NO301421B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, heterocykliske aminer - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, heterocykliske aminer Download PDF

Info

Publication number
NO301421B1
NO301421B1 NO914827A NO914827A NO301421B1 NO 301421 B1 NO301421 B1 NO 301421B1 NO 914827 A NO914827 A NO 914827A NO 914827 A NO914827 A NO 914827A NO 301421 B1 NO301421 B1 NO 301421B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
tetrahydro
dihydro
dipropylamino
quinolin
Prior art date
Application number
NO914827A
Other languages
English (en)
Other versions
NO914827D0 (no
NO914827L (no
Inventor
Malcolm W Moon
Richard F Heier
Jeanette K Morris
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of NO914827D0 publication Critical patent/NO914827D0/no
Publication of NO914827L publication Critical patent/NO914827L/no
Publication of NO301421B1 publication Critical patent/NO301421B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oppfinnelsens bakgrunn
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, heterocykliske aminer, med sentralnervesystemaktivitet. Disse nye forbindelsene er egnet for behandling av schizofreni, Parkinsons sykdom, angst eller som forbindelser for nedsettelse av blodtrykk.
En serie dihydrofenalener, tricykliske amin-substituerte forbindelser og beslektede forbindelser med sentralnervesystemaktivitet ble beskrevet i PCT med internasjonalt publikasjonsnr. WO87/04153 og i PCT med internasjonalt publikasjonsnr. WO88/04292. En hovedforskjell mellom disse forbindelsene og foreliggende oppfinnelse er at foreliggende forbindelser har minst ett nitrogenatom i den tricykliske ringstruktur som er felles for to av ringstrukturene. Generelt har foreliggende forbindelser oppvist antipsykotisk aktivitet og bedre oral biotilgjengelighet.
Informasi onsanqivelse
I PCT med internasjonalt publikasjonsnr. WO87/04153 og PCT med internasjonalt publikasjonsnr. WO88/04292 beskrives tricykliske strukturer med sentralnervesystemaktivitet.
I US-patentskrift nr. 4 110 339 beskrives 4-(di-n-propyl)amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-forbindelser som kan anvendes som prolaktininhibitorer og i behandlingen av Parkinsonisme. I europeisk patentsøknad nr. 153 083 og tysk patentskrift nr. 3 346 573 beskrives metoksysubstituerte 4-(di-n-propyl)amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-forbindelser. Disse publikasjonene omhandler nitrogenholdige, tricykliske ringstrukturer, men nitrogenet er ikke felles for noen av ringene.
I Evans, D. D., Peters, D. J. , J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, s. 285-88 (1974) beskrives nitrogenholdige, tricykliske ringstrukturer hvor nitrogenatomet er felles for to ringstrukturer, men omfatter i tillegg andre substituenter som ikke er felles for de foreliggende forbindelser.
Oppsummering av oppfinnelsen
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen
hvor Rx og R2uavhengig av hverandre er H eller C^-alkyl, R3er hydrogen,
A er CH, CH2eller C=0,
B er
a) CH2, CH eller 0=0,
b) NH, eller
c) 0,
n er 0 eller 1 og
D er
a) CH, CH2eller C=0,
b) 0, eller
c) N eller NH,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at
a) en tilsvarende metylsubstituert heteroring med formel
II
hvor m er 0 (i hvilket tilfelle A er bundet til N ved en dob-bel tbinding) eller 1, omsettes med et tilsvarende malonatmel-lomprodukt med formel VI eller VII
hvor Rx' er H, alkyl, alkoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, adduktet ringsluttes, før eller etter ringslutningen
reduseres en eventuell malonat-CO-gruppe til CH2, og dersom en R'CO-gruppe er til stede, omdannes den til en gruppe Rlfeller
b) for fremstilling av en forbindelse der D er 0, N, NH eller NCH3, omsettes et tilsvarende 3-aminotetrahydrokinolin
med formel III
hvor W er H2eller 0, og D' er NH2eller 0H, med HC00H (D' = NH2, D = N, n = 0, A = CH) , C0C12(D' = NH2, D = NH, n = 0, A = CO), C0SC12(D' = NH2, D = NH, n = 0, A=CS), CNBr (D' = NH2, D = NH, n = 0, A = C-NH2), difenylcyankarbonimidat (D' = NH2, D = NH, n = 0, A =
C-NHCN), sulfamid (D<*>= NH2, D = NH, n = 0, A = S02) ,
etylbromacetat (D' = NH2, D = NH, n = 1, B = CH2, A =
CO),
kloreddiksyreanhydrid (D' = NH2, D = NH, n= 1, B= CO, A = CH2),
butylglyoksalat (D' = NH2, D = N, n=1, B = CH, A =
CO),
(etyl)oksalylklorid (D' = NH2, D = NH, n = 1, A = B =
CO),
etylbrompropionat (D' = NH2, D = NH, n = 1, B = CH-CH3, A = CO),
a-klorpropionylklorid (D' = NH2, D = NH, n = 1, B = CO, A = CH-CH3) eller
karbonyldiimidazol (D' =0H, D=0, n=l, A = CO), og, om ønsket, alkyleres produktet som inneholder en N-H-eller CS-gruppe til en annen forbindelse med formel I.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet (CNS), slik som angst, depresjon, hypertensjon og dermed forbundet høyt blodtrykk, Parkinsons sykdom og schizofreni hos dyre- eller menneskeverter, ved administrering av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, inkludert farmasøytisk akseptable salter. Andre anvendelser for disse forbindelsene omfatter panikkangrep, spisesykdommer, tvangskompulsive forstyrrelser som sees ved dementiasykdommer. I tillegg menes sentral-5-HT-reseptoraktivering å være involvert i mediering av seksuell oppførsel. Disse forbindelsene vil kunne være anvendbare til å stimulere seksuell aktivitet og til å avbøte impotens.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse beskriver fremstilling av forbindelser med sentralnervesystemaktivitet. Forbindelsene er identifisert ved hjelp av en tricyklisk ringstruktur med et nitrogenatom som er felles for to ringer hvortil en aminsubstituent (NR^) er festet som strukturelt vist ved hjelp av formel I på formelarket nedenunder. Generelt omfatter disse strukturene mange forskjellige kondenserte tricykliske organiske forbindelser; strukturene er vist på formelarkene. De systematiske navnene til ringsystemene i disse forbindelsene kan finnes ved å konsultere Ring Systems Handbook, 1988-utgave, publisert av Chemical Abstracts Service. Disse navnene er avledet ved å kombinere navnene til benzen eller en monocyklisk heteroring med navnet til en bicyklisk heteroring som den er kondensert med. Atomene og bindingene som er felles for de kondenserte ringene, spesifiseres så for å skjelne det fra isomere systemer med lignende navn.
Inkludert i oppfinnelsen er fremstilling av 5-aminoimidazo-(4,5,1-ij)-kinolinene og 5-aminoimidazo(4,5,1-ij )kinolinonene med formel I (forbindelsene 6-71), forbindelser som enklere henvises til som imidazokinoliner og imidazokinolinoner eller 5-aminoimidazokinoliner og 5-aminoimidazokinolinoner. Disse bestemte forbindelsene er funnet å være aktive ved forskjellige sentralnervesystem-undersøkelser, slik som hypotermi- og hypoksistresstester, og er blitt funnet å være reseptorbindingsanalyseantagonister for dopamin og serotonin, slik som 5HTla.
Foreliggende forbindelser har formel I med de ovenfor angitte substituentdefinisjoner.
Eksempler på "C^Cg-alkyl" er metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl og heksyl og isomere former derav.
"Farmasøytisk akseptable salter" er hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, acetat, propionat, laktat, maleat, malat, succinat, tartrat, cykloheksansulfamater, metansulfonater, etansulfonater, benzensulfonater, toluensulfonater og andre farmasøytisk akseptable motioner for aminer. I tillegg kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres i en egnet hydratisert form.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles fra metylsubstituerte heterocykliske forbindelser med formel II og substituerte 3-aminotetrahydrokinoliner med formel III ved å følge de generelle fremgangsmåtene beskrevet i reaksjonsskjemaene 1-7. Reaksjonsskjemaene og formlene er vist nedenunder .
I formel II er m 0 eller 1; når m er 0, så binder en dobbeltbinding N til A. I formel III er W 0 eller H2, og D' kan være amino eller hydroksy; de gjenværende gruppene i formlene II og III er som definert for I.
Noen av de metylsubstituerte, heterocykliske mellomproduktene som er påkrevd for arbeidet, er beskrevet i den kjemiske litteratur som angitt. Litteraturfremgangsmåter for syntesene av 3-aminotetrahydrokinoliner er blitt rapportert og kan brukes til å bygge de 8-substituerte forbindelsene med formel III som er påkrevd for dette arbeidet; forbindelsene med formel III hvor D' er nitro, amino, hydroksy eller alkoksy, er nye forbindelser.
For fremstillingen av forbindelser III og for omdann-elsen av forbindelser II til I, er det påkrevd med malonat-mellomprodukter med formlene VI og VII. For fremstillingen av disse forbindelsene omsettes en malonsyrediester IV, for-trinnsvis dimetyl-, dietyl- eller metylbenzyldiesteren, med brom i karbontetraklorid, hvorved man får brommalonsyre-diesteren V. Denne omsettes med det passende amin i et egnet oppløsningsmiddel, slik som metylenklorid, eter eller tetrahydrofuran. Etter å ha fraskilt aminhydroklorid-biproduktet og fjernet eventuelt overskudd av amin, kan det substituerte aminomalonat med formel VI brukes uten ytterligere rensing, eller kan renses ved kromatografi før videre bruk. Aminer som er blitt brukt i denne omsetningen, omfatter dimetylamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, imidazol, 4-metylpiperazin, propylamin og (R)- og (S)-a-metylbenzylamin, hvorved man får mellomproduktene VI angitt i tabell 1. Blandingsesterne ifølge tabell 1 (forbindelsene VIi-VIq) er særlig anvendbare ettersom karbobenzyloksygruppen kan fjernes ved katalytisk hydrogenering. Mellomproduktene VId-h gir tertiære aminprodukter som kan debenzyleres ved katalytisk hydrogenering til de tilsvarende sekundære aminderivater.
Når et primært amin omsettes med en forbindelse med formel V, kan det først dannede produkt VI omsettes med et acylklorid,. en alkyl- eller benzylklorformiat eller med di-t-butyldikarbonat, hvorved man får amidene og karbamatene med formel VII. I formel VII er Rx' hydrogen, alkyl, alkoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl; forbindelsene Vlle-VIIf (tabell 2) er blitt fremstilt på denne måte fra forbindelse VIc.
Andre aminomalonater med formel VII kan fremstilles fra dialkylaminomalonater, slik som dietylaminomalonat VIII. Forbindelse VIII reagerer med di-t-butyldikarbonat, hvorved man får karbamat VIIc, et ustadig mellomprodukt hvor amin-gruppen er beskyttet med den syrelabile t-butoksykarbonyl-gruppe. Reduktiv alkylering av VIII med propionaldehyd under anvendelse av natriumcyanborhydrid, kan kontrolleres slik at man får sekundært amin VIc eller tertiært amin VIb som hovedprodukt. Forbindelse VIc kan acyleres med propionylklorid, hvorved man får VIle, eller omdannes til t-butoksykarbonyl-derivatet VIIf.
2,3, 6,7-tetrahydro-lH, 5H-benzo( ij )kinolizin-2-aminene fremstilt ifølge oppfinnelsen, forbindelser med formel I hvor A, B og D er CH2, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjerna 1 for fremstillingen av forbindelsene 1-5.
Bromering av 8-metylkinolin (IX) med N-bromsuccinimid ga 8-(brommetyl)kinolin (X) som ble omsatt med dietyl( formylamino)malonat (Vila), hvorved man fikk Xla (R!<I>= H). Dette ble hydrogenert under anvendelse av en platinakatalysator, hvorved man fikk Xlla som ble hydrolysert til Xllla. Dette ble hydrolysert til XIV, metylert til XV og redusert, hvorved man fikk forbindelse 1. Forbindelse Xllla ble også redusert med litiumaluminiumhydrid, hvorved man fikk en blanding av forbindelsene 2 og 3. Propylaminoanalogene, forbindelsene 4 og 5, ble frem stilt som vist i reaksjonsskjerna 1 fra 8-(brommetyl)kinolin og dietyl-(1-oksopropyl)malonat (Vlld).
Analoger kan fremstilles ved å bytte ut Vila og VIId med aminomalonatene VIi-VIq i reaksjonssekvensen ovenfor.
5,6-dihydro-N,N-dipropyl-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-5-aminene fremstilt ifølge oppfinnelsen, forbindelsene med formel I hvor D er nitrogen, A er CH, n er 0 og D og A er bundet sammen med en dobbeltbinding, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjerna 2 for fremstillingen av forbindelse 6. Katalytisk hydrogenering av 2-metyl-6-nitroanilin (XVI) under anvendelse av en palladiumkatalysator, ga 3-metyl-l,2-benzendiamin (XVII) som ble varmet opp med maursyre, hvorved man fikk 4-metylbenzimidazol (XVIII). Dette ble varmet opp i dioksan med di-t-butyldikarbonat og det derved erholdte t-butyl-4-metylbenzimidazol-l-karboksylat (XlXa, R er OC(CH3)3) ble bromert med N-bromsuccinimid i karbontetraklorid, hvorved man fikk t-butyl-4-(brommetyl)benzimidazol-l-karboksylat (XXa). Alkylering av XXa med kaliumsaltet av
dietyl(dipropylamino)malonat (VIb) i THF ved koking under tilbakeløpskjøling, ga XXIa som ble hydrolysert til XXII under anvendelse av natriumetoksid i etanol inneholdende begrensede mengder av vann. Forbindelse XXII ble redusert til alkoholen XXIII under anvendelse av litiumaluminiumhydrid. Når XXIII ble behandlet med karbontetrabromid og trifenylfosfin i metylenklorid, ble forbindelse 6 erholdt direkte.
Det kan gjøres modifikasjoner i denne reaksjonssekvensen. Hydrolysen av XXIa til XXII kan utføres i to trinn; under svake hydrolysebetingelser kan etyl-a-(dipropylamino)-lH-benzimidazol-4-propanoat, dannet ved tap av t-butoksy-karbonylgruppen, fås som det eneste reaksjonsprodukt og dette kan deretter hydrolyseres til XXII. Forbindelse XVIII ble omsatt med metylklorformiat, hvorved man fikk XlXb (R er OCH3) som ble omdannet i høyt utbytte til XXII, som vist i reaksjonsskjema 2. Acetylering av XVIII ga XIXc (R er CH3) som også ble omdannet til XXII, selv om utbyttet i denne reaksjonen ikke var like høy som når t-butoksykarbonyl- eller karbo-metoksybeskyttelsesgruppene ble brukt.
Reaksjonssekvensen ifølge reaksjonsskjerna 2 kan brukes til å fremstilles analoger hvor dipropylaminsub-stituenten er modifisert. Ved å bruke malonatene VIi - Vlq i stedet for dietyl(dipropylamino)malonat (VIb), ble forbindelsene 7-11 erholdt. Ved fremstillingen av disse forbindelsene ble mellomproduktet dannet ved å omsette malonatet med XXa omdannet til metyl-a-(substituert amino)-lH-benzimidazol-4-propanoatet ved hydrogenolyse som beskrevet i eksempel 19.
En alternativ syntese av 5,6-dihydro-N,N-dipropyl-4H-imidazo(4,5,1-ij )kinolin-5-aminer fra 3-aminokinolin (XXIV) er vist i reaksjonsskjerna 3. Forbindelse XXIV ble formylert, hvorved man fikk XXV og denne ble hydrogenert under anvendelse av platinaoksid som katalysator og formylert, hvorved man fikk XXVI i godt utbytte. Bromering av XXVI ga 6-bromforbindelsen XXVII som ble nitrert, hvorved man fikk XXVIII. Hydrogenering av XXXIX i nærvær av palladium-trekull, ga triaminet XXX som ble behandlet med maursyre, hvorved man fikk forbindelse 22. Det primære amin reagerte med propionaldehyd og natriumcyanborhydrid, hvorved man fikk mono- og di-propylaminderivatene, hhv. forbindelse 23 og 6. Katalytisk reduksjon av forbindelse 22 i nærvær av formaldehyd ga den tidligere beskrevne dimetyl-aminanalog (forbindelse 7).
5- amino-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-2-onene fremstilt ifølge oppfinnelsen, forbindelser hvor A er karbonyl, n er 0 og D er NH, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjerna 4. Nitrokinolin XXIX fremstilt som vist i reaksjonsskjerna 3, ble beskyttet, redusert og ringsluttet under anvendelse av fosgen, hvorved man fikk det t-butoksy-karbonylbeskyttede imidazokinolinon XXXIII. Dette ble hydrolysert til aminet (forbindelse 26) som ble alkylert, hvorved man fikk dimetylaminoanalogen, forbindelse 27, og propylaminoanalogene, forbindelsene 28 og 29. Videre alkylering av forbindelsene 27 og 29 under anvendelse av kaliumhydrid/metyljodid ga hhv. forbindelse 30 og 31.
6- brom-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolinamin (forbindelse XXIX) ble alkylert med propyljodid, hvorved man fikk XXlVa og denne ble redusert til l,2,3,4-tetrahydro-N<3>,N<3->dipropyl-3,8-kinolindiamin, formel XXXVa hvor Rx og R2er C3H7. Alkylering av XXIX med formaldehyd/maursyre etterfulgt av katalytisk
reduksjon, ga den tilsvarende dimetylaminoforbindelse med formel XXXVb hvor ^ og R2er CH3. Forbindelse XXXVa er også blitt fremstilt fra 2-nitrobenzylklorid i eksempel 54.
Mellomproduktene XXXII, XXXVa og XXXVb kan anvendes til fremstillingen av 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolinene og 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij )-kinolin-2-onene fremstilt ifølge oppfinnelsen og ved fremstillingen av mange forskjellige heterocykliske analoger hvor de tilgrensende nitrogenatomer er knyttet sammen slik at det dannes en heterocyklisk fem- eller seksring som vist for forbindelse XXXVa i reaksjonsskjerna 5. Forbindelse XXXVa ble omsatt med tiofosgen eller di-(2-pyridyl)tiokarbonat, hvorved man fikk 5-(dipropylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-2-tion (forbindelse 33) som videre ble alkylert til 5, 6-dihydro-2-metyltio-N,N-dipropyl-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-5-amin (forbindelse 34). Forbindelse XXXVa reagerte med cyanbromid, hvorved man fikk forbindelse 35.
