CZ304527B6 - Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidů a způsob jejich přípravy a použití - Google Patents

Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidů a způsob jejich přípravy a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ304527B6
CZ304527B6 CZ2010-476A CZ2010476A CZ304527B6 CZ 304527 B6 CZ304527 B6 CZ 304527B6 CZ 2010476 A CZ2010476 A CZ 2010476A CZ 304527 B6 CZ304527 B6 CZ 304527B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
substituted
amino
acid
Prior art date
Application number
CZ2010-476A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2010476A3 (cs
Inventor
Miroslav Soural
Jan Hlaváč
Pavel Hradil
Original Assignee
Univerzita Palackého v Olomouci
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univerzita Palackého v Olomouci filed Critical Univerzita Palackého v Olomouci
Priority to CZ2010-476A priority Critical patent/CZ304527B6/cs
Publication of CZ2010476A3 publication Critical patent/CZ2010476A3/cs
Publication of CZ304527B6 publication Critical patent/CZ304527B6/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidu obecného vzorce (II), kde obecné symboly R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.mají specifický význam. Řešení se dále týkají způsobu přípravy a cytotoxické aktivity těchto derivátů včetně příkladů jejich farmaceutického a farmakologického využití.

Description

Deriváty 2—fenyl—3—hydroxychinolin—4(1//)—on-8—karboxamidů a způsob jejich přípravy a použití
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin^4(l//)-on-8-karboxamidů, které vykazují významné cytotoxické vlastnosti na nádorových buněčných liniích.
Dosavadní stav techniky
Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-onů jsou v literatuře relativně málo studovány. V následující rešerši jsou uvedeny příklady nej významnějších prací, ve kterých jsou popsány deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin^l(l//)-onů obecného vzorce I substituované různými substituenty, které se nejvíce blíží námi studovaným sloučeninám.
Syntézou na pevné fázi byla připravena série 2-substituovaných-3-hydroxychinolin-4(17/)-on7-karboxamidů (Šoural, M.: Krchňák, V., J. Combinatorial. Chem., 2007, 9, 793-796), kde ligand Ri je např. atom vodíku, propyl, hydroxyethyl, 4-methylbenzyl a ligand R2 je např. methyl nebo substituovaný fenyl (schéma 1).
Schéma 1
V publikaci (Spence et al., J. Chem. Soc., 1971, 3712-3719) je popsána příprava derivátu substituovaného atomem chloru v poloze č. 6 hydroxychinolonového skeletu (schéma 2).
- 1 CZ 304527 B6
Schéma 2
V publikaci (Sui et al., Eur. J. Med. Chem., 1999, 34, 381) je popsána příprava substituovaných derivátů, které obsahují hydroxyskupinu v poloze 5 a 7 a kombinaci substituentů, např. atomu vodíku, halogenu nebo trifluormethylskupiny či hydroxyskupinu v poloze 3', 4' a 5' (schéma 3). Tyto deriváty jsou inhibitory prokaryotické topoisomerázy II a DNA gyrázy.
R = H, OH, CL F, Br, CFa
Schéma 3
V publikaci (Hradil et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1995 60, 1357) je popsána příprava derivátů s kombinací různých substituentů, např. atomů vodíku, halogenu, nebo nitro či aminoskupiny, resp. aminoskupiny substituované isopropylem v poloze 2', 3', 4' a 5'. (Schéma 4).
^,COOH
NH, (12)
R = H, CL Br, NO2, NH,, NHiPr
Schéma 4
V publikaci (Šoural M. et al., Eur. J. Med. Chem., 2006, 41, 467^174) je popsána příprava a cytotoxické účinky 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l/7)-on-7-karboxylových kyselin a jejich fenacylesterů (schéma 5).
-2CZ 304527 B6
Schéma 5
V publikaci (Hradil et al., J. Heterocyclic Chem., 2004 3 (41), 375-379) je popsána příprava a cytotoxické účinky derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-onu substituovaných jedním či dvěma atomy chloru na různých pozicích benzenového jádra chinolonu (schéma 6).
(19) .COOH 'NH2
Schéma 6
V patentové přihlášce (WO 2008/028427) je popsána příprava a cytotoxické, resp. imunosupresivní účinky derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l 7/)-onu substituovaných na 2-fenylu nitroskupinou v poloze č. 3 a v poloze č. 4 různými typy aminů nebo aminoalkoholů (schéma 7).
