FI96310B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten trisyklisesti kondensoituneiden kinoliini-amiinien valmistamiseksi - Google Patents

Description

96310 5

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten trisyklisesti kondensoituneiden kinoliini-amiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva tricykliskt kondenserade kinolin-aminer Tämä keksintö liittyy menetelmään farmakologisesti aktiivisten trisyklisesti kondensoituneiden kinoliini-amiinien valmistamiseksi, jotka vaikuttavat keskushermostoon. Nämä uudet yhdisteet sopivat jakomielitaudin, Parkinsonin taudin ja ahdistuksen hoitoon tai verenpainetta alentaviksi aineiksi.

10

Useita dihydrofenaleeneja, trisyklisiä amiinisubstituoituja yhdisteitä ja vastaavanlaisia yhdisteitä, jotka vaikuttavat keskushermostoon, on kuvattu PCT-julkaisussa W087/04153 ja PCT-julkaisussa W088/04292. Suurin ero näiden yhdisteiden ja tämän keksinnön välillä on, että käsiteltävissä yhdisteissä on vähintään yksi typpiato-15 mi trisyklisessä rengasrakenteessa, jonka kaksi rengasrakennetta jakavat. Käsitel tävänä olevat yhdisteet ovat yleisesti ottaen osoittaneet omaavansa psykoosilääkkeen kaltaista aktiivisuutta ja parempaa suunpuoleista hyötyosuutta.

PCT-julkaisuissa W087/04153 ja W088/04292 kuvataan kummassakin trisyklisiä 20 rakenteita, jotka vaikuttavat keskushermostoon.

US-patentissa 4 110 339 käsitellään 4-(di-n-propyyli)amino-1,3,4,5-tetrahydrobents-(cd)indoliyhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia prolaktiini-inhibiittoreina ja Parkinsonin taudin hoidossa. Eurooppalaisessa patentissa 153 083 ja saksalaisessa paten-25 tissa 3 346 573 käsitellään metoksisubstituoituja 4-(di-n-propyyli)amino-1,3,4,5-tet-rahydrobents(cd)indoliyhdisteitä. Näissä julkaisuissa käsitellään typpeä sisältäviä trisyklisiä rengasrakenteita, mutta typpi ei sisälly yhteenkään renkaaseen.

Evans, D.D., Peters, D.J., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, s. 285-88 (1974) käsitte-3 0 levät typpeä sisältäviä trisyklisiä rengasrakenteita, joissa kaksi rengasrakennetta jakaa typen, mutta jotka lisäksi sisältävät muita subsituentteja, jotka eivät ole tavallisia tässä käsiteltävissä yhdisteissä.

Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisen trisyklisesti konden-35 soitimeen kinoliini amiinin valmistamiseksi, jolla on kaava - 96310 2 \ /Ri

N

χ-^ιΛ5 kJ—'° jossa

Rl ja R-2 ovat toisistaan riippumatta vety, Ci_6-alkyyli tai fenyylisubstituoitu C i .^-alkyyli tai NR1R2 on pyrrolidiini, piperidiini, morfoliini, 4-metyylipiperatsiini 5 tai imidatsoli, R3 on vety tai Cj.g-alkyyli, X on vety, Ci_6-alkyyli, halogeeni, hydroksi tai Ci.^-alkoksi, ja A-D on jokin seuraavista kahdenarvoisista radikaaleista: -CH=N-, -C(CH3)=N-, -CO-NH-, -CO-N(CH3), -CS-NH-, -C(SCH3)=N-, 10 -C(NH2)=N-, -C(NHCH3)=N-, -C(NHCN)=N-, -SO2-NH-, -CC1=N-, -co-o-, -CS-O-, -CH=CH-, -N=CH-, -CH2-CH2-, -CO-CO-, -CO-CH2- tai -N=N-, tai tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

15 Nämä uudet yhdisteet sopivat eläinten tai ihmisten keskushermostollisten häiriötilojen hoitamiseen, kuten ahdistuksen, masennuksen, korkean verenpaineen, Parkinsonin taudin ja jakomielitaudin hoitoon. Muita käyttökohteita näille yhdisteille ovat paniikkikohtaukset, syömishäiriöt, pakonomainen mielijohteiden noudattaminen, joita esiintyy dementian yhteydessä. Lisäksi, keskeisen H-HT-reseptorin akti-20 voitumisen uskotaan vaikuttavan välillisesti seksuaaliseen käyttäytymiseen. Nämä yhdisteet voivat olla käyttökelpoisia stimuloimaan seksuaalista aktiivisuutta ja helpottamaan impotenssia.

Tässä keksinnössä kuvataan kaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka vaikuttavat keskus-: 25 hermostoon. Yhdisteet tunnistetaan trisyklisestä rengasrakenteesta, jossa on typpi- atomi, jonka kaksi rengasta jakavat ja jossa on amiinisubstituentti (NR1R2). Näihin rakenteisiin sisältyy yleensä lukuisia yhdistettyjä trisyklisiä orgaanisia yhdisteitä; rakenteet on esitetty kaavasivuilla. Näiden yhdisteiden rengasjäijestelmien systemaattiset nimet löytyvät käsikirjasta Ring Systems Handbook, 1988, julkaisijana 30 Chemical Abstracts Service. Nämä nimet johdetaan yhdistämällä bentseenin tai mo-nosyklisen, heterosyklisen renkaan nimi bisyklisen, heterosyklisen renkaan nimeen, - 96310 johon se yhdistetään. Yhdistetyille renkaille tunnusomaiset atomit ja sidokset eritellään nimeltään samankaltaisten isomeeristen järjestelmien erottamiseksi toisistaan.

Keksintöön sisältyvät kaavan I mukaiset 5-aminoimidatso-(4,5,l-ij)-kinoliinit ja 5-5 aminoimidatso(4,5,1 ,ij)-kinolinonit (yhdisteet 6-37, 43-45 ja 52-7), joista käytetään yleisnimitystä imidatsokinoliinit ja imidatsokinolinonit tai 5-aminoimidatsokinoliinit ja 5-aminoimidatsokinolinonit. Näiden erityisten yhdisteiden on havaittu olevan aktiivisia erilaisissa keskushermostoseulonnoissa, kuten vajaalämpöisyys- ja veren vä-hähappisuustesteissä, ja ne on todettu dopamiineiksi ja serotoniineiksi, kuten 10 5HT \ ^-reseptoriin sitoutuviksi koe vasta-aineiksi.

Esimerkkejä "C]-C6-alkyyleistä" ovat metyyli, ety^yli, propyyli, butyyli, pentyyli ja heksyyli ja näiden isomeeriset muodot.

15 "Halogeeni" on joko F, Cl, Br tai I.

"Alkoksi" on C \ .g-alkyyliryhmä, joka on liitetty happiatomiin, kuten metoksi, etoksi, isopropoksi.

20 "Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja" ovat hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojo-didi, sulfaatti, fosfaatti, asetaatti, propionaatti, laktaatti, maleaatti, malaatti, sukki-naatti, tartraatti, sykloheksaanisulfamaatit, metaanisulfonaatit, etaanisulfonaatit, bentseenisulfonaatit, tolueenisulfonaatit ja muut farmaseuttisesti hyväksyttävät amiinien vastaionit. Tämän keksinnön yhdisteiden antomuoto voi lisäksi olla sopiva hyd-25 ratoitu muoto.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että a) yhdiste, jolla on kaava

Rl'\ R,'\ ?

n . ^ N-CH-CH2OH \ N-CH-CH-OH

K2 | R-> .— | R3 —CH (H)m CH2 (H)m

X--- I ta· -'- I

-D -D

30

II A II B

96310 4 jossa R3, X ja A-D tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, m on 0 tai 1,

Rf ja R2' tarkoittavat samaa kuin Rj ja R2 kaavassa I tai toinen tai molemmat niistä ovat suojaryhmiä, käsitellään reagenssilla, kuten trifenyylifosfiinilla ja hiilitetrabro-midilla, joka aikaansaa syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poiste-5 taan, b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -CH=N-, yhdiste, jolla on kaava R,. R2' \ /

N

k3 1 |^VNH x——

10 ^2 III

jossa R3, X, Rj' ja R2' tarkoittavat samaa kuin kaavoissa II Aja II B, saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten muurahaishapon, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 15 c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -C(CH3)=N-, kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten etikkahappoanhydridin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat sykli-soinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 20 d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -CO-NH-, kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten fos-geenin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 25 e) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -CS-NH-, kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten di(2-pyridyylijtiokarbonaatin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 30 96310 5 f) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -C(NH2)=N-, kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kondensaatioai-neen, kuten syaanibromidin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 5 g) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -C(NHCN)=N-, kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kondensaatioai-neen, kuten difenyylisyanokarbonimidaatin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 10 h) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -SO2-NH-, kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten sulfa-midin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 15 i) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -CO-O-, yhdiste, jolla on kaava R r r2 \ /

N

(^V'NH

x——

IV

20 jossa R3, X, Rj'ja R21 tarkoittavat samaa kuin kaavoissa HA ja IIB, saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten karbonyylidi-imidatsolin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 25 j) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -CS-O-, kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten di(2-pyridyylijtiokarbonaatin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 30 k) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -CO-CH2-, yhdiste, jolla on kaava 6 96510

Ri· Ra' \ /

N

κ3 I

r^VN'R" x

CH2COOR' Y

jossa R3, X, Rl'ja R2' tarkoittavat samaa kuin kaavoissa HA ja IIB, R’ on vety tai 5 suojaryhmä ja R" on vety tai suojaryhmä, käsitellään reagenssilla, kuten trifluori- etikkahapolla, joka aikaansaa syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, l) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -CO-CO-, 10 yhdiste, jolla on kaava R,· R2' \ /

N

-or

COCOOR' VI

jossa R3, X, R]' ja R2' tarkoittavat samaa kuin kaavoissa IIA ja IIB, R' on vety tai 15 suojaryhmä ja R" on vety tai suojaryhmä, käsitellään reagenssilla, kuten trifluori- etikkahapolla, joka aikaansaa syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, tai m) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ri on C j.^-alkyy-20 li, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on ryhmä R j' - C -, jossa R1' on

O

vety tai alkyyli, pelkistetään, ja haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista reaktioista 25 96310 7 i) kaavan I mukaisessa yhdisteessä ryhmä NRjR.2, jossa Rj ja/tai R2 on vety, alky-loidaan ryhmäksi, jossa Rj ja/tai R2 on Cj.ö-alkyyli, ii) kaavan I mukaisessa yhdisteessä ryhmä X, kun se on Cj.g-alkoksi, muutetaan 5 hydroksiryhmäksi, iii) kaavan I mukaisessa yhdisteessä radikaali A-D, kun se on -CO-NH-, alkyloidaan radikaaliksi -CO-N(CH3)-, 10 iv) kaavan I mukaisessa yhdisteessä radikaali A-D, kun se on -CS-NH-, alkyloidaan radikaaliksi -C(SCH3)=N-, v) kaavan I mukaisessa yhdisteessä radikaali A-D, kun se on -C(NH2)==N-, alkyloidaan radikaaliksi -C(NHCH3)=N-, 15 vi) kaavan I mukaisessa yhdisteessä radikaali A-D, kun se on -CC1=N-, pelkistetään radikaaliksi -CO-NH-, vii) kaavan I mukaisessa yhdisteessä radikaali A-D, kun se on -CO-CH2- tai -CO-20 CO-, pelkistetään radikaaliksi -CH2-CH2-, viii) kaavan I mukaisessa yhdisteessä radikaali A-D, kun se on -CO-CH2-, pelkistetään radikaaliksi -CH=CH-, 25 ix) kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa lähtien kaavan II mukaisista metyyli-substituoiduista heterosyklisistä yhdisteistä tai kaavan III mukaisista 3-aminotetra-hydrokinoliineista noudattamalla kaavioissa 1-7 kuvattuja yleisiä menettelytapoja.

30 Kaaviot ja kaavat on esitetty selityksen lopussa.

Kaavassa II m on 0 tai 1. Kun m on 0, on N:n ja A:n välissä kaksoissidos. Kaavojen II ja III muut ryhmät ovat kaavassa I määritetyn mukaisia.

35 Osa työhön tarvittavista metyyli-substituoiduista heterosyklisistä välituotteista on kuvattu mainitussa kemiallisessa kiijallisuudessa. Kiijallisia menetelmiä 3-aminotet-rahydrokinoliinien valmistamiseksi on raportoituja voidaan käyttää tähän työhön tarvittavien, kaavan III mukaisten 8-substituoitujen yhdisteiden valmistamiseen.

- 96310 8

Yhdisteiden III valmistamiseksi ja yhdisteiden II konvertoimiseksi yhdisteiksi I tarvitaan kaavojen VI ja VII mukaisia malonaattivälituotteita. Näiden yhdisteiden valmistamiseksi malonihappodiesterin IV, edullisesti dimetyyli-, dietyyli- tai me-tyylibentsyylidiesterin, annetaan reagoida bromin kanssa hiilitetrakloridissa, jolloin 5 saadaan bromimalonihappodiesteri V. Tämän annetaan reagoida halutun amiinin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, eetterissä tai tetrahydrofu-raanissa. Amiinivetykloridisivutuotteiden erottamisen ja ylimääräisen amiinin poistamisen jälkeen kaavan VI mukaista substituoitua aminomalonaattia voidaan käyttää ilman sen tarkempaa puhdistusta tai se voidaan puhdistaa kromatografisesti ennen 10 käyttöä. Tässä reaktiossa käytettyjä amiineja ovat dimetyyliamiini, pyrrolidiini, piperidiini, morfoliini, imidatsoli, 4-metyylipiperatsiini, propyyliamiini sekä (R)- ja (S)-alfa-metyylibentsyyliamiini, jotta saataisiin taulukossa 1 lueteltuja välituotteita VI. Taulukon 1 sekoitetut esterit (yhdisteet VIi-VIq) ovat erityisen käyttökelpoisia, sillä karbobentsyylioksiryhmä voidaan poistaa katalyyttisellä hydrauksella. Väli-15 tuotteet VId-h antavat tertiaarisiä amiinituotteita, jotka voidaan debentsyloida katalyyttisellä hydrauksella vastaaviksi sekundaarisiksi amiinijohdannaisiksi.

Taulukko 1. Kaavan VI aminomalonaattien rakenteet 20 Yhdiste_Amiini_R/_ΙΓ

Via dimetyyliamiini etyyli etyyli VIb dipropyyliamiini etyyli etyyli

Vie propyyliamiini etyyli etyyli VId (fenyylimetyyli)-metyyliamiini etyyli etyyli 25 Vie (fenyylimetyyli)-propyyliamiini etyyli etyyli

Vlf bentsyyliamiini etyyli etyyli VIg alfa-(l-fenyylietyyli)-amiini etyyli etyyli VIh (R)-alfa-(l-fenyyli-etyyli)amiini etyyli etyyli VIi dimetyyliamiini metyyli bentsyyli 30 Vlj dipropyyliamiini metyyli bentsyyli VIk pyrrolidiini metyyli bentsyyli ' VIm piperidiini metyyli bentsyyli VIn morfoliini metyyli bentsyyli

Vip imidatsoli metyyli bentsyyli 35 Vlq 4-metyylipiperatsiini metyyli bentsyyli

Kim primäärinen amiini reagoi kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, voidaan ensiksi muodostuneen tuotteen VI antaa reagoida asyylikloridin, alkyyli- tai bentsyyli- - 96310 9 kloroformaatin tai di-t-butyylidikarbonaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan VII mukaisia amideja ja karbamaatteja. Kaavassa VII Rj' on vety, alkyyli, alkoksikarbo-nyyli tai bentsyylioksikarbonyyli; yhdisteet Vlle-VIIf (taulukko 2) on valmistettu tällä tavalla yhdisteestä Vie.

5

Muut kaavan VII aminomalonaatit voidaan valmistaa dialkyyliaminomalonaateista, kuten dietyyliaminomalonaatista VIII. Yhdiste VIII reagoi di-t-butyylidikarbonaatin kanssa, jolloin saadaan karbamaatti VIIc, käyttökelpoinen välituote, jossa amiinia suojaa happo-labiili t-butoksikarbonyyliryhmä. Yhdisteen VIII pelkistävää alkylaa-10 tiota propionialdehydillä natriumsyanoborohydridiä käyttäen voidaan hallita niin, että päätuotteeksi saadaan sekundaarinen amiini Vie tai tertiaarinen amiini VIb. Yhdiste Vie voidaan asyloida propionyylikloridilla yhdisteen Vile saamiseksi tai t-butoksikarbonyylijohdannaisen Vllf saamiseksi.

15 Taulukko 2. Kaavan VII aminomalonaattien rakenteet

Yhdiste__R2_R_1Γ

Vila H H etyyli etyyli

Vllb H CH3 etyyli etyyli 20 VIIc OC(CH3)3 H etyyli etyyli

Vlld C2H5 H etyyli etyyli

Vile C2H5 C3H7 etyyli etyyli

Vllf OC(CH3)3 C3H7 etyyli etyyli 25 Keksinnön 5,6-dihydro-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-amiinit, kaavan I yhdisteet, joissa D on typpi, A on CH, ja D ja A yhdistetään kaksoissidok-sella, voidaan valmistaa kaavion 1 mukaan yhdisteen 6 saamiseksi. 2-metyyIi-6-nit-roaniliinin (XVI) katalyyttinen hydraus palladiumkatalyytillä antoi 3-metyyli-1,2-bentseenidiamiinin (XVII), joka kuumennettiin muurahaishapon kera, jolloin saatiin 30 4-metyylibentsimidatsolia (XVIII). Tämä kuumennettiin dioksaanissa di-t-butyylidi-karbonaatin kanssa, ja täten saatu t-butyyli-4-metyylibentsimidatsoli-1 -karbok-* sylaatti (XlXa, R on OC(CH3)3) bromattiin N-bromosukkiiniamidin kanssa hiilitetrakloridissa, jolloin saatiin t-butyyli-4-(bromometyyli)bentsimidatsoli-1 -kar-boksylaatti (XXa). Yhdisteen XXa alkylointi dietyyli(dipropyyliamino)malonaatin 35 (VIb) kalsiumsuolan kanssa palauttamalla THF.llä, jolloin saatiin yhdiste XXIa, joka hydrolysoitiin yhdisteeksi XXII käyttämällä natriumetoksidia etanolissa, joka sisälsi rajallisen määrän vettä. Yhdiste XXII pelkistettiin alkoholiksi XXIII litiuma- 10 96310 lumiinihydridillä. Kun yhdistettä XXIII käsiteltiin hiilitetrabromidilla ja trifenyyli-fosfiinilla metyleenikloridissa, saatiin suoraan yhdiste 6.

Tähän reaktiosekvenssiin voidaan tehdä modifikaatioita. Yhdisteen XXIa hydrolyysi 5 yhdisteeksi XXII voidaan tehdä kahdessa vaiheessa; varovissa hydrolyysiolosuhteis-sa etyyli-alfa-(dipropyyliamino)-lH-bentsimidatsoli-4-propionaatti, joka muodostuu t-butoksikarbonyyliryhmän poistuessa, voidaan saada ainoana reaktiotuotteena, joka voidaan edelleen hydrolysoida yhdisteeksi XXII. Yhdisteen XVIII annettiin reagoida metyylikloroformaatin kanssa, jolloin saatiin XLXb (R on CH3), joka konvertoi-10 tiin suurella saannolla yhdisteeksi XXII, kuten kaaviossa 1 on esitetty. Yhdisteen XVIII asetylointi antoi yhdisteen XIXc (R on CH3), joka myös konvertoitiin yhdisteeksi XXII, vaikka tämän reaktion saanto ei ollut yhtä suuri kuin käytettäessä t-bu-toksikarbonyyliä tai karbometoksia suojaavia ryhmiä.

15 Kaavion 1 reaktiosekvenssiä voidaan käyttää sellaisten analogien valmistamiseksi, joissa dipropyyliamiinisubstituentti on modifioitu. Käyttämällä malonaatteja Vli-Vlq dietyyli(dipropyyliamino)malonaatin (VIb) sijaan saatiin yhdisteet 7-12. Näiden yhdisteiden valmistuksessa muodostunut additiotuote malonaatin ja yhdisteen XXa välisestä reaktiosta konvertoitiin metyyli-alfa-(substituoitu amino)-lH-bentsimidat-20 soli-4-propanoaatiksi esimerkissä 9 kuvatun hydrausmenetelmän mukaan.

Tätä sekvenssiä voidaan myös käyttää kaavan I sellaisten yhdisteiden valmistamiseen, joiden bentseenirenkasssa on substituentti (X). Esimerkiksi käyttämällä substi-tuoituja bentsimidatsoleja, 5-metoksi-4-metyylibentsimidatsolia, 6-metoksi-4-me-25 tyylibentsimidatsolia, 4-metoksi-6-metyylibentsimidatsolia ja 5-kloro-4-metyyli-bentsimidatsolia 4-metyylibentsimidatsolin (XVIII) sijaan, saatiin yhdisteet 14-18. Yhdisteitä 14-16 käsiteltiin bromivetyhapolla, jolloin saatiin vastaavat fenolit 19-21.

