KR0156245B1

KR0156245B1 - 5-알킬퀴놀론 카복실산

Info

Publication number: KR0156245B1
Application number: KR1019900004548A
Authority: KR
Inventors: 슈리베르 미카엘; 그로헤 클라우스; 크레브스 안드레아스; 페테르센 우베; 쉔케 토마스; 할레르 인고; 게오르그 메쯔게르 칼; 엔데르만 라이너; 차일러 한스-요아힘
Original assignee: 비르트 데너; 바이엘 아크티엔게젤샤프트
Priority date: 1989-04-03
Filing date: 1990-04-03
Publication date: 1998-11-16
Also published as: CA2013449C; EP0391132A1; CN1035945C; JP3046035B2; NO173547C; AU5231790A; KR900016186A; IL93954A0; NO901274L; HU912263D0; CN1046162A; DD298400A5; ZA902510B; NO173547B; CA2013449A1; HUT58056A; JPH02289583A; AU638005B2; PH27364A; DE3910663A1

Abstract

내용 없음.

Description

5-알킬퀴놀론카복실산

본 발명은, 알킬을 지닌 신규한 퀴놀론카복실산 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 항균제 및 식품 첨가물에 관한 것이다.

본 발명자들은 하기 일반식(I)의 퀴놀론카복실산 유도체 및 이들의 제약상 허용되는 수화물 및 산부가염, 또한 이들을 기재로 한 카복실산의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 은 및 구아니디늄염이 특히 그람-양성 영역에서 높은 항균작용을 나타내는 것을 밝혀내었다.

상기 식에서, R¹은 히드록실, 할로겐, C₁-C₃-알콕시 또는 C₁-C₃-알킬티오에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₄-알킬, 할로겐 또는 C₁-C₃-알킬에 의해 임의로 치환된 C₃-C₆-시클로알킬, C₁-C₄-알케닐, 또한 C₁-C₃-알콕시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 3의 모노알킬아미노, 탄소 원자수 2 내지 6의 디알킬아미노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내며, R²는 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 또는 (5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔-4-일)-메틸을 나타내고,

R³는 C₁-C₄-알킬을 나타내며

R⁴는 고리계에서 히드록실 또는 메틸에 의해 임의로 치환된, 일반식

[상기 식에서,

j는 1, 2 또는 3을 나타내는

E는 R⁵-N(여기서, R⁵는 수소, 히드록실에 의해 임의로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 벤질, 탄소 원자수 2 내지 4의 옥소알킬 또는 (5-메틸-2-옥소1,3-디옥솔-4-일)-메틸을 나타낸다), 0 또는 S를 나타내고, G는 -(CH₂)_j-, -CH₂-O-CH₂-, -CH₂-S-CH₂-, -CH₂-S-,

(여기서, R⁶는 수소 또는 메틸을 나타낸다)를 나타낸다]의 라디칼을 나타내거나,

R⁴는 또한 일반식

[상기식에서,

P는 0, 1 또는 2를 나타내고,

m은 1 또는 2를 나타내는데, p+m은 함께 1, 2 또는 3이 될 수 있으며,

n은 1 또는 2를 나타내고,

W는

, OR⁹, SR⁹, 할로겐 또는 수소를 나타내며,

X¹은

, OR⁹, SR⁹, 할로겐, CN, CONH₂또는 COOH 또는 C₁-C₄-알킬을 나타내고(여기서, R⁷은 수소, C₁-C₃-알킬, 알릴 또는 프로파길을 나타내고, R⁸은 수소, C₁-C₃-알킬 또는 C₃-C₆-시클로알킬을 나타내며, R⁷+R⁸은 또한 함께 -CH₂CH₂-O-CH₂-CH₂- 또는 -(CH₂)_k-(여기서, k는 3, 4 또는 5일 수 있다)를 나타내고,

R⁹는 수소, C₁-C₃-알킬 또는 C₁-C₃-아실을 나타낸다).

X²및 X³는 동일 또는 상이할 수 있으며, 산소, 황, NH 또는 N-CH₃를 나타내며, R¹⁰은 수소 또는

C₁-C₃-알킬을 나타낸다]의 라디칼을 나타내거나,

[상기식에서,

R¹¹은 H, C₁-C₃-알킬 또는 C₁-C₂-아실을 나타낼 수 있고,

R¹²는 H, C₁-C₃-알킬, OH 또는 OCH₃를 나타낼 수 있으며,

R¹¹과 R¹²는 또한 함께 메틸에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 C₁-C₃-알킬렌다리를 나타낼 수 있고,

R¹³은, H, 또는 C₁-C₃-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, C₁-C₄-알콕시카보닐, C₁-C₄-아실 또는(5-메틸-2옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸을 나타낼 수 있으며,

R¹⁴는 H 또는 C₁-C₄-알킬을 나타낼 수 있고,

R¹⁵는 H 또는 CH₃또는 페닐을 나타낼 수 있으며,

R¹⁶은 H 또는 CH₃또는 페닐을 나타낼 수 있고,

R¹⁷은 H 또는 CH₃를 나타낼 수 있으며,

Y는 O, CH₂, CH₂CH₂, 또는 0 및 CH₂에 의해 질소에 연결될 수 있는 CH₂-0를 나타낼 수 있고,

Z는 0 또는 S를 나타낼 수 있다]의 라디칼을 나타내며,

A는 수소, 할로겐, 메틸, 시아노 또는 니트로를 나타내거나 R¹과 함께 R- 또는 S- 배위를 갖는 구조식

또는 -CH₂CH₂-CH-CH₃의 다리를 형성할 수 있다.

그러므로, 이들은 의약 및 감염으로부터 어류를 치료 또는 예방하는 것을 포함한 수의약용 활성 화합물로서 적절하다.

일반식(1)의 바람직한 화합물은

R¹이 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 비닐, t-부틸, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 아미노, 메틸아미노, 페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐을 나타내며,

R²가 수소, 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸을 나타내고,

R³가 C₁-C₃-알킬을 나타내며,

R⁴가 고리계에서 메틸에 의해 임의로 치환된, 일반식

상기 식에서,

j는 1, 2 또는 3을 나타내고,

E는 R⁵-N(여기서, R⁵는 수소, 히드록시에 의해 임의로 치환된 탄소 원자수 1내지 3의 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 벤질 또는 탄소 원자수 2 내지 4의 옥소알킬 나타낸다) 또는 0를 나타내고,

G는 -(CH₂)_j-, -CH₂-O-CH₂- 또는

(R⁶는 수소 또는 메틸을 나타낸다)를 나타낸다]의 치환된 라디칼을 나타내거나,

R⁴가 또한 일반식

[상기 식에서,

P는 0, 1 또는 2를 나타내고,

m은 1 또는 2를 나타내는데, p+m은 함께 1, 2 또는 3이 될 수 있으며, n은 1 또는 2를 나타내고,

W는

, OR⁹또는 수소를 나타내며,

X¹은

, OR⁹, 불소, 염소 또는 C₁-C₂-알킬을 나타내고(여기서, R⁷은 수소, C₁-C₂-알킬 또는 아세틸을 나타내고, R⁸은 수소 또는 C₁-C₂-알킬을 나타내며, R⁷+R⁸은 또한 함께 -CH₂CH₂-O-, -CH₂CH₂- 또는 -(CH₂)_k-(여기서 k는 3, 4 또는 5를 나타낼 수 있다)를 나타내고,

R⁹는 수소, C₁-C₂-알킬 또는 아세틸을 나타낸다)

X²및 X³는 동일 또는 상이할 수 있으며, 산소, 황, NH 또는 N-CH₃를 나타내며, R¹⁰은 수소 또는 C₁-C₂-알킬을 나타낸다]의 치환된 라디칼을 나타내거나,

R⁴가 또한 일반식

[상기 식에서,

R¹¹은 H, C₁-C₃-알킬 또는 C₁-C₂-아실을 나타낼 수 있고,

R¹²는 H, C₁-C₃-알킬, OH 또는 OCH₃를 나타낼 수 있으며,

R¹¹및 R¹²는 또한 함께 메틸에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 C₁-C₂-알킬렌다리를 나타내고,

R¹³은 H, C₁-C₃-알킬, 페닐, 벤질, C₁-C₄-알콕시카보닐, C₁-C₂-아실 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸을 나타낼 수 있으며,

R¹⁴는 H 또는 C₁-C₂-알킬을 나타낼 수 있고,

R¹⁵는 H 또는 CH₃를 나타낼 수 있으며,

R¹⁶은 H 또는 CH₃를 나타낼 수 있고,

R¹⁷은 H 또는 CH₃를 나타낼 수 있으며,

Y는 O, CH₂, CH₂CH₂, 또는 O 및 CH₂에 의해 질소에 연결될 수 있는 CH₂-O를 나타낼 수 있고,

Z는 O를 나타낼 수 있다]인 라디칼을 나타내며,

A가 R¹과 함께 R- 또는 S-배위를 갖는 구조식

의 다리를 형성할 수 있거나 또는 H, 불소, 염소, 메틸, 시아노 또는 니트로를 나타내는 것들이다.

특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은,

R¹이 에틸, 비닐, t-부틸, 시클로프로필, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 메틸아미노, 4-플루오로페닐 또는 2, 4-디플루오로페닐을 나타내며,

R²가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 2의 알킬을 나타내고,

R³가 C₁-C₃-알킬을 나타내며,

R⁴가 고리계에서 메틸에 의해 임의로 치환된 일반식

[상기 식에서,

j는 1 또는 2를 나타내고,

E는 R⁵-N(여기서, R⁵는 수소, 히드록실에 의해 임의로 치환되고 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 벤질, 또는 탄소 원자수 2 내지 4의 옥소알킬을 나타낸다)을 나타내며,

G는 -(CH₂)_j-을 나타낸다]의 라디칼을 나타내거나,

R⁴가 또한 일반식

[상기 식에서,

P는 0, 1 또는 2를 나타내고,

m은 1 또는 2를 나타내는데, p+d은 함께 1, 2 또는 3일 수 있으며, n은 1을 나타내고,

W는

, OR⁹또는 수소를 나타내며,

X¹은

, OR⁹, 염소 또는 알킬을 나타내고(여기서, R⁷은 수소 또는 메틸을 나타내고, R⁸은 수소 또는 메틸을 나타내며, R⁹는 수소 또는 메틸을 나타낸다)

X²및 X³는 동일 또는 상이할 수 있고, 산소 또는 N-CH₃를 나타내며,

R¹⁰은 수소 또는 C₁-C₃알킬을 나타낸다]의 라디칼을 나타내거나,

R⁴는 또한 일반식

[상기식에서,

R¹¹은 H, C₁-C₂-알킬 또는 아세틸을 나타낼 수 있고,

R¹²는 H 또는 C₁-C₂-알킬을 나타낼 수 있으며,

R¹¹및 R¹²는 함께, 메틸에 의해 임의로 치환된 C₁-C₂-알킬렌 다리를 나타낼 수 있고,

R¹³은 H, C₁-C₂-알킬, 히드록시에틸, 벤질, C₁-C₄-알콜시카보닐 또는 C₁-C₂-아실을 나타낼 수 있으며,

R¹⁴는 H 또는 CH₃를 나타낼 수 있고,

R¹⁵는 H 또는 CH₃를 나타낼 수 있으며,

R¹⁶은 H 또는 CH₃를 나타낼 수 있고,

R¹⁷은 H 또는 CH₃를 나타낼 수 있으며,

Y는 O, CH₂, CH₂CH₂또는 O 및 CH₂에 의해 질소에 연결될 수 있는 CH₂-O를 나타낼 수 있고,

Z는 O를 나타낼 수 있다]의 라디칼을 나타내고,

A가 R¹과 함께 R- 또는 S- 배위를 갖는 구조식

의 다리를 형성할 수 있거나 또는 H, 불소 또는 염소를 나타내는 것들이다.

또한, 일반식(II)의 화합물을

(상기 식에서, R¹, R², R³및 A는 상기 정의한 바와 같으며, R⁴는 할로겐 특히, 불소 및 염소를 나타낸다), 필요할 경우 산제거제(acid scavanger)의 존재하에 일반식(III)의 화합물 [R⁴-H(III), 여기서 R⁴는 상기한 바와 같다]과 반응시키고, 필요한 경우 R⁴에 포함된 보호기를 제거하여 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

예를 들어, 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 및 1-메틸-옥타히드로피롤로[3, 4-b]피리딘이 출발물질로 사용된다면, 반응 경로는 하기의 반응식으로 나타낼 수 있다:

예를 들어, 8-클로로-1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 및 3-에틸아미노메틸-3-히드록시-피롤리돈을 출발물질로 사용하는 경우는, 반응 경로를 하기 반응식으로 나타낼 수 있다.

예를 들어, 1-시클로프로필-7-(2, 7-디아자비시클로[3. 3. 3.]옥트-7-일)-6-플루오로-1, 4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 및 에탄올/염화 수소를 출발 물질로 사용하는 경우라면, 반응경로는 하기 반응식으로 나타낼 수 있다.

출발 물질로서 사용된 일반식(II)의 화합물은 공지되어 있으며 또한 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 예로서는 하기의 것이 있다.

하기의 구조를 갖는 일반식(III) 의 화합물이 공지되어 있다(유럽 특허 공개 제230, 274호) :

일반식(III)의 화합물 중 일부는 출발 화합물로 사용되었으며, 하기의 구조를 갖는 것은 신규한 것이다.

이들은 하기와 같은 여러 가지 방법으로 제조할 수 있다 :

1. 질소 원자 상에서 보호된 스피로-옥시란(I)[참조 : J. Med. Chem. 30, 222 (1987) : 미합중국 특허 제4, 508, 724호 : 유럽 특허 공개 제189, 370호]을 아민(2)과 반응시켜 개환하여 히드록실아민(3)을 생성시킨다. 보호기를 제거하면 일반식(IIIa)의 출발 화합물을 수득한다.

R¹⁸= COO- 알킬 또는 CH₂C₆H₅

2. 벤질 아민을 사용하여 숙신산 에스테르(4)를 고리화[참조: Tetrahedron Letters 46, 4561(1973)]하면, 알킬 1-벤질-3-히드록시-5-옥소-피롤리딘-3-카복실레이트(5)가 수득되며, 이는 아민(2)과의 반응하여 아미드(6)를 생성한다. 이어서 LiAlH₄와 반응시키고 벤질기를 가수소 분해하면 일반식(IIIb)의 출발 화합물이 수득된다.

3. (1-벤질-3-히드록시-2,5-디옥소-피롤리딘-3-일)-아세트산(7)을 반응시켜[참조: Gazz. Chim. Ital. 24, 226(1894)] 아미드(8)를 수득하고 이어서 LiAH₄로 환원시킨 후 벤질기를 제거하여 일반식(IIIc)의 출발 화합물을 수득한다.

4. 4-히드록시-4-메틸-피롤리딘-2-온을 LiAlH₄환원시키거나[참조: Zh. Org. Khim. 14, 7, p.1420(1978)] 또는 1-벤질-3-히드록시-3-메틸피롤리딘을 탈벤질화시켜 3-히드록시-3-메틸-피롤리딘을 제조할 수 있다(참조: 유럽 특허 제132, 845호).

5. 보호기에 의해 질소 상에서 장해된 시클릭 옥소-아민(9)로 출발하여 일반식들(IIId), (IIIe) 및 (IIIf)인 출발 화합물을 합성할 수 있다(참조: Acta Chem. Scand. B 34, 319(1980)].

6. 히드록실아민(IIIa) 내지 (IIIe)의 히드록실기를 알킬화 또는 할로겐화시킬 수 있다.

7. 케탈, 티오케탈 또는 아미날을 시클릭 옥사민(9)로부터 제조할 수 있다[참조: Helv. Chim. Acta 50, 1289(1967)].

질소 원자 상에서 보호된 스피로 옥시란(1)과 트리메틸실일 시아나이드를 반응시켜[참조: J. Amer. Chem. Soc. 104, 5849(1982)], 이소니트릴(14)을 제조할 수 있으며, 이를 가수분해하고 보호기를 제거하고 반응시켜, 하기 일반식(IIIg)의 출발 화합물을 수득할 수 있다:

일반식(III)의 출발 화합물로서는 하기의 것을 예로 들 수 있으며, 키랄(Chiral) 화합물을 라세메이트 및 에난티오머 상으로 순수한 물질로서 사용하는 것이 가능하다:

3-아미노메틸-3-히드록시-피롤리딘,

3-아세틸아미노메틸-3-히드록시-피롤리딘,

3-3급-부톡시카보닐아미노메틸-3-히드록시-피롤리딘,

3-히드록시-3-메틸아미노메틸-피롤리딘,

3-에틸아미노메틸-3-히드록시-피롤리딘,

3-히드록시-3-프로필아미노메틸-피롤리딘,

3-에틸아미노메틸-3-메톡시-피롤리딘,

3-에톡시-3-에틸아미노메틸-피롤리딘,

3-클로로-3-에틸아미노메틸-피롤리딘,

3-에틸아미노메틸-3-플루오로-피롤리딘,

3-에틸아미노메틸-3-메틸-피롤리딘,

3-에틸아미노메틸-3-머캅토-피롤리딘,

3-에틸아미노메틸-3-메틸티오-피롤리딘,

3-아세톡시-3-에틸아미노메틸-피롤리딘,

3-디메틸아미노메틸-3-히드록시-피롤리딘,

3-히드록시-3-피롤리디노메틸-피롤리딘,

3-히드록시-3-모폴리노메틸-피롤리딘,

3-아미노-3-에틸아미노메틸-피롤리딘,

3-아세틸아미노-3-에틸아미노메틸-피롤리딘,

3-에틸아미노메틸-3-메틸아미노-피롤리딘,

3-디메틸아미노-3-에틸아미노메틸-피롤리딘,

3-아미노-3-히드록시메틸-피롤리딘,

3-아세틸아미노-3-히드록시메틸-피롤리딘,

3-아미노-3-메톡시메틸-피롤리딘,

3-3급-부톡시카보닐아미노-3-메톡시메틸-피롤리딘,

3-아미노-3-메틸티오메틸-피롤리딘,

3-아미노-3-머캅토메틸-피롤리딘,

3-시클로프로필아미노메틸-3-히드록시-피롤리딘,

3-이소프로필아미노메틸-3-히드록시-피롤리딘,

1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]노난,

1-옥사-4,7-디아자스피로[4,4]노난,

4-메틸-1-옥사-4,7-디아자스피로[4,4]노난,

1-티아-4,7-디아자스피로[4,4]노난,

1,4,7-트리아자스피로[4,4]노난,

1,4-디메틸-1,47-트리아자스피로[4,4]노난,

출발 물질로서 사용되고, 하기의 구조를 갖는 몇몇 일반식(III)의 화합물 역시 신규한 것이다. 이는 하기의 방법으로 제조할 수 있다.

1. 임의로는 한 개 또는 두 개의 메틸 또는 페닐 라디칼을 추가로 가질 수 있는 N-보호된 3,4-에폭시피롤린(I)로부터 출발하여 [참조: German offenlegungsschrift 1,929,237, 미합중국 특허 제4,254,135호], 일반식(IIIa) 내지 (IIIe)의 출발 화합물을 제조한다.

R¹⁸= 벤질, 아실, 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 트리알킬실릴 또는 술포닐 (보호기의 예),

X = 할로겐, 알킬 - 또는 아릴술포닐옥시와 같은 이탈기

2. 일반식(IIIm)의 출발 화합물을 하기의 반응 순서를 통해 2-(1,2-디클로로에틸)-옥시란으로부터 수득한다:

3. 아자이드를 한 개 또는 두 개의 메틸 또는 페닐 라디칼로 임의로 치환된 N-벤질 말레이미드에 부가함으로써, 일반식(IIIn)의 출발 화합물을 제조할 수 있다:

R¹⁹= H, 알킬 또는 벤질.

4. 티오닐클로라이드의 고리화에 의해 3,4-에폭시피롤리딘(1)로부터 일반식(IIIo)의 출발 화합물을 수득한다:

5. 3,4-에폭시피롤리딘(I)과 에탄올아민을 분자내 에테르화 반응으로 반응시켜, 일반식(IIIp)의 출발 화합물을 수득한다:

6. 일반식(IIIq)의 출발 화합물은, 분자내 1,3-이극성 시클로부가를 통해 아미노 아세트알데히드 디메틸아세탈로부터 수득한다:

7. N-벤질-피리딘-2,3-디카복시미드로부터 출발하여 출발 화합물(IIIr) 또는 (IIIℓ)을 하기의 반응 단계를 통해 제조한다:

8. N-벤질-말레이미드를 2-클로로에틸아민에 부가하여 3-(2-클로로에틸아미노)-숙신이미드를 수득하고, 이를 반응시켜 일반식(IIIt)의 출발 화합물을 수득하다:

9. 2-메틸-2-프로페날디메틸히드라존을 N-벤질말레이미드와 반응시켜 시클로부가염을 수득하고 이를 하기의 반응 단계를 통해 출발 화합물(IIIu)로 전환시킬 수 있다.

예를 들어, 이러한 일반적인 반응도식에 따라, 하기의 출발 화합물을 제조할 수 있다. 이들은 디아스테레오상으로 그리고 에난티오머상으로 순수한 형태의 디아스테레오머 혼합물로써 제조 및 사용될 수 있다.

4-아미노-3-히드록시피롤리딘,

3-히드록시-4-메틸아미노피롤리딘,

4-디에틸아미노-4-히드록시피롤리딘,

4-에틸아미노-3-히드록시피롤리딘,

3-아미노-4-메톡시피롤리딘,

4-메톡시-3-메틸아미노피롤리딘,

3-디메틸아미노-4-메톡시피롤리딘,

3-에틸아미노-4-메톡시피롤리딘,

3-아미노-4-에톡시피롤리딘,

4-에톡시-3-메틸아미노피롤리딘,

3-디메틸아미노-4-에톡시 피롤리딘,

4-에폭시-3-에틸아미노피롤리딘,

3-히드록시-4-히드록시아미노피롤리딘,

3-히드록시-4-메톡시아미노피롤리딘,

3-히드록시아미노-4-메톡시피롤리딘,

4-메톡시-3-메톡시아미노피롤리딘,

3-벤질아미노-4-메톡시피롤리딘,

4-메톡시-3-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸아미노) 피롤리딘,

3-아미노-4-메틸머캅토피롤리딘,

3-아세톡시-4-디메틸아미노피롤리딘,

3-아세트아미도-4-메톡시피롤리딘,

4-메톡시-3-메톡시카보닐아미노피롤리딘,

3-포름아미도-4-메톡시피롤리딘,

3-아미노-4-메톡시-2-메틸피롤리딘,

3-아미노-4-메톡시-5-메틸피롤리딘,

4-메톡시-2-메틸-3-메틸아미노피롤리딘,

4-메톡시-5-메틸-3-메틸아미노피롤리딘,

3-아미노-4-메톡시-2-페닐피롤리딘,

4-메톡시-3-메틸아미노-5-페닐피롤리딘,

3-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,

4-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,

5-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,

3,5-디메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,

1,5-디메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,

2-옥사-4,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,

3,3-디메틸-2-옥사-4,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,

3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,

1,2-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,

2,5-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,

2,8-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,

5-메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,

2-옥사-4,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-3-앤,

3-메틸-2-옥사-4,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-3-앤,

3-페닐-2-옥사-4,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-3-앤,

6-메틸-2-옥사-4,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-3-앤,

8-메틸-2-옥사-4,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-3-앤,

3-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,

4-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,

5-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,

6-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,

3-메틸-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,

4-메틸-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,

1-메틸-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,

3,5-디메틸-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,

2-티아-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,

5-메틸-2-티아-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,

3,5-디메틸-2-티아-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,

3-옥사-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,

2-메틸-9-옥사-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,

4-메틸-3-옥사-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,

2,5-디메틸-3-옥사-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,

3-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,

5-메틸-3-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,

1,5-디메틸-3-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,

4,4-디메틸-3-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,

화합물(II)와 히드로클로라이드 형태로 사용될 수 있는 화합물(III)의 반응은 바람직하게는 디메틸 술폭사이드, N, N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드, 술포란, 아세토니트릴, 물, 알콜(메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올), 글리콜 모노메틸에테르 또는 피리딘과 같은 희석제 중에서 수행할 수 있다. 이들 희석제의 혼합물 역시 사용될 수 있다.

사용될 수 있는 산 제거제들은 모두 통상적인 무기 및 유기 산-결합 제제들이다. 바람직하게는 이들의 알칼리금속 히드록사이드, 알칼라금속 카보네이트, 유기아민 및 아미딘을 포함한다. 특별히 적절하게 예로 들 수 있는 것은; 트리에틸아민, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥타노(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 또는 과량의 아민(III) 등이 있다.

반응 온도는 비교적 넓은 범위에서 변할 수 있다. 일반적으로 반응은 약 20 내지 200℃, 바람직하게는 80 내지 180℃에서 수행된다.

이 반응은 통상의 기압에서 수행하나, 승압하에서도 수행할 수 있다. 일반적으로, 이 반응은 1 내지 100 바, 바람직하게는 1 내지 10 바 사이에서 수행한다.

본 발명에 따라서 이 과정을 수행할 경우, 카복실산(II), 몰 당 일반식(III)의 화합물을 1 내지 15몰, 바람직하게는 1 내지 6몰로 사용한다.

자유 히드록시 기는 반응 동안 예를 들어 테트라히드로피나릴 라디칼과 같은 적절한 히드록시 보호기를 사용하여 보호할 수 있고, 반응 완료 후에는 다시 유리시켰다(참조: J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry(1973), page 104).

자유 아미노 관능기는 반응 동안 예를 들어 에톡시카보닐 또는 3급-부톡시카보닐 라디칼과 같은 적절한 아미노 보호기를 사용하여 보호할 수 있으며, 반응 완료 후에는 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 처리하여 다시 유리 시켰다[참조: Houben-Wey1, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], volume E4, page 144(1983); J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry(1973), page 43).

본 발명에 따른 에스테르를 제조하기 위해, 카복실산을 기재로 한 것들은 약 20°내지 200℃, 바람직하게는 약 60°내지 120℃의 온도에서 황산, 무수염화 수소, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 또는, 산성 이온 교환제와 같은 강산의 존재하의 과량의 알코올 중에서 반응시켰다. 반응으로 생성된 물은 클로로포름, 테트라클로로메탈, 벤젠 또는 톨루엔을 사용하여 공비 증류하여 제거할 수 있다.

에스테르의 제조는 또는 산을 기재로 한 것들을 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 디메틸포름아미드디알킬 아세틸과 함께 가열하여 용이하게 수행할 수 있다.

전구약물로 사용되는(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소-4-일)-메틸에스테르는 카복실산을 기재로 한 것들의 알칼리 금속염을 약 0°내지 100℃, 바람직하게는 0°내지 50℃의 온도에서, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭사이드 또는 테트라에틸우레아와 같은 용매 중에서 4-브로모메틸 또는 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온과 반응시켜 수득한다.

본 발명에 따른 화합물의 산 부가염 제조는, 예를 들어 베탄인(betaine)을 과량의 수성산에 용해시키고, 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수-혼화성 유기 용매를 사용하여 염을 침전시키는 통상의 방법으로 수행한다. 등량의 베탄인 및 산 역시 물 또는 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 알콜 중에서 가열한 다음 증발 건조시키거나 또는 침전된 염을 흡인 여과하여 제거할 수 있다. 제약상 허용되는 염은 예를 들어, 염산, 황산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 4-톨루엔술폰산, 갈락투론산, 글루콘산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스팔트산을 염을 뜻한다.

본 발명에 따른 카복실산의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염은, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 히드록사이드 용액의 아등량(subequivalent amount) 중에 베타인을 용해시키고, 용해되지 않은 베타인을 여과 제거하고 여액을 건조 증발시켜 수득할 수 있다. 제약상 허용되는 염은 나트륨, 칼륨 또는 칼슘의 것들이다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염을 질산은과 같은 적절한 은염과 반응시킴으로써 상승하는 은염을 수득한다.

실시예에서 언급된 활성 화합물에 부가하여, 표1의 예에 나타낸 것 같은 화합물들 역시 제조할 수 있으며, 이들 화합물이 디아스테레오머 혼합물로서 그리고 또한 디아스테레오상으로 순수한 화합물 또는 에난티오머상으로 순수한 화합물로서 존재하는 것이 가능하다.

본 발명에 따르는 화합물은 낮은 독성과 아울러 그람-양성 및 그람-음성 박테리아, 특히 엔테로박테리아 속에 대해 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내고, 무엇보다도 여러 가지 항생제, 예를 들면, 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드, 술폰아미드 및 테트라사이클린들에 대해 내성을 지닌 것들에 또한 광범위한 항균스펙트럼을 나타낸다.

이런 유용한 특성들은 이들의 의학에서의 화학요법 활성 화합물로서의 용도 및 무기 및 유기 물질, 특히 모든 유형의 유기 물질, 예를 들면 중합체, 윤활제, 염료, 섬유, 피혁, 종이 및 목재, 및 음식물 및 물의 보존을 위한 물질로서의 용도를 촉진한다.

본 발명에 따른 화합물들은 대단히 광범위한 미생물 스펙트럼에 대해 활성적이다. 이들을 이용하여 그람-음성 및 그람-양성 박테리아 및 박테리아-유사 미생물을 구제할 수 있으며, 이들 병원균에 의해 발생될 수 있는 질병 역시 예방, 개선 및/ 또는 치료할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 박테리아 및 박테리아-유사 미생물에 대해 특히 활성적이다. 그러므로 이들은 병원균에 의해 발생될 수 있는 국부 및 계통적 감염의 예방 및 화학요법을 위한 의약 및 수의약에 특히 잘 적용된다.

예를 들어, 하기의 병원균 또는 하기 병원균의 혼합물에 의해 유발될 수 있는 국부 및/또는 계통적 질병을 치료 및/또는 예방할 수 있다. 그람-양성 구균, 예를 들면 포도상구균(스타필로코커스 아우레우스; Staph. aureus, 스타필로코커스 에피더미디스; Staph. epidermidis) 및 연쇄상구균(스트렙토코커스 아갈락티애; Strep. agalactiae, 스트렙토코커스 페칼리스; Strept. faecalis, 스트렙토코커스 뉴모니애; Strept, pneumoniae, 스트렙토코커스 피오제네스; Strept. pyogenes); 그람-음성 구균(임균; Neisseria gonorrhoeae) 또한 장내균과(Enterobacteriaceae)와 같은 그람-음성 간균, 예를 들면 대장균(Escherichia coli), 혈호균속(Haemophilus) 인플루엔자, 시트로박터균(시트로박터 푸룬디; Citrob. freundii, 시트로박터 디버니스; Citrob. divernis), 살모넬라 및 쉬겔라; 또한 크랩시엘라(크랩시엘라 뉴모니애; Klebs. pneumoniae, 크랩시엘라 옥시토카; Klebs. oxytoca), 엔테로박터(엔테로박터 에어로젠스; Ent. aerogenes, 엔테로박터 아글로메란스; Ent. agglomerans), 하프니아속, 세라티아속(세라티아 마르세센스; Ser. marcescens), 프로테우스(프로테우스 미라빌리스; Pr. mirabilis, 프로테우스 레트게리; Pr. rettgeri, 프로테우스 불가리스; Pr. vulgaris), 프로비덴시아속(Providencia), 예르시니아속(Yersinica) 및 또는 아시네토박터목(Acinetobacter). 또한, 항균성 스펙트럼은 슈도모나스목(Pseudomonas) (슈도모나스 에루지노사; Ps. aeruginosa, 슈도모나스 말토필리아; Ps. maltophilia) 및 예를 들면 펩토코커스(Peptococcus) 목의 대표적인 것인 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis), 펩토스트렙토코커스 및 또한 클로스트리디움속과 같은 절대적 혐기 박테리아를 포함하며; 또한 마이코플라즈마(마이코플라즈마 뉴모니애; M. pneumoniae, 마이코플라즈마 호미니스; M. hominis, 마이코플라즈마 우레알리티쿰; M. purealyticum) 및 또한 예를 들면 마이코박테리움 튜버클로시스(Mycobacterium tuberculosis) 같은 마이코박테리아가 포함된다.

상기 병원균의 목록은 단지 예시에 불과하며, 이에 제한되지 않는다. 상기 병원균 또는 혼합 감염에 의해 유발될 수 있는 질환 및 본 발명에 따른 화합물에 의해 예방, 개선 또는 치환될 수 있는 것들은 다음을 예로 들 수 있다. 사람에 있어서의 감염성 질환; 예를 들면 이염, 인듀염, 폐렴, 복막염, 신우신염, 방광염, 심내막염, 계통적 감염, 기관지염(급성, 만성), 폐혈성 감염, 상기도질환, 비만성 전기관지염, 폐기종, 이질, 장염, 간종양, 요도염, 전립선염, 부고환염, 위장감염, 골(뼈) 및 관절감염, 낭모성 섬유종, 피부감염, 수술-후 상처 감염, 종양, 붕과직염, 상처감염, 감염된 회상, 버짐, 구강부위감염, 치과 수술후 감염, 골수염, 폐혈성 관절염 담낭염, 충수염에 의한 복막염, 담도염, 내복강종양, 췌장염, 정맥동염, 유양돌기염, 유선염, 편도선염, 티푸스, 뇌막염 및 신경계감염, 이관염, 자궁내막염, 생식기감염, 골반복막염 및 눈감염.

사람 이외에도, 박테리아성 감염은 따른 종에서 치료할 수 있다. 예로서는 하기의 것이 있다: 돼지; 대장-설사, 장성 중독증, 패혈증, 이질, 살모넬라 감염증, 유선염-자궁 근충염-무유증 증후군, 유선염; 반추동물(소, 양, 염소): 설사, 패혈증, 기관지-폐렴, 살모넬라 감염증, 마이코플라스마 감염증, 생식기 감염; 말; 기관지 폐렴, 관절-질환, 산전 후 산후 감염, 살모넬라 감염증;

개 및 고양이 : 기관지 폐렴, 설사, 피부염, 이염, 요도 감염, 전립선염;

가금류(암탉, 칠면조, 메추라기, 비둘기, 관상조류 및 기타) : 마이코플라즈마 감염증, 대장균 감염, 만성기도질환, 살모넬라 감염증, 파스퇴렐라 감염증, 앵무병.

식용 및 관성어를 키우고 유지시키는데 있어서의 박테리아 질환 역시 유사하게 치료할 수 있으며, 항균성 스펙트럼은 상기한 병원균 범주를 훨씬 넘어서 예를 들면, 파스퇴렐라(Pasteurella), 브루셀라(Brucella), 캠필로박터(Campylobacter), 리스테리아(Listeria), 에리시펠로트릭스(Erysipelothrix), 코린박테리아(Corynebacteria), 보렐리아(Borrellia), 트레포네마(Treponema), 노카르디아(Nocardia), 리케치아(Rickettisia) 및 예르세니아(Yersenia) 등에 이른다.

본 발명은, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하거나 또는 비-독성, 불활성의 제약상 허용되는 부형제에 부가하여 하나 이상의 본 발명에 따른 활성 화합물로 구성된 제약 제제, 및 이들 제제의 제조에 방법을 포함하고 있다.

본 발명은 또한 투여 단위의 제약 제제를 포함한다. 이것은 제제가 예를 들면 정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제, 좌약 및 앰플의 형태이며, 이들의 활성 화합물 함량은 개인 투여량의 일부(fraction) 또는 배수에 대응함을 의미하는 것이다. 제형은 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4인 투여량 또는 1/2, 1/3 또는 1/4의 1인 투여량을 포함할 수 있다. 1인 투여량은 바람직하게는 한 번에 투여되는 활성 화합물의 양을 포함하고 있으며, 이는 일반적으로 일일 투여량(daily dose)의 1, 1/2, 1/3 또는 1/4에 해당한다.

비-독성, 불활성의 제약상 적절한 부형제는 임의 유형의 고상, 반-고상 또는 액상 희석제, 충전제 또는 제제 보조제를 의미한다.

바람직한 제약 제제의 예로는 정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌약, 용액제, 현탁액제 및 에멀젼제, 페이스트제, 고약제, 겔제, 크림제, 로션제, 분말제 및 분무제 등을 들 수 있다.

정제, 피복 정제, 캡슐제, 활제 및 과립제는 활성 화합물에 부가하여 다음과 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다: (a)전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 실리카와 같은 충전제 및 확장제, (b) 카복시메틸셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, (c) 글리세롤과 같은 보습제, (d) 아가-아가, 탄산 칼슘 및 탄산 나트륨 등의 붕해제, (e) 용액 지연제(예, 파라핀) 및 (f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡착 촉진제, (g) 세틸알콜, 글리세롤, 모노스테아레이트와 같은 습윤제, (h) 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제 및 (i) 탈크, 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트 및 고형 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제 또는 (a) 내지 (i)에서 상기한 물질의 혼합물.

정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제 및 과립제들은 통상의 피복물을 제공할 수 있으며, 필요할 경우, 외피는 투명제를 함유할 수 있으며, 필요한 경우 지연에 의해 소장관에서만 또는 바람직하게는 소장관의 임의 부분에서, 활성 화합물을 방출하도록 조성될 수도 있으며, 예를 들면 봉입 물질로서 중합체 물질 및 왁스를 사용하도록 조성될 수 있다.

필요할 경우, 활성 화합물(들)은 하나 이상의 상기 부형제를 가진 마이크로-캡슐화 형태로 전재할 수 있다.

좌약은 활성 물질(들)에 부가하여 수용성 또는 수 불용성 부형제, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 유지(예를 들면 코토아 유지 및 고급 에스테르: 예를 들면 C₁₆-지방산을 가진 C₁₄-알콜) 또는 이들 물질들의 혼합물을 함유할 수 잇다.

고약제, 페이스트제, 크림제 및 겔은 활성 화합물에 부가하여 예를 들어, 동물 및 식물성 유지, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 및 산화 아연 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다.

분말제 및 분무제는, 활성 화합물(들)에 부가하여 예를 들어 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록사이드, 규산 칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 또한 분무제는 클로로플루오로히드로카본과 같은 통상의 추진제를 함유할 수도 있다.

용액제 및 에멀젼제는 활성 화합물(들)에 부가하여 예를 들어 물, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일, 특히 면실유, 그라운드 넛트 오일, 옥수수 배유 오일, 올리브 오일, 피마자유 및 참깨 오일, 글리세롤, 글리세롤 포르말, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들 물질들의 혼합물과 같은 용매, 용해제 및 유화제 등의 통상적인 부형제를 함유할 수 있다.

비경구 투여를 위해서, 용액제 및 에멀젼제는 또한 멸균 및 혈액-등장의 형태로 존재할 수 있다.

현탁액제는, 활성화 화합물(들)에 부가하여 예를 들어 물, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜 같은 액상 희석제, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트리가칸트 또는 이들 물질들의 혼합물과 같은 현탁제 등의 통상의 부형제를 함유할 수 있다.

상기 제형은 또한 착색제, 보존제 및 또한 악취-개선 및 풍미-개선 첨가물, 예를 들면 페퍼민트 오일 및 유칼립투스 오일 및 감미제, 예를 들면 사카린 등을 함유할 수 있다.

치료학상 활성인 화합물은 상기한 제약 제제 중에 총 혼합물의 약 0.1 내지 99.5, 바람직하게는 약 0.5 내지 95 중량%로 존재하여야 한다.

상기 언급한 제약 제제는 또한 본 발명에 따른 화합물에 부가하여 추가의 제약활성 화합물을 함유할 수 있다.

상기 언급한 제약 제제의 제조는, 예를 들면 부형제(들)과 활성 화합물(들)을 혼합하는, 공지된 방법으로 통상의 방식으로 수행한다.

상기 언급된 제제들은 경구로, 직장으로, 비경구로(정맥내로, 근육내로, 피하로), 자궁내로, 질내로, 복막내로, 국부적으로(분말제, 고약제, 드로프스제) 인체 및 동물에 사용될 수 있고 및 빈 공간과 체강 감염의 치료 요법으로 쓰일 수 있다. 적합한 제제들은 주사 용액, 구강 치료 요법을 위한 용액 및 현탁액, 겔, 도포(pour-on) 제형물, 에멀젼, 고약 또는 드로프스들이다. 국소 치료 요법을 위해, 안과학상 및 피부학상 제형물, 은염 및 기타염, 귀 드로프스, 안 연고, 분말제 또는 용액제가 사용될 수 있다. 동물에 있어서의 투여는, 먹이 또는 음료수를 통하여 적절한 제제로 이루어진다. 또한 겔제, 분말제, 정제, 서방형 정제, 전혼합물, 농축물, 과립제, 펠렛, 볼리(boli), 캡슐제, 에어로졸제, 분무제 및 흡입제들이 인체와 동물에 사용될 수 있다. 더구나, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면 플라스틱(국부 치료 요법을 위한 플라스틱쇄), 콜라겐 또는 접골제와 같은 다른 부형 물질 중으로 혼입될 수 있다.

일반적으로, 인체 및 동물 모두에서 본 발명에 따르는 화합물(들)을 매 24시간마다 체중 kg당 총량 약 0.5 내지 약 500, 바람직하게는 5 내지 100mg으로, 목적하는 결과를 수득하기 위해서, 필요한 경우 몇몇 개별 투여량의 형태로 투여하는 것이 유리하다는 점이 입증됐다. 개인 1회 복용량은 바람직하게 본 발명에 따른 화합물(들)을 체중 1kg당 약 1 내지 약 80, 특히 3 내지 30mg을 함유한다. 그러나, 치료해야 할 대상의 유형의 체중, 질병의 성격과 심한 정도, 제형의 타입 및 의약품의 투여 형태 및 또한 투여가 실시되는 시간 주기 또는 간격에 따라 상기한 투여량을 벗어나야 할 필요가 있다.

그러므로, 몇몇의 경우는 상기 언급한 활성 화합물의 양이하로 투여해도 충분하며 반면에 다른 경우에는 상기 언급한 활성 화합물의 양을 초과해야만 한다. 각각의 경우 요구되는 최적 1회 투여량 및 활성 성분의 투여 유형은 본 기술 영역에 숙련된 기술자는 그의 숙련된 지식을 바탕으로 용이하게 결정할 수가 있다.

이 신규의 화합물은 먹이 또는 먹이 제제 또는 음료수와 함께, 통상적인 농도 및 제제로 투여될 수 있다. 그러므로, 그람-음성 또는 그람-양성 박테리아에 의한 감염이 예방, 개선 및/또는 치료될 수 있으며 성장 촉진 및 먹이 이용상의 개선이 성취될 수 있다.

최소 억제 농도(MIC)는 등감로 시험 아가(Oxoid)상에서의 연속 희석법에 의해 결정했다. 각각의 경우 2배 희석액 중에서 활성 화합물의 농도가 감소되는 아가플레이트 시리즈를 각 검정 물질에 대해 준비하였다. 이 아가 플레이드들을 다점 접종기(multipoint inoculator : Denley)를 사용하여 접종하였다. 접종을 하기 위해, 각 접종 점이 약 10⁴-콜로니 형성 입자를 함유하도록 희석시킨 하룻밤 동안 배양한 병원균을 사용하였다. 접종된 아가 플레이트를 37℃에서 배양했으며, 박테리아의 성장을 약 20시간 후에 판독했다. MIC값(㎍/ml)은 최저 활성 화합물의 농도로도 맨눈으로는 박테리아의 성장을 감지할 수 없었다는 것을 나타내고 있다.

[실시예 A]

8.0g의 1-시클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 및 7.9ml의 티오닐 클로라이드를 더 이상 가스가 발생되지 않을 때까지 끓인다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축한다. 잔사에 50ml의 에탄올을 가하고 혼합물을 2시간 끓인다. 이를 실온까지 냉각시킨 후 고체 침전물을 분리한다.

수율 : 8.6g의 에틸 7-클로로-1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실레이트.

융점 : 166 내지 168℃

처음에 1.6ml(0.015 mol)의 에틸 시아노아세테이트를 50ml의 순수 디옥산으로 도입하고 0.58g의 나트륨수소화합물(80% 강도 물질)을 20℃에서 가한다. 30분 후, 3.45g(0.01 mol)의 a)로부터의 물질을 가한다. 이 혼합물을 환류하에서 6시간 동안 끓인다. 20℃로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 물로 희석하고 염산을 사용해 산성이 되도록 한다. 이소프로판올로부터 고체를 분리, 건조 및 재결정화 한다.

수율 : 2.3g의 에틸 7-클로로-5-(시아노-에톡시카보닐메틸-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실레이트.

융점 : 156 내지 157℃

b) 로부터의 물질 2.3g을 140℃에서 6ml의 아세트산, 5ml의 물 및 0.5ml의 황산과 함께 4시간 동안 가열한다. 혼합물을 20℃로 냉각하고 물로 희석한다. 고체를 분리하고 물로 세척한 후 건조시킨다.

수율 : 1.6g의 5-카복시메틸-7-클로로-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.

융점 : 236 내지 238℃(d)

분석

계산치 : C 50.3 H 3.0 N 3.9 CI 9.9

실측치 : 50.5 3.2 3.7 10.0

50.6 3.2 3.8 9.9

c)로부터의 물질 1.0g(2.8mmol) 및 0.9g(8.4mmol)의 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄올, 20ml의 디메틸술폭사이드 중에서, 140℃에서 3시간 동안 가열한다. 고진공하에서 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 한다(용출액 : 메틸렌 클로라이드/메탄올 99/I).

수율 : 0.2g의 7-클로로-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.

융점 : 195°내지 197℃

[실시예 1]

0.56(2 mmol)의 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1, 4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을, 3.5ml의 디메틸술폭사이드 중에서 0.384g(3mmol)의 2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 및 0.672g(6mmol)의 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄과 함께 140℃에서 2시간 동안 가열한다. 냉각 후 고진공하에서 DMSO를 제거한다. 잔사는 아세토니트릴을 써서 수거한다. 고체를 분리시켜 버리고, 아세토니트릴로 세척한 후 60 내지 80℃에서 건조시킨다.

수율 : 0.5g의 1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린 카복실레이트.

융점 : 174 내지 176℃(분해 발생)

[실시예 2]

0.28g(1mmol)의 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트,를 3.5ml의 디메틸숙폭사이드 중에서, 0.19g(1.5mmol)의 2-옥사5,8-디자비시클로[4.3.0]노난 및 0.34g(3mmol)의 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄과 함께 140℃에서 2시간 동안 가열한다. 고진공하에서 디메틸 술폭 사이드를 증류시켜 제거한다. 잔사를 아세토니트릴과 함께 교반시키고 고체를 분리한다.

수율 : 0.27g의 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-7-(2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.

융점 : 273 내지 275℃

[실시예 3]

0.14g(0.5mmol)의 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을, 3.5ml의 디메틸술폭사이드 중에서, 0.084g(0.75mmol)의 2, 7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄 및 0.17g(1.5mmol)의 1, 4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄과 함께 140℃에서 2시간 동안 가열한다. 고진공하에서 디메틸술폭사이드를 증류시켜 제거한다. 잔사에 아세토니트릴을 가하고 여기에서 고체를 생성한다.

수율 : 0.15g의 1-시클로프로필-7-(2,7-디아자비시클로[3.3.3]옥트-7-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.

융점 232 내지 234℃

[실시예 4]

0.28g(1mmol)의 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을, 3.5ml의 디메틸술폭사이드 중에서, 0.213g(1.5 mmol)의 5-메틸-3-옥소-5,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 및 0.34g(3mmol)의 1, 4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄과 함께 140℃에서 2시간 동안 가열한다. 고진공하에서 용매를 제거한다. 잔사를 아세토니트릴과 함께 교반시켜, 0.22g의 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-7-(5-메틸-3-옥소-5, 8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 수득한다.

[실시예 5]

0.28g(1mmol)의 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을, 3.5ml의 디메틸술폭사이드 존재하에, 0.17g(1.5mmol)의 1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 및 0.34g(3mmol)의 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄과 함께 140℃에서 2시간 동안 가열한다. 고진공하에서 용매를 제거하고, 잔사를 아세토니트릴과 함께 교반하고 고체를 분리시킨다.

수율 : 0.24g의 1-시클로프로필-7-(1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥트-4-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.

융점 : 274 내지 276℃(분해 발생)

[실시예 B]

6,7-디플루오로-1-(2,4-디플루오로-페닐)-1,4-디히드로-5-메틸-옥소-3-퀴놀린카복실산

21g의 에틸 3-에톡시-2-(2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조일)아크릴레이트를 처음에 55ml의 에탄올에 도입시킨다. 냉각시키면서, 9.4g의 2,4-디플루오로아닐린을 적가한다. 이어서 이 혼합물을 25℃에서 한시간 동안 교반한다. 이어서 55ml의 물을 가하고 침전된 고체를 분리시킨다.

수율 : 25g의 에틸 3-(2,4-디플루오로페닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-6-메틸-벤조일)-아크릴레이트

융점 : 109 내지 110℃

a)로부터의 물질 12.5g 및 5.1g의 탄산나트륨을, 60ml의 디메틸포름아미드 중에서 140℃에서 4시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 물로 희석하고 침전된 고체를 분리 건조한다.

수율 : 11.3g의 에틸-6,7-디플루오로-1(2,,4-디플루오로-페닐)-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린 카복실레이트.

융점 : 157 내지 159℃

b)로부터의 물질 11.2g, 70ml의 아세트산, 70ml의 물 및 3.5ml의 황산을 140℃에서 4시간 동안 가열한다. 실온에서 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석시킨다. 고체를 분리 건조시킨다. 10.3g의 표제 화합물을 수득한다.

융점 : 277 내지 278℃

[실시예 6]

실시예 B로부터의 물질 0.6g, 0.57g의 1,4-디아자비시클로[2.2.2]-옥탄 및 0.25g의 2,8-디아자비시클로[4.3.0]-노난을, 6ml의 디메틸술폭사이드 중에서 출발 물질이 박층 크로마토그램에서 더 이상 검출되지 않을 때까지 실온에서 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔사에 물을 가하고 고체를 분리한다.

수율 : 0.6g의 7-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.

융점 : 247 내지 248℃

Claims

하기 일반식(I)의 퀴놀론카복실산 유도체, 이들의 제약상 허용되는 수화물 및 이들의 제양상 허용되는 염.

상기식에서, R¹은 히드록실, 할로겐, C₁-C₃-알콕시 또는 C₁-C₃-알킬티오에 의해 치환된 또는 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₄-알킬: 할로겐 또는 C₁-C₃-알킬에 의해 치환된 또는 치환되지 않은 C₃-C₆-시클로알킬: C₁-C₄-알케닐, 및 C₁-C₃-알콕시, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 3의 모노알킬아미노, 탄소 원자수 2 내지 6의 디알킬아미노 또는 할로겐에 의해 치환된 또는 치환되지 않은 페닐을 나타내고, R²는 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 또는(5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔-4-일)-메틸을 나타내며, R³는 C₁-C₄-알킬을 나타내고, R⁴는 2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일 또는 2-옥사-5, 8-디아자비시클로[4.3.0] 노난을 나타내고, A는 수소, 할로겐, 메틸, 시아노 또는 니트로를 나타내거나, R¹과 함께 R-또는 S- 배위를 갖는 구조식
또는
의 다리를 형성할 수 있다.
제 1항에 있어서, R¹이 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 비닐, t-부틸, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 아미노, 메틸아미노, 페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐을 나타내며, R²가 수소, 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬 또는 (5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔-4-일)-메틸을 나타내고, R³가 C₁-C₃-알킬을 나타내며, R⁴가 2, 8-디아자비시클로[4.3.0] 논-8-일 또는 2-옥사-5, 8-디아자비시클로[4.3.0]노난을 나타내고, A가 R¹과 함께 R- 또는 S- 배위를 갖는 구조식
의 다리를 형성할 수 있거나 또는 H, 불소, 염소, 메틸, 시아노 또는 니트로를 나타내는 일반식(I)의 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 에틸, 비닐, t-부틸, 시클로프로필, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 메틸아미노, 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐을 나타내며, R²가 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 2의 알킬을 나타내고, R³가 C₁-C₃-알킬을 나타내며, R⁴가 2,8-디아자비시클로[4.3.0] 논-8-디아자비시클로[4.3.0] 노난을 나타내고, A가 R¹과 함께 R 또는 S- 배위를 갖는 구조식
의 다리를 형성할 수 있거나 또는 H, 불소 또는 염소를 나타내는 일반식(I)의 화합물.
일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조방법.

상기 식에서 R¹, R², R³, R⁴및 A는 제1항에서 정의한 바와 같으며, X⁴는 할로겐 특히, 불소 및 염소를 나타낸다.
7-클로로-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산.
제4항에 있어서, 산제거제의 존재하에 반응이 진행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 R⁴에 포함된 보호기를 제거함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 방법.