JP3046035B2 - ５―アルキルキノロンカルボン酸類 - Google Patents

５―アルキルキノロンカルボン酸類

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JP3046035B2
JP3046035B2 JP2077135A JP7713590A JP3046035B2 JP 3046035 B2 JP3046035 B2 JP 3046035B2 JP 2077135 A JP2077135 A JP 2077135A JP 7713590 A JP7713590 A JP 7713590A JP 3046035 B2 JP3046035 B2 JP 3046035B2
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カルル・ゲオルク・メツツガー
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ハンス―ヨアヒム・ツアイラー
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアルキルを持つ新規なキノロンカルボン酸誘
導体、その製造方法並びにこのものを含む抗バクテリア
剤及び食物添加剤に関する。
式（Ｉ） 式中、R1は随時ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C3−アル
コキシまたはC1〜C3−アルキルチオで置換されていても
よい直鎖状または分枝鎖状のC1〜C4−アルキル；随時ハ
ロゲンもしくはC1〜C3−アルキルで置換されていてもよ
いC3〜C6−シクロアルキル；C1〜C4−アルケニル；及び
加えてC1〜C3−アルコキシ、アミノ、炭素原子１〜３個
を有するモノアルキルアミノ、炭素原子２〜６個を有す
るジアルキルアミノまたは随時ハロゲンで置換されてい
てもよいフエニルを表わし、R2は水素、炭素原子１〜４
個を有するアルキルまたは（５−メチル−２−オキソ−
1,3−ジオキソル−４−イル）−メチルを表わし、 R3はC1〜C4−アルキルを表わし、 R4は随時環系中においてヒドロキシルまたはメチルで置
換されていてもよい式 の基を表わし、ここに ＥはR5−Ｎ、ＯまたはＳを表わし、 Ｇは-(CH2)j-、-CH2-O-CH2-、 -CH2-S-CH2-、-CH2-S-を表わし、 ｊは１、２または３を表わし、 R5は水素、炭素原子１〜４個を有し、そして随時ヒドロ
キシルで置換されていてもよいアルキル、アルケニルま
たはアルキニル、随時ニトロまたはアミノで置換されて
いてもよいベンジル、炭素原子２〜４個を有するオキソ
アルキル或いは（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオ
キソル−４−イル）−メチルを表わし、 R6は水素またはメチルを表わし、 R4は加えて式 の基を表わし、ここに ｌは０、１または２を表わし、 ｍは１または２を表わし、その場合ｐ＋ｍは一緒になっ
て１、２または３を表わし、ｎは１または２を表わし、 Ｗは OR9、SR9、ハロゲンまたは水素を表わし、 X1は OR9、SR9、ハロゲン、CN、CONH2、COOHまたはC1〜C4−
アルキルを表わし、 X2及びX3は同一もしくは相異なることができ、且つ酸
素、硫黄、NHまたはＮ−CH3を表わし、 R7は水素、C1〜C3−アルキル、アリルまたはプロパルギ
ルを表わし、 R8は水素、C1〜C3−アルキルまたはC3〜C6−シクロアル
キルを表わし、ここにR7＋R8は一緒になって-CH2CH2-O-
CH2CH2-または-(CH2)k-も表わすことができ、但しｋは
３、４または５を表わすことができ、R9は水素、C1〜C3
−アルキルまたはC1〜C3−アシルを表わし、 R10は水素またはC1〜C3−アルキルを表わし、 R4は構造式 の基も表わし、ここに R11はＨ、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アシルを表
わすことができ、 R12はＨ、C1〜C3−アルキル、OHまたはOCH3を表わすこ
とができ、ここにR11及びR12は一緒になって随時メチル
で１または２置換されていてもよいC1〜C3−アルキレン
架橋を表わすことができ、 R13はＨ、C1〜C3−アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、ベンゼン、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4
−アシルまたは（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオ
キソル−４−イル）−メチルを表わすことができ、 R14はＨまたはC1〜C4−アルキルを表わすことができ、 R15はＨ、CH3またはフエニルを表わすことができ、 R16はＨ、CH3またはフエニルを表わすことができ、 R17はＨまたはCH3を表わすことができ、ＹはＯ、CH2、C
H2CH2またはCH2-Oを表わすことができ、ここに窒素に対
するCH2-Oの結合はＯ及びCH2の両方を介することがで
き、 ＺはＯまたはＳを表わすことができ、 Ａは水素、ハロゲン、メチル、シアノまたはニトロを表
わすか、或いはまたR1と一緒になって、Ｒ−またはＳ−
立体配置を有する構造式 の架橋を形成することができる、 のキノロンカルボン酸誘導体並びにその製薬的に利用し
得る水和物及び酸付加塩並びにまたこれらのものをベー
スとするアルカリ金属、アルカリ土金属、銀及びグアニ
ジウム塩が殊にグラム陽性領域において高い抗バクテリ
ア作用を有することが見出された。
従ってこれらのものはヒト及び獣医学に対する活性化
合物として適しており、ここにまた獣医学は魚の治療処
置またはバクテリア感染の防止を含む。
好適な式（Ｉ）の化合物はR1がエチル、イソプロピ
ル、シクロプロピル、ビニル、ｔ−ブチル、２−ヒドロ
キシエチル、２−フルオロエチル、アミノ、メチルアミ
ノ、フエニル、４−フルオロフエニルまたは2,4−ジフ
ルオロフエニルを表わし、R2が水素、炭素原子１〜３個