Forbindelser med heterocyklisk seksring ble fremstilt ved å omsette forbindelse XXXVa med etylbromacetat, hvorved man fikk forbindelse 39, kloreddiksyreanhydrid, hvorved man fikk forbindelse 40, butylglyoksylat, hvorved man fikk forbindelse 41, etyloksalylklorid eller oksalylklorid, hvorved man fikk forbindelse 42, etylbrompropionat.
En lignende serie av forbindelser (forbindelsene 43-44) ble fremstilt fra l,2,3,4-tetrahydro-N<3>,N<3->dimetyl-3,8-kinolindiamin; andre produkter kan fås ved i stedet å benytte forbindelse XXXII i disse reaksjonene.
5-amino-5,6-dihydro-4H-imidazo( 4, 5,1-ij)kinolin-2-onene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles via den vei som er vist i reaksjonsskjerna 6. 3-metyl-l,2-benzendiamin omsettes med karbonyldiimidazol eller fosgen, hvorved man får 4-metylbenzimidazolon (XXXVI). Dette kokes under tilbakeløpskjøling med fosforoksyklorid, hvorved man får XXXVII som beskyttes og omsettes med N-bromsuccinimin, hvorved man får forbindelse XXXIX. Denne kobles med VIIb og det resulterende mellomprodukt LX hydrolyseres til LI. Reduksjon med litiumaluminiumhydrid ga alkohol LXII som ble behandlet med karbontetrabromid/trifenylfosfin, hvorved man fikk
forbindelse 51. Forbindelse 51 ble kokt under
tilbakeløpskjøling i eddiksyre for å bevirke omdannelse til forbindelse 6.
Analoger av forbindelsene 51 og 6 kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten ifølge reaksjonsskjerna 6. Ved å bruke malonatene VIk-q eller Vig i stedet for VIIc, ble forbindelse 57 fremstilt.
5- amino-5,6-dihydro-4H-oksazol(5,4,1-ij)kinolin-2-onene fremstilt ifølge oppfinnelsen, forbindelser hvor A er karbonyl, n er 0 og D er 0, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjerna 7 for fremstilling av forbindelse 72. 3-metyl-2-nitroanisol (XLIII) ble redusert til XLIV og dette ble kokt under tilbakeløpskjøling med eddiksyreanhydrid, hvorved man fikk XLV. Dette produktet ble bromert og koblet med VIb, hvorved man fikk XLVII. Forbindelse XLVII ble kokt under tilbakeløpskjøling med natriumetoksid i etanol, hvorved man fikk XLVIII som ble omdannet til fenolen XLIX og redusert med litiumaluminiumhydrid til L. Forbindelse L ble behandlet med karbonyldiimidazol, hvorved man fikk forbindelse 72.
Forbindelse 82 ble fremstilt ved å omsette fenol-mellomprodukt L med tiofosgen eller etylbromacetat.
Forbindelse 87 ble fremstilt fra den heterocykliske 4-metylforbindelse med formel II ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i reaksjonsskjerna 2 og 6.
6- (dipropylamino)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrido(3,2,1-ij)kinazolin-3-on (forbindelse 98) ble fremstilt i ni trinn fra 3-metyl-2-nitrobenzosyre som beskrevet i eksempel 62. Forbindelsene 100, 102 og 104 ble fremstilt fra det samme utgangsmateriale under anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 63-65.
En alternativ fremgangsmåte for syntetisering av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist i reaksjonsskjema 8. t-butyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-(dipropylamino)kinolin-1-karboksylat fremstilt som beskrevet i eksempel 66, omdannes til anionet LI som omsettes videre som vist i reaksjonsskjerna 8, hvorved man får forbindelsene 87, 92 og 102. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan separeres i R- og S-isomerer ved hjelp av konvensjonelle metoder; oppfinnelsen omfatter fremstilling av både racemiske og optisk rene produkter. Oppløsning kan utføres ved å bruke slike oppløsningsmidler som optisk aktive dibenzoylvinsyre, kamfersulfonsyre, bis-o-toluoylvinsyre, vinsyre og diacetylvinsyre.
En andre fremgangsmåte som kan anvendes ved opp-løsning av primære og sekundære aminforbindelser med formel I, omfatter deres omdannelse til diastereomere amider under anvendelse av en optisk aktiv syre. De diastereomere amidene separeres og amidbindingen spaltes, hvorved man får de optisk rene forbindelser med formel I. Denne fremgangsmåten er illustrert i eksemplene 39 og 40 for fremstillingen av de optiske isomerene av forbindelse 29 under anvendelse av t-butoksykarbonyl-L-fenylalanin som oppløsningsmiddel. For opp-løsningen ble racemisk forbindelse 26 koblet til t-butoksykarbonyl-L-fenylalanin og de diastereomere amidproduktene ble separert i (+)- og (-)-formene ved kromatografi; hver isomer ble brakt videre som beskrevet nærmere for "(-)-isomeren" nedenunder, (-)-isomeren ble omsatt med trifluoreddiksyre, hvorved man fikk (-)-N-(5,6-dihydro-2-okso-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-5-yl)-L-fenylalaninamid. Edman-nedbrytning av denne forbindelsen ved omsetning med fenylisotiocyanat etterfulgt av trifluoreddiksyre, fjernet fenylalaninresten og ga (-)-formen av forbindelse 26. Videre omsetning av dette produktet med propionaldehyd og natriumcyanborhydrid ga (-)-formen av forbindelse 29, den mest aktive isomer.
Forbindelsene som er angitt nedenunder, ble testet og funnet å ha mulige nyttige antipsykotiske aktivitetsegenskap-er, som er indikert ved at de har CNS-aktivitet (ED50-tall på mindre enn 50 mg/kg-verdier) i de kjente tester for hypotermi-og/eller hypoksisk stress; flere av forbindelsene har også oppvist analgesisk aktivitet. For disse testene ble grupper av 4 CF-1-mus av hannkjønn dosert i.p. (s.c. i testene med hensyn på hypoksisk stress og HCl-vridning) med suspensjoner eller oppløsninger i 0,25 % vandig metylcellulose. Doser av forbindelsen som ble undersøkt, begynte ved 100 mg/kg og ble redusert med et 0,3 log-intervall inntil det ikke ble erholdt noen som ga respons. Fremgangsmåten beskrevet av Spearman and Karber, Finney, D. J. "Statistical Methods in Biological Assay", kapittel 20, ble brukt til å beregne ED50og 95 % tillits-intervaller.
I hypotermitesten ble abdominaltemperaturen målt etter 45 minutter. Mus med temperaturer som er mer enn 2 standardavvik under gjennomsnittet, er hypotermiske. Denne testen brukes for å identifisere forbindelser som kan være anvendbare som antipsykotika eller som hypotensivmidler.
I hypoksistresstesten ble musene, etter å ha fått administrert forbindelse, plassert hver for seg i lukkede 125 ml Erlenmeyer-kolber 30 minutter etter å ha fått test-midlet. Overlevelsestiden måles. Mus som overlevde mer enn gjennomsnittet + 2 standardavvik i parallellforsøkskontroller, må registreres som å ha oppvist en legemiddeleffekt. Denne testen brukes til å identifisere forbindelser som kan være anvendbare som angstdempende midler.
For bestemmelse av analgetisk aktivitet ble musene, 30 minutter etter testforbindelseinjeksjon, injisert i.p. med 0,15 % HC1, 10 ml/kg. Mus ble så plassert i plastbokser og observert i 15 minutter for å registrere antallet dyr som ikke vrir seg. Dersom minst 3 av musene som får testforbindelsen ikke vrir seg, ble forbindelsen testet på nytt ved lavere dosenivåer.
I hypotermi- og hypoksistresstestene er forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen funnet sterkere enn beslektede forbindelser, idet de oppviser så lave ED50-verdier som 0,05 mg/kg. Forbindelsene hadde også god aktivitet i hypotermitesten når dyrene ble dosert oralt med legemidlet.
Doseringsplanen for behandling av pasienter med forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen velges i overensstemmelse med mange forskjellige faktorer, inkludert typen, alderen, vekten, kjønnet og den medisinske tilstand til pasienten, psykosens alvorlighet, administrasjonsmåten og den bestemte forbindelse som anvendes. En lege eller psykiater med vanlig erfaring vil lett bestemme og foreskrive den effektive mengde forbindelse som skal forhindre eller stanse utviklingen av tilstanden. Legen eller psykiateren vil herunder kunne anvende forholdsvis lave doseringer til å begynne med, for der etter å øke dosen inntil det oppnås en maksimal respons.
Startdoseringer av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er vanligvis i området minst 10 mg og opp til 1 200 mg pr. dag oralt, som kan gis i en enkelt dose eller i flere doser. Når det anvendes andre administrasjonsformer, administreres ekvivalente doser. Når det anvendes doseringer over 600 mg, bør det passes på å overvåke mulige toksiske effekter med hver påfølgende dose.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres i orale éndoseformer, slik som tabletter, kapsler, piller, pulvere eller granuler. De kan også innføres parenteralt (f.eks. subkutant, intravenøst eller intramuskulært) ved å bruke former som er kjent innen farmasøytisk teknikk. De kan også administreres rektalt eller vaginalt i slike former som suppositorier eller halvstive katetre. Generelt er den foretrukne administrasjonsmåte oral.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også administreres som farmasøytisk eller terapeutisk akseptabelt salt, slik som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, acetat, propionat, laktat, maleat, malat, succinat, tartrat, cykloheksansulfamater, metansulfonater, etansulfonater, benzensulfonater, toluensulfonater og lignende. I tillegg kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres i en egnet, hydratisert form.
Eksempel 1
Benzylmetylmalonat
En blanding av dimetylmalonat (100 g, 0,75 mol) og benzylalkohol (108 g, 1,0 mol) ble varmet opp i 2 t ved 180°C under en destillasjonshette for å fjerne metanolen frembragt ved reaksjonen. Produktet ble så destillert under redusert trykk, hvorved man fikk et fordestillat på 55 g (en blanding av dimetylmalonat og benzylalkohol), etterfulgt av 63 g (40 %) benzylmetylmalonat, kp. 105-115°C/0,2 mm (98 % rent ved GC). Den gjenværende rest bestod av 71 g (33 %) dibenzylmalonat (90 % rent ved GC).
Eksempel 2
Benzylmetylbrommalonat
Brom (17,6 g, 0,11 mol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av benzylmetylmalonat (20,8 g, 0,10 mol) i karbontetraklorid. Etter 30 minutter ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk 28 g produkt (85 % rent ved GC, inneholdende 7 % benzylmetylmalonat) som ble brukt uten ytterligere rensing.
Eksempel 3
Dietyl( dipropylamino) malonat ( Forbindelse VIb)
Dipropylamin (22,3 g, 0,22 mol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av dietylbrommalonat (47,8 g, 0,20 mol) i THF (400 ml) og oppløsningen ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Utfellingen av dipropylaminhydrobromid ble frafiltrert og vasket med THF. THF-fasen ble inndampet og den gjenværende olje ble fordelt mellom etylacetat (200 ml) og natriumhydroksidoppløsning (10 ml 4 N). Etylacetatfasen ble fraskilt, vasket med 2 x 10 ml vann og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den gjenværende olje ble oppløst i et likt volum med heksan og tilført en silikagelkolonne (420 g) som ble eluert først med etylacetat:heksan (1:20). Konsentrasjonen av etylacetat i eluenten ble økt sakte inntil alt dietyl(dipropylamino)malonatet var eluert fra kolonnen. Fraksjoner inneholdende forbindelsen som bestemt ved hjelp av TLC og GC, ble slått sammen og oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorav man fikk dietyl(dipropylamino)malonat som en olje i 80-90 % utbytte.
Ved å anvende denne fremgangsmåten, men erstatte dipropylamin med dimetylamin, propylamin, N-metylbenzylamin, N-propylbenzylamin, benzylamin, a-metylbenzylamin, (R)-a-metylbenzylamin ble forbindelsene Via og VIc-VIh erholdt.
Ved å anvende denne fremgangsmåten, men erstatte dietylbrommalonat med benzylmetylbrommalonat og anvende dimetylamin, dipropylamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, 4-metylpiperazin og imidazol som amin-reaksjonsbestanddelen, ble forbindelsene VIi-VIp erholdt.
Eksempel 4
Dietyl( N-( 1, l- dimetvletoksvkarbonvl) propylamino) malonat
( forbindelse Vllf)
Dietylaminomalonat (21,1 g, 0,1 mol) ble oppløst i etanol og natriumetoksid i etanol (50 ml 1 M) ble tilsatt. Propionaldehyd (6,6 g, 0,11 mol) og natriumcyanborhydrid
(3,6 g, 0,058 mol) ble tilsatt til den omrørte oppløsning. Etter 30 minutter ble ytterligere propionaldehyd (6,0 g) og natriumcyanborhydrid (2,6 g) tilsatt for å fullføre reaksjonen. Oppløsningen ble inndampet og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Inndamping av etylacetatet ga 25,1 g dietyl(propylamino)malonat. Dette ble blandet med di-t-butyl-dikarbonat (34 g, 0,156 mol) og blandingen ble varmet opp ved 100°C i 1 time. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat:heksan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 21,2 g dietyl(N-(1,1-dimetyletoksy-karbonyl)propylamino)malonat som en olje.
Forbindelse VIle ble erholdt ved å følge den samme fremgangsmåte, men bytte ut di-t-butyldikarbonat med propionylklorid.
Eksempel 5
DietvK1- oksopropvl) malonat ( forbindelse Vlld)
Trietylamin (20 g, 0,2 mol) og propionsyreanhydrid (12,54 g, 0,096 mol) ble tilsatt til dietylaminomalonathydro-klorid (20,40 g, 0,096 mol) i THF (300 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 45 minutter. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det urene produkt ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatfasen ble fraskilt og inndampet, hvorved man fikk 34,64 g hvitt faststoff. Dette ble oppløst i varm etylacetat (60 ml), heksan (60 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble filtrert for å fjerne uoppløselig materiale. Oppløsningen ble avkjølt til -10°C og filtrert, hvorved man fikk 17,63 g (72 %) dietyl(1-oksopropyl )malonat , smp. 89-93°C.
Forbindelse VIIc ble erholdt ved å følge den samme fremgangsmåte, men bytte ut propionsyreanhydrid med di-t-butyldikarbonat .
Eksempel 6
8-( brommetyl) kinolin ( forbindelse X)
En blanding av 8-metylkinolin (45 g, 0,314 mol), N-bromsuccinimid (55 g, 0,309 mol) og benzoylperoksid (1,5 g) i karbontetraklorid (250 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet, og det urene produkt ble krystallisert fra metanol (70 ml), hvorved man fikk 37,7 g produkt. Modervæskene ble kromatografert på silikagel i kloroform, hvorved man fikk 17 g materiale som ble krystallisert fra etylacetat:heksan, hvorved man fikk ytterligere 12,0 g produkt.
Eksempel 7
DietyK formylamino)( 8- kinolinylmetyl) propandioat
( forbindelse Xla)
Dietyl(formylamino)malonat (22,0 g, 0,108 mol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av natriumetoksid i etanol (fremstilt fra 2,4 g natrium og 250 ml etanol, 0,10 mol). Etter 5 minutter ble 8-(brommetyl)kinolin (22,0 g, 0,10 mol) tilsatt og oppløsningen ble omrørt i ytterligere 15 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og produktet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatet ble fjernet og den gjenværende olje ble krystallisert fra eter, hvorved man fikk 19,9 g (58 %) dietyl(formylamino)(8-kinolinylmetyl )propandioat, smp. 120-122°C.
Anal. : Beregnet for C18H20N205:
C 62,78, H 5,85, N 8,14
Funnet: C 62,53, H 6,03, N 8,07
Eksempel 8
N-( 2, 3, 6, 7- tetrahydro- 3- okso- lH, 5H- benzo( ii) kinolizin- 2- yl)-formamid ( forbindelse Xllla)
Del A Etyl- 2, 3. 6. 7- tetrahydro- 3- okso- 2-( formylamino)- lH, 5H-benzo( ii) kinolizin- 2- karboksylat ( forbindelse Xlla)
En blanding av dietyl(formylamino)(8-kinolinylmetyl)-malonat (9,2 g, 26,7 mmol) og platinaoksid (0,7 g) i iseddik (150 ml) ble hydrogenert (3,5 kg/cm<2>starttrykk) i 15 minutter (hydrogenopptak ca 2 ekvivalenter). Blandingen ble filtrert gjennom celitt og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Produktet ble fordelt mellom etylacetat og natrium-hydroksidoppløsning. Etylacetatfasen ble vasket med vann, etylacetatet ble inndampet og produktet krystallisert fra eter, hvorved man fikk 7,8 g (97 %) etyl-2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-2-(formylamino)-lH,5H-benzo(ij)kinolizin-2-karboksylat, smp. 103-106°C.
Anal.: Beregnet for C16H18N204:
C 63,56, H 6,00, N 9,27
Funnet: C 63,51, H 6,09, N 9,18
Del B N-( 2. 3. 6, 7- tetrahvdro- 3- okso- lH. 5H- benzo( ii )-kinolizin- 2- yl) formamid ( forbindelse Xllla)
Natriumhydroksidoppløsning (5,0 ml 4,0 N, 20 mmol) ble sakte tilsatt til etyl-2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-2-(formylamino)-lH,5H-benzo(ij)kinolizin-2-karboksylat (3,04 g, 10,0 mmol) i metanol (25 ml). Etter omrøring ved værelsestemperatur i 30 minutter ble saltsyre (5,0 ml 4,0 N) tilsatt og utfellingen frafiltrert, vasket med vann og lufttørket, hvorved man fikk 2,4 g N-(2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-lH,5H-benzo(ij)kinolizin-2-yl)formamid, smp. 149-152°C. En del av produktet ble rekrystallisert fra etylacetat for analyse; smp. 140-143°C.
