CZ300589B6 - Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu a zpusob jejich prípravy a použití - Google Patents

Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu a zpusob jejich prípravy a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ300589B6
CZ300589B6 CZ20060546A CZ2006546A CZ300589B6 CZ 300589 B6 CZ300589 B6 CZ 300589B6 CZ 20060546 A CZ20060546 A CZ 20060546A CZ 2006546 A CZ2006546 A CZ 2006546A CZ 300589 B6 CZ300589 B6 CZ 300589B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
atoms
atom
carbon atoms
group
Prior art date
Application number
CZ20060546A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2006546A3 (cs
Inventor
Krejcí@Petr
Hradil@Pavel
Hlavác@Jan
Hajduch@Marián
Original Assignee
Univerzita Palackého
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univerzita Palackého filed Critical Univerzita Palackého
Priority to CZ20060546A priority Critical patent/CZ300589B6/cs
Priority to US12/439,723 priority patent/US8299092B2/en
Priority to EP07785502.1A priority patent/EP2064200B1/en
Priority to PCT/CZ2007/000075 priority patent/WO2008028427A1/en
Publication of CZ2006546A3 publication Critical patent/CZ2006546A3/cs
Publication of CZ300589B6 publication Critical patent/CZ300589B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu obecného vzorce II a III, kde X predstavuje nitroskupinu, aminoskupinu a Y predstavuje atom halogenu, kyslíku nebo síry substituovaný C.sub.1.n. až C.sub.6.n. alkylem nebo fenylovou skupinou, pricemž jak alkylová, tak fenylová skupina muže být dále substituována, kde substituenty mohou být stejné nebo odlišné, nebo dusíku substituovaným nezávisle vodíkem, C.sub.1.n. až C.sub.6.n. alkylem, C.sub.1.n. až C.sub.6.n. alkylem, který muže být substituován mimo jiné halogenem, hydroxy, C.sub.1.n. až C.sub.4.n. alkoxy nebo C.sub.1.n. až C.sub.4.n. alkylamino skupinou, nebo mohou tvorit nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh o poctu atomu 5 až 7, pricemž jednotlivé atomy kruhu jsou tvoreny atomy uhlíku, pricemž kterýkoli atom uhlíku muže být nahrazen atomem dusíku, síry nebo kyslíku, X a Y dohromady tvorí imidazoskupinu, nebo imidazoskupinu substituovanou C.sub.1.n. až C.sub.6.n. alkylem, který muže být substituován mimo jiné halogenem, hydroxy, C.sub.1.n. až C.sub.4.n. alkoxy nebo C.sub.1.n. až C.sub.4.n. alkylamino skupinou, CHO nebo acetylskupinou, nebo heterocyklický kruh o poctu atomu 5 až 6, pricemž atomy kruhu mohou být dále substituovány. Jsou popsány zpusoby prípravy techto sloucenin. Dále je popsána jejich cytostatická, cytotoxická, antiproliferacní a imunosupresivní aktivita s príklady jejich možného farmakologického a farmaceutického použití.

Description

Deriváty 2-fenyI-3-hydroxychinoIin-4(l//)-onu a způsob jejich přípravy a použití
Oblast techniky:
Vynález se týká derivátů 2-fenyl-3-hydroxych ino lin 4(1/7) onu. které vykazují biologickou aktivitu.
ío Dosavadní stav techniky
Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin- 4(1 H)--onu uvedené v předloženém vynálezu nebyly dosud v literatuře popsány. V literatuře jsou popsány deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin—4(1/7)-on obecného vzorce (I)
(11 a jeho další deriváty, kteréjsou substituovány různými substituenty.
Například v publikaci (Spence et al., J. Chem. Soc., 1971, 3712-3719), je popsán derivát substituovaný atomem chlóru v poloze 6 chinolinového skeletu. Dále je popisována příprava tohoto derivátu, která vychází z o-nitrobenzaldehydu (1), který Darzensovou reakcí s bromacetofenonem poskytuje trans- 1-benzoy 1-2-(o-nitrofenyl)ethylen epoxid (2), ze kterého působením chlorovodíku vzniká 6—chlor-1.3—dihydroxy-2-fenylchinolin—4( 1/7)—on (3), který následnou redukcí dithioničitanem poskytuje 6-chlor-2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l/7)-on (4), což je patrné ze schématu 1.
