0.065 moll N-( 1-formil-1.2.3.4-tetrahidro3-kinoIiI)-formamidot feloldunk 10.2 g (0.12 mól) vízmentes nátrium-acetátot tartalmazó 70 cm3 ecetsavban, és keverés közben hozzáadunk 10.2 g (0.064 mól) brőmot. Az oldalhoz 30 percnyi keverés után 500 cm3 vizet adunk, a csapadékot leszűrjük és levegőn megszárítjuk. így 15,8 g (86%) N-(l-formil-6-bróm1,2.3,4-tetrahidro-3-kinolil)-formamidot kapunk 174178 °C olvadásponttal. Elemzéshez egy mintát etanolból átkristályosítunk. Ennek olvadáspontja 178— 181 'C.
38. példa
6-bróm-l .2.3.4-tetrahid ro-8-nitro-3-kinoliit-amin (XXIX vegyület)
12,8 g (45,2 mmól) N-( 1 -formil-6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-formamidot és 12,8 g (150 mmól) nátrium-nitrátot 100 cm3 trifluor-ecetsavban szobahőmérsékleten 18 órát keverünk. Az oldószer főtömegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos fázist nátrium-hidroxiddal és vízzel mossuk, az etil-acetátot eltávolítjuk, és 14,2 g N-(l-formil6-bróm-1.2.3.4-tetrahidro-8-nitro-3-kinolil)-formamidot (XXVIII vegyület) kapunk szilárd anyag alakjában. Ezt feloldjuk 100 cm3 4,0 N etanolos sósavban, 1 órát visszafolyóhűtő alatt forraljuk, hozzáadunk 200 cm3 étert, majd a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk, és 12.8 g (82%) 6-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-3-kinolin-amin-dihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 300 °C felelt van.
39. példa
5.6- dihidro-4H-imidazo(4.5,1 - ij)kinolirt-5-amin -dihidroklorid (22 vegyület)
10,69 g (0.031 mól) 6-bróm-l.2,3,4-tetrahidro-8nitro-3-kinolin-amin-dihidrokloridot és 1,0 g 10%-os palládium/szén katalizátort 175 cm3 abszolút etanolban hidrogénezünk (50 lb kezdeti H2-nyomással), amíg a hidrogénfelvétel abba nem marad (a reakcióidő 1,5 óra). Az elegyet celiten átszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradt habot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és 1 N nátrium-hidroxid oldat között, az etil-acetátot elpárologtatjuk, és 5,41 g 3,8-diamino-l,2,3,4-tetrahidro-kinolint (XXX vegyület) kapunk barna olaj alakjában.
Ezt az olajat feloldjuk 60 cm3 hangyasavban, és 55 ’C-on 5 órái keverjük. A hangyasavat nagyvákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradt olajat megoszlásnak vetjük alá 400 cm3 etil-acetát és 60 cm3 4 N nátriumhidroxid között. A vizes fázist 5-ször etil-acetáttal extraháljuk. az etil-acetátos kivonatokat egyesítjük, kétszer 25 cm3 vízzel mossuk, az etil-acetátot elpárologtatjuk. A kapott 5,5 g anyag 80%-a a kívánt tennék, 20%-a pedig annak N-formil származéka. A nyersterméket 150 cm’ metanolos sósavban oldjuk a N-formil származék hidrolizálása céljából. 1,5 órás szobahőmérsékleten való állás után a képződött csapadékot leszűrjük. 1:3 arányú metanol/éter eleggyel mossuk, végül
6,33 g (82%) 5.6-dihidro-imidazo(4.5,1-ij)kinolin-5amin-dihidrokloridot kapunk. 300 ’C feletti olvadásponttal. Elemanalízis: CHN .2HCI-re számított: C 48.80; H 5.32: Cl 28.81; N 17,07. Mért: C 48.68; H 5.44: Cl 28.60; N 16.92.
40. példa
5.6- dihidm-N-pmpil-4H-imidazo(4.5.1-ij)kinolin5-antin <23 vegyület)
3,0 g (0,012 mól) 5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,lijjkinolin-5-aniin-dihidrokloridot feloldunk 250 cm3 metanolban, és 0 °C-on, keverés közben hozzáadunk 11.0 g (0.19 mól) propionaldehidet és 0,85 g (0,014 mól) náinum-cián-bór-hidridet. 20 perccel később hozzáadunk 10 cm3 metanolos ammóniát, majd az oldatot betöményítjük, hogy olaj maradjon vissza. Ezt az olajat megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és nátrium-hidroxid oldat közölt. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, bepároljuk, feloldjuk kloroformban, és szilikagélen 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva kromatografáljuk. Az első eluálódó tennék 0,9 g (32%) 5,6-dihidro-N,N-dipropil-4H-imidazo(4,5.1 -ij )kinol in-5-amin.
Folytatva az elúciót, 1.65 g (65%) monopropilamin származék jön le. Ezt feloldjuk metanolban, és
HU 211 702 A9 hozzáadunk éteres sósavat és étert. A csapadékot leszűrjük, és kétszer átkristályösítjuk metanol/éterből. így 1,32 g 5,6-dihidro-N-propil-4H-imidazo(4,5,lij)kinolin-5-amin-szeszkvihidrokloridot kapunk, 294297 ’C olvadásponttal (bomlik). Elemanalízis: C„H17N, 1,5 HCI-re számított: C 57,83; H 6,91; Cl 19,70 N 15,56. Mért: C 57,84; H 7,04; Cl 19,46; N 15,26.
41. példa
5.6- dihidro-8-metil-N,N-dipropil-4H-imidazo(4,5.1-ij)kinolin-5-amin (24 vegyület)
Ezt a vegyületet a 40. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de 5,6-dihidro-N-propil-4H-imidazo(4,5.1ij)kinolin-5-amin-dihidroklorid helyett 5,6-dihidro-8metil-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-5-amin-dihidrokloridot alkalmazunk. A terméket hexánból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 91-94 ’C. Elemanalízis:
Cl7H25N?O-ra számított: C 75.23; H 9,28; N 15,48. Mért: C 75.08; H 8.88; N 15,67.
42. példa
5.6- diliidm-2-melil-N.N-dipropi!-4H-iniidazo(4.5,l-ij)kinolin-5-amin (25 vegyület)
2.72 g terc.butil-(8-amino-l,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-karbamátot 150 cm3 THF-ban 1,16 g ecetsav-anhidriddel kezelünk 2.5 órát. A reakcióelegyet bepároljuk. és a nyersterméket metanolos sósavban oldjuk. 5 óra múlva az oldószert eltávolítjuk, és 3,1 g 5,6-dihidro-2-metil-4H-imidazo(4.5.1-ij)kinolin-5-amin-dihidrokloridot kapunk.
Ezt a 40. példa szerinti eljárással átalakítjuk 5,6-dihidro-2-metil-N,N-dipropil-4H-imidazo(4,5.1-ij)kinolin-5-aminná. A terméket dihidroklorid sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja 202-205 ’C. Elemanalízis: C13H,7N,-2 HCI-re számított: C 59.28; H 7.91: Cl 20.59; N 12.20. Mén: C 58,51; H 8,02; Cl 21.90; N 11.41.
43. példa
Te rc.butil-(6-bróni-1,2.3.4-tetrahidm-8-nitro-3-kinolinill-karbamát (XXXI vegyület)
3.45 g (0,01 mól) 6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-8-nitro3-kinolin-amint, 3.0 g (0.014 mól) terc.butil-dikarbonátot és 2.0 g (0,02 mól) trietil-amint feloldunk 50 cm3 DMFban, és egy órát szobahőmérsékleten keverjük. Ezután keverés közben, lassan hozzáadunk 7 cm3 vizet. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, és 3,7 g élénk naracssárga szilárd anyagot kapunk 193-195 ’C olvadásponttal. Elemanalízis: C|4HigBrN,O4-re számított: C 45,17: H 4,87; Br 21,47; N 11,29. Mért: C 45,25; H 4,97; Br 21,34; N 11,38.
44. példa
Terc.butil-(l,2.5,6-tetrahidro-2-oxo-4H-imidazo(4.5.1-íj)kiitolin-5-il)-karbamát (XXXlll vegyület)
A) Terc.buiil-(8-ainino-1.2,3,4-tetrahidtv-3-kinolinil)-karbatnát
3.72 g (0,01 mól) terc.butil-(8-amino-1,2.3,4-tetrahidro-3-kinolinil)-karbamátot 150 cm3 abszolút etanolban 0,60 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 18 órát hidrogénezünk (50 lb hidrogén-nyomáson). Az elegyet celiten átszűrjük, az oldószert eltávolítjuk, visszamaradt habot megoszlásnak vetjük alá etilacetát és 1 N nátrium-hidroxid között, az etil-acetátos fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, és 2,72 g tere.butil-(8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-karbamátot (XXXII vegyület) kapunk olaj alakjában.
B) Terc.butil-( 1,2,5,6-tetrahidro-2-oxo-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-5-il)-karbamát (XXXlll vegyület)
2,70 g terc.butil-(8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-karbamátot feloldunk 100 cm3 THF-ban, majd keverés közben hozzáadunk 20,7 cm3 0,40 M THF-os foszgén oldatot (0,093 mól) és az oldatot még 10 percig keverjük. A THF-t csökkentett nyomáson eltávolítjuk, az anyagot megoszlásnak vetjük alá 250 cm3 kloroform és 20 cm3 víz közölt, a kloroformos fázist 4 N nátrium-hidroxid 5 cm3-ével mossuk, végül bepároljuk. A nyersterméket egyesítjük a korábbi reakcióban (0,002 mól méretben) kapott nyerstermékkel, és szilikagélen 1 % metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografáljuk. Az így kapott 2,28 g terméket 1:1 arányú metanol/éter elegyből átkristályosítva 1,60 g (54%) fehér szilárd anyagot kapunk. 235-236 ’C olvadásponttal. Elemanalízis: Cl5H|9N3O3-ra számított: C 62,26; H 6,62; N 14,52. Mért: C '61,65; H 6,94; N 14,23.
45. példa
5-aimno-5,6-dihidro-4H-imidazo( 4,5,1-ij íkinolin2(lH)-on (26 vegyület)
1.65 g (0,0057 mól) terc.butil-(1.2,5.6-tetrahidro-2oxo-4H-imidazo(4.5,l-ij)kinolin-5-il)-karbamátot feloldunk 85 cm3 metanolos sósavban, és szobahőmérsékleten 1 órái keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és 1.29 g nyersterméket kapunk. Analízishez egy mintái metanolból és éterből átkristályosítunk, így rózsaszínű szilárd anyagot nyerünk, 300 ’C feletti olvadásponttal. Elemanalízis: CioHnNjO HCI 1/2 H2O-ra számított: C 51.58; H 5,58; Cl 15,11; N 17.90. Mért: C 51.04; H 5.47; Cl 15.10; N 17,86.
46. példa
5-(dimetil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,Iij)kinolin-2-(lH)-on-hidrokIorid (27 vegyület)
0,73 g (3.2 mmól) 5-amino-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-2-(lH)-ont feloldunk 3,2 cm3 1 N nátrium-hidroxidban, hozzáadunk 100 cm3 abszolút etanolt, 1,3 cm3 37%-os formaldehid oldatot és 0,65 g 10%-os palládium/szén katalizátort. Az elegyet hidrogénezzük (50 lb kezdeti H2-nyomással) amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik (reakcióidő 5 óra). Az elegyet celiten átszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és átlátszó olajat kapunk. Ezt a nyersterméket egyesítjük az előző (2,5 mmólos) reakció termékével, feloldjuk kloroformban, és a paraformaldehid eltávolítása céljából gravitációsan megszűr15
HU 211 702 A9
Ί jük. A terméket szilikagélen 10%-os metanolt tartalmazó kloroformmal kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,88 g (71%) 5-(dimetil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,1 -ij)kinolin-2( 1 H)-ont kapunk olaj alakjában.
A termék főtömegét hidroklorid sóvá alakítjuk át. amelynek olvadáspontja 220-223 ”C. Elemanalízis: CpH15N3O'HCl 1/2 H2O-ra számított: C 54,85; H 6,52; Cl 13.49: N 15,99. Mért: C 54,97; H 6,33; Cl 13.08; N 15,55.
47. példa
5-(propil-amirw)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,Iij)kinolin-2(lH)-on (28 vegyület)
1,90 g (8,4 mmól) 5-amino-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-2(lH)-ont, 0,85 cm3 nátrium-metilátot és 1,5 g propion-aldehidet feloldunk 175 cm3 metanolban, és keverés közben 5 óra alatt kis adagokban hozzáadunk 0.17 g nátrium-cián-bór-hidridet. További 30 perc után metanolos ammónia oldatot adunk hozzá, az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradt olajat megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között, az etil-acetátot elpárologtatjuk, a nyersterméket feloldjuk kloroformban, és szilikagélen 2,5% metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografáljuk. így 1.24 g (647c)
5,6-dihidro-5-(propil-amino)-4H-imidazo(4,5.1-ij)kinolin-2(lH)-ont kapunk.
A tennék főtömegét hidroklorid sóvá alakítjuk át. amelynek olvadáspontja metanol/éterből átkristályosítva 300 ’C feletti. Elemanalízis: C^HpbUOHCI-re számított: C 58.31; H 6.77; Cl 13.24: N 15.69. Mért: C 58.16: H 6.92; Cl 13,17; N 15.18.
48. példa
5-(dipropil-aimno)-5,6-dihidm-4H-imidazot4,5.l ij)kinolin-2(/H)-on (29 vegyidet)
2,70 g (0.012 mól) 5-amino-5.6-dihidro-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-2( lH)-ont és 1 cm' 3,8 M nátriummetilát oldatot feloldunk 250 cm1 metanolban, és keverés közben 0 °C-on hozzáadunk 12,7 g (0.21 mól) propionaldehidet és 2,22 g (0.035 mól) nátrium-cián-bór-hidridet. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 órával később hozzáadunk 10 cm’ metanolos ammónia oldatot, az elegyet még 30 percig keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot feloldjuk 500 cm’ etil-acetátban 15 cm3 4 N NaOH-dal. majd kétszer 10 cm1 vízzel mossuk és bepároljuk. A nyersterméket feloldjuk 2:1 arányú kloroform/metanol elegyben és szilikagélen kloroform eluenssel kromatografáljuk. Az így kapott szilárd anyagot 40 cm' 1:1 arányú éter/hexán eleggyel eldörzsöljük és szűrés után 2.12 g (65%) 155— 157 C olvadáspontú terméket kapunk. Egy elemzési mintát etil-acetát/hexánból átkristályosítunk. így olvadáspontja 155-158 °C. Elemanalízis: C16H->3N3O-ra számított: C 70,29; H 8,48; N 15.37. Mért; C 70.36; H 8.78; N 15.30.
A termék főtömegét hidroklorid sóvá alakítjuk át. amelynek olvadáspontja 221-224 °C (bomlik). Elemanalízis: C16H21N3OHCl-re számított: C 62.02: H 7,81; Cl 11,44; N 1~3,56. Mért: C 61,88; H 7.79; Cl 11,50; N 13.48.