Anal.: Beregnet for C13H14N202:
C 67,81 H 6,13, N 12,17
Funnet: C 67,67, H 6,07, N 11,94
Eksempel 9
2, 3, 6, 7- tetrahydro- N. N- dimetyl- lH, 5H- benzo( ij) kinolizin- 2- amin
( forbindelse 1)
Del A: 2, 3, 6, 7- tetrahydro- 3- okso- lH, 5H- benzo( ii) kinolizin- 2-amin ( forbindelse XIV)
En oppløsning av N-(2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-lH,5H-benzo(ij)kinolizin-2-yl)-formamid (0,8 g, 3,4 mmol) i etanolisk hydrogenklorid (10 ml 4,2 M) ble varmet opp ved 50°C i 2 timer. Etanolen ble avkjølt, et like stort volum eter ble tilsatt og utfellingen ble frafiltrert og vasket med eter, hvorved man fikk 0,78 g 2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-lH,5H-benzo-
(ij)kinolizin-2-amin-hydroklorid, smp. 216-221°C. Produktet ble rekrystallisert for analyse: smp. 219-222°C.
Anal.: Beregnet for C12H14<N>20- HC1:
C 60,37, H 6,33, Cl 14,85, N 11,74
Funnet: C 59,89, H 6,42, Cl 15,41, N 11,68
Del B: 2, 3, 6, 7- tetrahydro- N, N- dimetyl- lH, 5H- benzo( ii)-kinolizin- 2- amin ( forbindelse 1)
En blanding av 2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-lH,5H-benzo-(ij)kinolizin-2-amin (2,0 g), 30 % formaldehydoppløsning (1 ml) og 10 % palladium/karbon (0,5 g) i etanol (150 ml) ble hydrogenert (3,5 kg/cm<2>starthydrogentrykk) inntil opptak av hydrogen var fullstendig (2 timer). Oppløsningen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, inndampet, det urene produkt ble oppløst i eter (300 ml) og litiumaluminiumhydrid (1,5 g) ble tilsatt. Etter 1 time ble etylacetat tilsatt, oppløsnings-midlene ble fjernet under redusert trykk og produktet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Inndamping av etylacetatet ga en olje som ble renset ved kromatografi på silikagel, hvorved man fikk 1,03 g 2,3,6,7-tetrahydro-N,N-dimetyl-lH,5H-benzo-(ij)-kinolizin-2-amin.
Produktmassen ble omdannet til maleatsaltet, smp. 135-137°C fra metanol:eter. En prøve ble rekrystallisert for analyse; smp. 135-137°C.
Anal.: Beregnet for C14H20N2-C4H404:
C 65,04, H 7,28, N 8,43
Funnet: C 64,72, H 7,43, N 8,20
Eksempel 10
2, 3. 6, 7- tetrahydro- N- metyl- lH, 5H- benzo( ii) kinolizin- 2- amin og N- etyl- 2. 3. 6. 7- tetrahvdro- N- metyl- lH, 5H- benzo( ii) kinolizin- 2-amin ( forbindelser 2 og 3)
N-(2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-lH,5H-benzo(ij)kinolizin-2-yl)formamid (4 g, 0,017 mol) ble tilsatt i 0,5 g aliquoter hvert 10. minutt til en omrørt oppløsning av litiumaluminiumhydrid (2,77 g, 0,073 mol) i vannfri eter (500 ml). Etter omrøring over natten ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer, avkjølt på is og hurtig tilsatt etylacetat og metanol. Opp-løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og det urene produkt ble fordelt mellom etylacetat (800 ml) og vann (40 ml). Etylacetatet ble fraskilt, vasket med vann og etylacetatet ble inndampet, hvorved man fikk 3,64 g urent produkt. Produktene ble fraskilt ved kromatografi på silikagel i kloroform, hvorved man som det første produkt eluert fra kolonnen, fikk 1,4 g N-etyl-2,3,6,7-tetrahydro-N-metyl-lH,5H-benzo(ij)-kinolizin-2-amin. Forbindelsen ble omdannet til maleatsaltet, smp. 90-100°C fra metanol:eter. Produktet ble rekrystallisert for analyse; smp. 94-98°C.
Anal.: Beregnet for C15H22N2-C4H404:
C 65,87, H 7,57, N 8,09
Funnet: C 65,53, H 7,81, N 8,08
Fortsatt eluering av kolonnen ga 1,3 g 2,3,6,7-tetrahydro-N-metyl-lH,5H-benzo(ij)kinolizin-2-amin som ble omdannet til maleatsaltet, smp. 151-155°C fra metanol:eter.
Anal.: Beregnet for C13H18N2<*>C4H404<:>
C 64,13, H 6,97, N 8,80
Funnet: C 63,79, H 7,16, N 8,62
Eksempel 11
DietvK( 1- oksopropyl) amino)( 8- kinolinylmetyl) propandioat
( forbindelse Xlb)
Dietyl(1-oksopropyl)malonat (15,14 g, 0,065 mol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av natriumetoksid i etanol (165 ml 0,4 M, 0,066 mol). Etter 5 minutter ble 8-(brommetyl)-kinolin (13,15 g, 0,059 mol) tilsatt og oppløsningen ble om-rørt i ytterligere 15 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og produktet ble oppløst i etylacetat (300 ml) som ble vasket med vann (3 x 10 ml). Etylacetatet ble fjernet og det gjenværende faststoff (27,3 g) ble utkrystallisert fra etylacetat:heksan, hvorved man fikk 21,6 g gyldenbrune krystaller, smp. 80-100°C. Rekrystallisering av en aliquot (4 g) fra etylacetat:heksan ga 2,87 g gyldenbrune krystaller, smp. 104-106°C.
Anal.: Beregnet for C20H24N205:
C 64,50, H 6,50, N 7,52
Funnet: C 64,25, H 6,51, N 7,51
Eksempel 12
Etyl- 2, 3, 6, 7- tetrahydro- 3- okso- 2-( ( 1- oksopropyl) amino )- lH, 5H-benzofij) kinolizin- 2- karboksylat ( forbindelse Xllb)
En blanding av dietyl( (1-oksopropyl)amino)( 8-kinolinylmetyl )propandioat (17,47 g, 0,047 mol) og platinaoksid (0,72 g) i iseddik (150 ml) ble hydrogenert (3,5 kg/cm<2>starttrykk) inntil hydrogenopptak stanset (1,8 ekvivalent). Blandingen ble filtrert gjennom celitt og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Produktet ble utkrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk 12,08 g krystaller, smp. 136-140°C. En prøve ble rekrystallisert fra etylacetat for analyse; smp. 137-141°C.
Anal.: Beregnet for C18H22N204:
C 65,44, H 6,71, N 8,48
Funnet: C 65,66, H 6,64, N 8,43
Eksempel 13
N-( 2, 3. 6, 7- tetrahvdro- 3- okso- lH, 5H- benzo( ii) kinolizin- 2- yl )-propanamid ( forbindelse XIIIb)
Natriumhydroksidoppløsning (10 ml 4,0 N, 0,04 mol) ble sakte tilsatt til etyl-2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-2-((1-oksopropyl)amino )-lH,5H-benzo(ij)kinolizin-2-karboksylat (3,33 g, 0,010 mol) i metanol (50 ml). Etter omrøring ved værelsestemperatur i 30 minutter ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det resulterende faststoff ble oppløst i vann (20 ml) og metanol (spormengde), nøytralisert med 4 N HC1 (10 ml, 0,04 mol), avkjølt til -10°C og utfellingen ble frafiltrert og lufttørket, hvorved man fikk 2,86 g 2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-2-( (1-oksopropyl)amino )-lH, 5H-benzo( ij )kinolizin-2-karboksylsyre. Denne ble kokt under tilbakeløpskjøling i etanol i 20 minutter for å bevirke dekarboksylering. Etanolen ble fjernet under redusert trykk og faststoffet ble utkrystallisert fra etylacetat:heksan, hvorved man fikk 1,85 g N-( 2, 3,6, 7-tetrahydro-3-okso-lH,5H-benzo( ij)kinolizin-2-yl) - propanamid, smp. 149-152°C. En prøve ble rekrystallisert for analyse; smp. 152-154°C.
Anal.: Beregnet for C15H18N202:
C 69,74, H 7,02, N 10,85
Funnet: C 69,33, H 7,33, N 10,68
Eksempel 14
2, 3, 6, 7- tetrahydro- N- propyl- lH, 5H- benzo( ij) kinolizin- 2- amin
( forbindelse 4)
N-(2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-lH,5H-benzo(ij)kinolizin-2-yl)propanamid (2,5 g, 0,01 mol) ble oppløst i vannfri eter (500 ml). Oppløsningen ble avkjølt til 0°C, litiumaluminiumhydrid (1,46 g, 0,038 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonen ble stanset med etylacetat og metanol, oppløsnings-midlene ble fjernet under redusert trykk og materialet ble fordelt mellom etylacetat (400 ml) og vann (50 ml). Inndamping av etylacetatfasen ga 2,35 g gul olje. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel. Eluering av kolonnen med 1 % og 2,5 % metanol:kloroform ga 2,07 g 2,3,6,7-tetrahydro-N-propyl-lH, 5H-benzo(ij)kinolizin-2-amin.
Produktmassen ble omdannet til hemifumaratsaltet som ble rekrystallisert fra metanol:eter, smp. 190-194°C.
Anal.: Beregnet for C15H22N2-1/2C4H404<:>
C 70,80, H 8,39, N 9,71
Funnet: C 70,37, H 8,26, N 9,65
Eksempel 15
2, 3, 6, 7- tetrahydro- N, N- dipropyl- lH, 5H- benzo( ij) kinolizin- 2-amin ( forbindelse 5)
En blanding av 2,3,6,7-tetrahydro-N-propyl-lH,5H-benzo(ij)kinolizin-2-amin (2,33 g, 0,01 mol), propyljodid (5,16 g, 0,03 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (3 g, 0,02 mol) i dimetylformamid (75 ml) ble omrørt i 5 timer ved 90°C. På dette tidspunktet ble ytterligere propyljodid (1,72 g,
0,01 mol) og kaliumkarbonat (0,5 g, 0,0036 mol) tilsatt og omsetningen ble fortsatt i ytterligere to timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert for å fjerne uorganisk materiale og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble fordelt mellom etylacetat (800 ml) og 4 N
natriumhydroksid (20 ml, 0,08 mol), det organiske lag ble oppkonsentrert, filtrert og kromatografert på silikagel i 5-30 % etylacetat:heksan, hvorved man fikk 2,19 g 2,3, 6, 7-tetrahydro-N, N-dipropyl-lH,5H-benzo(ij)kinolizin-2-amin.
En del av produktet ble omdannet til fumaratsaltet, smp. 112,5-116°C. Rekrystallisering fra metanolreter ga lyse-brune krystaller, smp. 112-116°C.
Anal.: Beregnet for C18H28N2 • C4H404:
C 68,01, H 8,30, N 7,21
Funnet: C 67,73, H 8,47, N 7,14
Eksempel 16
4- metvl- lH- benzimidazol ( forbindelse XVIII)
Del A 3- metyl- l, 2- benzendiamin ( forbindelse XVII)
2-metyl-6-nitroanilin (15,2 g, 0,1 mol) ble oppløst ved oppvarming i etanol (150 ml). Oppløsningen ble avkjølt, 10 % palladium-på-karbon (1,0 g) ble tilsatt og oppløsningen ble hydrogenert (3,5 kg/cm<2>starthydrogentrykk) inntil opptak av hydrogen stanset (1 time). Katalysatoren ble frafiltrert og etanolen ble fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk 11,9 g (98 %) 3-metyl-l,2-benzendiamin som et faststoff som ble brukt uten rensing.
Del B 4- metvl- lH- benzimidazol ( forbindelse XVIII)
En blanding av 3-metyl-l,2-benzendiamin (11,9 g) og maursyre (150 ml) ble varmet opp ved 70°C i 15 minutter. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og den gjenværende olje ble omrørt med vann (100 ml) og natriumhydroksid-oppløsning (65 ml 4,0 N) ble tilsatt inntil oppløsningen så-vidt var basisk. Utfellingen ble frafiltrert, vasket med vann og lufttørket, hvorved man fikk 11,6 g (90 %) 4-metyl-lH-benzimidazol, smp. 141-145°C.
Eksempel 17
t- butvl- 4-( brommetyl)- lH- benzimidazol- l- karboksylat
( forbindelse XXa)
Del A t- butyl- 4- metyl- lH- benzimidazol- l- karboksvlat
( forbindelse XlXa)
En blanding av 4-metyl-lH-benzimidazol (11,6 g, 0,088 mol) og di-t-butyldikarbonat (21,1 g, 0,097 mol) ble varmet opp ved 80°C i dioksan (200 ml) i 1 time. Oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og den gjenværende olje (24,3 g) ble kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat:heksan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 18,7 g (92 %) t-butyl-4-metyl-lH-benzimidazol-l-karboksylat som en olje.
Del B t- butyl- 4-( brommetyl)- lH- benzimidazol- l- karboksylat
( forbindelse XXa)
En blanding av t-butyl-4-metyl-lH-benzimidazol-l-karboksylat (11,6 g, 0,05 mol), N-bromsuccinimid (8,9 g,
0,05 mol) og benzoylperoksid (0,25 g) i karbontetraklorid (100 ml) ble omrørt ved koking under tilbakeløpskjøling i 1 time. Oppløsningen ble avkjølt og filtrert for å fjerne succinimid-biprodukter og oppløsningsmidlet ble fjernet. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat:heksan (1:20) som startelueringsmiddel, hvorved man fikk, som det første hovedprodukt som eluerte fra kolonnen, 1,6 g t-butyl-4-(dibrommetyl)-lH-benzimidazol-l-karboksylat; rekrystallisering fra heksan ga 1,04 g produkt, smp. 101-104°C.
Anal.: Beregnet for C13H14Br2N202:
C 40,03, H 3,62, Br 40,92, N 7,18
Funnet: C 39,87, H 3,83, Br 41,18, N 7,19
Fortsatt eluering av kolonnen ga 10,4 g t-butyl-4-(brommetyl)-lH-benzimidazol-l-karboksylat. Forbindelsen ble rekrystallisert fra heksan, hvorved man fikk 9,6 g produkt, smp. 87-89°C.
Anal.: Beregnet for C13H15BrN202:
C 50,18, H 4,86, Br 25,68, N 9,00
Funnet: C 50,16, H 5,04, Br 25,71, N 9,11
Fortsatt eluering av kolonnen ga 0,95 g utvunnet t-butyl-4-(brommetyl)-lH-benzimidazol-1-karboksylat.
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 17, del B, men bytte ut t-butyl-4-metyl-lH-benzimidazol-l-karboksylat med metyl-4-metyl-lH-benzimidazol-l-karboksylat, ble det erholdt metyl-4-(brommetyl)-lH-benzimidazol-l-karboksylat (forbindelse XXb).
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 17, del B, men bytte ut t-butyl-4-metyl-lH-benzimidazol-l-karboksylat med l-acetyl-4-metyl-lH-benzimidazol, ble det erholdt l-acetyl-4-(brommetyl)benzimidazol (forbindelse XXc), smp. 109-112°C.
Anal. : Beregnet for C10H10BrN20:
C 47,45, H 3,58, Br 31,58, N 11,07
Funnet: C 47,47, H 3,82, Br 29,17, N 11,21
Eksempel 18
5. 6- dihvdro- N, N- dipropyl- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii) kinolin- 5- amin
( forbindelse 6)
Del A Dietylf(( 1. 1- dimetyletoksykarbonyl)- lH- benzimidazol-4- yl) metyl)-( dipropylamino) propandioat ( forbindelse XXIa)
Kaliumhydrid (3,3 g 40 % oljesuspensjon, vasket med eter for å fjerne olje, 0,03 mol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av dietyl(dipropylamino)malonat (10,2 g, 0,039 mol) i tørt THF (100 ml). Etter 5 minutter ble t-butyl-4-(brommetyl )-lH-benzimidazol-l-karboksylat (6,22 g, 0,02 mol) tilsatt og oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk og den gjenværende olje ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etter avdamping av etylacetatet ble det urene produkt kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat:heksan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 7,9 g dietyl{((1,1-dimetyl-etoksykarbonyl)-lH-benzimidazol-4-yl)metyl} (dipropylamino)-propandioat som en olje.
Del B Etyl- a-( dipropylamino)- lH- benzimidazol- 4- propanoat
( forbindelse XXII)
En blanding av dietyl{((1,1-dimetyletoksykarbonyl)-lH-benzimidazol-4-yl)metyl}(dipropylamino)propandioat (3,4 g, 6,9 mmol) ble oppløst i etanol (50 ml) og behandlet med natriumetoksid i etanol (35 ml 0,8 M, 4 ekvivalenter) og vann (1,0 ml) og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 4 timer. Oppløsningen ble så avkjølt, nøytralisert ved tilsetning av 15 ml 2,2 N HC1 i etanol, filtrert for å fjerne natriumklorid og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble fordelt mellom etylacetat og vann, og etylacetatet ble fjernet, og det urene produkt ble kromatografert på silikagel under anvendelse av kloroform som startelueringsmiddel. Eluering av kolonnen med 5 % metanol-kloroform ga 1,60 g etyl-a-(dipropylamino)-lH-benzimidazol-4-propanoat. Produktet ble utkrystallisert fra etylacetat:heksan; smp. 78-80°C.
Anal.: Beregnet for C18H27N302:
C 68,11, H 8,57, N 13,24
Funnet: C 68,41, H 8,51, N 13,22
Del C B-( dipropylamino)- lH- benzimidazol- 4- propanol
( forbindelse XXIII)
Litiumaluminiumhydrid (250 mg, 6,6 mmol) ble tilsatt ved 0°C til en omrørt oppløsning av etyl-a-(dipropylamino)-lH-benzimidazol-4-propanoat (1,5 g, 4,7 mmol) i tørt THF (50 ml), og oppløsningen fikk varmes opp til værelsestemperatur. TLC i 10 % metanol:kloroform viste at reaksjonen var fullstendig i løpet av 15 minutter. Etanol (5 ml) ble tilsatt og oppløs-ningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Avdamping av etylacetatet ga 1,3 g B-(dipropylamino)-lH-benzimidazol-4-propanol som ble brukt uten ytterligere rensing.