Vaihtoehtoinen synteesi 5,6-dihydro-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-30 5-amiinien valmistamiseksi 3-aminokinoliinista (XXIV) esitetään kaaviossa 2. Yhdiste XXIV formyloitiin yhdisteeksi XXV ja tämä hydrattiin käyttämällä platinaok-sidia katalyyttinä ja formyloitiin antamaan hyvä saanto yhdisteestä XXVI. Yhdisteen XXVI bromauksesta saatiin 6-bromo-yhdiste XXVII, joka nitrattiin yhdisteeksi XXVIII. Yhdisteen XXXIX hydraus palladiumpuuhiilen läsnäollessa antoi triamii-35 nin XXX, joka käsiteltiin muurahaishapolla, jolloin saatiin yhdiste 22. Primaarinen amiini reagoi propionialdehydin ja natriumsyanoboorihydridin kanssa antaen monoja dipropyyliamiinijohdannaisia, yhdisteet 23 ja 6. Yhdisteen 22 katalyyttinen pel- «tl ) iltl l:.:i «Λ z 96310 11 kistys formaldehydin läsnäollessa antoi aiemmin kuvatun dimetyyliamiinianalogin (yhdiste 7).

Kaavion 2 sekvenssiä voidaan myös käyttää kaavan I sellaisten yhdisteiden valmis-5 tamiseen, joiden bentseenirenkaassa on substituentti (X). Esimerkiksi käyttämällä 3-amino-6-metyylikinoliinin sijaan 3-aminokinoliinia saatiin yhdiste 24. 3-amino-6-metyylikinoliinin välituote valmistettiin kirjallisuudessa esitettyjen menetelmien mukaan p-toluidiinista ja nitromalonianhydridin natriumsuolasta. Muita rengas-substituoituja analogeja voidaan valmistaa tällä menettelyllä.

10

Keksinnön 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,ij)kinoliini-2-onit, yhdisteet, joissa A on karbonyyli ja D on NH tai N-(CH3), voidaan valmistaa kaavion 3 mukaan. Nitrokinoliini XXIX, valmistettu kaavion 2 mukaan, suojattiin, pelkistettiin ja sykli-soitiin käyttämällä fosgeenia, jolloin saatiin t-butoksikarbonyyli-suojattu imidatso-15 kinolinoni XXXIII. Tämä hydrolysoitiin amiiniksi (yhdiste 26) ja alkyloitiin dime-tyyliaminoanalogiseksi yhdisteeksi 27 ja propyyliaminoanalogisiksi yhdisteiksi 28 ja 29. Yhdisteiden 27 ja 29 jatkoalkylointi kaliumhydridi/metyylijodidilla antoi yhdisteet 30 ja 31.

20 6-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinoliiniamiini (yhdiste XXIX) alkyloitiin propyyli-jodidilla, jolloin saatiin yhdiste XXIVa, joka pelkistettiin l,2,3,4-tetrahydro-N^,N^-dipropyyli-3,8-kinoliinidiamiiniksi, kaava XXXVa, jossa Rj ja R2 ovat C3H7. Yhdisteen XXIX alkylointi formaldehydillä/muurahaishapolla ja sen jälkeinen katalyyttinen pelkistys antoi vastaavan, kaavan XXXVb dimetyyliaminoyhdisteen, jossa 25 Rj ja R2 ovat CH3. Yhdiste XXXVa on myös valmistettu 2-nitrobentsyylikloridista esimerkissä 53.

Välituotteita XXXII, XXVa ja XXXVb voidaan käyttää tämän keksinnön 5-amino- 5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliinien ja 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidatso-30 (4,5, l-ij)kinoliini-2-onien valmistamiseen ja lukuisten heterosyklisten analogien val mistamiseen, joissa vierekkäiset typpiatomit yhdistyvät niin, että muodostuu viisijä-• seninen heterosyklinen rengas, kuten kaaviossa 4 esitetty yhdiste XXXVa. Yhdis teen XXXVa annettiin reagoida tiofosgeenin tai di-(2-pyridyyli)tiokarbonaatin kanssa, jolloin saatiin 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-2-35 tioni (yhdiste 33), joka edelleen alkyloitiin 5,6-dihydro-2-metyylitio-N,N-dipropyy-li-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-amiiniksi (yhdiste 34). Yhdisteiden XXXVa an-.. nettiin reagoida syanogeenibromidin kanssa, jolloin saatiin yhdiste 35, joka alkyloi tiin metyylijodidin kanssa yhdisteeksi 36. Yhdisteen XXXVa annettiin reagoida di- 96310 12 fenyylisyanohiili-imidaatin kanssa yhdisteeksi 37 ja sulfamidin kanssa yhdisteeksi 38.

Vastaavanlainen sarja yhdisteitä (yhdisteet 43-46) valmistettin 1,2,3,4-tetrahydro-5 n3-NJ3-dimetyyli-3,8-kinoliinidiamiinista; muut tuotteet saadaan käyttämällä yhdis tettä XXXII näissä reaktioissa.

Keksinnön 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2-onit voidaan myös valmistaa kaaviossa 5 esitetyn järjestyksen mukaan. 3-metyyli-1,2-bentseenidiamii-10 nin annetaan reagoida karbonyylidi-imidatsolin tai fosgeenin kanssa 4-metyylibents-imidatsoloniksi (XXXVI). Tämä huuhdellaan fosforioksikloridilla, jolloin saadaan XXXVII, joka suojataan ja reagoidaan N-bromosukkiini-imiinin kanssa yhdisteeksi XXXIX. Tämä kytketään yhdisteeseen Vllb ja saatu additiotuote LX hydrolysoidaan yhdisteeksi LI. Pelkistys litiumalumiinihydridialkoholilla LXII, joka oli käsitelty 15 hiilitetrabromidilla/trifenyylifosfiinilla, jolloin saatiin yhdiste 51. Yhdiste 51 huuh deltiin etikkahapolla sen konvertoimiseksi yhdisteeksi 6.

Yhdisteiden 51 ja 6 analogeja voidaan valmistaa kaavion 5 mukaan. Käyttämällä malonaatteja VIk-q tai VIg yhdisteen VIIc sijaan voidaan yhdisteet 52-57 valmistaa.

20

Sekvenssiä voidaan myös käyttää valmistamaan kaavan I sellaisia yhdisteitä, joiden bentseenirenkaassa on substituentti (X). Esimerkiksi käyttämällä substituoituja bentsimidatsoleja 2,5-dikloro-4-metyylibentsimidatsolia, 2-kloro-5-metoksi-4-metyylibentsimidatsolia, 2-kloro-6-metoksi-4-metyylibentsimidatsolia ja 2-kloro-4-25 metoksi-6-metyylibentsimidatsolia 2-kloro-4-metyylibentsimiatsolin (XVIII) sijaan, saadaan yhdisteet 58-63. Nämä yhdisteet on myös valmistettu rengas-substituoiduista l,2,3,4-tetrahydro-3,8-kinoliinidiamiineista, kuten esimerkeissä 64-69 on kuvattu.

30 Yhdisteet, joiden imidatsokinoliini- tai imidatsokinolinonirenkaan position 6 kohdalla on metyylisubstituentti, valmistettiin 4-etyylibentsimidatsolista kaavion 1 mukaan (ks. esimerkki 70) ja konvertoitiin 2-etyylianiliini-1,2,3,4-tetrahydro-4-me-tyyli-N^,N3-dimetyyli-3,8-kinoliinidiamiiniksi käyttämällä kaavioiden 6 ja 3 menetelmää. Yhdisteet, joiden imidatsokinoliini- tai imidatsokinolinonirenkaan position 4 35 kohdalla on alkyylisubstituentti, valmistettiin välituotteesta XXIII ja samankaltaisista primäärisistä alkoholeista hapettamalla aldehydiksi, antamalla aldehydin reagoida alkyylimagnesiumbromidin kanssa ja syklisoimalla saatu alkoholi (ks. esimerkki 74). Näiden menettelyjen jälkeen saatiin yhdisteet 64-71.

96310 13

Keksinnön 5-amino-5,6-dihydro-4H-oksatsolo(5,4-ij)kinoliini-2-onit, yhdisteet, joissa A on karbonyyli ja D on O, voidaan valmistaa kaavion 6 mukaan yhdisteen 72 aikaansaamiseksi. 3-metyyli-2-nitroanisoli (XLIII) pelkistettiin yhdisteeksi XLIV ja 5 tämä huuhdeltiin etikkahappoanhydridillä, jolloin saatiin XLV. Tämä tuote bromat-tiin ja liitettiin yhdisteeseen VIb, jolloin saatiin XLVII. Yhdiste XLVII huuhdeltiin natriumetoksidilla etanolissa, jolloin saatiin XLVIII, joka konvertoitiin fenoliksi XLIX ja pelkistettiin litiumalumiinihydridillä yhdisteeksi L. Yhdiste L käsiteltiin karbonyylidi-imidatsolilla, jolloin saatiin yhdiste 72.

10

Samankaltaiset yhdisteet 73-79 valmistettiin kaavion 6 menetelmällä yhdisteestä XLVI ja sopivasta kaavion VI tai VII malonaatista. Yhdiste 80 valmistettiin reagoimalla fenolivälituote L tiofosgeenin tai etyylibromoasetaatin kanssa.

15 Yhdisteet 86-93 valmistettiin kaavan II 4-metyyliheterosyklisestä renkaasta kaavioissa 1 ja 5 esitettyjen menetelmien mukaan.

Yhdisteet 95-97 valmistettiin 5-(propyyliamino)-5,6-dihydro-4H-pynOlo(3,2,l-ij)ki-noliini-2,3-dionista (yhdiste 94), joka valmistettiin esimerkissä 96 kuvatulla tavalla.

20

Vaihtoehtoinen menetelmä keksinnön yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty kaaviossa 7. t-butyyli-1,2,3,4-tetrahydro-5-(dipropyyliamino)kinoliini-1 -karboksylaatti, joka valmistettiin esimerkissä 100 kuvatulla tavalla, konvertoitiin anioniksi LI, jonka edelleen annettiin reagoida kaaviossa 7 kuvatulla tavalla yhdisteiksi 87, 92, 95 ja 97. 25 Tämän keksinnön yhdisteet voidaan erottaa tavanomaisilla menetelmillä R- ja S-iso-meereiksi; keksintö koskee sekä raseemisia että optisesti puhtaita tuotteita. Resoluutio voidaan toteuttaa erotusaineilla, kuten optisesti aktiivisella dibentsoylitartaari-hapolla, kamferisulfonihapolla, bis-o-toluoyylitartaarihapolla, tartaarihapolla ja di-asetyylitartaarihapolla.

30

Toinen käyttökelpoinen menetelmä kaavan I primaaristen ja sekundaaristen yhdisteiden erottamiseksi käsittää niiden konvertoinnin diastereomeerisiksi amideiksi käyttämällä optisesti aktiivista happoa. Diastereomeeriset amidit erotetaan ja amidi-sidos katkaistaan, jotta saataisiin optisesti puhtaita kaavan I yhdisteitä. Tätä mene-35 telmää kuvataan esimerkeissä 39 ja 40 yhdisteen 29 optisten isomeerien valmistamiseksi käyttämällä t-butoksikarbonyyli-L-fenyylialaniinia erotusaineena. Resoluutiota .. varten raseeminen yhdiste 26 kytkettiin t-butoksikarbonyyli-L-fenyylialaniiniin ja diastereomeriset amidituotteet erotettiin kromatografisesti (+)- ja (-)-muotoihin; ku- 14 C6310 takin isomeeriä käsiteltiin kuten seuraavassa kuvattua "(-)-isomeeriä". (-)-isomeerin annettiin reagoida trifluoiietikkahapon kanssa, jolloin saatiin (-)-N-(5,6-dihydro-2-okso-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kmoliini-5-yyli)-L-fenyylialaniiniamidi. Tämän yhdisteen Edman-pilkkoutumisessa, reaktiossa fenyyli-isotiosyanaatin ja sen jälkeen trifluo-5 rietikkahapon kanssa poistui fenyylialaniinijäännös ja saatiin yhdisteen 26 (-)-muo-to. Tuotteen annettiin reagoida edelleen propionialdehydin ja natriumsyanoboori-hydridin kanssa, jolloin saatiin yhdisteen 29 (-)-muoto, aktiivisempi isomeeri.

Yhdisteet, joiden substituentti R3 on alkyyli, esiintyvät diastereomeereinä, joissa al-10 kyyliryhmä ja amiinisubstituentti (NR1R2) voivat olla cis tai trans toisiinsa nähden. Keksintö koskee tällaisten yhdisteiden käyttöä isomeeriseoksena (RR, RS, SR, SS), raseemisina diastereomeereinä (R,R ja S,S; tai R,S ja S,R) ja optisesti puhtaina dia-stereomeerinä. Diastereomeeriseos voidaan erottaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. silikageelikromatografialla. Täten saadut raseemiset diastereomeerit voidaan 15 erottaa optisesti puhtaiksi yhdisteiksi käyttämällä edellä kuvattuja menetelmiä.

Seuraavissa esimerkeissä esitettyjä yhdisteitä testattiin ja todettiin mahdollisesti käyttökelpoisiksi, ominaisuuksiltaan psykoosilääkkeiden kaltaisiksi, kuten on mainittu niiden omaavaan keskushermostoaktiivisuutta (EÖ5o-luvut alle 50 mg/kg) tun-20 netuissa vajaalämpöisyyttä ja hapen niukkuutta mittaavissa rasitustesteissä; monella näistä yhdisteistä on myös kivuntuntoa turruttava vaikutus. Näitä testejä varten 4 CF-1 -uroshiiristä koostuville ryhmille annetiin ip (se hapenniukkuusrasituksessa ja HC1 vääntelytesteissä) suspensioita tai liuoksia 0,25-%:isessa vesipitoisessa metyy-liselluloosassa. Yhdisteen annosmäärät kokeen aikana olivat aluksi 100 mg/kg ja 25 niitä lisättiin 0,3 log välein, kunnes vasteita ei enää saatu. ED5o:n ja 95 % luotet-tavuusvälin laskentaan käytettiin menetelmää, jota Spearman ja Karber, Finney, DJ. ovat kuvanneet julkaisussa "Statistical Methods in Biological Assay", luku 20.

Vajaalämpöisyystestissä vatsan lämpötila mitattiin 45 minuutin kuluttua. Hiiret, joi-30 den lämpötilan standardipoikkeama on yli 2 keskiarvosta, ovat vajaalämpöisiä. Tätä testiä käytetään määrittämään yhdisteiden käyttökelpoisuus psykoosilääkkeinä tai verenpainetta alentavina aineina.

Hapenniukkuusrasitustestissä, yhdisteen annostuksen jälkeen, hiiret pantiin erikseen 35 lasitulpallisiin 125 ml:n Erlenmeyer-kolveihin 30 minuuttia testiaineen vastaanottamisen jälkeen. Eloonjäämisaika mitattiin. Niiden hiirien kohdalla, joiden eloonjää-. misaika oli keskiarvo + 2 standardipoikkeamaa rinnakkaisiin verranteisiin nähden, il i itfr i.Ui liiti - 96310 15 katsottiin lääkkeen osoittavan vaikutusta. Tätä testiä käytetään tunnistamaan yhdisteet, jotka voivat olla käyttökelpoisia rauhoittavina aineina.

Kivuntuntoa turruttavan vaikutuksen mittaamiseksi hiiriin injisoitiin i.p., 30 minuu-5 tin kuluttua testiyhdisteen injisoimisesta, 0,15 % HC1, 10 ml/kg. Hiiret pantiin tämän jälkeen muovilaatikoihin ja hiiriä tarkasteltiin viisitoista minuuttia sen suhteen, kuinka monta eläintä ei alkanut vääntelehtiä. Mikäli vähintään kolme testiyhdistettä saaneista ei vääntelehtinyt, yhdistettä testattiin uudelleen pienemmillä annostusmäärillä.

10

Vajaalämpöisyys-ja hapenniukkuusrasitustesteissä tämän keksinnön yhdisteet on havaittu tehokkaammiksi kuin vastaavanlaiset yhdisteet ja keksinnön yhdisteiden ED5o-luvut ovat olleet jopa vain 0,05 mg/kg. Yhdisteet olivat myös aktiivisia vajaa-lämpöisyystestissä, kun eläimille annosteltiin lääkettä suunpuoleisesti. Esimerkiksi 15 esimerkin 38 (yhdiste 29) mukaisen yhdisteen ED5o-luku hapen niukkuusrasitustes-tissä oli 0,06 mg/kg eli tämä yhdiste on hyvin aktiivinen. Sen sijaan julkaisuista WO 87/04153 ja WO 88/04292 tunnettujen yhdisteiden, joilla on kaavat ch3ch2ch2 ch2ch2ch3 X „A “O501-0" Λ N-CHjCHjCHj ch2 ch2 ch3 20 ED5o-luvut olivat suurempia kuin 50 mg/kg, mikä tarkoittaa sitä, että ne eivät ole aktiivisia hapen niukkuusrasitukselle.

Farmakologisista kokeista saadut tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon A.

- 96310 16

Taulukko A

Esimerkki Yhdiste Sitoutumistiedota Amiinisynteesin tiedot^ (muutos-% kontrolliin nähden annoksella 1 mg/kg)

D2;Kj,nM 5HTiA: Kj, DOPA 5-HTP nM

38 29 207 102 -34 12 41 30 924 124 48 33 40 90 -38 -7 47 34 >1000 173 8 6 >1000 827 -12 -7 32 25 >1000 4493 78 72 899 >1000 -27 -6 99 97 1082 108 -53 -11 88 86 210 252 -29 -14 94 92 >1000 12,5 -33 -13 97 95 >1000 687 -46 -7 35 26 >10000 44 37 28 1037 94 36 27 >10000 350 apomorfiini 46 534 -55 4

Yläviitteet: 5 a) Inhibitiovakiot Kj määritettiin käyttäen dopamiini D2 antagonistiligandia [3 H] raklopridi rotanaivojuoviohomogenaateista valmistetuissa membraaneissa ja seroto-niini 5HT \ A agonistiligandia [^HJDPAT naudan hippokampushomogenaateista valmistetuissa membraaneissa b) Vaikutukset katekoli- ja indoliamiinien synteesiin aivoissa määritettiin käyttä-10 en subkutaanista antoa ja käytettiin HPLC-tekniikkaa ja elektrokemiallista menetel mää DOPA- ja 5-HTP-pitoisuuksien määrittämiseksi.

Annostusohje potilaiden hoitamiseen tämän keksinnön yhdisteillä määräytyy erilaisten tekijöiden mukaan, kuten potilastyypin, iän, painon, sukupuolen ja terveydenti-15 lan mukaan, mielisairauden vaikeusasteen mukaan, lääkkeen antotavan mukaan ja käyttöön valitun yhdisteen mukaan. Alan hallitsevan lääkärin tai psykiatrin on helppo määrittää ja määrätä hoitoon tehokas määrä yhdistettä terveydentilan heikkene- 17 P6310 misen estämiseksi tai pysäyttämiseksi. Tällä tavoin lääkäri tai psykiatri voi määrätä aluksi suhteellisen pieniä annoksia ja lisätä niitä vähitellen, kunnes maksimaalinen vaste saavutetaan.

5 Tämän keksinnön yhdisteiden alustavat annostusmäärät ovat yleensä vähintään 10 mg ja enintään noin 1200 mg päivässä suunpuolisesti käytettyinä. Tämä määrä voidaan antaa yhtenä tai useana annoksena. Kun muita lääkkeenantomuotoja sovelletaan, käytetään vastaavansuuruisia annoksia. Käytettäessä yli 600 mg:n annoksia on jokaisen seuraavan annoksen yhteydessä kiinnitettävä huomiota mahdollisiin toksi-10 siin vaikutuksiin.

Tämän keksinnön yhdisteitä käytetään suun kautta nautittavissa muodoissa, kuten tabletteina, kapseleina, pillereinä, jauheina tai rakeina. Niitä voidaan myös käyttää ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti (esim. ihonalaisesti, laskimonsisäisesti tai lihak-15 sensisäisesti) käyttämällä farmaseuttisella alalla tunnettuja muotoja. Ne voidaan myös annostella peräsuolen tai emättimen kautta puikkojen muodossa. Suunpuo-leista lääkkeenantomuotoa suositellaan.

Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan myös käyttää farmaseuttisesti tai terapeuttisesti 20 hyväksyttävinä suoloina, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaatti, fosfaatti, asetaatti, propionaatti, laktaatti, maleaatti, malaatti, sukkinaatti, tartraatti, sykloheksaanisulfamaatit, metaanisulfonaatit, etaanisulfonaatit, bentseenisulfonaatit, tolueenisulfonaatit ja vastaavat. Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan lisäksi käyttää sopivassa hydratoidussa muodossa.

25

Esimerkki 1

Bentsyylimetyylimalonaatti

Seosta, joka sisälsi dimetyylimalonaattia (100 g, 0,75 moolia) ja bentsyylialkoholia (108 g, 1,0 mooli), kuumennettiin 2 h 180°C:ssa tislauskolonnin alapuolella reakti-30 ossa muodostuvan metanolin poistamiseksi. Tuote tislattiin tämän jälkeen alennetussa paineessa, jolloin saatiin 55 g esitislettä (dimetyylimalonaatin ja bentsyylialko-holin seos), jonka jälkeen saatiin 63 g (40 %) bentsyylimetyylimalonaattia, sp. 105-115°C/0,2 mm (98 % puhdas GC-määrityksen mukaan). Astiaan jäi 71 g (33 %) di-bentsyylimalonaattia (90 % puhdas GC-määrityksen mukaan).