49. példa (-)-5-(dipropil-amino)-5,6-dihidm-4H-imidazo(4,5,I-ij)kinoIin-2(lH)-on ((-)-29 vegyület)
A) (+) és (-) terc-butoxi-karbonil-N-(]-(],2,5,6-tetrahidm-2-oxo-4H-imidazo(4.5,l-ij)kinolin-5-il)-Lfenil-alanin-amid
2,9 g (11 mmól) terc.butoxi-karbonil-L-fenil-alanint, 2.25 g (10 mmól) 5-amino-5,6-dihidro-4H-imidazo(4.5,l-ij)kinolin-2(lH)-on-hidrokloridot. 1,65 g (11 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt, l.lg (11 mmól) trietilamint és 3,09 g (15 mmól) diciklohexil-karbodiimidet feloldunk 50 cm’ dimetil-formamidban és szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. A diciklohexil-karbamid eltávolítása céljából az oldatot megszüljük, majd bepároljuk és kromatografáljuk. Az első eluálódó termék
1,8 g (+)-terc.butoxi-karbonil-N-(l,2,5,6-tetrahidro-2oxo-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-5-il)-L-fenil-alaninamid. Ezt metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 215-217 ’C (a)D MeOH = +26 . Elemanalízis:
C24H28N4O4-re számított: C 66,03; H 6,47; N 12,84. Mért ’c 66,01; H 6,54; N 13.01.
Tovább folytatva az elúciót 1.9 g (-)-terc.butoxikarbonil-N-( 1,2.5,6-tetrahidro-2-oxo-4H-imidazo(4,5,1 -ij)kinolin-5-il)-L-fenil-alanin-amid jön le az oszlopról.
B) <-)-5-iimino-5.6-dihidro-4H-iinidazo(4,5.I-ij)kiitolÍn-2( IH)-nn
1.8 g l-)-terc.butoxi-karbonil-N-( 1,2,5,6-tetrahidro-2-oxo-4H-imidazo( 4,5.1 -ij )kinolin-5-il)-L-fenil-alanin-amidot 50 cm3 4,0 N etanolos sósavval 1 órát keverünk, majd az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradt olajat megoszlásnak vetjük alá kloroform és nátrium-hidroxid oldat között. A kloroform elpárologtatása után 1.4 g (-)-N-(l,2,5,6-tetrahidro-2-oxo-4Himidazo(4.5.1-ij)kinolin-5-il l-fenil-alanin-amidot kapunk. Ezt feloldjuk 30 cm’ 1:1 arányú acetonitril/THF elegyben, és hozzáadunk 675 mg (5 mmól) fenil-izitiocianátot. Egy óra után az oldószereket eltávolítjuk, és a visszamaradt olajat szilikagélen kromatografáljuk. kloroform kezdeti eluenssel. Majd 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva, 1.8 g (-)-N-((fenil-amino)-tiokarboniI)-N-( 1,2,5.6-tetrahidro-2-oxo-4H-imidazo(4 ,5,l-ij)-kinolin-5-il)-fenil-alanin-amidot kapunk. Ezt feloldjuk 25 cm’ trifluor-ecetsavban. egy órával később az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 5 cm3 metanolban oldjuk, hozzáadunk 50 cm’ étert, lehűtjük -10 ’C-ra. a csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. így 1,2 g (-)-5-amino-5,6-dihidro4H-imidazo(4,5.l-ij)kinolin-2(lH)-on-trifluor-acetátot kapunk 247 ’C olvadásponttal (bomlik). (a)DMeOH -18 Elemanalízis: Cl0H)|N3O C7HF3O2-re számított: C 47,53; H 3.99: F 18.80; N 13,97, Mért: C 47.31; H 4,26; F 17,37: N 13,48.
C) (-)-5-(dipmpi!-ainino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4.5, l-ij)kinolin-2( lH)-on
Ezt a vegyületet a 47. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de 5-amino-5.6-dihidro-4H-imidazo(4,5,l16
HU 211 702 A9 ij)kinolin-2(lH)-on helyett (-)-5-amino-5,6-dihidro4H-imidazo(4,5.1-ij)kinolin-2(lH)-on-trifluor-acetátot alkalmazunk. A termék hidroklorid sóját metanol/éterből hemihidrát alakjában kristályosítjuk (víztartalma 2,89%), meghatározatlan olvadásponttal. (ot)D McOH = -16,5 Elemanalízis: C^H^f^OHCll/l HjO-ra számított: C 62,02; H 7,81; N 13,56; Cl 11,44. Mért: C 61,88; H 7,79; N 13,48; Cl 11,50. A vegyületet hidrobromid sóvá is átalakítjuk, amely monohidrát alakban kristályosodik metanol/éterből, 190-192 C olvadásponttal.
50. példa (+ )-5-(dipropi!-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo( 4,5,1-ij )kinolin-2-( lH)-on-hidroklorid
Ezt a vegyületet (+)-terc.butoxi-karbonil-N(l,2,5,6-tetrahidro-2-oxo-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin -5-iI)-L-fenil-alanin-amidból állítjuk elő a 49. példa B) és C) eljárását követve. A tennék hidroklorid sóját metanol/éterből kristályosítjuk hidrát alakban (0,99% víztartalommal), határozatlan olvadásponttal. (a)D Me0H = +16,5‘. Elemanalízis: Ci6H23N3OHCI 1/4 HjO-ra számított: C 61,13; H 8,01; Cl 11,28; N 13,37. Mért: C 61.17; H 8,08: Cl 11,12; N 13,35.
51. példa
5-(dipropil-amino)-5.6-dihidro-J-metil-4H-imidaZO(4,5,I-tj)kiitolin-2(lH)-on (30 vegyület) tömeg%-ban ásványolajban diszpergált káliumhidridből 0.28 g-ot (2,7 mmól) éterrel olajmentesítünk, és vízmentes THF-ban hozzáadjuk 0,60 g (2.2 mmól) 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-2(lH)-on 25 cm3 vízmentes THF-nal készült oldatához, keverés közben. Hozzáadunk vízmentes THFban oldott 0.31 g (2.2 mmól) metil-jodidot. és 18 órát szobahőmérsékleten keverjük. Ezután lassan metanolt adunk az oldathoz, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot feloldjuk 1:1 arányú metanol/kloroform elegyben. és szilikagélen kloroform eluenssel kromatografáljuk. így 0.50 g (79%) sárga szilárd anyagot kapunk. A terméket kétszer hexánból átkristályosítjuk, és 0,28 g (44%) 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-l-metil-4H-imidazo(4,5.1 -ij)kino!in-2( 1 H)-ont kapunk, 83-85 °C olvadásponttal. Elemanalízis: C|7H25N,O-ra számított: C 71,04; H 8,77; N 14,62. Mért: C 71,25; H 8,91; N 14,74.
52. példa
5-(dimetil-amino)-5,6-dihidro-1-metil-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-2(iH)-on (31 vegyület)
Ezt a vegyületet az 51. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5.1-ij)kinolin-2(lH)-on helyett 5-(dimetil-amino)-5.6-dihidro-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-2(lH)-on alkalmazunk.
A terméket hidroklorid sóvá alakítjuk át. amelyet metanol/éterből kristályosítunk. Olvadáspontja 268271 'C. Elemanalízis: C13HPN3O HCI-re számított: C 58.31; H 6,77; Cl 13,24: N 15,69. Mért: C 58,40; H 6.92; Cl 13,05; N 15.33.
53. példa
5- (dimetil-amino)-5,6-dihidro-8-metil-4H-imidazo(4,5,l-ij)kino!in-2( 1 H)-on (32 vegyület)
Ezt a vegyületet a 46. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de 5-amino-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,lij)kinolin-2(lH)-on helyett 5-amino-5,6-dihidro-6-metil-4H-imidazo(4,5,1 -ij )ki nol in-2( 1 H)-ont alkalmazunk.
A terméket hidroklorid sóvá alakítjuk át, amelyet metanol/éterből kristályosítunk. Olvadáspontja 281284 ’C. Elemanalízis: C|3H|7N3OHCl-re számított: C 58,31: H 6,77; Cl 13,24; N 15,69. Mért: C 58,00; H 7,03; Cl 12,94; N 15,44.
54. példa
6- bróm-1,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-N,N-dipmpil-3kinoliii-amin (XXXIa vegyület)
11.5 g (0,033 mól) 6-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-3-kinolin-amin-dihidrokloridot, 21 g (0.12 mól) jódpropánt és 20 g (0.19 mól) vízmentes nátrium-karbonátot 100 cm3 dimetil-formamidban 100 ‘C-on 5 órát keverünk. Az oldatot bepároljuk, és megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között, majd az etil-acetátot elpárologtatjuk. így vörös olajhoz jutunk. Ezt szilikagélen kromatografálva 8,2 g 6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro8-nitro-N,N-dipropil-3-kinolin-amint kapunk. A terméket etil-acetát/hexánból átkristályosítva 7,6 g anyagot nyerünk 79-81 C olvadásponttal. Elemanalízis: C,5H22BrN3O2-re számított: C 50,57; H 6,23; Br 22,43; N 11,79, Mért: C 50,59; H 6.27; Br 22,53; N 11,69.
Folytatva az elúciót az oszlopról még lejön 1,5 g 6-bróm-1,2.3,4-tetrahidro-8-nitro-N-propil-3-kinolinamin olaj alakjában.
55. példa
6-bróm-1.2.3,4-tetrahidro-N.N-dimetil-8-nilro-3kinolin-amín (XXXIb vegyület)
1.5 g (5,5 mmól) 6-bróm-1.2,3,4-tetrahidro-8-nitro-3-kinolin-amin, 1.8 cm3 37%-os vizes formaldehid oldat és 10 cm3 hangyasav elegyét 100 °C-on 1 órát melegítjük, majd az oldatot bepároljuk, és megoszlásnak vetjük alá 200 cm3 etil-acetát és 10 cm3 4 N nátrium-hidroxid oldat között. Az etil-acetát elpárologtatása után vörös olaj marad vissza, amelyet szilikagélen kromatografálunk, ahonnan 1,58 g 6-bróm1.2,3,4-tetrahidro-N,N-dimetil-8-nitro-3-kinolin-am int kapunk. A terméket etil-acetát/hexánból átkristályosítjuk, így olvadáspontja 88-91 ’C. Elemanalízis:
C]|H|4BrN3O-i-re számított: C 44,01; H 4,70; Br 26.62; N 14.00. Mért: C 44,04; H 4,89; Br 26,62; N 13,97.
56. példa
5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imldazo(4,5,lij)kinolm-2( IH)-tion (33 vegyület)
A) l.2.3.4-tetrahidro-Ni.N5-dipropi!-3,8-kinolindiamin (XXXVb vegyület)
2,7 g 6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-N,N-dipropil-3-kinolin-amin. 0,5 g 10%-os palládium/szén kata17
HU 211 702 A9 lizátor és 150 cm1 etanol keverékéi 18 órát hidrogénezzük. Szűrés és az etanol elpárologtatása után 1,9 g l,2,3,4-tetrahidro-N3,N3-dipropil-3,8-kinolin-diamint kapunk olaj alakjában.
B) 5-(dipropii-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-2( 1 H)-tion
1,6 g (6,7 mmól) l,2,3.4-tetrahidro-N\N3-dipropil3,8-kinolin-diamint feloldunk 50 cm3 THF-ban és keverés közben hozzáadunk 1,6 g (7.2 mmól) di(2-piridil)-tiokarbonátot. Az elegyet 1 órát keverjük, bepároljuk, megoszlásnak vetjük alá kloroform és víz között, a kloroformos fázist bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk, kezdeti eluensként 1:9 arányú etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. így 1,6 g terméket kapunk. Ciklohexánból átkristályosítva 1,3 g (67%) 5-(diporpil-amino)-5.6-dihidro4H-imidazo(4,5,1 ,-ij )kinolin-2(lH)-tiont kapunk, 150-151 “C olvadásponttal. Elemanalízis: C|6H?7N1S-re számított: C 66.39: H 8,01; N 14,52; S 11.08 Mért: C 66,50; H 8.18; N 14.56; S 11,02.
57. példa
5.6- dihidm-2-metil-ltv-N,N-dipmpd-4H-OnidaZO(4,5,l-ij)ki>iolin-5-aniin (34 vegyidet)
Ezt a vegyületet az 51. példa eljárása szerint állítjuk elő. de 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4.5.1 -ij)kinolin-2( 1 H)-on helyett 5-(dipropil-amino)-5.6-dihidro-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-2( IHl-tiont alkalmazunk. A termékei pentánból átkrislályosítjuk. Olvadáspontja 49-52 °C. Elemanalízis:
C17H25N3S-re számított: C 67,28; H 8,30; N 13,85; S 10.57. Mért: C 67.57; H 8.27; N 14.00; S 10,44.
58. példa
5.6- dihidn)-N5.N5-dipmpil-4H-iinida:o(4,5.1-ii)kinolin-2.5-diamin (35 vegviilet)
Ezt a vegyületet az 56. példa B) eljárása szerint állítjuk eló'. de di(2-piridilMiokarbonát helyett brómeiánt alkalmazunk. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk. és éterrel eldörzsöljük. Olvadáspontja 160-170 °C. Elemanalízis: C|6H24N4-re számított: C 70.55; H 8.88: N 20,57. Mért: C 68’.96; H 9,03: N 20.57.
59. példa
5.6- dOűdro-N2-meld-N\N5-dipmpd-4H-imidazo(4.5.1-tj)kinolin-2.5-diamin (36 vegyület)
Ezt a vegyületet az 51. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de 5-(dipropil-amino)-5.6-dihidro-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-2(lH)-on helyett 5,6-dihidroN5.N5-dipropil-4H-imidazo(4.5,l-ij)kinolin-2.5-diaminl alkalmazunk. A terméket kromatográfiásan elválasztjuk a kísérő 5.6-dihidro-l-mctil-N5.N?-dipropil4H-imidazo(4.5.1 -ij Jkinoti n-2.5-diami ntól.
60. példa
5-(dipmpil-ainino)-5,6-dihidm-4H-imidazo(4,5,l ij)kmolin-2-il)-ciánamid (37 vegyidet)
Ezt a vegyületet az 56. példabeli B) eljárással állíthatjuk elő. de di(2-piridilMiokarbonát helyett difenilcián-karbonimidálot alkalmazunk.
67. példa
5,6-dihidro-N,N-dipropd-]H,4H-tiadiazolo(4,3,2ij)kinolin-5-amin-2,2-dioxid (38 vegyület)
Ezt a vegyületet az 56. példa B) eljárása szerint állítjuk elő, de di(2-piridil)-tiokarbonát helyeit szulfamidot alkalmazunk, és a reakciót 150 ‘C-on oldószer nélkül hajtjuk végre.