Del D 5, 6- dihydro- N. N- dipropyl- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii) kinolin-5- amin ( forbindelse 6)
Trifenylfosfin (625 mg, 2,4 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 6-(dipropylamino)-lH-benzimidazol-4-propanol (600 mg, 2,18 mmol) i metylenklorid (12 ml). Etter at oppløsningen var fullstendig, ble karbontetrabromid (940 mg, 2,8 mmol) tilsatt og oppløsningen ble omrørt i 30 minutter. Metylenklorid (20 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble ekstrahert med 25 ml 1,0 N saltsyre. Metylenkloridet ble fraskilt, på nytt ekstrahert med 10 ml 1,0 N HC1 og de kombinerte vandige ekstrakter ble gjort basisk (20 ml 4,0 N NaOH) og ekstrahert med etylacetat. Etter fjerning av etylacetatet ble produktet kromatografert på silikagel under anvendelse av kloroform som startelueringsmiddel, hvorved man fikk 380 mg produkt. En prøve ble utkrystallisert fra heksan for analyse; smp. 95-98°C.
Anal. : Beregnet for C16H23N3:
C 74,66, H 9,01, N 16,33
Funnet: C 74,28, H 9,25, N 16,36
Eksempel 19
5. 6- dihydro- N, N- dimetyl- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii) kinolin- 5- amin
( forbindelse 7)
Del A ( dimetvlaminoH (( 1, 1- dimetyletoksvkarbonyl) - 1H-benzimidazol- 4- yl) metyl>- propandioinsyre- metylbenzyl-diester
Denne forbindelsen ble erholdt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 18, del A, men bytte ut dietyl(dipropylamino )malonat med (dimetylamino)propandioinsyremetylbenzy1-diester (forbindelse VIi).
Del B Metyl- g-( dimetylamino)- lH- benzimidazol- 4- propanoat
En blanding av (dimetylamino){((1,1-dimetyletoksy-karbonyl )-lH-benzimidazol-4-yl )metyl}-propandioinsyre-metyl-benzyldiester (6,0 g) og 10 % palladium-aktivkull (lg) i etanol (150 ml) ble hydrogenert inntil hydrogenopptak stanset. Oppløsningen ble filtrert og inndampet, hvorved man fikk 4,1 g metyl-a-(dimetylamino)-lH-benzimidazol-4-propanoat som en olje.
Del C B-( dimetylamino)- lH- benzimidazol- 4- propanol
Denne forbindelsen ble erholdt ved hjelp av følgende fremgangsmåte ifølge eksempel 18, del C, men ved å bytte ut etyl-a-(dipropylamino)-lH-benzimidazol-4-propanoat med metyl-et- (dimetylamino) -lH-benzimidazol-4-propanoat.
Del D 5, 6- dihydro- N, N- dimetyl- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii) kinolin-5- amin
Denne forbindelsen ble erholdt ved hjelp av følgende fremgangsmåte ifølge eksempel 18, del C, men ved å bytte ut B-
(dipropylamino)-lH-benzimidazol-4-propanol med B-(dimetyl-amino )-lH-benzimidazol-4-propanol.
Mesteparten av produktet ble omdannet til hydrokloridsaltet, smp. 264-5°C fra metanol:eter.
Anal.: Beregnet for C12H15<N>3-2 HC1:
C 52,56, H 6,25, Cl 25,86, N 15,33
Funnet: C 52,44, H 6,53, Cl 25,64, N 15,18
Eksempel 20
l-( 5. 6- dihydro- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ij) kinolin- 5- vl) pyrrolidin
( forbindelse 8)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 19, men bytte ut (dimetylamino)-propandioinsyre-metylbenzyldiester (forbindelse VIi) med (1-pyrrolidinyl)propandioinsyre-metylbenzyldiester (forbindelse Vik). Mesteparten av produktet ble omdannet til dihydrokloridsaltet, smp. 291-294°C.
Eksempel 21
l-( 5. 6- dihydro- 4H- imidazo( 4. 5, 1- ii) kinolin- 5- yl) piperidin
( forbindelse 9)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 19, men bytte ut (dimetylamino)-propandioinsyre-metylbenzyldiester (forbindelse VIi) med (1-piperidinyl)propandioinsyre-metylbenzyldiester (forbindelse Vim). Mesteparten av produktet ble omdannet til dihydrokloridsaltet, smp. 287-290°C.
Eksempel 22
4-( 5, 6- dihydro- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii) kinolin- 5- yl) morfolin
( forbindelse 10)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 19, men bytte ut (dimetylamino)-propandioinsyre-metylbenzyldiester (forbindelse VIi) med (4-morfolinyl)propandioinsyre-metylbenzyldiester (forbindelse Vin). Mesteparten av produktet ble omdannet til dihydrokloridsaltet, smp. 290-292°C.
Eksempel 23
l-( 5, 6- dihvdro- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii) kinolin- 5- yl) imidazol
( forbindelse 11)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 19, men bytte ut (dimetylamino)-propandioinsyre-metylbenzyldiester (forbindelse VIi) med (1-imidazolyl)propandioinsyre-metylbenzyldiester (forbindelse Vip). Mesteparten av produktet ble omdannet til monohydro-bromidsaltet, smp. 239-242°C.
Eksempel 24
t-butyl-4-( brommetyl)- 5- metoksy- lH- benzimidazol- l- karboksylat Del A 3- klor- 2- metyl- 6- nitrobenzenamin
En suspensjon av 2,6-diklor-3-nitrotoluen (6,0 g,
29 mmol) i 50 % metanolisk ammoniakk (60 ml) ble omrørt ved 130°C (24,6 kg/cm<2>trykk) i 18 timer. Autoklaven ble avkjølt til -30°C, åpnet og utfellingen ble frafiltrert og vasket med metanol, hvorved man fikk 4,14 g (76 %) 3-klor-2-metyl-6-nitrobenzenamin.
Del B 3- metoksy- 2- metyl- 6- nitrobenzenamin
Natriummetoksid i metanol (110 ml 25 % oppløsning, 0,49 mol, 20 ekv.) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 3-klor-2-metyl-6-nitrobenzenamin (4,0 g, 23,5 mmol) i metanol (250 ml) og blandingen ble omrørt ved koking under tilbake-løpskjøling i 18 timer. Oppløsningen ble avkjølt, nøytralisert med metanolisk hydrogenklorid, filtrert for å fjerne natriumklorid og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det gjenværende faststoff ble fordelt mellom etylacetat og vann. Avdamping av etylacetatet ga 3,7 g (86 %) 3-metoksy-2-metyl-6-nitrobenzenamin.
Del C 4- metoksy- 3- metyl- l, 2- benzendiamin
En blanding av 3-metoksy-2-metyl-4-nitrobenzenamin (3,5 g, 19,0 mmol) og 10 % palladium-på-karbon (1,0 g) i absolutt etanol (150 ml) ble hydrogenert (3,5 kg/cm<2>starthydrogentrykk) inntil hydrogenopptak var fullstendig (30 minutter). Oppløsningen ble filtrert gjennom celitt og etanol en ble fjernet, hvorved man fikk 2,84 g (98 %) 4-metoksy-3-metyl-1,2-benzendiamin.
Del D 5- metoksv- 4- metyl- lH- benzimidazol
En blanding av 4-metoksy-3-metyl-l,2-benzendiamin (2,8 g, 18,4 mmol) og maursyre (30 ml) ble varmet opp ved 60°C i 30 minutter. Maursyren ble fjernet under redusert trykk og produktet ble fordelt mellom kloroform og vann inneholdende tilstrekkelig natriumhydroksid til å gjøre oppløsningen basisk. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble det urene produkt kromatografert (metanol:kloroform), hvorved man fikk 2,55 g (84 %) 5-metoksy-4-metyl-lH-benzimidazol.
Del E t- butyl- 5- metoksv- 4- metyl- lH- benzimidazol- l-karboksylat
En blanding av 5-metoksy-4-metyl-lH-benzimidazol (2,5 g, 15,4 mmol) og di-t-butyl-dikarbonat (4,2 g, 19,3 mmol) i dioksan (70 ml) ble varmet opp ved 100°C i 1 time. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble resten kromatografert på silikagel, hvorved man fikk 3,75 g (93 %) t-butyl-5-metoksy-4-metyl-lH-benzimidazol-1-karboksylat.
Del F t- butyl- 4-( brommetyl)- 5- metoksy- lH- benzimidazol- 1-karboks<y>lat
En blanding av N-bromsuccinimid (2,66 g, 15,0 mmol), benzoylperoksid (0,35 g) og t-butyl-5-metoksy-4-metyl-lH-benzimidazol-l-karboksylat (3,70 g, 14,1 mmol) i karbontetraklorid (70 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Opp-løsningen ble avkjølt, filtrert for å fjerne succinimid-biprodukter, inndampet, oppløst i etylacetat og kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat:heksan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 4,8 g produkt. Dette ble utkrystallisert fra etylacetat:heksan, hvorved man fikk 3,6 g (75 %) t-butyl-4-(brommetyl)-5-metoksy-lH-benzimidazol-l-karboksylat, smp. 127-129°C.
Anal. : Beregnet for C14H17BrN203:
C 49,28, H 5,02, Br 23,42, N 8,21
Funnet: C 49,27, H 4,98, Br 26,81, N 7,71
Eksempel 25
5-( dipropylamino)- 5, 6- dihydro- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii ) kinolin- 7- ol
( forbindelse 19)
5,6-dihydro-7-metoksy-N,N-dipropyl-4H-imidazo(4,5,1-ij )kinolin-5-amin (1,0 g) ble varmet opp ved 130°C i 48 % bromsyre i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt og ble så inndampet under redusert trykk. Det derved erholdte faststoff ble utkrystallisert fra metanol:eter; smp-. 270°C.
Eksempel 26
N-( 3- kinolvl) formamid ( forbindelse XXV)
En oppløsning av eddiksyre-maursyre-anhydrid ble fremstilt ved sakte å tilsette 95-97 % maursyre (20,80 g, 17,05 ml, 0,45 mol) til eddiksyreanhydrid (40,84 g, 37,7 ml, 0,40 mol) ved 0°C. Oppløsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer og så tilsatt til en omrørt oppløsning av 3-aminokinolin (28,84 g, 0,20 mol) i tørt tetrahydrofuran (300 ml). Etter 15 minutter ble oppløsningen inndampet, metanol (50 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt i ytterligere 30 minutter. Oppløsningen ble så inndampet under redusert trykk og den gjenværende olje ble triturert med eter. Det resulterende hvite faststoff ble filtrert, hvorved man fikk 28,7 g (84 %) produkt, smp. 157-160°C.
Anal.: Beregnet for C10H8N2O:
C 69,75, H 4,68, N 16,27
Funnet: C 69,45, H 4,78, N 16,31
Eksempel 27
N-( 1- formyl- l, 2, 3 , 4- tetrahydro- 3- kinolyl) formamid ( forbindelse
XXVI)
En blanding av N-(3-kinolyl)formamid (30,0 g,
0,175 mol), platinaoksid (2,0 g) og eddiksyre (300 ml) ble hydrogenert (3,5 kg/cm<2>start-H2-trykk) inntil 2 ekvivalenter H2var forbrukt (reaksjonstid 3 timer). Blandingen ble filtrert gjennom celitt og eddiksyren fjernet under redusert trykk. Den ble oppløst i etylacetat og vasket med NaOH-opp-løsning og vann. Avdamping av etylacetatet ga 29,4 g urent materiale. Dette ble oppløst i 200 ml THF og eddiksyre-
maursyre-anhydrid (fremstilt fra maursyre (27,2 g, 0,59 mol) og eddiksyreanhydrid (53,5 g, 0,52 mol) ble tilsatt ved 0°C. Etter 15 minutter fikk oppløsningen varmes opp til værelsestemperatur, og etter ytterligere 15 minutter ble 60 ml metanol tilsatt. Oppløsningen ble inndampet og den resulterende olje ble fordelt mellom etylacetat og 4 N natriumhydroksidopp-løsning. Natriumhydroksidoppløsningen ble gjentatte ganger ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte etylacetat ble inndampet og det urene produkt ble renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av 2,5 % metanol:kloroform som elueringsmiddel, hvorved man fikk 22,55 g (69 %) produkt. En analytisk prøve ble utkrystallisert fra metanol:eter (1:3); smp. 125-128°C.
Anal.: Beregnet for C11H12N202:
C 64,69, H 5,92, N 13,72
Funnet: C 64,60, H 5,97, N 13,66
Eksempel 28
N-( 1- formyl- 6- brom- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 3- kinolyl) formamid
( forbindelse XXVII)
Brom (10,2 g, 0,064 mol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N-(1-formyl-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyl)-formamid (14,0 g, 0,065 mol) i eddiksyre (70 ml) inneholdende vannfritt natriumacetat (10,2 g, 0,12 mol). Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter og vann (500 ml) ble tilsatt. Utfellingen ble frafiltrert og lufttørket, hvorved man fikk 15,8 g (86 %) N-(l-formyl-6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyl)formamid, smp. 174-178°C. En prøve ble rekrystallisert fra etanol for analyse; smp. 178-181°C.
Eksempel 29
6- brom- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- nitro- 3- kinolinamin ( forbindelse
XXIX)
En blanding av N-(l-formyl-6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyl)-formamid (12,8 g, 45,2 mmol) og natriumnitrat (12,8 g, 150 mmol) i trifluoreddiksyre (100 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Mesteparten av oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatet ble vasket med natriumhydroksid og vann og etylacetatet ble fjernet, hvorved man fikk 14,2 g N-(1-formyl-6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-3-kinolyl)formamid (forbindelse XXVIII) som et faststoff. Dette ble oppløst i etanolisk hydrogenklorid (100 ml 4,0 N), blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time, eter (200 ml) ble tilsatt og utfellingen ble frafiltrert, vasket med eter og tørket, hvorved man fikk 12,8 g (82 %) 6-brom-1,2,3, 4-tetrahydro-8-nitro-3-kinolinamin-dihydroklorid,
smp. >300°C.
Eksempel 30
5. 6- dihydro- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii) kinolin- 5- amindihvdroklorid
( forbindelse 22)
En blanding av 6-brom-l,2,3,4-tetra-8-nitrohydro-3-kinolinamindihydroklorid (10,69 g, 0,031 mol) og 10 % palladium-på-karbon (1,0 g) i absolutt etanol (175 ml) ble hydrogenert (3,5 kg/cm<2>start-H2-trykk) inntil H2-opptaket hadde stanset (reaksjonstid 1,5 time). Blandingen ble filtrert gjennom celitt og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det gjenværende skum ble fordelt mellom etylacetat og 1 N natriumhydroksidoppløsning. Avdamping av etylacetatet ga 5,41 g 3,8-diamino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (forbindelse XXX) som en brun olje.
Denne oljen ble oppløst i maursyre (60 ml) og omrørt ved 55°C i 5 timer. Maursyren ble så fjernet under høyvakuum. Den resulterende olje ble fordelt mellom etylacetat (400 ml) og 4 N natriumhydroksid (60 ml). Vannfasen ble ekstrahert 5 ganger med etylacetat og de kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med vann (2 x 25 ml). Etylacetatet ble inndampet, hvorved man fikk 5,5 g materiale, en blanding av det ønskede produkt (80 %) og dets N-formylderivat (20 %). Det urene produkt ble oppløst i metanolisk HC1 (150 ml) for å hydro-lysere N-formylforbindelsen. Etter 1,5 time ved værelsestemperatur ble utfellingen som ble dannet, frafiltrert og vasket med metanol:eter (1:3), hvorved man fikk 6,33 g (82 %) 5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-5-amindihydroklorid, smp. >300°C.
Anal.: Beregnet for C10H11N3* 2 HC1:
C 48,80, H 5,32, Cl 28,81, N 17,07
Funnet: C 48,68, H 5,44, Cl 28,60, N 16,92
Eksempel 31
5. 6- dihydro- N- propyl- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii) kinolin- 5- amin
( forbindelse 23)
Propionaldehyd (11,0 g, 0,19 mol) og natriumcyanborhydrid (0,85 g, 0,014 mol) ble tilsatt ved 0°C til en omrørt oppløsning av 5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-5-amin-dihydroklorid (3,0 g, 0,012 mol) i metanol (250 ml). Etter 20 minutter ble metanolisk ammoniakk (10 ml) tilsatt og opp-løsningen ble oppkonsentrert til en olje og fordelt mellom etylacetat og natriumhydroksidoppløsning. Etylacetatfasen ble vasket med vann, inndampet, oppløst i kloroform og kromatografert på silikagel under anvendelse av 5 % metanol:kloroform som elueringsmiddel, hvorved man som det første produkt som eluerte fra kolonnen, fikk 0,9 g (32 %) 5,6-dihydro-N,N-dipropyl-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-5-amin.
Fortsatt eluering av kolonnen ga 1,65 g (65 %) av monopropylaminderivatet. Dette ble oppløst i metanol og eterisk HC1 og eter tilsatt. Utfellingen ble frafiltrert og rekrystallisert to ganger fra metanol:eter, hvorved man fikk 1,32 g 5,6-dihydro-N-propyl-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-5-amin-sesquihydroklorid, smp. 294-297°C (dek.).
Anal.: Beregnet for C13H17N3 • 1, 5 HC1:
C 57,83, H 6,91, Cl 19,70, N 15,56
Funnet: C 57,84, H 7,04, Cl 19,46, N 15,26
Eksempel 32
5, 6- dihydro- 2- metyl- N, N- dipropyl- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii) kinolin-5- amin ( forbindelse 25)
t-butyl-(8-amino-l, 2,3,4-tetrahydro-3-kinolyl)-karbamat (2,72 g) ble behandlet med eddiksyreanhydrid (1,16 g) i THF (150 ml) i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og det urene produkt ble oppløst i metanolisk hydrogenklorid. Etter 5 timer ble oppløsningsmidlet fjernet, hvorved man fikk 3,1 g 5,6-dihydro-2-metyl-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-5-amin-
dihydroklorid.
Dette ble omdannet til 5,6-dihydro-2-metyl-N,N-dipropyl-4H-imidazo( 4, 5,1-ij )kinolin-5-amin under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 40. Produktet ble omdannet til dihydrokloridsaltet, smp. 202-205°C.