Schéma 1
V publikaci (Sui et al., Eur. J. Med. Chem. 1999, 34, 381), je popsána příprava substituovaných derivátů, které obsahují hydroxyskupinu v poloze 5 a 7 a kombinaci substituentů např. atomu vodíku, halogenu nebo trifluormethylskupinu nebo hydroxyskupinu v poloze 3', 4' a 5'. Tyto deriváty jsou inhibitory prokaryotické topoisomerázy II a DNA gerázy. Příprava těchto derivátů vychází ze substituovaného anilinu (5), který Susagawovou acylaci vhodným acetonitrilem pos35 kytuje keton (6). Následnou ,V acylaci benzoylchloridem a pak působením methanolátu sodného dochází k cyklizaci na 3-methoxy—4-chinolony (7). Po následné demethylaci bromovodíkem vznikají deriváty chinolonu (8) zobrazené ve schématu 2.
Schéma 2
V publikaci (Hradil et al., Collect. Czech. Commun., 1995, 60, 1357) je popsána příprava derivátů, které obsahují kombinace substituentů, např. atomů vodíku, halogenu, nebo nitro nebo ami5 noskupiny nebo aminoskupiny substituované isopropylem v poloze 2', 3', 4' a 5'. Příprava těchto derivátů vychází ze soli anthranilové kyseliny (9), která po reakci s vhodně substituovaným bromacetofenonem poskytuje fenacylestery (10), které cyklizací v polyfosforečné kyselině poskytují chinolonové deriváty (11)- (Schéma 3).
Schéma 3
V přihlášce WO 94/02145 je uveden způsob přípravy 2-aryMl—chinolinových derivátů nesubstituovaných v poloze 3 ajejich použití k inhibiei růstu buněk tumoru u savců.
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu spočívá v derivátech 2—fenYl-3-hydro\ychinolin—l—(I//)-onu obecného vzorce II
kde
X představuje nitroskupinu nebo aminoskupinu a
Y představuje atom halogenu, kyslíku nebo síry substituovaný uhlíkatým řetězcem C| až C6 s jednoduchými nebo násobnými vazbami nebo fenylovou skupinou, přičemž jak alkylová, tak
-2CZ 300589 B6 fenylová skupina může být dále substituována, kde substituenty mohou být stejné nebo odlišné a mohou být tvořeny halogenem, hydroxy, alkylem s počtem uhlíků 1-4, nebo alkoxy skupinou s počtem uhlíkových atomů 1-4 nebo alkylamino skupinou s počtem uhlíkových atomů 1-4, nebo dusíku substituovaným nezávisle vodíkem, uhlíkatým řetězcem Ct až C6 s jednoduchými nebo násobnými vazbami, přičemž jednotlivé atomy řetězce mohou být dále substituovány mimo jiné halogenem, hydroxy, alkoxy skupinou s počtem uhlíku 1-4 nebo alkylamino skupinou s počtem uhlíkových atomů 1-4, nebo mohou tvořit nasycený nebo nenasycený heterocyklícky kruh o počtu atomů 5 až 7, přičemž jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, kde kterýkoli atom uhlíku může být nahrazen atomem dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž, tento atom dusíku io může být spojen methinovou skupinou s atomem dusíku X.
Podstatou vynálezu jsou rovněž deriváty obecného vzorce III
kde R znamená vodík nebo uhlíkatý řetězec C] až C<, s jednoduchými nebo násobnými vazbami, který může být substituován mimo jiné halogenem, hydroxy, Ci až C4 alkoxy nebo Cj až C4 alkylamino skupinou, formy] nebo acetyl skup i nou, nebo nasyceným či nenasyceným heterocyklickým kruhem o počtu atomů 5 až 6.