• 96310 18

Esimerkki 2

Bentsyylimetyylibromomalonaatti

Bromia (17,6 g, 0,11 moolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi bentsyyli-metyylimalonaattia (20,8 g, 0,10 moolia) hiilitetrakloridissa. Liuotin poistettiin 30 5 minuutin kuluttua alipaineessa, jolloin saatiin 28 g tuotetta (85 % puhdas GC-määri-tyksen mukaan, sisältäen 7 % bentsyylimetyylimalonaattia), joka otettiin käyttöön sellaisenaan.

Esimerkki 3 10 Dietyyli(dipropyyliamino)malonaatti (yhdiste VIb)

Dipropyyliamiinia (22,3 g, 0,22 moolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi dietyylibromomalonaattia (47,8 g, 0,20 moolia) THF:ssä (400 ml), ja liuosta sekoitettiin 18 tuntia huonelämpötilassa. Saostunut dipropyyliamiinihydrobromidi suodatettiin ja pestiin THF:llä. THF-faasi haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy erotettiin 15 etyyliasetaattiin (200 ml) ja natriumhydroksidiliuokseen (10 ml, 4 N) välillä. Etyy- liasetaattifaasi erotettiin, pestiin vedellä (2x10 ml) ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin yhtä suureen tilavuusmäärään heksaania ja pantiin silikageelikolonniin (420 g) joka eluoitiin aluksi etyyliasetaatillaiheksaanilla (1:20). Etyyliasetaatin väkevyyttä eluentissa lisättiin vähitelle, kunnes koko dietyyli(dipro-20 pyyliamino)malonaatti oli eluoitu kolonnista. Fraktiot, jotka TLC- ja GC-määritys-ten mukaan sisälsivät yhdistettä, yhdistettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin 80-90 %:n saanto öljymäistä dietyyli(dipropyyliamino)malonaattia.

Yhdisteet Via ja VIc-VIh saatiin käyttämällä tätä menetelmää, mutta substituoimalla 25 dimetyyliamiini, propyyliamiini, N-metyylibentsyyliamiini, N-propyylibentsyyli-amiini, bentsyyliamiini, alfa-metyylibentsyyliamiini, (R)-alfa-me-tyylibentsyyliamiini dipropyy li amiinin sijaan.

Yhdisteet VIi-VIp saatiin käyttämällä tätä menetelmää, mutta substituoimalla 30 bentsyylimetyylibromomalonaatti dietyylibromomalonaatin sijaan ja käyttämällä dimetyyliamiinia, dipropyyliamiinia, pyrrolidiiniä, piperidiiniä, morfoliinia, 4-metyylipiperatsiinia ja imidatsolia amiinireaktion komponenttina.

Esimerkki 4 35 Dietyyli-(N-(1,1 -dimetyylietoksikarbonyyli)propyyliamino)-malonaatti (yhdiste Vllf)

Dietyyliaminomalonaattia (21,1 g, 0,1 moolia) liuotettiin etanoliin ja natriumetok-sidia etanolissa (50 ml, 1 M) lisättiin. Sekoitettuun liuokseen lisättiin propionialde- 96310 19 hydiä (6,6 g, 0,11 moolia) ja natriumsyanoboorihydridiä (3,6 g, 0,058 moolia). 30 minuutin kuluttua lisättiin vielä propionialdehydiä (6,0 g) ja natriumboorihydridiä (2,6 g) reaktion loppuunviemiseksi. Liuos haihdutettiin ja jäännös erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaatin haihduttamisen jälkeen saatiin 25,1 g dietyyli-5 (propyyliamino)malonaattia. Tämä sekoitettiin t-butyylidikarbonaatin kanssa (34 g, 0,156 moolia) ja seosta kuumennettiin 100°C:ssa 1 tunnin ajan. Raakatuote kroma-tografoitiin silikageelillä käyttämällä asetaattia:heksaania eluenttina, jolloin saatiin 21,2 g dietyyli-(N-(l,l-dimetyylietoksikarbonyyli)propyyliamino)malonaattia öljyn muodossa.

10

Yhdiste Vile saatiin samalla menetelmällä, mutta substituoimalla propionyylikloridi di-t-butyylidikarbonaatin sijaan.

Esimerkki 5 15 Dietyyli-(l-oksopropyyli)malonaatti (yhdiste Vlld)

Trimetyyliamiinia (20 g, 0,2 moolia ja propionianhydridiä (12,54 g, 0,096 moolia) lisättiin dietyyliaminomalonaattihydrokloridiin (20,40 g, 0,096 moolia) THF:ssä (300 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin huonelämpötilassa 45 minuuttia. Liuotin poistettiin alipaineessa ja raakatuote erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaatti-20 faasi erotettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 34,64 g kiinteää valkoista ainetta. Tämä liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin (60 ml), heksaania (60 ml) lisättiin, ja liuos suodatettiin, jolloin saatiin 17,63 g (72 %) dietyyli-(l-oksopropyyli)malonaattia, sp. 89-93°C.

25 Yhdiste VIIc saatiin käyttämällä samaa menetelmää, mutta substituoimalla di-t-bu-tyylidikarbonaatti propionianhydridin sijaan.

Esimerkki 6 4-metyyli-lH-bentsimidatsoli (yhdiste XVIII) 30

Osa A

3-metyyli-l,2-bentseenidiamiini (yhdiste XVII) 2-metyyli-6-nitroaniliinia (15,2 g, 0,1 moolia) liuotettiin kuumentamalla etanolissa (150 ml). Liuos jäähdytettiin, 10 % palladiumia hiilellä (1,0 g) lisättiin ja liuos hyd-35 rattiin (50 naulan alkupaineessa), kunnes vedyn kulutus lakkasi (1 tunti). Katalyytti poistettiin suodattamalla ja etanoli poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin 11,9 g (98 . %) 3-metyyli-1,2-bentseenidiamiinia kiinteänä aineena, joka otettiin käyttöön sellaisenaan, ilman tarkempaa puhdistusta.

96310 20

Osa B

4-metyyli-lH-bentsimidatsoli (yhdiste XVIII)

Seosta, joka sisälsi 3-metyyli-1,2-bentseenidiamiinia (11,9 g) ja muurahaishappoa (150 ml), kuumennettin 70°C:ssa 15 minuuttia. Liuotin poistettiin alipaineessa ja 5 jäljellejäänyt öljy sekoitettiin veteen (100 ml)ja natriumhydroksidiliuosta (65 ml, 4,0 N) lisättiin, kunnes liuos muuttui emäksiseksi. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 11,6 g (90 %) 4-metyyli-lH-bentsimidatsolia, sp. 141-145°C.

10 Esimerkki 7 t-butyyli-4-(bromometyyli)-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatti (yhdiste XXa)

Osa A

t-butyyli-4-metyyli-l H-bentsimidatsoli-1-karboksylaatti (yhdiste XlXa) 15 Seosta, joka sisälsi 4-metyyli-1 H-bentsimidatsolia (11,6 g, 0,088 moolia) ja di-t-bu- tyyli-dikarbonaattia (21,1 g, 0,097 moolia), kuumennettiin 80°C:ssa dioksaanissa (200 ml) 1 tunnin ajan. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäljelle jäänyt öljy (24,3 g) puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina asetaattia:hek-saania, jolloin saatiin 18,7g (92%) t-butyyli-4-metyyli-l H-bentsimidatsoli-1-karbok-20 sylaattia öljynä.

Osa B

t-butyyli-4-(bromometyyli)-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatti (yhdiste XXa) Seosta, joka sisälsi t-butyyli-4-metyyli-l H-bentsimidatsoli-1-karboksylaattia (11,6 25 g, 0,05 moolia), N-bromosukkiiniamidia (8,9 g, 0,05 moolia) ja bentsoyyliperoksi-dia (0,25 g) hiilitetrakloridissa (100 ml), sekoitettiin palautuksella 1 tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin ja suodatettiin sukkiiniamidin sivutuotteiden poistamiseksi, ja liuotin poistettiin. Raakatuote kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä ensiksi eluenttina asetaattia:heksaania (1:20), jolloin ensimmäisenä päätuotteena saatiin 1,6 30 g t-butyyli-4-(dibromometyyli)-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaattia; uudelleenki-teytys heksaanista antoi 1,04 g tuotetta, sp. 101-104°C. Anal, laskettu koostumuk-' selle Ci3Hi4Br2N202: C 40,03; H 3,62; Br 40,92; N 7,18. Löydetty: C 39,87; H

3,83; Br 41,18; N 7,19.

35 Kolonnin eluointi edelleen antoi 10,4 g t-butyyli-4-(bromometyyli)-l H-bentsimidatsoli-1-karboksylaattia. Yhdiste uudelleenkiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin 9,6 g .. tuotetta, sp. 87-89°C. Anal, laskettu koostumukselle Cj3Hi5BrN202: C 50,18; H

4,86; Br 25,68; N 9,00. Löydetty: C 50,16; H 5,04; Br 25,71; N 9,11.

96310 21

Kolonnin eluointi edelleen antoi 0,95 g talteenotettua t-butyyli-4-(bromometyyli)-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaattia.

Noudattamalla esimerkin 7, osan B menetelmää, mutta substituoimalla metyyli-4-5 metyyli-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatti t-butyyli-4-metyyli- 1H- bentsimidatsoli-l-karboksylaatin sijaan, saatiin metyyli-4-(bromometyyli)-l H-bentsimidatsoli-1-karboksylaattia (yhdiste XXb).

Noudattamalla esimerkin 7, osan B menetelmää, mutta substituoimalla l-asetyyli-4-10 metyyli-1 H-bentsimidatsoli t-butyyli-4-metyyli-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatin sijaan, saatiin l-asetyyli-4-(bromometyyli)bentsimidatsolia (yhdiste XXc), sp. 109-112°C. Anal laskettu koostumukselle CioHjoBr^O: C 47,45; H 3,58; Br 31,58; N 11,07. Löydetty: C 47,47; H 3,82; Br 29,17; N 11,21.

15 Esimerkki 8 5,6-dihydro-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5, l-ij)-kinoliini-5-amiini (yhdiste 6)

Osa A

Dietyyli-[(( 1,1 -dimetyylietoksikarbonyyli)-1 H-bentsimidatsoli-4-yyli)metyyli]-20 (dipropyyliamino)propaanidioaatti (yhdiste XXIa)

Kaliumhydridiä (3,3 g 40-prosenttista öljysuspensiota, pesty eetterillä öljyn poistamiseksi, 0,03 moolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi dietyyli-(dipro-pyyliamino)-malonaattia (10,2 g, 0,039 moolia) kuivassa THF:ssä (100 ml). 5 minuutin kuluttua lisättiin t-butyyli-4-(bromometyyli)-l H-bentsimidatsoli-1-karboksy-25 laattia (6,22 g, 0,02 moolia) ja liuosta palautettiin 6 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäljelle jäänyt öljy erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaatin haihdutuksen jälkeen raakatuote puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina asetaattia:heksaania, jolloin saatiin 7,9 g dietyyli-[((l,l-dimetyy-lietoksikarbonyyli)-lH-bentsimidatsoli-4-yyli)metyyli](dipropyyliamini)-propaani-30 dioaattia öljyn muodossa.

Osa B

Etyyli-alfa-(dipropyyliamino)-lH-bentsimidatsoli-4-propanoaatti (yhdiste XXII) Seos, joka sisälsi dietyyli-[((l,l-dimetyylietoksikarbonyyli)-lH-bentsimidatsoli-4-35 yyli)metyyli](dipropyyliamino)propaanidioaattia (3,4 g, 6,9 mmoolia), liuotettiin etanoliin (50 ml) ja käsiteltiin natriumetoksidilla etanolissa (35 ml, 0,8 M, 4 ekv.) ja . vedessä (1,0 ml), ja reaktiota palautettiin 4 tuntia. Liuos jäähdytettiin, neutraloitiin lisäämällä 15 ml 2,2 N HCl:ää etanolissa, suodatettiin natriumkloridin poistami- 96310 22 seksi, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Tuote erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen, ja etyyliasetaatti poistettiin, ja raakatuote kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä aluksi kloroformia eluenttina. Kolonnin eluointi 5 % metanolikloroformilla antoi 1,6 g etyyli-alfa-(dipropyyliamino)lH-bentsimidatsoli-4-propanoaattia. Tuote 5 kiteytettiin etyyliasetaatistaiheksaanista; sp. 78-80°C. Anal, laskettu koostumukselle C18H27N3O2: C 68,11; H 8,57; N 13,24. Löydetty: C 68,41; H 8,51; N 13,22.

Osa C

Beeta-(dipropyyliamino)-lH-bentsimidatsoli-4-propanoli (yhdiste XXIII) 10 Litiumalumiinihydridiä (250 mg, 6,6 mmoolia) lisättiin 0°C:ssa sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi etyyli-alfa-(dipropyyliamino)-lH-bentsimidatsoli-4-propanoaattia (1,5 g, 4,7 mmoolia) kuivassa THF:ssä (50 ml), ja liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöiseksi. TLC 10-prosenttisessametanolissa:kloroformissa osoitti, että reaktio oli toteutunut 15 minuutissa. Etanolia (5 ml) lisättiin ja liuottimet poistettiin 15 alipaineessa. Jäännös erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaatin haihdutuk sen jälkeen saatiin 1,3 g beeta-(dipropyyliamino)-lH-bentsimidatsoli-4-propanolia, joka otettiin käyttöön ilman tarkempaa puhdistusta.

Osa D

20 5,6-dihydro-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 6)

Trifenyylifosfiini (625 mg, 2,4 mmoolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi beeta-(dipropyyliamino)-lH-bentsimidatsoli-4-propanolia (600 mg, 2,18 mmoolia) metyleenikloridissa (12 ml). Kun liuos oli valmis, hiilitetrabromidia (940 mg, 2,8 mmoolia) lisättiin ja liuosta sekoitettiin 30 minuuttia. Metyleenikloridia (20 ml) li-25 sättiin ja liuos uutettiin 25 ml:lla 1,0 N suolahappoa. Metyleenikloridi erotettiin, uutettiin uudelleen 10 ml:lla 1,0 N suolahappoa, ja yhdistetyt vesipitoiset uutteet tehtiin emäksisiksi (20 ml 4,0 N NaOH:ta) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatin poistamisen jälkeen tuote kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä alustavana eluenttina kloroformia, jolloin saatiin 380 mg tuotetta. Näyte kiteytettiin heksaanista 30 analyysiä varten; sp. 95-98°C. Anal laskettu koostumukselle C16H23N3: C 74,66; H 9,01; N 16,33. Löydetty: C 74,28; H 9,25; N 16,36.

Esimerkki 9 5,6-dihydro-N-N-dimetyyli-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 7) 35

Osa A

(Dimetyyliamino)[(( 1,1 -dimetyylietoksikarbonyyli)-1 H-bentsimidatsoli-4-yyli)-metyylij-propaanidionihapon metyylibentsyylidiesteri 96310 23 Tämä yhdiste saatiin noudattamalla esimerkin 8, osan A menetelmää, mutta substi-tuoimalla (dimetyyliamino)propaanidionihapon metyylibentsyylidiesteri (yhdiste VIi) dietyyli-(dipropyyliamino)malonaatin sijaan.

5 Osa B

Metyyli-alfa-(dimetyyliamino)-1 H-bentsimidatsoli-4-propanoaatti Seos, joka sisälsi (dimetyyliamino)[((l,l-dimetyylietoksikarbonyyli)-lH-bentsimi-datsoli-4-yyli)metyyli]-propaanidionihapon metyylibentsyylidiesteriä (6,0 g) ja 10 % palladiumpuuhiiltä (1 g) etanolissa (150 ml), hydrattiin, kunnes vedyn kulutus 10 lakkasi. Liuos suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4,1 g metyyli-alfa-(dime-tyyliamino)-lH-bentsimidatsoli-4-propanoaattia öljyn muodossa.

Osa C

Beeta-(dimetyyliamino)-1 H-bentsimidatsoli-4-propanoli 15 Tämä .yhdiste saatiin noudattamalla esimerkin 8, osan C menetelmää, mutta substi-tuoimalla metyyli-alfa-(dimetyyliamino)-lH-bentsimidatsoli-4-propanoaatti etyyli-alfa-(dipropyyliamino)-1 H-bentsimidatsoli-4-propanoaatin sijaan.

Osa D

20 5,6-dihydro-N,N-dimetyyli-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-5-amiini Tämä yhdiste saatiin noudattamalla esimerkin 8, osan C menetelmää, mutta substi-tuoimalla beeta-(dimetyyliamino)-1 H-bentsimidatsoli-4-propanoli beeta-(dipropyy-liamino) lH-bentsimidatsoli-4-propanolin sijaan.

25 Tuote konvertoitiin kokonaisuudessaan hydrokloridisuolaksi, sp. 264-5°C, metano-lista:eetteristä. Anal, laskettu koostumukselle Ci2H]5N3-2HCl: C 52,56; H 6,25; Cl 25,86; N 15,33. Löydetty C 52,44; H 6,53; Cl 25,64; N 15,18.

Esimerkki 10 30 l-(5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-yyli)pyrrolidiini (yhdiste 8) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 9 menetelmää, mutta substituoi-malla (l-pyrrolidinyyli)propaanidionihapon metyylibentsyylidiesteri (yhdiste VIk) (dimetyyliamino)propaanidionihapon metyylibentsyylidiesterin sijaan (yhdiste VIi). Koko tuote konvertoitiin dihydrokloiidisuolaksi, sp. 291-294°C.

35 96310 24

Esimerkki 11 l-(5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-yyli)piperidiini (yhdiste 9) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 9 menetelmää, mutta substituoi-malla (l-piperidinyyli)propaanidionihapon metyylibentsyylidiesteri (yhdiste VIm) 5 (dimetyyliamino)propaanidionihapon metyylibentsyylidiesterin sijaan (yhdiste VIi). Koko tuote konvertoitiin dihydrokloridisuolaksi, sp. 287-290°C.

Esimerkki 12 4-(5,6-dihydro-4H-imiatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-yyli)morfoliini (yhdiste 10) 10 Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 9 menetelmää, mutta substituoi-malla (4-morfolinyyli)propaanidionihapon metyylibentsyylidiesteri (yhdiste VIn) (dimetyyliamino)propaanidionihapon metyylibentsyylidiesterin sijaan (yhdiste VIi). Koko tuote konvertoitiin dihydrokloridisuolaksi, sp. 290-292°C.

15 Esimerkki 13 l-(5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l(ij)kinoliini-5-yyIi)-imidatsoli (yhdiste 11) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 9 menetelmää, mutta substituoi-malla (l-imidatsolyyli)propaanidionihapon metyylibentsyylidiesteri (yhdiste Vip) (dimetyyliamino)propaanidionihapon metyylibentsyylidiesterin sijaan (yhdiste VIi). 20 Koko tuote konvertoitiin monohydrobromidisuolaksi, sp. 239-242°C.

Esimerkki 14 1 -(5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-yyli)-4-metyylipiperatsiini (yhdiste 12) 25 Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 9 menetelmää, mutta substituoi-malla (4-metyyli-l-piperatsinyyli)propaanidionihapon metyylibentsyylidiesteri (yhdiste Vlq) (dimetyyliamino)propaanidionihapon metyylibentsyylidiesterin sijaan (yhdiste VIi).

30 Esimerkki 15 N-( 1 -fenyylietyyli)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 13) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 8 menetelmää, mutta substituoi-malla dietyyli-(l-fenyylietyyliamino)malonaatti (yhdiste VIg) dietyyli-(dipropyyli-amino)malonaatin sijaan (yhdiste VIb).

· · «a-r mu lii aa , 96310 25

Esimerkki 16

t-butyyli-4-(bromometyyli)-5-metoksi-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatti Osa A

5 3-kloro-2-metyyli-6-nitrobentseeniamiimi

Suspensiota, joka sisälsi 2,6-dikloro-3-nitrotolueenia (6,0 g, 29 mmoolia) 50 %:ssa metanolisessa ammoniakissa (60 ml), sekoitettiin 130°C:ssa (340 naulan paineessa) 18 tuntia. Autoklavi jäähdytettiin -30°C:een, avattiin, ja sakka suodatettiin ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin 4,14 g (76 %) 3-kloro-2-metyyli-6-nitrobentseeniamiinia.

10

Osa B

3- metoksi-2-metyyli-6-nitrobentseeni amiini

Natriummetoksidia metanolissa (110 ml 25%:sta liuosta, 0,49 moolia, 20 ekv.) lisättiin sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi 3-kloro-2-metyyli-6-nitrobentseeni-15 amiinia (4,0 g, 23,5 mmoolia) metanolissa (250 ml), ja seosta sekoitettiin palautuksella 18 tuntia. Liuos jäähdytettiin, neutraloitiin metanolisella vetykloridilla, suodatettiin natriumkloridin poistamiseksi, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäljelle jäänyt kiinteä aine erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaatin haihdutuksen jälkeen saatiin 3,7 g (86%) 3-metoksi-2-metyyli-6-nitrobentseeniamiinia.

20

Osa C

4- metoksi-3 -metyyli-1,2-bentseenidiamiini

Seos, joka sisälsi 3-metoksi-2-metyyli-4-nitrobentseeniamiinia (3,5 g, 19,0 mmoolia) ja 10% palladiumia tai hiiltä (1,0 g) absoluuttisessa etanolissa (150 ml) 25 hydrattiin (50 naulan alkupaineessa), kunnes vedyn kulutus lakkasi (30 minuuttia). Liuos suodatettiin seliitin läpi ja etanoli poistettiin, jolloin saatiin 2,84 g (98%) 4-metoksi-3 -metyyli-1,2-bentseenidiamiinia.