Anal.: Beregnet for C13H17N3-2 HC1:
C 59,28, H 7,91, Cl 20,59, N 12,20
Funnet: C 58,51, H 8,02, Cl 21,90, N 11,41
Eksempel 33
t- butyl-( 6- brom- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- nitro- 3- kinolinyl)-karbamat ( forbindelse XXXI)
En blanding av 6-brom-l,2,3, 4-tetrahydro-8-nitro-3-kinolinamin (3,45 g, 0,01 mol), di-t-butyl-dikarbonat (3,0 g, 0,014 mol) og trietylamin (2,0 g, 0,02 mol) i DMF (50 ml) ble omrørt ved værelses temperatur i 1 time. 7 ml Vann ble sakte tilsatt til den omrørte oppløsning. Utfellingen ble frafiltrert og vasket med vann og lufttørket, hvorved man fikk 3,7 g lyst orange faststoff, smp. 193-195°C.
Anal. : Beregnet for C14H18BrN304:
C 45,17, H 4,87, Br 21,47, N 11,29
Funnet: C 45,25, H 4,97, Br 21,34, N 11,38
Eksempel 34
t- butyl-( 1, 2, 5, 6- tetrahydro- 2- okso- 4H- imidazo( 4, 5. 1- ii )-kinolin- 5- yl) karbamat ( forbindelse XXXIII)
Del A t- butyl-( 8- amino- l , 2, 3, 4- tetrahvdro- 3- kinolinvl) -
karbamat
En blanding av t-butyl-(6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-3-kinolinyl)karbamat (3,72 g, 0,01 mol), absolutt etanol (150 ml) og 10 % palladium-på-karbon (0,60 g) ble hydrogenert (3,5 kg/cm<2>hydrogentrykk) i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og oppløsningsmidlet fjernet. Det gjenværende skum ble fordelt mellom etylacetat og 1 N natriumhydroksid, og etylacetatfasen ble inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk 2,72 g t-butyl-(8-amino-l,2,3, 4-tetrahydro-3-kinolyl)karbamat (forbindelse XXXII) som en olje.
Del B t- butyl-( 1, 2, 5, 6- tetrahydro- 2- okso- 4H- imidazo( 4, 5, 1-ii) kinolin- 5- yl) karbamat ( forbindelse XXXIII)
t-butyl-(8-amino-l,2,3, 4-tetrahydro-3-kinolyl)karbamat (2,70 g) ble oppløst i 100 ml THF og omrørt mens en opp-løsning av fosgen i THF (20,7 ml 0,40 M, 0,093 mol) ble tilsatt. Etter 5 minutter ble trietylamin (2,08 g, 0,020 mol) tilsatt og oppløsningen ble omrørt i ytterligere 10 minutter. THF ble fjernet under redusert trykk og materialet ble fordelt mellom kloroform (250 ml) og vann (20 ml). Kloroformen ble vasket med 4 N natriumhydroksid (5 ml) og inndampet. Det urene materialet ble slått sammen med materialet fra en tidligere reaksjon (0,002 mol-skala) og renset ved kromatografi på silikagel i 1 % metanol:kloroform, hvorved man fikk 2,28 g produkt. Utkrystallisering fra metanol:eter (1:1) ga 1,60 g (54 %) hvitt faststoff, smp. 235-36°C.
Anal.: Beregnet for C15H19N303:
C 62,26, H 6,62, N 14,52
Funnet: C 61,65, H 6,94, N 14,23
Eksempel 35
5- amino- 5. 6- dihydro- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii) kinolin- 2( lH)- on
( forbindelse 26)
t-butyl-(1,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-5-yl)karbamat (1,65 g, 0,0057 mol) ble oppløst i metanolisk HC1 (85 ml) og omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk 1,29 g urent produkt. En analytisk prøve ble rekrystallisert fra metanol og eter, hvorved man fikk et rosa faststoff, smp. >300°C.
Anal.: Beregnet for C10Hn<N>30-HC1-1/2 H20:
C 51,58, H 5,58, Cl 15,11, N 17,90
Funnet: C 51,04, H 5,47, Cl 15,10, N 17,86
Eksempel 36
5-( dimetylamino)- 5, 6- dihydro- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii) kinolin-2( lH)- on- hydroklorid ( forbindelse 27)
5-amino-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-2(lH)-on (0,73 g, 3,2 mmol) ble oppløst i 1 N natrium-
hydroksidoppløsning (3,2 ml). Til dette ble det tilsatt absolutt etanol (100 ml), 37 % formaldehydoppløsning (1,3 ml), 10 % palladium-på-karbon (0,65 g) og blandingen ble hydrogenert (3,5 kg/cm<2>start-H2-trykk) inntil H2-opptaket stanset (reaksjonstid 5 timer). Blandingen ble filtrert gjennom celitt og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk en klar olje. Det urene materialet ble slått sammen med materialet fra en tidligere omsetning (2,5 mmol), det ble opp-løst i kloroform og tyngdekraftfiltrert for å fjerne para-formaldehyd. Forbindelsen ble renset ved kromatografering på silikagel i 10 % metanol:kloroform, hvorved man fikk 0,88 g (71 %) 5-(dimetylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)-kinolin-2(lH)-on, en olje.
Mesteparten av produktet ble omdannet til hydrokloridsaltet, smp. 220-223°C.
Anal.: Beregnet for C12H15N30-HC1-1/2 H20:
C 54,85, H 6,52, Cl 13,49, N 15,99
Funnet: C 54,97, H 6,33, Cl 13,08, N 15,55
Eksempel 37
5-( propylamino)- 5, 6- dihydro- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii) kinolin- 2( 1H)-on ( forbindelse 28)
0,17 g natriumcyanborhydrid ble tilsatt i små por-sjoner i løpet av en 5-timers periode til en omrørt oppløsning av 1,90 g (8,4 mmol) 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij )-kinolin-2(lH)-on, 0,85 ml natriummetoksid og 1,5 g propionaldehyd i metanol (175 ml). Metanolisk ammoniakkoppløsning ble tilsatt og etter 30 minutter ble oppløsningsmidlet avdampet. Den gjenværende olje ble fordelt mellom etylacetat og vann, og det urene produkt erholdt ved å avdampe etylacetat, ble opp-løst i kloroform og kromatografert på silikagel under eluering med 2,5 % metanol:kloroform, hvorved man fikk 1,24 g (64 % utbytte) 5,6-dihydro-5-(propylamino)-4H-imidazo(4,5,1-ij)-kinolin-2(lH)-on.
Mesteparten av produktet ble omdannet til hydrokloridsaltet, smp. >300°C fra metanol:eter.
Anal.: Beregnet for C13H17N30-HC1:
C 58,31, H 6,77, Cl 13,24, N 15,69
Funnet: C 58,16, H 6,92, Cl 13,17, N 15,18
Eksempel 38
5-( dipropylamino)- 5, 6- dihydro- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii) kinolin-2( lH)- on ( forbindelse 29)
Propionaldehyd (12,7 g, 0,21 mol) og natriumcyanborhydrid (2,22 g, 0,035 mol) ble tilsatt ved 0°C til en omrørt oppløsning av 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-2(lH)-on (2,70 g, 0,012 mol) og natriummetoksid (1 ml 3,8 M) i metanol (250 ml). Oppløsningen fikk varmes opp til værelsestemperatur, og etter 1 time ble metanolisk ammoniakk (10 ml) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i ytterligere 30 minutter og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Blandingen ble oppløst i EtOAc (500 ml), vasket med 4 N NaOH (15 ml) og H20 (2 x 10 ml) og det ble inndampet. Det urene produkt ble opp-løst i kloroform:metanol (2:1) og kromatografert på silikagel under eluering med kloroform. Det erholdte faststoff ble triturert med eter:heksan (1:1, 40 ml) og filtrert, hvorved man fikk 2,12 g (65 %) produkt, smp. 155-157°C. Den analytiske prøven ble rekrystallisert fra etylacetat:heksan; smp. 155-158°C.
Anal.: Beregnet for C16H23N30:
C 70,29, H 8,48, N 15,37
Funnet: C 70,36, H 8,78, N 15,30
Mesteparten av produktet ble omdannet til hydrokloridsaltet, smp. 221-224°C (dek.).
Anal.: Beregnet for C16H23N30-HC1:
C 62,02, H 7,81, Cl 11,44, N 13,56
Funnet: C 61,88, H 7,79, Cl 11,50 N 13,48
Eksempel 39
(-)- 5-( dipropylamino)- 5, 6- dihydro- 4H- imidazo( 4, 5. 1- ii) kinolin-2( lH)- on ((-)- forbindelse 29)
Del A (+)- og (-)- t- butoksykarbonyl- N-( l-( 1, 2, 5, 6- tetrahvdro- 2- okso- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii) kinolin- 5- yl)- L-fenylalaninamid
En blanding av t-butoksykarbonyl-L-fenylalanin
(2,9 g, 11 mmol), 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)-
kinolin-2(1H)-on-hydroklorid (2,25 g, 10 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (1,65 g, 11 mmol), trietylamin (1,1 g, 11 mmol) og dicykloheksylkarbodiimid (3,09 g, 15 mmol) i dimetylformamid (50 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Oppløsningen ble filtrert for å fjerne dicykloheksylurea, inndampet og kromatografert, hvorved man som det første produkt som eluerte fra kolonnen, fikk 1,8 g (+ )-t-butoksykarbonyl-N-(1,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-5-yl )-L-fenylalaninamid. Dette ble utkrystallisert fra metanol;
smp. 215-217°C; (a)DMe0H+26°.
Anal. : Beregnet for C24H28N404:
C 66,03, H 6,47, N 12,84
Funnet: C 66,01, H 6,54, N 13,01
Fortsatt eluering av kolonnen ga 1,9 g (-)-t-butoksykarbonyl-N-(1,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidazo(4,5,1-ij )-kinolin-5-yl)-L-fenylalaninamid.
Del B (-)- 5- amino- 5, 6- dihvdro- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii) kinolin-2( lH)- on
(-)-t-butoksykarbonyl-N- (1,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-5-yl)-L-fenylalaninamid (1,8 g) ble omrørt i etanolisk hydrogenklorid (50 ml 4,0 N) i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet og den gjenværende olje fordelt mellom kloroform og natriumhydroksidoppløsning. Avdamping av kloroformen ga 1,4 g (-)-N-(1,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-5-yl)fenylalaninamid. Dette ble opp-løst i acetonitril:THF (30 ml 1:1) og fenylisotiocyanat (675 mg, 5 mmol) ble tilsatt. Etter 1 time ble oppløsnings-midlene fjernet og den gjenværende olje ble kromatografert på silikagel under anvendelse av kloroform som startelueringsmiddel. Eluering av kolonnen med 5 % metanol:kloroform ga 1,8 g (-)-N-((fenylamino)tiokarbonyl)-N-(l,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidazo(4,5,1-ij )kinolin-5-yl)fenylalaninamid. Dette ble oppløst i trifluoreddiksyre (25 ml). Etter 1 time ble opp-løsningsmidlet fjernet og resten ble oppløst i 5 ml metanol. 50 ml eter ble tilsatt, oppløsningen ble avkjølt til -10°C og utfellingen ble frafiltrert, vasket med eter og lufttørket, hvorved man fikk 1,2 g (-)-5-amino-5,6-dihydro-4H-imidazo- (4, 5,)kinolin-2(1H)-on-trifluoracetat, smp. 247°C (dek.).
(a)D<M>e0H -18°.
Anal.: Beregnet for C10H11N3O<*>C2HF302:
C 47,53, H 3,99, F 18,80, N 13,97
Funnet: C 47,31, H 4,26, F 17,37, N 13,48
Del C (-)- 5-( dipropylamino)- 5, 6- dihvdro- 4H- imidazo( 4. 5, 1-ij) kinolin- 2( lH)- on
Dette ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 47, men bruke (-)-5-amino-5,6-dihydro-4H-imidazo-(4, 5,1-ij)kinolin-2(1H)-on-trifluoracetat i stedet for 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-2(lH)-on. Hydrokloridsaltet av produktet utkrystalliserte fra metanol:eter som et hemihydrat (2,89 % vanninnhold) med et ubestemt smeltepunkt; (a)D<M>e0H -16,5°.
Anal.: Beregnet for C16H23N30-HC1-1/2 H20:
C 62,02, H 7,81, N 13,56, Cl 11,44
Funnet: C 61,88, H 7,79, N 13,48, Cl 11,50 Forbindelsen ble også omdannet til hydrobromidsaltet som ble erholdt som et monohydrat, smp. 190-192°C fra metanol/eter.
Eksempel 40
( + )- 5-( dipropylamino)- 5. 6- dihvdro- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii) kinolin-2( 1H)- on- hvdroklorid
Dette ble fremstilt fra (+)-t-butoksykarbonyl-N-(1,2,5, 6-tetrahydro-2-okso-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-5-yl)-L-fenylalaninamid under anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 39, delene B og C. Hydrokloridsaltet av produktet utkrystalliserte fra metanol:eter som et hydrat (0,99 % vanninnhold) med et ubestemt smeltepunkt;
(a)D<M>e0H +16,5°.
Anal.: Beregnet for C16<H>23<N>30-HC1-1/4 H20:
C 61,13, H 8,01, Cl 11,28, N 13,37
Funnet: C 61,17, H 8,08, Cl 11,12, N 13,35
Eksempel 41
5-( dipropylamino)- 5, 6- dihvdro- l- metyl- 4H- imidazo-( 4, 5, 1- ii)-kinolin- 2( lH)- on ( forbindelse 30)
Kaliumhydrid (0,28 g av en 35 vekt% mineralolje-dispersjon, vasket med eter for å fjerne olje, 2,7 mmol) i tørt THF ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 5-(dipropylamino)-5, 6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-2(lH)-on (0,60 g, 2,2 mmol) i tørt THF (25 ml). Metyljodid (0,31 g, 2,2 mmol) i tørt THF ble så tilsatt. Etter omrøring ved værelsestemperatur i 18 timer ble metanol sakte tilsatt til oppløsningen. Oppløsningsmidlet ble så fjernet under redusert trykk og materialet oppløst i metanol:kloroform (1:1) og kromatografert på silikagel under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel, hvorved man fikk 0,50 g (79 % utbytte) som et gult faststoff. Produktet ble rekrystallisert to ganger fra heksan, hvorved man fikk 0,28 g (44 %) 5-(dipropylamino)-5,6-dihydro-l-metyl-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-2(lH)-on, smp. 83-85°C.
Anal.: Beregnet for C17H25N30:
C 71,04, H 8,77, N 14,62
Funnet: C 71,25, H 8,91, N 14,74
Eksempel 42
5-( dimetylamino)- 5, 6- dihvdro- l- metvl- 4H- imidazo( 4, 5. 1- ii)-kinolin- 2( lH)- on ( forbindelse 31)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 41, men bytte ut 5-(dipropylamino)-5, 6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-2( lH)-on med 5-(di-metylamino)-5, 6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-2(lH)-on.
Produktet ble omdannet til hydrokloridsaltet som ble utkrystallisert fra metanol:eter; smp. 268-271°C.
Anal.: Beregnet for C13H17N30-HC1:
C 58,31, H 6,77, Cl 13,24, N 15,69
Funnet: C 58,40, H 6,92, Cl 13,05, N 15,33
Eksempel 43
5-( dimetylamino)- 5, 6- dihydro- 8- metyl- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ij )-kinolin- 2( lH)- on ( forbindelse 32)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 36, men bytte ut 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-2(lH)-on med 5-amino-5,6- dihydro-6-metyl-4H-imidazo(4,5,)kinolin-2( 1H)-on.
Produktet ble omdannet til hydrokloridsaltet som ble utkrystallisert fra metanolreter; smp. 281-284°C.
Anal.: Beregnet for C13H17N30-HC1:
C 58,31, H 6,77, Cl 13,24, N 15,69
Funnet: C 58,00, H 7,03, Cl 12,94, N 15,44
Eksempel 44
6- brom- l. 2. 3, 4- tetrahydro- 8- nitro- N, N- dipropyl- 3- kinolinamin
( forbindelse XXXIa)
En blanding av 6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-3-kinolinamindihydroklorid (11,5 g, 0,033 mol), jodpropan (21 g, 0. 12 mol) og vannfritt natriumkarbonat (20 g, 0,19 mol) i dimetylformamid (100 ml) ble omrørt ved 100 °C i 5 timer. Opp-løsningen ble så inndampet, fordelt mellom etylacetat og vann og etylacetatet ble inndampet, hvorved man fikk en rød olje. Denne ble kromatografert på silikagel, hvorved man fikk 8,2 g 6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-N, N-dipropyl-3-kinolinamin. Produktet ble utkrystallisert fra etylacetat:heksan, hvorved man fikk 7,6 g produkt, smp. 79-81°C.
Anal. : Beregnet for C15H22BrN302:
C 50,57, H 6,23, Br 22,43, N 11,79
Funnet: C 50,59, H 6,27, Br 22,53, N 11,69
Fortsatt eluering av kolonnen ga 1,5 g 6-brom-1, 2,3,4-tetrahydro-8-nitro-N-propyl-3-kinolinamin som en olje.
Eksempel 45
6- brom- l. 2. 3, 4- tetrahydro- N, N- dimetvl- 8- nitro- 3- kinolinamin
( forbindelse XXXIb)
En blanding av 6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-3-kinolinamin (1,5 g, 5,5 mmol), 37 % vandig formaldehyd (1,8 ml) og maursyre (10 ml) ble varmet opp ved 100°C i 1 time. Oppløsningen ble så inndampet, fordelt mellom etylacetat (200 ml) og 4 N natriumhydroksidoppløsning (10 ml) og etylacetatet ble inndampet, hvorved man fikk en rød olje. Denne ble kromatografert på silikagel, hvorved man fikk 1,58 g 6-brom-1,2,3, 4-tetrahydro-N, N-dimetyl-8-nitro-3-kinolinamin. Produktet ble utkrystallisert fra etylacetat:heksan, smp.
88-91°C.
Anal. : Beregnet for C11H14BrN302:
C 44,01, H 4,70, Br 26,62, N 14,00
Funnet: C 44,04, H 4,89, Br 26,62, N 13,97
Eksempel 46
5-( dipropylamino)- 5. 6- dihvdro- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii) kinolin-2( lH)- tion ( forbindelse 33)
Del A 1, 2, 3, 4- tetrahydro- N3., Nj- dipropyl- 3, 8- kinolindiamin
( forbindelse XXXVb)
En blanding av 6-brom-l,2,3, 4-tetrahydro-8-nitro-N,N-dipropyl-3-kinolinamin (2,7 g) og 10 % palladium-aktivkull (0,5 g) i etanol (150 ml) ble hydrogenert i 18 timer. Opp-løsningen ble filtrert og etanolen avdampet, hvorved man fikk 1,9 g 1,2,3,4-tetrahydro-N3, N3-dipropyl-3,8-kinolindiamin som en olje.