を有するアルキルまたは（５−メチル−２−オキソ−1,
3−ジオキソル−４−イル）−メチルを表わし、R3がC1
〜C3−アルキルを表わし、R4が随時環系においてメチル
で置換されていてもよい式 の置換された基を表わし、ここにＥがR5−Ｎ、Ｏまたは
Ｓを表わし、Ｇが-(CH2)j-、 -CH2-O-CH2-または を表わし、ｊが１、２または３を表わし、R5が水素、随
時ヒドロキシルで置換されていてもよい、炭素原子１〜
３個を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
随時ニトロもしくはアミノで置換されていもよいベンジ
ル或いは炭素原子２〜４個を有するオキソアルキルを表
わし、R6が水素またはメチルを表わし、R4が加えて式 の基を表わし、ここにｌが０、１または２を表わし、ｍ
が１または２を表わし、ここにｐ＋ｍが一緒になって
１、２または３であることができ、ｎが１または２を表
わし、Ｗが OR9または水素を表わし、X1が OR9、フッ素、塩素またはC1〜C2−アルキルを表わし、X
2及びX3が同一もしくは相異なることができ、且つ酸
素、硫黄またはＮ−CH3を表わし、R7が水素、C1〜C2−
アルキルまたはアセチルであり、R8が水素またはC1〜C2
−アルキルであり、ここにR7＋R8が一緒になって基-CH2
CH2-O-、-CH2CH2-または-(CH2)k-も表わし、その際にｋ
が３、４または５を表わすことができ、R9が水素、C1〜
C2−アルキルまたはアセチルを表わし、R10が水素また
はC1〜C2−アルキルを表わし、R4がまた構造式 の基を表わし、ここにR11がＨ、C1〜C3−アルキルまた
はC1〜C2−アシルを表わし、R12がＨ、C1〜C3−アルキ
ル、OHまたはOCH3を表わすことができ、ここにR11及びR
12が一緒になって随時メチルで１または２置換されてい
てもよいC1〜C2−アルキレン架橋を表わすこともでき、
R13がＨ、C1〜C3−アルキル、ヒドロキシアルキルフエ
ニル、ベンジル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜
C2−アシルまたは（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジ
オキソル−４−イル）−メチルを表わすことができ、R
14がＨまたはC1〜C2−アルキルを表わすことができ、R
15がＨまたはCH3を表わすことができ、R16がＨまたはCH
3を表わすことができ、R17がＨまたはCH3を表わすこと
ができ、ＹがＯ、CH2、CH2CH2またはCH2-Oを表わすこと
ができ、ここに窒素に対するCH2-O-基の結合がＯ及びCH
2の両方を介することができ、ＺがＯを表わし、Ａが
Ｈ、フッ素、塩素、メチル、シアノまたはニトロを表わ
すか、或いはR1と一緒になってＲ−またはＳ−立体配置
を有する構造式 の架橋も形成することができるものである。
殊に好適な式（Ｉ）の化合物はR1がエチル、ビニル、
ｔ−ブチル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、
２−フルオロエチル、メチルアミノ、４−フルオロフエ
ニルまたは2,4−ジフルオロフエニルを表わし、R2が水
素または炭素原子１〜２個を有するアルキルを表わし、
R3がC1〜C3−アルキルを表わし、R4が随時環系において
メチルで置換されていてもよい式 の基を表わし、ここにＥがR5−Ｎを表わし、Ｇが-(CH2)
j-を表わし、ｊが１または２を表わし、R5が水素、炭素
原子１〜３個を有し、且つ随時ヒドロキシルで置換され
ていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
随時ニトロもしくはアミノで置換されていてもよいベン
ジル或いは炭素原子２〜４個を有するオキソアルキルを
表わし、R6が水素またはメチルを表わし、R4が加えて式 の基を表わし、ここにｌが０、１または２を表わし、ｍ
が１または２を表わし、ここにｐ＋ｍが一緒になって
１、２または３を表わし、ｎが１を表わし、Ｗが OR9または水素を表わし、X1が OR9、塩素またはアルキルを表わし、X2及びX3が同一も
しくは相異なることができ、且つ酸素またはＮ−CH3を
表わし、R7が水素またはメチルを表わし、R8が水素また
はメチルを表わし、ここにR7＋R8が一緒になって基-CH2
CH2-、O-CH2CH2-または-(CH2)k-も表わすことができ、
その際にｋが３、４または５を表わし、R9が水素、C1〜
C3−アルキルまたはC1〜C3−アシルを表わし、R10が水
素またはC1〜C3−アルキルを表わし、またR4が構造式 の基を表わし、ここにR11がＨ、C1〜C2−アルキルまた
はアセチルを表わすことができ、R12がＨまたはC1〜C2
−アルキルを表わすことができ、ここにR11及びR12が一
緒になって随時メチルで置換されていもよいC1〜C2−ア
ルキレン架橋を表わすことができ、R13がＨ、C1〜C2−
アルキル、ヒドロキシエチル、ベンジル、C1〜C4−アル
コキシカルボニルまたはC1〜C2−アシルを表わすことが
でき、R14がＨまたはCH3を表わすことができ、R15がＨ
またはCH3を表わすことができ、R16がＨまたはCH3を表
わすことができ、R17がＨまたはCH3を表わすことがで
き、ＹがＯ、CH2、CH2CH2またはCH2-Oを表わすことがで
き、ここに窒素に対するCH2-O-基の結合がＯ及びCH3の
両方を介することができ、ＺがＯを表わし、ＡがＨ、フ
ッ素または塩素を表わすか、またはR1と一緒になってＲ
−またはＳ−立体配置を有する構造式 の架橋を形成することができるものである。
更に式（Ｉ）の化合物は式（II） 式中、R1、R2、R3及びＡは上記の意味を有し、そして X4はハロゲン、殊にフッ素または塩素を表わす、 の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下で、式（II
I） R4−Ｈ （III） 式中、R4は上記の意味を有する、 の化合物と反応させ、そして適当ならばR4に含まれる保
護基を除去する場合に得られることが見い出された。