Osa D

30 5-metoksi-4-metyyli-1 H-bentsimidatsoli

Seosta, joka sisälsi 4-metoksi-3-metyyli-1,2-bentseenidiamiinia (2,8 g, 18,4 mmoolia) ja muurahaishappoa (30 ml) kuumennettiin 60°C:ssa 30 minuuttia. Muurahaishappo poistettiin alipaineessa ja tuote erotettiin kloroformiin ja veteen, joka sisälsi riittävästi natriumhydroksidia, että liuos oli emäksinen. Liuottimen haihdutuksen 35 jälkeen raakatuote puhdistettiin kromatografisesti (metanoli :kloroformi), jolloin saatiin 2,55 g (84 %) 5-metoksi-4-metyyli-lH-bentsimidatsolia.

26 - 96310

Osa E

t-butyyli-5 -metoksi-4-metyyli-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatti Seosta, joka sisälsi 5-metoksi-4-metyyli-lH-bentsimidatsolia (2,5 g, 15,4 mmoolia) ja di-t-butyyli-dikarbonaattia (4,2 g, 19,3 mmoolia) dioksaanissa (70 ml), kuumen-5 nettiin 100°C:ssa 1 tunnin ajan. Liuottimen haihdutuksen jälkeen jäännös kromato-grafoitiin silikageelillä, jolloin saatiin 3,75 g (93%) t-butyyli-5-metoksi-4-metyyli-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaattia.

Osa F

10 t-butyyli-4-(bromometyyli)5-metoksi-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatti

Seosta, joka sisälsi N-bromosukkiiniamidia (2,66 g, 15,0 mmoolia), bentsoyyliper-oksidia (0,35 g) ja t-butyyli-5-metoksi-4-metyyli-lH-bentsimidatsoli-1-karboksylaattia (3,70 g, 14,1 mmoolia) hiilitetrakloridissa (70 ml), palautettiin 1 tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin, suodatettiin sukkiini-imidi-sivutuotteiden poistamiseksi, haihdu-15 tettiin, liuotettiin etyyliasetaattiin ja kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluent-tina etyyliasetaattia:heksaania, jolloin saatiin 4,8 g tuotetta. Tämä kiteytettiin etyyliasetaatista: heksaanista, jolloin saatiin 3,6 g (75 %) t-butyyli-4-(bromometyyli)-5-metoksi-1 H-bentsimidatsoli-1-karboksylaattia, sp. 127-129°C. Anal, laskettu koostumukselle Ci4Hj7BrN203: C 49,28; H 5,02; Br 23,42; N 8,21. Löydetty: C 49,27; 20 H 4,98; Br 26,81; N 7,71.

Esimerkki 17 5.6- dihydro-7-metoksi-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 14) 25 Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 8 menetelmää, mutta substituoi-' maila t-butyyli-4-(bromometyyli)-5-metoksi-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatti t- butyyli-4-(bromometyyli)-l H-bentsimidatsoli-1-karboksylaatin sijaan. Tuote kiteytettiin pentaanista; sp. 46-49°C. Anal, laskettu koostumukselle C17H25N3O: C 71,04; H 8,77; N 14,62. Löydetty: C 70,80; H 8,89; N 14,80.

30

Koko tuote konvertoitiin dihydrokloridisuolaksi.

Esimerkki 18 5.6- dihydro-8-metoksi-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-amiini 35 (yhdiste 15) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 8 menetelmää, mutta substituoi-malla t-butyyli-4(bromometyyli)-6-metoksi-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatti t-butyyli-4-(bromometyyli) 1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatin sijaan.

96310 27

Esimerkki 19 5.6- dihydro-9-metoksi-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 16) 5 Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 8 menetelmää, mutta substituoi-malla t-butyyli-4-(bromometyyli)-7-metoksi-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatti t-butyyli-4-(bromometyyli)-lH-bentsimidatsoli-l-karboksylaatin sijaan.

Esimerkki 20 10 5,6-dihydro-7-metoksi-N,N-dimetyyli-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 17) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 8 menetelmää, mutta substituoi-malla t-butyyli-4-(bromometyyli)-5-metoksi-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatti t-butyyli-4-(bromometyyli)-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatin sijaan ja dietyyli(di-15 metyyliamino)malonaatti dietyyli(dipropyyliamino)malonaatin sijaan.

Esimerkki 21 7-kloro-5,6-dihydro-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 18) 20 Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 8 menetelmää, mutta substituoi-malla t-butyyli-5-kloro-4-(bromometyyli)-1 H-bentsimidatsoli-1-karboksylaatti t-bu-tyyli-4-(bromometyyli)-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatin sijaan.

Esimerkki 22 25 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-7-oli (yhdiste 19) 5.6- dihydro-7-metoksi-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-amiinia (1,0 g) kuumennettiin 130°C:ssa 48 %:isessa vetybromihapossa 2 tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Täten saatu kiinteä aine kiteytettiin metanolista:eetteristä; sp. 270°C.

30

Esimerkki 23 5.6- dihydro-5-(dipropyyliamino)-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-8-oli (yhdiste 20) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 22 menetelmää, mutta substi-tuoimalla 5,6-dihydro-8-metoksi-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5- 35 amiini 5,6-dihydro-7-metoksi-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-5-amii-nin sijaan.

96310 28

Esimerkki 24 5,6-dihydro-5-(dipropyyliamino)-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-9-oli (yhdiste 21) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 22 menetelmää, mutta substi-tuoimalla 5,6-dihydro-9-metoksi-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-5 amiini 5,6-dihydro-7-metoksi-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-5-amiinin sijaan.

Esimerkki 25 N-(3-kinolyyli)formamidi (yhdiste XXV) 10 Etikka-muurahaishappoanhydridi valmistettiin lisäämällä hitaasti 95-97 %:ista muurahaishappoa (20,80 g, 17,05 ml, 0,45 moolia) etikkahappoanhydridiin (40,64 g, 37,7 ml, 0,40 moolia) 10°C:ssa. Liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia, minkä jälkeen sekoitettuun liuokseen lisättiin liuosta, joka sisälsi 3-aminokinoliinia (28,84 g, 0,20 moolia) kuivassa tetrahydrofuranissa (300 ml). 15 minuutin kuluttua 15 liuos haihdutettiin, metanolia (50 ml) lisättiin, ja liuosta sekoitettiin vielä 30 minuut tia. Tämän jälkeen liuos haihdutettiin alipaineessa ja jäljelle jäänyt öljy hierottiin jauheeksi eetterillä. Saatu valkoinen kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin 28,7 g (84 %) tuotetta, sp. 157-160°C. Anal, laskettu koostumukselle CjoHs^O: C 69,75; H 4,68; N 16,27. Löydetty: C 69,45; H 4,78; N 16,31.

20

Esimerkki 26 N-(l-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)formamidia (yhdiste XXVI)

Seos, joka sisälsi N-(3-kinolyyli)formamidia (30,0 g, 0,175 moolia), platinaoksidia (2,0 g) ja etikkahappoa (300 ml), hydrattiin (50 naulan H2-alkupaineella), kunnes 2 25 ekvivalenttia vetykaasua oli kulunut (reaktioaika 3 tuntia). Seos suodatettiin seliitin läpi ja etikkahappo poistettiin alipaineessa. Seos liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin NaOH-liuoksella ja vedellä. Etyyliasetaatinä haihdutuksen jälkeen saatiin 29,4 g raakatuotetta. Tämä liuotettiin 200 mkaan THF:ää ja etikka-muurahaishappo-anhydridiä (valmistettu muurahaishaposta (27,2 g, 0,59 moolia) ja etikkahappoan-30 hydridistä (53,5 g, 0,52 moolia)) lisättiin 0°C:ssa. 15 minuutin kuluttua liuoksen annettin lämmetä huoneenlämpöiseksi, ja vielä 15 minuutin kuluttua lisättiin metanolia (60 ml). Liuos haihdutettiin ja saatu öljy erotettiin etyyliasetaattiin ja 4 N nat-riumhydroksidiliuokseen. Natriumhydroksidiliuosta uutettiin useaan kertaan etyyliasetaatin kanssa. Yhdistetty etyyliasetaatti haihdutettiin ja raakatuote puhdistettiin 35 kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina 2,5 % metanoli:kloroformia, jolloin saatiin 22,55 g (69 %) tuotetta. Analyysinäyte kiteytettiin metanolistaieette-ristä (1:3); sp. 125-128°C. Anal, laskettu yhdisteelle C] 1H12N2O2: C 64,69; H 5,92; N 13,72. Löydetty: C 64,60; H 5,97; N 13,66.

- 96310 29

Esimerkki 27 N-( 1 -formyyli-6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)formamidi (yhdiste XXVII) Bromia (10,2 g, 0,064 moolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi N-(l-for-5 myyli-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)formamidia(14,0g, 0,065 moolia) etikkaha-possa (70 ml) sisältäen vedetöntä natriumasetaattia (10,2 g, 0,12 moolia). Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia ja vettä (500 ml) lisättiin. Sakka suodatettiin ja ilmakuivat-tiin, jolloin saatiin 15,8 g (86%) N-(l-formyyli-6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-3-kino-lyyli)formamidia, sp. 174-178°C.

10 Näyte kiteytettiin etanolista analyysiä varten; sp. 178-181 °C.

Esimerkki 28 6-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-3-kinoliiniamiini (yhdiste XXIX)

Seosta, joka sisälsi N-(l-formyyli-6-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)-forma-15 midia (12,8 g, 45,2 mmoolia) ja natriumnitraattia (12,8 g, 150 mmoolia) trifluori-etikkahapossa (100 ml), sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia. Koko liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaatti pestiin natriumhydroksidilla ja vedellä, ja etyyliasetaatti poistettiin, jolloin saatiin 14,2 g N-( 1 -formyyli-6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-3 -kinolyyli)formamidia 20 (yhdiste XXVIII) kiinteänä aineena. Tämä liuotettiin etanoliseen vetykloridiin (100 ml, 4,0 N), seosta palautettiin 1 tunti, eetteriä (200 ml) lisättiin, ja sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,8 g (82%) 6-bromo-1,2,3,4-tet-rahydro-8-nitro-3-kinoliiniamiinidivetydihydrokloridia, sp. >300°C.

25 Esimerkki 29 5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-amiinidihydrokloridi (yhdiste 22)

Seos, joka sisälsi 6-bromo-1,2,3,4-tetra-8-nitrohydro-3-kinoliiniamiinidihydroklo-ridia (10,69 g, 0,031 moolia) ja 10% palladiumia hiilellä (1,0 g) absoluuttisessa eta-nolisäsa (175 ml), hydrattiin (50 naulan H2-alkupaineessa), kunnes vetykaasun ku-30 lutus lakkasi (reaktioaika 1,5 tuntia). Seos suodatettiin seliitin läpi ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäljellejäänyt vaahto erotettiin etyyliasetaattiin ja 1 N natrium-hydroksidiliuokseen. Etyyliasetaatin haihdutuksen jälkeen saatiin 5,41 g 3,8-diami-no-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinia (yhdiste XXX) ruskeana öljynä.

35 öljy liuotettiin muurahaishappoon (60 ml) ja sekoitettiinä 55°C:ssa 5 tuntia.

Muurahaishappo poistettiin tyhjiön avulla. Saatu öljy erotettiin etyyliasetaattiin (400 ml) ja 4N natriumhydroksidiin (60 ml). Vesifaasi uutettiin 5 kertaa etyyliasetaatilla ja yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin vedellä (2 x 25 ml). Etyyliasetaatti haih- 30 96510 dutettiin, jolloin saatiin 5,5 g materiaalia, haluttua tuotetta (80 %) ja N-formyylijoh-dannaista (20 %) sisältävää seosta. Raakatuote liuotettiin metanoliseen suolahappoon (150 ml) N-formyyli-yhdisteen hydrolysoimiseksi. 1,5 tunnin kuluttua huoneenlämmössä muodostunut sakka suodatettiin ja pestiin metanolilla:eetterillä (1:3), 5 jolloin saatiin 6,33 g (82 %) 5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-5-amiinidi-hydrokloridia, sp. >300°C. Anal, laskettu koostumukselle CjoHj 1N3 2HCI: C 48,80; H 5,32; Cl 28,81; N 17,07. Löydetty: C 48,68; H 5,44; Cl 28,60; N 16,92.

Esimerkki 30 10 5,6-dihydro-N-propyyli-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 23) Propionialdehydiä (11,0 g, 0,19 moolia) ja natriumsyanoboorihydridiä (0,85 g, 0,014 moolia) lisättiin 0°C:ssa sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-amiinidihydrokloridia (3,0 g, 0,012 moolia) metanolis-sa (250 ml). 20 minuutin kuluttua lisättiin metanolista ammoniakkia (10 ml) ja liuos 15 väkevöitiin öljyksi ja erotettiin etyyliasetaattiin ja natriumhydroksidiliuokseen.

Etyyliasetaattifaasi pestiin vedellä, haihdutettiin, liuotettiin kloroformiin ja puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina 5 % metanolia:klorofor-mia, jolloin ensimmäisenä tuotteena eluoitui kolonnista 0,9 g (32 %) 5,6-dihydro-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-amiinia.

20

Kolonnin eluointi edelleen antoi 1,65 g (65 %) monopropyyliamiinijohdannaista. Tämä liuotettiin metanoliin ja eetteriseen suolahappoon ja eetteriä lisättiin. Sakka suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin kahdesti metanolista:eetteristä, jolloin saatiin 1,32 g 5,6-dihydro-N-propyyli-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-5-amiini-seskvihydro-25 kloridia, sp. 294-297°C. Anal, laskettu koostumukselle C13H17N3· 1,5HC1: C 67,83; H 6,91; Cl 19,70; N 15,56. Löydetty: C 57,84; H 7,04; Cl 19,46; N 15,26.

Esimerkki 31 5,6-dihydro-8-metyyli-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-amiini 30 (yhdiste 24) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 30 menetelmää, mutta substi-’ tuoimalla 5,6-dihydro-8-metyyli-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-amiinidihydroklo- ridi 5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-amiinidihydrokloridin sijaan. Yhdiste kiteytettiin heksaanista, sp. 91-94°C. Anal, laskettu koostumukselle 35 C17H25N3O: C 75,23; H 9,28; N 15,48. Löydetty: C 75,08; H 8,88; N 15,67.

' >M > liitti i i * 4* 96310 31

Esimerkki 32 5,6-dihydro-2-metyyli-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 25) t-butyyli-(8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)karbamaattia (2,72 g) käsiteltiin 5 etikkahappoanhydridillä (1,16 g) THF:ssä (150 ml) 2,5 tuntia. Reaktio haihdutettiin ja raakatuote liuotettiin metanoliseen vetykloridiin. 5 tunnin kuluttua liuotin poistettiin, jolloin saatiin 3,1 g 5,6-dihydro-2-metyyli-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-amiinidihydrokloridia.

10 Tämä konvertoitiin 5,6-dihydro-2-metyyli-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5, l-ij)ki-noliini-5-amiiniksi käyttämällä esimerkin 30 menetelmää. Tuote konvertoitiin di-hydrokloridisuolaksi, sp. 202-205°C. Anal, laskettu koostumukselle C13H17N3 2HCI: C 59,28; H 7,91; Cl 20,59; N 12,2. Löydetty: C 58,51; H 8,02; Cl 21,90; N 11,41.

15

Esimerkki 33 t-butyyli-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-3-kinolinyyli)karbamaatti (yhdiste XXXI)

Seosta, joka sisälsi 6-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-3-kinoliiniamiinia (3,45 g, 20 0,01 moolia), di-t-butyylidikarbonaattia (3,0 g, 0,014 moolia) ja trietyyliamiinia (2,0 g, 0,02 moolia) DMF:ssä (50 ml), sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunnin ajan.

Vettä (7 ml) lisättiin hitaasti sekoitettuun liuokseen. Muodostunut sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 3,7 g kirkkaan oranssia kiinteää ainetta, sp. 193-195°C. Anal, laskettu koostumukselle C^HjgBr^O^ C 45,17; H 25 4,87; Br 21,47; N 11,29. Löydetty: C 45,25; H 4,97; Br 21,34; N 11,38.

Esimerkki 34 t-butyyli-(l,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-yyli)karba-maatti (yhdiste XXXIII) 30

Osa A

t-butyyli-(8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-kinolinyyli)karbamaatti Seos, joka sisälsi t-butyyli-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-3-kinolinyyli)karba-maattia (3,72 g, 0,01 moolia), absoluuttista etanolia (150 ml) ja 10% palladiumia 35 hiilellä (0,60 g), hydrattiin (50 naulan vetykaasupaineessa) 18 tuntia. Seos suodatettiin seliitin läpi ja liuotin poistettiin. Jäljelle jäänyt vaahto erotettiin etyyliasetaattiin ja 1 N natriumhydroksidiin, ja etyyliasetaattifaasi haihdutettiin alipaineessa, 96310 32 jolloin saatiin 2,72 g t-butyyli-(8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)karbamaattia (yhdiste XXXII) öljynä.

Osa B

5 t-butyyli-(l,2,5,6-tetrahydro-3-okso-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5 yyli)karba-maatti (yhdiste XXXIII) t-butyyli-(8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)karbamaatti (2,70 g) liuotettiin THF:ään (100 ml) ja sekoitettiin samalla lisäten liuosta, joka sisälsi fosgeeniä THF:ssä (20,7 ml, 0,40 M, 0,093 moolia). 5 minuutin kuluttua lisättiin trietyyli-10 amiinia (2,08 g, 0,020 moolia) ja liuosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia. THF poistettiin alipaineessa ja materiaali erotettiin kloroformiin (250 ml) ja veteen (20 ml). Kloroformi pestiin 4 N natriumhydroksidilla (5 ml) ja haihdutettiin. Raakatuote yhdistettiin aiemmasta reaktiosta saatuun tuotteeseen (0,002 moolin mittakaavassa) ja puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä 1 %:sessa metanoli.kloroformissa, 15 jolloin saatiin 2,28 g tuotetta. Kiteytys metanolista:eetteristä (1:1) antoi 1,60 g (54 %) valkoista kiinteää ainetta. Anal, laskettu koostumukselle C15H19N3O3: C 62,26; H 6,62; N 14,52. Löydetty: C 61,65; H 6,94; N 14,23.

Esimerkki 35 20 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-oni (yhdiste 26) t-butyyli-( 1,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-yyli)karba-maattia (1,65 g, 0,0057 moolia) liuotettiin metanoliseen suolahappoon (85 ml) ja sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunnin ajan. Liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,29 raakatuotetta. Analyyttinen näyte uudelleenkiteytettiin metanolista ja 25 eetteristä, jolloin saatiin vaaleanpunaista kiinteää ainetta, sp. >300°C. Anal, laskettu koostumukselle C10H11N3O HCI I/2H2O: C 51,58; H 5,58; Cl 15,11; N 17,90. Löydetty: C 51,04; H 5,47; Cl 15,10; N 17,86.

Esimerkki 36 30 5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-oni-vetyklo-ridi (yhdiste 27) 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2(lH)-onia (0,73 g, 3,2 mmoo-lia) liuotettiin 1 N natriumhydroksidiliuosta (3,2 ml). Tähän lisättiin absoluuttista etanolia (100 ml), 37 % formaldehydiliuosta (1,3 ml), 10% palladiumia hiilellä 35 (0,65 g), ja seos hydrattiin (50 naulan H2-alkupaineessa), kunnes vetykaasun kulutus lakkasi (reaktioaika 5 tuntia). Seos suodatettiin seliitin läpi ja liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin kirkasta öljyä. Raakatuote yhdistettiin aiemmasta reaktiosta saatuun tuotteeseen (2,5 mmoolia), liuotettiin kloroformiin ja 96310 33 omapainosuodatettiin paraformaldehydin poistamiseksi. Yhdiste puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä 10 % metanolissa:kloroformissa, jolloin saatiin 0,88 g (71 %) 5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2(lH)-onia öljynä. Koko tuote konvertoitiin hydrokloridisuolaksi, sp. 220-223°C. Anal, laskettu 5 koostumukselle C12H15N3O HCH/2H2O: C 54,85; H 6,52; Cl 13,49; N 15,99. Löydetty: C 54,97; H 6,33; Cl 13,08; N 15,55.

Esimerkki 37 5-(propyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-2( lH)-oni (yhdiste 10 28)

Natriumsyanoboorihydridiä (0,17 g) lisättiin pieninä annoksina 5 tunnin pituisen jakson aikana sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 1,90 g (8,4 mmoolia) 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2(lH)-onia, 0,85 ml natriummetoksidia ja 1,5 g propionialdehydiä metanolissa (175 ml). Metanolista ammoniakkia lisättiin, ja 15 liuos haihdutettiin 30 minuutin jälkeen. Jäljelle jäänyt öljy erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen, ja etyyliasetaatin haihdutuksen jälkeen saatu raakatuote liuotettiin kloroformiin ja kromatografoitiin silikageelillä eluoimallaä 2,5 %:isella metano-lilla:kloroformilla, jolloin saatiin 1,24 g (64 %:n saanto) 5,6-dihydro-5-(propyyliamino)-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2(lH)-onia.

20

Koko tuote konvertoitiin hydrokloridisuolaksi, sp. >300°C, metanolista:eetteristä. Anal, laskettu koostumukselle C13H17N3O HCI: C 58,31; H 6,77; Cl 13,24; N 15,69. Löydetty: C 58,16; H 6,92; Cl 13,17; N 15,18.