Del B 5-( dipropylamino)- 5. 6- dihydro- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii )-kinolin- 2( 1H)- tion
Di-(2-pyridyl)tiokarbonat (1,6 g, 7,2 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-N<3>,N<3->dipropyl-3,8-kinolindiamin (1,6 g, 6,7 mmol) i THF (50 ml). Oppløsningen ble omrørt i 1 time, inndampet og fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformfasen ble inndampet og kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat:heksan (1:9) som startelueringsmiddel, hvorved man fikk 1,6 g produkt. Utkrystallisering fra cykloheksan ga 1,3 g (67 %) 5-(dipropylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-2(1H)-tion, smp. 150-151°C.
Anal. : Beregnet for C16H23N3S:
C 66,39, H 8,01, N 14,52, S 11,08
Funnet: C 66,50, H 8,18, N 14,56, S 11,02
Eksempel 47
5. 6- dihydro- 2- metyltio- N, N- dipropyl- 4H- imidazo-( 4, 5. 1- ii)-kinolin- 5- amin ( forbindelse 34)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 41, men bytte ut 5-(dipropylamino)- 5, 6-dihydro-4H-imidazo(4,5,)kinolin-2(1H)-on med 5-(dipropylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-2(1H)-tion. Produktet ble utkrystallisert fra pentan; smp. 49-52°C.
Anal.: Beregnet for C17H25N3S:
C 67,28, H 8,30, N 13,85, S 10,57
Funnet: C 67,57, H 8,27, N 14,00, S 10,44
Eksempel 48
5. 6- dihydro- NLNi- dipropyl- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii ) kinolin- 2, 5-diamin ( forbindelse 35)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 46, del B, men bytte ut di-(2-pyridyl)tiokarbonat med cyanbromid. Produktet ble renset ved kromatografi og triturert med eter; smp. 160-170°C.
Anal.: Beregnet for C16H24N4:
C 70,55, H 8,88, N 20,57
Funnet: C 68,96, H 9,03, N 20,57
Eksempel 49
1. 2. 6. 7- tetrahvdro- 6-( dipropylamino)- 3H. 5H- pyrido( 1. 2. 3- de) - kinoksalin- 3- on ( forbindelse 39)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 46, men bytte ut di-( 2-pyridyl)tio-karbonat med etylbromacetat og utføre omsetningen ved reflukstemperaturen. Det urene produkt ble kromatografert, hvorved man som hovedprodukt og den første forbindelse som eluerte fra kolonnen, fikk 1,2,6,7-tetrahydro-6-(dipropylamino)-3H,5H-pyrido(1,2,3-de)kinoksalin-3-on. Produktet ble utkrystallisert fra etylacetat:heksan; smp. 97-99°C.
Anal.: Beregnet for C17H25N30:
C 71,04, H 8,77, N 14,62
Funnet: C 71,20, H 8,90, N 14,85
Fortsatt eluering av kolonnen ga en liten mengde 1,2,6,7-tetrahydro-6-(dipropylamino)-3H,5H-pyrido(1,2,3-de)kinoksalin-2-on.
Eksempel 50
1. 2. 6. 7- tetrahvdro- 6-( dipropylamino)- 3H, 5H- pyrido( 1. 2. 3- de) -
kinoksalin- 2- on ( forbindelse 40)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 46, men bytte ut di-(2-pyridyl)tio-karbonat med kloreddiksyreanhydrid. Det først dannede N<8->
(kloracetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N3, N3-dipropyl-3,8-kinolindiamin ble varmet opp ved 150°C i DMF for å bevirke ringslutning til 1,2,6,7-tetrahydro-6-(dipropylamino)-3H,5H-pyrido(l, 2, 3-de)kinoksalin-2-on som derved ble erholdt som hydrokloridsaltet som ble utkrystallisert fra metanol:eter; smp. 250-255°C (dek.).
Anal.: Beregnet for C17H25N30-HC1:
C 63,04, H 8,09, Cl 10,95, N 12,98
Funnet: C 62,39, H 8,34, Cl 10,85, N 12,84
Eksempel 51
6. 7- dihydro- 6-( dipropylamino)- 3H, 5H- pyrido( 1. 2. 3- de)-kinoksalin- 3- on ( forbindelse 41)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 46, men bytte ut di-(2-pyridyl)tio-karbonat med butylglyoksylat og utføre omsetningen ved reflukstemperaturen.
Mesteparten av produktet ble omdannet til p-toluen-sulfonatsaltet, smp. 188-190°C fra metanol:eter.
Eksempel 52
6. 7- dihvdro- 6-( dipropylamino)- lH, 5H- pyrido( 1, 2. 3- de)-kinoksalin- 2. 3- dion ( forbindelse 42)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 46, men bytte ut di-(2-pyridyl)tio-karbonat med etyloksalylklorid og utføre omsetningen ved reflukstemperaturen. Produktet ble utkrystallisert fra etylacetat : heksan; smp. 166-168°C.
Anal.: Beregnet for C17H23N302:
C 67,75, H 7,69, N 13,94
Funnet: C 67,66, H 7,96, N 13,80
Mesteparten av produktet ble omdannet til hydrokloridsaltet som ble utkrystallisert fra metanol:eter; smp. 250-255°C (dek. ).
Eksempel 53
5-( dimetylamino)- 5, 6- dihydro- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii) kinolin-2( lH) tion ( forbindelse 43)
Del A 1, 2, 3, 4- tetrahydro- N3., Nj- dimetyl- 3 , 8- kinolindiamin ( forbindelse XXXVb)
En blanding av 6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-N,N-dimetyl-3-kinolinamin (1,15 g, 3,8 mmol) og 10 % palladium-aktivkull (0,5 g) i 150 ml etanol ble hydrogenert i 18 timer. Oppløsningen ble filtrert og etanolen avdampet, hvorved man fikk 0,73 g 1,2,3,4-tetrahydro-N<3>,N<3->dimetyl-3,8-kinolindiamin som en olje.
Del B 5-( dimetylamino)- 5, 6- dihydro- 4H- imidazo( 4, 5. 1- ii )-kinolin- 2( 1H)- tion
Di-(2-pyridyl)tiokarbonat (0,92 g, 4,0 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 1,2,3, 4-tetrahydro-N3, N3-dimetyl-3,8-kinolindiamin (0,73 g, 3,8 mmol) i THF (50 ml). Oppløsningen ble omrørt i 1 time, inndampet og fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformfasen ble inndampet og kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat:heksan (1:9) som startelueringsmiddel, hvorved man fikk 0,68 g produkt. Utkrystallisering fra cykloheksan ga 0,60 g 5-(di-metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-2(1H)-tion, smp. 203-205°C.
Anal. : Beregnet for C12H15N3S:
C 61,77, H 6,48, N 18,01, S 13,74
Funnet: C 61,77, H 6,53, N 17,73, S.
Eksempel 54
Alternativ syntese av 1. 2, 3, 4- tetrahydro- Nj, Nj- dimetyl- 3, 8-kinolindiamin ( forbindelse XXXVb)
Del A Dietvl-( formylamino) (( 2- nitrofenyl ) metyl ) propandioat
Dietyl(formylamino)malonat (20,3 g, 0,1 mol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av natriumetoksid (250 ml 0,4 M). 2-nitrobenzylklorid (17,2 g, 0,1 mol) ble tilsatt, blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og opp-løsningsmidlet ble så fjernet under redusert trykk. Materialet ble fordelt mellom etylacetat og vann og etylacetatet ble fra skilt og inndampet, hvorved man fikk 40,3 g urent produkt. Forbindelsen ble utkrystallisert fra etylacetat:heksan, hvorved man fikk 25,5 g dietyl-(formylamino)((2-nitrofenyl)metyl)-propandioat; smp. 129-132°C.
Del B Etyl- 3-( formylamino)- 1, 2, 3. 4- tetrahydro- 2- okso- 3-kinolinkarboksylat
En blanding av dietyl(formylamino)((2-nitrofenyl)-metyl)propandioat (8,54 g, 0,025 mol) og 10 % palladium-på-karbon (2,0 g) i absolutt etanol (200 ml) ble hydrogenert (3,5 kg/cm<2>start-H2-trykk) inntil hydrogenopptak stanset. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og kokt under tilbake-løpskjøling i 2 timer for å oppnå ringslutning. Oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk 6,6 g produkt som ble utkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk 5,0 g hvite krystaller, smp. 187-190°C.
Anal. : Beregnet for C13H14N204:
C 59,53, H 5,38, N 10,68
Funnet: C 59,77, H 5,36, N 10,75
Del C 3-( formylamino)- 3, 4- dihydro- 2( 1H) kinolinon
Natriumhydroksid (50 ml 4,0 N, 0,20 mol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av etyl-3-(formylamino)-l,2,3,4-tetrahydro-2-okso-3-kinolinkarboksylat (11,3 g, 0,043 mol) i metanol (250 ml). Etter 30 minutter kom det til syne en hvit utfelling, og etter 45 minutter ble 50 ml vann tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter koking under tilbakeløpskjøling over natten ble saltsyre (50 ml 4,0 N, 0,20 mol) tilsatt og oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Det gjenværende faststoff ble kokt under tilbakeløpskjøling i etanol (200 ml) i 1 time, det ble filtrert for å fjerne salt og av-kjølt, hvorved man fikk 6,8 g produkt, smp. 197-200°C.
Anal.: Beregnet for C10H10N2O2:
C 63,15, H 5,30, N 14,73
Funnet: C 63,03, H 5,37, N 14,71
Del D 3-( formylamino)- 6- brom- 3, 4- dihydro- 8- nitro- 2( 1H)-kinolinon
Brom (16,0 g, 0,1 mol) ble tilsatt til en omrørt opp-løsning av 3-(formylamino)-3,4-dihydro-2(lH)kinolinon (19,0 g, 0. 1 mol) og vannfritt natriumacetat (12,7 g, 0,2 mol) i eddiksyre (500 ml). Etter 1 time ble 1,5 1 vann tilsatt og utfellingen ble frafiltrert og lufttørket, hvorved man fikk 17,8 g 3-(formylamino)-6-brom-3,4-dihydro-2(lH)kinolinon, smp. 275-282°C (dek.). Dette ble oppløst i trifluoreddiksyre (300 ml) og 9,0 g natriumnitrat ble tilsatt til den omrørte oppløsning. Etter 1 time ble vann tilsatt og utfellingen ble frafiltrert og lufttørket, hvorved man fikk 18,2 g 3-(formylamino)-6-brom-3,4-dihydro-8-nitro-2(lH)kinolinon, smp. 232-235°C.
Del E 3-( amino)- 6- brom- 3, 4- dihydro- 8- nitro- 2( lH) kinolinon
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 9, del A, men bytte ut N-(2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-lH,5H-benzo(ij)kinolizin-2-yl)-formamid med 3-(formylamino)-6-brom-3,4-dihydro-8-nitro-2(1H)kinolinon.
Del F 3-( dimetylamino)- 6- brom- 3, 4- dihvdro- 8- nitro- 2( 1H)-kinolinon
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 45, men bytte ut 6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-3-kinolinamin med 3-(formylamino)-6-brom-3, 4-dihydro-8-nitro-2(1H)kinolinon. Produktet ble utkrystallisert fra etylacetat; smp. 162-165°C.
Del G 3. 8- diamino- 3 , 4- dihydro- Nj, Nj- dimetyl- 2( lH) kinolinon
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 46, del A, men bytte ut 6-brom-1, 2,3, 4-tetrahydro-8-nitro-N,N-dipropyl-3-kinolinamin med 3-(dimetylamino) -6-brom-3,4-dihydro-8-nitro-2(1H)kinolinon.
Del H 1, 2, 3, 4- tetrahydro- Nj, Nj- dimetyl- 3, 8- kinolindiamin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 14, men bytte ut N-( 2, 3, 6,7-tetrahydro-3-okso-lH,5H-benzo(ij)kinolizin-2-yl)propanamid med 3,8-diamino-3, 4-dihydro-N3, N3-dimetyl-2 (1H )kinolinon.
Eksempel 55
5. 6_ dihydro— N, N- dimetvl- 2- metyltio- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ij)-kinolin- 5- amin ( forbindelse 44)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 41, men bytte ut 5-(dipropylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-2( 1H)-on med 5-(di-metylamino)-5, 6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-2(1H)-tion. Produktet ble utkrystallisert fra etylacetat:heksan; smp. 84-86°C.
Anal. : Beregnet for C13H17N3S:
C 63,12 H 6,93, N 16,99, S 12,96
Funnet: C 63,08, H 7,02, N 16,97, S 12,82
Eksempel 56
Alternativ syntese av 5-( dipropylamino)- 5, 6- dihydro- 4H-imidazo( 4, 5, 1- ij) kinolin- 2( lH)- on ( forbindelse 29)
Del A 4- metyl- lH- benzimidazolidinon
1,1-karbonyldiimidazol (30,5 g, 0,19 mol) ble tilsatt med avkjøling til en omrørt oppløsning av 3-metyl-l,2-benzendiamin (22,98 g, 0,19 mol) i dimetylformamid (200 ml) og blandingen ble varmet opp ved 100°C i 1 time. Oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk inntil faststoff begynte å komme til syne. 200 ml vann ble sakte tilsatt under omrøring for å utfelle det ønskede produkt. Utfellingen ble frafiltrert og lufttørket over natten, hvorved man fikk 26,28 g brunt faststoff, smp. >280°C, som ble brukt uten ytterligere rensing.
Del B 2- klor- 4- metyl- lH- benzimidazol
Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom en omrørt opp-løsning av 4-metyl-lH-benzimidazolidinon (5 g, 0,034 mol) i fosforoksyklorid (50 ml) i 1 time ved 120°C. Oppløsningsmidlet ble fjernet og det resulterende faststoff ble oppløst i 50 ml vann. Ammoniumhydroksid (20 ml) ble forsiktig tilsatt inntil blandingen var basisk. Vannfasen ble så ekstrahert med kloroform, filtrert gjennom celitt og inndampet, hvorved man fikk 5,2 g brun olje. Produktet ble kromatografert på silikagel i kloroform og ble eluert med 1 % metanol:kloroform, hvorved man fikk 3,96 g brun olje. Utkrystallisering fra etylacetat:heksan ga 2,72 g brune krystaller, smp. 137,5-139,5°C.
Del C Metvl- 2- klor- 4- metyl- lH- benzimidazol- l- karboksylat
Kaliumhydrid (0,85 g av 35 % i olje, vasket med eter for å fjerne olje, 7,4 mmol) ble tilsatt til en omrørt opp-løsning av 2-klor-4-metyl-lH-benzimidazol (1,23 g, 7,4 mmol) i THF (25 ml). Metylklorformiat (0,7 g, 7,4 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter. Oppløsnings-midlet ble fjernet og materialet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Avdamping av det organiske lag ga 1,68 g hvitt faststoff. Utkrystallisering fra heksan ga 1,42 g hvite krystaller, smp. 90-91°C.
Anal. : Beregnet for C10H9C1N202:
C 53,47, H 4,04, Cl 15,78, N 12,47
Funnet: C 53,63, H 4,11, Cl 15,81, N 12,45
Del D Metyl- 4-( brommetyl)- 2- klor- lH- benzimidazol- l-karboksylat
En blanding av metyl-4-metyl-2-klor-lH-benzimidazol-1- karboksylat (17,5 g, 0,078 mol), N-bromsuccinimid (13,9 g, 0,078 mol) og benzoylperoksid (2,0 g) i karbontetraklorid (175 ml) ble omrørt ved koking under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt, filtrert for å fjerne succinimid-biprodukter, inndampet og utkrystallisert fra etylacetat: heksan, hvorved man fikk 17,1 g metyl-4-(brommetyl)-2-klor-lH-benzimidazol-l-karboksylat som et lysegult faststoff.
Del E 2- klor- 5, 6- dihvdro- N. N- dipropyl- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii)-kinolin- 5- amin ( forbindelse 51)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 18, men bytte ut metyl-4-(brommetyl )-lH-benzimidazol-l-karboksylat med metyl-4-(brommetyl)-2- klor-lH-benzimidazol-l-karboksylat. Mesteparten av produktet ble omdannet til dihydrokloridsaltet, smp. 165-170°C.
Del F 5-( dipropylamino)- 5, 6- dihydro- 4H- imidazo( 4, 5, 1- ii)-kinolin- 2( lH)- on ( forbindelse 29)
2-klor-5,6-dihydro-N,N-dipropyl-4H-imidazo(4,5,1-ij )-kinolin-5-amin ble kokt under tilbakeløpskjøling i eddiksyre i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten ble fordelt mellom etylacetat og natriumhydroksidoppløsning. Avdamping av etylacetatet ga 5-(dipropylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo-(4,5,1-ij)kinolin-2(lH)-on.
Eksempel 57
5-(( fenvlmetyl) metylamino)- 5, 6- dihvdro- 4H- imidazo( 4, 5. 1- ij)-kinolin- 2( lH)- on ( forbindelse 57)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 34, del B, men bytte ut t-butyl-(8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyl)karbamat med 1,2,3,4-tetrahydro-N3-metyl-N3-( fenylmetyl )kinolin-3, 8-diamin. Mesteparten av produktet ble omdannet til hydrokloridsaltet, smp. 145-149°C fra metanol/eter.
Eksempel 58
5-( dipropylamino)- 5, 6- dihydro- 2H. 4H- oksazol( 5, 4, 3- ii) kinolin-2- on ( forbindelse 72)
Del A N- acetyl- N-( 2- metoksy- 6- metylfenyl) acetamid
( forbindelse XLV)
Palladium-aktivkull (1,0 g 10 %) ble tilsatt til en oppløsning av 3-metyl-2-nitroanisol (16,8 g, 0,1 mol) i etanol (150 ml) og oppløsningen ble hydrogenert (3,5 kg/cm<2>starthydrogentrykk) inntil hydrogenopptak stanset (2 timer). Opp-løsningen ble filtrert og inndampet, hvorved man fikk 13,8 g 2-metoksy-6-metylbenzenamin (forbindelse XLIV) som en olje. Produktet ble oppløst i eddiksyreanhydrid (100 ml) og den resulterende oppløsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. En del av oppløsningsmidlet (50 ml) ble sakte fjernet i løpet av en 1-timers periode, hvoretter oppløsningen ble avkjølt og det gjenværende av oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den gjenværende olje ble utkrystallisert fra etylacetat:heksan (200 ml 1:2), hvorved man fikk 20,5 g N-acetyl-N-(2-metoksy-6-metylfenyl)-acetamid, smp. 116-119°C.