62. példa
1.2.6.7- tetrahidro-6-(dipropd-amino)-3H,5H-pirido( 1,2,3-de)kinoxalin-3-on (39 vegyület)
Ezt a vegyületet az 56. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de di(2-piridil)-tiokarbonát helyett etil-bróm-acetátot alkalmazunk, és a reakciót visszafolyóhűtő alatt, forrási hőmérsékleten hajtjuk végre. A nyersterméket kromatografáljuk. Az első eluálódó komponens a főtermék, 1,2,6,7-tetrahidro-6-(dipropil-amino)-3H,5H-pirido(l,2,3-de)kinoxalin-3-on. Etil-acetát/hexánból való átkristályosítás után a termék olvadáspontja 97-99 C. Elemanalízis: CpH-jNjO-ra számított: C 71,04; H 8,77; N 14,62. Mért: C 7*1,20; H 8,90; N 14,85.
63. példa ! .2.6.7-letrahidm-6-(dipropil-amino)-3H,5H-pirido( 1,2.3-de)-kinoxalin-2-on (40 vegyület)
Ezt a vegyületet az 56. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de di(2-piridil)-tiokarbonát helyett klórecelsav-anhióridet alkalmazunk. A kezdetben képződő Ns-(klór-acctil)-l,2.3.4-teirahidro-N3,N3-dipropil-3,8kinolin-diaminl DMF-ben oldva 150 °C-on kezeljük, hogy gyűrűzárással 1.2.6.7-tetrahidro-6-(dipropil-amino)-3H,5H-pirido(l ,2,3-de)kinoxalin-2-on képződjék, amelyet azután hidroklorid só alakjában nyerünk ki, és metanol/éterből kristályosítunk. Olvadáspontja 250255 ”C (bomlik). Elemanalízis; C^HijNjO HO-re számított: C 63.04; H 8.09; Cl 10,95; N 12,98. Mért: C 62,39; H 8,34; Cl 10.85; N 12.84.
64. példa
6.7- dihidm-6-< dipropil-amino)-3H,5H-piridol 1.2.3-de )knmxalin-3-on (41 vegyület)
Ezt a vegyületet az 56. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de di(2-piridil)-tiokarbonát helyeit butilglioxilátot alkalmazunk, és a reakciót visszafolyóhűtó alatt a forrás hőmérsékletén hajtjuk végre.
A termék főtömegéi p-toluol-szulfonát sóvá alakítjuk át. amelynek olvadáspontja metanol/éterből kristályosítva 188-190 ‘C.
65. példa
6.7- dihidm-6-( dipmpd-amino)-lH.5H-pirido( 1,2.3-de)kmoxalin-2,3-dion (42 vegyület)
Ezt a vegyületet az 56. példa szerinli eljárással állítjuk elő, de di(2-piridil)-tiokarbonát helyett etiloxalil-kloridot alkalmazunk és a rekaciót visszafolyóhűtő alatt a forrás hőmérsékletén hajtjuk végre. A terméket etil-acetát/hexánból kristályosítjuk. Olvadáspontja 166-168 ’C. Elemanalízis: C^HijNjOn-rc számított: C 67.75; H 7,69; N 13,94. Mért: C 67,66; H 7.96; N 13,80.
HU 211 702 A9
A tennék főtömegét hidroklorid sóvá alakítjuk át, amelyet metanol/élerből kristályosítunk. Olvadáspontja 250-255 ’C (bomlik).
66. példa
5-(dimetil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,1ij )kinolin-2( 1 H)-tion 143 vegyület)
A) i ,2,3,4-tetrahidro-N3,N3-dimetil-3,8-kinolin-diamin (XXXVb vegyület)
1,15 g (3,8 mmól) 6-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-N,N-dimetil-3-kinolin-amin, 0.5 g 10%-os palládium/szén katalizátor és 150 cm3 etanol elegyét 18 órát hidrogénezzük. Az oldatot szűrjük, az etanolt elpárologtatjuk. és 0,73 g l,2,3,4-tetrahidro-N3,N3-dimetil3.8-kinolin-diamint kapunk olaj alakjában.
B) 5-(dimetil-amino)-5.6-dihidro-4H-imidazo(4.5,l-ij)kinolin-2( / H)-tion
0,73 g (3,8 mmól) 1,2,3,4-tetrahidro-N3,N3-dimetil-3.8-kinolin-diamint feloldunk 50 cm’ THF-ban és keverés közben hozzáadunk 0,92 g (4,0 mmól) di(2piridiD-tiokarbonátot. Az oldatot 1 órát keverjük, majd bepároljuk, megoszlásnak vetjük alá kloroform és víz közölt. A kloroformos fázist bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk, kezdeti eluensként 1:9 arányú etil-acetát/hexánt alkalmazva. így 0,68 g terméket kapunk. Ciklohexánból kristályosítva 0,60 g 5-(dimetil-amino)-5.6-dihidro-4H-imidazo(4.5,l-ij)kinolin-2( lHí-tiont kapunk 203-205 ’C olvadásponttal. Elemanalízis: C|2H|5N,S-re számított: C 61.77; H 6.48; N 18.01: S 13.74. Méri: C 61,77; H 6,53; N 17,73; S
67. példa
l.2.3.4-ieirahidm-N3,N3-dime:il-3.8-kinolbi-diantin t XXXVb vegyület) másik szintézise
A) Dieti!-tformil-amino)-t(2-nitro-fenil)-metil)-propándioát
20,3 g (0,1 mól) dielil-(formil-amino)-malonátot keverés közben hozzáadunk 250 cm’ 0.4 M nátriumetilát oldathoz. Ehhez adunk 17,2 g (0,1 mól) 2-nitrobenzil-kloridot. Az elegyet visszafolyóhűtő alatt 2 órát forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, az anyagot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között, az etil-acetátos fázist elkülönítjük, bepároljuk és 40,3 g nyersterméket kapunk. Etil-acetát/hexánból kristályosítva 25.5 g dietil-(formil-amino)-((2-nitro-fenil)-metil)-propán-dioálot kapunk 129132 °C olvadásponttal.
B) Etil-3-(formil-amino)-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxokin a!in-ka rboxi lát
8.54 g (0.025 mól) dietil-(formil-amino)-((2-nitrofenil l-metili-propándioát. 2.0 g 10%-os palládium/szén katalizátor és 200 cm’ abszolút etanol elegyél hidrogénezzük (50 Ib kezdeti H2-nyomással), amíg a hidrogénfelvétel abba nem marad. Az elegyet celiten átszűrjük, és a gyűrűzárás végrehajtására 2 órát visszafolyóhűtő alatt forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott 6,6 g terméket metanolból átkristályosítjuk. így 5,0 g fehér kristályos anyagot kapunk 187-190 C olvadásponttal. Elemanalízis: C|3H|4N2O4-re számított: C 59,53; H 5,38; N 10,68. Mért: C 59,77: H 5,36; N 10,75.
C) 3-(formiI-amino)-3,4-dihidm-2(]H)-kinolinon
11,3 g (0,043 mól) etil-3-(formil-amino)-l,2,3,4telrahidro-2-oxo-3-kino)in-karboxilátot feloldunk 250 cm’ metanolban és hozzáadunk 50 cm’ 4,0 N nátriumhidroxidot (0,20 mól). 30 perc múlva fehér csapadék jelenik meg. A 45. percben 50 cm’ vizet adunk a rendszerhez és egy éjszakán át visszafolyóhűtő alatt forraljuk. Ezután hozzáadunk 50 cm3 4,0 N sósavat (0,20 mól), az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradt szilárd anyagot 200 cm3 etanollal 1 órát forraljuk visszafolyóhűtő alatt, a sót szűréssel eltávolítjuk és lehűtés után 6,8 g terméket kapunk 197-200 ’C olvadásponttal. Elemanalízis: C|oH]oN202-re számított: C 63,15; H 5,30; N 14,73. Mért: C 63,03; H 5,37; N 14.71.
D) 3-(formil-amino)-6-bróm-3,4-dihidro-8-nitro2( l H )-kinoltnon
19,0 g 3-(formil-amino)-3.4-dihidro-2(lH)-kinolinont (0.1 mól) és 12,7 g (0,2 mól) vízmentes nátriumacetátot feloldunk 500 cm·’ ecetsavban és keverés közben hozzáadunk 16,0 g (0,1 mól) brómot. Egy órával később hozzáadunk 1500 cm1 vizet, a csapadékot leszűrjük és levegőn szárítjuk. így 17.8 g 3-(formil-amino)-6-bróm-3.4-dihidro-2(lH)-kinolinont kapunk, amelynek olvadáspontja 275—282 °C (bomlik). Ezt feloldjuk 300 cm’ trifluor-ecetsavban és keverés közben hozzáadunk 9,0 g nátrium-nitrátot, Egy óra múlva vizet adunk hozzá, a csapadékot leszűrjük, levegőn megszárítjuk és 18.2 g 3-(formil-amino)-6-bróm-3,4-dihidro8-nitro-2(l H)-kinolinont kapunk 232-235 °C olvadásponttal.
E) 3-ammo-6-brám-3,4-dihidm-8-nitro-2(}H)-kinolinon
Ezt a vegyületet a 9. példa A) eljárása szerint állítjuk elő. de N-(2,3.6,7-tetrahidro-3-oxo-lH.5Hbenz(ij)kinolizin-2-il)-formamid helyett 3-(formil-amino)-6-bróm-3,4-dihidro-8-nitro-2(lH)-kinolinont alkalmazunk.
F) 3-(dimetil-amino)-6-bróm-3,4-dihidro-8-nitro2(IH)-kinolinon
Ezt a vegyületet az 55. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de 6-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-3-kinolin-amin helyett 3-(formil-amino)-6-bróm-3.4-dihidro-8-nitro-2(lH)-kinolinont alkalmazunk. A terméket etil-acetátból kristályosítjuk. Olvadáspontja 162165 ’C.
G) 3,8-diamino-3,4-dihidro-N3,N3-dimetil-2( 1H)kinolinon
Ezi a vegyületet az 56. példa A) eljárása szerint állítI9
HU 211 702 A9 juk elő, de 6-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-N,N-dipropil-3-kinolin-amin helyett 3-(dimetil-amino)-6-bróm3,4-dihidro-8-nitro-2(lH)-kinolinont alkalmazunk.
H) 1,2,3,4-tetrahidro-N},N3-dimetil-3,8-kinolindiamin
Ezt a vegyületet a 14. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de N-(2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-lH,5H-benz(ij)kinolizin-2-il)-propán-amid helyett 3,8-diamino-3,4-dihidroN\N3-dimetil-2( 1 H)-kinolinont alkalmazunk.
68. példa
5.6- dihidm-N,N-dimetil-2-metil-tio-4H-imidazo(4.5.1 -ij)kinolin-5-amin (44 vegyület)
Ezt a vegyületet az 51. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-2(lH)-on helyett 5-(dimetil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,1 -ijjki n olin-2( 1 H)-tiont alkalmazunk. A termékei etil-acetát/hexánból kristályosítjuk. Olvadáspontja 84—86 ’C. Elemanalízis: CpHpNiS-re számított: C 63,12; H 6,93: N 16.99; S 12.96. Mért: C 63.08; H 7,02; N 16,97; S 12,82.
69. példa
5.ό-όίΙιίάΓΟ-Α/,Ν5-dimeril-4H-imidazol 4,5.1-ij)kinolin-2.5-diamin (45 vegyület)
Ezt a vegyületet a 66. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de di(2-piridil)-liokarbonát helyett brómciánl alkalmazunk.
70. példa
5.6- dihidro-i\'.N-dimetil-4H-tiadiazo!o(4.3.2-ij)kinolin-5-amin-2,2-dioxid (46 vegyület)
Ezt a vegyületet a 66. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de di(2-piridil)-tiokarbonát helyett szulfamidot használunk. A reakciót 150 °C-on oldószer nélkül hajtjuk végre,
71. példa
1.2.6.7- tetrahidro-6-(dimetil-amino)-3H,5H-pirido( 1,2,3-de)kinoxalin-3-on <47 vegyület)
Ezt a vegyületet a 66. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de di(2-piridil)-tiokarbonát helyeit etil-brómacetátot alkalmazunk és a reakciót visszafolyóhűtő alatt a fonás hőmérsékletén hajtjuk végre.
72. példa
1.2.6.7- tetrahidro-6-(dimetil-amino)-3H.5H-pii ido)l,2.3-de)kinoxalin-2-on 148 vegyület)
Ezt a vegyületel a 66. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de di(2-piridil )-tiokarbonát helyett klór-ecetsav-anhidridet alkalmazunk, és a kezdetben képződő N8-(klór-acetil)-1,2,3,4-letrahidro-N’.N’-dimettl-3.8kinolin-diamin gyűrűzárását 150 ’C-on DMF-ban végzett melegítéssel hajtjuk vcgre.
73. példa
6.7- dihidro-6-( dimetil-amino)-3 H.5H-pirido( 1.2.3de)kinoxalin-3-on (49 vegyület)
Ezt a vegyületet a 66. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de di(2-piridil)-tiokarbonát helyett butil-glioxilátot alkalmazunk, és a reakciót visszafolyóhűtő alatt a forrás hőmérsékletén hajtjuk végre.
74. példa
6,7-dihidro-6-(dimetil-amino)-JH,5H-pirido(J,2,3de)kinoxalin-2,3-dion (50 vegyület)
Ezt a vegyületet a 66. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de di(2-piridil)-tiokarbonát helyett etil-oxalilkloridot alkalmazunk, és a reakciót visszafolyóhűtő alatt a forrás hőmérsékletén hajtjuk végre.
75. példa
Az 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidaZ0Í4.5.I-ij)kinolin-2( 1 H)-on (29 vegyület) szintézisének másik módja
A) 4-metil-IH-benzimidazolidinon
22,98 g (0,19 mól) 3-metil-l ,2-benzol-diamint feloldunk 200 cm’ dimetil-formamidban. Hűtés és keverés közben hozzáadunk 30,5 g (0,19 mól) 1,1-karbonildiimidazolt és 100 ’C-on 1 órát melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, ameddig a szilárd anyag kezd megjelenni. Ekkor lassan, keverés közben hozzáadunk 200 cm’ vizet, hogy a célterméket kicsapjuk. A csapadékot leszűrjük és egy éjszakán át levegőn szárítjuk. így 26,28 g barna szilárd anyagot kapunk 280 ’C feletti olvadásponttal. Ezt további tisztítás nélkül használjuk fel.
B) 2-kiór-4-metil-IH-benzimidazol g (0.034 mól) 4-metil-lH-benzimidazolidinont feloldunk 50 cm' foszfor-oxikloridban és keverés közben 120 ‘C-on 1 órán keresztül hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át rajta. Ezután az oldószert eltávolítjuk és a kapott szilárd anyagot feloldjuk 50 cm·' vízben. 20 cm’ ammónium-hidroxid óvatos adagolásával az elegyet éppen bázikussá tesszük. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, celiten átszűrjük és bepároljuk. Az így kapott 5.2 g barna olajat szilikagélen kromatografáljuk 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. Ez 3,96 g barna olajat szolgáltat, amely etil-acetát/hexánból átkristályosítva 2,72 g barna kristályos anyagot szolgáltat 137.5-139,5 ’C olvadásponttal.