例えば出発物質として１−シクロプロピル−6,7,8−
トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−５−メチル−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸及び１−メチル−オクタヒ
ドロピロロ［3,4−ｂ］ピリジンを用いる場合、反応の
径路は次式により表わし得る： 例えば出発物質として８−クロロ−１−シクロプロピ
ル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び３−エチルアミ
ノメチル−３−ヒドロキシ−ピロリドンを用いる場合、
反応の径路は次式により表わし得る： 例えば出発物質とし１−シクロプロピル−７−（2,7
−ジアザビシクロ［3.3.0］オクト−７−イル）−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸及びエタノール／塩化水素を用
いる場合、反応の径路は次式により表わし得る： 出発物質として用いる式IIの化合物は公知であるか、
または公知の方法により製造し得る。挙げ得る例には次
のものがある:1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−５−メチル−５−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−
6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−５−メチル−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−
6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−5,8−ジメチル−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−エチル−6,7,
8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−５−メチル−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−
6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、８−クロロ
−１−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ−1,4−ジヒドロ
−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チル、6,7−ジフルオロ−１−（４−フルオロ−フェニ
ル）−1,4−ジヒドロ−５−メチル−４−オキシ−３−
キノリンカルボン酸、6,7−ジフルオロ−１−（2,4−ジ
フルオロ−フエニル）−1,4−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸。
７−クロロ−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸は公知ではない。このものは次式により
製造し得る。
DABCO＝1,4−ジアザビシクロ［2,2,2］オクタン構造式 を有する式IIIの化合物は公知である（ヨーロッパ特許
第230,274号）。
出発物質として使用され、そして構造式 を有する式IIIの化合物のあるものは新規である。
これらのものは種々の方法により製造し得る： 1.窒素原子上で保護されたスピローオキシラン（１）
［J.Med.Chem.30、222（1987）；米国特許第4,508,724
号；ヨーロッパ特許第189,370号］とアミン（２）との
反応により、開環させてヒドロキシアミン（３）を生成
させる。保護基を除去して式（IIIa）の出発化合物を生
成させる： R18＝COO−アルキルまたはCH2C6H5 2.コハク酸エステル（４）［テトラヒドロン・レター
ス（Tetrahedron Letters）46、4561（1973）］とベン
ジルアミンを環化させて１−ベンジル−３−ヒドロキシ
−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸アルキル
（５）を生成させ、このものをアミン（２）と反応させ
てアミド（６）を生成させる。次いでLiAlH4で還元し、
そしてベンジル基を水素化分解的に脱離させて式（III
b）の出発化合物を生成させる： 3.（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ
−ピロリジン−３−イル）−酢酸（７）［Gazz.Chim.It
al.24、226（1894）］を反応させてアミド（８）を生成
させ、続いてLiAlH4で還元し、そしてベンジル基を除去
して式（IIIc）の出発化合物を生成させる： 4.3−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジンは４−ヒ
ドロキシ−４−メチル−ピロリジン−２−オンのLiAlH4
還元によるか［Zh.Org.Khim.14、７、1420頁（197
8）］、または１−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−メ
チルピロリジンの脱ベンジル化（ヨーロッパ特許第132,
845号）により製造し得る。
5.保護基により窒素上でブロツクされた環式オキソ−
アミン（９）から出発し、式（IIId）、（IIIe）、（II
If）の出発化合物を合成し得る［Acta Chem.Scand.B 3
4、319（1980）］。
6.ヒドロキシルアミン（IIIa）〜（IIIe）のヒドロキ
シル基はアルキル化またはハロゲン化し得る。
7.ケタール、チオケタールまたはアミナールは環式オ
キサミン（９）から製造し得る［Helv.Chim.Acta50、12
89（1967）］。
窒素原子上で保護されたスピロオキシラン（１）とシ
アン化トリメチルシリルとの反応により［J.Amer.Chem.
