CZ307534B6

CZ307534B6 - Deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(1H)-onu se zvýšenou rozpustností, způsob jejich přípravy a použití

Info

Publication number: CZ307534B6
Application number: CZ2015-667A
Authority: CZ
Inventors: Jan Hlaváč; Kristýna Bürglová; Marek Petráček; Hana Přichystalová; Pavel Hradil; Miroslav Soural
Original assignee: Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci
Priority date: 2015-09-25
Filing date: 2015-09-25
Publication date: 2018-11-14
Also published as: CZ2015667A3

Abstract

Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1)-onu obecného vzorce I, kde Rpředstavuje atom vodíku nebo COR skupinu, přičemž ligand R sestává z oligopeptidového řetězce tvořeného 1 až 5 aminokyselinami, přičemž aminokyselinou může být glycin, alanin, leucin, izoleucin, valin, cystein, threonin, methionin, kys. asparágová, asparagin, tyrosin, lysin, kys. glutamová, glutamin, arginin,hystidin, fenylalanin, tryptofan, prolin, arginin. Rpředstavuje atom vodíku, alkyl nebo cykloalkyl Caž C, přičemž jednotlivé atomy vodíku alkylového/cykloalkylového řetězce mohou být nahrazeny hydroxyskupinami, přičemž atomy uhlíku alkylového řetězce mohou být nahrazeny atomy kyslíku. Předmětem vynálezu nejsou sloučeniny, kde oba Ri Rjsou vodík. Uvedené deriváty představují sloučeniny s aktivitou proti nádorovým buňkám a dále zvýšenými farmakologickými vlastnostmi jako je rozpustnost a biodostupnost, jsou tedy vhodné jako farmaceutické prostředky pro použití v lékařství.

Description

Deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(lZř)-onu se zvýšenou rozpustností, způsob jejich přípravy a použití

Oblast techniky

Vynález se týká biologicky aktivních derivátů 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(l//)-onu, které díky vhodné substituci na chinolinovém skeletu vykazují vysokou rozpustnost ve vodě, což výrazně zvyšuje jejich potenciální aplikaci ve farmaceutickém průmyslu ve smyslu použití těchto látek jako nových léčiv.

Dosavadní stav techniky:

Deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(l//)-onu obecného vzorce 2 jsou v literatuře známé. Je popsáno několik metod jejich přípravy, přičemž nejčastěji používaná je termická cyklizace fenacylesterů derivátů anthranilové kyseliny 1 (Schéma 1).

Schéma 1: Příprava 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(l//)-onů z fenacylesterů anthranilových kyselin

o

(2)

R¹ = halogen, alkyl, NO2, OH, OR, COOH, CONHR R² = halogen, alkyl, NO2, NR'R R³= H,CH₃, Ph, NH₂

Tato cyklizace je typicky prováděna v kyselém prostředí, např. s použitím kyseliny polyfosforečné (Hradil et al„ Collect. Czech. Chem. Commun., 1995, 60, 1357-1366), octové (Vaňkova et al., J. Comb. Chem., 2010,12 (6), 890-894), trifluoroctové (Šoural, M; Krchňák, V. J. Comb. Chem., 2007, 9(5), 793-796). nebo sírové (Krupková et al, J. Comb. Chem., 2009, 11(6), 951-955). Zmíněný způsob přípravy je velmi široce aplikovatelný a umožňuje přípravu rozličných substitučních derivátů v různých polohách 3-hydroxy-2-fenylchinolin^(l//)onového skeletu (Šoural M. et al. Mini-Rev. Org. Chem. 2012, 9(4), 426-432).

Kromě tohoto způsobu přípravy je v literatuře popsána metoda (Sui et al., Eur. J. Med. Chem., 1999, 34, 381-387) vycházející z derivátů anilinu 3, které Susagawovou acylací vhodným derivátem acetonitrilu poskytují keton 4 (Schéma 2). V-acylací benzoylchloridem a následným působením methanolátu sodného dochází k cyklizaci na 3-methoxy-4-chinolony 5 (R³ = OCH3). Demethylace bromovodíkem poskytuje cílové deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin^(l//)-onu 2a nesoucí substituenty v polohách 5 a 7.

-1 CZ 307534 B6

Schéma 2: Příprava 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(lf/)-onů z derivátů anilinu

r',r²=h,oh,f R³ = OH, H, C2H5, OCHj R⁴ = H, OH, F, Cl, CF3

Dále je v literatuře popsána příprava 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(l/f)-onu z 2nitrobenzaldehydu 6 jako výchozí látky (Sword, I. P. J. Chem. Soc., Sec. C, 1971, 5, 820-823). Prvním krokem je převedení výchozí látky na derivát epoxidu 7, který cyklizací poskytne 1,3— dihydroxy-2-fenylchinolin-4(177)-onu 8. Redukcí dithioničitanem je získán finální nesubstituovaný derivát 3-hydroxy-2—fenylchinolin-4(l/f)-onu 2b (Schéma 3).

Schéma 3: Příprava 3-hydroxy-2-fenylchinolin^(l/7)-onů z 2-nitrobenzaldehydu

Látky na bázi skeletů označených ve schématech 1-3 číslem 2, resp. 2a,b vykazují rozličné biologické účinky. Nejčastěji je popisována aktivita proti nádorovým buňkám. V roce 2006 byla publikována cytotoxická aktivita 3-hydroxy-2-fenylchinoiin^(l/7)-onů nesoucích v poloze č. 7 fenacylesterovou skupinu (Schéma 4). Pomocí MTT testu byla určena IC₅o na vybraných nádorových buněčných liniích (lidská myeloidní leukemie - K.562, lidská myeloidní leukemie rezistentní na paclitaxel - K562-tax, T-lymphoblastická leukemie - CEM, T-lymphoblastická leukemie rezistentní na doxorubicin CEM-DNR-bulk, plicní adenokarcinom A549) která v závislosti na substituci dosahovala hodnoty nižší než 1 μΜ (Šoural, M. et al., Eur. J. Med. Chem. 2006, 41, 467-474). Podobně byla v literatuře zmapována cytotoxická aktivita 3-hydroxy-2fenylchinolin^l(lH)—onů nesoucích karboxamidovou skupinu v poloze č. 6, 7 nebo 8 (Šoural, M. et al., ACS Combi. Sci. 2011,13 (1), 39^14; Šoural, M. et al., CZ304527) (Schéma 4).