C) Metil-2 klór-4-metil-lH-benzimidazol-l-karboxi lát
1.23 g (7.4 mmól) 2-klór-4-metil-lH-benzimidazolt feloldunk 25 cm’ THF-ban. Hozzáadunk 0,85 g (7,4 mmól) kálium hidridet, amelyet 35%-os olajos szuszpenzióból nyerünk ki. és éteres mosással olajmentesítjük. Hozzáadunk még 0,7 g (7,4 mmól) metil-kloroformátot és a reakcióelegyet 10 percig keverjük. Az oldószer eltávolítása után az anyagot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között. A szerves fázis bepárlása után 1.68 g fehér szilárd anyag marad vissza. Hexánból átkristályosftva 1,42 g fehér kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja 90-91 ’C. Elemanalízis: C]0H9CIN2Oire számított: C 53.47; H 4.04: Cl 15,78; N 12,47. Mért: C 53,63; H 4,11: Cl 15,81 N 12,45.
HU 211 702 A9
D) Metil-4-( bróm-metil )-2-klór-]H-benzimidazoll-karboxilát
17,5 g (0,078 mól) metil-4-metil-2-klór-lH-benzimidazol-1-karboxilátot, 13,9 g (0,078 mól) és 2,0 g benzoil-peroxidot feloldunk 175 cm3 szén-tetrakloridban és visszafolyóhűtő alatt 2 órát forraljuk. Az oldatot ezután lehűtjük, szűréssel eltávolítjuk a szukcinimid mellékterméket, bepároljuk és a maradékot etil-acetát/hexánból kristályosítjuk. így 17,1 g metil4-(bróm-metil)-2-klür-l H-benzimidazol-1-karboxilátot kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában.
E) 2-klór-5,6-dihidro-N,N-dipropil-4H-imidazo(4,5.1-ij)kinolin-5-amin (51 vegyület)
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de metiI-4-(brőm-metil)-l H-benzimidazol-1karboxilát helyett metil-4-(bróm-metil)-2-klór-lH-benzimidazol-1-karboxilátot alkalmazunk. A tennék főtömegét dihidroklorid sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja 165-170 °C.
F) 5-idipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5.1-ij )kinolin-2f )H)-on (29 vegyület)
A 2-klór-5,6-dihidro-N,N-dipropil-4H-imidazo(4.5.1-ij)kinolin-5-amint visszafolyóhűtő alatt ecetsavva] forraljuk 1 órát. majd az oldószert eltávolítjuk. a maradékot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és nátrium-hidroxid oldat között, végül az etil-acetátot elpárologtatjuk. így 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5.1 -ij )kinolin-2( 1H )-onhoz jutunk.
76. példa l-f l,2,5.6-tetrahidro-2-vxv-4H-imidazo(4,5,I-ij)ki>wliit-5-iti-pirmlidin (52 vegyület)
Ezt a vegyületet a 44. példa B) eljárása szerint állítjuk elő. de tere.butil-(8-amio-1,2.3,4-tetrahidro3-kinolih-karbamál helyett 1-(8-amino-1,2.3.4-tetrahidro-3-kinolil l-karbamálot alkalmazunk.
77. pe'tda }-(1.2,5.6-tetrahidm-2-oxa-4H-imidazo(4,5, l-ij)kinolin-5-il)-piperidin (53 vegyület)
Ezt a vegyületet a 44. példa B) eljárása szerint állítjuk elő, de tere.butil-(8-amio-1,2.3.4-tetrahidro3-kinolil)-karbamát helyett 1-(8-amino-1.2.3.4-tetrahidro-3-kinolil)-piperidínt alkalmazunk.
78. példa
4-( 1,2,5.6-tetrahidro-2-oxo-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-5-il)-morfolin (54 vegyület)
Ezt a vegyületet a 44. példa B) eljárása szerint állítjuk elő. de tere.butil-(8-amio-1,2.3.4-tetrahidro3-kinolil)-karbamát helyett 1-(8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-morfolint alkalmazunk.
79. példa l-( !,2.5.6-tetrahidm-2-oxo-4H-imidazo(4.5.)-ij)kiiiolin-5-il)-tmidazi>l (55 vegyület)
Ezt a vegyületet a 44, példa B) eljárása szerint állítjuk elő, de tere.butil-(8-amio-1,2,3,4-tetrahidro3-kinolil)-karbamál helyett 1-(8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-imidazolt alkalmazunk.
80. példa
-(l,2,5,6-tetrahidm-2-oxo-4H-imidazo(4,5, l-ij)kinolin-5-il)-4-metil-piperazin (56 vegyület)
Ezt a vegyületet a 44. példa B) eljárása szerint állítjuk elő, de terc.butil-(8-amio-l,2,3,4-tetrahidro-3kinolil)-karbamát helyett l-(8-amino-l,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-4-metil-piperazint alkalmazunk.
81. példa
5-((fenil-metil)-metil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5.l-ij)kinolin-2(lH)-on (57 vegyület)
Ezt a vegyületet a 44. példa B) eljárása szerint állítjuk elő, de terc.butil-(8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3kinolil)-karbamát helyett l,2,3,4-tetrahidro-N3-metilN-'-(fenil-metil)-kinolin-3,8-diamint alkalmazunk. A termék főtömegét hidroklorid sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja metán ol/éterből kristályosítva 145149 C.
82. példa
5-(dipropiI-amino)-7-klór-5,6-díhidro-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-2( !H)-on (58 vegyület)
Ezt a vegyületet a 44. példa B) eljárása szerint állítjuk elő. de terc.butil-(8-amio-l ,2,3,4-telrahidro-3kinolilj-karbamát helyett 5-klór-1,2,3,4-tetrahidroN3.N3-dipropil-3,8-kinolin-diamint alkalmazunk.
83. példa
5-(dipropil-amino)-5,6-dihidiO-7-metoxi-4H-imidazo(4,5.1 -ij)kinolin-2( (59 vegyület)
Ezt a vegyületet a 44. példa B) eljárása szerint állítjuk elő, de terc.butil-(8-amio-l,2,3.4-tetrahidro3-kinolil )-karbamát helyett l,2.3,4-tetrahidro-5-metoxi-N\N,-dipropil-3.8-kinolin-diaminl alkalmazunk
84. példa
5-(dipropil-amino)-5.6-dihidro-8-metoxi-4H-imidazo(4,5,l -ij)kinolirt-2( 1 H)-on (60 vegyület)
Ezt a vegyületet a 44. példa B) eljárása szerint állítjuk elő. de tere.butil-(8-amio-1,2,3,4-tetrahidro3-kinolil)-karbamát helyett l,2,3.4-tetrahidro-6-metoxi-N3,N3-dipropil-3,8-kinolin-diamint alkalmazunk.
85. példa
5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-9-metoxi-4H-imidazo(4,5,)-ij)kinolin-2(lH)-on (61 vegyület)
Ezt a vegyületet a 44. példa B) eljárása szerint állítjuk elő, de terc.butil-(8-amio-1,2.3,4-tetrahidro-3kinolill-karbamát helyett l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxiN3,N3-dipropil-3.8-kinolin-diamint alkalmazunk.
86. példa
5-(dimetil-amino)-5.6-dihidm-8-metoxi-4l-l-imidazo(4,5,I-ij)kinolin-2( 1 H)-on (62 vegyület)
HU 211 702 A9
Ezt a vegyületet a 44. példa B) eljárása szerint állítjuk elő, de tere.butil-(8-amio-1,2,3,4-tetrahidro-3kinolilj-karbamát helyett l,2,3,4-tetrahidro-6-metoxiN3.N3-dimetil-3.8-kinolin-diamint alkalmazunk.
87. példa
5-(dimetil-amino)-5,6-dihidro-4H-iimdazo(4,5,lij)kinolin-8-ol (63 vegyület)
Ezt a vegyületet a 32. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de 5,6-dihidro-7-metoxi-N,N-dipropil-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-5-amin helyett 5-(dimetill-amino)-5,6-dihidro-8-metoxi-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin2(lH)-ont alkalmazunk.
88. példa
5.6- dihidro-6-metil-N.N-dimetil-4H-imidazo(4.5.lij)kinolin-5-amin <64 vegyület)
A) 4-eti!-!H-benzimidazo!
Ezt a vegyületet a 16. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de 2-metil-6-nitro-anilin helyeit 4-bróm-2-etil6-nttro-anilint alkalmazunk.
B) Terc.butii-4-< 1-bróm-etil)-1 H-ben:imidazol-l karboxilát
Ezl a vegyületet a 17. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de 4-metil-IH-benzimidazol helyett 4-elil-lHbenzimidazolt alkalmazunk.
C) 5,6-dihidro-6-metil-N.N-d:meti!-4H-imidazo(4,5,!-ij)kinolin-5-amin
Ezt a vegyületet a diasztereomerek keverékeként a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de terc.butíl-4(l-bróm-metill-1 H-benzimidazol-1 -karboxilát helyett terc.butil-4-( I - bróm-etil)- lH-benzimidazol-l-karboxi látót alkalmazunk.
89. példa
5.6- dihidr()-6-eiil-N.N-dipropil-4H-itnidazoi 4.5,1 ij)kinotin-5-ainin (65 vegyidet)
Ezt a vegyületet diasztereomerek keverékeként a
88. példa C) eljárása szerint állítjuk elő. de metil-benzil-(dimetil-amino)-malonát helyett metil-benzil-(dipropil-aminol-malonátot alkalmazunk. A terméket hexánból kristályosítjuk. Olvadáspontja 78-84 °C. Elemanalízis: C1?HT,NqO-ra számítolt: C 75.23; H 9,28: N 15.48. Mért: C 75,00; H 9.47; N 15.54.
90. példa
5-( dimetil-amino )-5.6-dihidro-6-melil -4H-imidazol(4,5.l-ij)kinolin-2(!H)-on hidroklorid (66 vegyület)
Ezt a vegyületet diasztereomerek keverékeként a 44. példa B) eljárása szerint állítjuk elő. de terc.butil(8-ammo-1.2.3.4-tetrahidro-3-kinolil)-karbamát helyett 1.2.3.4-tetrahidro-4-metil-N’.N-'-dimetil-3.8-kinolin-diamint alkalmazunk.
91. példa
5-(dipropil-amino)-5.6-dihidro-6-metil-4H-imidazot(4,5J-ij)kinolin-2(IH)-on hidroklorid (67 vegyület)
Ezt a vegyületet diasztereomerek keverékeként a
44. példa B) eljárása szerint állítjuk elő. de terc.butil(8-amino-l ,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-karbamát helyett 1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-N\N?-dipropil-3,8-kinolin-diamint alkalmazunk.
92. példa
5.6- dihidro-4-metil-N,N-dipropil-4H-imidazo(4,5,I-ij)kinolin-5-amin (68 vegyület)
A) $-(dipropil-amino)-lH-benzimidazol-4-propanol cm3 metilén-kloridhoz -78 ”C-on keverés közben 1,2 cm3 (0,014 mól) oxalil-kloridot adunk. 10 perccel a beadagolás után 2 cm3 DMSO-ot adunk be, és a keverést még 10 percig folytatjuk. Ekkor hozzáadjuk 2,1 g (7,5 mmól) p-fdipropil-amino)-lH-benzimidazol-4-propano] metilén-kloridos oldatát, majd 30 perccel később az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Vizet adunk hozzá, a metilén-kloridos fázist elkülönítjük, bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így β-fdipropil-amino)-1 H-benzimidazol-4-propanolt kapunk olaj alakjában.
B) $-<dipmpil-amtno)-a-metil-1 H-benzimidazol-4propanol
1,45 g (5 mmól) P-(dipropil-amino)-lH-benzimidazol-4-propanolt feloldunk 25 cm3 THF-ban és keverés közben hozzáadunk 3,3 cm3 3,0 M éteres metil-magnézium-bromid oldatot (6 mmól). Az elegyet 1 órát keverjük. majd bepároljuk, a maradékot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között, az etil-acetátot elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így p-(dipropil-amino)-a-metil-lH-benzimidazol4-propanolt kapunk olaj alakjában,
C) 5.6-dihidro-4-metil-N.N-dipropil-4H-imidazo(4.5.l -ij)kinolin-5-amin
Ezt a vegyületet diasztereomerek keverékeként a
18. példa D) eljárása szerint állítjuk elő. de p-(dipropilamino)-IH-ben/.irnidazol-4-propanol helyett β-tdipropil-amino)-a-meti]-lH-benzimidazol-4-propanoll alkalmazunk.
93. példa
5.6- dihidro-4-metil-N,N-dimetil-4H-imidazo(4,5,]ij)ktnolm-5-amin (69 vegyület)
Ezt a vegyületet diasztereomerek keverékeként a 18. példa D) eljárása szerint állítjuk elő, de P-(dipropilamino)-lH-benzimidazol-4-propanol helyett P-(dimetil-amino)-ot-metil-lH-benzimidazol-4-propanolt alkalmazunk.
94. példa
5-(dipmpil-amino)-5,6-dihidro-4-metil-4H-imidazo(4.5.1 -ij)kiiiolin-2(!Hj-on-hidroklorid (70 vegyület)
Ezt a vegyületet diasztereomerek keverékeként a
HU 211 702 A9
44. példa B) eljárása szerint állítjuk elő, de terc.butil(8-amino-l,2,3,4-tetrahidro-3-kinoliI)-karbamát helyett 1,2,3,4-tetrahidro-2-metÍl-N’,N3-dipropil-3,8-kinolin-diamint alkalmazunk.
95. példa
5-(dimeiil-amino)-5,6-dihidro-4-metil-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-2( I H)-on-hidmklorid (71 vegyület)
Ezt a vegyületet diasztereomerek keverékeként a 44. példa B) eljárása szerint állítjuk elő, de terc.butil(8-amino-l,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-karbamát helyett 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-N3,N’-dimetil-3,8-kinolin-diamint alkalmazunk.
96. példa
5-(dipropil-ammo)-5.6-dihidro-2H,4H-oxazolo(5.4,3-ijíkinolin-2-on (72 vegyület)
A) N-acetil-N-(2-metoxi-6-metiI-fenil)-acetainid (XLV vegyület)
16,8 g (0,1 mól) 3-metil-2-nitro-anizolt feloldunk 150 cm’ etanolban, hozzáadunk 1,0 g 10%-os palládium/szén katalizátort és az oldatot hidrogénezzük (50 lb kezdeti hidrogén-nyomással), amíg a hidrogénfel vétel abba nem marad (2. ábra). Az oldatot megszűrjük és bepároljuk. így 13,8 g 2-metoxi-6-metil-benzol-amint (XLIV vegyület) kapunk olaj alakjában. A terméket feloldjuk 100 cm’ ecetsav-anhidridben és az oldatot 1 órát visszafolyóhűtő alatt forraljuk. Az oldószerből 50 cm’-t lassan, 1 óra alatt eltávolítunk, majd az oldatot lehűtjük és az oldószer maradékát csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradt olajat 200 cm3 1:2 arányú etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva 20,5 g N-acetil-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-acetamidot kapunk. 116-119 ’C olvadásponttal. Elemanalízis:
C)2H|5NOq-ra számított: C 65.14: H 6.83: N 6.33. Mért: C 65,44; H 7,04; N 6.39.