Soc.104、5849（1982）］、イソニトリル（14）を製造
することができ、このものを加水分解及び保護基の除去
により反応させて式（IIIg）の出発化合物を生成させ得
る： 挙げ得る式（III）の出発化合物の例には次の化合物
があり、その際にキラルな化合物はラセミ体及びエナン
チオマー的に純粋な物質の両方として用いることができ
る:3−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン、３
−アセチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ピロリジ
ン、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−ヒ
ドロキシ−ピロリジン、３−ヒドロキシ−３−メチルア
ミノメチル−ピロリジン、３−エチルアミノメチル−３
−ヒドロキシ−ピロリジン、３−ヒドロキシ−３−プロ
ピルアミノメチル−ピロリジン、３−エチルアミノメチ
ル−３−メトキシ−ピロリジン、３−エトキシ−３−エ
チルアミノメチル−ピロリジン、３−クロロ−３−エチ
ルアミノメチル−ピロリジン、３−エチルアミノメチル
−３−フルオロ−ピロリジン、−３−エチルアミノメチ
ル−３−メチル−ピロリジン、３−エチルアミノメチル
−３−メルカプト−ピロリジン、３−エチルアミノメチ
ル−３−メチルチオ−ピロリジン、３−アセトキシ−３
−エチルアミノメチル−ピロリジン、３−ジメチルアミ
ノメチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン、３−ヒドロキ
シ−３−ピロリジノメチル−ピロリジン、３−ヒドロキ
シ−３−モルホリノメチル−ピロリジン、３−アミノ−
３−エチルアミノメチル−ピロリジン、３−アセチルア
ミノ−３−エチルアミノメチル−ピロリジン、３−エチ
ルアミノメチル−３−メチルアミノ−ピロリジン、３−
ジメチルアミノ−３−エチルアミノメチル−ピロリジ
ン、３−アミノ−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン、
３−アセチルアミノ−３−ヒドロキシメチル−ピロリジ
ン、３−アミノ−３−メトキシメチル−ピロリジン、３
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシメチル
−ピロリジン、３−アミノ−３−メチルチオメチル−ピ
ロリジン、３−アミノ−３−メルカプトメチル−ピロリ
ジン、３−シクロプロピルアミノメチル−３−ヒドロキ
シ−ピロリジン、３−イソプロピルアミノメチル−３−
ヒドロキシ−ピロリジン、1,4−ジオキサ−７−アザス
ピロ［4,4］ノナン、１−オキサ−4,7−ジアザスピロ
［4,4］ノナン、４−メチル−１−オキサ−4,7−ジアザ
スピロ［4,4］ノナン、１−チア−4,7−ジアザスピロ
［4,4］ノナン、1,4,7−トリアザスピロ［4,4］ノナ
ン、1,4−ジメチル−1,4,7−トリアザスピロ［4,4］ノ
ナン。
また出発物質として用いられ、そして構造式 を有する式IIIの化合物のあるものは新規である。これ
らのものは次の方法により製造し得る。
1.随時更に１または２個のメチルまたはフエニル基を
もつことができるＮ−保護された3,4−エポキシピロリ
ジン（１）から出発し（ドイツ国特許出願公開第1,929,
237号、米国特許第4,254,135号）から出発し、式（III
a）〜（IIIe）の出発化合物を製造する。
R18＝ベンジル、アセチル、アルコキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリルまたはス
ルホニル（保護基の例） Ｘ＝脱離基例えばハロゲン、アルキル−またはアリール
スルホニル 2.式（IIIm）の出発化合物は次の反応式を介して２−
（1,2−ジクロロエチル）−オキシランから得られる： 3.随時１または２個のメチルまたはフエニル基で置換
されていてもよいＮ−ベンジルマレイミドにアジトを添
加することにより、式（IIIn）の出発化合物を製造し得