Schéma 4: Cytotoxické deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin—4(l//)-onu s karboxamidovou nebo fenacylesterovou skupinou

R¹ = H, alkyl, subst. alkyl, cykloalkyl, heterocyklus.

R² = halogen, NO,, diClNH₂, OCH₃.

-2CZ 307534 B6

Studiu cytotoxická aktivity byly podrobeny také deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(l//)-onu nesoucí na fenylovém skeletu nitroskupinu v poloze č. 3 a substituovanou aminoskupinu v poloze č. 4 (Hradil, P. et al., Mini-Rev. Med. Chem., 2009, 9, 696-702) (Schéma 5). I u těchto derivátů byla sledována významná cytotoxická aktivita proti řadě nádorových buněčných linií včetně 5 rezistentních typů, a to v závislosti na substituci aminoskupiny. Dále byla u zmíněných látek pozorována i imunosupresívní aktivita (Krejčí et al., WO2008/028427 AI).

Schéma 5: Cytotoxické a imunosupresívní deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(l//)-onu s io nitro-amino substitucí na 2-fenylovém skeletu o

R¹

R',R² = H, alkyl, subst.alkyl, heterocyklus

Cytostatická aktivita byla rovněž pozorována u derivátů 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(l//)-onů 15 substituovaných na benzenovém jádře atomy chloru (Hradil, P. et al., J. Heterocyclic Chem., 2004, 41, 375-379) (Schéma 6). Testovány byly účinky proti nádorovým buňkám rakoviny prsu (MCF7), rakoviny plic (VCI-H40) a mozku (SF-268). Nejvyšší aktivita byla pozorována u 5,8dichlorderivátu, nebyla však dostačující pro pokročilé studie.

Schéma 6: Chlorované deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(l//)-onu s mírnou cytostatickou aktivitou o

Deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(l//)-onu obsahující hydroxylové skupiny byly dále charakterizovány jako přímé inhibitory Topoizomerázy II (Sui et al., Eur. J. Med. Chem., 1999, 34, 381-387). Nejvyšší aktivity bylo dosaženo u sloučeniny obsahující OH skupiny ve všech pozicích R'-R⁵ (Schéma 7).

Schéma 7: Hydroxylované deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(l//)-onu inhibující

Topoizomerázu II

r‘,r² = h, oh, f

R³'⁵ = OH, H, C₂H₃, OCHj

-3 CZ 307534 B6

Deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-J(177)-onu 2 jsou velmi málo rozpustné ve vodě, která výrazně snižuje jejich biodostupnost při aplikaci in-vivo a limituje potenciální využití ve farmaceutickém průmyslu. V literatuře jsou popsány studie zabývající se přípravou liposomálních (di Cagno M.; et al., J. Liposome Res. 2011,21, 272-278) a micelárních formulací (di Cagno M. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2012, 80, 657-662) vybraných 3-hydroxy-2fenylchinolin^4(l/7)-onů. které však dosud nevedly k obecnému vyřešení problému se solubilizací a biodostupností.

Podstata vynálezu

Podstata vynálezu spočívá v derivátech obecného vzorce (I), které obsahují vhodné substituenty v polohách R¹, R² nebo Z jako prostředek ke zvýšení rozpustnosti cílové molekuly ve vodě. Pozitivní vliv substituentu v poloze R² je demonstrován na příkladech 21 a 22, kde jsou deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-J(l//)-onu nesoucí substituent R² = H porovnány s příslušnými deriváty nesoucími jako substituent R² ribózu. Z analytických dat je zřejmé, že přítomnost glykosylového typu ligandu R² zvyšuje rozpustnost ve vodě zhruba o tři řády. Pozitivní vliv substituentu v poloze R¹ je demonstrován na příkladu 23, kde přítomnost oligopeptidového řetězce v dané poloze dále výrazně zvyšuje rozpustnost ve srovnání s parentní molekulou se substituentem R¹ = Η. V kontextu charakteru R¹ je rovněž z literatury známo, že látky obsahující oligopeptidový motiv mohou snadno přecházet přes buněčnou membránu epiteliálních buněk pomocí příslušných transportních systémů (Meredith D., Boyd C. A. R. Journal of Membrane Biology 1995, 145(1), 1-12). Lze tedy předpokládat, že přítomnost oligopeptidového substituentu R¹ kromě rozpustnosti zvýší také schopnost cílových sloučenin I penetrovat do intracelulámího prostoru buněk a dojde tak ke zlepšení farmakologických vlastností cílových sloučenin. Kromě vlivu substituentu R¹ a R² na rozpustnost ve vodě je demonstrován také pozitivní vliv substituentu Z. Jak vyplývá z příkladu 24, má inkorporace karboxylu, esteru nebo karboxamidu rovněž pozitivní vliv ve srovnání s odpovídající molekulou se substituentem Z = H. Optimálních vlastností tedy lze dosáhnout vhodnou kombinací substituentu R¹, R²a Z.

kde:

R¹ představuje • atom vodíku v případě, kdy R² není H, • skupinu

kde R se sestává z z oligopeptidového řetězce tvořeného z 1 až 5 aminokyselin, přičemž aminokyselinou může být glycin, alanin, leucin, isoleucin, valin, cystein, threonin. methionin, kys. asparágová, asparagin, tyrosin, lysin, kys. glutamová, glutamin. arginin, hystidin, fenylalanin, tryptofan, prolin, arginin. V případně aminokyselin obsahujících chirální centra mohou být tyto aminokyseliny ve formě enantiomemě čisté látky nebo ve formě racemické.