(22) (23) ~ (24)
Rj, R, = alkyl, subst. alkyl, H, cyklus...
Schéma 7
Derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-onu bylo do dnešní doby připraveno relativně málo a komplikovanost závislosti biologické aktivity na struktuře látek zde proto zatím není systematicky prozkoumána. Na dobře známých derivátech flavonů, z nichž mnohé se vyskytují v přírodě, a které jsou se zmiňovanými 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-ony isostemí (proto se u obou skupin látek dá očekávat podobný rozsah aktivit), je možné dokumentovat, že vztah biologické aktivity a struktury je natolik komplikovaný, že sebemenší změna může způsobit nejenom kvantitativní pokles či nárůst aktivity, ale i kvalitativní změnu, kdy se aktivita látky celkově změní. Není ji tedy možné dopředu s rozumnou pravděpodobností na úspěch předpovědět. Je ale možné vytipovat pozici, která je z hlediska biologické aktivity velmi důležitá. Takovou pozicí je v tomto
-3 CZ 304527 B6 případě poloha č. 8 heterocyklického skeletu. V dalším textu je dané tvrzení dokumentováno, struktura zmiňovaných sloučenin je pak uvedena na obrázku 1.
Obrázek 1
Firma Abbot popsala použití látky 25 k léčbě inkontinence (Drug Data Rep. 1986, 8(1), 40), stejné použití podobných sloučenin uvádí i forma Recordati (EP 0 558 245). Firma Recordati rovněž popsala syntézu a aktivitu sloučeniny 26 a jejich derivátů (EP 0 558 245). Tato drobná modifikace struktury sloučeniny 27 vedla k výrazné změně aktivity a látka 28 vykazuje aktivitu proti benigní hyperplasii prostaty. Nespecifikovanou onkologickou aktivitu popisuje firma Pfizer (US 5 238 954) u láky 29 a jejích derivátů. S dalšími modifikacemi této struktury se silně mění biologická aktivita. Změna řetězce v poloze 2 a 8 sloučeniny 29 vede ke vzniku látky 30. Tato látka a její deriváty vykazují antiastmatickou aktivitu (Drug Data Rep. 1998, 20(6), 490). Cytostatická aktivita založená na inhibici cyklin-dependentních kinas je popsána u látky 31 (US 5 733 920). Látka 32 se používá jako imunostimulátor (Drug Data Rep. 1985, 7(9), 553).
Ve výše uvedených pracích je popsána celá řada cytostatických látek. Žádná z nich však nemá ideální vlastnosti, obvykle vykazují celou řadu problémů, např. nedostatečnou selektivitu, jsou toxické, špatně biologicky dostupné apod. Je tedy třeba hledat další sloučeniny s optimálními parametry, které tyto problémy řeší. Vzhledem k současnému stupni poznání derivátů 2-fenyl-3hydroxychinolin-4(l//)-onu není možné s rozumnou mírou spolehlivosti predikovat biologickou aktivitu a je tedy nutné látky syntetizovat a testovat. I malá změna struktury totiž znamená často dramatický vliv na biologickou aktivitu.
-4CZ 304527 B6
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu spočívá v derivátech 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-on-8-karboxamidů obecného vzorce II,
kde
Ri představuje atom vodíku, methyl, nasycený či nenasycený alkyl C2-C12, přičemž tento alkyl může být lineární, větvený, cyklický, můstkový nebo polycyklický, přičemž kterýkoliv atom uhlíku může být nahrazen atomem dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž tento alkyl může být dále substituován arylem, který dále může být v libovolné poloze substituován alkylem C1-C5, přičemž tyto substituenty mohou být stejné, nebo odlišné,
R2 představuje halogen, nitroskupinu, methyl, methoxyskupinu, aminoskupinu nebo kombinaci uvedených ligandů, přičemž aminoskupina může být dále substituována C] až C6 alkylem, které mohou tvořit nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh o počtu atomů 5 až 7, přičemž jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, přičemž kterýkoli atom uhlíku může být nahrazen atomem dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž tento heterocyklický kruh může být dále substituován.