25 Esimerkki 38 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-oni (yhdiste 29)

Propionialdehydiä (12,7 g, 0,21 moolia) ja natriumsyanoboorihydridiä (2,22 g, 0,035 moolia) lisättiin 0°C:ssaä sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 5-amino-5,6-di-30 hydro-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-2(lH)-onia (2,70 g, 0,012 moolia) ja natriummetoksidia (1 ml, 3,8 M) metanolissa (250 ml). Liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöiseksi ja tunnin kuluttua lisättiin metanolista ammoniakkia (10 ml). Liuosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, minkä jälkeen liuotin poistettiin alipaineessa. Seos liuotettiin etyyliasetaattiin (500 ml), pestiin 4 N natriumhydroksidilla (15 ml) 35 ja vedellä (2x10 ml) ja kuivattiin haihduttamalla. Raakatuote liuotettiin kloro- formiin:metanoliin (2:1) ja kromatografoitiin silikageelillä käyttäen kloroformia elu-enttina. Saatu kiinteä aine trituroitiin eetterillä.heksaanilla (1:1, 40 ml) ja suodatettiin, jolloin saatiin 2,12 g (65 %) tuotetta, sp. 155-157°C. Analyyttinen näyte uudel- 34 96310:.

leenkiteytettiin etyyliasetaatista:heksaanista; sp. 155-158°C. Anal, laskettu koostumukselle C16H23N3O: C 70,29; H 8,48; N 15,37. Löydetty: C 70,36; H 8,78; N 15,30.

5 Koko tuote konvertoitiin hydrokloridisuolaksi, sp. 221-224°C. Anal, laskettu koostumukselle C16H23N3 HCI: C 62,02; H 7,81; Cl 11,44; N 13,56. Löydetty.

C 61,88; H 7,79; Clä 11,50; N 13,48.

Esimerkki 39 10 (-) 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-oni ((-) yhdiste 29)

Osa A

(+) ja (-) t-butoksikarbonyyli N-(l-(l,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidatso(4,5,l-15 ij)kinoliini-5-yyli)-L-fenyylialaniiniamidi

Seosta, joka sisälsi t-butoksikarbonyyli-L-fenyylialaniinia (2,9 g, 11 mmoolia), 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2(lH)-oni-hydrokloridia (2,25 g, 10 mmoolia), 1-hydroksibentsotriatsolia (1,65 g, 11 mmoolia), trietyyliamiinia (1,1 g, 11 mmoolia) ja disykloheksyylikarbodi-imidiä (3,09 g, 15 mmoolia) dimetyyli-20 formamidissa (50 ml), sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Liuos suodatettiin di-sykloheksyyliurean poistamiseksi, haihdutettiin ja kromatografoitiin, jolloin kolonnista eluoitui ensimmäisenä tuotteena 1,8 g (+) t-butoksikarbonyyli N-( 1,2,5,6-tetra-hydro-2-okso-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-yyli)-L-fenyylialaniiniamidia. Tämä kiteytettiin metanolista; sp. 215-217°^; (alfa)[)MeOH +26°. Anal, laskettu koostu-25 Hiukselle C24H28N4O4: C 66,03; H 6,47; N 12,84. Löydetty: C 66,01; H 6,54; N 13,01.

Kolonnin eluointi edelleen antoi 1,9 g (-) t-butoksikarbonyyli-N-( 1,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-yyli)-L-fenyylialaniiniamidia.

30

Osa B

(-) 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-oni (-) t-butoksikarbonyyli-N-( l,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidatso-(4,5,1 -ij)kinolii-ni-5-yyli)-L-fenyylialaniiniamidia (1,8 g) sekoitettiin etanolisessa vetykloridissa (50 35 ml, 4,0 N) 1 tunnin ajan. Liuotin poistettiin ja jäljelle jäänyt öljy erotettiin kloroformiin ja natriumhydroksidiliuokseen. Kloroformin haihdutuksen jälkeen saatiin 1,4 g (-) N-( 1,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidatso(4,5,1-ij)kinoliini-5-yyli)fenyylialanii-niamidia. Tämä liuotettiin asetonitriiliin:THF:ään (30 ml, 1:1) ja fenyyli-isotiosya- 96310 35 naattia (675 mg, 5 mmoolia) lisättiin. Yhden tunnin kuluttua liuottimet poistettiin ja jäljelle jäänyt öljy kromatografoitiin silikageelillä käyttäen ensin kloroformia eluent-tina. Kolonnin eluointi 5 % metanoli:kloroformilla antoi 1,8 g (-) N-((fenyyliami-no)tiokarbonyyli)-N-(l ,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-yy-5 lijfenyylialaniiniamidia. Tämä liuotettiin trifluorihappoon (25 ml). Tunnin kuluttua liuotin poistettiin ja jäännös liuotettiin metanoliin (5 ml). Eetteriä (50 ml) lisättiin, liuos jäähdytettiin -10°C:een, ja sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja ilmakuivat-tiin, jolloin saatiin 1,2 g (-) 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2(lH)-oni-trifluoriasetaattia, sp. 247°C. (alfajo^eOH -iso. Anal, laskettu koos-10 tumukselle CjoHl 1N3O C2HF3O2: C 47,53; H 3,99; F 18,80; N 13,97. Löydetty: C 47,31; H 4,26; F 17,37; N 13,48.

Osa C

(-) 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2(lH)-oni 15 Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 47 menetelmää, mutta käyttämällä (-) 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-2(lH)-oni-trifluoriase-taattia 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2(lH)-onin sijaan. Tuotteen hydrokloridisuola kiteytettiin metanolistaieetteristä hemihydraattina (vesipitoisuus 2,89 %), jolla oli epämääräinen sulamispiste; (alfa)[>MeOH -16,5°. Anal.

20 laskettu koostumukselle C16H23N3O HCI· 1/2H20: C 62,02; H 7,81; N 13,56; Cl 11,44. Löydetty: C 61,88; H 7,79; N 13,48; Cl 11,50. Yhdiste konvertoitiin myös hydrobromidisuolaksi, joka saatiin monohydraattina, sp. 190-192°C, metanolista/-eetteristä.

25 Esimerkki 40 (+) 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-oni-hyd-rokloridi Tämä yhdiste valmistettiin (+) t-butoksikarbonyyli N-(l,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-5-yyli)-L-fenyylialaniiniamidista käyttämällä esimer-30 kin 39 osissa B ja C kuvattuja menetelmiä. Tuotteen hydrokloridisuola kiteytettiin metanolista:eetteristä hydraattina (vesipitoisuus 0,99 %) ja sen sulamispiste oli epä-määäräinen; (alfa)i)MeOH +16,5°. Anal laskettu koostumukselle C16H23N3O HCI I/4H2O: C 61,13; H 8,01; Cl 11,28; N 13,37. Löydetty: C 61,17; H 8,08; Cl 11,12; N 13,35.

96310 36

Esimerkki 41 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-1 -metyyli-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1H)-oni (yhdiste 30)

Kaliumhydridiä (0,28 g 35 paino-%:istamineraaliöljydispersiota, pesty eetterillä öl-5 jyn poistamiseksi, 2,7 mmoolia) kuivassa THF:ssä lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1H)-onia (0,60 g, 2,2 mmoolia) kuivassa THF:ssä (25 ml). Tämän jälkeen lisättiin me-tyylijodidia (0,31 g, 2,2 mmoolia) kuivassa THF:ssä. Kun seosta oli sekoitettu 18 tuntia huoneenlämmössä, metanolia lisättiin hitaasti liuokseen. Liuotin poistettiin 10 alipaineessa ja materiaali liuotettiin metanoliin:kloroformiin (1:1) ja kromato- grafoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina kloroformia, jolloin saatiin 0,50 g (79 saanto) keltaista kiinteää ainetta. Tuote uudelleenkiteytettiin kahdesti heksaanista, jolloin saatiin 0,28 g (44) 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-l-metyyli-4H-imidat-so(4,5,l-ij)kinoliini-2(lH)-onia, sp. 83-85°C. Anal, laskettu koostumukselle 15 C17H25N3O: C 71,04; H 8,77; N 14,62. Löydetty: C 71,25; H 8,91; N 14,74.

Esimerkki 42 5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-1 -metyyli-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-oni (yhdiste 31) 20 Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 41 menetelmää, mutta substi-tuoimalla 5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-oni 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-onin sijaan.

Tuote konvertoitiin hydrokloridisuolaksi, joka kiteytettiin metanolistaieetteristä; sp. 25 268-27IOC. Anal, laskettu koostumukselle C13H17N30 HC1: C 58,31; H 6,77; Cl 13,24; N 15,69. Löydetty: C 58,40; H 6,92; Cl 13,05; N 15,33.

Esimerkki 43 5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-8-metyyli-4H-imidatso-(4,5,l-ij)kinoliini-2(lH)-30 oni (yhdiste 32) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 36 menetelmää, mutta susbti-tuoimalla 5-amino-5,6-dihydro-6-metyyli-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2(lH)-oni 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2(lH)-onin sijaan.

35 Tuote konvertoitiin hydrokloridisuolaksi, joka kiteytettiin metanolista:eetteristä; sp. 281-284°C. Anal, laskettu koostumukselle Ci3Hi7N3O HCl: C 58,31; H 6,77; Cl 13,24; N 15,69. Löydetty: C 58,00; H 7,03; Cl 12,94; N 15,44.

96310 37

Esimerkki 44 6-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-N,N-dipropyyli-3-kinoliiniamiini (yhdiste XXXIa)

Seosta, joka sisälsi 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-3-kinoliiniamiinidihydroklo-5 ridia (11,5 g, 0,033 moolia), jodopropaania (21 g, 0,12 moolia) ja vedetöntä natriumkarbonaattia (20 g, 0,19 moolia) dimetyyliformamidissa (100 ml) sekoitettiin 5 tuntia 100°C:ssa. Liuos haihdutettiin, erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen, ja etyyliasetaatti haihdutettiin, jolloin saatiin punaista öljyä. Tämä kromatografoitiin sili-kageelillä, jolloin saatiin 8,2 g 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-N,N-dipropyyli-10 3-kinoliiniamiinia. Tuote kiteytettiin etyyliasetaatista:heksaanista, jolloin saatiin 7,6 g tuotetta, sp. 79-81°C. Anal, laskettu koostumukselle Ci5H22BrN302: C 50,57; H 6,23; Br 22,43; N 11,79. Löydetty: C 50,59; H 6,27; Br 22,53; N 11,69.

Kolonnin eluointi edelleen antoi 1,5 g 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-N-pro-15 pyyli-3-kinoliiniamiinia öljynä.

Esimerkki 45 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-N,N-dimetyyli-8-nitro-3-kinoliiniamiini (yhdiste XXXIb) 20 Seosta, joka sisälsi 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-3-kinoliiniamiinia (1,5 g, 5,5 mmoolia), 37-%:ista vesipitoista formaldehydiä (1,8 ml) ja muurahaishappoa (10 ml), kuumennettiin 100°C:ssa 1 tunnin ajan. Liuos haihdutettiin, erotettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja 4 N natriumhydroksidiliuokseen (10 ml), ja etyyliasetaatti haihdutettiin, jolloin saatiin punaista öljyä. Tämä kromatografoitiin silikageelillä, jolloin 25 saatiin 1,58 g 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-N,N-dimetyyli-8-nitro-3-kinoliiniamiinia. Tuote kiteytettiin etyyliasetaatista:heksaanista; sp. 88-91°C. Anal, laskettu koostumukselle C] ]H|4BrN302: C 44,01; H 4,70; Br 26,62; N 14,00. Löydetty: C 44,04; H 4,89; Br 26,62; N 13,97.

30 Esimerkki 46 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-tioni (yhdiste 33)

Osa A

35 l,2,3,4-tetrahydro-N3,N3-dipropyyli-3,8-kinoliinidiamiini (yhdiste XXXVb)

Seosta, joka sisälsi 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-N,N-dipropyyli-3-kinolii-niamiinia (2,7 g) ja 10% palladiumhiiltä (0,5 g) etanolissa (150 ml), hydrattiin 18 96310 38 tuntia. Liuos suodatettiin ja etanoli haihdutettiin, joläloin saatiin 1,9 g 1,2,3,4-tetra-hydro-N^,N3-dipropyyli-3,8-kinoliinidiamiinia öljynä.

Osa B

5 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-tioni

Di-(2-pyridyyli)tiokarbonaattia (1,6 g, 7,2 mmoolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 1,2,3,4-tetrahydro-N3,N^-dipropyyli-3,8-kinoliinidiamiinia (1,6 g, 6,7 mmoolia) THF:ssä (50 ml). Liuosta sekoitettiin 1 tumiin ajan, liuos haihdutettiin ja erotettiin kloroformiin ja veteen. Kloroformifaasi haihdutettiin ja kromatografoitiin 10 silikageelillä käyttäen eluenttina ensin asetaattia:heksaania (1:9), jolloin saatiin 1,6 g tuotetta. Kiteytys sykloheksaanista antoi 1,3 g (67 %) 5-(dipropyyliamino)-5,6-di-hydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2(lH)-tionia, sp. 150-151°C. Anal, laskettu koostumukselle C16H23N3S: C66,39; H 8,01; N 14,52; S 11,08. Löydetty: C 66,50; H 8,18; N 14,56; S 11,02.

15

Esimerkki 47 5.6- dihydro-2-metyylitio-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 34) Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin 41 menetelmää, mutta substituoi-20 maila 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-tioni 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-onin sijaan. Tuote kiteytettiin pentaanista; sp. 49-52°. Anal, laskettu koostumukselle C17H25N3S: C 67,28; H 8,30; N 13,85; S 10,57. Löydetty: C 67,57; H 8,27; N 14,00; S 10,44.

25

Esimerkki 48 5.6- dihydro-N^,N^-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2,5-diamiini (yhdiste 35) Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin 46, osan B menetelmää, mutta 30 substituoimalla syaanibromidi di-(2-pyridyyli)tiokarbonaatin sijaan. Tuote puhdistettiin kromatografisesti ja trituroitiin eetterillä; sp. 160-170°C. Anal, laskettu koostumukselle C16H24N4: C 70,55; H 8,88; N 20,57. Löydetty: C 68,96; H 9,03; N 20,57.

35 Esimerkki 49 5.6- dihydro-N2-metyyli-N5,N5-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2,5-diamiini (yhdiste 36) 96310 39 Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin 41 menetelmää, mutta substituoi-malla 5,6-dihydro-N^,N5-dipropyyli-4H-imidatso(4,5, l-ij)kmoliini-2,3-diamiini 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2(lH)-onin sijaan. Tuote erotettiin kromatografisesti mukana olevasta 5,6-dihydro-l-metyyli-N^,N5-5 dipropyyli-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2,5-diamiinista.

Esimerkki 50 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2-yyli)syaaniamidi (yhdiste 37) 10 Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin 46, osan B menetelmää, mutta substituoimalla difenyyli-syanohiili-imidaatti di-(2-pyridyyli)tiokarbonaatin sijaan.

Esimerkki 51 5,6-dihydro-N,N-dipropyyli-lH,4H-tiadiatsolo(4,3,2-ij)kinoliini-5-amiini 2,2-diok-15 sidi (yhdiste 38) Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin 46, osan B menetelmää, mutta substituoimalla sulfamidi di-(2-pyridyyli)tiokarbonaatin sijaan ja toteuttamalla reaktio 150°C:ssa ilman liuotinta.

20 Esimerkki 52 5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2(lH)-tioni (yhdiste 43)

Osa A

25 l,2,3,4-tetrahydro-N3,N3-dimetyyli-3,8-kinoliinidiamiini (yhdiste XXXVb)

Seosta, joka sisälsi 6-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-N,N-dimetyyli-3-kinolii-niamiinia (1,15 g, 3,8 mmoolia) ja 10 % palladiumhiiltä (0,5 g) etanolissa (150 ml), hydrattiin 18 tuntia. Liuos suodatettiin ja etanoli haihdutettiin, jolloin saatiin 0,73 g 1,2,3,4-tetrahy dro-N3 ,N3 -dimetyyli-3,8-kinoliinidiamiinia öljynä.

30

Osa B

5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1-ij)kinoliini-2( 1 H)-tioni Di-(2-pyridyyli)tiokarbonaattia (0,92 g, 4,0 mmoolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 1,2,3,4-tetrahydro-N3,N3-dimetyyli-3,8-kinoliinidiamiinia (0,73 g, 35 3,8 mmoolia) THF:ssä (50 ml). Liuosta sekoitettiin 1 tunnin ajan, liuos haihdutettiin ja erotettiin kloroformiin ja veteen. Kloroformifaasi haihdutettiin ja kromatografoi-tiin silikageelillä käyttäen ensin eluenttina asetaattia:heksaania (1:9), jolloin saatiin 0,68 g tuotetta. Kiteytys sykloheksaanista antoi 0,60 g 5-(dimetyyliamino)-5,6-di- 96310 40 hydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2(lH)-tionia, sp. 203-205°C. Anal, laskettu koostumukselle C42H15N3NS: C 61,77; H 6,48; N 18,01; S 13,74. Löydetty: C 61,77; H 6,53; N 17,73; S.

Esimerkki 53 5 Vaihtoehtoinen synteesi l,2,3,4-tetrahydro-N^,N3-dimetyyli-3,8-kinoliinidiamiinin valmistamiseksi (yhdiste XXXVb)

Osa A

Dietyyli-(formyyliamino)((2-nitrofenyyli)metyyli)propaanidioaatti 10 Dietyyli-(formyyliamino)malonaattia (20,3 g, 0,1 moolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi natriumetoksidia (250 ml, 0,4 M). 2-nitrobentsyylikloridia (17,2 g, 0,1 moolia) lisättiin, ja seosta palautettiin 2 tuntia, minkä jälkeen liuotin poistettiin alipaineessa. Materiaali erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen, etyyliasetaatti separoitiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 40,3 g raakatuotetta. Yhdiste kitey-15 tettiin etyyliasetaatistaiheksaanista, jolloin saatiin 25,5 g dietyyli-(formyyliamino-((2-nitrofenyyli)metyyli)propaanidioaattia; sp. 129-132°C.

Osa B

Etyyli-3-(formyyliamino)l,2,3,4-tetrahydro-3-okso-3-kinoliinikarboksylaatti 20 Seosta, joka sisälsi dietyyli-(formyyliamino)((2-nitrofenyyli)metyyli)propaanidio-aattia (8,54 g, 0,025 moolia) ja 10 % palladiumia hiilellä (2,0 g) absoluuttisessa etanolissa (200 ml) hydrattiin (50 naulan H2-alkupaineessa), kunnes vetykaasun kulutus lakkasi. Seos suodatettiin seliitin läpi ja seosta palautettiin 2 tuntia kiteytymisen aikaansaamiseksi. Liuotin poistettiin aliapaineessa, jolloin saatiin 6,6 g 25 tuotetta, joka kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 5,0 g valkoisia kiteitä, sp. 187-190°C. Anal, laskettu koostumukselle C13H14N2O4: C 59,53; H 5,38; N 10,68. Löydetty: C 59,77; H 5,36; N 10,75.

Osa C

30 3-(formyyliamino)-3,4-dihydro-2( 1 H)kinolinoni

Natriumhydroksidia (50 ml, 4,0 N, 0,20 moolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi etyyli-3-(formyyliamino)-l,2,3,4-tetrahydro-2-okso-3-kinoliinikarboksy-laattia (11,3 g, 0,043 moolia) metanolissa (250 ml). 30 minuutin kuluttua muodostui valkoista sakkaa ja 45 minuutin kuluttua reaktioon lisättiin vettä (50 ml). Kun seok-35 sen oli annettu palautua yön yli, lisättiin suolahappoa (50 ml, 4,0 N, 0,20 moolia) ja liuottimet poistettiin alipaineessa. Jäljellejäänyttä kiinteää ainetta palautettiin etanolissa (200 ml) 1 tunnin ajan, minkä jälkeen suola poistettiin suodattamalla, jäähdy- 96310 41 tettiin, jolloin saatiin 6,8 g tuotetta, sp. 197-200°. Anal, laskettu koostumukselle C10H10N2O2: C 63,15; H 5,30; N 14,73. Löydetty: C 63,03; H 5,37; N 14,71.

Osa D

5 3-(formyyliamino)-6-bromo-3,4-dihydro-8-nitro-2(lH)kinolinoni

Bromia (16,0 g, 0,1 moolia) lisättiin sekoitettiin liuokseen, joka sisälsi 3-(formyyli-amino)-3,4-dihydro-2(lH)kinolinonia (19,0 g, 0,1 moolia) ja vedetöntä natriumase-taattia (12,7 g, 0,2 moolia) etikkahapossa (500 ml). Tunnin kuluttua lisättiin vettä (1,5 1) ja sakka suodatettiin ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 17,8 g 3-(formyyliami-10 no)-6-bromo-3,4-dihydro-2(lH)kinolinonia, sp. 275-282°. Tämä liuotettiin trifluori-etikkahappoon (300 ml) ja natriumnitraattia (9,0 g) lisättiin sekoitettuun liuokseen. Tunnin kuluttua lisättiin vettä, ja sakka suodatettiin ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 18,2 g 3-(formyyliamino)-6-bromo-3,4-dihydro-8-nitro-2(lH)kinolinonia, sp. 232-235°.