Anal. : Beregnet for C12<H>15N03:
C 65,14, H 6,83, N 6,33
Funnet: C 65,44, H 7,04, N 6,39
Del B N- acetyl- N-( 2-( brommetyl )- 6- metoksyf enyl ) acetamid
( forbindelse XLVI)
En blanding av N-acetyl-N-(2-metoksy-6-metylfenyl )-acetamid (25,0 g, 0,11 mol), N-bromsuccinimid (20,1 g,
0,11 mol) og benzoylperoksid (4,5 g, 0,019 mol) i karbontetraklorid (300 ml) ble omrørt under koking med tilbakeløpskjøling i 3 timer. Oppløsningen ble avkjølt, filtrert og inndampet og det gjenværende faststoff ble utkrystallisert fra etylacetat :heksan, hvorved man fikk 21,0 g N-acetyl-N-(2-(brommetyl )-6-metoksyf enyl ) acetamid, 95 % ren ved GC-analyse.
Del C Dietyl-( dipropylamino){( 2-( diacetylamino)- 3- metoksy-fenyl)- metylTpropandioat ( forbindelse XLVII)
Kaliumhydrid (13,4 g 35 %, 117 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av dietyldipropylaminomalonat (34,6 g, 133 mmol) i THF (200 ml). N-acetyl-N-(2-(brommetyl)-6-metoksy-fenyl)acetamid (10,0 g, 33 mmol) ble tilsatt og oppløsningen ble varmet opp under koking med tilbakeløpskjøling i 1 time. Oppløsningen ble inndampet og den gjenværende olje ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etter avdamping av etylacetatet ble resten kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat : heksan (1:10 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 9,2 g dietyl-(dipropylamino){(2-(diacetylamino)-3-metoksy-fenyl)metyl}propandioat. Utkrystallisering fra etylacetat : heksan ga 8,4 g produkt, smp. 72-75°C.
Anal.: Beregnet for C25H38N207:
C 62,74, H 8,00, N 5,85
Funnet: C 62,59, H 8,00, N 5,87
Del D 3-( dipropylamino)- 3, 4- dihvdro- 8- metoksv- 2( 1H) -
kinolinon ( forbindelse XLVIII)
Dietyl-(dipropylamino){(2-(diacetylamino)-3-metoksy-fenyl)metyl}propandioat (6,34 g) ble oppløst i natriumetoksid i etanol (150 ml 1,4 M). Etter 20 minutter ble oppløsningen varmet opp under koking med tilbakeløpskjøling i 15 timer; vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen etter 1 time (1 ml), 3 timer (2 ml), 4 timer (5 ml) og 5 timer (15 ml). Oppløsning-en ble filtrert for å fjerne utfelt, uorganisk materiale og oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den erholdte olje etter avdamping av etylacetatet ble kromatografert på silikagel, hvorved man fikk 3,3 g 3-(dipropylamino)-3,4-dihydro-8-metoksy-2(1H)kinolinon. Produktet ble utkrystallisert fra pentan, hvorved man fikk 2,0 g produkt, smp. 50-54°C.
Anal.: Beregnet for C16H24N202:
C 69,53, H 8,75, N 10,14
Funnet: C 69,56, H 8,98, N 10,24
Del E 1 . 2 , 3 , 4- tetrahydro- 8- metoksy- N, N- dipropyl- 3- kinolinamin ( forbindelse XLIX)
Litiumaluminiumhydrid (1,08 g, 27,7 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 3-(dipropylamino)-3,4-dihydro-8-metoksy-2(lH)kinolinon (1,05 g, 3,8 mmol) i THF (50 ml) og oppløsningen ble varmet opp ved 50°C i 1 time. Etter avkjøling ble etylacetat etterfulgt av metanol tilsatt for å ødelegge overskudd av hydrid og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Avdamping av etylacetatet ga 0,98 g l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-N,N-dipropyl-3-kinolinamin som en olje.
Del F 1, 2, 3. 4- tetrahvdro- 8- hydroksy- N, N- dipropyl- 3- kinolinamin ( forbindelse L)
En oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-N,N-dipropyl-3-kinolinamin (0,98 g) i hydrobromsyre (20 ml 48 %) ble varmet opp ved 155°C i 6 timer. Oppløsningen ble avkjølt, inndampet og fordelt mellom etylacetat og mettet natrium-bikarbonatoppløsning. Vannfasen ble på nytt ekstrahert med etylacetat og de kombinerte organiske faser ble inndampet, hvorved man fikk 0,88 g 1,2,3,4-tetrahydro-8-hydroksy-N,N-dipropyl-3-kinolinamin som en olje.
Del G 5-( dipropylamino)- 5. 6- dihydro- 2H, 4H- oksazol( 5, 4, 3-ii) kinolin- 2- on ( forbindelse 72)
Karbonyldiimidazol (0,46 g, 2,8 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av l,2,3,4-tetrahydro-8-hydroksy-N,N-dipropyl-3-kinolinamin (0,59 g, 2,4 mmol) i THF (10 ml). Etter 5 minutter ble oppløsningsmidlet fjernet og resten ble oppløst i etylacetat og kromatografert på silikagel under anvendelse av 5 % etylacetat i heksan som det første elueringsmiddel, hvorved man fikk 0,57 g 5-(dipropylamino)-5,6-dihydro-2H,4H-oksazol(5,4,3-ij)kinolin-2-on som en olje.
Mesteparten av produktet ble omdannet til p-toluen-sulfonatsaltet, smp. 192-194°C fra metanol:eter.
Anal.: Beregnet for C16H22N202-C7H803S:
C 61,86, H 6,77, N 6,28, S 7,18
Funnet: C 61,90, H 6,97, N 6,28, S 7,18
Eksempel 59
6-( dipropylamino)- 6. 7- dihvdro- 5H- pyrido( 1, 2. 3- de)- 1, 4- benz-oksazin- 3( H)- on ( forbindelse 82)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 46, del B, men bytte ut di-(2-pyridyl)tiokarbonat med etylbromacetat og 1,2,3,4-tetrahydro-N<3>,N<3->dipropyl-3,8-kinolindiamin med natriumsaltet av 1,2,3,4-tetrahydro-8-hydroksy-N,N-dipropyl-3-kinolinamin. Mesteparten av produktet ble omdannet til maleatsaltet, smp. 124-127°C.
Eksempel 60
5. 6- dihvdro- N, N- dimetyl- 4H- pyrrolo( 3, 2, 1- ii) kinolin- 5- amin
( forbindelse 87)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 18, men bytte ut t-butyl-4-(brommetyl )-lH-benzimidazol-l-karboksylat med metyl-7-(brommetyl)-lH-indol-l-karboksylat, og dietyl-(dipropylamino)malonat med dietyl-(dimetylamino)malonat. Mesteparten av produktet ble omdannet til maleatsaltet, smp. 114-115°C fra THF/eter.
Eksempel 61
1, 2, 5, 6- tetrahydro- N, N- dipropvl- 4H- pyrrolo( 3, 2, 1- ii) kinolin- 5-amin ( forbindelse 92)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 18, men bytte ut t-butyl-4-(brom metyl)-lH-benzimidazol-l-karboksylat med t-butyl-2,3-dihydro-7-(brommetyl)-lH-indol-l-karboksylat. Mesteparten av produktet ble omdannet til maleatsaltet, smp. 139-140°C fra THF/eter.
Eksempel 62
6-( dipropylamino)- 2, 3. 6. 7- tetrahydro- 5H- pyrido( 3, 2, 1- ii)-kinazolin- 3- on ( forbindelse 98)
Del A Metyl- 3- metyl- 2- nitrobenzoat
3-metyl-2-nitrobenzosyre (15,0 g) ble omrørt over natten med metanolisk hydrogenklorid (150 ml 2,2 N). Reaksjonsblandingen ble så kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer, avkjølt og filtrert, hvorved man fikk 9,0 g metyl-3-metyl-2-nitrobenzoat, smp. 72-75°C. Modervæskene fra filtrer-ingen inneholdt en blanding av utgangssyren og esterproduktet.
Del B Metyl- 3-( brommetyl)- 2- nitrobenzoat
Dette produktet ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 6, men bytte ut 8-metylkinolin med metyl-3-metyl-2-nitrobenzoat. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel og ble utkrystallisert fra etylacetat:heksan; smp. 91-95°C.
Del C ( dipropylamino)(( 3- karbometoksy- 2- nitrofenyl) metyl)-propandioinsyre- metylbenzyldiester
Dette produktet ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 19, del A, men bytte ut t-butyl-4-(brommetyl )-lH-benzimidazol-l-karboksylat med metyl-3-(brommetyl)-2-nitrobenzoat, og dietyl-(dipropylamino)malonat med (dipropylamino )propandioinsyre-metylbenzyldiester.
Del D Metyl- 3-( dipropylamino)- 1, 2. 3, 4- tetrahydro- 2- okso- 8-kinolinkarboksylat
En blanding av (dipropylamino)((3-karbometoksy-2-nitrofenyl)metyl)propandioinsyre-metylbenzyldiester (5,0 g), 10 % palladium-aktivkull (0,5 g) i metanol (150 ml) ble hydrogenert inntil hydrogenopptak stanset. Oppløsningen ble filtrert og oppløsningsmidlet fjernet, hvorved man fikk 3,0 g metyl-a-(dipropylamino)-(2-amino-3-karbometoksyfenyl)propanoat som en olje. Denne ble kokt under tilbakeløpskjøling i DMF i 18 timer for å bevirke ringslutning. Oppløsningsmidlet ble fjernet og den gjenværende olje ble kromatografert på silikagel, hvorved man fikk 2,4 g metyl-3-(dipropylamino)-l,2,3, 4-tetrahydro-2-okso-8-kinolinkarboksylat.
Del E 3-( dipropylamino) - 1. 2. 3, 4- tetrahvdro- 2- okso- 8-kinolinkarboksvlsyre
En blanding av metyl-3-(dipropylamino)-l,2, 3, 4-tetrahydro-2-okso-8-kinolinkarboksylat (1,0 g), metanol (15 ml) og 4,0 N natriumhydroksidoppløsning (3,3 ml) ble om-rørt ved værelsestemperatur i 30 minutter. Metanolen ble fjernet og resten ble rekondisjonert i 5 ml vann og nøytra-lisert ved tilsetning av 4,0 N saltsyre (3,3 ml). Utfellingen ble frafiltrert, vasket med vann og lufttørket, hvorved man fikk 0,67 g 3-(dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-8-kinolinkarboksylsyre, smp. 214-217°C.
Anal. : Beregnet for C16H22N203:
C 66,18, H 7,64, N 9,65 Funnet: C 65,99, H 7,67, N 9,62 Del F 3- ( dipropylamino) - 1, 2. 3 , 4- tetrahvdro- 2- okso- 8-kinolinkarboksamid En blanding av 3-(dipropylamino )-l, 2, 3, 4-tetrahydro-2-okso-8-kinolinkarboksylsyre (1,0 g), 1-hydroksybenzotriazol (1,65 g, 11 mmol) og dicykloheksylkarbodiimid (3,09 g, 15 mmol) i dime tyl f ormamid (25 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 15 minutter. Ammoniakk ble så boblet inn i opp-løsningen og etter 15 minutter ble oppløsningen filtrert, inndampet og fordelt mellom etylacetat og natriumhydroksid-oppløsning. Etylacetatet ble avdampet og det gjenværende faststoff ble renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk 0,98 g produkt. Dette ble utkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk 0,78 g 3-(dipropylamino)-1,2,3, 4-tetrahydro-2-okso-8-kinolinkarboksamid, smp. 214-217°C.
Anal. : Beregnet for C16H23N302:
C 66,41, H 8,01, N 14,52
Funnet: C 66,46, H 8,30, N 14,69
Del G 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8-( aminometyl)- N, N- dipropyl- 3-kinolinamin
Litiumaluminiumhydrid (1,5 g) ble tilsatt til en om-rørt oppløsning av 3-(dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-8-kinolinkarboksamid (0,75 g) i THF (125 ml) og opp-løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 dager. Opp-løsningen ble avkjølt og overskudd hydrid ble ødelagt ved tilsetning av 20 ml metanol og oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat (400 ml) og vann (15 ml). Etylacetatet ble dekantert fra de uorganiske faststoffer og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den gjenværende olje ble oppløst i kloroform og kromatografert på silikagel. Eluering av kolonnen med 5 % metanol:kloroform ga 0,40 g 1,2,3,4-tetrahydro-8-(aminometyl)-N,N-dipropyl-3-kinolinamin.
Del H 6-( dipropylamino)- 2, 3, 6, 7- tetrahydro- 5H- pyrido( 3, 2, 1-ii) kinazolin- 3- on ( forbindelse 98)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 58, del G, men bytte ut 1,2,3,4-tetrahydro-8-hydroksy-N,N-dipropyl-3-kinolinamin med 1,2,3,4-tetrahydro-8-(aminometyl)-N,N-dipropyl-3-kinolinamin. Produktet ble utkrystallisert fra heksan; smp. 116-119°C.
Eksempel 63
6-( dipropylamino)- 6, 7- dihydro- lH, 5H- pyrido( 1. 2, 3- de)- 2, 4- benz-oksazin- 3- on ( forbindelse 100)
Del A 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8-( hydroksymetyl)- N. N- dipropyl- 3-kinolinamin
Denne forbindelsen ble erholdt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 62, del G, men bytte ut 3-(dipropylamino )-l, 2,3, 4-tetrahydro-2-okso-8-kinolinoksamid med metyl-3-(dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-8-kinolin-karboksylat.
Del B 6-( dipropylamino)- 6, 7- dihydro- lH, 5H- pyrido( 1, 2, 3- de)-
2, 4- benzoksazin- 3- on ( forbindelse 100)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 34, del B, men bytte ut t-butyl(8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyl)karbamat med 1,2,3,4-tetrahydro-8-(hydroksymetyl)-N,N-dipropyl-3-kinolinamin. Mesteparten av produktet ble omdannet til hydrokloridsaltet, smp. 192-195°C.
Eksempel 64
6-( dipropylamino)- 6, 7- dihydro- 3H, 5H- benzo( ij) kinolizin- 3- on
( forbindelse 102)
En blanding av 5-(dipropylamino)-l,2,3,4-tetrahydro-8-kinolinkarboksaldehyd (2,60 g, 0,01 mol), dietylmalonat (1,76 g, 0,011 mol), piperidin (0,3 g) og eddiksyre (0,1 ml) i etanol (20 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet og resten ble rekondisjonert i DMF og kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. DMF ble fjernet og resten ble kromatografert, hvorved man fikk 6-(dipropylamino)^, 7-dihydro-3-okso-3H, 5H-benzo(ij)kinolizin-2-karboksylat. Dette ble oppløst i 50 ml etanol og behandlet med 10 ml 4 N natriumhydroksidoppløsning i 1 time. Oppløsningen ble nøytralisert med saltsyre, hvorved man fikk 6-(dipropylamino ) -6, 7-dihydro-3H, 5H-benzo( i j )kinolizin-3-on. Produktet ble utkrystallisert fra heksan, smp. 82-84°C.
Eksempel 65
6-( dipropylamino)- 2, 3, 6, 7- tetrahydro- 3H, 5H- benzo( ij) kinolizin-3- on ( forbindelse 104)
Dette produktet ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 27, men bytte ut N-(3-kinolyl)formamid med 6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-3H,5H-benzo(ij)kinolizin-3-on. Produktet ble utkrystallisert fra pentan, smp. 44-46°C.
Eksempel 66
t- butyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5-( dipropylamino) kinolin- l-karboksylat
En blanding av 1, 2, 3, 4-tetrahydro-N3, N3-dipropyl-kinolin (31,4 g, 0,135 mol) og di-t-butyl-dikarbonat (32,5 g, 0,149 mol) ble varmet opp ved 100°C i 1 time. Produktet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat : heksan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 42,6 g t-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-(dipropylamino)kinolin-l-karboksylat, smp. 40-42°C.
En del av produktet ble omdannet til hydrokloridsaltet, smp. 168°C (dek.) fra metanol:eter.
Eksempel 67
t- butyl- 1, 2. 3, 4- tetrahydro- 8- metyl- 5- ( dipropylamino) kinolin- l-karboksvlat ( LII)
s-butyllitium (17,7 ml 1,3 M i heksan (0,045 mol)) ble tilsatt ved -78°C til en omrørt oppløsning av t-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-(dipropylamino)kinolin-l-karboksylat (10 g, 0,030 mol) i THF (200 ml). Etter 15 minutter ble metyljodid (17,1 g, 0,13 mol) tilsatt og oppløsningen fikk varmes opp til værelsestemperatur. THF ble fjernet under redusert trykk og den gjenværende olje ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatet ble avdampet og den gjenværende olje ble kromatografert på silikagel, hvorved man fikk 10,65 g t-butyl-1,2,3, 4-tetrahydro-8-metyl-5-(dipropylamino)kinolin-1-karboksylat som en olje.
Eksempel 68
5-( dipropylamino)- 5, 6- dihydro- 4H- pyrrolor3, 2, 1- iilkinolin-2( lH)- on ( forbindelse 97)
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 67, men bytte ut t-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-(dipropylamino)kinolin-1-karboksylat med t-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-5-(dipropylamino )kinolin-l-karboksylat, og metyljodid med karbon-dioksid, ble det erholdt l,2,3,4-tetrahydro-l-(t-butoksykarbonyl) -5- (dipropylamino)kinolin-8-propionsyre. Produktet ble behandlet med trifluoreddiksyre for å fjerne t-butoksy-karbonylgruppen og bevirke ringslutning til 5-(dipropylamino)-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-2(lH)-on, smp. 84-86°C.