Podstatou vynálezu je také způsob přípravy derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-on-8karboxamidů obecného vzorce II, podle něhož se sloučeniny obecného vzorce II, kde Ri a R2 jsou substituenty dle podstaty vynálezu, připraví cyklizací příslušných 2-oxo-2-(subst.fenyl)ethyl-2amino-3-[(subst.amino)karbonyl]benzoátů v kyselinách jako jsou kyselina polyfosforečná, nebo kyselina trifluoroctová, nebo kyselina octová, nebo kyselina sírová, nebo kyselina mravenčí, nebo ve vysoko vroucích rozpouštědlech jako jsou TV-methyl pyrrolidon nebo A-cyklohexylpyrrolidon, při teplotě 50 až 200 °C (schéma 9).
Schéma 9
Podstata vynálezu dále spočívá v použití výše uvedených derivátů pro léčbu nádorových chorob a chorob s patologickou proliferaci. Přestože cytostatická aktivita je u některých chinolonů známá, vlastní aktivita, toxicita i jiné biologické vlastnosti velmi silně závisí na substituci chinolinového jádra. Námi popsané nové sloučeniny vykazují vedle všeobecné cytostatické aktivity překvapivou selektivitu zejména proti nádorovým buňkám s delecí nádorového supresoru p53 (HCT116p53 mut), která biologicky odpovídá nádorům s mutací tohoto nejčastěji alterovaného nádorového supresoru ve srovnání s isogenní p53 wild-type linií (HCTllp53 wt). Tumor supre-5 CZ 304527 B6 sorový gen p53 je důležitý pro kontrolu mnoha dějů v buňce. Pomocí proteinů je schopen vyvolat apoptosu a blokaci replikace buněk s poškozenou DNA. To však neplatí v případě mutovaného nebo deletovaného genu. Selektivita látek proti buňkám s mutovaným genem je tedy významná z hlediska léčby nádoru tlustého střeva, ale také řady dalších maligních onemocnění.
Příklady provedení vynálezu
Podstata derivátů podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
2-(3,5-dichloro-4-amino)fenyl-3-hydroxychinolin4(l/7)-on-8-(V-propyl)karboxamid
2-oxo-2-(3,5-díchIoro-4-aminofenyl)ethyl-2-amino-3-[(propylamino)karbonyl]benzoát (0,25 mmol) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (2 ml). Reakční směs se vyhřeje na teplotu refluxu a při této teplotě se míchá sto dvacet minut. Poté se trifluoroctová kyselina odpaří a do odparku se přidá diethylether (2 ml). Vyloučený produkt se odsaje, promyje diethyletherem do neutrální reakce filtrátu a vysuší.
Výtěžek 90 % teorie, ESI-MS m/z = 406,2, [M+H]+. ’H NMR (300 MHz, dimethylsulfoxid (DMSOj-í/6) δ ppm 0,93 (t, J= 7,47 Hz, 3 H), 1,60 (m, J= 7,03 Hz, 2 H), 3,32 (q, 7= 6,39 Hz, 2 H), 6,14 (bs, 2 H), 7,36 (t, J= 7,86 Hz, 1 H), 7,81 (s, 2 H), 8,25 (d, J= 7,83 Hz, 1 H),8,34 (d, J= 8,02 Hz, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 13,0 (s, 1 H).
Příklad 2
2-(3,5-dichloro-4-amino)fenyl-3-hydroxychinolin-4( 1 //)-on-8-karboxamid
2-oxo-2-(3,5-dichloro-4-aminofenyl)ethyl-2-amino-3-[aminokarbonyl]benzoát (0,25 mmol) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (2 ml). Reakční směs se vyhřeje na teplotu refluxu a při této teplotě se míchá sto dvacet minut. Poté se trifluoroctová kyselina odpaří a do odparku se přidá diethylether (2 ml). Vyloučený produkt se odsaje, promyje diethyletherem do neutrální reakce filtrátu a vysuší.
Výtěžek 85% teorie, ESI-MS m/z = 361,1, [M+H]+. ’H NMR (300 MHz, DMSO)-<76) δ ppm 6,14 (bs, 2 H), 7,34 (t, J= 8,12 Hz, 1 H), 7,85 (s, 2 H), 8,02 (s, 1 H),8,27 (d, J= 7,44 Hz, 1 H), 8,35 (d, J= 8,21 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 13,3 (s, 1 H).