R² představuje:

• atom vodíku v případě, kdy R¹ není H,

-4CZ 307534 B6 • tetrahydrofuran-2-yl nebo tetrahydropyran-2-yl skupinu, přičemž na každém uhlíkovém atomu řetězce, který není sousední k atomu kyslíku, může být jeden vodík nezávisle dále substituován hydroxyskupinou, přičemž vodíkový atom této hydroxyskupiny může být dále nahrazen acylovým zbytkem odvozeným od alifatické kyseliny tvořeným 2 až 5 uhlíky nebo od kyseliny benzoové, která může být dále substituovaná v libovolné poloze alifatickým řetězcem s počtem uhlíků 1 až 5.

• tetrahydrofuran-2-yl nebo tetrahydropyran-2-yl skupinu, přičemž na každém uhlíkovém atomu řetězce, který je sousední k atomu kyslíku, může být jeden vodík nezávisle dále substituován hydroxyskupinou nebo-CH₂-OH skupinou.

Z představuje atom H nebo skupinu COOR³ nebo CONR³R⁴, kde R³ a R⁴ představují atom H nebo alkyl C|-C₅,

Y představuje Br, Cl, F, I, OR⁵, SR⁵, NR⁵R⁶, kde o R⁵ a R⁶ představují alkylový řetězec Ci až C6 s jednoduchými nebo násobnými vazbami, přičemž alkylová skupina může být dále nezávisle substituována tak, že jeden či více vodíkových atomů na uhlíkových atomech řetězce může být nezávisle nahrazen halogenem, nebo hydroxyskupinou, nebo skupinou -NR³R⁴ ve které R³ a R⁴ představují atom H nebo alkyl C|-C5, o R⁵ a R⁶ mohou také tvořit nasycený nebo nenasycený kruh o počtu atomů 5 až 7, přičemž jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů může být nahrazen atomem kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž atom dusíku může být dále substituován alkylovou skupinou C|-C₄.

Podstatou vynálezu je také způsob přípravy derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin^l(17/)-onu obecného vzorce (I) dle obecného schématu 8, kde je souhrne vyobrazena syntetická cesta vedoucí k cílovým sloučeninám, která spočívá v následujících reakčních krocích:

i) Halogenaci příslušného derivátu acetofenonu 9 za vzniku odpovídajícího haloketonu 10 pomocí vhodného halogenačního činidla, například bromu nebo A-brom sukcinimidu.

ii) Reakci haloketonu 10 se solí kys. anhranilové, 2-aminotereftalové, 3-aminoftalové, 4aminoisoftalové, nebo 2-aminoisoftalové za vzniku odpovídajícího fenacylesterů 11-H nebo bis— fenacylesteru 11, přičemž příslušné soli jsou generovány reakcí kyseliny s bázemi jako alkalický uhličitan nebo terciární amin v rozpouštědlech jako aceton. TV.Y-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, A-methylpyrrolidon při teplotách 0 až 150 °C.

iii) Cyklizační reakci fenacylesterů 11—H nebo bis-fenacylesteru 11 za vzniku fenacylesterchinolonu 12 nebo chinolonu 12-H v kyselinách jako jsou kyselina polyfosforečná, fosforečná, sírová, nebo kyselina trifluoroctová nebo kyselina mravenčí, nebo ve vysokovroucích rozpouštědlech jako jsou Y-methylpyrrolidon nebo A-cyklohexylpyrrolidon, při teplotě 50 až 200 °C, obvykle při teplotě 100 °C (schéma 4);

iv) Hydrolytické reakci fenacylester-chinolonu 12 za vzniku chinolon-karboxylové kyseliny 13, přičemž hydrolyzačním činidlem je alkalický hydroxid, alkoholát nebo kyselina sírová nebo chlorovodíková.

v) Reakci chinolon-karboxylové kyseliny 13 s oligopeptidem nesoucím kysele nebo bazicky labilní protektivní skupina na C-konci, přičemž tento oligopeptid může být kovalentně navázán na polymemí matrice, za vzniku derivátu 14, přičemž reakce probíhá za přítomnosti činidel jako D1C, HOBt, HATU, nebo BOP v rozpouštědlech jako DMF, DMSO, nebo DCM.

vi) Glykosylaci derivátu 14 nebo 12-H za vzniku derivátu 15 nebo 15-H, přičemž tento reakční krok sestává ze tří procesů: a) silylaci derivátu 14 nebo 12-H pomocí N,Obis(trimethylsilyl)acetamidu v dichlorethanu, b) reakcí silylovaného intermediátu s

-5CZ 307534 B6 (2S,3R,4R,5R)-2-acetoxy-5-((benzoyloxy)methyl)tetrahydrofuran-3,4-diyl dibenzoátem nebo (2S,3R,4R,5R)-2-bromo-5-((benzoyloxy)methyl)tetrahydrofuran-3,4-diyl dibenzoátem. nebo jiným glykosylačním činidlem v přítomnosti TMSOTf, c) deprotekci ribosylovaného produktu reakcí s amoniakem nebo alkalickým alkoholátem v rozpouštědlech jako voda, ethanol, nebo methanol.

Schéma 8: Souhrnné schéma přípravy cílových derivátů

Podstatou vynálezu je též způsob použití derivátů I pro léčbu nádorových onemocnění, onemocnění s patologickou proliferací a onemocnění vyznačujících se patologickou aktivací imunitního systému, např. autoimunitní a alergické nemoci.

Příklady uskutečnění vynálezu

Podstata postupů podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Cyklizační reakce vedoucí k derivátům 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-onu (viz. Podstata vynálezu, reakce typu iii):

Metoda A) výchozí látka (100 mg) je rozpuštěna v kyselině trifluoroctové (2 ml) a reakční směs je refluxována po dobu 3 hodin. Poté je trifluoroctová kyselina odpařena, odparek je sonifikován v diethyletheru (3 ml). Vyloučená pevná látka je odsáta a promyta diethyletherem.

Metoda B) výchozí látka (100 mg) je suspendována v kyselině polyfosforečné (2 g) a reakční směs je zahřívána na 120 °C po dobu 3 hodin. Poté je reakční směsi vlita na směs vody a ledu (5 ml). pH je upraveno pomocí 10% roztoku uhličitanu sodného na hodnotu 7 až 8, vyloučená pevná látka je odsáta a promyta vodou.

-6CZ 307534 B6

Metoda C) výchozí látka (100 mg) je rozpuštěna v kyselině octové (2 ml) a reakční směs je refluxována po dobu 3 hodin. Poté je trifluoroctová kyselina odpařena, odparek je sonifikován v diethyletheru (3 ml). Vyloučená pevná látky je odsáta a promyta diethyletherem.

Metoda D) výchozí látka (100 mg) je suspendována v kyselině sírové (2 ml) a reakční směs je zahřívána na 100 °C po dobu 5 hodin. Poté je reakční směsi vlita na směs vody a ledu (5 ml). pH je upraveno pomocí 10% roztoku uhličitanu sodného na hodnotu 7 až 8, vyloučená pevná látka je odsáta a promyta vodou.

Příklad 1: 2-(2-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy^t-oxo-l ,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-3fenylpropanová kyselina

Připravena metodou A. Oranžová pevná látka, ^!H NMR (500 MHz, DMSO-í/₆) δ ppm 11,77 (s, 1H), 8,90 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,19 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 7,28 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 7,19 (t, J= l.lWz. 1H), 4,69-4,64 (m, 1H), 3,12 - 3,08 m (2H). MS (ESI) vypočteno pro C₂₅H₁₉ FN₂O₅ [M+H]⁺: 447,14; nalezeno: 447,29, čistota: 100%. Výtěžek 82%.

Příklad 2: 2-(2-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy^l-oxo-l ,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-3methylbutanová kyselina

Připravena metodou A. Oranžová pevná látka, ^!H NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ ppm 11,82 (s, 1H), 8,64 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,24-8,17 (m, 2H), 7,88 (dd,J= 8,1, 5,5 Hz, 2H), 7,71 (dd, J= 8,9, 1,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 8,9 Hz, 2H), 4,37 - 4,24 (m, 1H), 2,26 - 2,18 (m, Hz, lH),0,99(m, 6H). ^I3C NMR (125 MHz, DMSO-^6) δ ppm 173,1, 170,5, 166,8, 163,8, 161,3, 138,6, 137,4, 136,2, 131,7, 128,5, 124,6, 123,2, 120,4, 119,0, 115,5, 58,5, 29,5, 19,3, 18,8. MS (ESI) vypočteno pro C21H19FN2O5 [M+H]⁺: 399.14; nalezeno: 399,19. čistota: 100%. Výtěžek 78%.

Příklad 3: 2-(2-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-4methylpentanová kyselina

Připravena metodou D. Oranžová pevná látka, 'H NMR (500 MHz, DMSO-í/₆) δ ppm 11,82 (s, 1H), 8,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,26 - 8,16 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 2H), 7,73 (dd, J= 8,6, 1.2 Hz, 1H), 7,43 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 4,57 - 4,32 (m, 1H), 1,90-1,67 (m, 1H), 1,66-1,42 (m, IH), 0,92 (dd, 14 8, 6,4 Hz, 6H). ^,3C NMR (125 MHz, DMSO-í/₆) δ ppm: 174 1, 166,3, 163,8, 161,3, 138,6, 137,4, 136,0, 131,7, 128,5, 124,7, 123,2, 120,1, 118,9, 115,4, 115,2, 51,1,

-1 CZ 307534 B6

24,6, 23,1, 21,1. MS (ESI) vypočteno pro C₂₂H_2IFN₂O₅ [M+H]⁺: 413,15; nalezeno: 413,19, čistota: 100%. Výtěžek 84%.

Příklad 4: 2-(2-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-3hydroxypropanová kyselina

Připravena metodou D. Oranžová pevná látka, 'H NMR (500 MHz, DMSO-í/₆) δ ppm 11,83 (s, 1H), 8,58 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J= 8,9, 5,5 Hz, 2H), 7,74 (dd, J= 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 8,9 Hz, 2H), 4,53 (dd, J= 10,3, 7,4 Hz, 1H), 3,84 (d, J= 5 6 Hz, 2H). ^I3C NMR (125 MHz, DMSO-í/₆) δ ppm: 171,9, 166,0, 163,8, 161,3, 138,6, 137,4, 135,8, 131,7, 128,5, 124,8, 123,2, 120,1, 118,9, 115,4, 114,7, 61,2, 55,8. MS (ESI) vypočteno pro C_I9Hi₅FN₂O6 [M+H]⁺: 387,1; nalezeno: 387,12, čistota: 100%. Výtěžek 81%.

Příklad 5: 2-(2-(2-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-3fenylpropanamido)-3-fenyIpropanová kyselina

Připravena metodou B. Oranžová pevná látka, 'H NMR (500 MHz, DMSO-t7₆) δ ppm 8,66 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,59 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,31 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,24 (t,J=7,8 Hz, 2H), 7 21 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,94 (m, 2H). ^I3C NMR (125 MHz, DMSO-í/₆) δ ppm: 173,2, 171,8, 170,2, 166,2, 163,0, 139,1, 138,8, 137,9, 136,3, 132,0, 129,7 (4C), 129, 128,7 (2C), 128,6 (2C), 127,0, 126,8, 125 1, 126,6, 120,5, 119,3, 115,8 (2C), 55,2, 54,1, 37,5, 37,2. MS (ESI) vypočteno pro C34H₂₈FN3O₆, [M+H]⁺: 594,2; nalezeno: 594,28. čistota: 100%. Výtěžek 72%.

Příklad 6: 2-(2-(2-( 4-fluorfenyl)-3-hydroxy^l-oxo-l ,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-3methylbutanamido)-3-fenylpropanová kyselina

Připravena metodou D. Oranžová pevná látka, 'H NMR (500 MHz, DMSO-í/ή) δ ppm 11,96 (s, 1H), 8,38 - 8 30 (m, 2H), 8,21 (d, J= 7,1 Hz, 2H), 7,89 (dd, J= 8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J= 8,9 Hz, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 4H), 7,17 - 7,08 (m, 1H), 4,54 - 4,42 (m, 1H), 4,36 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 3,14 - 3,01 (m, 1H), 2,98 - 2,83 (m, 1H), 2,08 (s, 1H), 0,91 (dd, J= 10,0, 6,8 Hz, 6H). ^I3C NMR (125 MHz, DMSO-í/₆) δ ppm 172,7, 170,8, 168,9, 165,9, 163,6, 161,6, 158,2, 138,4, 137,5, 137,3, 136,3, 131,7, 129,1, 128,5, 126,4, 124,5, 122,9, 120,6,

-8CZ 307534 B6

118,8, 115,4, 115,3, 58,9, 53,4, 36,7, 30,4, 19,3, 18,7. MS (ESI) vypočteno pro C₃oH₂₈FN₃06

[M+H]⁺: 546,2; nalezeno: 546,31, čistota: 100%. Výtěžek 82%.

Příklad 7: 2-(2-(2-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-3— hydroxypropanamido)-3-fenylpropanová kyselina

Připravena metodou C. Oranžová pevná látka. ^]H NMR (500 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 11,82 (s, 1H), 8,47 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,28 - 8,16 (m, 3H), 7,89 (dd, J= 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,74 (dd, J= 8,8, 1,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 7,27 - 7,18 (m, 4H), 4,63 - 4,54 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,77 - 3,62 (m, 2H), 3,07 (dd, J= 13,8, 5,2 Hz, 1H), 2,95 (dd, J= 13,8, 8,1 Hz, 1H). ^I3C NMR (125 MHz, DMSO-76) δ ppm 172,7, 172,3, 169,8, 166,8, 165,8, 163,8, 161,3, 138,6, 137,4, 135,9, 131,8, 131,7, 129,3, 128,2, 126,5, 124,7, 123,2, 118,9, 115,5, 115,2, 61,5, 56,2, 53,5, 30,7. MS (ESI) vypočteno pro C28H24FN3O7 [M+H]⁺: 534,17; nalezeno: 534,24, čistota: 100%. Výtěžek 66%.

Příklad 8: 2-(2-(2-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy^l-oxo-l ,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-3methylbutanamido)-3-fenylpropanová kyselina

Připravena metodou B. Oranžová pevná látka. 'H NMR (500 MHz, DMSO-J₆) δ ppm 11,78 (s, 1H), 8,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,86 (dd, J= 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,63 (dd, J= 8,7, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 7,9 Hz, 4H), 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 1A Hz, 1H), 4,96 - 4,80 (m, 1H), 4,23 (dd, 7=8,5, 5,7 Hz, IH), 3,14 (dd, J= 13,7, 3,4 Hz, 1H), 3,09 - 2,97 (m, 1H), 2,18 - 2 00 (m, 1H), 0,93 (t, 7=6,8 Hz, 6H). ¹³C NMR(125 MHz, DMSO-í/₆)δppm 172,9, 171,6, 165,9, 163,8, 161,3, 138,6, 138,3, 137,4, 135,9, 131,7, 129,3, 128,1, 126,3, 124,6, 123,1, 120,0, 118,8, 115,6, 115,3,57,3,54,8, 30,0, 19,2, 18,04. MS (ESI) vypočteno pro Cjo^sFNjOó [M+H]⁺: 546,2; nalezeno: 546,38. čistota: 100%. Výtěžek 81%.

Příklad 9: 2-(2-(2-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy^l-oxo-l ,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-3methylbutanamido)-4-methylpentanová kyselina

Připravena metodou A. Oranžová pevná látka, 'H NMR (500 MHz, DMSO-7₆) δ ppm 11,77 (s, IH), 8,38 (d, 7=8,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,20 (d, 7=8,3 Hz, 2H), 7,88 (dd, J= 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,70 (dd, J= 8,6, 1,3 Hz, IH), 7,42 (t, J= 8,9 Hz, 2H), 4,38 (t,7=8,2 Hz, IH), 4,31 - 4,18 (m, IH), 2,25 - 2,09 (m, IH), 1,72 - 1,65 (m, IH), 1,65 - 1,46 (m, 2H), 0,97 (t, 7=6,6 Hz, 6H), 0,87 (dd, 7= 26,5, 6,5 Hz, 6H). ^I3C NMR (125 MHz, DMSO-7₆) δ ppm 173,9, 171,0, 166,1, 161,3, 138,5, 137,4, 136,3, 131,7, 128,5, 124,7, 123,1, 120,3, 118,7, 115,3, 115,2,

-9CZ 307534 B6

58,8, 50,3, 30,4, 24,3, 22,9, 21,3, 19,3, 18,8. MS (ESI) vypočteno pro C₂₇H₃₀FN₃O₆ [M+H]⁺:

512,22; nalezeno: 512,28, čistota: 93%. Výtěžek 75%.

Příklad 10: 2-(2-(2-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-3fenylpropanamido)-3-hydroxypropanová kyselina

Připravena metodou A. Oranžová pevná látka. 'H NMR (500 MHz, DMSO-J₆) δ ppm 11,84 (s, IH), 8,49 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,30 - 8,18 (m, 3H), 7,91 (dd, J=8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,76 (dd, J= 8,8, 1,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 - 7,20 (m, 4H), 4 65 - 4,56 (m, 1H), 4 49 (m, 1H), 3,79 - 3,64 (m, 2H), 3,09 (dd, J= 13,8, 5,2 Hz, 1H), 2 97 (dd, J= 13,8, 8,1 Hz, 1H). ^I3C NMR (125 MHz, DMSO-J₆)ó ppm 172,6, 172,2, 169,7, 166,6, 165,7, 163,7, 161,2, 138,5, 137,5, 135,8, 131,7, 131,6, 129,2, 128,1, 126,4, 124,6, 123,1, 118,9, 115,4, 115,3, 61,6, 56,2, 53,6, 30,5. MS (ESI) vypočteno pro C₂sH₂₄FN₃O₇ [M+H]⁺: 534,17: nalezeno: 534,37, čistota: 94%. Výtěžek 73%.

Příklad 11: 2-(2-(2-(4-flu^orfeⁿyl)-3-hydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-3methy I butanam ido)-3-hydroxy propanová kysel i na o

Připravena metodou A. Oranžová pevná látka, 'H NMR (500 MHz, DMSO-í/₆) δ ppm 11,81 (s, 1H), 8,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,28 - 8,19 (m, 2H), 7,86 (dd, J = 7,8, 4 6 Hz, 2H), 7,71 (dd, J= 8,6, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (t,J=8,9 Hz, 2H), 4,48 (t,J= 10Hz, 1H), 4,35 - 4,30 m (1H), 3,78 - 6,61 m 2H, 2,2 - 2,14 m 1H, 1,03 - 0,92 m 6H. ^I3C NMR (125 MHz, DMSO-J₆) δ ppm 172, 171, 166, 162, 161, 139, 137, 136, 132 (2C), 128, 125, 123, 120, 115 (2c), 61, 59, 55, 31, 19, 18. MS (ESI) vypočteno pro C₂₄H₂₄FN₃O₇ [M+H]⁺: 486,17; nalezeno: 486,27, čistota: 100%. Výtěžek 73%.

Příklad 12: 2-(2-(2-(2-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy—4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-7karboxamido)-3-fenylpropanamido)-3-fenylpropanamido)-4-methylpentanová kyselina

Připravena metodou A. Oranžová pevná látka, 'H NMR (500 MHz, DMSO-ák) δ ppm 11,77 (s, 1H), 8,67 (d,J=8,4 Hz, 1H), 8,30-8,21 (m, 1H), 8,19 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,86 (dd, J= 8,9, 5,5 Hz, 2H), 7,63 (dd, J=8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,42 (t, .7 = 8,9 Hz, 2H), 7,33 - 7,05 (m, 12H), 4,87 4,69 (m, 1H), 4,65 - 4,58 (m, 1H), 4,27 (dd, J= 8,2, 5,7 Hz, 1H), 3,14 - 2,82 (m, 4H), 1,74 1,46 (m, 3H), 0,87 (dd, J= 15 7, 6,5 Hz, 6H). ^I3CNMR(125 MHz, DMSO-ď₆) δ ppm 174, 171,

166, 164, 161, 139, 138 (2C), 137 (2C), 136, 132 (2C), 129 (2C), 128 (2C), 126 (2C), 125, 123,

120, 119, 115, 115, 55, 54, 50, 37 (2C), 24, 23, 21. MS (ESI) vypočteno pro C40H39FN4O7

[M+H]⁺: 707,29; nalezeno: 707,15, čistota: 100%. Výtěžek 69%.

Příklad 13: 2-(2-(2-(2-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-7karboxamido)-4-methylpentanamido)-3-fenylpropanamido)-4-methylpentanová kyselina

Připravena metodou A. Oranžová pevná látka. 'H NMR (500 MHz, DMSO-úk) δ ppm 11,82 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,14 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J= 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,71 (dd, J= 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 8,9 Hz, 2H), 7,30 - 6,98 (m, 5H), 4,69 - 4,40 (m, 2H), 4,24 (dd, J= 12,6, 10,2 Hz, 1H), 3,07 (dd, J= 14,0, 4,4 Hz, 1H), 2,94-2,70 (m, 1H), 1,55 -1,40 (m, 6H), 0,96-0,59 (m, 12H). ^I3CNMR(125 MHz, DMSO-ď₆) δ ppm 174, 172, 171, 166, 164, 161, 139, 138, 137, 136, 132 (2C), 129, 128, 126, 125, 123, 120, 119, 115 (2C), 53, 52, 50, 37, 24 (2C), 23 (2C), 21 (2C). MS (ESI) vypočteno pro C37H_4IFN₄O₇[M+H]⁺: 673,30; nalezeno: 673,25, čistota: 100%. Výtěžek 62%.

Příklad 14: 2-(2-(2-(2-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-7karboxamido)-3-fenylpropanamido)-4-methylpentanamido)-4-methylpentanová kyselina

Připravena metodou A. Oranžová pevná látka, 'H NMR (500 MHz, DMSO-dé) δ ppm 11,78 (s, 1H), 8,70 (d, J= 10 Hz, 1H), 8,23 - 8,06 (m, 5H), 7,85 (dd, J=7,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 10 Hz, 1H), 7,41 (t, J= 11 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,26 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 - 7,14 (m, 1H), 4,79 - 4,74 (m, 1H), 4,43 - 4,36 (m, 1H), 4,26 - 4,20 (m, 1H), 3,15 - 2,98 (m, 2H), 1,72 - 1,45 (m, 6H), 0,95 - 0,78 (m, 12H). ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-ď₆) δ ppm 174, 172, 171, 166, 161, 139, 138, 137, 136, 132 (2C), 129, 128 (2C), 126, 125, 123, 120, 119, 115 (2C), 55, 51, 50, 37, 24 (2C), 23 (2C), 22, 21. MS (ESI) vypočteno pro C^FN^ [M+H]⁺: 673,30; nalezeno: 673,28, čistota: 100%. Výtěžek 63%.

Příklad 15: 2-((benzoyloxy)methyl)-5-(2-(4-chlor-3-(methoxykarbonyl)fenyl)-3-hydroxy-4oxochinolin-1 (4H)-yl)tetrahydrofuran-3,4-diyl dibenzoát

-11CZ 307534 B6

Připravena metodou A. Světle žlutá pevná látka. MS [M-H]⁺ = 774,17.

Příklad 16: 5-(l-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-3hydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-yl)-2-morfolinobenzamid

Připravena metodou B. Světle žlutá pevná látka, MS [M-H]⁺ = 497,26.

Příklad 17: 5-(l-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-3hydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-yl)-2-(piperidin-l-yl)benzamid

Připravena metodou A. Světle žlutá pevná látka, MS [M-H]⁺ = 495,28.

Příklad 18: 5-(l-3,4-bis(benzoyloxy)-5-((benzoyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-yl)-3hydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-yl)-2-(piperidin-l-yl)benzoová kyselina

Připravena metodou B. Světle žlutá pevná látka, MS [M-H] = 809,83.