B) N-acetil-N-(2-(hróm-nietil)-6-ineloxi-fenil)-acetamid (XLVI vegyület)
25,0 g <0,11 mól) N-acetit-N-(2-metoxi-6-metiI-fenil)-acetamid. 20,1 g (0.11 mól) N-bróm-szukcinimid és 4.5 g (0,019 mól) benzoil-peroxid keverékét 300 cm’ szén-tetrakloridban visszafolyóhűtő alatt 3 órát forraljuk. Az oldatot lehűtjük, szűrjük, bepároljuk és a visszamaradt szilárd anyagot etil-acetát/hexánból átkristályosítjuk. így 21.0 g N-acetil-N-(2-(bróm-metil)6-metoxi-fenil)-acetamidot kapunk, amely gázkromatográfiásán 95%-os tisztaságú.
C) Dietil-(dipmpil-amino)-((2-(diacetil-amino)-3inetoxi-fenil)-metil)-propándioál (XLVI! vegyület) 34.6 g (133 mmól) dietil-(dipropil-amino)-malonátot feloldunk 200 cm3 THF-ban és hozzáadunk 13,4 g 35%-os kálium-hidridet (117 mmól). Az oldathoz 10,0 g (33 mmól) N-acetil-N-(2-(bróm-metil)-6-metoxi-fenil)-acetamidot adunk és visszafolyóhűtő alatt 1 órát forraljuk, majd bepároljuk és a visszamaradt olajat megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között. Az etil-acetát elpárologtatása után a maradékot szilikagélen 1:10 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 9.2 g dietil-(dípropil-amino)-((2(diacetil-amino)-3-metoxi-fenil)-metil)-propándiotátot kapunk. Az etil-acetát/hexánból átkristályosított 8,4 g termék olvadáspontja 72-75 °C. Elemanalízis:
ΰ28Η38Ν2Ο7-Γβ számított: C 62,74; H 8,00; N 5,85. Mért: C 62,59; H 8,00; N 5,87.
D) 3-(dipropil-amino)-3,4-dihidm-8-metoxi-2(lH)kinolinon (XLVII1) vegyület
6,34 g dietil-(dipropil-amino)((2-(diacetil-amino)3-metoxi-feniI)-metil)-propionátot feloldunk 150 cm3 1,4 m etanolos nátrium-etilát oldatban. 20 perccel később az oldatot felmelegítjük és visszafolyóhűtő alatt 15 órát forraljuk. 1 óra után 1 cm3, 3 óra után 2 cm3, 4 óra után 5 cm’ és 5 óra után 15 cm3 vizet adunk a rendszerhez. Ezután az elegyet a kicsapódott szervetlen anyagtól megszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között. Az etil-acetát elpárologtatósa utón nyert olajat szilikagélen kromatografáljuk és
3.3 g (3-(dipropil-amino)-3,4-dihidro-8-metoxi-2(lH)kinolinont kapunk, amelynek pentánból való átkristályosítása után (2,0 g) olvadáspontja 50-54 ’C. Elemanalízis: C|6H2dN2OTre számított: C 69,53; H 8,75; N 10,14. Mért: C 69.65; H 8,98: N 10.24.
Ε) 1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-N,N-dipropil-3-kinolin-amin (XLIX vegyület)
1,05 g (3.8 mmól) 3-(dipropil-amino)-3,4-dihidro8-metoxi-2( 1 H)-ki nolinont feloldunk 50 cm3 THF-ban, hozzáadunk keverés közben 1,08 g (27.7 mmól) lítiumalumínium-hidridet és az oldatot 50 ’C-on 1 órát melegítjük Lehűtés után etil-acetátot. majd metanolt adunk hozzá a hidrid fölösleg elbontása céljából, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között, az etil-acetátot elpárologtatjuk és 0,98 g l,2,3.4-tetrahidro-8-metoxi-N.N-dipropil-3kinolin-amint kapunk olaj alakjában.
Ε) 1,2,3,4-tetrahidro-8-hidroxi-N,N-dipmpil-3-kinolin-amin (E vegyület)
0.98 g l,2,3,4-telrahidro-8-metoxi-N,N-dipropil-3kinolin-amint feloldunk 20 cm3 48%-os brómhidrogénsavban, és 155 C-on 6 órát melegítjük. Lehűtés után az oldatot bepároljuk és a maradékot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és telített nátrium-bikarbonát oldat között. A vizes fázist még egyszer extraháljuk etilacetáttal, az egyesített szerves fázisokat bepároljuk és 0,88 g l,2,3,4-tetrahidro-8-hidroxi-N,N-dipropil-3-kinolin-amint kapunk olaj alakjában.
G) 5-(dipmpil-amitio)-5.6-dihidro-2H.4H-oxazolo(5,4,3-ij)kinolin-2-on (72 vegyület)
0,59 g (2,4 mmól) l,2,3,4-telrahidro-8-hidroxiN,N-dipropil-3-kinolin-amint feloldunk 10 cm3 THFban és keverés közben hozzáadunk 0,46 g (2,8 mmól) karbonil-diimidazolt. 5 perc múlva az oldószert eltávolítjuk. a maradékot feloldjuk etil-acetátban és szili23
HU 211 702 A9 kagélen 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, mint kezdeti eluenssel kromatografáljuk. így 0,57 g 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-2H.4H-oxazolo(5,4,3-ij)k inolin-2-ont kapunk olaj alakjában.
A termék főtömegét p-toluol-szulfonsavas sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja metanol/éterből való átkristályosítás után 192-194 °C. Elemanalízis: Ci6H22N2C>2-ra számított: S 7,18; C 61.86; H 6,77; N 6,28. Mért: C 61,90; H 6,97; N 6,28; S 7,18.
97. példa
5-1 propil-amino)-5,6-dihidro-2H.4H-oxazoIo(5.4.3-ij)kinotin-2-on (73 vegyület)
A) 5-(N-(fenil-metil)-propil-anüno)-5,6-dihidro2H,4H-oxazolo-( 5,4,3-ij )kinolin-2-on
Ezt a vegyületet a 96. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de dietil-(dipropil-amino)-malonát helyett dietil-íN-ffenil-metil (-propil-aminoj-malonátot alkalmazunk.
Bi 5-1propil-amino)-5,6-dihidro-2H,4H-oxazolo(5.4.3-ij)kinolin-2-on
Ezt a vegyületet a 66. példa A) eljárása szerint állítjuk elő. de 6-brótn-l ,2.3,4-ietrahidro-8-nilroN.N-dimetil-3-kinolin-amin helyett 5-(N-(ienil-metil)-propil-amino)-5.6-dihidro-2H.4H.-oxazolo(5.4,3 -ijjkinoltn-2-ont alkalmazunk.
98. példa
5-f dimetil-amino i-5.6-dihidro-2H.4H-oxazolo(5.4.3-ij)kinolin-2-on (74 vegyület)
Ezt a vegyületet a 96. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de dtetil-(dtpropil-amino)-malonát helyett dielil-(dimetil-amino)-malonátol alkalmazunk.
99. példa
5-(N-nietil-l-lfeiiill-etil-aminol-5,6-diliidro2H.4H-axazolo(5.4,3-ij)kinolin-2-on (75 vegyület)
Ezt a vegyületet a 96. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de dietil-(dipropil-ammo)-malonát helyett dietil-(N-metil-2-(fenil)-etil-amino)-malonátot alkalmazunk.
100. példa l-(5,6-dihidro-2-oxo-2H.4H-oxazolo(5,4,3-ij)kinolin-5-il-)-pirrolidin (76 vegyület)
Ezt a vegyületet a 96. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de dietil-ídipropil-aminoj-malonát helyett (1 -pirrolidinil)-propán-dikarbonsav metil-benzil-diésztert alkalmazunk.
101 példa
1-(5.6-dth id m-2-oxo- 2H. 4H-oxazolo( 5,4,3- ij )kino lin-5-il-)-piperidin (77 vegyidéi)
Ezt a vegyületet a 96. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de dietil-(dipropil-amino)-malonát helyett (1piperidinilj-propán-dikarbonsav metil-benzil-diésztert (Vlm vegyület) alkalmazunk.
102. példa
4- (5.6-dihidro-2-oxo-2H,4H-oxazolo(5,4,3-ij)kinolin-5-il-)-morfolin (78 vegyület)
Ezt a vegyületet a 96. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de dietil-(dipropil-amino)-malonát helyett (4morfolinilj-propán-dikarbonsav metil-benzil-diésztert (VI n vegyület) alkalmazunk.
103. példa l-(5,6-dihidro-2-oxo-2H,4H-oxazolo(5,4,3-ij)kinolin-5-il-)-imidazol (79 vegyület)
Ezt a vegyületet a 96. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de dietil-(dipropil-amino)-malonát helyett (1imidazoliD-propán-dikarbonsav metil-benzil-diésztert (VIp vegyület) alkalmazunk.
104. példa
5- (dipropil-amino )-5,6-dihidro-2H,4Η-ΟΧΟΖΟlo(5,4,3-ij)kinolin-2-tion (80 vegyület)
Ezt a vegyületet az 56. példa B) eljárása szerint állítjuk elő, de 1.2.3.4-tetrahidro-N3,N-'-dipropil-3,8kinolin-amin helyett 1,2,3,4-tetrahidro-8-hidroxi-N,Ndipropil-3-kinolm-amint alkalmazunk.
105. példa
5- ( dimetil-amino )-5,6-dihidro-2H,4H-oxazolo(5,4,3-ij)kinolin-2-tion (81 vegyület)
Ezt a vegyületet az 56 példa B) eljárása szerint állítjuk elő. de 1 ^JA-tetrahidro-N’.N-’-dtpropil-S.Skinolin-amin helyett 1.2,3.4-tetrahidro-8-hidroxi-N.Ndimetil-3-kinolm-amint alkalmazunk.
106. példa
6- ( dipropil-amino )-6.7-dihidro-5 H-pirido(l ,2,3de)- 1.4-benzoxazin-3(H)-on (82 vegyület)
Ezt a vegyületet az 56. példa B) eljárása szerint állítjuk elő. de di(2-ptridi!)-üokarbonál helyett etilbróm-acetátot. 1.2.3.4-tetrahidro-N\N3-dipropil-3,8kinolin-dtamin helyett pedig 1,2.3.4-tetrahidro-8-hidroxi-N.N-dipropil-3-kinolin-amin nátrium-sóját alkalmazzuk. A termék főtömegét maleát sóvá alakítjuk át. amelynek olvadáspontja 124-127 C.
107. példa
6-( dimetil-amino 1-6.7-dihidro-5H-pirido( 1.2,3-de)1,4-henzoxazin-3(H)-on (83 vegyület)
Ezt a vegyületet az 56. példa B) eljárása szerint állítjuk elő. de di(2-piridil)-tiokarbonát helyett etilbróm-acetátot. l,2.3.4-tetrahidro-N’,N’-dipropil-3,8kinolin-diamin helyett pedig l,2,3,4-tetrahidro-8-hidΓοχι-Ν.Ν^ιιηνΐιΙ-3Τίηο1ιη-αηιίη nátrium-sóját alkalmazzuk.
108. példa
I,2.6.7-tetrahidro-6-(dipropil-amino)-2-metil3H.5H-piridoi 1.2.3-de)kinoxalin-3-on (84 vegyület)
Ezt a vegyületet az 56. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de di(2-piridil)-tiokarbonát helyett etil-abróm-propionátot alkalmazunk és a reakciót visszafo24
HU 211 702 A9 lyóhfltő alatt, a forrás hőmérsékletén hajtjuk végre. A nyersterméket kromatografáljuk, a főtermék az elsőként eluálódó komponens: l,2,6,7-tetrahidro-6-(dipropil-amino)-2-metil-3H,5H-pirido( 1,2,3-de)kinoxalin-3
-on.
109. példa
1,2,6,7-tetrahidro-6-(dipropil-amino)-3-metil3H.5H-piridol 1,2.3-de)kinoxalin-2-on (85 vegyület)
Ezt a vegyületet az 56. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de di(2-piridil)-tiokarbonát helyett klór-prcpionil-kloridot alkalmazunk. Az először képződő N8-(a-klór-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-N3 J93-dipropil-3,8-kinolin-diamint 150 ’C-on DMF-ban melegítjük, amikor is gyűrűzáródással 1,2,6,7-tetrahidro-6-(dipropil-amino)-3-metil3H,5H-pirido( 1,2,3-de)kinoxalin-2-on képződik.
110. példa
5.6- dihidro-N,N-dipropil-4H-pirrolo( 3,2,1 -ijikmolin-5-amin (86 vegyidéi)
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de lerc.butil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazol1-karboxilát helyett metil-7-(bróm-metil)-l H-indol-1karboxilátot használunk.
111. példa
5.6- dihidro-N.N-dimetil-4H-pirro!o( 3,2,1 -ij)kinolin-5-amin (87 vegyidet)
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de terc.butil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazol1-karboxilál helyett metil-7-(bróm-metil)-lH-indol-1karboxilátot. dietil-(dipropil-amino)-malonát helyett pedig dietil-(dimetil-amino)-malonátot alkalmazunk. A termék főtömegét maleát sóvá alakítjuk át. amelynek olvadáspontja THF/éterből való átkristályosítás után 114-115 ’C.
112. példa
5.6- dihidro-N,!9-dipropd-4H-pirazolo(4,3.2.-ij)kinolin-5-amin (88 vegyület)
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de terc.butil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazol1-karboxilát helyett metil-7-(bróm-metil)-lH-indazol1-karboxilátot alkalmazunk.
113. példa
5.6- dihidro-N,N-diinetil-4H-pirazolo(4.3.2.-ij)kinolin-5-amin (89 vegyület)
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de terc.butil-4-(bróm-metil)-IH-benzimidazol1-karboxilát helyett metil-7-(bróm-metíl)-lH-indazoI1-karboxilátot és dietil-(dipropil-amino)-malonát helyett dietil-(dimetil-amino)-malonálot alkalmazunk.
114. példa
5.6- dihidro-N,N-dipropil-4H-triazolo(4,5,l,-ij)kinolin-5-amin (90 vegyület)
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de terc.butil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazol1-karboxilát helyett metil-4-(bróm-metil)-lH-benztriazol-1-karboxilátot alkalmazunk.
115. példa
5.6- dihidro-N,N-dimetd-4H-triazolo(4,5,I,-ij)kinolin-5-amin (91 vegyület)
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinü eljárással állítjuk elő, de terc.butil-4-(bróm-metil)-lH-ben2imidazol1-karboxilát helyett metil-4-(bróm-metil)-lH-benztriazol-l-karboxilátot, dietil-(dipropil-amino)-malonát helyett pedig dietil-(dimetil-amino)-malonátot alkalmazunk.