Příklad 3
2-(3,5-dichloro-4-amino)fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-on-8-(A-methyl)karboxamid
2-oxo-2-(3,5-dichloro-4-aminofenyl)ethyl-2-amino-3-[(methylamino)karbonyl]benzoát (0,25 mmol) se rozpustí v kyselině octové (2 ml). Reakční směs se vyhřeje na teplotu refluxu a při této teplotě se míchá sto dvacet minut. Poté se octová kyselina odpaří a do odparku se přidá diethylether (2 ml). Vyloučený produkt se odsaje, promyje diethyletherem a vysuší.
Výtěžek 93 % teorie, ESI-MS m/z = 378,2, [M+H]+. *H NMR (300 MHz, DMSO)-76) δ ppm 2,89 (s, 3 H), 6,14 (bs, 2 H), 7,35 (t, J= 8,07 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,69 Hz, 1 H), 8,34 (d, J= 8,10 Hz, 1 H),9,ll (s, 1 H), 13,08 (s, 1 H).
-6CZ 304527 B6
Příklad 4
2-(3,5-dichloro-4-amino)fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-on-8-(V-isobutyl)karboxamid
2-oxo-2-(3,5-dichloro-4-aminofenyl)ethyl-2-amino-3-[(isobutylainino)karbonyl]benzoát (0,25 mmol) se rozpustí v kyselině octové (2 ml). Reakční směs se vyhřeje na teplotu refluxu a při této teplotě se míchá sto dvacet minut. Poté se octová kyselina odpaří a do odparku se přidá diethylether (2 ml). Vyloučený produkt se odsaje, promyje diethyletherem a vysuší.
Výtěžek 88 % teorie, ESI-MS m/z = 420,2, [M+H]+. *H NMR (300 MHz, DMSO)-c/6) δ ppm 3,18 (d, J= 6,36 Hz, 6 H), 1,92 (m, J= 6,8 Hz, 1 H), 3,18 (t, J= 6,48 Hz, 2 H), 6,14 (bs, 2 H), 7,37 (t, J= 8,02 Hz, 1 H), 7,81 (s, 2 H), 8,27 (d, J= 7,47 Hz, 1 H),8, 35 (d, J= 7,93 Hz, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 12,98 (s, 1 H).
Příklad 5
2-(3,5-dichloro-4-amino)fenyl-3-hydroxychinolin-4( 177)-on-8-(V-3-methylbenzyl)karboxamid
2-oxo-2-(3,5-dichloro-4-aminofenyl)ethyl-2-amino-3-[(/V-3-methylbenzylamino)karbonyl]benzoát (0,25 mmol) se rozpustí v kyselině octové (2 ml). Reakční směs se vyhřeje na teplotu refluxu a při této teplotě se míchá sto dvacet minut. Poté se octová kyselina odpaří a do odparku se přidá diethylether (2 ml). Vyloučený produkt se odsaje, promyje diethyletherem a vysuší.
Výtěžek 91 % teorie, ESI-MS m/z = 468,4, [M+H]+. ’H NMR (300 MHz, DMSO)-ď6) δ ppm 2,29 (s, 3 H), 4,55 (d, J= 5,69 Hz, 1 H), 7,07 (d, J= 6,95 Hz, 1 H), 7,15 - 7,25 (m, 3 H), 7,37 (t, J= 7,89 Hz, 1 H), 7,81 (s, 2 H), 8,32 (d, J= 7,35 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 7,71 Hz, 1 H),9,63 (s, 1 H), 12,94 (s, 1 H).
Příklad 6
2-(4-florofenyl)-3-hydroxychinolin-4(l//)-on-8-(V-hydroxypropyI)karboxamid
2-Oxo-2-(4-fluorphenyl)ethyl-2-amino-3-[aminokarbonyl]benzoát (0,25 mmol) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (2 ml). Reakční směs se vyhřeje na teplotu refluxu a při této teplotě se míchá sto dvacet minut. Poté se trifluoroctová kyselina odpaří a do odparku se přidá diethylether (2 ml). Vyloučený produkt se odsaje, promyje diethyletherem do neutrální reakce filtrátu a vysuší.