る： R19＝Ｈ、アルキルまたはベンジル。
4.塩化チオニルを用いる環化を介して、3,4−エポキ
シピロリジン（１）から式（IIIo）の出発化合物が得ら
れる： 5.分子内エーテル化による3,4−エポキシピロリジン
（１）とエタノールアミンとの反応により、式（IIIp）
の出発化合物が得られる： 6.式（IIIq）の出発化合物は分子内1,3−双極子環付
加を介してアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール
から得られる。
7.N−ベンジル−ピロリジン−2,3−ジカルボキシイミ
ドから出発し、下記の反応工程を介して出発化合物（II
Ir）または（IIIl）が得られる。
8.N−ベンジル−マレイミドを２−クロロエチルアミ
ンに加えて３−（２−クロロエチルアミノ）−スクシン
イミドを生成させ、このものを反応させて式（IIIt）の
出発化合物を生成させる： 9.2−メチル−２−プロペナールジメチルヒドラゾン
をＮ−ベンジルマレイミドと反応させて環式付加生成物
を生じさせ、このものを下記の反応径路により出発化合
物（IIIu）に転化し得る。
この一般的反応式により、例えば次の出発化合物を製
造し得る。これらのものを製造し、そしてジアステレオ
マー混合物、ジアステレオマー的に純粋型及びまたエナ
ンチオマー的に純粋型として使用し得る。
４−アミノ−３−ヒドロキシピロリジン、３−ヒドロ
キシ−４−メチルアミノピロリジン、４−ジメチルアミ
ノ−３−ヒドロキシピロリジン、４−エチルアミノ−３
−ヒドロキシピロリジン、３−アミノ−４−メトキシピ
ロリジン、４−メトキシ−３−メチルアミノピロリジ
ン、３−ジメチルアミノ−４−メトキシピロリジン、３
−エチルアミノ−４−メトキシピロリジン、３−アミノ
−４−エトキシピロリジン、４−エトキシ−３−メチル
アミノピロリジン、３−ジメチルアミノ−４−エトキシ
ピロリジン、４−エトキシ−３−エチルアミノピロリジ
ン、３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノピロリジ
ン、３−ヒドロキシ−４−メトキシアミノピロリジン、
３−ヒドロキシアミノ−４−メトキシピロリジン、４−
メトキシ−３−メトキシアミノピロリジン、３−ベンジ
ルアミノ−４−メトキシピロリジン、４−メトキシ−３
−［（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソル−４
−イル）−メチルアミノ］ピロリジン、３−アミノ−４
−メチルメルカプトピロリジン、３−アセトキシ−４−
ジメチルアミノピロリジン、３−アセトアミド−４−メ
トキシピロリジン、４−メトキシ−３−メトキシカルボ
ニルアミノピロリジン、３−ホルムアミド−４−メトキ
シピロリジン、３−アミノ−４−メトキシ−２−メチル
ピロリジン、３−アミノ−４−メトキシ−５−メチルピ
ロリジン、４−メトキシ−２−メチル−３−メチルアミ
ノピロリジン、４−メトキシ−５−メチル−３−メチル
アミノピロリジン、３−アミノ−４−メトキシ−２−フ
エニルピロリジン、４−メトキシ−３−メチルアミノ−
５−フエニルピロリジン、３−メチル−2,7−ジアザビ
シクロ［3.3.0］オクタン、４−メチル−2,7−ジアザビ
シクロ［3.3.0］オクタン、５−メチル−2,7−ジアザビ
シクロ［3.3.3］オクタン、3,5−ジメチル−2,7−ジア
ザビシクロ［3.3.0］オクタン、1,5−ジメチル−2,7−
ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン、２−オキサ−4,7−
ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン、3,3−ジメチル−２
−オキサ−4,7−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン、３
−オキサ−2,7−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン、1,
2−ジメチル−３−オキサ−2,7−ジアザビシクロ［3.3.