116. példa
1.2.5.6- tetrahidro-N, N-dipropil-4H-pirrolo( 3,2,1ij)kinolin-5-amin (92 vegyület)
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinü eljárással állítjuk elő, de terc.butil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazolI -karboxilát helyett terc.butil-2,3-dihidro-7-(bróm-metil)-lH-indol-1-karboxilátot alkalmazunk. Atermék főtömegét maleát sóvá alakítjuk át. THF/éterből átkristályosítva olvadáspontja 139-140 C.
117. példa
1.2.5.6- tetrahidro-N, N-dimetil-4H-pirrolo( 3,2,1ij)kinolin-5-atnin (93 vegyület)
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de terc.butil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazol1-karboxilát helyett terc.butiI-2,3-dihtdro-7-(bróm-metil)-1 H-indol-1 -karboxilátot. dietil-(dipropil-amino)malonát helyett pedig dietil-(dimetil-amino)-malonátot alkalmazunk.
118. példa
5-(propil-amino )-5,6-dihidro-4H-pirrolo( 3,2,1ij)kinolin-2,3(H)-dion (94 vegyület)
A) N-propil-N-(6-bmm-1,2,3-4-tetrahidro-8-nitrokinolin-3-d)-formamid
Ezt a vegyületet a 35. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de 3-amino-kinolin helyett 6-bróm-1.2,3,4-tetrahidro-8-nitro-N-propil-3-kinolin-amint alkalmazunk.
B) N-propil-N-(8-amino-l,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-formamid
Ezt a vegyületet az 56. példa A) eljárása szerint állítjuk elő. de 6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-N,N-dipropil-3-kinolin-amin helyett N-propil-N-(6-bróm-1,2,3,4tetrahidro-8-nitro-3-kinolil)-ammt alkalmazunk.
C) N-propil-N-(5,6-dihidro-2,3-dioxo-4H-pirrolo(3,2,l-ij)kinolin-5-il)-fortnamid
3.14 g (0,01 mól) N-propil-N-(6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-kinolin-3-il)-formamidol feloldunk 100 cm1 éterben és keverés közben hozzáadunk 1,26 g (0,01 mól) oxalil-kloridot. 30 perc múlva az étert eltávolítjuk és a maradékot 100 ’C-on 4 órát melegítjük a gyűrűzárás végrehajtása céljából. A nyersterméket megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között, majd az etil-acetátos fázist bepároljuk és a visszamaradt ter25
HU 211 702 A9 méket szilikagélen kromatografáljuk. így N-propil-N(5,6-dihidro-2.3-dioxo-4H-pinOlo(3,2,l-ij)kinolin-5-il)formamidhoz jutunk.
D) 5-(propil-aimno)-5,6-dihidro-4H-pirrolo(3,2,lij)kinolin-2,3-dion (94 vegyület)
Az N-propil-N-(5,6-dihidro-2,3-dioxo-4H-pirrolo(3,2,l-ij)-kinolin-5-il)-formamidot etanolos sósavval 1 órát forraljuk visszafolyóhűtő alatt, így az 5(propil-amino)-5.6-dihidro-4H-pirrolo(3.2,l-ij)kinol in-2,3-dion hidroklorid sóját kapjuk.
119. példa
5-( dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-pirrolo( 3,2,1 ij)kinolin-l,3-dion (95 vegyület)
Ezt a vegyületet az 54. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de 6-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-3-kinolin-amin-dihidroklorid helyett 5-(propil-amino)-5,6dihidro-4H-pirro-10(3,2,1 -ij)-ki nol in-2.3H )-dion-hidrokloridot alkalmazunk.
12(1. példa
5-f propil-amino)-5,6-dihidro-4H-pirrolo( 3,2,1ij)kinolin-2( IHl-on (96 vegyület)
Ezt a vegyületet a 36. példa szerinti eljárással állítjuk eló'. de N-(3-kinolil)-formamid helyei 5-(propilaminoi-5.6-dihidro-4H-pirrolo(3.2,l -ij)kinolin-2,3-diont alkalmazunk.
121. példa
5- idipropil-anii)to)-5,6-diltidro-4H-pirmlo(3.2.lij)kinolin-2< IHl-on (97 vegyület)
Ezt a vegyületet a 36. példa szerinti eljárással állítjuk eló'. de N-(3-kinolin)-formamid helyett 5-(dipropilamino)-5.6-dihidro-4H-pirrolo(3,2.1-ij)kinolin-2.3-di ont alkalmazunk. A terméket hexánból kristályosítjuk, olvadáspontja 86-88 *C.
122. példa
6- (dipropil-amino)-2,3,6,7-tetrahidro-5H-pirido( 3,2,1-íj )kinazoIin-3-ott (98 vegyület)
A) Metil-3-metil-2-nitrobenzoát
15.0 g 3-metil-2-nitro-benzoesavat 150 cm3 2.2 N metanolos sósavval egy éjszakán át keverünk, majd visszafolyóhűtő alatt 3 órát forralunk. Ezután lehűtjük. szűrjük és 9.0 g metil-3-metil-2-nitro-benzoátot kapunk 72-75 “C olvadásponttal. A szűrés utáni anyalúg a kiindulási savat és az észter terméket együtt tartalmazza.
B) Metil-3-(bróm-metil)-2-nitro-benzoát
Ezt a terméket a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de 8-metil-kinolin helyett metil-3-metil-2-nitrobenzoátot alkalmazunk. A terméket szilikagél-kromatográfiásan tisztítjuk, majd etil-acetát/hexánból kristályosítjuk. Olvadáspontja 91-95 C.
C) (Dipropil-amino)-((3-karbometoxi-2-nitro-fenil)-metil)-propán-dikarbonsav metil-benzil-diészter
Ezt a terméket a 19. példa A) eljárása szerinti állítjuk elő, de terc.butil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazol1- karboxilát helyett metil-3-(bróm-metil)-2-nitro-benzoálot alkalmazunk, dietil-(dipropil-amino)-malonát helyett pedig (dipropil-amino)-propán-dikarbonsav metil-benzil-diésztert.
D) Metil-3-(dipropil-amino)-l,2,3,4-tetrahidro-2oxo-8-kinolin-karboxilát
5,0 g (dipropil-amino)-((3-karbometoxi-2-nitro-fenil)-metil)-propán-dikarbonsav metil-benzil-diészter, 0,5 g 10%-os palládium/szén katalizátor és 150 cm’ metanol elegyét addig hidrogénezzük amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. Szűrés és az oldószer eltávolítása után 3.0 g metil-a-(diproriil-amino)-(2-amino-3karbometoxi-fenil)-propanoátot kapunk olaj alakjában. Ezt feloldjuk DMB-ban és visszafolyóhűtő alatt 18 órát forraljuk a gyűrűzárási reakció végrehajtása céljából. Ezután az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradt olajat szilikagélen kromatografáljuk. így 2,4 g metil-3-(dipropil-amino)-1,2.3.4-tetrahidro-2-oxo-8-kinolin-karboxilátot kapunk
E) 3-(dipropil-amino)-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-8kinolin-karbonsav
1,0 g metil-3-(dipropil-amino)-l,2,3,4-tetrahidro2- oxo-8-kinolin-karboxilátot, 15 cm3 metanolt és 3,3 cm’ 4.0 N nátrium-hidroxid oldatot összekeverünk és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A metanolt eltávolítjuk, a maradékot 5 cm’ vízben felvesszük, 3,3 cm3 4.0 N sósav hozzáadásával semlegesítjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. így 0.67 g 3-(dipropil-amino)-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-8-kinolin-karbonsavat kapunk 214-217 ”C olvadásponttal. Elemanalízis: C16H?-,N2O3-ra számított: C 66.18: H 7.64; N 9.65. Mért: C 65,90: H 7,67; N 9.62.
F) 3-(dipropi!-aniino)-l,2.3,4-tetrahidro-2-oxo-8kiiioliii-karbonsav-amid
1.0 g 3-(dipropil-amino)-1,2,3.4-tetrahidro-2-oxo8-kinolin-karbonsavat. 1.65 g (11 mmól) 1-hidroxibenztiazolt és 3.09 g (15 mmól) diciklohexil-karbodiimidet 25 cm’ dimetil-formamidban feloldva, szobahőmérsékleten 15 percig keverünk, majd az oldalon ammóniát buborékoltatunk keresztül. 15 perc után az oldatot szűrjük, bepároljuk és megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és nátrium-hidroxid oldat között. Az etil-acetátot elpárologtatjuk és a visszamaradt szilárd anyagot szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva. így 0,98 g terméket kapunk, amelyből metanolból átkristályosítv? 0,78 g 3-(dipropil-amino)-1,2.3,4-tetrahidro-2-oxo-8kinolin-karbonsav-amidol nyerünk, amelynek olvadáspontja 214— 217 ‘C. Elemanalízis: C^H^N^CL-re számított: C 66.41; H 8.01; N 14,52. Mért: C 66,46; H 8,30; N 14.69.
HU 211 702 A9
G) l,2.3,4-tetrahidro-8-(amino-metil)-N,N-dipropil-3-kinolin-amin
0.75 g 3-(dipropil-amino)-l,2,3,4-tetrahidro-2oxo-8-kinolin-karbonsav-amidot feloldunk 125 cm1 THF-ban. keverés közben hozzáadunk 1,5 g lítiumalumínium-hidridet és az oldatot visszafolyóhűtő alatt 2 napig forraljuk. Lehűtés után a hidrid fölöslegét 20 cm3 metanol hozzáadásával elbontjuk, az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot megoszlásnak vetjük alá 400 cm3 etilacetát és 15 cm3 víz között, az etil-acetátos fázist a szilárd szervetlen anyagról leöntjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradt olajat kloroformban feloldjuk és szilikagélen 5% metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografáljuk. így 0,40 g l,2,3,4-tetrahidro-8-(amino-metil)-N,N,dipropil-3-kino-lin-aminhoz jutunk.
H) 6-<dipropil-amino)-2,3,6,7-tetrahidm-5H-piridoí3,2,1 -ij)kinazolin-3-on (98 vegyület)
Ezt a vegyületet a 96. példa G) eljárása szerint állítjuk elő, de l,2,3,4-tetrahidro-8-hidroxi-N.N-dipropil-3-kinolin-amin helyett l,2,3,4-tetrahidro-8(amino-metil)-N,N-dipropil-3-kinolin-amint alkalmazunk. A terméket hexánból kristályosítjuk. Olvadáspontja 116-119 “C.
123. példa
6-(dímetil-amino )-2.3,6,7-tetrahidro-5H-pirído(3.2.1-ij)kiiiazolin-3-on (99 vegyület)
Ezt a vegyületet a 122. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de (dipropil-amino)-propán-dikarbonsav metil-benzil-diészter helyett (dimetil-amino)-propándikarbonsav-mctil-benzil-diésztert alkalmazunk a C) eljárás során.
124. példa
6-ídipropil-amino)-6.7-dihidro-lH,5H-piri dal 1.2.3-dc)-2.4-benzoxazin-3-on <100 vegyület)
A) 1,2,3.4-tetrabidm-8-iliidmxi-metil)-N.N-dipropil-3-kinolin-amin
Ezt a vegyületet a 122. példa G) eljárása szerint állítjuk elő. de 3-(dipropil-amino)-l.2.3.4-tetrahidro-2oxo-8-kinolin-oxamid helyett metil-3-ídipropil-amino)-l,2,3.4-tetrahidro-2-oxo-8-kinolin-karboxilátot alkalmazunk.
B) 6-(dipropil-amiiw)-6,7-dih id ro- IH.SH-piridoí1,2.3-de)-2.4-benzoxazin-3-on (100 vegyület)
Ezt a vegyületet a 44. példa B) eljárása szerint állítjuk elő. de tere.bulil-(8-amino-1,2,3.4-tetrahidro-3-kinolil)karbamát helyett 1,2,3,4-tetrahidro-8(hidroxi-metil)-N,N-dipropil-3-kinolin-amint alkalmazunk. A termék főtömegét hidroklorid sóvá alakítjuk át. amelynek olvadáspontja 192-195 ”C.
125. példa
6-(dimetil-amino)-6,7-dihidro-lH,5H-pirido(3,2,Ief)-2.4-henzoxazin-3-on (101 vegyület)
Ezt a vegyületet a 124. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de metil-3-(dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-8-kinolin-karboxilát helyett metil-3-(dimetil-amino)-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-8-kinolin-karboxilátot alkalmazunk.
126. példa
6-(dipropil-amino)-6,7-dihidro-3H,5H-benz(ij)kinolizin-3-on (102) vegyület
A) 5-(dipropiI-amino)-l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinkarboxaldehid
Ezt a vegyületet a 92. példa A) eljárása szerint állítjuk elő. de 3-(dipropil-amino)-lH-benzimidazol4-propanol helyett l,2,3,4-tetrahidro-8-(hidroxi-metil)-N,N-dipropil-3-kinolin-amint alkalmazunk.
B) 6-(dipropil-amino)-6,7-dihidro-3H,5Hbenz(ij)kinolizin-3-ort (102 vegyület)
2,60 g (0,01 mól) 5-(dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolin-karboxaldehid, 1,76 g (0,011 mól) dietil-malonát. 0,3 g piperidin. 0,1 cm3 ecelsav és 20 cm3 etanol elegyét 6 órát visszafolyóhűtő alatt forralunk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a maradékot DMF-ban visszaoldjuk és 3 órát visszafolyóhűtő alatt forraljuk. A DMF eltávolítása és a maradék kromatográfiás tisztítása után 6-(dipropil-amino)-6,7-dihidro-3-oxo-3H,5H-benz(ij)kinolizin-2-karboxilátot kapunk. Ezt feloldjuk 50 cm3 etanolban és 1 órát 10 cm3 4 N nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. Az elegyet sósavval semlegesítjük. így 6-(dipropil-amino)-6,7dihidro-3H,5H-benz(ij)kinoltzin-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja hexánból kristályosítva 8284 ’C.
127. példa
6-( dlmetil-aniino)-6,7-dihidro-3H.5H-benz( ijjkinolizin-3-οη (103 vegyület)
Ezt a vegyületet a 126. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de l,2.3,4-tetrahidro-8-(hidroxi-metil)N.N-dipropil-3-kinolin-amin helyett 1.2.3,4-tetrahidro-8-(hidroxi-metil)-N.N-dimetil-3-kinolin-amint alkalmazunk.
128. példa
6-(dipropil-amino )-2,3.6,7-tetrahidro-3H, 5Hbenz(ij)kinolizin-3-on (104 vegyület)
Ezt a vegyületet a 36. példa szerinti eljárással állítjuk elő. de N-(3-kinolil)-formamid helyett 6-{dipropilamino)-6,7-dihidro-3H,5H-benz(ij)kinolizion-3-ont alkalmazunk. A termékei pentánból kristályosítjuk. Olvadáspontja 44-46 ’C.
129. példa
6-(dimetil-amino)-2,3,6,7-tetrahidro-3H,5Hbenz(ij)kinolizin-3-on (105 vegyület)
Ezt a vegyületet a 36. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de N-(3-kinolil)-formamid helyett 6-(dipropil-amino)-6,7-dihidro-3H,5H-benz(ij)kinolizin3-ont alkalmazunk.