Výtěžek 85 % teorie, ESI-MS m/z = 341,3, [M+H]+. 'H NMR (300 MHz, DMSO)-tf6) δ ppm 0,91 (t, J= 7,48 Hz, 3 H), 1,58 (m, J= 7,13 Hz, 2 H), 3,30 (q, J= 6,42 Hz, 2 H), 6,13 (s, 2 H), 7,38 (t, J= 8,03 Hz, 1 H), 7,47 (t, J= 8,74 Hz, 2 H), 7,93 - 7,98 (m, 2 H), 8,27 (d, J = 7,07 Hz, 1 H), 8,37 (d, J= 8,08 Hz, 1 H),9,12 (s, 1 H), 13,11 (s, 1 H).
Příklad 7
2-{4-(l-piperidinyl)-3-nitrofenyl}-3-hydroxychinolin-4(l//)-on-8-(V-pentyl)karboxamid
2-oxo-2-{4-(l-piperidinyl)-3-nitrofluorofenyl}ethyl-2-amino-3-[(pentylamino)karbonyl]benzoát (0,25 mmol) se rozpustí v kyselině octové (2 ml). Reakční směs se vyhřeje na teplotu
-7CZ 304527 B6 refluxu a při této teplotě se míchá sto dvacet minut. Poté se octová kyselina odpaří a do odparku se přidá diethylether (2 ml). Vyloučený produkt se odsaje, promyje diethyletherem a vysuší. Výtěžek 85 % teorie, ESI-MS m/z = 479,6, [M+H]+.
Příklad 8
2-{4-(l-pyrrolidinyl)-3-nitrofenyl}-3-hydroxychinolin-4(l/f)-on-8-(V-pentyl)karboxamid
2-oxo-2-{4-(l-pyrrolidinyl)-3-nÍtrofluorofenyl}ethyl-2-amino-3-[(pentylamino)karbonyl]benzoát (0,25 mmol) se rozpustí v kyselině octové (2 ml). Reakční směs se vyhřeje na teplotu refluxu a při této teplotě se míchá sto dvacet minut. Poté se octová kyselina odpaří a do odparku se přidá diethylether (2 ml). Vyloučený produkt se odsaje, promyje diethyletherem a vysuší. Výtěžek 79 % teorie, ESI-MS m/z = 465,6, [M+H]+.
Příklad 9
In vitro protinádorová aktivita
K hodnocení protinádorová účinnosti nově připravených látek v in vitro podmínkách jsme použili cytotoxického MTT testu na buněčných liniích derivovaných z normálních tkání i nádorů. Konkrétně se jednalo o linii K562 (lidská myeloidní leukémie), K562-Tax (lidská myeloidní leukémie rezistentní na taxol a overexprimující protein mnohočetné lékové rezistence PgP), CEM (Tlymfoblastická leukémie), CEM-DNR-bulk (T-lymfobiastická leukémie rezistentní na doxorubicin, postrádající expresi cílového genu pro inhibitory topoizomerázy II alfa), linie A549 (lidský adenokarcinom plic), HCT116p53 wt (lidská rakovina tlustého střeva, wild-type), HCT116p53—/— (lidská rakovina tlustého střeva, mutant p53).
In vitro cytotoxická aktivita některých derivátů 3-hydroxychinolin-4-(l//)-onů je v literatuře známa (Hradil, P.; Hlaváč, J.; Šoural, M.; Hajdůch, M.; Kolář, M.; Večeřová, R. Minirev. Med. Chem. 2009, 9, 696-702). Nové sloučeniny typu (II) jsou však významné zejména díky selektivní cytotoxicitě mezi HCT116p53 wt a HCT116p53—/—, která ve specifických případech dosahuje významného rozdílu hodnoty IC5o a nebyla u ostatních derivátů 3-hydroxychinolin-4-(l/7)-onů dosud pozorována. Tuto vlastnost lze demonstrovat na příkladu sloučeniny obecné struktury (II), kde R] je dodecyl a R2 je 3,5-dichloro-4-amino substituce. Cytotoxicita této látky proti HCT116p53—/—je 15x vyšší než proti HCT116p53 wt (viz tabulka 1).