Podstatou vynálezu je také způsob přípravy derivátů 2-fenyl—3—hydroxychinolin—4(l//)-onu obecného vzorce II, podle něhož se sloučeniny obecného vzorce II, kde X je nitro skupina a Y je halogen, připraví cyklizací 2-(4-hal ogen-3-nitro feny l)-2-oxoethyl 2-aminobenzoát v kyselině jako jsou kyselina polyfosforečná, nebo kyselina trifluoroctová nebo kyselina mravenčí, nebo ve vysokovroucích rozpouštědlech jako jsou .¥ methyl pyrrol i don nebo JV-cyklohexylpyrrolidon, při teplotě 50 až 200 °C, obvykle při teplotě 100 °C (schéma 4);
Y = halogen X = NC>2
Y = halogen x = no2
Schéma 4
Rovněž je podstatou vynálezu Způsob přípravy derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin—4( 1H)-onu obecného vzorce II, kde X je nitroskupína a Y je různě substituovaný atom dusíku, které se připravují reakcí vhodně substituované aminosloučeniny se sloučeninou obecného vzorce II, kde X je nitroskupína a Y je halogen v přebytku reagující aminosloučeniny nebo ve směsi aminosloučeniny s jV-methyl-pyrrolidonem při teplotě 70 až 150 °C, obvykle při teplotě varu reakční směsi (schéma 5);
-3 CZ 300589 B6
Schéma 5 5
Dále je podstatou vynálezu způsob přípravy derivátů 2-ťcnyl-3-hydroxychinolin—4(177)—onu obecného vzorce (II), kde X je nitroskupina a Y je atom dusíku, který tvoří součást nenasyceného heterocyklů nebo substituovaný atom síry nebo kyslíku, které se připravují reakcí vhodně substituovaného heterocyklů nebo thiosloučeniny se sloučeninou obecného vzorce II, kde X je nitroio skupina a Y je halogen v Λ-mcthy l-pyrrol idon nebo výševroucím alkoholu v přítomnosti silných bází, jako jsou například hydrid sodný nebo alkoholát sodný, při teplotě 70 až 220 °C, obvykle při teplotě varu reakční směsi (schéma 5);
Dále je podstatou vynálezu způsob přípravy derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinoIin-4(17/)-onu 15 obecného vzorce III. Sloučeniny obecného vzorce III se připraví ze sloučeniny obecného vzorce
II, kde X je nitroskupina a Y je atom dusíku substituovaný jedním atomem vodíku a jedním dalším substituentem podle popisu v prvním odstavci podstaty vynálezu, působením vodíku v organických kyselinách, jako jsou kyselina mravenčí nebo kyselina octová, za přítomnosti katalyzátorů hydrogenace, jako jsou Raney nikl, platina nebo paladium na aktivním uhlí, kde nejprve dojde k redukci nitroskupiny s následnou cyklizaci za odpovídající sloučeniny obecného vzorce
III, pří teplotě 0 až 105 °C, obvykle při teplotě varu reakční směsi (schéma 6)
Y = NH-R
Schéma 6
Podstatou vynálezu je též způsob použití derivátů podle nároků 1 a 2 pro léčbu nádorových onemocnění, onemocnění s patologickou proliferaci a onemocnění vyznačující se patologickou aktivací imunitního systému, např. autoimunitní a alergické nemoci.
Příklady provedení vynálezu
Podstata postupů podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
-4CZ 300589 B6
Příklad 1
2-(4-Chlor-3-nitrofeny l)-3-hydroxychinolin-4( 1 Z/)-on
2—(4-Chlor-3-nitrofenyl)—2—oxoethvl 2-aminobenzoátu (44.8 mmol) se suspenduje v kyselině polyfosforečné (167,3 g). Reakční směs se vyhřeje na 100 °C a při této teplotě se míchá devadesát minut. Poté se směs nalije do vody s drceným ledem (700 ml). Vyloučený produkt se odsaje, promyje vodou do neutrální reakce filtrátu a vysuší.
io Výtěžek: 84 % teorie, teplota tání 284 až 287 °C, MS: m/z 316,9 [M(35C1)+H]+.
Příklad 2
3-Hydroxy—2 [(3-nitro-4-piperidin 1 yl)fenyl]chinolin 4(1/7) on
2— (4-Chlor—3—nitrofenyl)-3-hydroxychinolin—4( 17/)-on-(0,63 mmol) se rozpustí ve směsi piperidinu (6,3 mmol) a /V-methylpyrrolidonu (1 ml). Směs se míchá při teplotě 110 °C dvě hodiny. Potom se směs ochladí na 20 °C, přidá se voda (20 ml) a pH se upraví zředěnou HCI (1:3) na pH
7. Vyloučená pevná látka se odsaje, promyje vodu a vysuší. Produkt krystalizuje z 2—methoxyethanolu.
Výtěžek: 95 % teorie, teplota tání 264 až 267 °C, MS: m/z 365,9 [M+H]+.
Příklad 3
3- Hydroxy—2-{4[(3hydroxypropyl)amino]-3-nitrofenyl}chinolin—4(1//)—on
Výsledný produkt se získá postupem podle příkladu 2 při použití 3-amino-l-propanolu vNmethylpyrrolidonu.
Výtěžek: 65 % teorie, teplota tání 233 až 236 °C, MS: m/z 355,9 [M+H]+.
Příklad 4
3-Hydroxy-2-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-3-nitrofenyl}chinolin-4(l H/-on
Výsledný produkt se získá postupem podle příkladu 2 při použití /V-(2-hydroxyethyl)-piperazin v V-methylpyrrolidonu.
Výtěžek: 76 % teorie, teplota tání 218 až 221 °C, MS: m/z 410,9 [M+H]+.