0］オクタン、2,5−ジメチル−３−オキサ−2,7−ジア
ザビシクロ［3.3.0］オクタン、2,8−ジメチル−３−オ
キサ−2,7−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン、５−メ
チル−３−オキサ−2,7−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
タン、２−オキサ−4,7−ジアザビシクロ［3.3.0］オク
ト−３−エン、３−メチル−２−オキサ−4,7−ジアザ
ビシクロ［3.3.0］オクト−３−エン、３−フエニル−
２−オキサ−4,7−ジアザビシクロ［3.3.0］オクト−３
−エン、６−メチル−２−オキサ−4,7−ジアザビシク
ロ［3.3.0］オクト−３−エン、８−メチル−２−オキ
サ−4,7−ジアザビシクロ［3.3.0］オクト−３−エン、
３−メチル−2,8−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン、４
−メチル−2,8−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン、５−
メチル−2,8−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン、６−メ
チル−2,8−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン、３−メチ
ル−２−オキサ−5,8−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ
ン、４−メチル−２−オキサ−5,8−ジアザビシクロ
［4.3.0］ノナン、１−メチル−２−オキサ−5,8−ジア
ザビシクロ［4.3.0］ノナン、3,5−ジメチル−２−オキ
サ−5,8−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン、２−チア−
5,8−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン、５−メチル−２
−チア−5,8−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン、3,5−
ジメチル−２−チア−5,8−ジアザビシクロ［4,3,0］ノ
ナン、３−オキサ−2,8−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ
ン、２−メチル−９−オキサ−2,8−ジアザビシクロ
［4.3.0］ノナン、４−メチル−３−オキサ−2,8−ジア
ザビシクロ［4.3.0］ノナン、2,5−ジメチル−３−オキ
サ−2,8−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン、３−オキサ
−5,8−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン、５−メチル−
３−オキサ−5,8−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン、1,
5−ジメチル−３−オキサ−5,8−ジアザビシクロ［4.3.
0］ノナン、4,4−ジメチル−３−オキサ−5,8−ジアザ
ビシクロ［4.3.0］ノナン。
化合物（III）をその塩酸塩の状態でも使用し得る（I
I）と（III）の反応は好ましくは希釈剤例えばジメチル
スルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、ヘキサメチルリン酸アミド、スルホラ
ン、アセトニトリル、水、アルコール例えばメタノー
ル、エタノール、４−プロパノールもしくはイソプロパ
ノール、グリコールモノメチルエーテルまたはピリジン
中で行う。またこれらの希釈剤の混合物を使用し得る。
使用し得る酸捕捉剤はすべての通常の無機及び有機酸
結合剤である。これらのものにはアルカリ金属水酸物、
アルカリ金属炭酸塩、有機アミン及びアミジンが含まれ
る。殊に適当なものとして挙げ得るものにはトリエチル
アミン、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABC
O）、1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデス−７−エ
ン（DBU）または過剰のアミン（III）がある。
反応温度は比較的広い範囲内で変え得る。一般に、反
応は約20乃至200℃間、好ましくは80乃至180℃間で行
う。
反応は常圧、昇圧で行い得る。一般に、反応は約１乃
至100バール間、好ましくは１乃至10バール間の圧力で
行う。
本発明による工程を行う場合、カルボン酸（II）１モ
ル当り１〜15モル、好ましくは１〜６モルの化合物（II
I）を用いる。
遊離ヒドロキシル基を反応中に適当なヒドロキシル保
護基例えばテトラヒドロピラニル基により保護すること
ができ、反応の完了後に再び遊離させる［J.F.W.マツコ
ミー（McOmie）、有機化学における保護基（Protective
Groups in Organic Chemistry）（1973）、104頁参
照］。
遊離アミノ官能基を反応中に適当なアミノ保護基例え
ばエトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基
で保護することができ、そして反応の完了後に適当な酸
例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理することによ
り再び遊離させる［ホーベン−ウエイル（Houben−Wey
l）、有機化学の方法（Me thoden der Organischen Che
mie）、第E4巻、144頁（1983）;J.F.W.マツコミー、有
機化学における保護基（1973）、43頁参照］。
本発明によるエステルを製造するために、好ましくは
これらのものがベースとなるカルボン酸を過剰のアルコ