-8CZ 304527 B6
Tabulka 1: Sumarizace výsledků MTT testu derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l77)-on-8 karboxamidů
Substituce CEM A549 K562 K562-Tax CEM-DNR- BULK HCT116p53 wt HCT116p53 -1-
R1 R2 ICu (pmol)
Thiofenyl-2-ethyl 3,5-DiCI-4-NH2 2,20 7,15 3,49 2,52 7,89 3,24 3,52
H 3,5-DiCI-4-NH2 58,39 158,15 104,76 95,46 68,67 66,74 117,14
Propyl 3,5-DiCI-4-NH2 8,33 18,10 12,05 10,45 34,39 16,75 8,75
Hydroxyethyl 3,5-DiCI-4-NH2 8,12 13,11 9,03 10,05 15,23 15,09 9,68
4-MethyJbenzyl 3,5-DiCI-4-NH2 6,28 9,39 5,90 5,44 9,90 9,38 8,24
Imidazolyl-W-propyl 3,5-DiCI-4-NH2 9,81 67,97 7,45 12,43 63,55 11,69 11,45
Piperidinylethyl 3,5-DiCI-4-NH2 2,84 6,82 5,22 5,36 7,72 7,43 6,04
Propyl 4-Methoxy 5,25 26,58 40,26 9,76 14,17 19,09 15,39
Propyl 4-Methyl 5,60 17,50 28,81 8,90 12,73 12,67 13,24
Propyl 3-Br 5,03 8,47 10,08 9,61 10,60 9,99 6,22
Propyl 3-NO2-4-CI 8,17 28,14 10,90 9,75 11,71 10,69 19,85
Propyl 4-F 3,34 5,22 7,49 8,79 10,25 6,95 3,92
Propyl 3-N02-4-(dipropyl)NH2 2,56 14,07 6,69 9,41 9,26 12,00 7,98
Cyklopropyl 3,5-DiCI-4-NH2 4,77 10,95 5,12 8,73 9,67 33,10 7,47
Cyklobutyl 3,5-DiCI-4-NH2 2,23 7,49 4,86 6,54 9,63 5,30 3,92
Cyklopentyl 3,5-DiCI-4-NH2 8,78 11,61 9,08 10,65 10,21 9,75 6,69
Cyklohexyl 3,5-DiCI-4-NH2 2,62 10,48 8,77 10,12 9,95 9,14 6,23
Cykloheptyl 3,5-DiCI-4-NH2 3,90 9,77 9.71 10,27 9,69 10,91 7,66
Methyl 3,5-DíCI-4-NH2 18,53 30,87 11,39 10,23 70,32 48,32 26,43
Isobutyl 3,5-DíCI-4-NH2 8,98 10,19 9,78 10,15 9,75 10,85 8,08
Pentyl 3,5-DíCI-4-NH2 2,54 9,00 5,31 7,64 9,25 6,82 6,78
Benzyl 3,5-DiCI-4-NH2 4,92 9,85 5,50 5,12 9,43 14,64 9,56
2-Methylbenzyl 3,5-DíCI-4-NH2 2,12 3,10 2,65 2,46 2,73 37,60 3,16
3-Methylbenzyl 3,5-DíCI-4-NH2 2,52 4,90 2,96 2,62 2,84 52,82 5,61
Oktyl 3,5-DíCI-4-NH2 2,80 7,23 3,32 5,24 8,47 5,24 3,16
Decyl 3,5-DICI-4-NH2 2,35 7,94 2,83 3,51 9,56 3,04 2,73
Dodecyl 3,5-DíCI-4-NH2 2,56 67,46 3,02 10,42 9,98 42,96 2,69
Cyklooktyl 3,5-DiCI-4-NH2 2,39 6,69 6,35 4,88 9,03 31,71 4,94
Cyklododecyl 3,5-DiCI-4-NH2 2,27 6,10 3,06 3,05 6,79 29,45 3,49
2-Norbornyl 3,5-DíCI-4-NH2 6,87 9,88 11,68 10,51 9,93 10,81 15,11
2-Ethylbenzyl 3,5-DíCI-4-NH2 6,50 13,69 9,94 11,30 11,65 7,77 8,42
lndan-2-yl 3,5-DiCI-4-NH2 2,47 6,37 4,84 3,50 3,02 11,47 3,59
Naftylmethyl 3,5-DíCI-4-NH2 1,56 3,27 1,97 2,59 2,82 53,85 4,73
2,2-Difenylethyl 3,5-DÍCI-4-NH2 2,60 6,36 3,66 3,21 5,02 11,36 3,16
Hydroxypropyl 3,5-DíCI-4-NH2 7,59 10,99 9,67 7,48 17,81 10,10 7,93
Hydro xyethylethoxy 3,5-DíCI-4-NH2 9,21 13,56 14,03 16,20 31,99 10,88 10,68
(IC5o jsou uvedeny jako zprůměrované hodnoty z 3-4 nezávislých měření s celkovou SD pohybující se v rozmezí 10 až 25 % z daných zprůměrovaných hodnot)
Expresní charakteristiky, profdy vnímavosti na klasická protinádorová léčiva i metodologie cytotoxického MTT testu byly opakovaně publikovány (např. Nosková V. et al., Neoplasma 2002, 49(6), 418-425, Šarek J. et al., J. Med. Chem., 2003, 46(25), 5402-5415).