15

Osa E

3-(amino)-6-bromo-3,4-dihydro-8-nitro-2(lH)kinolinoni Tämä yhdiste valmistettiin lämmittämällä liuosta, joka sisälsi 3-(formyyliamino)-6-bromo-3,4-dihydro-8-nitro-2(lH)kinolinonia etanolisessa hydrokloridissa.

20

Osa F

3-(dimetyyliamino)-6-bromo-3,4-dihydro-8-nitro-2(lH)kinolinoni Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin 45 menetelmää, mutta substituoi-malla 3-(formyyliamino)-6-bromo-3,4-dihydro-8-nitro-2(lH)kinolinoni 6-bromo-25 l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-3-kinoliiniamiinin sijaan. Tuote kiteytettiin etyyliasetaatista; sp. 162-165°C.

Osa G

3,8-diamino-3,4-dihy dro-N^ ,]\[3-dimetyyli-2( 1 H)-kinolinoni 30 Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin 46, osan A menetelmää, mutta substituoimalla 3-(dimetyyliamino)-6-bromo-3,4-dihydro-8-nitro-2(lH)kinolinoni 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-N,N-dipropyyli-3-kinoliiniamiinin sijaan.

Osa H

3 5 1,2,3,4-tetrahydro-N^ ,N^ -dimetyyli-3,8-kinoliinidiamiini Tämä yhdiste valmistettiin liuottamalla 3,8-diamino-3,4-dihydro-N3,N^-dimetyyli-2(lH)kinolinoni vedettömään eetteriin ja lisäämällä jäähdytettyyn liuokseen li-tiumalumiinihydridiä.

96310 42

Esimerkki 54 5.6- dihydro-N,N-dimetyyli-2-metyylitio-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 44) Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin 41 menetelmää, mutta substituoi-5 maila 5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2(lH)-tioni 5- (dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-2( lH)-onin sijaan. Tuote kiteytettiin etyyliasetaatista:heksaanista; sp. 84-86°C. Anal, laskettu koostumukselle C13H17N3S: C 63,12; H 6,93; N 16,99; S 12,96. Löydetty: C 63,08; H 7,02; N 16,97; S 12,82.

10

Esimerkki 55 5.6- dihydro-N5,N^-dimetyyli-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2,5-diamiini (yhdiste 45) Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin 52 menetelmää, mutta substituoi-15 maila syaanibromidi di-(2-pyridyyli)tiokarbonaatin sijaan.

Esimerkki 56 5.6- dihydro-N,N-dimetyyli-4H-tiadiatsolo(4,3,2-ij)kinoliini-5-amiini-2,2-dioksidi (yhdiste 46) 20 Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin 52 menetelmää, mutta substituoi-malla sulfamidi di-2(pyridyyli)tiokarbonaatin sijaan ja toteuttamalla reaktio 150°C:ssa ilman liuotinta.

Esimerkki 57 25 Vaihtoehtoinen synteesi 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2(lH)-onin (yhdisteen 29) valmistamiseksi

Osa A

4-metyyli-1 H-bentsimidatsolidinoni 30 1,1-karbonyylidi-imidatsolia (30,5 g, 0,19 moolia) lisättiin, samalla jäähdyttäen, se koitettuun liuokseen, joka sisälsi 3-metyyli-l,2-bentseenidiamiinia (22,98 g, 0,19 moolia) dimetyyliformamidissa (200 ml), ja seosta kuumennettiin 100°C:ssa 1 tunnin ajan. Liuotin poistettiin alipaineessa, kunnes kiinteää ainetta oli havaittavissa. Vettä (200 ml) lisättiin hitaasti, samalla sekoittaen, jotta haluttu tuote saostuisi.

35 Sakka suodatettiin ja ilmakuivattiin yön yli, jolloin saatiin 26,28 g ruskeaa kiinteää ainetta, sp. >280°C, joka otettiin käyttöön ilman erillistä puhdistusta.

96310 43

OsaB

2-kloro-4-metyyli-1 H-bentsimidatsoli

Vetykloridikaasua puhallettiin sekoitetun seoksen läpi, joka sisälsi 4-metyyli-1H-bentsimidatsolidinonia (5 g, 0,034 moolia) fosforioksikloridissa (50 ml), 1 tunnin 5 ajan 120°C:ssa. Liuotin poistettiin ja saatu kiinteä aine liuotettiin veteen (50 ml). Ammoniumhydroksidia (20 ml) lisättiin varovasti, kunnes seos oli emäksinen. Vesifaasi uutettiin kloroformilla, suodatettiin seliitin läpi, ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5,2 g ruskeaa öljyä. Tuote kromatografoitiin silikageelillä kloroformissa ja eluoitiin 1 metanoli:kloroformilla, jolloin saatiin 3,96 g ruskeaa öljyä. Kiteytys 10 etyyliasetaatistaiheksaanista antoi 2,7 g ruskeita kiteitä, sp. 137,5-139,5°C.

Osa C

Metyyli-2-kloro-4-metyyli-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatti Kaliumhydridiä (0,85 g 35 %:sta öljyssä, pesty eetterillä öljyn poistamiseksi, 7,4 15 mmoolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 2-kloro-4-metyyli-lH-bents-imidatsolia (1,23 g, 7,4 mmoolia) THFissä (25 ml). Metyylikloroformaattia (0,7 g, 7,4 mmoolia) lisättiin ja reaktiota sekoitettiin 10 minuuttia. Liuotin poistettiin ja materiaali erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaanisen kerroksen haihdutuksen jälkeen saatiin 1,68 g valkoista kiinteää ainetta. Kiteytys heksaanista antoi 1,42 g 20 valkoisia kiteitä, sp. 90-91°. Anal, laskettu koostumukselle C10H9CIN2O2: C 53,47; H 4,04; Cl 15,78; N 12,47. Löydetty: C 53,63; H 4,11; Cl 15,81; N 12,45.

Osa D

Metyyli-4-(bromometyyli)-2-kloro-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatti 25 Seosta, joka sisälsi metyyli-4-metyyli-2-kloro-lH-bentsimidatsoli-1-karboksylaattia (17,5 g, 0,078 moolia), N-bromosukkiiniamidia (13,9 g, 0,078 moolia) ja bentsoyy-liperoksidia (2,0 g) hiilitetrakloridissa (175 ml), sekoitettiin palautuksella 2 tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin, suodatettiin sukkiini-imidisivutuotteiden poistamiseksi, haihdutettiin ja kiteytettiin etyyliasetaatistaiheksaanista, jolloin saatiin 17,1 g me-3 0 tyyli-4-(bromometyyli)-2-kloro-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaattia vaaleana kel taisena kiinteänä aineena.

Osa E

2-kloro-5,6-dihydro-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-amiini 35 (yhdiste 51) Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin 8 menetelmää, mutta substituoi-malla metyyli-4-(bromometyy li)-2-kloro-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatti me- 96310 44 tyyli-4-(bromometyyli)-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatin sijaan. Koko tuote konvertoitiin dihydrokloridisuolaksi, sp. 165-170°C.

Osa F

5 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-oni (yhdiste 29) 2-kloro-5,6-dihydro-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-amiinia palautettiin etikkahapossa 1 tunnin ajan. Liuotin poistettiin ja jäännös erotettiin etyyliasetaattiin ja natriumhydroksidiliuokseen. Etyyliasetaatin haihdutuksen jälkeen saatiin 10 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-onia.

Esimerkki 58 1 -(1,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-yyli)pyrrolidiini (yhdiste 52) 15 Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 34, osan B menetelmää, mutta substituoimalla l-(8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)pyrrolidiini t-butyyli-(8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)karbamaatin sijaan.

Esimerkki 59 20 1 -(1,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-yyli)piperidiini (yhdiste 53) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 34, osan B menetelmää, mutta substituoimalla 1 -(8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)piperidiini t-butyyli-(8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)karbamaatin sijaan.

25

Esimerkki 60 4-( 1,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-yyli)morfoliini (yhdiste 54) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 34, osan B menetelmää, mutta 30 substituoimalla 1-(8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)morfoliini t-butyyli-(8- amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)karbamaatin sijaan.

Esimerkki 61 l-(l,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-yyli)imidatsoli 35 (yhdiste 55) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 34, osan B menetelmää, mutta substituoimalla l-(8-amino)l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)imidatsoli t-butyyli-(8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)karbamaatin sijaan.

• 96310 45

Esimerkki 62 l-( l,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-5-yyli)-4-metyylipipe-ratsiini (yhdiste 56) 5 Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 34, osan B menetelmää, mutta substituoimalla 1 -(8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)-4-metyylipiperatsiini t-butyyli-(8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)karbamaatin sijaan.

Esimerkki 63 10 5-((fenyylimetyyli)-metyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2(lH)-oni (yhdiste 57) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 34, osan B menetelmää, mutta substituoimalla 1,2,3,4-tetrahydro-N 3 -metyyli-N3 -(fenyylimetyyli)kinoliini-3,8-diamiini t-butyyli-(8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)karbamaatin sijaan. Koko 15 tuote konvertoitiin hydrokloridisuolaksi, sp. 145-149°, metanolista/eetteristä.

Esimerkki 64 5-(dipropyyliamino)-7-kloro-5,6-dihydro-4H-imidatso-(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-oni (yhdiste 58) 20 Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 34, osan B menetelmää, mutta substituoimalla 5-kloro-1,2,3,4-tetrahydro-N3,N3-dipropyyli-3,8-kmoliinidiamiini t-butyyli-(8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)karbamaatin sijaan.

Esimerkki 65 25 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-7-metoksi-4H-imidatso-(4,5, l-ij)kinoliini-2( 1H)-oni (yhdiste 59) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 34, osan B menetelmää, mutta substituoimalla l,2,3,4-tetrahydro-5-metoksi-N3,N3-dipropyyli-3,8-kinoliini-diamiini t-butyyli-(8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)karbamaatin sijaan.

30

Esimerkki 66 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-8-metoksi-4H-imidatso-(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1H)-oni (yhdiste 60) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 34, osan B menetelmää, mutta 35 substituoimalla 1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-N3 ,N3 -dipropyy li-3,8-kinoliini-diamiini t-butyyli-(8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)karbamaatin sijaan.

96310 46

Esimerkki 67 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-9-metoksi-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1H)-oni (yhdiste 61) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 34, osan B menetelmää, mutta 5 substituoimalla l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-N^,N^-dipropyyli-3,8-kinoliinidiamii-ni t-butyyli-(8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)karbamaatin sijaan.

Esimerkki 68 5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-8-metoksi-4H-imidatso(4,5,1-ij)kinoliini-2( 1 H)-oni 10 (yhdiste 62) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 34 osan B menetelmää, mutta substituoimalla l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-N3,N3-dimetyyli-3,8-kinoliinidiamiini t-butyyli-(8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)karbamaatin sijaan.

15 Esimerkki 69 5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-8-oli (yhdiste 63) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 22 menetelmää, mutta substituoimalla 5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-8-metoksi-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2(lH)-oni 5,6-dihydro-7-metoksi-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-20 amiinin sijaan.

Esimerkki 70 5,6-dihydro-6-metyyli-N,N-dimetyyli-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 64) 25

Osa A

4-etyyli-1 H-bentsimidatsoli Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 6 menetelmää, mutta substituoimalla 4-bromo-2-etyyli-6-nitroaniliini 2-metyyli-6-nitroaniliinin sijaan.

30

Osa B

t-butyyli-4-( 1 -bromoetyy li)-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksy laatti Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 7 menetelmää, mutta substituoimalla 4-etyyli-1 H-bentsimidatsoli 4-metyyli-lH-bentsimidatsolin sijaan.

su ; im un m t tn : 96310 47

Osa C

5.6- dihydro-6-metyyh-N,N-dimetyyli-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-amiini Tämä yhdiste, diastereomeereistä koostuva seos, valmistettiin noudattamalla esimerkin 9 menetelmää, mutta substituoimalla t-butyyli-4-(l-bromoetyyli)-lH- 5 bentsimidatsoli-l-karboksylaatti t-butyyh-4-(l-bromometyyli)-lH-bentsimidatsoli-1-karboksylaatin sijaan.

Esimerkki 71 5.6- dihydro-6-metyyli-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-amiini 10 (yhdiste 65) Tämä yhdiste, diastereomeereistä koostuva seos, valmistettiin noudattamalla esimerkin 70, osan C menetelmää, mutta substituoimalla metyylibentsyyli-(dipropyy-liamino)malonaatti metyylibentsyyli-(dimetyyliamino)malonaatin sijaan. Tuote kiteytettiin heksaanista, sp. 78-84°C. Anal.laskettu koostumukselle C17H23N3O: C 15 75,23; H 9,28; N 15,48. Löydetty: C 75,00; H 9,47; N 15,54.

Esimerkki 72 5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-6-metyyli-4H-imidatso-(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1H)-oni-hydrokloridi (yhdiste 66) 20 Tämä yhdiste, diastereomeereistä koostuva seos, valmistettiin noudattamalla esimerkin 34, osan B menetelmää, mutta substituoimalla l,2,3,4-tetrahydro-4-metyyli-N3,Ν^-dimetyyli-3,8-kinoliinidiamiini t-butyyli-(8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)karbamaatin sijaan.

25 Esimerkki 73 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-6-metyyli-4H-imidatso(4,5,1 ,-ij)kinoliini-2( 1H)-oni hydrokloridi (yhdiste 67) Tämä yhdiste, diastereomeereistä koostuva seos, valmistettiin noudattamalla esimerkin 34, osan B menetelmää, mutta substituoimalla l,2,3,4-tetrahydro-4-metyyli-30 ,n3-dipropyyli-3,8-kinoliinidiamiini t-butyyli-(8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3- kinolyyli)karbamaatin sijaan.

Esimerkki 74 5.6- dihydro-4-metyyli-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-amiini 35 (yhdiste 68) 96310 48

Osa A

Beeta-(dipropyyliamino)-1 H-bentsimidatsoli-4-propanaali Oksalyylikloridia (1,2 ml, 0,014 moolia) lisättiin sekoittaen metyleenikloridiin (20 ml) -78°C:ssa. Kymmenen minuutin kuluttua lisäämisestä, SMSO:ta (2 ml) lisättiin 5 ja sekoitusta jatkettiin vielä 10 minuuttia. Beeta-dipropyyliamino-lH-bentsimidat-soli-4-propanolia (2,1 g, 7,5 mmoolia) metyleenikloridissa lisättiin, ja, 30 minuutin kuluttua, liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöiseksi. Vettä lisättiin, metylee-nikloridi erotettiin ja haihdutettiin, ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin beeta-(dipropyyliamino)-lH-bentsimidatsoli-4-propanaalia öljynä.

10

OsaB

Beeta-(dipropyyliamino)-alfa-metyyli-1 H-bentsimidatsoli-4-propanoli Metyylimagnesiumbromidia (3,3 ml, 3,0 M eetterissä, 6 mmoolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi beeta-(dipropyyliamino)-lH-bentsimidatsoli-4-15 propanaalia (1,45 g, 5 mmoolia) THF:ssä (25 ml). Liuosta sekoitettiin 1 tunnin ajan, haihdutettiin ja erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaatti haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin beeta-(dipropyyliamino)-alfa-metyyli-1 H-bentsimidatsoli-4-propanolia öljynä.

20 Osa C

5.6- dihydro-4-metyyli-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-5-amiini Tämä yhdiste, diastereomeereistä koostuva seos, valmistettiin noudattamalla esimerkin 8, osan D menetelmää, mutta substituoimalla beeta-(dipropyyliamino)-alfa-metyyli-1 H-bentsimidatsoli-4-propanoli beeta-(dipropyyliamino)-1H- 25 bentsimidatsoli-4-propanolin sijaan.

Esimerkki 75 5.6- dihydro-4-metyyli-N,N-dimetyyli-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 69) 30 Tämä yhdiste, diastereomeereistä koostuva seos, valmistettiin noudattamalla esimerkin 8, osan D menetelmää, mutta substituoimalla beeta-(dimetyyliamino)-alfa-metyyli-1 H-bentsimidatsoli-4-propanoli beeta-(dipropyyliamino)-1 H-bentsimidatso-li-4-propanolin sijaan.

35 Esimerkki 76 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4-metyyli-4H-imidatso(4,5,1 -ij)-kinoliini-2( 1H)-oni hydrokloridi (yhdiste 70) 96310 49 Tämä yhdiste, diastereomeereistä koostuva seos, valmistettiin noudattamalla esimerkin 34, osan B menetelmää, mutta substituoimalla l,2,3,4-tetrahydro-2-metyyli-,1\P -dipropyyli-3,8-kinoliinidiamiini t-butyyli-(8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-ki-nolyyli)karbamaatin sijaan.

5

Esimerkki 77 5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-4-metyyli-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-oni hydrokloridi (yhdiste 71) Tämä yhdiste, diastereomeereistä koostuva seos, valmistettiin noudattamalla esi-10 merkin 34, osan B menetelmää, mutta substituoimalla l,2,3,4-tetrahydro-2-metyyli-,N^ -dimetyyli-3,8-kinoliinidiamiini t-butyyli-(8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-3-ki-nolinyyli)karbamaatin sijaan.

Esimerkki 78 15 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-2H,4H-oksatsolo(5,4,3-ij)kinoliini-2-oni (yhdiste 72)

Osa A

N-asetyyli-N-(2-metoksi-6-metyylifenyyli)asetamidi (yhdiste XLV) 20 Palladiumhiiltä (1,0 g, 10%) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 3-metyyli-2-nitroanisolia (16,8 g, 0,1 moolia) etanolissa (150 ml) ja liuos hydrattiin (50 naulan vetykaasun alkupaineessa), kunnes vedyn kulutus lakkasi (2 tuntia). Liuos suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 13,8 g 2-metoksi-6-metyylibentseeniamiinia (yhdiste XLIV) öljynä. Tuote liuotettiin etikkahappoanhydridiin (100 ml) ja saatua liuosta 25 palautettiin 1 tunti. Osa liuottimesta (50 ml) poistettiin hitaasti 1 tunnin aikana, minkä jälkeen liuos jäähdytettiin ja jäljelle jäänyt liuotin poistettiin alipaineessa. Jäljelle jäänyt öljy kiteytettiin etyyliasetaatista:heksaanista (200 ml, 1:2), jolloin saatiin 20,5 gN-asetyyli-N-(2-metoksi-6-metyylifenyyli)asetamidia, sp. 116-119°C. Anal, laskettu koostumukselle Ci2H15NO3: C 65,14; H 6,83; N 6,33. Löydetty: C 30 65,44; H 7,04; N 6,39.

Osa B

N-asetyyli-N-(2-(bromometyyli)-6-metoksifenyyli)asetamidi (yhdiste XL VI)

Seosta, joka sisälsi N-asetyyli-N-(2-metoksi-6-metyylifenyyli)asetamidia (25,0 g, 35 0,11 moolia), N-bromosukkiini-imidiä (20,1 g, 0,11 moolia) ja bentsoyyliperoksidia (4,5 g, 0,019 moolia) hiilitetrakloridissa (300 ml), sekoitettiin palauttamalla 3 tuntia. Liuos jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin, ja jäljelle jäänyt kiinteä aine kitey- 96310 50 tettiin etyyliasetaatista:heksaanista, jolloin saatiin 21,0 g N-asetyyli-N-(2-(bromo-metyyli)-6-metoksifenyyli)asetamidia, 95 % puhdasta GC-analyysin mukaan.

Osa C

5 Dietyyli-(dipropyyliamino)[(2-(diasetyyliamino)-3 -metoksifenyyli)-metyyli]propaa- nidioaatti (yhdiste XLVII)

Kaliumhydridiä (13,4 g, 35 %, 117 mmoolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi dietyyli-dipropyyliaminomalonaattia (34,6 g, 133 mmoolia) THF:ssä (200 ml). N-asetyyli-N-(2-(bromometyyli)-6-metoksifenyyli)asetamidia (10,0 g, 33 10 mmoolia) lisättiin ja liuosta kuumennettiin samalla palauttaen 1 tunnin ajan. Liuos haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaatin haihdutuksen jälkeinen jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttia etyyliasetaattia:heksaania (1:10), jolloin saatiin 9,2 g dietyyli-(dipropyyli-amino)[(2-(diasetyyliamino)-3-metoksifenyyli)metyyli]propaanidioaattia. Kiteytys 15 etyyliasetaatista:heksaanista antoi 8,4 g tuotetta, sp. 72-75°C. Anal, laskettu koostumukselle C25H38N2O7: C 62,74; H 8,00; N 5,85. Löydetty: C 62,59; H 8,00; N 5,87.

Osa D

20 3-(dipropyyliamino)3,4-dihydro-8-metoksi-2(lH)kinolinoni (yhdiste XLVIII)

Dietyyli-(dipropyyliamino)[(2-(diasetyyliamino)-3-metoksifenyyli)metyyli]propaa-nidioaattia (6,34 g) liuotettiin natriumetoksidiin etanolissa (150 ml, 1,4 M). 20 minuutin kuluttua seos kuumennettiin ja seosta palautettiin 15 tuntia; vettä lisättiin reaktioon 1 tunnin (1 ml), 3 tunnin (2 ml), 4 tunnin (5 ml) ja 5 tunnin (15 ml) kulut-25 tua. Liuos suodatettiin saostuneen epäorgaanisen aineen poistamiseksi ja liuottimet poistettiin alipaineessa, jonka jälkeen jäännös erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaatin haihdutuksen jälkeen saatu öljy kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin 3,3 g 3-(dipropyyliamino)-3,4-dihydro-8-metoksi-2(lH)kinolinonia. Tuote kiteytettiin pentaanista, jolloin saatiin 2,0 g tuotetta, sp. 50-54 °C. Anal.