Eksempel 69
Litiumaluminiumhydridreduksion av 5-( dipropylamino)- 5. 6-dihvdro- 4H- pyrrolor3, 2, 1- ii1kinolin- 2( lH)- on ( forbindelse 97)
En blanding av 5-(dipropylamino)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-2(lH)-on (0,75 g) og litiumaluminiumhydrid (0,21 g) ble omrørt i 20 ml eter i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt metanol, inndampet og fordelt mellom etylacetat og vann. Avdamping av etylacetatet ga en olje som ble kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat:heksan (1:20) som elueringsmiddel, hvorved man som den første forbindelse som eluerte fra kolonnen, fikk 0,27 g 5, 6-dihydro-N,N-dipropyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-5-amin (forbindelse 87). Fortsatt eluering av kolonnen ga 0,34 g 1,2,5,6-tetrahydro-N,N-dipropyl-4H-pyrrolo[3, 2,1-ij]kinolin-5-amin (forbindelse 92).
Eksempel 70
6- ( dipropylamino) - 6 , 7- dihydro- 3H. 5H- benzol" ii lkinolizin- 3- on
( forbindelse 102)
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 67, men bytte ut metyljodid med etylformiat, ble det erholdt t-butyl-8-formyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-(dipropylamino)kinolin-l-karboksylat (LIV) som en olje. Produktet (3,6 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av trimetylfosfonoacetat (3,64 g) og natriumhydrid (0,96 g) i acetonitril (75 ml). Oppløsningen ble inndampet og resten ble kromatografert, hvorved man fikk 3,6 g metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(t-butoksykarbonyl)-a-okso-5-(dipropylamino )kinolin-8-butenoat (LV) som en olje. Produktet ble behandlet med trifluoreddiksyre for å fjerne t-butoksykarbonyl -beskyt tel sesgruppen og det ble kokt under tilbake-løpskjøling i etanol for å bevirke ringslutning til 6-(dipropylamino ) -6, 7-dihydro-3H, 5H-benzo[ij]kinolizin-3-on ( forbindelse 102).
Eksempel 71
Allylerinq av 5-( amino)- 5, 6- dihydro- 4H- imidazor4, 5, 1- ii " 1 - kinolin- 2( lH)- on
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 44, men bytte ut jodpropan med allylbromid og 6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-3-kinolinamin-dihydroklorid med 5-(amino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]kinolin-2(lH)-on ble det erholdt 5-(diallylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4, 5,1-ij]kinolin-2(lH)-on, smp. 150-152 fra etylacetat og 5-(allylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]kinolin-2(lH)-on. Den sistnevnte forbindelse ble omdannet til hydrokloridsaltet, smp. 260°C, fra metanol:eter.
Eksempel 72
Omsetning av 5-( amino)- 5, 6- dihydro- 4H- imidazor4. 5, 1- ii1 - kinolin- 2( lH)- on og cyklopropylmetylbromid
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 44, men bytte ut jodpropan med cyklopropylmetylbromid, og 6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-3-kinolinamin-dihydroklorid med 5-(amino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]kinolin-2(lH)-on ble det erholdt 5-[bis(cyklopropylmetyl)amino]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4, 5,1-ij]kinolin-2(lH)-on, smp. 152-154 fra etyl acetat:heksan og 5-(cyklopropylmetylamino)-5,6-dihydro-4H-Lmidazo[4,5,1-ij]kinolin-2(lH)-on. Den sistnevnte forbindelse Die omdannet til hydrokloridsaltet, smp. 309°C (dek.), fra netanol:eter.
REAKSJONSSKJEMA 1
Syntese av 2. 3, 6, 7- tetrahydro- lH, 5H- benzo( i i) kinolizin- 2-aminer
REAKSJONSSKJEMA 2
Syntese av 5, 6- dihydro- N, N- dipropyl- 4H- imidazo( 4, 5,)-kinolin- 5- amin
REAKSJONSSKJEMA 3
lyntese av 5, 6- dihvdro- 4H- imidazo( 4, 5,) kinolin- 5- aminer
REAKSJONSSKJEMA 4
Syntese av 5- amino- 5, 6- dihydro- 4H- imidazo( 4, 5,) kinolin- 2-oner

Claims (13)

1. Analogifreargangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen
hvor Rx og R2uavhengig av hverandre er H eller C-^-alkyl, R3er hydrogen, A er CH, CH2eller C=0, B er a) CH2, CH eller C=0, b) NH, eller c) 0, n er 0 eller 1 og D er a) CH, CH2eller C=0, b) 0, eller c) N eller NH, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat a) en tilsvarende metylsubstituert heteroring med formel II
hvor m er 0 (i hvilket tilfelle A er bundet til N ved en dob-bel tbinding) eller 1, omsettes med et tilsvarende malonatmel-lomprodukt med formel VI eller VII
hvor Rx' er H, alkyl, alkoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, adduktet ringsluttes, før eller etter ringslutningen reduseres en eventuell malonat-CO-gruppe til CH2, og dersom en R'CO-gruppe er til stede, omdannes den til en gruppe Rlfeller b) for fremstilling av en forbindelse der D er 0, N, NH eller NCH3, omsettes et tilsvarende 3-aminotetrahydrokinolin med formel III
hvor W er H2eller 0, og D' er NH2eller 0H, med HC00H (D' = NH2, D = N, n = 0, A = CH), C0C12(D' = NH2, D = NH, n = 0, A = CO), C0SC12(D' = NH2, D = NH, n = 0, A=CS), CNBr (D' = NH2, D = NH, n = 0, A = C-NH2), difenylcyankarbonimidat (D'=NH2, D = NH, n=0, A = C-NHCN-), sulfamid (D' = NH2, D = NH, n = 0, A=S02), etylbromacetat (D' = NH2, D = NH, n = 1, B = CH2, A = CO), kloreddiksyreanhydrid (D' = NH2, D = NH, n = 1, B = CO, A = CH2), butylglyoksalat (D' = NH2, D = N, n = 1, B = CH, A = CO), (etyl)oksalylklorid (D' = NH2, D = NH, n = 1, A = B = CO), etylbrompropionat (D' = NH2, D = NH, n = 1, B = CH-CH3, A = CO), a-klorpropionylklorid (D' = NH2, D = NH, n = 1, B = CO, A=CH-CH3) eller karbonyldiimidazol (D' =0H, D=0, n= 1, A = CO), og, om ønsket, alkyleres produktet som inneholder en N-H-eller CS-gruppe til en annen forbindelse med formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor n er 0, karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av en forbindelse hvor A er CH eller C=0,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av a) 5-(dimetylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij )-kinolin-2(1H)-on-hydroklorid, b) 5-(propylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij )-kinolin-2(1H)-on, c) 5-(dipropylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij )-kinolin-2(1H)-on, d) (-)5-(dipropylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-2(lH)-on, e) 5, 6-dihydro-N,N-dipropyl-4H-imidazo( 4, 5,1-ij )kinolin-5-amin, f) 5,6-dihydro-N-propyl-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-5- amin, karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor D er N og n er 1, karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5 for fremstilling av a) 1,2,6,7-tetrahydro-6-(dipropylamino)-3H,5H-pyrido-(1,2,3-de)kinoksalin-3-on, b) 1,2,6,7-tetrahydro-6-(dipropylamino)-3H,5H-pyrido-(1,2,3-de)kinoksalin-2-on, c) 6, 7-dihydro-6-(dipropylamino)-3H,5H-pyrido(1,2,3-de)-kinoksalin-3-on eller d) 6,7-dihydro-6-(dipropylamino)-3H,5H-pyrido(1,2,3-de) - kinoksalin-2,3-dion, karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor D er 0 og n er 0, karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7 for fremstilling av en forbindelse hvor A er C=0, karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 7 for fremstilling av 5-(dipropylamino)-5,6-dihydro-2H,4H-oksazol(5,4,3-ij)kinolin-2-on, karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor D er CH, CH2eller C=0 og n er 0,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 9 for fremstilling av a) 1,2,5,6-tetrahydro-N,N-dipropyl-4H-pyrrolo(3,2,1-ij)-kinolin-5-amin, b) 5-(dipropylamino)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo(3,2,1-ij )- kinolin-2(1H)-on, karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor D er CH, CH2eller C=0 og n er 1,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12 for fremstilling av a) 2,3,6,7-tetrahydro-N,N-dimetyl-lH,5H-benzo(ij )-kinolizin-2-amin, b) 2,3,6,7-tetrahydro-N-metyl-lH,5H-benzo( ij)kinolizin-2-amin, c) N-etyl-2,3,6,7-tetrahydro-N-metyl-lH,5H-benzo(ij )-kinolizin-2-amin, d) 2,3,6,7-tetrahydro-N-propyl-lH,5H-benzo(ij)kinolizin-2-amin, e) 2,3,6,7-tetrahydro-N,N-dipropyl-lH,5H-benzo(ij )-kinolizin-2-amin, f) 6-(dipropylamino)-2,3,6, 7-tetrahydro-5H-pyrido(3,2,1-ij)kinazolin-3-on, g) 6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-lH,5H-pyrido(1,2,3-de)-2,4-benzoksazin-3-on, h) 6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-3H,5H-benzo(ij )-kinolizin-3-on, i) 6-(dipropylamino)-2,3, 6, 7-tetrahydro-3H,5H-benzo(ij)-kinolizin-3-on,
NO914827A 1989-06-09 1991-12-06 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, heterocykliske aminer NO301421B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36437489A 1989-06-09 1989-06-09
PCT/US1990/002621 WO1990015058A1 (en) 1989-06-09 1990-05-15 Heterocyclic amines having central nervous system activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO914827D0 NO914827D0 (no) 1991-12-06
NO914827L NO914827L (no) 1992-02-07
NO301421B1 true NO301421B1 (no) 1997-10-27

Family

ID=23434241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO914827A NO301421B1 (no) 1989-06-09 1991-12-06 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, heterocykliske aminer

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0480939B1 (no)
JP (1) JP2955358B2 (no)
KR (1) KR0167346B1 (no)
AT (1) ATE117688T1 (no)
AU (1) AU626427B2 (no)
CA (1) CA2051697C (no)
DE (1) DE69016430T2 (no)
DK (1) DK0480939T3 (no)
ES (1) ES2067744T3 (no)
FI (2) FI96310C (no)
HK (1) HK65397A (no)
HU (2) HU210264B (no)
NO (1) NO301421B1 (no)
RU (1) RU2023712C1 (no)
WO (1) WO1990015058A1 (no)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05117276A (ja) * 1991-10-23 1993-05-14 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規な３環性キノキサリンジオン誘導体
TW260660B (no) * 1993-04-22 1995-10-21 Sumitomo Pharma
DE4314593A1 (de) * 1993-04-28 1994-11-03 Schering Ag Pyrido(1,2,3-de)chinoxalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung von Arzneimitteln
DK0724584T3 (da) * 1993-07-27 1998-05-25 Upjohn Co Heterocycliske aminer med CNS-virkning
FR2719843B1 (fr) * 1994-05-10 1996-06-07 Synthelabo Dérivés de 5,6-dihydro-4h-imidazo [2',1':2,3] imidazo-[4,5,1-ij] quinoléine et de 4,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrrolo-[1,2,3-cd] benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
EP0705834A1 (de) * 1994-07-27 1996-04-10 Ciba-Geigy Ag Azaaliphatisch Überbrückte Chinoxalin-2,3-dione
EP0705835A1 (de) * 1994-09-01 1996-04-10 Ciba-Geigy Ag Oxa- oder thiaaliphatisch überbrückte Chinoxalin-2,3-dione
NZ315634A (en) * 1995-08-10 1998-11-25 Bayer Ag Halobenzimidazoles and their use as microbicides
US6288075B1 (en) 1998-02-26 2001-09-11 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Thiazolo[5,4,3-ij]quinolines, preparation and medicines containing the same
FR2760237B1 (fr) * 1997-02-28 1999-04-16 Rhone Poulenc Rorer Sa Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant
US6197339B1 (en) * 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
US6455564B1 (en) * 1999-01-06 2002-09-24 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating sexual disturbances
CA2358865A1 (en) 1999-02-05 2000-08-10 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare (5r)-(methylamino)-5,6-dihydro-4h-imidazo[4,5,1-ij]-quinolin-2(1h)-one
US7074927B2 (en) 1999-05-13 2006-07-11 Pharmacia & Upjohn Company Heterocyclic amines having central nervous system activity
DE19954707A1 (de) * 1999-11-13 2001-05-17 Merck Patent Gmbh Imidazolverbindungen als Phosphodiesterase VII-Hemmer
GB0008939D0 (en) 2000-04-11 2000-05-31 Glaxo Group Ltd Process for preparing substituted benzimidazole compounds
NZ522112A (en) * 2000-04-21 2004-10-29 Upjohn Co Substituted phenylazacycloalkane-type compounds for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
AR033520A1 (es) * 2000-04-27 2003-12-26 Upjohn Co (5r)-(metilamino) -5,6-dihidro-4h-imidazo[4,5,1-ij] quinolin-2(1h)-tiona
JP2004506621A (ja) * 2000-08-16 2004-03-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 嗜癖障害治療用の化合物
AR031199A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Ciclohepta/b//1,4/diacepino/6,7,1-hi/indoles y derivados
AR031202A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Ciclopenta(b) (1,4)diazepino(6,7,1-hi) indoles y derivados
AR031200A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Cicloocta [b] [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indoles y derivados
FR2825705B1 (fr) 2001-06-08 2005-05-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
TW200307682A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TW200307540A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp [1, 4]Diazocino[7, 8, 1-hi] indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TWI312781B (en) * 2002-04-25 2009-08-01 [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
MY136318A (en) * 2002-07-25 2008-09-30 Pharmacia Corp Sustained-release tablet composition
US20050079217A1 (en) * 2002-07-25 2005-04-14 Ganorkar Loksidh D. Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
FR2844273B1 (fr) 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
CN1728998A (zh) * 2002-10-25 2006-02-01 法玛西雅厄普约翰有限责任公司 杂环胺类化合物作为神经保护剂的用途
MXPA06001081A (es) * 2003-07-31 2006-04-24 Irm Llc Compuestos biciclicos y composiciones como inhibidores de pdf.
US20050250803A1 (en) * 2003-11-26 2005-11-10 Pfizer Inc Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors
JP4971159B2 (ja) 2004-08-13 2012-07-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング プラミペキソール又はその薬学的に許容しうる塩を含有する徐放性ペレット製剤、その製法及び使用
CN101849921A (zh) 2004-08-13 2010-10-06 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂
TW200635926A (en) * 2004-11-05 2006-10-16 Wyeth Corp Metabolites of ceratin [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives and methods of preparation and use thereof
GT200500317A (es) 2004-11-05 2006-10-27 Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos
CN101193892A (zh) 2005-06-14 2008-06-04 先灵公司 大环杂环天冬氨酰基蛋白酶抑制剂
AR054849A1 (es) 2005-07-26 2007-07-18 Wyeth Corp Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas
UA116216C2 (uk) 2012-09-14 2018-02-26 Еббві Дойчланд Гмбх Унд Ко. Кг Трициклічні хінолінові і хіноксалінові похідні
US20140080813A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989010741A1 (en) * 1988-05-09 1989-11-16 The Upjohn Company Anxiolytic/anti-depressant 2,3-dihydro-1h-phenalen-2-amines

Also Published As

Publication number Publication date
HU211702A9 (en) 1995-12-28
CA2051697C (en) 1996-10-08
ES2067744T3 (es) 1995-04-01
FI944704A (fi) 1994-10-07
AU626427B2 (en) 1992-07-30
FI915715A0 (fi) 1991-12-04
DK0480939T3 (da) 1995-07-10
NO914827D0 (no) 1991-12-06
ATE117688T1 (de) 1995-02-15
RU2023712C1 (ru) 1994-11-30
HK65397A (en) 1997-05-23
DE69016430T2 (de) 1995-06-01
NO914827L (no) 1992-02-07
FI96310C (fi) 1996-06-10
HU210264B (en) 1995-03-28
FI96687C (fi) 1996-08-12
FI96687B (fi) 1996-04-30
CA2051697A1 (en) 1990-12-10
HU905216D0 (en) 1992-02-28
KR0167346B1 (ko) 1999-01-15
WO1990015058A1 (en) 1990-12-13
KR920701204A (ko) 1992-08-11
EP0480939A1 (en) 1992-04-22
AU5743890A (en) 1991-01-07
JP2955358B2 (ja) 1999-10-04
FI944704A0 (fi) 1994-10-07
EP0480939B1 (en) 1995-01-25
DE69016430D1 (de) 1995-03-09
HUT60269A (en) 1992-08-28
JPH04506071A (ja) 1992-10-22
FI96310B (fi) 1996-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO301421B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, heterocykliske aminer
US5273975A (en) Heterocyclic amines having central nervous system activity
US5652246A (en) Piperidine compounds
JP3159971B2 (ja) 新規なジヒドロ及びテトラヒドロ−キノリン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物
CA1242193A (en) 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones and the acid addition salts thereof, processes for preparing them and pharmaceutical compositions
EP1178048B1 (en) Azabicycloalkane derivatives for use as serotonin reuptake inhibitors and 5HT2a antagonists
DE69829317T2 (de) Tetrahydrobenzindol-derivate
EP0902684B1 (en) Hexahydro-pyrido(4,3-b)indole derivatives as antipsychotic drugs
SK93198A3 (en) Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
AU2002300094B2 (en) New octahydro-2H-pyrido[1,2-alpha]pyrazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100335548B1 (ko) 중추신경계활성을갖는헤테로사이클아민
EP0260642A2 (en) Thiazolo [f]-fused hexahydroquinoline derivatives as dopaminergic agents
AU617112B2 (en) Dihydro-1,4-oxazino(2,3-c quinolines), a process and intermediates for the preparation therof and their use as medicaments
US5376748A (en) Nitroquinolone derivatives
US5110815A (en) 5-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds and pharmaceutical use
JPH0853450A (ja) ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンと４，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２，３−ｃｄ］ベンゾイミダゾール誘導体、その製法及びその治療への応用
AU8325987A (en) Antipsychotic amino-polyhydro-benz-(iso)quinolines and intermediates
JP2582799B2 (ja) 置換ヘキサヒドロアリ−ルキノリジン類
EP0172697B1 (en) Octahydro-oxazolo[4,5-g]quinolines
US5216164A (en) 5-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds
CA1234112A (en) Pyrimido(4,5-g)quinolines and intermediates
US20150094467A1 (en) Dihydroquinone derivatives of piperidine and piperazine
JPH08509457A (ja) 新規ジアザビシクロアルケン類及びそれらの調製方法