Průmyslová využitelnost
Deriváty obecného vzorce II mají cytotoxické vlastnosti a jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků nebo je lze použít jako meziprodukty pro výrobu jiných derivátů patřících do stejné skupiny.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-on-8-karboxamidů obecného vzorce II, kde
    Ri představuje atom vodíku, methyl, nasycený či nenasycený alkyl C2-C12, přičemž tento alkyl může být lineární, větvený, cyklický, můstkový nebo polycyklický, přičemž kterýkoliv atom uhlíku může být nahrazen atomem dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž tento alkyl může být dále substituován benzenovým jádrem, které dále může být v libovolné poloze substituováno alkylem C1-C5, přičemž tyto substituenty mohou být stejné, nebo odlišné,
    R2 představuje halogen, nitroskupinu, methyl, methoxyskupinu, aminoskupinu nebo kombinaci uvedených ligandů, přičemž aminoskupina může být dále substituována C| až C6 alkylem, které mohou tvořit nasycený heterocyklický kruh o počtu atomů 5 až 7, přičemž jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku.
  2. 2. Způsob přípravy derivátů obecného vzorce II podle nároku 1, vyznačující se tím, že 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(17/)-on-8-karboxamidy obecného vzorce II se připraví cyklizací příslušného 2-oxo-2-(subst.fenyl)ethyl-2-amino-3-[(subst.amino)karbonyl]benzoátu v kyselinách nebo ve vysoko vroucích rozpouštědlech.
  3. 3. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že kyselina je kyselina polyfosforečná, kyselina trifluoroctová, kyselina sírová, kyselina octová nebo kyselina mravenčí.
  4. 4. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že vysokovroucí rozpouštědlo je A-methylpyrrolidon nebo Λ-cyklohexylpyrrolidon.
  5. 5. Způsob podle některého z nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že cyklizace se provádí při teplotě 50 až 200 °C.
  6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-on-8-karboxamidů obecného vzorce II podle nároku 1.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 pro použití v lékařství.
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 pro diagnostiku a léčení onemocnění vyznačujících se patologickou proliferaci.
CZ2010-476A 2010-06-16 2010-06-16 Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidů a způsob jejich přípravy a použití CZ304527B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2010-476A CZ304527B6 (cs) 2010-06-16 2010-06-16 Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidů a způsob jejich přípravy a použití

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2010-476A CZ304527B6 (cs) 2010-06-16 2010-06-16 Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidů a způsob jejich přípravy a použití

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2010476A3 CZ2010476A3 (cs) 2010-09-22
CZ304527B6 true CZ304527B6 (cs) 2014-06-18

Family

ID=42736125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2010-476A CZ304527B6 (cs) 2010-06-16 2010-06-16 Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidů a způsob jejich přípravy a použití

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ304527B6 (cs)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11820747B2 (en) 2021-11-02 2023-11-21 Flare Therapeutics Inc. PPARG inverse agonists and uses thereof
EP4262792A4 (en) * 2020-12-18 2025-03-19 The Scripps Research Institute COMPOUNDS AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE, DEGENERATIVE AND METABOLIC DISEASES

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ303009B6 (cs) * 2010-12-15 2012-02-22 Univerzita Palackého Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii
CZ2012242A3 (cs) 2012-04-10 2013-09-04 Univerzita Palackého Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení
CZ307534B6 (cs) * 2015-09-25 2018-11-14 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci Deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(1H)-onu se zvýšenou rozpustností, způsob jejich přípravy a použití