HU 211 702 A9
130. példa
Tere.butil-1,2,3,4-tetrahidro-5-(dipropil-amino)-kinolin-1 -ka rboxilát
31,4 g (0,135 mól) l,2,3,4-tetrahidro-N3,N3-dipropil-kinolin és 32,5 g (0.149 mól) di-(terc.butil)-dikarbonát elegyét 100 ’C-on 1 órát melegítjük, majd a terméket szilikagélen etil-acetát/hexán eluenssel kromatografáljuk. így 42,6 g tere.butil-1,2,3,4-tetrahidro-5-(dipropil-amino)-kinolin-1 -karboxilátot kapunk, amelynek olvadáspontja 40-42 C.
A termék egy részét hidroklorid sóvá alakítjuk át, amelyet metanol/éterből kristályosítunk. Olvadáspontja 168 ’C (bomlik).
131. példa
Tere. buli!-1.2,3.4-tetrahidro-8-metil-5-(dipropilaminol-kinolin-1 -karboxilál (L1I) g (0,030 mól) terc.butil-1,2.3,4-tetrahidro-5(dipropil-aminol-kinolin-1 - karboxilátot feloldunk 200 cm3 THF-ban. és -78 ’C-on keverés közben hozzáadunk 17.7 cm3 1.3 M hexános szekbutil-lítíum oldatot (0,045 mól). 15 perccel később hozzáadunk 17,1 g (0,13 mól) metil-jodidot és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. ATHF-t csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamarad! olajat megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között, az etilacetátot elpárologtatjuk és a visszamaradt olajat szilikagélen kromatografáljuk. így 10,65 g terc.butil1.2.3.4- tetrahidro-8-metil-5-(dipropil-amino)-kinol in-1-karboxilátot kapunk olaj alakjában.
132. példa
5-ldipropil-amino)-5.6-dihidro-4H-pirrolo83,2. 1ij)kinolin-2(lH)-on (97 vegyület)
A 131, példa szerinti eljárást követjük, de tere.butil-1 .2.3.4-letrahidro-5-(dipropi]-amino)-kinolin-1 karboxilát helyett tere.butil-1.2.3,4-ietrahidro-8-metil-5-(dipropil-amino)-kinolin-l -karboxilátot. metiljodid helyett pedig szén-dioxidot alkalmazunk, így
1.2.3.4- tetrahidro-l-(ierc.butoxi-karbonil)-5-(dipropil-amino)-kinolin-8-propionsavat kapunk. A terméket trifluor-ecetsavval kezeljük a terc.butoxi-karbonil csoport eltávolítása és a gyűrú'zárás végrehajtása céljából. így 5-(dipropil-amino i-5.6-dihidro-4H-pirrolo(3.2,1 -ij)ktnolin-2( 1 H)-ont kapunk. 84-86 =C olvadásponttal.
133. példa
5-(dipropil-ainino)-5,6-dihidm-4H-pirrolo( 3.2.1 ij)kinolin-2(lH)-on (97 vegyület) redukálása lítium-alumíniunt-h idridde I
0,75 g 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-pirrolo(3.2.1 -ij)-kinalin-2( 1H)-on és 0.21 g lítium-alumínium-hidrid elegyét 20 cm’ éterben 45 percig keverjük. A reakciót metanollal befagyasztjuk, a rendszert bepároljuk, megoszlásnak vetjük aló etil-acetát és víz között, az etil-acetátot elpárologtatjuk és a kapott olajat szilikagélen 1 ;20 arányú etil-acetát/hexán eluenssel kromatografáljuk. Az oszlopról elsőként 0,27 g
5,6-dihidro-N.N-dipropil-4H-pirrolo(3,2.1-ij)kinolin5-main (87 vegyület) eluálódik. Tovább folytatva az elúciót 0,34 g 1.2,5,6-telrahidro-N,N-dipropil-4Hpirrolo(3,2,l-ij)kinolin-5-amint (92 vegyület) nyerünk.
134. példa
5.6-dihidro-5-(dipropil-amino)-4H-pirrolo(3,2Jij)kinolin-2,3-dion <95 vegyület)
A 131. példa szerinti eljárást követjük, de metiljodid helyett etil-oxalátot alkalmazunk. így 1,2,3,4tetrahidro-l-(terc.butoxi-karbonil)-a-oxo-5-(dipropiIamino)-kinolin-8-propionsavat (Lili képlet) kapunk. A terméket a gyűrűzárás végrehajtása céljából trifluor-ecetsavval kezeljük, és 5,6-dihidro-5-(dipropilamino)-4H-pirrolo(3,2,l-ij)kinolin-2,3-dionhoz (95 vegyület) jutunk
135. példa
6-(dipmpi!-amino)-6.7-dihidro-3H,5H-benz(ij)kinolizin-3-on (102 vegyület)
A 131. példa szerinti eljárást követjük, de metiljodid helyett etil-formiátot alkalmazunk. így (LIV) képletű terc.butil-8-formil-l ,2.3.4-tetrahidro-5-(dipropil-amino i-kinolin-1 -karboxilátot kapunk olaj alakjában. Ebből a termékből 3,6 g-ot hozzáadunk
3.64 g trimetil-íoszfon-acetát. 0.96 g nátrium-hidrid és 75 cm3 acetonitril elegyéhez keverés közben. Az oldatot bepároljuk és kromatografáljuk. így 3,6 g metil-1,2.3.4-tetrahidro-1 -(terc.butoxi-karbonil)-aoxo-5-(dipropil-amino)-kinolin-8-butenoálot (LV képletű vegyület » kapunk olaj alakjában. A terméket trifluor-ecetsavval kezeljük a terc.butoxi-karbonil védőcsopori eltávolítása céljából, majd a gyűrűzárást visszafolyóhú'tö alatt végzett etanolos forralással hajtjuk végre. így 6-(dipropil-amino)-6,7-dihidro3H.5H-benz(ij ikinolizin-3-ont (102 vegyület) kapunk.
136. példa
5-(amiiio)-5.6-diliidm-4H-imidazo(4.5,Tij)kinolin2tlHj-oe altilezése
Az 54. példa eljárását követjük, de jód-propán helyett allil-bromidot, 6-bróm-l ,2,3.4-tetrahidro-8nitro-3-kinolin-amin-dihidroklorid helyett pedig 5(amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-2(lH)-onl alkalmazunk. így 5-(diallil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5.1 -ij)kinolin-2( 1 H)-ont és 5(allil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinoltn-2( lH)-ont kapunk. Az előbbit etil-acetátból átkrislályosítjuk. olvadáspontja 150-152 ‘C. Az utóbbit hidroklorid-sóvá alakítjuk át, amelyet metanol/éterből kristályosítunk; olvadáspontja 260 ’C.
137. példa
5-(ainino)-5.6-dibidm-4H-iniidazo(4,5. l-ij)kinolin2(lH)-on reagáltatása ciklopropil-metil-bromiddal Az 54. példa eljárását követjük, de jód-propán
HU 211 702 A9
Képletek
I III
C-O-R /
CH·}
C-O-R’ !| ív
Br2
CCI, /
Br-CH \
C-O-R
C-O-R'
II o
v
R-R2W ___►
THF
Rí \
/ *2
C-O-R /
CH \
C-O-R’
Ί
VI (Rl - H)
Rf-COCl
0 π ii
Ri'-C C-O-R 1 \ /
N-CH / \
Rj C-O-R
VII
HU 211 702 A9
Képletek - folytatás
0 C 0
1 II íl
c -o-ch-»ch3 c-o-ch2ch3 C Η i C Η t C K -) C-0
/ \ /
HjN-CH CH3CH2CH1 •NH-CH N CH
\ / / \
C -o-ch2ch3 c-o-ch2ch3 ch3ch2ch2 C-0 II 0
0 C2H5CHO 11 +- 0 '
NaCNBH3
vili Víc VIb
c2h5coci
BOCjO SOC-,0 \
\ THF
r 1 r
0 0 0
II II II II
c-o-ch-,ch3 BOC C-O-CH2CH3 ch3ch2-c C-0
/ \ / \ /
BOCNH-CH N-CH N -CH
CH;CH3 ch2ch3
CHjCH}
C-O-CH7CH-1
II / \ / \
CHjCHjCHn C-O-CH2CH3 CHjCHjCHj C-O-CHjCHj
II II
Vllc
VI If
Vlle
HU 211 702 A9
1. Reakcióvázlat
2,3,6, 7-tetrahidro- IH, 5H-benz [ij] kinolizin-2-aminok szintézise
I
C-O-CHÍCHJ
(xil)
HU 211 702 A9
2. Reakcióvázlat
5,6-dihidro-N , N-dipropil- ^H-imidozo [4,5,1 - i jj Utnolin -5-amin szintézise
CH:
NH
H2 Pd/C NOa (XVI) ch3
NH
NH (XVII )
(XVIIl) H l
ch3 C3H7S ^3^7
COOC2H5 Br
I I
N-CH CH2
I
COOC2H5
KH,THF
N Βζ2Ο
N
Az A'
NBS
N
CH3CH2CH2 cooc2h5 (XX) c-R o (XIX) C-R o
N- C-COOC,H5 I
CH3CH2CH2 CH2
ch3ch2ch2 ^n-ch-c-o-ch2ch3 ch3ch2ch2
N NaOH aq EtOH (XXl) C-R II
N
N (xxn)
Li At H^
CH,CH,CH, CH,CH,CHZ / L a 3 5 Z \K/ CH3ch ch2
THF
N-ch-ch2-oh ch3ch2ch2 £3 . «.r,_ Aj -N (c6H5)3P CAn>
(6) H
(X X Ih )
HU 211 702 A9
Reakcióvázlat
SjG-dihidro-AW-imidozo! A ,5,1 - t j j kinolin - 5 - ommoU Szintézisé
HU 211 702 A9
4. Reakcióvázlat
5-αΐΎΐιηο- 5i6-dihidro-4 H-imidazo ,5, (-i j j ki no li n -2-onok szintézise
Br
Br
(XXIX )
C3 H7 I vagy
CH2O( HCOOH /R<
Όσ'·
NO, H
NH-BOC
H2lPd/c (xxxi )
NH-BOC 0 (XXXIIIJ
NH-BOC
(28)
nh-ch2ch2ch3
R< es R2 helyén egyaránt a) C3H7 vagy b) CHj ott.
HU 211 702 A9
5. Reakcióvázlat
CH^CHjCHj CH2CH2CH3
V . w ,^nh-ch3 ch3ch2ch2 ch2ch2ch3
CH,CHXH, CH \ / XNZ ,ch,ch2 ch,ch2ch3 \ / XNZ
3ch2ch2 ch2ch£ch3
n^sch3 if
CHjCH CHj ch2ch2ch3 ch3ch2ch2 CH2CH2CH3 N
N (A0) (Al)
HU 211 702 A9
6. Reakcióvázlat
(XXXVl) (XXXVII)
HU 211 702 A9
7. reakcióvázlat
H2,Pd/c AczO
QC —
NH? ^0 C ch3o (XLIV)
CH3 o
II
N-C-CH3
CHxO
CHO (XUll)
C-CH3
II 0 (XLV)
NB5
ÖzaO2
CH3CH2CH2 CH2CH2CH3 ^N7
NoOH l/COOC^Hs o COOC2H5 —o XCH2-Br 0
C2H5OH kyj- ^n-c-ch3 KH.THF ^N-C-CH3
CHjO c-ch3 ch3o C·— CK3 8 0 (XLVl)
ll o (XLVIIj
/CHeCH2CH3
I XCH2CH2CH3
(xlix;
zCH2CH2CH3 xch2ch2ch3 (L)
HU 211 702 A9
8. Reakcióvázlat
CH,CH,-O-C-C BOC 3 z II II ο O (Lili)
C-O-CH,CHCóH7
C3W7 ( LV)
HU 211 702 A9 helyett ciklopropil-metil-bromidot, 6-bróm-l ,2,3,4tetrahidro-8-nitro-3-kinolin-aniin-dihidroklorid helyett pedig 5-(amino)-5.6-dihidro-4H-imidazo(4,5.1-
ij)kinolin-2( 1 H)-ont alkalmazunk. így 5-(bisz(ciklopropil-metil)-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,lij)-kinolin-2( 1 H)-ont és 5-(ciklopropil-metil-aminoj5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5.1 -ij)kinoltn-2( 1 H)-ont kapunk. Az előbbit etil-acetát/hexánból kristályosítjuk. olvadáspontja 152-154 ’C. Az utóbbit hidroklorid-sóvá alakítjuk át és metanol/élerből kristályosítjuk; olvadáspontja 309 C (bomlik).

Claims (17)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója; a képletben
    Rb Rj és R, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom.
    C]_6 alkil-. C,_, alkenil-. C,_; alkinil-. C,_7 cikloalkilcsopori vagy cikloalkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített ¢,+ alkilcsoport. vagy pedig
    -NR.R, együtt vagy adott esetben N. O és/vagy S további heteroatomot tartalmazó és/vagy telítetlen C,.? ciklikus aminból származó csoportot képez;
    X jelentése
    a) hidrogén
    b) C]_6 alkil,
    c) halogén,
    d) hidroxil.
    e) C,_6alkoxi,
    f) cián.
    g) karboxil-amid,
    h) karboxil vagy
    i) (C|+ alkoxij-karbonil:
    A jelentése
    a) CH, CH,. CH-halogén. CHCH,. C=O. C=S, CSCH,. C=NH, C-NH2, C-NHCH,, C-NHCOOCH,. C-NHCN,
    b) SOj vagy
    c) N; ’
    B jelentése
    a) CH2, CH, CH-halogén, C=O
    b) N, NH, N-CH, vagy
    c) O;
    n értéke 0 vagy 1;
    D jelentése
    a) CH, CH2, CH-halogén, C=O,
    b) O,
    c) N, NH vagy N-CH3.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben D jelentése N vagy NH, és n értéke 0.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben A jelentése CH, CH2, CHCH,, C=O, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NHCH,, C-NHCOOCH, vagy C-NHCN.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben A jelentése CH vagy C=O.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely
    a) 5-(dimetil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,1 ij)kinolin-2(lH)-on-hidroklorid,
    b) 5-(propil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,lij)kinolin-2(lH)-on,
    c) 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,1 ij )kinolin-2( 1 H)-on,
    d) í-)-5-(dipropiI-amino)-5.6-dihidro-4H-imidazo(4.5.1 -ij )-kinolin-2( 1 H)-on,
    e) 5.6-dihidro-N,N-dipropil-4H-tmidazo(4,5,l-ij)-kinolin-5-amin,
    f) 5,6-dihidro-N-propil-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin5-amin,
    g) 5.6-dihidro-5-(dipropil-amino)-4H-imidazo(4,5,lij)kinolin-8-ol.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben D jelentése N és n értéke 1
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, amely
    a) 1.2.6.7-tetrahidro-6-(dipropil-amino)-3H,5H-pirido( 1,2.3-de)-kinoxalin-3-on,
    b) 1.2.6,7-tetrahidro-6-(dipropil-amino)-3H-5H-pirido(l,2.3.-de)-kinoxalin-2-on,
    c) 6.7-dihidro-6-(dipropil-amino)-3H,5H-ptrido(l ,2.3-de)kinoxalin-3-on.
    d) 6.7-dihidro-6-(dipropil-amino)3H,5H-pirido( 12,3de)kinoxalin-2.3-dion.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület. amelyben D jelentése Ο, n értéke 0. és Ajelentése CH, CH2, CHCH,, C=O. C=S, C-SCH,, C-NHCOOCH3 vagy C-NHCN.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti vegyület, amelyben A jelentése C=O vagy C=S csoport.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti vegyület, amely
    a) 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-2H,4H-oxazol(5,4,3-ij)kinolin-2-on,
    b) 5-(propil-amino)-5,6-dihidro-2H,4H-oxazol(5,4,3ij)kinolin-2-on,
    c) 5-(dimelil-amino)-5,6-dihidro-2H,4H-oxazolo(5,4,3-ij)kinolin-2-on.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben D jelentése CH, CH2 vagy C=O és n értéke 0.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti vegyület, amely
    a) 5,6-dihidro-N,N-dipropil-4H-pinOl(3,2,l-ij)kinolin-5-amin,
    b) 5,6-dihidro-N.N-dimetil-4H-pirrol(3,2,l-ij)kinolin5-amin.