ール中で強酸、無水塩化水素、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸または酸性イオン交換体の存在下に
て約20〜200℃、好ましくは約60〜120℃の温度で反応さ
せる。また生じる反応水はクロロホルム、テトラクロロ
メタン、ベンゼンまたはトルエンを用いる共沸蒸留によ
り除去し得る。
またエステルの製造はこれらのものがベースとする酸
をジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと共に溶
媒例えばジメチルホルムアミド中で加熱することにより
有利に行う。
前薬剤として用いる（５−メチル−２−オキソ−1,3
−ジオキソル−４−イル）−メチルエステルはこれらの
ものがベースとするカルボン酸のアルカリ金属塩を溶媒
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドまたはテ
トラメチル尿素中にて約０〜100℃、好ましくは０〜50
℃の温度で４−ブロモメチルまたは４−クロロメチル−
５−メチル−1,3−ジオキソル−２−オンと反応させる
ことにより得られる。
本発明による化合物の酸付加塩の製造は常法により、
例えばベタインを過剰の水溶液に溶解し、そして塩を水
和性の有機溶剤例えばメタノール、エタノール、アセト
ンまたはアセトニトリルを用いて沈澱させることにより
行う。またベタイン及び酸の当量を水中で溶液が得られ
るまで加熱し、次にこの溶液を蒸発乾固させることもで
きる。製薬学的に有用な塩は例えば塩化水素酸、硫酸、
酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石
酸、メタンスルホン酸、ガラクトウロン酸、グルコン
酸、グルタミン酸、エムボン酸（embonic acid）または
アスパラギン酸の塩として理解されたい。本発明による
カルボン酸のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩は例
えば該ベタインをアルカリ金属またはアルカリ土類金属
水酸化物溶液の等量よりも少ない量に溶解し、未溶解の
ベタインを濾別し、そして濾液を蒸発乾固させることに
よつて得られる。ナトリウム、カリウムまたはカルシウ
ム塩が製薬学的に適当である。対応する銀塩はアルカリ
金属塩またはアルカリ土金属塩を適当な銀塩例えば硝酸
銀と反応させることにより得られる。実施例に挙げられ
る活性化合物に加えて、例として第１表に示す化合物を
製造することができ、その際にこれらの化合物はジアス
テレオマー混合物及びまたジアステレオマー的に純粋
か、またはエナンチオマー的に純粋な化合物の両方とし
て存在することができる。
本発明における化合物は、低毒性に加えて、グラム陽
性及びグラム陰性細菌に対して、殊に腸内菌科（Entero
bacteriaceae）に対して；並びにまたなかでも、種々な
抗生物質、例えばペニシリン、セフアロスポリン、アミ
ノグリコシド、スルホンアミド及びテトラサイクリンに
対して耐性のある細菌に対して広い抗バクテリアスペク
トルを示す。
これらの有用な特性が医薬における化学療法の活性化
合物として、そして無機及び有機物質、殊に全てのタイ
プの有機物質、例えば重合体、潤滑剤、塗料、繊維、皮
革、紙及び木材、並びに食料品及び水の保存に対する物
質としての用途を可能にする。
本発明における化合物は微生物の極めて広いスペクト
ルに対して活性である。その助けによつて、グラム陽性
及びグラム陰性バクテリア並びにバクテリア様微生物を
防除することができ、そしてこれらの病原体に起因する
病気を予防、回復及び／または治癒することができる。
本発明における化合物はバクテリア及びバクテリア様
微生物に対して殊に有効である。従つて本化合物は医薬
及び獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び
全身的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。
例えば下記の病原体または下記の病原体の混合物によ
つて引き起こされる局部的または全身的病気を処置及び
／または予防することができる：グラム陽性球菌科、例
えばブドウ球菌（Staphylococci）［黄色ブトウ球菌（S
taph.aureus）及び表皮ブドウ球菌（Staph.epidermidi
s）］並びに連鎖球菌属（Streptococci）［ストレプト
コツカス・アガラクチアエ（Strept.agalactiae）、大
便連鎖球菌（Strept.faecalis）、ストレプトコツカス
・プニユーモニアエ（Strept.pneumoniae）及び化膿連
鎖球菌（Strept.pyogenes）］；グラム陰性球菌［淋菌
（Neisseria gonorrhoeae）］及びグラム陰性棒状桿菌
属（rod−shaped bacilli）、例えば腸内菌科（Enterob
acteriaceae）、例えば大腸菌（Escherichia coli）、
インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、シトロ
バクター菌（Citrobacter）［シトロバクター・フロイ
ンデイ（Citrob.freundii）及びシトロバクター・ジベ
ルニス（Citrob.divernis）］、サルモネラ属（Salmone
lla）及び赤痢菌属（Shigella）；更にクレブシエラ属
（Klebsiellae）［肺炎桿菌（Klebs.pneumoniae）及び
クレブシエラ・オキシトカ（Klebs.oxytoca）］、エン
テロバクター菌（Enterobacter）［エンテロバクター・
アエロゲネス（Ent.aerogenes）及びエンテロバター・
アグロメランス（Ent.agglomerans）］、ハフニア属（H
afnia）、セラチア属（Serratia）［霊菌（Serr.marces
cens）］、プロテウス属（Proteus）［奇怪変形菌（Pr.