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008028427A1 (en) * 2006-09-04 2008-03-13 Univerzita Palackeho Derivatives of 2-phenyl-3-hydroxyquinoline-4(1h)-one and methods of their preparation and utilization

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008028427A1 (en) * 2006-09-04 2008-03-13 Univerzita Palackeho Derivatives of 2-phenyl-3-hydroxyquinoline-4(1h)-one and methods of their preparation and utilization

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Motyka K. a kol.:"Fluorescence properties of 2-aryl-3-hydroxyquinolin-4(1H)-one-carboxamides" Tetrahedron Lett. 2010, sv. 51, str. 5060-5063 (celý dokument) *
Soural M. a kol.:"2-Phenylsubstituted-3-hydroxyquinolin-4(1H)-one-carboxamides: structure-cytotoxic activity relationship study" ACS Comb. Sci. 2011, sv. 13, str. 39-44 (celý dokument) *
Soural M. a kol.:"Efficient solid-phase synthesis of 2-substituted-3-hydroxy-4(1H)-quinolinone-7-carboxamides with two diversity positions" J. Comb. Chem. 2007, sv. 9, c. 5, str. 793-796 (celý dokument) *
Soural M. a kol.:"Synthesis and cytotoxic activity of substituted 2-phenyl-3-hydroxy-4(1H)-quinolinones-7-carboxylic acids and their phenacyl esters" Eur. J. Med. Chem. 2006, sv. 41, str. 467-474 (celý dokument) *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4262792A4 (en) * 2020-12-18 2025-03-19 The Scripps Research Institute COMPOUNDS AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE, DEGENERATIVE AND METABOLIC DISEASES
US11820747B2 (en) 2021-11-02 2023-11-21 Flare Therapeutics Inc. PPARG inverse agonists and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2010476A3 (cs) 2010-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101643471B (zh) 以噁二唑为连接链的c3/c3氟喹诺酮二聚体衍生物及其制备方法和应用
AU2015313841B2 (en) Pyridone derivatives as rearranged during transfection (RET) kinase inhibitors
JPH11504922A (ja) 蛋白チロシンキナーゼ媒介細胞増殖を抑制するためのピリド[2,3−d]ピリミジン類
CN116891456A (zh) 杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CZ304527B6 (cs) Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidů a způsob jejich přípravy a použití
WO2020125759A1 (zh) 作为wnt信号通路抑制剂的化合物及其医学应用
CN104557973A (zh) 一种手性噁嗪并喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物及其制备方法和应用
El-Gamal et al. New triarylpyrazoles as broad-spectrum anticancer agents: Design, synthesis, and biological evaluation
Romañuk et al. Characterization of the solubility and solid-state properties of saccharin salts of fluoroquinolones
Hallaq et al. In vitro antiproliferative properties of lipophililic-acid chelating fluoroquinolones and triazolofluoroquinolones with 7-dihaloanilinosubstitution
EP3440070B1 (en) Mdr-reversing 8-hydroxy-quinoline derivatives
CN109400632B (zh) 一种含n-甲基依诺沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物及其制备方法和应用
TW202421139A (zh) 一種含氮雜環類化合物的可藥用鹽、晶型及製備方法
CN104098457B (zh) 四氢姜黄素类似物及其制备和应用
KR102629854B1 (ko) 단백질 키나제 저해제로서 유용한 피리도퀴나졸린 유도체
US20170079973A1 (en) Method for producing benzazoloquinolium (BQs) salts and using the biological activity of the composition
WO2016044636A2 (en) Method for producing benzazoloquinolium (bqs) salts and using the biological activity of the composition
CN106854214B (zh) 氧氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用
Husseiny et al. 1, 8-Diaminonaphthalene-derived pharmacophore as potent anti-MRSA with dual DNA gyrase and topoisomerase IV inhibition
US20180214441A1 (en) Method for producing benzazoloquinolium (BQs) salts and using the biological activity of the composition
Gawade et al. Design and Synthesis of Novel Series of Thiophene-2, 5-dicarbohydrazide Derivatives as Potential Anticancer Agents
CN113896727B (zh) 异白叶藤碱类似物、从加替沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法和应用
CN114276369B (zh) 异白叶藤碱类似物、从芦氟沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法和应用
CN106800563B (zh) 一种左氧氟沙星醛缩氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用
TW201231470A (en) 4-anilinofuro[2,3-b]quinoline derivatives, their preparation processes, and pharmaceutical compositions comprising the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160616