    HU 211 702 A9
    c) 5,6-dihidro-N.N-dipropil-4H-pirazolo(4,3,2,-ij)kinolin-5-amin,
    d) 5,6-dihidro-N.N-dimetiil-4H-pirazolo(4.3,2.-ij)kinolin-5-amin,
    e) l,2,5,6-tetrahidro-N,N-dipropil-4H-pirrol(3,2,lij)kinolin-5-amin,
    f) 1,2,5,6-tetrahidro-N,N-dimetil-4H-pirrol(3,2,1 ij)kinolin-5-amin,
    g) 5-(propil-amino)-5,6-dihidro-4H-pirrol(3,2,l-ij)kinolin-2,3-dion.
    h) 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-pirrol(3.2,lij)kinolin-2,3-dion,
    i) 5-(propil-amino)-5,6-dihidro-4H-pirrol(3,2,l-ij)kinolin-2(lH)-on,
    j) 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-pirrol(3,2,lij)ktnolin-2(lH)-on.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben D jelentése CH, CH2 vagy C=O és n értéke 1.
  14. 14 A 13. igénypont szerinti vegyület, amely
    a) 2.3.6.7-telrahidro-N,N-dimetil-lH.5H-benz(ij)kinohzin-2-amin.
    b) 2.3.6.7-tetrahidro-N-melil- IH,5H-benz(ij)kinolizin-2-amin.
    c) N-etil-2.3,6.7-tetrahidro-N-metil-lH.5Hbenz(ij)kinolizin-2-amin.
    d) 2.3.6,7-tetrahidro-N-propil- lH.5H-benz(ij)kinolizin-2-amin.
    e) 2.3.6.7-tetrahidro-N.N-dipropil-l H.5H-benz(ij)kinolizin-2-amin.
    f) 6-(dipropil-amino )-2.3.6.7-tetrahidro-5H-pirido(3.2.1 -ij)kinazolin-3-on.
    gi 6-(dimetil-am ino )-2,3,6,7-tetrahidro-5H-pi rido(3.2.1 -ij )kinazolin-3-on.
    hl 6-(dipropil-amino)-6,7-dihidro-lH.5H-pirido( 1.2.3-de )-2,4-benzoxazin-3-on.
    i) 6-(dimeiil-amino)-6.7-dihidro-lH.5H-pirido( 1,2,3de )-2.4-benzoxazin-3-on.
    W
    II ,C-R
    j) 6-(dipropil-amino)-6,7-dihidro-3H,5H-benz(ij)-kinolizin-3-on.
    k) 6-(dimetil-amino)-6,7-dihidro-3H,5H-benz(ij)-kinolizin-3-on.
    l) 6-(dipropil-amino)-2,3.6,7-tetrahidro-3H.5Hbenz(ij)-kinolizin-3-on.
    m) 6-(dimetil-amino )-2,3,6,7-tetrahidro-3H,5Hbenz(ij)-kmolizin-3-on.
  15. 15. A (XXXV) szerkezeti képletű vegyület ahol W jelentése O vagy H2, R , és R2 jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogén vagy C,_4 alkilcsoport.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti vegyület, amely
    a) 1.2.3.4-tetrahidro-N3,N3-dimetil-3,8-kinolin-diamin.
    b) 1.2.3,4-tctrahidro-N3.N3-dipropil-3.8-kinolin-diamin,
    c) terc.butil-tS-amino-l.2,3.4-tetrahidro-3-kinolinil)karbamát.
    d) N-propil-N-(8-amino-l ,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)formamid
  17. 17. Az 1-14. igénypontok szerinti vegyület alkalmazása állatok és emberek központi idegrendszeri rendellenességeinek kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.
HU95P/P00660P 1989-06-09 1995-06-30 Heterocyclic amines having central nervous system activity HU211702A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36437489A 1989-06-09 1989-06-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211702A9 true HU211702A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=23434241

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905216A HU210264B (en) 1989-06-09 1990-05-15 Process for producing amines of condensed ring-systems containing nitrogen and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00660P HU211702A9 (en) 1989-06-09 1995-06-30 Heterocyclic amines having central nervous system activity

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905216A HU210264B (en) 1989-06-09 1990-05-15 Process for producing amines of condensed ring-systems containing nitrogen and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0480939B1 (hu)
JP (1) JP2955358B2 (hu)
KR (1) KR0167346B1 (hu)
AT (1) ATE117688T1 (hu)
AU (1) AU626427B2 (hu)
CA (1) CA2051697C (hu)
DE (1) DE69016430T2 (hu)
DK (1) DK0480939T3 (hu)
ES (1) ES2067744T3 (hu)
FI (2) FI96310C (hu)
HK (1) HK65397A (hu)
HU (2) HU210264B (hu)
NO (1) NO301421B1 (hu)
RU (1) RU2023712C1 (hu)
WO (1) WO1990015058A1 (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05117276A (ja) * 1991-10-23 1993-05-14 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規な３環性キノキサリンジオン誘導体
TW260660B (hu) * 1993-04-22 1995-10-21 Sumitomo Pharma
DE4314593A1 (de) * 1993-04-28 1994-11-03 Schering Ag Pyrido(1,2,3-de)chinoxalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung von Arzneimitteln
CN1043574C (zh) * 1993-07-27 1999-06-09 法玛西雅厄普约翰美国公司 具有中枢神经系统活性的杂环胺
FR2719843B1 (fr) * 1994-05-10 1996-06-07 Synthelabo Dérivés de 5,6-dihydro-4h-imidazo [2',1':2,3] imidazo-[4,5,1-ij] quinoléine et de 4,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrrolo-[1,2,3-cd] benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
EP0705834A1 (de) * 1994-07-27 1996-04-10 Ciba-Geigy Ag Azaaliphatisch Überbrückte Chinoxalin-2,3-dione
EP0705835A1 (de) * 1994-09-01 1996-04-10 Ciba-Geigy Ag Oxa- oder thiaaliphatisch überbrückte Chinoxalin-2,3-dione
EP0844998B1 (de) 1995-08-10 2003-04-23 Bayer CropScience AG Halogenbenzimidazole und ihre verwendung als mikrobizide
US6288075B1 (en) 1998-02-26 2001-09-11 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Thiazolo[5,4,3-ij]quinolines, preparation and medicines containing the same
FR2760237B1 (fr) * 1997-02-28 1999-04-16 Rhone Poulenc Rorer Sa Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant
US6197339B1 (en) * 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
US6455564B1 (en) * 1999-01-06 2002-09-24 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating sexual disturbances
PL349912A1 (en) 1999-02-05 2002-10-07 Upjohn Co Process to prepare (5r)-(methylamino)-5,6-dihydro-4h-imidazo[4,5,1-ij]-quinolin-2(1h)-one
US7074927B2 (en) 1999-05-13 2006-07-11 Pharmacia & Upjohn Company Heterocyclic amines having central nervous system activity
DE19954707A1 (de) * 1999-11-13 2001-05-17 Merck Patent Gmbh Imidazolverbindungen als Phosphodiesterase VII-Hemmer
GB0008939D0 (en) * 2000-04-11 2000-05-31 Glaxo Group Ltd Process for preparing substituted benzimidazole compounds
WO2001081343A2 (en) * 2000-04-21 2001-11-01 Pharmacia & Upjohn Company Compounds for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
AR033520A1 (es) * 2000-04-27 2003-12-26 Upjohn Co (5r)-(metilamino) -5,6-dihidro-4h-imidazo[4,5,1-ij] quinolin-2(1h)-tiona
AU8339301A (en) 2000-08-16 2002-02-25 Upjohn Co Compounds for the treatment of addictive disorders
US6759405B2 (en) 2000-11-03 2004-07-06 Wyeth Cycloocta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives
US6777407B2 (en) 2000-11-03 2004-08-17 Wyeth Cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives
AR031199A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Ciclohepta/b//1,4/diacepino/6,7,1-hi/indoles y derivados
FR2825705B1 (fr) * 2001-06-08 2005-05-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
TW200307540A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp [1, 4]Diazocino[7, 8, 1-hi] indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TW200307682A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TWI312781B (en) * 2002-04-25 2009-08-01 [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
US20070196481A1 (en) * 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
US20050079217A1 (en) * 2002-07-25 2005-04-14 Ganorkar Loksidh D. Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
FR2844273B1 (fr) 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
CN1728998A (zh) * 2002-10-25 2006-02-01 法玛西雅厄普约翰有限责任公司 杂环胺类化合物作为神经保护剂的用途
MXPA06001081A (es) * 2003-07-31 2006-04-24 Irm Llc Compuestos biciclicos y composiciones como inhibidores de pdf.
US20050250803A1 (en) * 2003-11-26 2005-11-10 Pfizer Inc Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors
EP1781260B2 (en) 2004-08-13 2014-04-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
MX2007001850A (es) 2004-08-13 2007-03-28 Boehringer Ingelheim Int Formulacion de pildora de liberacion prolongada que contiene pramipexol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, metodo para fabricarlo y uso del mismo.
TW200635926A (en) * 2004-11-05 2006-10-16 Wyeth Corp Metabolites of ceratin [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives and methods of preparation and use thereof
GT200500317A (es) 2004-11-05 2006-10-27 Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos
MX2007016185A (es) 2005-06-14 2008-03-07 Schering Corp Inhibidores de aspartil proteasa heterociclicos macrociclicos.
AR054849A1 (es) 2005-07-26 2007-07-18 Wyeth Corp Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas
US20140080813A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives
JP6290217B2 (ja) 2012-09-14 2018-03-07 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー 三環式キノリンおよびキノキサリン誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR900701260A (ko) * 1988-05-09 1990-12-01 로버트 에이. 아미테이지 2,3-디하이드로-1h-페날렌-2-아민 불안해소/우울증 방지제

Also Published As

Publication number Publication date
JPH04506071A (ja) 1992-10-22
FI96687B (fi) 1996-04-30
FI96310C (fi) 1996-06-10
HU905216D0 (en) 1992-02-28
CA2051697A1 (en) 1990-12-10
KR0167346B1 (ko) 1999-01-15
EP0480939A1 (en) 1992-04-22
AU5743890A (en) 1991-01-07
DE69016430T2 (de) 1995-06-01
JP2955358B2 (ja) 1999-10-04
HU210264B (en) 1995-03-28
CA2051697C (en) 1996-10-08
NO914827L (no) 1992-02-07
AU626427B2 (en) 1992-07-30
KR920701204A (ko) 1992-08-11
HUT60269A (en) 1992-08-28
FI915715A0 (fi) 1991-12-04
WO1990015058A1 (en) 1990-12-13
DK0480939T3 (da) 1995-07-10
EP0480939B1 (en) 1995-01-25
FI96310B (fi) 1996-02-29
FI96687C (fi) 1996-08-12
RU2023712C1 (ru) 1994-11-30
ES2067744T3 (es) 1995-04-01
FI944704A0 (fi) 1994-10-07
NO301421B1 (no) 1997-10-27
NO914827D0 (no) 1991-12-06
ATE117688T1 (de) 1995-02-15
DE69016430D1 (de) 1995-03-09
HK65397A (en) 1997-05-23
FI944704A (fi) 1994-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211702A9 (en) Heterocyclic amines having central nervous system activity
US5273975A (en) Heterocyclic amines having central nervous system activity
SK282971B6 (sk) Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej
KR20030070590A (ko) 세로토닌 효능제 및 길항제로서 치환된 피롤로퀴놀린 및피리도퀴놀린
PT760819E (pt) Derivado dicarbonilicos triciclicos
SK119494A3 (en) Imidazol-4-yl-piperidine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1178048B1 (en) Azabicycloalkane derivatives for use as serotonin reuptake inhibitors and 5HT2a antagonists
EP0902684B1 (en) Hexahydro-pyrido(4,3-b)indole derivatives as antipsychotic drugs
NZ241305A (en) Substituted cyclopent[b]indoles, preparation, intermediates and pharmaceutical compositions thereof
Steinschifter et al. Synthesis of oxazolo [4, 5‐c] quinolones by thermolytic degradation of 4‐azido‐2 (1H)‐quinolones
NZ211863A (en) Octahydrothiazolo(4,5-g)quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
AU701329B2 (en) Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase
EP0260642A2 (en) Thiazolo [f]-fused hexahydroquinoline derivatives as dopaminergic agents
Gauthier et al. Synthesis of novel imidazo [1, 2‐a][3, 1] benzothiazines 4, imidazo [1, 2‐a]‐[1, 2, 4] benzotriazines 5, and 4H‐imidazo [2, 3‐c] pyrido [2, 3‐e][1, 4] oxazines 6
HUT72666A (en) 5,6-dihydro-4h-imidazo[2&#39;,1&#39;:2,3]imidazo[4,5,1-ij]quinoline and 4,5-dihydroimidazo[1,2-a]pyrrolo[1,2,3-cd]benzimidazol derivatives, process for producing them and pharmaceutical composition containing them
US3579503A (en) Pyrrolo(3,2,1-jk)(1,4)benzodiazepinones
US3679701A (en) 7-benzoyl indolines
US3734919A (en) 4,5-di-hydropyrrolo(3,2,1-jk)(1,4)benzodiazepin-7(6h)-ones and 4,5-di-hydropyrrolo(1,2,3-ef)(1,5)benzodiazepin-6(7h)-ones
US3642822A (en) Hexahydropyrrolobenzodiazepines
CS206591A3 (en) Tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-(thi)ones, process for their preparation and antiviral preparations made therefrom
EP0746556B1 (en) Tricyclic compounds having affinity for the 5-ht1a receptor
IE43762B1 (en) Diazepine derivatives
US4021441A (en) 1-[(Allylamino)-methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines