CZ2015667A3

CZ2015667A3 - Deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(1H)-onu se zvýšenou rozpustností, způsob jejich přípravy a použití

Info

Publication number: CZ2015667A3
Application number: CZ2015-667A
Authority: CZ
Inventors: Jan Hlaváč; Kristýna Bürglová; Marek Petráček; Hana Přichystalová; Pavel Hradil; Miroslav Soural
Original assignee: Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci
Priority date: 2015-09-25
Filing date: 2015-09-25
Publication date: 2017-04-05
Also published as: CZ307534B6

Abstract

Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu obecného vzorce I, kde R.sup.1.n.představuje atom vodíku nebo COR skupinu, přičemž ligand R sestává z oligopeptidového řetězce tvořeného 1 až 5 aminokyselinami, přičemž aminokyselinou může být glycin, alanin, leucin, izoleucin, valin, cystein, threonin, methionin, kys, asparágová, asparagin, tyrosin, lysin, kys. glutamová, glutamin, arginin,hystidin, fenylalanin, tryptofan, prolin. R.sup.2.n.představuje atom vodíku, alkyl nebo cykloalkyl C.sub.1.n.-C.sub.6.n., přičemž jednotlivé atomy vodíku alkylového/cykloalkylového řetězce mohou být nahrazeny hyroxyskupinami, přiřčemž atomy uhlíku alkylového řetězce mohou být nahrazeny atomy kyslíku, nebo síry. Uvedené deriváty představují sloučeniny s aktivitou proti nádorovým buňkám a dále zvýšenými farmakologickými vlastnostmi jako je rozpustnost a biodostupnost. Jsou tedy vhodné jako farmaceutické prostředky pro použití v lékařství.

Description

Deriváty 3-hvdroxy-2-fenylchinolin-4(l)7)-onu se zvýšenou rozpustností, způsob jejich přípravy a použití

Oblast techniky:

Vynález se týká biologicky aktivních derivátů 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4( I //)-onu, které díky vhodné substituci na chinolinovém skeletu vykazují vysokou rozpustnost ve vodě, což výrazně zvyšuje jejich potenciální aplikaci ve farmaceutickém průmyslu ve smyslu použití těchto látek jako nových léčiv

Dosavadní stav techniky:

Deriváty 34iydroxy-2-fenylchinolin-4(l//)-onu obecného vzorce 2 jsou v literatuře známé Je popsáno několik metod jejich přípravy, přičemž nejčastěji používaná je termická cyklizace fenacylesterů derivátů anthranilové kyseliny 1 (Schéma 1).

Schéma 1: Příprava 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(l//)-onů z fenacylesterů authranilovvch kyselin

R1 = halogen, alkyl, NO;, OH, OR. COOH, CONMR R2 = halogen, alkyl, NO;, NR'R" R3= I I. CIT, Ph, NH;

Tato cyklizace je typicky prováděna v kyselém prostředí, např. s použitím kyseliny polyfosforeěné (Hradil etal., Collecí. Czech. Chem. Comnnm., 1995. 60, 1357-1366), octové (Vaňkova et al..,/. Comh. Citem., 2010, 12 (6), 890-894), trifluoroctové (Šoural, M.; Krchňák, V. J. Comb. Chem., 2007, 9(5), 793-796), nebo sírové (Krupková et al, J Comb. Chem., 2009, 11(6), 951-955). Zmíněný způsob přípravy je velmi široce aplikovatelný a umožňuje přípravu rozličných substitučních derivátů v různých polohách 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4( 1 //)-onového skeletu (Šoural M et al. Mini-Rev. Org. Chem. 2012, 9(4), 426-432).

Kromě tohoto způsobu přípravy je v literatuře popsána metoda (Sui et al., Eur../. Med Chem,, 1999, 34, 381-387) vycházející z derivátů anilinu 3, které Susagawovou acylací vhodným derivátem acetonitrilu poskytují keton 4 (Schéma 2). iV-acylaci benzoylchloridem a následným působením methanolátu sodného dochází k eyklizaci na 3-methoxy-4-chinolony 5 (R’ = OCHj). Demethylace bromovodíkem poskytuje cílové deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4( 111)-onu 2a nesoucí substituenty v polohách 5 a 7.

Schéma 2: Příprava 3-hydroxy-2-fenv lchinolin-4( 1 //)-onů z derivátů anilinu

Rl.RJ = II, OH, F R·5 - Ol I, H. 0(11, R4 — II. OH, F. Cl. Cl-5 Dále je v literatuře popsána příprava 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(l//)-onu z 2-nitrobenzaldehydu 6 jako výchozí látky (Sword, 1. P, J. Omn, Soc„ Seci C„ 1971,5, 820-823). Prvním krokem je převedení výchozí látky na derivát epoxidu 7, který cyklizaeí poskytne 1.3-dihydroxy-2-ťeny!chinoím~4( I //)-on 8. Redukcí dithioničitanem je získán finální nesubstitutovaný derivát 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(l //)-onu 2b (Schéma 3),

Schéma 3: Příprava 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4( 1 H)-onů z 2-nitrobenzaldehydu

Látky na bázi skeletů označených ve schématech 1-3 číslem 2, resp. 2a,b vykazuji rozličné biologické účinky. Nejčastěji je popisována aktivita proti nádorovým buňkám. V roce 2006 byla publikována cytotoxická aktivita 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(l//)-onú nesoucích v poloze č. 7 fenacylesterovou skupinu (Schéma 4). Pomoci MTT testu byla určena ICw na vybraných nádorových buněčných líních (lidská myeloidní leuketnie - K562. lidská myeloidní leukemie rezistentní na paclitaxel - K562-tax, T-lymphoblastická leukemie - CEM, T-lymphoblastická leukemie rezistentní na doxorubicin CEM-DNR-bulk, plicní adenokarcinom A549) která v závislosti na substituci dosahovala hodnoty nižší než 1 μΜ (Šoural, M. et al„ Eur. ./. Med. Chem. 2006, 41, 467-474). Podobně byla v literatuře zmapována cytotoxická aktivita 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(l//)-oniJ nesoucích karbo.xamidovou skupinu v poloze č. 6, 7 nebo 8 (Šoural, M. et al., ACS Combi. Sci. 2011, 13 (1). 39-44; Šoural, M. et al., CZ304527) (Schéma 4).

Schéma 4: Cvtotoxieké deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4( 1 //)-onu s karbo.xamidovou nebo fenacylesterovou skupinou

R1 H. alkyl, subst. alkyl, cykloalkyl, helerocyklus. R2 = halogen, N02, diCINHj, OCH3.

Studiu cytotoxické aktivity byly podrobeny také deriváty 3-hydroxy-2-fenyIchínoIm-4( I//)-01111 nesoucí na fenylovém skeletu nitroskupiiui v poloze č. 3 a substituovanou aminoskupinu v poloze č. 4 (Hradil, P, et al., Mini-Rev. Med. Chem., 2009. 9, 696-702) (Schéma 5). 1 u těchto derivátu byla sledována významná cytotoxická aktivita proti řadě nádorových buněčných linií včetně rezistentních typů. a to v závislosti na substituci aminoskupinv. Dále byla u zmíněných látek pozorována i inntnosupresívní aktivita (Krejčí et al., WO2Q08/028427 Al).

Schéma 5: Cytotoxické a imunosupresivní deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(l//)-onu s nitro-amino substitucí na 2-fenylovém skeletu

R',R2 = H, alkyl, subst.alkyl, heterocyklus

Cytostatická aktivita byla rovněž pozorována u derivátů 3-hydroxy-2-fenylchinolÍn-4(l//)-onů substituovaných na benzenovém jádře atomy chloru (Hradil, P. et al., J. Heterocyclic Chem., 2004, 41, 375-379) (Schéma 6). Testovány byly účinky proti nádorovým buňkám rakoviny prsu (MCF7), rakoviny plic (VCI-H40) a mozku (SF-268). Nejvyšší aktivita byla pozorována u 5,8-dichloro derivátu, nebyla však dostačující pro pokročilé studie.

Schéma 6: Chlorované deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinoHn-4( 1 //)-onu s mírnou cytostatíckou aktivitou

Deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(l//)-onu obsahující hydroxyiové skupiny byly dále charakterizovány jako přímé inh ibitory Topoizomerázy II (Sui et al., Eur. J. Med. Chem., 1999,34.381-387). Nejvyšší aktivity bylo dosaženo u sloučeniny obsahující OH skupiny ve všech pozicích R'-Rs (Schéma 7).

Schéma 7: Hydroxylované deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4( i//)-omt inhibující Topoizomerázu H

Iť.K·' = tl. OH, ! R ' OlUi.t.lk OCIIj

Deriváty 34iydroxy-2-tenyIchÍnolin-4( l//)-onu 2 jsou velmi málo rozpustné ve vodě, která výrazně snižuje jejich biodostupnost při aplikaci in-vivo a limituje potenciální využití ve farmaceutickém průmyslu. V literatuře jsou popsány studie zabývající se přípravou liposomálních (di Cagno M.; et a!„ J. Liposome Res. 2011, 2/, 272-278) a micelámích formulaci (di Cagno M. Eur, J Pitarm. Biopharm. 2012, 80, 657-662) vybraných 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(17/)-onů, které však dosud nevedly k obecnému vyřešení problému se solubilizací a biodostupností.

Podstata vynálezu

Podstata vynálezu spočívá v derivátech obecného vzorce (I), které obsahují vhodné substituenty v polohách R1. R: nebo Z jako prostředek ke zvýšení rozpustnosti cílové molekuly ve vodě. Pozitivní vliv substituentu v poloze R3 je demonstrován na příkladech 33 a 34, kde jsou deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-onu nesoucí substituent R" = H porovnány s příslušnými deriváty nesoucími jako substituent R2ribósu. Z analytických dat je zřejmé, že přítomnost glykosylového typu ligandu R3 zvyšuje rozpustnost ve vodě zhruba o tři řády. Pozitivní vliv substituentu v poloze R1 je demonstrován na příkladu 35, kde přítomnost oligopeptidového řetězce v dané poloze dále výrazně zvyšuje rozpustnost ve srovnáni s parentní molekulou se substituentem R1 = Η. V kontextu charakteru R1 je rovněž z literatury’ známo, že látky obsahující oligopeptidový motiv mohou snadno přecházet přes buněčnou membránu epiíeliáiních buněk pomocí příslušných transportních systémů (Meredith D., Boyd C. A. R. Journal of Membrane Biology 1995, /45(1), 1-12). Lze tedy předpokládat, že přítomnost oligopeptidového substituentu R1 kromě rozpustnosti zvýší také schopnost cílových sloučenin I penetrovat do intracelulámího prostoru buněk a dojde tak ke zlepšení farmakologických vlastnosti cílových sloučenin. Kromě vlivu substituentu R1 a R2 na rozpustnost ve vodě je demonstrován také pozitivní vliv substituentu Z. Jak vyplývá z příkladu 36, má inkorporace karboxylu. esteru nebo karboxamidu rovněž pozitivní vliv ve srovnání s odpovídající molekulou se substituentem Z = H. Optimálních vlastností tedy lze dosáhnout vhodnou kombinaci substituentu R1, R2a Z.

kde: R! představuje atom vodíku nebo • Skupinu

kde R se sestává z z oligopeptidového řetězce tvořeného z 1-5 aminokyselin, přičemž aminokyselinou může být glycin, alanin, ieuein, isoleuein, valin, cystein, threonin, methionin, kys. asparágová, asparagin, tyrosin, lysin, kys. glutamová, glutamin, arginin, hystidin, fenylalanin, tryptofan, prolin, arginin. V případně aminokyselin obsahujících chirální centra mohou být tyto aminokyseliny ve formě enantiomemě čisté látky nebo ve formě racemické. R~ představuje: • atom vodíku • tetrahydrofuran-2-yl nebo tetrahydropyran-2-yl skupinu, přičemž kyslíkový atom v tomto řetězci může být nahrazen atomem síry « tetrahydroftiran-2-yl nebo tetrahydropyran-2-yl skupinu, přičemž na každém uhlíkovém atomu řetězce, který' není sousední k atomu kyslíku, může být jeden vodík nezávisle dále substituován hydroxyskupinou, přičemž vodíkový atom této hydroxyskupiny může být dále nahrazen aeylovým zbytkem odvozeným od alifatické kyseliny tvořeným 2-5 uhlíky nebo od kyseliny benzoové, která může být dále substituovaná v libovolné poloze alifatickým řetězcem s počtem uhlíků 1-5. • tetrahydrofuran-2-yl nebo tetrahydropyran-2-yl skupinu, přičemž na každém uhlíkovém atomu řetězce, který je sousední k atomu kyslíku, může být jeden vodík nezávisle dále substituován hydroxyskupinou nebo -CHý-OH skupinou. Z představuje atom H nebo skupinu COOR3 nebo CONR!R4, kde R ' a R4 představují atom H nebo alkyl C1-C5, přičemž R} a R* mohou také tvořit nasycený či nenasycený kruh o počtu atomů 5 až 7, kde jednot livé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů může být nahrazen atomem kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž atom dusíku může být dále substituován alkylovou skupinou

Ci-Ci. Y představuje Br, Cl, F, 1, OR5, SR5, NR5R°. kde o R5 a R6 představují alkylový řetězec Ci až CV, s jednoduchými nebo násobnými vazbami, přičemž alkylová skupina může být dále nezávisle substituována tak, že jeden či více vodíkových atomů na uhlíkových atomech řetězce může být nezávisle nahrazen halogenem, nebo hydroxyskupinou, nebo skupinou -NR3R‘‘ ve které RJ a R4 představují atom H nebo alkyl C1-C5 o R5 a R" mohou také tvořit nasycený nebo nenasycený kruh o počtu atomů 5 až 7, přičemž jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů může být nahrazen atomem kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž atom dusíku může být dále substituován alkylovou skupinou C1-C4.

Podstatou vynálezu je také způsob přípravy derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-onu obecného vzorce (I) dle obecného schématu 8, kde je souhrne vyobrazena syntetická cesta vedoucí k cílovým sloučeninám, která spočívá v následujících reakčních krocích: i) Halogenaci příslušného derivátu acetofenonu 9 za vzniku odpovídajícího haloketonu 10 pomocí vhodného halogenačního činidla, například bromu nebo Λ’-brom sukcinimidu. ii) Reakci haloketonu 10 se solí kys. anhranilové, 2-aminotereftalové, 3-aminoftalové, 4-aminoisoftalové, nebo 2-aminoisoftalové za vzniku odpov(dajícího fenacylesteru 11-H nebo bis-fenacvlesteru 11, přičemž příslušné soli jsou generovány reakcí kyseliny s bázemi jako alkalický uhličitan nebo terciární amin v rozpouštědlech jako aceton, Λ'Λ-dímethylformamid, dimethylsulfoxid, Λ-methylpyrrolidon při teplotách Θ-150 "C. iii) Cyklizační reakci fenacylesteru 11-H nebo bis-fenacylesteru 11 za vzniku fenacylester- chinolonu 12 nebo chinolonu 12-H v kyselinách jako jsou kyselina polyfosforečná, fosforečná, sírová, nebo kyselina triíluoroctová nebo kyselina mravenčí, nebo ve vysokovroucích rozpouštědlech jako jsou V- m et hv I py rro 1 idon nebo Λ- cyklohexylpyrrolidon, při teplotě 50 až 200 °C. obvykle při teplotě 100 °C (schéma 4): iv) Hydrolvtické reakci íenacylester-chinolonu 12 za vzniku chinolon-karboxylové kyseliny 13, přičemž hydrolyzačním činidlem je alkalický hydroxid, alkoholát nebo kyselina sírová nebo chlorovodíková. v) Reakci chinolon-karboxylové kyseliny 13 s oligopeptidem nesoucím kysele nebo bazicky labilní protektivní skupina na C-konci, přičemž tento oligopeptid může být kovalentně navázán na polymemí matrice, za vzniku derivátu 14, přičemž reakce probíhá za přítomnosti činidel jako DIC, HOBt, I IATU, nebo BOP v rozpouštědlech jako DMF, DfvISO, nebo DCM. vi) Glykosylaci derivátu 14 nebo 12-H za vzniku derivátu 15 nebo 15-H, přičemž tento reakční krok sestává ze tří procesů, a) silyiaei derivátu 14 nebo 12-H pomocí N,0-Bis(trirnethyisilyi)acetamidu v dichlorethanu, b) reakcí silylovaného intermediátu s (2S.3R,4R,5R)-2-acetoxy-5-((benzoyloxy)methyl)tetrahydrofuran-3,4-diyl dibenzoátem nebo (2S.3R,4R,5R)-2-bromo-5-((benzoyloxy)methyI)tetrahydrofuran-3,4-diyI dibenzoátem, nebo jiným glykosylačním činidlem v přítomností TMSOTf, c) deprotekcí ribosyloveného produktu reakcí s amoniakem nebo alkalickým alkoholátem v rozpouštědlech jako voda, ethanol, nebo methanol.

Schéma 8; Souhrnné schéma přípravy cílových derivátů

Podstatou vynálezu je též způsob použití derivátů I pro léčbu nádorových onemocnění, onemocnění s patologickou proliterací a onemocnění vyznačujících se patologickou aktivací imunitního systému, např. autoimunitni a alergické nemoci. Příklady proveden» vynálezu

Podstata postupů podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Cyklizační reakce vedoucí k derivátům 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(!//)-onu (víz.. Podstata vynálezu, reakce typu iii):

Metoda A) výchozí látka (100 mg) je rozpuštěna v kyselině trifluoroctové (2 ml) a reakční směs je retluxována po dobu 3 hodin. Poté je trifluoroctová kyselina odpařena, odparek je soniřikován v diethyletheru (3 ml). Vyloučená pevná látka je odsáta a promyta diethyletherem.

Metoda B ) výchozí látka (100 mg) je suspendována v kyselině poíyfosforečné (2 g) a reakční směs je zahřívána na 120 °C po dobu 3 hodin. Poté je reakční směsi vlita na směs vody a ledu (5 mi). pH je upraveno pomocí 10%-ního roztoku uhličitanu sodného na hodnotu 7-8. vyloučená pevná látka je odsáta a promyta vodou.

Metoda €) výchozí látka (100 mg) je rozpuštěna v ky sel ině octové (2 ml) a reakční směs je refluxována po dobu 3 hodin. Poté je trifluoroctová kyselina odpařena, odparek je soniřikován v diethyletheru (3 ml). Vyloučená pevná látky je odsáta a promyta diethyletherem.

Metoda D) výchozí látka (100 mg) je suspendována v kyselině sírové (2 ml) a reakční směs je zahřívána na 100 *’€ po dobu 5 hodin. Poté je reakční směsi vlita na směs vody a ledu (5 ml). pH je upraveno pomocí 10%-ního roztoku uhličitanu sodného na hodnotu 7-8, vyloučená pevná látka je odsáta a promyta vodou. Příklad 1: 2-(2-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-4-oxo-1,4>dihydrochinolin-7-karbaxamido)-3-fenylpropanová kyselina

Připravena metodou A. Oranžová pevná látka. Ή NMR (500 MHz, DMSO-t4) δ ppm 11.77 (s, IH), 8.90 (d, ./=8.1 Hz, I H), 8.19 (d. J= 8.6 Hz. í 11), 8.14 (s. 1H). 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.64 (d,./= 8.6 Hz. 111), 7.42 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d,./= 7.3 Hz, 2H), 7.28 (t,./ = 7.5 Hz. 2H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 111), 4.69 - 4.64 (m, IH), 3.12 - 3.08 m (2H), MS (ESI) vypočteno pro CuHuFNjOs [M+Hf: 447,14; nalezeno: 447,29, čistota: 100%. Výtěžek 82%. Přiklad 2: 2-(2-(4-fluorfenyl}-3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-3- methylbutanová kyselina

Připravena metodou A. Oranžová pevná látka, Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/λ) δ ppm 11.82 (s. 1H), 8.64 (d../ = 8.1 Hz. 1H), 8.24-8.17 (m, 2H), 7.88 (dd,./ = 8.1, 5.5 Hz, 2H), 7.7! (dd,y= 8.9, 1.3 Hz. 1H), 7.42 (i, ./ = 8.9 Hz, 211), 4.37 - 4.24 (ni, 1H), 2.26 -2.18 (m, Hz, 1H), 0.99 (m, 6H). UC NMR (125 MHz, DMSO-ťi) δ ppm 173.1,170.5, 166.8, 163.8.161.3,138.6, 137.4,136.2.131.7, 128.5,124.6, 123.2, 120.4, 119.0, 115.5, 58.5, 29.5, 19.3, 18.8. MS (ESI) vypočteno pro CiiHwFNbOs [M+H]’: 399,14; nalezeno: 399,19, čistota: 100%. Výtěžek 78%. Přiklad 3: 2-(2-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-7-karboxaniido)-4- methy i pemano vá kyše lina

Připravena metodou D. Oranžová pevná látka, SH NMR (500 MHz, DMSO-íAí) δ ppm 11.82 (s, 1H), 8.83 (d, J = 7.9 Hz. IH), 8.26 - 8.16 (m, 2H). 7.88 (dd../ = 7.8,4.6 Hz. 2H), 7.73 (dd,./ - 8.6, 1.2 Hz, 1H). 7.43 (t. J = 8.9 Hz, 2H), 4.57 - 4.32 (m, 1H), i .90 - 1.67 (m. 1 Η), 1.66 - 1.42 (m, 1H). 0.92 (dd, J 14.8, 6.4 Hz, 611). L'C NMR (125 MHz. DMSO-A) 8 ppm: 174.1, 166.3, 163.8. 161.3, 138.6, 137.4, 136.0, 131.7,128.5,124.7,123.2, 120.1, 118.9,115.4,115.2,51.1,24.6,23.1,21.1. MS (ESI) vypočteno pro C2iH:iFN2Os [M+H] * : 413,15; nalezena: 413,19. čistota: 100%. Výtěžek 84%. Příklad 4: 2-(2-(4-f1uorfenyl)-3-hydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-3- hydroxy propanová ky se I ina

Připravena metodou D. Oranžová pevná látka,!H NMR (500 MHz, DMSO-A) δ ppm 11,83 (s, 1H), 8.58 (d, ,/= 7.7 Hz. 1H), 8.26 (d, ./ = 1.5 Hz. 1H), 8.23 (d, J= 8.6 Hz, 1H). 7.89 (dd, ./= 8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.74 (dd../= 8.6, 1.5 Hz, 111), 7.42 (1,./=8.9 Hz, 2H),4.53 (dd,./= 10.3,7.4 Hz. 1H), 3.84 (d,J = 5.6 Hz. 2H), l3C NMR (125 MHz, DMSO-(4) 8 ppm: 171.9, 166.0, 163.8, 161.3, 138.6, 137,4, 135.8, 131.7,128.5, 124.8,123.2. 120.1,118.9, 115.4, 114.7,61.2,55.8. MS (ESI) vypočteno pro CiíHijFNjOo [M+H]'*: 387,1; nalezeno: 387,12. čistota: 100%. Výtěžek 81%. Příklad 5: 2-(2-(2-(4-fluorofenyl)-3-hydroxy-4-oxo- J ,4-díhydrochinoÍin-7-karboxamido)-3- fenylpropanamido)-3-fenylpropanová kyselina

Připravena metodou B. Oranžová pevná látka, Ή NMR (500 MHz, DMSO-ůk) δ ppm 8.66 (d, J-8.5 Hz, 1H), 8.34 (d,./= 7,8 Hz, 1H), 8.14 (d,7 = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (s, IH), 7.83 (m, 2H), 7.59 (d,./= 8.5 Hz, 1H). 7.38 (m, 2H), 7.31 (d, >=7.7 Hz. 2H), 7.24 (t, ,/= 7.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 211). 7.20 (t,./= 7.8 Hz,2H), 7.14(t,./= 7 Hz, 1H), 7.12(t,./= 7.4 Hz, lH),4.75(m, lH),4.46(m. 1H).3.07(m. 2H). 2.94 (m, 2H). WC NMR (125 MHz, DMSO-d) δ ppm: 173.2, 171.8, 170.2, 166.2, 163.0, 139.1, 138.8,137.9. 136.3, 132.0. 129.7(40), 129,128.7(20), 128.6(20), 127.0, 126.8, 125.1, 126.6, 120 5, 119.3. 115.8 (20), 55.2. 54.1, 37.5, 37.2. MS (ESI) vypočteno pro ΟμΗμΕΝ,Ο,. [M+HJ : 594.2; nalezeno: 594,28, čistota: 100%. Výtěžek 72%. Příklad 6: 2-(2-(2-(4-fluoroienyI)-3-hydroxy-4-oxo-l.4-dihydrocbinolin-7-karboxainido)-3- methylbutanainido)-3-fenylpropanová kyselina

Připravena metodou D. Oranžová pevná látka, !H NMR (500 MHz, DMSO-c//,) δ ppm 11.96 (s, lil). 8.38 - 8.30 (m, 2H), 8.21 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.7. 5.5 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz. 1H), 7.43 (t, ./= 8.9 Hz, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 4H). 7.17- 7.08 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H). 4.36 (t, J = 8.4Hz, 111),3.14-3.01 (m, 1H),2.98-2.83(m, lH),2.08(s, 1H),0.9I (dd,./ = 10.0,6.8Hz,6H). n€ NMR (125 MHz, DMSO-ďft) δ ppm 172.7, 170.8, 168.9,165.9,163.6,161.6, 158.2, 138.4,137.5, 137.3. 136.3, 131.7, 129.1, 128.5, 126.4, 124.5, 122.9, 120.6, 118.8, 115.4, Π5.3. 58.9,53.4,36.7,30.4, 19.3, 18.7. MS (ESI) vypočteno pro CjoHísFNjOs [M+H]': 546,2; nalezeno: 546.31, čistota: 100%. Výtěžek 82%. Příklad 7: 2-(2-(2-(4-fluorofenyl)-3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-3- hydroxyprepanamido)-3-fenylpropanová kyselina

Připravena metodou C. Oranžová pevná látka, Ή NMR (500 MHz, OMSO-cfe) 6 ppm 11.82 <s, 1H), 8.47 (d,./ = 7.9 Hz, 1H), 8.28 - 8,16 (m, 3H), 7.89 (dd. 7= 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.74 (dd,./= 8.8, 1.4 Hz. 1H), 7.43 (t,7 = 8.8 Hz. 2H), 7.27 - 7.18 (tn, 4H), 4.63 -4.54 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.77 - 3.62 řm. 2H), 3.07 (dd, ./= 13.8, 5.2 Hz, IH), 2.95 (dd, 7 = 13.8, 8.1 Hz, IH). nC NMR (125 MHz, DMSO-A) δ ppm 172.7, 172.3, 169.8, 166.8, 165.8, 163.8, 161.3, 138.6, 137.4, 135.9, 131.8, 131.7, 129.3. 128.2. 126.5, 124.7, 123.2, 118.9, 1 15.5, 115.2, 61.5, 56.2, 53.5, 30.7. MS (ESI) vypočteno pro C»H2«FNj07 [M+H]' : 534,17: nalezeno: 534,24, čistota: 100%. Výtěžek 66%. Příklad 8: 2-(2-(2-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-3- methylbutanamido)-3-tenylpropanová kyselina

Připravena metodou B. Oranžová pevná látka. Ή NMR (500 MHz, DMSO-c/ή) δ ppm 11.78 (s. 111). 8.77 (d,./= 8.3 Hz, 1H), 8.23 (d,./= 8,6 Hz, IH), 8.18 (d,7= 8.5 Hz, IH), 8.13 (s, IH). 7.86 (dd,./- 8.8. 5.5 Hz, 2H), 7.63 (dd,./=8.7, 1.2 Hz, IH), 7.42 (í,./= 7.9 Hz, 4H), 7.28 (t,./= 7.5 Hz, 2H), 7.17 (t,./ = 7.4 Hz, 1H), 4.96 - 4,80 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 8.5. 5.7 Hz, IH), 3.14 (dd, J= 13.7, 3.4 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m. lil), 2.18 - 2.00 (m. IH), 0.93 (t. ./ = 6.8 Hz. 6H). 13C NMR (125 MHz, DM SOU) δ ppm 172.9. 171.6, 165.9, 163.8, 161.3, 138.6, 138.3, 137.4, 135.9, 131.7, 129.3, 128.1. 126.3, 124.6, 123.1. 120.0. 118.8, 115.6, 115.3,57.3, 54.8,30.0, 19.2, 18.04. MS (ESI) vypočteno pro CioHjsFNjOs IM -111 : 546,2; nalezeno: 546,38, čistota: 100%. Výtěžek 81%. Příklad 9: 2-(2-(2-(4-íluorfenyl)-3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-3-methyIbutaitaniido)-4-niethylpentanová kyselina

Připravena metodou A. Oranžová pevná látka, Ή NMR (500 MHz, DMSOU) δ ppm 11.77 (s, IH), 8.38 (d,./= 8.7 Hz, IH), 8.26 (d,J = 7.7 Hz, IH), 8.20 (d,./= 8.3 Hz, 2H), 7.88 (dd,./= 8.8, 5.5 Hz, 211), 7.70 (dd, ./= 8.6, 1.3 Hz, 111). 7.42 (t,./ 8.9 Hz, 2H), 4.38 (t, ./= 8.2 Hz, III), 4.31 - 4.18 (m. 1H). 2.25 - 2.09 (m, 1 Η), 1.72-1.65 (m, 1 Η), 1.65 - 1.46 (m, 2H), 0.97 (t, J = 6.6 Hz, 611), 0.87 (dd, J = 26,5, 6.5 Hz, 6H), !3C NMR (125 MHz, DMSOU) δ ppm 173.9, 171.0, 166.1, 161.3, 138.5, 137.4, 136.3, 131.7, 128.5, 124.7, 123.1, 120.3, 118.7, 115.3, 115.2, 58.8, 50.3, 30.4, 24.3, 22.9, 21,3. 19,3, 18.8, MS (ESI) vypočteno pro CiíHjoFNjOí [M+H]": 512,22; nalezeno: 512,28. čistota: 93%. Výtěžek 75%. Příklad 10: 2-(2-(2-(4-fluoifenyl)-3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-3-ťenvlpropanamido)-3-hydiOxypropanová kyselina

Připravena metodou A. Oranžová pevná látka. Ή NMR (500 MHz, DM SOU) δ ppm 11.84 (s, 1Η), 8.49 (d,./= 7.9 Hz, 111), 8.30 -8.18 (m, 3H), 7.91 (dd, ./ = 8.8, 5.5 liz, 2H), 7.76 (dd, ./= 8.8, 1.4 Hz, IH), 7.45 (t, ./= 8.8 Hz, 2H). 7.29 - 7.20 (m, 4H), 4.65 - 4.56 (m. IH), 4.49 (m, IH), 3.79 - 3.64 (m, 211). 3.09 (dd,y= 13.8, 5.2 Hz, 1H), 2.97 (dd,./ = 13.8, 8.1 Hz, 111). r'CNMR{125 MHz, DMSOU) δ ppm 172.6, 172.2, 169.7, 166.6, 165.7, 163.7, 161.2, 138.5, 137.5, 135.8, 131.7, 131.6, 129.2, 128.1, 126.4. 124.6, 123.1, 118.9, 115.4, 115.3. 61.6. 56.2, 53.6, 30.5. MS (ESI) vypočteno pro CUkiFNiO? |M+H| : 534.17; nalezeno: 534,37, čistota; 94%. Výtěžek 73%. Příklad 11: 2-(2-(2-(4-fluorofenyt)-3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-3- metiiylbutanamido)-3-hydroxypropanová kyselina

Připravena metodou A. Oranžová pevná látka, Ή NMR (500 MHz, DMSOU) δ ppm 11.81 (s, III), 8.82 (d, ./= 7.9 Hz, I H), 8.28 - 8.19 (m, 2H), 7.86 (dd. J= 7.8, 4.6 Hz, 2H), 7.71 (dd,./= 8.6, 1.2 Hz, 1H). 7.42 (t,./ = 8.9 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 10 Hz, 1H), 4.35 - 4.30 ni (1H). 3.78-6.61 m 2H, 2.2 -2.14 m ÍH. 1.03-0.92 m 6H. uCNMR(i25 MHz. DMSO-ť/«,)δppm 172, 171, 166, 162, 161, 139, 137, 136, 132 (2C), 128. 125.123,120.115 (2c), 61.59,55.31,19,18. MS (ESI) vypočteno pro C^H^FNíO-[M+H]' : 486,17; nalezeno: 486,27, čistota: 100%. Výtěžek 73%. Příklad 12: 2-{2-(2-(2-(4-fluorofenyl )-3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-7-karboxaimdo)-3- (ěnyIpropanamido)-3-fenylpropanarnido)~4-methylpentanová kyselina

Připravena metodou A. Oranžová pevná látka, Ή NMR (500 MHz, DMSO-r/«) δ ppm 11,77 (s, 1H), 8.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.30 - 8.21 (m, IH), 8.19 (d, 8.6 Hz. 2H), 7.86 (dd,./= 8.9, 5.5 Hz. 211). 7.63 (dd, ./ = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (t, ,/= 8.9 Hz, 2H), 7.33 - 7.05 (m, 12H), 4.87 - 4.69 (m, 1H),4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.27 (dd,./ = 8.2, 5.7 Hz, 1H), 3.14-2.82 (m, 4H), 1.74 - 1.46 (m. 3H), 0.87 (dd,,/ = 15.7, 6.5 Hz, 6H). 13C NMR(125 MHz, DMSO-ťi)6 ppm 174, 171, 166, 164, 161, 139, 138(2C), 137 (2C), 136, 132 (20, 129 (2C), 128 (20, 126 (2C), 125, 123, 120, 119, 115, 115, 55. 54. 50, 37 (2C). 24, 23, 21. MS (ESI) vypočteno pro C40H39FN4O7 [M+H|‘: 707,29; nalezeno: 707,15, čistota: 100%. Výtěžek 69%. Příklad 13: 2-(2-(2-(2-(4-nuorfenyl)-3-liydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-4- methylpentanamido)-3-fenylpropanamido)-4-methylpentanová kyselina

Připravena metodou A. Oranžová pevná látka,1H NMR (500 MHz, DMSO-r/f.) δ ppm 11.82 (s, 1H), 8.61 (d../= 8.1 Hz. IH), 8.20(m, 2H). 8.14 (d, J= 8.0 Hz. IH). 8.04 (d, J= 8.4 Hz. IH), 7.88 (dd. J - 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H). 7.42 (t,./ = 8.9 Hz, 2H). 7.30 - 6.98 (m, 5H), 4.69 -4.40 (m, 2H), 4.24 (dd. J = 12.6, 10.2 Hz, IH). 3.07 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, lil), 2.94 - 2.70 (m. IH), 1.55- 1.40 (m, 6H), 0.96-0.59 (m, 12H). UC NMR (125 MHz. DMSO-ťfc)δ ppm 174, 172, 171. 166, 164, 161, 139. 138, 137, 136, 132 (2C). 129,128, 126,125, 123, 120, 119. 115 (2C). 53. 52.. 50.37.24 (2C), 23 (2C), 21 (2C). MS (ESI) vypočteno pro C,7H4iFN..O- [MUI]': 673,30; nalezeno; 673,25. čistota: 100%. Výtěžek 62%. Přiklad 14: 2-(2-(2-(2-(4-fluorfenyl)-3-liydroxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-7-karboxamido)-3- lenyipropanamido)-4-methylpentanamid())-4-methylpentanová kyselina

Připravena metodou A. Oranžová pevná látka, Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/λ) 8 ppm 11.78 (s, 1H), 8.70 (d, ./ = 10 Hz, 1H), 8.23 - 8.06 (tn, 511), 7.85 (dd, .7 = 7,4 Hz, 2H), 7.63 <d.J= 10 Hz. IH), 7.41 (t, ./=11 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.26 (t, J= 9 Hz, 2H), 7.18 - 7.14 (m, IH), 4.79 - 4.74 (m, ilí). 4.43 - 4.36 (m, lil), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 3.15 - 2.98 (m, 2H), 1.72 - 1,45 (m, 6H), 0.95 - 0.78 (m. 1211). i5C NMR (125 MHz, DMSO-A) 8 ppm 174. 172. 171, 166. 161. 139, 138, 137, 136. 132 (2C). 129. 128 (2C), 126, 125, 123. 120, 119, 115 (2C), 55, 51, 50, 37, 24 (2C), 23 (2C), 22, 21. MS (ESI) vypočteno pro C57H41FN4O? [M+H]: 673,30; nalezeno: 673,28, čistota: 100%. Výtčžek 63%. Příklad 15: 2-((benzoyloxy)methyl)-5~(2-(4-(ethylamino)-3-nitrofcnyl)-3-hydroxy-4-oxoehinolm-1 (4 //) -y l) tetra hyd r o fu ra n-3,4-d i y 1 dibenzoát

Připravena metodou B. Oranžová pevná látka, MS |M-H|' = 770,23; Ή NMR (400MHz ,DMSO-d&) 8 = 8.36 (t.,/= 5.7 Hz, 1 H), 8.28 - 8.23 (m, 1 H), 8.10 - 8,05 (m, 3 H), 7.74 - 7.67 (m, 4 Η), 7.59 - 7.54 (m. 7 H). 7.37 - 7.31 (ni, 4 H). 7.30 - 7.25 (m, 3 H), 5.97 (d,./= 5.2 Hz, 1 H), 5.85 (d.«/= 5.4 Hz, 2 H), 4.83 (d, ./= 2.9 Hz, 1 H), 4.72 - 4.69 (m, 1 H), 4.68 - 4.66 (m, 1 H), 4,64 - 4.60 (m, 1 H), 3.42 (br. s.. 2 H), 1.22 (t.,/= 7.0 Hz. 3 H), °C NMR (101MHz ,DMSO-d6) δ = 171.8, 166.0, 165.0, 164.8. 145.7, 135.0, 134,5, 134.5, 134.4, 129.9, 129.7, 129.7, 129.6, 129.5, 129.2, 128,8, 126.5, 124,7, 118.4,37.7, 14.6 Přiklad 16: 2-(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-1 -((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(imjroxymethyl)tetrahydrofuran-2-y!)-3-hydroxycliÍnoiin-4(l//)-on

Připravena metodou A. Žlutá pevná látka, MS [M-H]* = 454,13; Příklad 17: 2-((benzoyloxy)methy!)-5-(2-(4-ehlor-3-(methoxykarbonyl)fenyl)-3-hydroxy-4-oxochinolin-l(4//)-yl)tetrahydrofuran-3,4-diyl dibenzoát

Připravena metodou A. Světle žlutá pevná látka, MS [M-H]' = 774,17; Příklad 18: 5-( 1 -((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyS)tetrahydrofuran-2-yr)-3~hydroxy-4~ oxo-l,4-dihydrochinolin-2-yl)-2-morfo!inobenzamid

Připravena metodou B, Světle žlutá pevná látka, MS |M-H]' = 497.26; Příklad 19: 5-(l-((2R,3R.4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolm-2-yl)-2-(pipendin-J -yl)benzamid

Připravena metodou A. Světle žlutá pevná látka, MS [M-H]‘ = 495,28; Příklad 20; 5-(l-3,4-bis(benzoyloxy)-5-((benzoyloxy)methyl)tetrahydrofuran-2-yl)-3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydrodimolin-2-yl)-2-(piperidín-1 -yl)benzoová kyselina

Připravena metodou B. Světle žlutá pevná látka, MS [M-H] = 809,83; Příklad 21:2-((benzoyloxy)methyl)-5-(3-liydroxy-2-(3-nitro-4-(piperidin-l-yl)fenyl)-4-oxoehinorm-1 (4H)-yl)tetrahydrofuran-3,4-diy! dibenzoát

Připravena metodou D. Oranžová pevná látka, MS [M-HJ* = 810,26; Příklad 22: methyl 2-bromo-5-(3-liydroxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2-yl)bcnzoát

Připravena metodou C. Oranžová pevná látka; MS [M-H]' = 372; 'H NMR (400 MHz, DMSO-c4) U ppm 11.61 (s. 1 H) 8.65 {br. s.. I H) 8.14 (d, ./=2.3 Hz, I H) 8.11 (dd, >8.2, 1.4 Hz, 1 H) 7.93 (d,./=8.2 Hz, I 11} 7.86 (dd, ,7=8.5. 2.1 Hz, 1 H) 7.66 (d, ./=8.7 Hz, 1 H) 7.57 (t, ,7=8.5 Hz, 1 H) 7.24 (t, ./=7.6 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H):!3C NMR (101 MHz, DMS()-</,.) δ ppm 170.71, 166.45, 138.66, 138.62, 134.48, 134.15. 132.87. 132.39, 131.80, 131.36. 129.71, 125.04, 122.56, 122.46, 121.41. 118.96, 53.34. Přiklad 23: methyl 2-chloro-5-(3-hydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-yl)benzoát

Připravena metodou A. Žlutá pevná látka; MS [M-H]' = 328; Ή NMR (500 MHz, DM$0-(4) : ppm 11.60 (br. s., 1 H) 8.63 (br. s„ 1 H) 8.20 (d../= 1.7 Hz, 1 I I) 8.12 (d. ./=7.4 Hz, 1 H) 7.97 (dd, ./=8.3,2.0 Hz. i H) 7.76 (d, ./=8.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, ./=8.6 Hz, I H) 7.57 (t, ./=8.0 Hz, 1 H) 7.24 (L ./=7.7 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H); l5C NMR (126 MHz, DMSO-<4)5ppm 170.71, 165.75, 138.66, 138.63, 134.26, 132.95, 132.05, 131.93, 131.33, 131.31, 130.52, 129.62. 125.03. 122.54, 122.45, 118.96, 53.31,53.28. Přiklad 24: 2-chloro-5-(3-hydioxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-yl)benzoová kyselina

Připravena metodou A. Svétle žlutá pevná látka; MS [M-HJ' = 314; Ή NMR (400 MHz, DMSO-í/<.) δ ppm 13.55 (br.s., 1 Η) 11.60 (br. s„ 1 H) 8.19 (d,./=2.3 Hz, 1 H) 8.12 (dd, ./=8.2, 1.0 Hz. 1 H) 7.93 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, I H) 7.72 (d. ./=8.7 Hz, 1 II) 7.67 (d, ./=8.7 Hz. I H) 7.57 (t, ./=8.2 Hz, 1 H) 7.24 (t,./=7.3 Hz, 1 II); ,3C NMR (101 MHz, DMSO-r4) δ ppm 170.71, 166.95. 138.67, 138.63. 133.70, 132.88, 131.95. 131.88, 131.76, 131.32, 131.18, 129.81, 125.02, 122.55, 122.43. 118.97. Příklad 25: 2-chloro-5-(3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydroehinolin-2-yl)benzamid

Připravena metodou A, Světle žlutá pevná látka: MS [M-Hj' - 313: 'H NMR (400 MHz, DMSO-t4) 6 ppm 11.54 (br. s„ 1 H) 8.11 (dd,>8.0. 1.0 Hz, I H) 7.96 (br. s., I H) 7.82 - 7.91 (m, 2 H) 7.66 - 7.73 (m. 2 H) 7.64 (d, >8.6 Hz, I H) 7.57 (t, ./=7.3 Hz, 1 H) 7.24 (t, >7.5 Hz, l H); 13CNMR(101 MHz. DMSO-r4) δ ppm 170.73 (s) 168.26 (s) 138.67(s) 138.65 (s) 137.42 (s) 131.87 (s) 131.50 (s) 13i.29(s) 131.01 (s) 130.14 (s) 129.97 (s) 129.65 (s) 124.99 (s) 122.54 ($) 122.33 (s) 118.98 (s) Příklad 26: 5-(3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydrochínolín-2-yI)-2-(piperidin-1 -vDbenzoová kyselina

Připravena metodou B. Světle žlutá pevná látka; MS [M-H]' = 363; Ή NMR (500 MHz. DMSO-č4) δ ppm 11.60 (br. s., I H) 8.39 (s, 1 H) 8.12 (d. >8.0 Hz, I 11) 8.02 (d, >7.4 Hz, 1 H) 7.81 (d. >8.0 Hz. 1 H) 7.68 (d, >8.6 Hz, 1 H) 7.56 (t,>7.2 Hz, 1 H) 7.24 (t, >7.4 Hz, 1 H) 3.08 (i, >5.2 Hz. 4 Η) 1.73 (br. s„ 4 H) 1.60 (br. s„ 2 H); °C NMR (126 MHz, DMSO-d) δ ppm 170.65, 167.17. 151.63, 138.66. 138.54, 134.80, 132.06, 131.23. 130.90. 130.54. 125.26. 125.01, 123.15, 122.49, 122.45, 118.97, 54.09. 54.09. 26.11, 26.11,22.90. Příklad 27: 5-(3-hydroxy-4-oxo-1,4-diliydrochinoltn-2-yI)-2-(morfolin-4-yl)benzoová kyselina

Připravena metodou B. Světle žlutá pevná látka; MS MS [M-H]' = 365; Ή NMR (500 MHz. DMSG-ť/ft) 8 ppm 11.54 (s, 1 H) 8.26 (d, >1.7 Hz, 1 H) 8.11 (d. >7.4 Hz. 1 H) 7.97 (dd. >8.6, 2.3 Hz, 1 H) 7.68 (d,>8.6 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60(m, 2 H) 7.23 (t,>7.4 Hz, 1 H) 3.77 (t,>I.O Hz, 4 H)3.10(t.>l,0 Hz, 4 H); l3C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm 170.53, 167.89, 151.70, 138.61, 138.42, 134.44. 132.28, 131.15, 130.73, 128.34. 124.98, 124.84, 122.44, 122.38, 121.45. 118.93,66.75, 66.75, 52.77. Příklad 28: 2-bromo-5-(3-hydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochÍnolin-2-yl)benzoová kyselina

Připravena metodou A. Žlutá pevná látka; MS [M-H]' = 358; Ή NMR (500 MHz, DMSO-rA) δ ppm 12.01 (br. s„ 1 H) 8.12 - 8.17 (m, 2 H) 7.88 (d, .7=8.6 Hz, 1 H) 7.84 (dd, .7=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.77 (d, ,7=8.6 Hz, 1 H) 7.59 (t, ,7=7.7 Hz, 1 H) 7.28 (t. ,7=7.7 Hz, 1 H); °C NMR (126 MHz, DMSO-tf«) 5 ppm 169.48. 167.52, 138.50, 138.38, 134.33, 134.20, 133.66, 131.96, 131.77, 131.38, 131.20, 124.82, 123.01, 122.22, 121.50, 119.18. Příklad 29: 5-(3*hydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochino!in-2-yl)-2-(morfolin-4-yl)benzamid

Připravena metodou A. Světle žlutá pevná látka; MS [M-H]* = 364; Ή NMR (500 MHz, DMSO-A) δ ppm 11.49 (br. s., 1 H) 8.22 (br. s„ 1 H) 8.10 (d, ,7=8.0 Hz, 1 H) 8.04 (d, .7=2.3 Hz, 1 H) 7.85 (dd, .7=8.6, 2.3 Hz. 1 H) 7.69 (d, .7=8.6 Hz, 1 H) 7.60 (br. s„ 1 H) 7.55 (t, .7=8.6 Hz, 1 H) 7.26 (d, .7=8.6 Hz, 1 II) 7.23 (t .7=8.0 Hz, 1 H) 3.75 (t, .7=4.6 Hz. 4 H) 3.00 (t, .7=4.6 Hz, 4 H); ,JC NMR (126 MHz, DMSO-ťfc) δ ppm 170.40,169.00, 151.53, 138.58, 138.30, 132.73, 131.40, 131.30, 131.03, 129.09, 126.67, 124.96, 122.37, 122.29, 119.16, 118.93, 66.68, 52.81. Příklad 30: 5-(3-hydro.\y-4-oxo-1,4-dihydrochinolirt-2-yl)-2-(piperidin-l -yl)benzamid

Připravena metodou B, Světle žlutá pevná látka; MS [M-H]‘ = 362; Ή NMR (500 MHz, DMSO-c4) δ ppm 8.49 (br. s., 1 H) 8.14 (s, I H) 8.10 (d, ,7=8.0 Hz, 1 H) 7.85 (br. s.. 1 H) 7.69 (br. s.. 1 I I) 7.62 (br. s., 1 H) 7.54 (t, ,7=7.2 Hz, 1 H) 7.29 (d, ,7=8.0 Hz, 1 H) 7.22 (t, .7=7.4 Hz, 1 H) 2.93 (t, .7=5.2 Hz, 4 H) 1.66 (br. s.. 4 H) 1.51 (br. s., 2 H); 1JC NMR (126 MHz, DMSO-d) δ ppm 170.35. 168.49, 153.06, 138.57, 138.39. 132.86, 131.57, 131.43, 130.93. 128.64. 126.81, 124.92, 122.31. 122.28, 119.79, 118.97, 54.15, 54.15, 26.31, 26.31, 23.87. Příklad 31: 6-benzyl-1 -(2-(3-karbamoy l-4-(piperÍdin-1 -yi)feny l)-3-hydroxy-4-oxo-1,4- diiiydrochinoIin-7-yl)-3-Ísopropyl-9,12,15-trimethyl-l ,4,7,10,13-pentaoxo-2,5,8,i 1.14-pentaazahexadekan-16-oová kyselina

Připravena metodou A. Světle žlutá pevná látka; MS [M-H]! - 867. Příklad 32: 6-benzyl-l-{2-{3-karbamoyl-4-(piperidin-i-yl)fenyl)-1 -((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-3-hydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-7-yl)-3-isopropyl-9,12,15-trimethyl-1,4,7,10,13-pentaoxo-2.5.8.11,14-pentaazahexadekan-!6-ová kyselina

Světle žlutá pevná látka; MS [M-Hj" - 999. Přiklad 33: 5-( l-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(liydroxymetliy))lelrahydroJ'uran-2->l)-3-hydro.\v-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2-yl)-2-(ethylamino)benzamid a jeho rozpustnost s patentní molekulou bez. N-subslituce.

Příklad 34: 5-(l-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-3-hydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-yl)-2-(piperídin-l-yl)benzamid a jeho rozpustnost s parentní molekulou bez N-substiíuce.

Příklad 35: 1 -(2-(3-karbamoyl-4-(piperidin-l -yl)fenyl)-l -((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyi)tetrahydroturan-2-yl)-3-hydroxy-4-oxo-l,4-dihydiOchinoIiri-7-yl)-6-(hydroxymethyl)-3-isopropyí-9,12,15-trimethyl-1,4,7,10,13-pentaoxo-2,5,8,11,14-pentaazahexadekan-16-ová kyselina a její rozpustnost ve vodě ve srovnání s parentními molekulami.

Přiklad 36: Vliv substituentu Z na rozpustnost cílových derivátů

Claims

Patentové nároky I. Deriváty 2-fenyi-3-hydroxychinolin-4(I//(-onu obecného vzorce (1), kde:

R1 představuje atom vodíku nebo • Skupinu

kde R se sestává z z oligopeptidového řetězce tvořeného z 1-5 aminokyselin, přičemž aminokyselinou může bvt glycin, alanin, leucin, isoleucin. valin, cystein, threonín, methionin, kys. asparágová, asparagin. tyrosin, lysin, kys. glutamová, glutamin. arginin, hystidin, fenylalanin, tryptofan, prolin, arginin. V případně aminokyselin obsahujících chirální centra mohou být tyto aminokyseliny ve formě enantíomerně čisté látky nebo ve formě racemické. R* představuje: • atom vodíku • tetrahydrofuran-2-yl nebo tetrahydropyran-2-yl skupinu, přičemž kyslíkový atom v tomto řetězci může být nahrazen atomem síry • letrahydrofuran-2-yl nebo tetrahydropyran-2-yl skupinu, přičemž na každém uhlíkovém atomu řetězce, který není sousední k atomu kyslíku, může být jeden vodík nezávisle dále substituován hydroxyskupinou, přičemž vodíkový atom této hydroxyskupiny může být dále nahrazen acyiovým zbytkem odvozeným od alifatické kyseliny tvořeným 2-5 uhlíky nebo od kyseliny benzoové, která může být dále substituovaná v libovolné poloze alifatickým řetězcem s počtem uhlíků 1-5. • tetrahydrofuran-2-yl nebo tetrahydropyran-2-y! skupinu, přičemž na každém uhlíkovém atomu řetězce, který je sousední k atomu kyslíku, může byl jeden vodík nezávisle dále substituován hydroxyskupinou nebo --CH2-OH skupinou. 7, představuje atom 11 nebo skupinu COOR! nebo CONR’Rl, kde R3 a R' představují atom H nebo alkyl C1-C5, přičemž R3 a R4 mohou také tvořit nasycený či nenasycený kruh o počtu atomů 5 až 7, kde jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů může být nahrazen atomem kyslíku, síry' nebo dusíku, přičemž atom dusíku může být dále substituován alkylovou skupinou C,-Ct. Y představuje Br, Cl, !·, 1, OR\ SR5, NR5Rfe, kde o R5 a Rft představují alkylový řetězec Ci až Ct, s jednoduchými nebo násobnými vazbami, přičemž alkylová skupina může být dále nezávisle substituována tak, že jeden či více vodíkových atomů na uhlíkových atomech řetězce může být nezávisle nahrazen halogenem, nebo hydroxyskupinou, nebo skupinou -\!RSR4 ve které R1 a R! představuji atom 11 nebo alkyl Cj-C, o R5 a Rft mohou také tvořit nasycený nebo nenasycený kruh o počtu atomů 5 až 7, přičemž jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů může být nahrazen atomem kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž atom dusíku může být dále substituován alkylovou skupinou C1-C4.
2. Způsob přípravy derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4( l//)-onu obecného vzorce (I), kde:

R1 představu je atom vodíku nebo • Skupinu

kde R se sestává z z oligopeptidového řetězce tvořeného z 1-5 aminokyselin, přičemž aminokyselinou může být glycin. alanin, leucin, isoleucin, valin, cystein, threonin, methionin, kvs. asparágová, asparagin, tyrosin, lysin, kys. glutamová, glutamin, arginin. hystidin, fenylalanin, tryptofan, prolin, arginin. V případně aminokyselin obsahujících chirální centra mohou být tyto aminokyseliny ve formě enantiomerně čisté látky nebo ve formě racemické. R2 představuje: • atom vodíku • tetrahydrofuran-2-yl nebo tetrahydropyran-2-yl skupinu, přičemž kyslíkový atom v tomto řetězci může být nahrazen atomem síry' • tetrahydrofiiran-2-yl nebo tetrahydropyran-2-yl skupinu, přičemž na každém uhlíkovém atomu řetězce, který' není sousední k atomu kyslíku, může být jeden vodík nezávisle dále substituován hydroxyskupinou, přičemž vodíkový atom této hydroxyskupiny může být dále nahrazen acylovým zbytkem odvozeným od alifatické kyseliny tvořeným 2-5 uhlíky nebo od kyseliny benzoové, která může být dále substituovaná v libovolné poloze alifatickým řetězcem s počtem uhlíků 1-5. • tetrahydrofuran-2-yl nebo tetrahydropyran-2-yl skupinu, přičemž na každém uhlíkovém atomu řetězce, který je sousední k atomu kyslíku, může být jeden vodík nezávisle dále substituován hydroxyskupinou nebo -Clb-OH skupinou. Z představuje atom 11 nebo skupinu COOR’ nebo CONR'R4, kde R? a R4 představují atom H nebo alkyl Ci-Cí, přičemž R' a R4 mohou také tvořit nasycený či nenasycený kruh o počtu atomů 5 až 7, kde jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů může být nahrazen atomem kyslíku, síry' nebo dusíku, přičemž atom dusíku může být dále substituován alkylovou skupinou CKb. Y představuje Br. Cl, F, I, OR5, SR5, NR5R\ kde o R5 a R6 představuji alkylový řetězec Ci až C(, s jednoduchými nebo násobnými vazbami, přičemž alkylová skupina může být dále nezávisle substituována tak, že jeden či více vodíkových atomů na uhlíkových atomech řetězce může být nezávisle nahrazen halogenem, nebo hydroxyskupinou, nebo skupinou -NR}R4 ve které R3 a R4 představují atom H nebo alkyl C1-C5 o R5 a R6 mohou také tvořit nasycený nebo nenasycený kruh o počtu atomů 5 až 7. přičemž jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů může být nahrazen atomem kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž atom dusíku může být dále substituován alkylovou skupinou C1-C4. vyznačující se tím. že se sestává z následujících kroků: a. Halogenace příslušného derivátu acetofenonu 9 za vzniku odpovídajícího haloketonu 10 pomocí vhodného halogenačního Činidla

b. Reakce haloketonu 10 se solí kys. anthranilové, 2-aminotereftalové, 3-aminoftalové, 4-aminoisoftalové, nebo 2-aminoisoftalové za vzniku odpovídajícího fenacylesteru obecného vzorce 11-H nebo bis-fenacy testeru obecného vzorce 11

c. Cyklizační reakce fenacylesteru obecného vzorce 11-H nebo bís-fenacylesteru obecného vzorce 11 za vzniku chinolonu obecného vzorce 12-H nebo fenacylester-chinolonu obecného vzorce 12

d. Mydrolytícké reakce fenacylester-chinolonu 12 za vzniku chinolon-karboxylové kyseliny obecného vzorce 13 v kyselinách nebo zásadách

e. Reakce chinolon-karboxylové kyseliny 13 s oligopeptidem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 14

f. Glykosylace sloučeniny obecného vzorce 14 nebo 12-H pomocí (2S.3R,4R,5R)-2-acetoxy-5-((benzoy)oxy)methyl)ietrahydrofuran-3,4-diy1 dibenzoátu nebo (2S.3R,4R,5R)-2-bromo-5-((benzovloxy)metliyl)tetrahydrofuran-3,4-diyl dibenzoátu nebo jiného glykosylačního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce 15 nebo 15-H.
3. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 12 a 12-H podle nároku 2 vyznačující se tím, že cvklizační reakce se provádí v kyselinách, nebo vysokovroucích rozpouštědlech
4. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 12 a 12-H podle nároku 3 vyznačující se tím, že kyselina je kyselina polyfosforečná. fosforečná, sírová, kyselina trifluoroctová, octová nebo kyselina mravenčí.
5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 12 a 12-H podle nároku 3 podle nároku 4 vyznačující se tím, že vysokovrouci rozpouštědlo je jV-methylpyrrolidon nebo N-cyklohexylpyrrolidon.
6. Způsob podle některého z nároků 3 až 5 vyznačující se tím, že cyklizace se provádí při teplotě 50 až 200 °C.
7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 13 podle nároku 2 vyznačující se tím, že hydrolyzačním činidlem je alkalický hydroxid, alkoholát, silanolát nebo kys. sírová nebo chlorovodíková.
8. Způsob přípravy derivátů obecného vzorce 15 a 15-H podle nároku 2 , vyznačující se tím, že na 3-hydroxyskupinu sloučeniny obecného vzorce 14 a 14-H je před glykosylací zavedena protektivoí alkylsilylová nebo arylsiíylová skupina.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároků 1.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 pro použití v lékařství.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 pro a léčení onemocnění vyznačujících se patologickou proliícrací a nebo patologickou aktivací imunitního systému, např. autoimunitní a alergické nemoci.