Příklad 5
3-Hydroxy-2-(4-{4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-l-yl}-3-nitrofenyl)chinolin4(17/)—on
Výsledný produkt se získá postupem podle příkladu 2 při použití l-[2-(hydroxyethoxy)ethyl]piperazinu v /V-methylpyrrolidonu.
Výtěžek: 91 % teorie, teplota tání 203 až 204 °C, MS: m/z 454,9 [M+H]'.
5CZ 300589 B6
Příklad 6
2- [4{Eth\lam ino) 3 nitro feny l]-3-hydroxychinolin-4(l//)—un
Výsledný produkt se získá postupem podle příkladu 2 při použití ethylaminu v .V-methylpyrrolidonu.
Výtěžek: 95 % teorie, teplota tání 282 až 285 °C, MS: m/z 326,0 [M+H]+.
Příklad 7
3- Hydroxy-2-(3-nitro-4-(fenylthio)fenyl]chinolÍn-4( 1 /7)on
Thiofenol (1,95 mmol) se rozpustí v butanolu (8,0 ml) a do vzniklého roztoku se přidá hydrid sodný (1,95 mmol). Po pěti minutách míchání se do reakční směsi přidá 2—(4—chlor—3—nitrofenyl)—3-hydroxychinolin^l(l//)—on (1,94 mmol) a směs se refluxuje po dobu šesti hodin.
Potom se reakční směs ochladí na 20 °C a okyselí zředěnou kys. HCI (1:3) na pH 6. Vyloučený produkt se odsaje, promyje 3x ethanolem a vysuší. Rekrystalizuje se z 2-methoxyethanolu.
Výtěžek: 94 % teorie, teplota tání 322 až 324 °C, MS: 390,9 [M+H] ,
Příklad 8
3-llydroxy-2-f4-(l//-imidazol-l-yl)-3-nitrofcnyl]chinc)lin^4( I//)—on
Imidazol (0,48 mmol) se rozpustí v Λ-methyIpyrrolidonu (1,0 mi). K roztoku se přidá hydrid sodný (0,48 mmol) a po pěti minutách také 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-hydroxychinolin—4( 1H)on (0?4 mmot). Reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě varu. Potom se nalije na drcený lek a upraví se pH zředěnou HCI (1:3) na pH 7. Vyloučený produkt se odsaje, promyje 2x vodou a vysuší. Rekrystalizuje se z 2-methoxyethanolu.
Výtěžek: 92 % teorie, teplota tání 278 až 280 °C, MS: m/z 349,0 [M+H]+.
Příklad 9 [5 (3 Hydroxy 4 oxo 1.4 dihydrochinolin 2 yl) 177 henzimidazol 1 yl]propyl ester kyseliny mravenčí
3-Hydroxy-2-{4-[(3—hydroxy propy l)amÍno]-3—nitrofenyl}chinolin-4(l 77)—on (4,5 mmol) se suspenduje v kyselině mravenčí (27 ml) a do míchané směsi se přidá katalyzátor 5% Pd/C (0,1 g). Aparatura se proťoukne dusíkem, a potom se do reakční směsi vhání vodík. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu šesti hodin. Po ochlazení se katalyzátor odfiltruje a směs se zahustí na vakuové odparce do podoby viskózního oleje. Olej se rozpustí v přídavku vody. Potom se směs neutralizuje roztokem NaHCOg na pH 7. Vyloučená pevná látka se odsaje, pro50 myje vodou a vysuší. Rekrystalizuje ze směsi /V-methylpyrrolidon - ethylacetát Výtěžek: 95 % teplota, tání 215 až 217 °C, MS: m/z 364,0 [M+H]+.
-6CZ 300589 B6
Příklad 10
Protinádorová účinnost in vitro
K hodnocení protinádorové účinnosti nově připravených látek v in vitro podmínkách jsme použili cytotoxického MTT testu na buněčných liniích derivovaných z normálních tkání i nádorů. Konkrétně se jednalo o linii NIH 3T3 (myší fíbroblasty), K562 (lidská myeloidní leukémie), K562tax (lidská myeloidní leukémie rezistentní na taxol a overexprimující protein mnohočetné lékové rezistentní a doxorubicin, postrádající expresi cílového genu pro inhibitory topoizomerázy II alfa) io a linie A549 (lidský adenokarcinom plic). Expresní charakteristiky, profily vnímavosti na klasická protinádorová léčiva i metodologie cytotoxického MTT testu byly opakovaně publikovány (Nosková V. et al., Neoplasma 2002, Šarek J. et. al., J. Med. Chem., 2003, Džubák P. et al.,
Bioorg. Med. Chem., 2006).
Výsledky testování jsou shrnuty v Tabulce 1. Testované látky vykazovaly obecně vyšší cytotoxicitu vůči nádorovým buňkám než nenádorovým (NIH 3T3 fíbroblasty).
-7CZ 300589 B6
Tabulka 1: Proti nádorová účinnost testovaných látek in vitro.
Cytotoxická a antiproliferačni aktivita MTT test (IC50, μΜ)
Látka vzorce Substituent V X = NOj CEM CEM-DNR-BULK K562 K562-TAX A 549
X SO X SD X SD X SD X SD
I! Cl 2.6 0,10 3,5 0.52 p 0,36 3,2 0,41 4,2 2,01
I! -N0 1,4 0,77 3,4 0,45 0,7 0,02 2,1 0,62 1,7 1,22
II 1,6 1,02 3,0 0,29 OJ 0,03 2,0 0,73 1,6 1,03
II —N 0 \/ 3.1 0,66 10,5 0,72 3,1 0,36 3,3 0,17 2,8 0,18
Π ΓΛ 0 x —N N OH 4,3 2,09 85,0 20,11 10,9 0,83 41,4 3,77 31,0 16,53
II -NH(CH2)2OH 2,7 0,15 98,8 53,82 7,3 4,05 44,9 4,55 46,8 8,89
11 -NH(CH2)3OH 1,4 0,77 46,3 4,27 6,2 3,83 12,9 0,93 12,4 0,76
II -NH(CH2)4OH 0,7 0,04 15,1 1,15 1,8 1,33 8,6 1,90 5,7 4,48
11 -NH(CH2)sOH 1,0 0.50 10,8 0,75 2,8 1,88 5,7 3,96 5,3 3,95
II -N(CH2CH2OH)2 0,3 0,02 142,9 22,05 186,6 53,46 198,0 28,22 224,5 31,35
11 -N(CH2CH2CH3)2 0,7 0,06 2,2 0,27 0,6 0,08 1,2 0,63 1,1 0,56
II -NHCH(CH3)2 1,6 0,64 6,8 2,89 2,1 2,56 3,0 0,49 2,8 0,10
II -N(CH3)(CH2CH3) 1,7 0,98 129,1 16,08 0,7 0,03 162,7 16,37 66,5 57,81
II H 6,5 0,78 2,5 0,4 0,6 0,1 0,93 0,67 7,2 3,1
II 2,1 0,34 3,2 0,24 9,3 0,13 5,2 0,75 4,3 2,1
11 x = nh2
11 ''ÍX, 4,5 0,56 16,3 4,8 170 24,6 4,2 0,60 7,9 4,12
11 0,45 0,1 7,3 2,1 67 13,2 6,9 2,34 123,2 37,1
Substituent R
III -(CH2)5CH3 2.8 0,81 54 21,2 8,5 1,01 35 12,50 44,3 12,5
III -(CH2)2S(CH2)2OH 0,8 0,10 2,2 0,35 3,1 0,25 4,5 0,76 3,6 0,51
III -(CH2)2N(C2H5)2 5,2 2,67 71,2 12,56 2,1 1,24 θ,5 2,45 3,5 1,23
III OH í<^N H 1,0 0,23 12,43 4,32 4,3 1,56 123,1 28,1 2JL 0,67
Příklad 11
Imunosupresivní aktivita in vitro
Mezi nej důležitější parametry specifické buněčné imunity patří proliferační odpověď izolovaných lymfocytů na polyklonální mitogeny. Většina lidských lymfocytů se nachází v klidném stavu. Antigeny nebo polyklonální mitogeny mají však schopnost aktivovat lymfatické buňky, což je doprovázeno dramatickými změnami jejich buněčného metabolismu (zvýšení mitochondriální aktivity, syntézy proteinů i nukleových kyselin, tvorbou blastických buněk a proliferaci). Látky, které mají schopnosti tyto pochody tlumit vykazují v klinických podmínkách imunosupresivní aktivitu a těchto testů lze proto v in vitro podmínkách použít ke skriningovému testování imunosupresivní aktivity, Z těchto důvodů využíváme výše zmíněného MTT testu, který hodnotí jak
- 8 CZ 300589 B6 přežívání, tak proliferační aktivitu buněk na klidových versus polyklonálním mitogenem (concanavalin A, 5 μg/ml) stimulovaných lidských lymfocytech pro skríning imunosupresivní aktivity nových látek (Jegorov et al., J. Mass. Spectrom., 2006).
Výsledky testování jsou zahrnuty v Tabulce 2. Vybrané látky vykazovaly preferenční inhibiční aktivitu vůči stimulovaným versus klidovým lymfocytům, což je v souladu s předpokládaným imunosupresivním účinkem látek.
ío Tabulka 2: Imunosupresivní aktivita nových látek
Inhibice
Látka vzorce Substituent Y x = no2 aktiv lymft s (IC50 X ace scytů ConA ,μΜ) SO
II Cl 3,8 0,33
II 1,5 0,17
11 —N7 D \_/ 6,3 0,54
11 -o 2.7 0,22
II \/ 5,8 0,62
11 -NH(CH2)2OH 3,8 0,51
11 -NH(CH2)3OH 0,8 0,09
11 -NH(CH2)4OH 1,1 0,09
11 -NH(CH2)sOH 0,6 0,08
II -N(CH2CH2OH)2 0,9 0,11
11 -N(CH2CH2CH3)2 0,9 0,13
11 -NHCH(CH3)2 4,8 0,42
II -N(CH3)(CH2CH3) 5,7 0,55
II 0,5 0,1
Substituent R
III -CH2CH2NHCHO 1,1 0,45
III 0,8 0,12
ΠΙ — 0 1,25 0,01
HI Λ VN N 4,6 1,3
III \xCF3 4,2 1,1
III 3,7 125
-9CZ 300589 B6
Průmyslová využitelnost
Deriváty obecného vzorce II a III vykazují široké spektrum biologických aktivit, které jsou pou5 žitelné prakticky, například aktivitu cytostatickou, antiproliferační a imunosupresivní a jsou vhodné pro výrobu farmaceutických či diagnostických prostředků, neboje lze použít jako meziprodukty pro výrobu jiných derivátů patřící do stejné skupiny.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    15 1. Deriváty 2 fenyi-3- hvdroxychinolin-4( 1//) onu obecného vzorce ÍI, kde
    X představuje nitroskupinu nebo aminoskupinu a
    Y představuje atom halogenu, kyslíku nebo síry substituovaný uhlíkatým řetězcem C| až C6 s jednoduchými nebo násobnými vazbami nebo fenylovou skupinou, přičemž jak alkylová, tak
    25 fenylová skupina může být dále substituována, kde substituenty mohou být stejné nebo odlišné a mohou být tvořeny halogenem, hydroxy, alkylem s počtem uhlíků 1-4, nebo alkoxy skupinou s počtem uhlíkových atomů 1-4 nebo alkylamino skupinou s počtem uhlíkových atomů 1-4, nebo dusíku substituovaným nezávisle vodíkem, uhlíkatým řetězcem C| až C6 s jednoduchými nebo násobnými vazbami, přičemž jednotlivé atomy řetězce mohou být dále substituovány mimo jiné
    30 halogenem, hydroxy, alkoxy skupinou s počtem uhlíku 1-4 nebo alkylamino skupinou s počtem uhlíkových atomů 1-4, nebo mohou tvořit nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh o počtu atomů 5 až 7, přičemž jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, kde kterýkoli atom uhlíku může být nahrazen atomem dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž, tento atom dusíku může být spojen methinovou skupinou s atomem dusíku X.
  2. 2. Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-A(l/7>-onu podle nároku 1 obecného vzorce III
    40 kde R znamená vodík nebo uhlíkatý řetězce C] až C<, s jednoduchými nebo násobnými vazbami, který může být substituován mimo jiné halogenem, hydroxy, C] až C4 alkoxy nebo Ci až C4
    - 10CZ 300589 B6 alky lam i no skupinou, formy 1 nebo acetylskupinou, nebo nasyceným či nenasyceným heterocyklickým kruhem o počtu atomů 5 až 6.
  3. 3. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1,vyznačující se tím, že sloučenina obec5 ného vzorce II, kde Y je atom halogenu, se připraví cyklizací 2-(4-halogen-3-nitrofenyl)-2oxoethyl 2—aminobenzoátu v kyselinách nebo ve vysokovroucích rozpouštědlech.
  4. 4. Způsob přípravy podle nároku 3,vyznačující se tím, že kyselina je kyselina polyfosforečná, kyselina trifluoroctová nebo kyselina mravenčí.
    io
  5. 5. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že vysokovroucí rozpouštědlo je 7V-methylpyrrolidon nebo TV-cyklohexylpyrrolidon.
  6. 6. Způsob podle některého z nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že cyklizace se pro15 vádí při teplotě 50 až 200 °C.
  7. 7. Způsob podle některého z nároků 3 až 6, v y z n a č u j i c í se t í m , že cyklizace se provádí s výhodou při teplotě 100 °C.
    20
  8. 8. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeniny obecného vzorce II, kde Y je různě substituovaný atom dusíku, se připravují reakcí vhodně substituované aminosloučeniny se sloučeninou obecného vzorce II, kde X je nitroskupina a Y je halogen, v přebytku reagující aminosloučeniny nebo ve směsi aminosloučeniny sA' methvlpyrrolidonem.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se tím, že reakce probíhá při teplotě 70 až 150 °C.
  10. 10. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeniny
    30 obecného vzorce II, kde Y je atom dusíku, který tvoří součást nenasyceného heterocy klu nebo substituovaný atom síry nebo kyslíku, se připravují reakcí vhodně substituovaného heterocyklu nebo thiosloučeniny se sloučeninou obecného vzorce II, kde X je nitroskupina a Y je halogen v Λ'-methyl-pyrrolidonu nebo výše vroucím alkoholu v přítomnosti silných bází.
    35
  11. 11. Způsob podle nároku 10, v y z n a č u j í c í se t í m , že silná báze je hydrid sodný nebo alkoholát sodný.
  12. 12. Způsob podle některého z nároků 10a 11,vyznačující se tím, že reakce probíhá při teplotě 70 až 220 °C.
  13. 13. Způsob přípravy derivátů podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučeniny obecného vzorce III se připraví ze sloučeniny obecného vzorce II, kde X je nitroskupina a Y je atom dusíku substituovaný jedním atomem vodíku a jedním dalším substituentem podle popisu v nároku 1, působením vodíku v kyselině mravenčí za přítomnosti katalyzátorů hydrogenaee, kdy
    45 nejprve dojde k redukci nitroskupiny s následnou cyklizací na odpovídající sloučeninu obecného vzorce III.
  14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že katalyzátor hydrogenaee je Raney nikl, platina nebo paladium na aktivním uhlí.
  15. 15. Způsob podle některého z nároků 13a 14, vyznačující se tím, že hydrogenaee a následná cyklizace probíhá při teplotě 0 až 105 °C.
  16. 16. Způsob podle některého z nároků 8, 10, 11, 13 až 15, vyznačující se tím, že
    55 reakce probíhá při teplotě varu reakční směsi.
    - 11 CZ 300589 B6
  17. 17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého znároků 1 a 2 a nebo její farmaceuticky přijatelné soli a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředí v a pomocných látek.
  18. 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17 pro použití v lékařství.
  19. 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, kde léčivo je určeno pro léčení onemocnění vyznačujících se patologickou proliferaci a nebo patologickou aktivací imunitního sysio tému, např. autoimunitní a alergické nemoci.
CZ20060546A 2006-09-04 2006-09-04 Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu a zpusob jejich prípravy a použití CZ300589B6 (cs)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20060546A CZ300589B6 (cs) 2006-09-04 2006-09-04 Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu a zpusob jejich prípravy a použití
US12/439,723 US8299092B2 (en) 2006-09-04 2007-07-26 Derivatives of 2-phenyl-3-hydroxyquinoline-4(1H)-one and methods of their preparation and utilization
EP07785502.1A EP2064200B1 (en) 2006-09-04 2007-07-26 Derivatives of 2-phenyl-3-hydroxyquinoline-4(1h)-one and methods of their preparation and utilization
PCT/CZ2007/000075 WO2008028427A1 (en) 2006-09-04 2007-07-26 Derivatives of 2-phenyl-3-hydroxyquinoline-4(1h)-one and methods of their preparation and utilization

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20060546A CZ300589B6 (cs) 2006-09-04 2006-09-04 Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu a zpusob jejich prípravy a použití

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2006546A3 CZ2006546A3 (cs) 2008-06-04
CZ300589B6 true CZ300589B6 (cs) 2009-06-24

Family

ID=38951344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060546A CZ300589B6 (cs) 2006-09-04 2006-09-04 Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu a zpusob jejich prípravy a použití

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8299092B2 (cs)
EP (1) EP2064200B1 (cs)
CZ (1) CZ300589B6 (cs)
WO (1) WO2008028427A1 (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2956816B1 (fr) * 2010-03-01 2012-05-18 Univ Joseph Fourier Utilisation de quinolones pour la preparation de medicaments, nouvelles quinolones et leur procede de synthese
CZ304527B6 (cs) * 2010-06-16 2014-06-18 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidů a způsob jejich přípravy a použití