30 laskettu koostumukselle C16H24N2O2: C 69,53; H 8,75; N 10,14. Löydetty: C 69,56; H 8,98; N 10,24.

Osa E

l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-N,N-dipropyyli-3-kinoliiniamiini (yhdiste XLIX) 35 Litiumalumiinihydridiä (1,08 g, 27,7 mmoolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 3-(dipropyyliamino)-3,4-dihydro-8-metoksi-2(lH)kinolinonia (1,05 g, 3,8 mmoolia) THFissä, ja liuos kuumennettiin 50°C:seen 1 tunnin ajaksi. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin etyyliasetaattia ja metanolia ylimääräisen hydridin tuhoamiseksi, ja >N > «·» MK 1'*-*-«· - · 96310 51 liuotin haihdutettiin. Jäännös erotettiin etyyliasetaattiin jää veteen. Etyyliasetaatin haihdutuksen jälkeen saatiin 0,98 g l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-N,N-dipropyyli-3-kinoliiniamiinia öljynä.

5 Osa F

l,2,3,4-tetrahydro-8-hydroksi-N,N-dipropyyli-3-kinoliiniamiini (yhdiste L)

Liuosta, joka sisälsi l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-N,N-dipropyyli-3-kinoliiniamiinia (0,98 g) bromivetyhapossa (20 ml, 48 %), kuumennettu) 155°C:ssa 6 tuntia. Liuos jäähdytettiin, haihdutettiin ja erotettiin etyyliasetaattiin ja kyllästettyyn natriumbi-10 karbonaattiliuokseen. Vesifaasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutettiin, jolloin saatiin 0,88 g l,2,3,4-tetrahydro-8-hydroksi-N,N-dipropyyli-3-kinoliiniamiinia öljynä.

Osa G

15 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-2H,4H-oksatsolo(5,4,3-ij)kinoliini-2-oni (yhdiste 72)

Karbonyylidi-imidatsolia (0,46 g, 2,8 mmoolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi l,2,3,4-tetrahydro-8-hydroksi-N,N-dipropyyli-3-kinoliiniamiinia (0,59 g, 2,4 mmoolia) THF:ssä (10 ml). Liuotin poistettiin 5 minuutin kuluttua ja jäännös liuo-20 tettiin etyyliasetaattiin ja kromatografoitiin silikageelillä käyttäen aluksi eluenttina 5 % etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin 0,57 g 5-(dipropyyliamino)-5,6-di-hydro-2H,4H-oksatsoli(5,4,3-ij)kinoliini-2-onia öljynä.

Koko tuote konvertoitiin p-tolueenisulfonaattisuolaksi, sp. 192-194°C. Anal, las-25 kettu koostumukselle C16H22N2O2 C7H8O3S: C 61,86; H 6,77; N 6,28; S 7,18. Löydetty: C 61,90; H 6,97; N 6,28; S 7,18.

Esimerkki 79 5-(propyyliamino)-5,6-dihydro-2H,4H-oksatsolo(5,4,3-ij)kmoliini-2-oni (yhdiste 30 73)

- Osa A

5-(N-(fenyylimetyyli)propyyliamino)-5,6-dihydro-2H,4H-oksatsolo(5,4,3-ij)kinolii- ni-2-oni 35 Tämä yhdiste saatiin noudattamalla esimerkin 78 menetelmää, mutta substituoimalla dietyyli-(N-(fenyylimetyyli)propyyliamino)malonaatti dietyyli-(dipropyyliamino)-malonaatin sijaan.

96310 52

OsaB

5-(propyyliamino)-5,6-dihydro-2H,4H-oksatsolo(5,4,3-ij)kinoliini-2-oni Tämä yhdiste saatiin noudattamalla esimerkin 52, osan A menetelmää, mutta substi-tuoimalla 5-(N-(fenyylimetyyli)propyyliamino)-5,6-dihydro-2H,4H-oksatsolo(5,4,3-5 ij)kinoliini-2-oni 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-N,N-dimetyyli-3-kinoliiniamii-nin sijaan.

Esimerkki 80 5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-2H,4H-oksatsolo(5,4,3-ij)kinoliini-2-oni (yhdiste 10 74) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 78 menetelmää, mutta substi-tuoimalla dietyyli-(dimetyyliamino)malonaatti dietyyli-(dipropyyliamino)malonaa-tin sijaan.

15 Esimerkki 81 5-(N-metyyli-l-(fenyyli)etyyliamino)-5,6-dihydro-2H,4H-oksatsolo(5,4,3-ij)kinolii-ni-2-oni (yhdiste 75) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 78 menetelmää, mutta substi-tuoimalla dietyyli-(N-metyyli-2-(fenyyli)etyyliamino)malonaatti dietyyli-(dipropyy-20 liamino)malonaatin sijaan.

Esimerkki 82 l-(5,6-dihydro-2-okso-2H,4H-oksatsolo(5,4,3-ij)kinoliini-5-yyli)pyrrolidiini (yhdiste 76) 25 Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 78 menetelmää, mutta substi-tuoimalla (l-pyrrolidinyyli)propaanidionihapon metyylibentsyylidiesteri (yhdiste VIk) dietyylidipropyyliaminomalonaatin sijaan.

Esimerkki 83 30 l-(5,6-dihydro-2-okso-2H,4H-oksatsolo(5,4,3-ij)kinoliini-5-yyli)piperidiini (yhdiste 77) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 78 menetelmää, mutta substi-tuoimalla (1 -piperidinyyli)propaanidionihapon metyylibentsyylidiesteri (yhdiste VIm) dietyylidipropyyliaminomalonaatin sijaan.

35 l· I *»>* «UH l'f * M - 96310 53

Esimerkki 84 4- (5,6-dihydro-2-okso-2H,4H-oksatsolo(5,4,3-ij)kinoliini-5-yyli)morfoliini (yhdiste 78) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 78 menetelmää, mutta substi-5 tuoimalla (4-morfolinyyli)propaanidionihapon metyylibentsyylidiesteri (yhdiste VIn) dietyylidipropyyliaminomalonaatin sijaan.

Esimerkki 85 l-(5,6-dihydro-2-okso-2H,4H-oksatsolo(5,4,3-ij)kinoliini-5-yyli)imidatsoli (yhdiste 10 79) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 78 menetelmää, mutta substi-tuoimalla (l-imidatsolyyli)propaanidionihapon metyylibentsyylidiesteri (yhdiste Vip) dietyylidipropyyliaminomalonaatin sijaan.

15 Esimerkki 86 5- (dipropyyliamino)-5,6-dihydro-2H,4H-oksatsolo(5,4,3-ij)kinoliini-2-tioni (yhdiste 80) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 46, osan B menetelmää, mutta substituoimalla l,2,3,4-tetrahydro-8-hydroksi-N,N-dipropyyli-3-kinoliiniamiini 20 1,2,3,4-tetrahydro-N^,N^-dipropyyli-3,8-kinoliiniamiinin sijaan.

Esimerkki 87 5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-2H,4H-oksatsolo(5,4,3-ij)kinoliini-2-tioni (yhdiste 81) 25 Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 46, osan B menetelmää, mutta substituoimalla l,2,3,4-tetrahydro-8-hydroksi-N,N-dimetyyli-3-kinoliiniamiini 1,2,3,4-tetrahydro-N^,n3-dipropyyli-3,8-kinoliinidiamiinin sijaan.

Esimerkki 88 30 5,6-dihydro-N,N-dipropyyli-4H-pyrrolo(3,2,l-ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 86) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 8 menetelmää, mutta substituoimalla metyyli-7-(bromometyyli)-1 H-indoli-1 -karboksylaatti t-butyyli-4-(bromo-metyyli)-lH-bentsimidatsoli-l-karboksylaatin sijaan.

35 Esimerkki 89 5,6-dihydro-N,N-dimetyyh-4H-pyrrolo(3,2,l-ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 87) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 8 menetelmää, mutta substituoimalla metyyli-7-(bromometyyli)-1 H-indoli-1 -karboksylaatti t-butyy li-4-(bromo- 96310 54 metyyli)-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatin sijaan ja dietyy li-(dimetyyliamino)-malonaatti dietyyli-(dipropyyliamino)malonaatin sijaan. Koko tuote konvertoitiin maleaattisuolaksi, sp. 114-115°C, THF/eetteristä.

5 Esimerkki 90 5.6- dihydro-N,N-dipropyyli-4H-pyratsolo(4,3,2-ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 88) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 8 menetelmää, mutta substitu-oimalla metyyli-7-(bromometyyli)-lH-imidatsoli-1 -karboksylaatti t-butyyli-4-(bro-mometyyli)-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatin sijaan.

10

Esimerkki 91 5.6- dihydro-N,N-dimetyyli-4H-pyratsolo(4,3,2-ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 89) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 8 menetelmää, mutta substitu-oimalla metyyli-7-(bromometyyli)-lH-imidatsoli-1 -karboksylaatti t-butyyli-4-(bro- 15 mometyyli)-l H-bentsimidatsoli-1-karboksylaatin sijaan ja dietyyli-(dimetyyliami- no)malonaatti dietyyli-(dipropyyliamino)malonaatin sijaan.

Esimerkki 92 5.6- dihydro-N,N-dipropyyli-4H-triatsolo(4,5, l-ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 90) 20 Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 8 menetelmää, mutta substitu- oimalla metyyli-4-(bromometyyli)-1 H-bentsotriatsoli-1 -karboksylaatti t-butyyli-4-(bromometyyli)-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatin sijaan.

Esimerkki 93 25 5,6-dihydro-N,N-dimetyyli-4H-triatsolo(4,5,l-ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 91) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 8 menetelmää, mutta substitu-oimalla metyyli-4-(bromometyyli)-1 H-bentstriatsoli-1 -karboksylaatti t-butyyli-4-(bromometyyli)-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatin sijaan ja dietyyli-(dimetyyli-amino)malonaatti dietyyli-(dipropyyliamino)malonaatin sijaan.

30

Esimerkki 94 1.2.5.6- tetrahydro-N,N-dipropyyli-4H-pyrrolo(3,2,1 -ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 92) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 8 menetelmää, mutta substitu-35 oimalla t-butyyli-2,3-dihydro-7-(bromometyyli)-lH-indoli-l-karboksylaatti t-bu-tyyli-4-(bromometyyli)-lH-bentsimidatsoli-1-karboksylaatin sijaan. Koko tuote konvertoitiin maleaattisuolaksi, sp. 139-140°C, THF/eetteristä.

96310 55

Esimerkki 95 l,2,5,6-tetrahydro-N,N-dimetyyli-4H-pyrrolo(3,2,1 -ij)kinoliini-5-amiini (yhdiste 93) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 8 menetelmää, mutta substitu-5 oimallat-butyyli-2,3-dihydro-7-(bromometyyli)-lH-indoli-l-karboksylaatti t-bu-tyyli-4-(bromometyyli)-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksylaatin sijaan ja dietyyli-(di-metyyliamino)malonaatti dietyyli-(dipropyyliamino)malonaatin sijaan.

Esimerkki 96 10 5-(propyyliamino)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo(3,2, l-ij)kinoliini-2,3H)-dioni (yhdiste 94)

Osa A

N-propyyli-N-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-8-nitrokinoliini-3-yyli)formamidi 15 Tämä tuote valmistettiin noudattamalla esimerkin 25 menetelmää, mutta substituoi-malla 6-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-N-propyyli-3-kinoliiniamiini 3-aminoki-noliinin sijaan.

Osa B

20 N-propyyli-N-(8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-kinolinyyli)formamidi Tämä tuote valmistettiin noudattamalla esimerkin 46, osan A menetelmää, mutta substituoimalla N-propyyli-N-(6-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-3-kinolyyli 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-N,N-dipropyyli-3-kinoliiniamiinin sijaan.

25 Osa C

N-propyyli-N-(5,6-dihydro-2,3-diokso-4H-pyrrolo(3,2,l-ij)kinoliini-5-yyli)forma- midi

Oksalyylikloridia (1,26 g, 0,01 moolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi N -propyy li-N-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-8-nitrokinoliini-3-yyli)formamidia (3,14 30 g, 0,01 moolia) eetterissä (100 ml). Eetteri poistettiin 30 minuutin kuluttua ja jäännöstä kuumennettiin 100°C:ssa 4 tuntia syklisoinnin aikaansaamiseksi. Raakatuote erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen, etyyliasetaattifaasi haihdutettiin, ja jäljelle jäänyt tuote kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin N-propyyli-N-(5,6-dihydro- 2,3-diokso-4H-pyrrolo(3,2,1 -ij)kinoliini-5-yyli)formamidia.

« 96310 56

Osa D

5-(propyyliamino)-5,6-dihydro-4H-pynOlo(3,2, l-ij)kinoliini-2,3-dioni (yhdiste 94) N-propyyli-N-(5,6-dihydro-2,3-diokso-4H-pyrrolo(3,2,l-ij)kinoliini-5-yyli)forma-midia palautettiin 1 tunti etanolisella vetykloridilla, jolloin saatiin 5-(propyyliami-5 no)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo(3,2,l-ij)kinoliini-2,3-dionin hydrokloridisuolaa.

Esimerkki 97 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo(3,2,1 -ij)kinoliini-1,3-dioni (yhdiste 95) 10 Tämä tuote valmistettiin noudattamalla esimerkin 44 menetelmää, mutta substituoi-malla 5-(propyyhamino)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo(3,2,l-ij)kinoliini-2,3H)-dionihyd-rokloridi 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-3-kinoliiniamiinidihydrokloridin sijaan.

15 Esimerkki 98 5-(propyyliamino)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo(3,2, l-ij)kinoliini-2(lH)-oni (yhdiste 96) Tämä tuote valmistettiin noudattamalla esimerkin 26 menetelmää, mutta substituoi-malla 5-(propyyliamino)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo(3,2, l-ij)kinoliini-2,3-dioni N-(3-kinolyyli)formamidin sijaan.

20

Esimerkki 99 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo(3,2,l-ij)kinoliini-2(lH)-oni (yhdiste 97) Tämä tuote valmistettiin noudattamalla esimerkin 26 menetelmää, mutta substituoi-25 maila 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo(3,2,l-ij)kinoliini-2,3-dioni N-(3-kinolyyli)formamidin sijaan. Tuote kiteytettiin heksaanista, sp. 86-88°C.

Esimerkki 100 t-butyyli-1,2,3,4-tetrahydro-5-(dipropyyliamino)kinoliini-1 -karboksylaatti 30 Seosta, joka sisälsi l,2,3,4-tetrahydro-N^,N3-dipropyylikinoliinia (31,4 g, 0,135 moolia) ja t-butyyli-dikarbonaattia (32,5 g, 0,149 moolia), kuumennettiin 100°C:ssa 1 tunnin ajan. Tuote kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliase-taattia:heksaania, jolloin saatiin 42,6 g t-butyyli-1,2,3,4-tetrahydro-5-(dipropyyli-amino)kinoliini-l-karboksylaattia, sp. 40-42°C. Osa tuotteesta konvertoitiin 35 hydrokloridisuolaksi, sp. 168°C metanolista:eetteristä.

Esimerkki 101 H !*-·- il M< I . I #1 96310 57 t-butyyli-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-5-(dipropyyliamino)-kinoliini-l-karboksy-laatti (LII) s-butyylilitiumia (17,7 ml, 1,3 M heksaanissa (0,045 moolia)) lisättiin -78°C:ssa sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi t-butyyli-l,2,3,4-tetrahydro-5-(dipropyyliamino)-5 kinoliini-l-karboksylaattia (10 g, 0,030 moolia) THF:ssä (200 ml). 15 minuutin kuluttua lisättiin metyylijodidia (17,1 g, 0,13 moolia) ja liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöiseksi. THF poistettiin alipaineessa ja jäljelle jäänyt öljy erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaatti haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy kroma-tografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin 10,65 g t-butyyli-1,2,3,4-tetrahydro-8-me-10 tyyli-5-(dipropyyliamino)kinoliini-l-karboksylaattia öljynä.

Esimerkki 102 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinoliini-2(lH)-oni (yhdiste 97) 15 Käytettiin esimerkin 101 menetelmää, mutta substituoitiin t-butyyli-1,2,3,4-tetra-hydro-8-metyyli-5-(dipropyyliamino)kinoliini-1 -karboksylaatti t-butyyli-1,2,3,4-tet-rahydro-5-(dipropyyliamino)kinoliini-l-karboksylaarin sijaan ja hiilidioksidi me-tyylijodidin sijaan, jolloin saatiin l,2,3,4-tetrahydro-l-(t-butoksikarbonyyli)-5-(di-propyyliamino)kinoliini-8-propionihappoa. Tuote käsiteltiin trifluorietikkahapolla t-20 butoksikarbonyyliryhmän poistamiseksi ja yhdisteen syklisoimiseksi 5-(dipropyy-liamino)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinoliini-2(lH)-oniksi, sp. 84-86°C.

Esimerkki 103 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2, l-ij]kinoliini-2( 1 H)-onin (yhdiste 25 97) pelkistys litiumalumiinihydridillä

Seosta, joka sisälsi 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -ijjkinoliini-2(lH)-onia (0,75 g) ja litiumalumiinihydridiä (0,21 g), sekoitettiin eetterissä (20 ml) 45 minuuttia. Reaktio karaistiin metanolilla, haihdutettiin ja erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaatin haihdutuksen jälkeen saatiin öljyä, joka kromatogra-3 0 foitiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaattiaiheksaania (1:20), jolloin kolonnista saatiin ensimmäisenä tuotteena 0,27 g 5,6-dihydro-N,N-dipropyyli-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinoliini-5-amiinia (yhdiste 87). Kolonnin eluointi edelleen antoi 0,34 g l,2,5,6-tetrahydro-N,N-dipropyyli-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinoliini-5-amiinia (yhdiste 92).

35 58

9631G

Esimerkki 104 5,6-dihydro-5-(dipropyyliamino)-4H-pyrrolo[3,2,1 -ij]kinoliini-2,3-dioni (yhdiste 95) Käytettiin esimerkin 101 menetelmää, mutta substituoitiin etyylioksalaatti metyyli-5 jodidin sijaan, jolloin saatiin l,2,3,4-tetrahydro-l-(t-butoksikarbonyyli)-alfa-okso-5-(dipropyyliamino)kinoliini-8-propionihappoa (LIII). Tuotetta käsiteltiin trifluorietik-kahapolla yhdisteen syklisoimiseksi 5,6-dihydro-5-(dipropyyliamino)-4H-pyrrolo-[3,2,l-ij]kinoliini-2,3-dioniksi (yhdiste 95).

10 Esimerkki 105 5-(amino)-5,6-dihydro-4H-imidatso[4,5,l-ij]kinoliini-2(lH)-onin allylointi Käytettiin esimerkin 44 menetelmää, mutta substituoitiin allyylibromidi jodopro-paanin sijaan ja 5-(amino)-5,6-dihydro-4H-imidatso[4,5,l-ij]kinoliini-2(lH)-oni 6-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-3-kinoIiiniamiinidihydrokloridin sijaan, jolloin 15 saatiin 5-(allyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso[4,5,l-ij]kinoliini-2(lH)-onia, sp. 150-152°C, etyyliasetaatista, ja 5-(allyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso[4,5,1-ij]kinoliini-2(lH)-onia. Jälkimmäinen yhdiste konvertoitiin hydrokloridisuolaksi, sp. 260°C, metanolista:eetteristä.

20 Esimerkki 106 5-(amino)-5,6-dihydro-4H-imidatso[4,5,1 -ij]kinoliini-2( 1 H)-onin ja syklopropyyli-metyylibromidin välinen reaktio Käytettiin esimerkin 44 menetelmää, mutta substituoitiin syklopropyylimetyyli-bromidi jodopropaanin sijaan ja 5-(amino)-5,6-dihydro-4H-imidatso[4,5,1 -ijjkinolii-25 ni-2( 1 H)-oni 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-8-mtro-3-kinoliiniamiinidihydrokloridin sijaan, jolloin saatiin 5-[bis(syklopropyylimetyyli)amino]-5,6-dihydro-4H-imidatso-[4,5,l-ij]kinoliini-2(lH)-onia, sp. 152-154°C, etyyliasetaatistaiheksaanista, ja 5-(syklopropyylimetyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso[4,5,1 -ij]kinoliini-2( 1H)-onia. Jälkimmäinen yhdiste konvertoitiin hydrokloridisuolaksi, sp. 309°, metano-30 lista:eetteristä.