Příklad 19: 6-benzyl-l-(2-(3-karbamoyl-4-(piperidin-l-yl)fenyl)-3-hydroxy-4-oxo-l,4dihydrochinolin-7-yl)-3-isopropyl-9,12,15-trimethyl-l ,4,7,10,13-pentaoxo-2,5,8,11,14— pentaazahexadekan-16-ová kyselina

- 12CZ 307534 B6

Připravena metodou A. Světle žlutá pevná látka; MS [M-H]⁺ = 867.

Příklad 20: 6-benzyl-l-(2-(3-karbamoyM-(piperidin-l-yl)fenyl)-l-((2R,3R,4S,5R)-3,4dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-3-hydroxy^4-oxo-l,4-dihydrochinolin7-yl)-3-isopropyl-9,12,15-trimethy 1-1,4,7,10,13-pentaoxo-2,5,8,11,14-pentaazahexadekan16-ová kyselina

Světle žlutá pevná látka; MS [M-H]⁺ = 999.

Příklad 21: 5-(l-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-3hydroxy^4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-yl)-2-(ethylamino)benzamid a jeho rozpustnost s parentní molekulou bez N-substituce.

Rozpustnost ve vodě stanovena na 55 mg/ml (fosfátový pufr, pH=7,4, 21°C)

Rozpustnost ve vodě stanovena na 0.05 mg^zml (fosfátový pufr, pH = 7,4,21°C)

Příklad 22: 5-( 1 -((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-3hydroxy^l-oxo-1,4-dihydrochinolin-2-yl)-2-(piperidin-l-yl)benzamid a jeho rozpustnost s parentní molekulou bez N-substituce.

O / Jk ^OH u i““T OH OH	O AoH tf A.,X/^conh₂ H \
Rozpustnost ve vodě stanovena na 45 mg/ml (fosfátový pufr, pH = 7,4, 21 °C)	Rozpustnost ve vodě stanovena na 0.35 mg/ml (fosfátový pufr, pH = 7,4, 21 °C)

Příklad 23: l-(2-(3-karbamoyl^l-(piperidin-l-yl)fenyl)-l-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-3-hydroxy-A-oxo-l,4-dihydrochinolin-7-yl)-6(hydroxymethyl)-3-isopropyl-9,12,15-trimethy 1-1,4,7,10,13-pentaoxo-2,5,8,11,14- 13 CZ 307534 B6 pentaazahexadekan-16-ová kyselina a její rozpustnost ve vodě ve srovnání s patentními molekulami.

/ k IŽ o w ro / \ I w ž ó ( / 8 \__/ Z	φ q Z^- --------Z >-O ,-=( o i; ¹ )—< Γ—z o ¹ \ o \ ' ^z	0 ΗΟ_χ o -¼ .CONHj J. r J. o LÁ - '· ''Ni ho.....^! d ^hoh OH
Rozpustnost ve vodě stanovena na 0)35 mg/ml (fosfátový pufr. pH = 7,4, 21 °C)	Rozpustnost ve vodě stanovena na 35 mgánl (fosfátový pufr. pH = 7,4, 21 °C)	Rozpustnost ve vodě stanovena na 66 mg/ml (fosfátový pufr. pH 7,4. 21 °C)

Příklad 24: Vliv substituentu Z na rozpustnost cílových derivátů. Vyobrazené deriváty nejsou součástí vynálezu, slouží pouze k demonstraci vlivu substituentu Z na rozpustnost.

0 αΥ. H i	P zz ý=O C0 0 1	0 n^Ar^0H Ό	0 ^A._zoh AVy““· kj
Rozpustnost ve vodě stanovena na 0,04 mg/ml (fosfátový pufr. pH = 7 4. 21 °C)	Rozpustnost ve vodě stanovena na 0,88 mg/ml (fosfátový putr. pH = 7,4. 21 °C)	Rozpustnost ve vodě stanovena na 0,35 mg/ml (fosfátový pufr. pH = 7,4. 21 °C)	Rozpustnost ve vodě stanovena na 0,66 mg/ml (fosfátový pufr. pil = 7,4, 21 °C)

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin^l(l//)-onu obecného vzorce I,

(I) kde:

R¹ představuje • atom vodíku v případě, kdy R² není H,

kde R se sestává z

- 14CZ 307534 B6 z oligopeptidového řetězce tvořeného z 1 až 5 aminokyselin, přičemž aminokyselinou může být glycin, alanin, leucin, isoleucin, valin, cystein, threonin, methionin, kyselina asparágová, asparagin, tyrosin, lysin, kyselina glutamová, glutamin, arginin, hystidin, fenylalanin, tryptofan, prolin, arginin, kde v případě aminokyselin obsahujících chirální centra mohou být tyto aminokyseliny ve formě enantiomemě čisté látky nebo ve formě racemické,

R² představuje:

• atom vodíku v případě, kdy R¹ není H, • tetrahydrofuran-2-yl nebo tetrahydropyran-2-yl skupinu, přičemž na každém uhlíkovém atomu řetězce, který není sousední k atomu kyslíku, může být jeden vodík nezávisle dále substituován hydroxy skupinou, přičemž vodíkový atom této hydroxy skupiny může být dále nahrazen acylovým zbytkem odvozeným od alifatické kyseliny tvořeným 2 až 5 uhlíky nebo od kyseliny benzoové, která může být dále substituovaná v libovolné poloze alifatickým řetězcem s počtem uhlíků 1 až 5, • tetrahydrofuran-2-yl nebo tetrahydropyran-2-yl skupinu, přičemž na každém uhlíkovém atomu řetězce, který je sousední k atomu kyslíku, může být jeden vodík nezávisle dále substituován hydroxy skupinou nebo -CH₂-OH skupinou,

Z představuje atom H nebo skupinu COOR³’ nebo CONR³R⁴, kde R³ a R⁴ představují atom H nebo alkyl Cj až C5,