GB201020076D0 (en) * 2010-11-26 2011-01-12 Liverpool School Tropical Medicine Antimalarial compounds
CZ303009B6 (cs) * 2010-12-15 2012-02-22 Univerzita Palackého Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii
CZ304045B6 (cs) 2012-04-10 2013-09-04 Univerzita Palackého Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení
US9593125B2 (en) 2012-07-27 2017-03-14 Emory University Heterocyclic flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
CN103787966B (zh) * 2012-11-05 2016-06-15 清华大学 一种化合物及其在制备抗寄生虫病药物中的应用
EP3369730B1 (en) 2012-11-05 2020-08-05 Emory University 7,8-dihydoxyflavone and 7,8-substituted flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
CZ307534B6 (cs) * 2015-09-25 2018-11-14 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci Deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(1H)-onu se zvýšenou rozpustností, způsob jejich přípravy a použití
CN107661333B (zh) * 2016-07-27 2020-12-29 清华大学 化合物在治疗肺癌中的应用
US20210292335A1 (en) 2018-08-07 2021-09-23 Emory University Heterocyclic Flavone Derivatives, Compositions, and Methods Related Thereto
CA3237199A1 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
WO2023172845A1 (en) * 2022-03-08 2023-09-14 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994002145A2 (en) * 1992-07-22 1994-02-03 Genelabs Technologies, Inc. 2-aryl-4-quinolones as antitumor compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994002145A2 (en) * 1992-07-22 1994-02-03 Genelabs Technologies, Inc. 2-aryl-4-quinolones as antitumor compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HRADIL, P; JIRMAN, J.: "Synthesis of 2-aryl-3-hydroxyquinolin-4(1H)-ones" COLLECT. CZECH. CHEM. COMMUN., vol. 60, no. 8, 1995,str. 1357-1366 *
SUI, Z. ET AL.: "Synthesis and topoisomerase inhibitory activities of novel aza-analogues of flavones" EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS, FR, vol. 34, no. 5, May 1999 (1999-05), pages 381-387 *

Also Published As

Publication number Publication date
US8299092B2 (en) 2012-10-30
CZ2006546A3 (cs) 2008-06-04
EP2064200A1 (en) 2009-06-03
US20100022587A1 (en) 2010-01-28
WO2008028427A1 (en) 2008-03-13
EP2064200B1 (en) 2013-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300589B6 (cs) Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu a zpusob jejich prípravy a použití
JP5403709B2 (ja) 新規なトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、それらの製造方法およびそれらを含む薬学的組成物
CA2922077C (en) Quinoline-substituted compound
CA2736097C (en) Carbazole compounds for inhibition of nf-kb activity
JP3159971B2 (ja) 新規なジヒドロ及びテトラヒドロ−キノリン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物
KR20080112380A (ko) Ｃｓｆ－１ｒ 키나제 억제제로서의 4-아닐리노퀴놀린-3-카르복스아미드
FI100530B (fi) Menetelmä substituoitujen diaminoftaali-imidien ja niiden analogien va lmistamiseksi
WO2013013614A1 (zh) 4-(3-杂芳基芳基氨基)喹唑啉和1-(3-杂芳基芳基氨基)异喹啉作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
KR20150138847A (ko) Ｐｅｒｋ 저해제로서의 신규한 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―피롤로［２，３―ｂ］피리딘―５―일）―４―퀴나졸린아민 및 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―인돌―５―일）―４―퀴나졸린아민 유도체
SK283833B6 (sk) Deriváty benzoxadiazolu, benzotiadiazolu, benzotriazolu a chinoxalínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
JP2017206511A (ja) アリール及びヘテロアリール−キノリン誘導体の合成及び抗癌活性
JPH07188207A (ja) １−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体
JP2019518776A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤としてのアニリンピリミジン化合物の結晶
JP2015151396A (ja) 新しいチオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オンの誘導体、調製方法及びその応用
JP6838045B2 (ja) 化合物
US6114349A (en) Substituted quinoline derivatives with antiviral action
CN107635991B (zh) 作为tdp2的抑制剂的呋喃并喹啉二酮
KR100450313B1 (ko) 이소인돌로인돌론 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 약제 조성물
HU195207B (en) Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations comprising such active substance
CN102229563A (zh) 4-氨基喹啉衍生物及其制备方法和用途
US6602865B1 (en) Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds
CZ305457B6 (cs) Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
RU2746395C1 (ru) Способ ингибирования опухолевых клеток новыми производными 3-трифторметилхиноксалин 1,4-диоксида
Debnath et al. Synthesis, characterization, and anthelmintic activity of isatin analogs against pheritima posthuma
KR102179406B1 (ko) 신규한 인다졸 유도체 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160904