· i MU I 14« . i 59 ^6310

Kaavat

R, R R,. RV

\ / \ /

N N

γ 'i'· rS—»· »—r-S

-D _> λ “ l<5^\ —» <— NH2

11 I III

oo o

Il II II

C-O-R Br2 C-O-R R1R2KH R1 C-O-R

/ —-»- / -y \ /

CH2 Br-CH N-CK

\ CC14 \ THF / \ C-O-R’ C-O-R’ R-> C-O-R’ Π li il O ,0 o

IV V VI

(Rl - H) R-i ’ -C0C1 r

O O

Il II

R·) ’ -C C-O-R

‘ \ /

N-CH

/ \ R2 C-O-R’

II

o

VII

Kaavat - jatkoa 96310 60 0 0 0

Il II II

C-0-CH2CH3 ' c-o-ch2ch3 ch3ch2ch2 c-o-ch2ch3 / / V / H2N-CH CHtCHoCHo-NH-CH n-ch \ \ / \ C-0-CH2CH3 C-O-CHoCH-, CHtCHoCHo C-0-CH9CHt

Il C2H5CHO 11 +. Il o 1 ^ , o ‘ o

NaCNBH3 VIII Vie VIb

\ C2H5COCI

boc2o boc2o \

\ THF

T t \ 0 0 o 0

Il II M II

c-o-ch2ch3 boc c-o-ch2ch3 ch3ch2-c c-o-ch9ch3 / \ / \ /

BOCNH-CH N-CH N-CH

\ · / \ / \ c-o-ch2ch3 ch3ch2ch2 c-o-ch2ch3 ch3ch2ch2 c-o-ch2ch3

Il II II

o 0 0 vile vilf VIIe ig 9» f ill ii lii#»-

Kaavio 1

Synteesi 5,6-dihydro-N,N-dipropyyli-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-5-amiinin valmistamiseksi

,CH3 CH . ' CH

I H Pd/C k/ k| 2 HCOOH k-'" Λ] ^

-—► k, 4 -» k k „JJ

2 NH2 H

XVI XVII XVIII

Br v

c H ’ COOC H CH

3 7^ | 2 5 | 2 N-CH 1 _ _

C F / 1 -N Bz2°2 [VJ-N

KH, ΤΗΓ I

J. 3 C-R

1 xx i"R XIx II

o 0 ch3ch2ch2 cooc2h5 "^N-C-COOC H, CH CH CH 0 I 2 3 3 2 v2 || _

CH CH CH CH N-CH-C-O-CH CH

JL ch3ch2ch2 \ch

-N NaOH

\ I |J aq EtOfi -N

1^0

XXI C-R

H xxii o

LiAlH

4 ch3ch2ch2 ch2ch2ch3 thf \ / * N CK3CH2C*L·

JL q^-CH-CH^-OH

I CH CH CH CH

I 3 2 Z I l kV k cBr< kS—« L^kJ-N "Ws” IkJ^ β

H

6 XXIII

8 96310 62

Kaavio 2

Synteesi 5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-5-amiinien valmistamiseksi

__ __ NH · U NH-C-H

2 nh-c-h Ir ][ M (ΤΧ'Χ1· V Pt02

XXIV HCOCCKj N "acOH * C-H

~TBF-*’ XXV Jj 2. H-C-O-C-CH,

Il II 3 XXVI

o o

Br2

AcOH

o

Br Λ _ NH-t-H

Br nh T iT I u Γ il |X MeOH, HC1 N' Bl \ W—Xl- N°2 H 02 XXIX XXV-II II ‘

XXVII

H

2

Pd/C

Ψ

CH

NH | 3

2 ^ NH2 _ . N-CH

Γ I T i.hcooh,soV

*X 2 .MeOH, HC1 * . I J _37% HCHO . I | J

[ ? T.,Pd/C *

H2N H I I 'N_I

XXX / - 22 \ CH CH CHO 7 \NaCNBH.

/H2CH2CH3 ^ / '

Vh2CH2CH3 yU «- 6 23 96310 63

Kaavio 3

Synteesi 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5, l-ij)kinoliini-2-onien valmistamiseksi Br _ _ ΝΉο Br _ _ NH-BOC _ NH-BOC

XXy boc20 rry Pd/C qty I | THF.EC3H II || no2 h no2 H NH2 h

XXIX XXXI XXXII

coci2

10 C H I THF

3 7 Ec3N

or ▼ J

ch2o, HCOOH

1 QCJ

15 '‘yvvS I f

VV

I · > HC1

N02 H CK OHy/ XXXIII

XXXIV

20 * H-, ?d/c Λ Λ NH-CHoCHoCH·» , I C; TO ^ 9? V'·»^· ™-k NaCNBH3 m—O.

O " 0 KH2 H 26 XXXV / 30 y/ CO'" 0/'··

35 * I

HN-/N-SS

x0 H3C xo

Rl ja R2 ovat kumpikin (a) C3H7 tai (b) CH3

Kaavio 4 64 96310

CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH

3 2χ2/ 2 2 3 3 2 ^ 2 2 3 X/ X ch”i * X . X NHcn &Γ βτ”· 0ΡΤ „ < 3 7 35 36 7

\ / CH CH CH CH CH CH

\ / 32^2^223 \ / N 7

\ / 1 N SOI

CH CH CH CH CH CH \ / V7 J

3 2 ^2 / 2 2 3 \ / I H I'

> \ / kJ—N

- XXXVa V.

1 I I2 \ NaH, CH I

UJJ- U \^C12 3 38 CH3CH2C^2/CK2CH2CK3

N

Λ , CX» 33

Kaavio 5 65 96310 ch3 ch3 ch3 ch3 CX; ul; ucx w-„

Ho, Pd/C CDI or . i POCl3 I

XVI -LL-_► XVII -► H -► H

COClo HC1

XXXVI XXXVII

KH, THF

CHtCHoCHo COOCoHc J z j L 0 cicooch3 N-C-COOCoHc „

/ I

CHoCHoCHo CHo CHo-Br CH3 6*. άιχ | VIIf I NBS | H 4- C-OCH3 «- C-OCH3

KH, THF || Bz202 H

XL 0 0

i NaOH

XXXIX XXXVIII

ii HC1 ▼ ch3ch2ch2 o ch3ch2ch2 ch3ch2ch2 ch2ch2ch3

N-CH-C-O-CHoCHo N-CH-CHo-OH N

/I /I I

ch3ch2ch2 ch2 ch3ch2ch2 ch2 a—N fA, N ..Cl x Ak Jk ΓΤ ^

N Xl N Xl -N

H L1AIH4 ^ CBr^ i -► -* 51 XLI XLII (c6h5>3p 66 96310

Kaavio 6 ^ rrc"3

I 2 I 140 C y-^^N-b-CH

CH O CH O | · ^_CH 3 3 ' CH n 6 3 XLI11 XLIV 3xlv

NBS

BZ2°2

\ / T

N

| COOC H

___ CH -C ^ S

NaOH 2 \ CH -Br |C H 0„ | O COOC2H5 -VIb. /// 2

2 5 S^N-H-CH K», TKF O

f I 3 N-C-CH

r„ n C-CH I I 3

v · CHe,° Il 3 CH O C-CH

o J I! 3 o

XLVII XLVI

CH CH CH /223 N /CH2CH2CH3 ''CH CH CH LiAlH \ 2 2 3 :---^OC.J ^2^2^2

CH O R OCH3 H

XLVIII XLIX

HBr

T

n/CH2CH2CH3 /CH2CH2CH3 fYT'C83CV"3 „1

Vt ^ SA/ °-^0 OH "

72 L

i S» ^ mi 1 * * #1

Kaavio 7 67 96310 /c3»7 - ·ΤΓ« ; CH,CH,-0-C-C BOC a

J ^ Il II U U

0 0 95

COOEt LIU

1 / C OOEt / /c3h7 V CH3 B oc o “BOC 97 LI LI1 /

Y

Y3h? h^C3H? Y^'v»C3H7 ^"^3^7 ττ i±r 92 87

Claims (10)

96310 68

1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen trisyklisesti kondensoituneen kinoliini- amiinin valmistamiseksi, jolla on kaava \ /’ N Λ R s X^J—° jossa Rl ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, Ci.^-alkyyli tai fenyylisubstituoitu Cj.6-alkyyli tai NR]R2 on pyrrolidiini, piperidiini, morfoliini, 4-metyylipiperatsiini tai imidatsoli,

10 R3 on vety tai C1 .^-alkyyli, X on vety, Ci_6-alkyyli, halogeeni, hydroksi tai Ci_6-alkoksi, ja A-D on jokin seuraavista kahdenarvoisista radikaaleista: -CH=N-, -C(CH3)=N-, -CO-NH-, -CO-N(CH3), -CS-NH-, -C(SCH3)=N-, -C(NH2)=N-, -C(NHCH3)=N-, -C(NHCN)=N-, -SO2-NH-, -CC1=N-, -CO-O-,

15 -CS-O-, -CH=CH-, -N=CH-, -CH2-CH2-, -CO-CO-, -CO-CH2- tai -N=N-, tai tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava 20 R,'\ R,'\ t* , ^ n-ch-ch2-oh N-CH-CH-OH K2 ^ I K2 ^ I Rj—CH (H^ CHj 0¾. X-- I ta, X-- I ° II A II B 96310 69 jossa R-3, X ja A-D tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, m on 0 tai 1, Rj' ja R2' tarkoittavat samaa kuin Rj ja R2 kaavassa I tai toinen tai molemmat niistä ovat suojaryhmiä, käsitellään reagenssilla, kuten trifenyylifosfiinilla ja hiilitetrabro-midilla, joka aikaansaa syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poiste-5 taan, b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -CH=N-, yhdiste, jolla on kaava R,. R2' \ / N K3 I X-^

10 III jossa R3, X, Rj' ja R2' tarkoittavat samaa kuin kaavoissa HA ja IIB, saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten muurahaishapon, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 15 c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -C(CH3)=N-, kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten etikkahappoanhydridin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat sykli-soinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 20 d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -CO-NH-, kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten fosgeenin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 25 e) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -CS-NH-, kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten di(2-pyridyyli)tiokarbonaatin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat sykli-soinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 30 96310 70 f) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -C(NH2)=N-, kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kondensaatioai-neen, kuten syaanibromidin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 5 g) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -C(NHCN)=N-, kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kondensaatioai-neen, kuten difenyylisyanokarbonimidaatin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 10 h) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -SO2-NH-, kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten sulfamidin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 15 i) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -CO-O-, yhdiste, jolla on kaava R,· R2 \ / N x—— I IV 20 jossa R3, X, Ri'ja R2' tarkoittavat samaa kuin kaavoissa II Aja II B, saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten karbonyylidi-imidatsolin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 25 j) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -CS-O-, kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten di(2-pyridyylijtiokarbonaatin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, : «M · ill* 1-1 * · 96310 71 k) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -CO-CH2-, yhdiste, jolla on kaava R,· R2' \ / N .A .N-R" x—— OHjCOOR' Y 5 jossa R3, X, Ri'ja R2' tarkoittavat samaa kuin kaavoissa II Aja II B, R' on vety tai suojaryhmä ja R" on vety tai suojaryhmä, käsitellään reagenssilla, kuten trifluori-etikkahapolla, joka aikaansaa syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 10 l) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-D on -CO-CO-, yhdiste, jolla on kaava R,· R2' \ / N ,-^S a^n'r· x—— OOCOOR' VI 15 jossa R3, X, Ri'ja R2' tarkoittavat samaa kuin kaavoissa II Aja II B, R' on vety tai suojaryhmä ja R" on vety tai suojaryhmä, käsitellään reagenssilla, kuten trifluori-etikkahapolla, joka aikaansaa syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, tai 20 m) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ri on C i_6-al-kyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ri on ryhmä Ri'- C-, jossa Rf O 96310 72 on vety tai alkyyli, pelkistetään, ja haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraa-vista reaktioista i) kaavan I mukaisessa yhdisteessä ryhmä NRjR.2, jossa Rj ja/tai R2 on vety, 5 alkyloidaan ryhmäksi, jossa Rj ja/tai R2 on C i.g-alkyyli, ii) kaavan I mukaisessa yhdisteessä ryhmä X, kun se on C j_6-alkoksi, muutetaan hydroksiryhmäksi, 10 iii) kaavan I mukaisessa yhdisteessä radikaali A-D, kun se on -CO-NH-, alkyloidaan radikaaliksi -CO-N(CH3)-, iv) kaavan I mukaisessa yhdisteessä radikaali A-D, kun se on -CS-NH-, alkyloidaan radikaaliksi -C(SCH3)=N-, 15 v) kaavan I mukaisessa yhdisteessä radikaali A-D, kun se on -C(NH2)=N-, alkyloidaan radikaaliksi -C(NHCH3)=N-, vi) kaavan I mukaisessa yhdisteessä radikaali A-D, kun se on -CC1=N-, pelkiste-20 tään radikaaliksi -CO-NH-, vii) kaavan I mukaisessa yhdisteessä radikaali A-D, kun se on -CO-CH2- tai -CO-CO-, pelkistetään radikaaliksi -CH2-CH2-, 25 viii) kaavan I mukaisessa yhdisteessä radikaali A-D, kun se on -CO-CH2-, pelkistetään radikaaliksi -CH=CH-, ix) kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 30

2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att man framställer en för-20 ening med formeln I väri A-D är -CO-NH-.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A-D on -CO-NH-,

3. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat av att man framställer 5-amino- 5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,l-ij)kinolin-2(lH)-on. 25 4. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat av att man framställer 5-(dime- • tylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5, l-ij)kinolin-2(lH)-on-hydroklorid.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 35 5-amino-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-oni. 73 96310

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-oni-hydroklo-ridi.

5. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat av att man framställer 5-(propyl-amino)-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)kinolin-2( 1 H)-on. 30

5 R3 är väte eller Cj_6-alkyl, X är väte, Ci_6-alkyl, halogen, hydroxi eller C]_6-alkoxi, och A-D är nägon av följande divalenta radikaler: -CH=N-, -C(CH3)=N-, -CO-NH-, -CO-N(CH3), -CS-NH-, -C(SCH3)=N-, -C(NH2)=N-, -C(NHCH3)=N-, -C(NHCN)=N-, -SO2-NH-, -CC1=N-, -CO-O-,

10 -CS-O-, -CH=CH-, -N=CH-, -CH2-CH2-, -CO-CO-, -CO-CH2- eller -N=N-, eller farmaceutiskt acceptabla salter därav, kännetecknat av att a) en förening med formeln R,'\ R,,\ f3 R , N-CH-CH2-OH \ N.CH-CH-OH ------ I R2 ^ I R3—CH (H)m CH2 (H)m „ 1 eller 1 x~r~ I I x 1 I I 15 -D -D II A II B väri R3, X och A-D har i formeln I angiven betydelse, m är 0 eller 1,

20 Ri' och R2' har samma betydelser som Ri och R2 i formeln I eller den ena eller bäda av dessa är skyddsgrupper, behandlas med ett reagens, säsom trifenylfosfm och koltetrabromid, som ästadkommer cyklisering, varefter eventuella skyddsgrup-per avlägsnas, 25 b) för framställning av en förening med formeln I väri A-D är -CH=N-, omsättes en förening med formeln 96310 75 Ri· Rj \ / N ,-i^S ^/NH x—— mh m väri R3, X, Ri' och R2' har i formlema IIA och II B angiven betydelse, med ett kondensationsmedel, säsom myrsyra, under förhällanden, vilka ästadkommer cykli-5 sering, varefter eventuella skyddsgrupper avlägsnas, c) för framställning av en förening med formeln I väri A-D är -C(CH3)=N-, om-sättes en förening med formeln III med ett kondensationsmedel, säsom ättiksyraan-hydrid, under förhällanden, vilka ästadkommer cyklisering, varefter eventuella 10 skyddsgrupper avlägsnas, d) för framställning av en förening med formeln I väri A-D är -CO-NH-, omsättes en förening med formeln III med ett kondensationsmedel, säsom fosgen, under förhällanden, vilka ästadkommer cyklisering, varefter eventuella skyddsgrupper avlägs- 15 nas, e) för framställning av en förening med formeln I väri A-D är -CS-NH-, omsättes en förening med formeln III med ett kondensationsmedel, säsom di(2-pyridyl)tiokar-bonat, under förhällanden, vilka ästadkommer cyklisering, varefter eventuella 20 skyddsgrupper avlägsnas, f) för framställning av en förening med formeln I väri A-D är -C(NH2)=N-, omsättes en förening med formeln III med ett kondensationsmedel, säsom cyanbromid, under förhällanden, vilka ästadkommer cyklisering, varefter eventuella skyddsgrup- 25 per avlägsnas, g) för framställning av en förening med formeln I väri A-D är -C(NHCN)=N-, omsättes en förening med formeln III med ett kondensationsmedel, säsom difenyl-cyanokarbonimidat, under förhällanden, vilka ästadkommer cyklisering, varefter 30 eventuella skyddsgrupper avlägsnas, 96310 76 h) för framställning av en förening med formeln I väri A-D är -SO2-NH-, omsät-tes en förening med formeln III med ett kondensationsmedel, säsom sulfamid, under förhällanden, vilka ästadkommer cyklisering, varefter eventuella skyddsgrupper 5 avlägsnas, i) för framställning av en förening med formeln I väri A-D är -CO-O-, omsättes en förening med formeln Ri· *2' \ / N R3 | X--

10 IV väri R3, X, Ri' och R2' har i formlema IIA och II B angiven betydelse, med ett kondensationsmedel, säsom karbonyldiimidazol, under förhällanden, vilka ästadkommer cyklisering, varefter eventuella skyddsgrupper avlägsnas, 15 j) för framställning av en förening med formeln I väri A-D är -CS-O-, omsättes en förening med formeln IV med ett kondensationsmedel, säsom di(2-pyridyl)tio-karbonat, under förhällanden, vilka ästadkommer cyklisering, varefter eventuella skyddsgrupper avlägsnas, 20 k) för framställning av en förening med formeln I väri A-D är -CO-CH2-, be-handlas en förening med formeln Rr R2' \ / N „_Λί R3 I x—— CHjCOOR' Y I 4N 1 iilli i l i «* 96310 77 väri R3, X, Rj' och R2' har i formlema Π A och IIB angiven betydelse, K är väte eller en skyddsgrupp och R" är väte eller en skyddsgrupp, med ett reagens, säsom trifluorättiksyra, som ästadkommer cyklisering, varefiter eventuella skyddsgrupper 5 avlägsnas, l) för ffamställning av en förening med formeln I väri A-D är -CO-CO-, behand-las en förening med formeln 10 R,, R2' \ / N „,^S .A. .N-R" K x-— OOCOOR· VI väri R3, X, R]’ och R2' har i formlema IIA och II B angiven betydelse, R' är väte eller en skyddsgrupp och R" är väte eller en skyddsgrupp, med ett reagens, säsom 15 trifluorättiksyra, som ästadkommer cyklisering, varefter eventuella skyddsgrupper avlägsnas, eller m) för ffamställning av en förening med formeln I väri Ri är Ci_6-alkyl, reduce- . ras motsvarande förening med formeln I väri Ri är en grupp Ri'-C-, väri Ri' är

20 H O väte eller alkyl, och om sä önskas utföres en eller flera av följande reaktioner i) i en förening med formeln I alkyleras gruppen NR1R2, väri Rj och/eller R2 är 25 väte, tili en grupp väri R] och/eller R2 är Ci_6-alkyl, ii) i en förening med formeln I överföres gruppen X, dä den betecknar Cj.g-alk-oxi, tili en hydroxigmpp, 30 iii) i en förening med formeln I alkyleras radikalen A-D, dä den betecknar -CO-NH-, tili en radikal -CO-N(CH3)-, 78 96310 iv) i en forening med formeln I alkyleras radikalen A-D, da den betecknar -CS-NH-, till en radikal -C(SCH3)=N-, 5 v) i en forening med formeln I alkyleras radikalen A-D, da den betecknar -C(NH2)=N-, till en radikal -C(NHCH3)=N-, vi) i en forening med formeln I reduceras radikalen A-D, da den betecknar -CC1=N-, till en radikal -CO-NH-, 10 vii) i en forening med formeln I reduceras radikalen A-D, da den betecknar -CO-CH2- eller -CO-CO-, till en radikal -CH2-CH2-, viii) i en forening med formeln I reduceras radikalen A-D, da den betecknar

15 -CO-CH2-, till en radikal -CH=CH-, ix) en forening med formeln I överföres till ett farmaceutiskt acceptabelt salt.

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(propyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1-ij)kinoliini-2( 1 H)-oni.

6. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat av att man framställer 5-(dipro-pylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5, l-ij)kinolin-2( lH)-on.

6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5 -(dipropyy liamino)-5,6-dihy dro-4H-imidatso(4,5,1 -ij)kinoliini-2( 1 H)-oni. 10

7. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat av att man framställer (-)5-(di-35 propylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5, l-ij)kinolin-2( lH)-on.

7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (-)5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1-ij)kinoliini-2( 1 H)-oni.

8. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat av att man framställer 5-(dipro-pylamino)-5,6-dihydro- l-metyl-4H-imidazo(4,5,1 -ij)kinolin-2( 1 H)-on. B IU 1 Billi I S I SI i 96310 79

8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 15 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-l-metyyli-4H-imidatso(4,5,l-ij)kinoliini-2(lH)- oni.

9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-1-metyyli-4H-imidatso(4,5,1-ij)kinoliini-2( 1 H)-oni. 20

10. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-8-metyyli-4H-imidatso(4,5,1-ij)kinoliini-2( 1 H)-oni. 25 1. Förfarande for framställning av en farmakologiskt aktiv tricykliskt kondense- rad kinolin-amin med formeln \ /* N o—1 96310 74 väri Rl och R2 är oberoende av varandra väte, Cj.g-alkyl eller fenylsubstituerad C\.^~ alkyl eller NR}R2 betecknar pyrrolidin, piperidin, morfolin, 4-metylpiperazin eller imidazol,

9. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat av att man framställer 5-(dime-tylamino)-5,6-dihydro-l-metyl-4H-imidazo(4,5, l-ij)kinolin-2(lH)-on. 5

10. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat av att man framställer 5-(dime- tylamino)-5,6-dihydro-8-metyl-4H-imidazo(4,5,1 -ij)kinolin-2( 1 H)-on.