Y představuje Br, Cl, F, 1, OR⁵, SR⁵, NR⁵R⁶, kde o R⁵ a R⁶ představují alkylový řetězec Ci až C6 s jednoduchými nebo násobnými vazbami, přičemž alkylová skupina může být dále nezávisle substituována tak, že jeden či více vodíkových atomů na uhlíkových atomech řetězce může být nezávisle nahrazen halogenem, nebo hydroxy skupinou, nebo skupinou -NR³R⁴,ve které R³ a R⁴ představují atom H nebo alkyl Ci až C5, o R⁵ a R⁶ mohou také tvořit nasycený nebo nenasycený kruh o počtu atomů 5 až 7, přičemž jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů může být nahrazen atomem kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž atom dusíku může být dále substituován alkylovou skupinou Ci až C₄.
2. Způsob přípravy derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin^l( l//)-onu obecného vzorce I,

kde:

R¹ představuje • atom vodíku v případě, kdy R² není H,

O • skupinu ^R ’ kde R se sestává z z oligopeptidového řetězce tvořeného z 1 až 5 aminokyselin, přičemž aminokyselinou může být glycin, alanin, leucin, isoleucin, valin, cystein, threonin, methionin, kyselina asparágová, asparagin, tyrosin, lysin, kyselina glutamová, glutamin, arginin, hystidin, fenylalanin, tryptofan,

- 15 CZ 307534 B6 prolin, arginin, kde v případě aminokyselin obsahujících chirální centra mohou být tyto aminokyseliny ve formě enantiomemě čisté látky nebo ve formě racemické,

R² představuje:

5 · atom vodíku v případě, kdy R¹ není H, • tetrahydrofuran-2-yl nebo tetrahydropyran-2-yl skupinu, přičemž na každém uhlíkovém atomu řetězce, který není sousední k atomu kyslíku, může být jeden vodík nezávisle dále substituován hydroxy skupinou, přičemž vodíkový atom této hydroxy skupiny může být dále nahrazen acylovým zbytkem odvozeným od alifatické kyseliny tvořeným 2 až 5 ίο uhlíky nebo od kyseliny benzoové, která může být dále substituovaná v libovolné poloze alifatickým řetězcem s počtem uhlíků 1 až 5, • tetrahydrofuran-2-yl nebo tetrahydropyran-2-yl skupinu, přičemž na každém uhlíkovém atomu řetězce, který je sousední k atomu kyslíku, může být jeden vodík nezávisle dále substituován hydroxy skupinou nebo -CH₂-OH skupinou,

Z představuje atom H nebo skupinu COOR³ nebo CONR³R⁴, kde R³ a R⁴ představují atom H nebo alkyl Ci až C₅,

Y představuje Br, Cl, F, I, OR⁵, SR⁵, NR⁵R⁶, kde

20 o R⁵ a R⁶ představují alkylový řetězec C| až C6 s jednoduchými nebo násobnými vazbami, přičemž alkylová skupina může být dále nezávisle substituována tak, že jeden či více vodíkových atomů na uhlíkových atomech řetězce může být nezávisle nahrazen halogenem, nebo hydroxyskupinou, nebo skupinou -NR³R⁴ ve které R³ a R⁴ představují atom H nebo alkyl C| až C₅,

25 o R⁵ a R⁶ mohou také tvořit nasycený nebo nenasycený kruh o počtu atomů 5 až 7, přičemž jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů může být nahrazen atomem kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž atom dusíku může být dále substituován alkylovou skupinou Ci až C₄,

30 vyznačující se tím, že se sestává z následujících kroků:

a. halogenace příslušného derivátu acetofenonu 9 za vzniku odpovídajícího haloketonu 10 pomocí vhodného halogenačního činidla,

(9) 00)

b. reakce haloketonu 10 se solí kyseliny anthranilové, 2-aminotereftalové, 3-aminoftalové, 4-aminoisoftalové, nebo 2-aminoisoftalové za vzniku odpovídajícího fenacylesterů obecného vzorce 11-H nebo bis-fenacylesterů obecného vzorce 11,

Z

(11-H)

c. cyklizační reakce fenacylesterů obecného vzorce l l-H nebo bis-fenacylesteru obecného vzorce 11 za vzniku chinolonu obecného vzorce 12-H nebo fenacylester-chinolonu obecného vzorce 12,

- 16CZ 307534 B6

d. hydroiytické reakce fenacylester-chinolonu 12 za vzniku chinoion-karboxylové kyseliny obecného vzorce 13 v kyselinách nebo zásadách,

(13)

e. reakce chinoion-karboxylové kyseliny 13 s oligopeptidem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 14, o

(14)

f. glykosylace sloučeniny obecného vzorce 14 nebo 12-H pomocí (2S,3R,4R,5R)-2acetoxy-5-((benzoyloxy)methyl)tetrahydrofuran-3,4-diyl dibenzoátu nebo (2S,3R,4R,5R)2-brom-5-((benzoyloxy)methyl)tetrahydrofuran-3,4-diyl dibenzoátu nebo jiného glykosylačního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce 15 nebo 15-H.

o

(15-H)
3. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 12 a 12-H podle nároku 2, vyznačující se tím, že cyklizační reakce se provádí v kyselinách, nebo vysokovroucích rozpouštědlech.
4. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 12 a 12-H podle nároku 3, vyznačující se tím, že kyselina je kyselina polyfosforečná, fosforečná, sírová, kyselina trifluoroctová, octová nebo kyselina mravenčí.
5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 12 a 12-H podle nároku 3 a podle nároku 4, vyznačující se tím, že vysokovroucí rozpouštědlo je V-methylpyrrolidon nebo Ncyklohexylpyrrolidon.
6. Způsob podle některého z nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že cyklizace se provádí při teplotě 50 až 200 °C.

- 17CZ 307534 B6
7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 13 podle nároku 2, vyznačující se tím, že hydrolyzačním činidlem je alkalický hydroxid, alkoholát, silanolát nebo kyselina sírová nebo chlorovodíková.
8. Způsob přípravy derivátů obecného vzorce 15 a 15-H podle nároku 2, vyznačující se tím, že na 3-hydroxyskupinu sloučeniny obecného vzorce 14 a 14-H je před glykosylací zavedena protektivní alkylsilylová nebo arylsilylová skupina.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 pro použití v lékařství.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 pro použití při léčení onemocnění vyznačujících se patologickou proliferací anebo patologickou aktivací imunitního systému, kterými jsou autoimunitní a alergické nemoci.