mirabilis）、レツトゲル変形菌（Pr.rettgeri）］及び
尋常変形菌（Pr.vulgaris）］、プロビデンシア属（Pro
videncia）、エルジニア属（Yersinia）及びアシネトバ
クター属（genus Acinetobacter）。更に抗バクテリア
スペクトルにはプソイドモナス属（genus Pseudomona
s）［緑膿菌（Ps.aeruginosa）及びプソイドモナス・マ
ルトフイリア（Ps.maltophilia）］及び厳密に嫌気性バ
クテリア、例えばバクテロイデス・フラギリス（Bacter
oides fragilis）、ペプトコツカス属（Peptococcu
s）、ペプトストレプトコツカス属（Peptostreptococcu
s）及びクロストリジウム属（Clostridium）の代表的な
もの；更にミコプラズマ（Mykoplasma）［ミコプラズマ
・プニユーモニアエ（M.pneumoniae）、ミコプラズマ・
ホミニス（M.hominis）及びミコプラズマ・ウレアリチ
カム（M.urealyticum）並びにミコバクテリウム属（Myc
obacteria）、例えば結核菌（Mycobacterium tuberculo
sis）。
上記の病原体リストは単に説明のためのものであり、
決して限定するものと解釈すべきではない。
本発明における化合物によつて予防、回復及び／また
は治癒することができる挙げ得る病気の例は次のもので
ある： 人間における感染病、例えば耳炎、咽頭炎、肺炎、腎
孟腎炎、膀胱炎、心内膜炎、全身的感染、気管支炎（慢
性、急性）、敗血性感染、上部気道の病気、汎発性気管
支梢炎（diffuse panbronchiolitis）、肺気腫、赤痢、
腸炎、肝臓膿瘍、尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、胃腸感
染、骨及び関節の感染、のう胞性線維症、皮ふ感染、手
術後の瘡傷感染、膿瘍、 瘡傷感染、感染した火傷、火傷瘡傷、口の部分の感染、
歯をみがいた後の感染、骨髄炎、腐敗性関節炎、胆のう
炎、虫垂炎による腹膜炎、胆管炎、腹内膿瘍、膵炎、静
脈洞炎、乳突炎、乳腺炎、扁桃炎、腸チフス、神経系の
髄膜炎及び感染、耳管炎、子宮内膜炎、性器感染、腰部
腹膜炎及び眼の感染。
また人間に加えて、他の種の動物のバクテリア感染す
る処置することができる。例として次のものを挙げるこ
とができる： ブタ：大腸菌性下痢、腸性中毒症、敗血症、赤痢、サル
モネラ症、子−宮筋層炎−乳腺炎−無乳症症候群、乳腺
炎； 反すう動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）；下痢、敗血症、気
管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ菌感染症； ウマ：気管支肺炎、腐敗性関節炎、分娩及び分娩後の感
染、サルモネラ症； イヌ及びネコ：気管支肺炎、下痢、皮ふ炎、耳炎、尿道
感染、前立腺炎； 家禽（めんどり、七面鳥、うずら、はと、鑑賞用小鳥
等）：ミコプラズマ症（mycoplasmosis）、大腸菌感
染、気道の慢性病、サルモネラ症、パスツレラ菌感染
症、オウム病。
また抗バクテリアスペクトルを上記の病原体よりも更
に病原体、例えばパスツレラ属（pasteurella）、ブル
セラ属（Brucella）、カンピロバクター属（Campylobac
ter）、リステリア属（Listeria）、エリシペロトリツ
クス属（Erysipelothrix）、コリネバクテリウム属（Co
rynebacteria）、ボレラ属（Borella）、トレポネーマ
属（Treponema）、ノカルジア属（Nocardia）、リケツ
チア属（Rickettsia）及びエルジニア属（Yersinia）に
広げて、有用な及び鑑賞用魚類の繁殖及び保護中に起こ
るバクテリア疾患を処置することも可能である。
本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
に加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を
含有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明による
化合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方法
が含まれる。また、本発明には投与単位における製薬学
的調製物が含まれる。これは調製物が個々の部分の形
態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及び
アンプル剤であることを意味し、その活性化合物の含有
量は個々の投薬量の分数または倍数に対応する。投薬単
位は例えば個々の投薬量の１、２、３または４倍或いは
個々の投薬量の1/2、1/3または1/4を含有することがで
きる。個々の投薬量は好ましくは１回に投与する活性化
合物の量、そして通常１日当りの投薬量の全部、半分、
1/3または1/4に対応する量を含有する。
無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固
体、半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種
類の調製物用補助剤であると理解されたい。
好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣丸、カプセ
ル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布
剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉剤及びにス
プレーを挙げることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には活性化
合物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませる
ことができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば
澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニト
ール及びシリカ、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシ
メチルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビ
ニルピロリドン、（ｃ）ヒユーメクタント、例えばグリ
セリン、（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及
び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフイ
ン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合
物、（ｇ）湿潤剤、例えばエチルアルコールまたはグリ
セリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリ
ン及びベントナイト並びに（ｉ）湿潤剤、例えばタル
ク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグ
ネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは
（ａ）〜（ｉ）に示した物質の混合物。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には随時不
透明化剤を含む普通のコーテイング及び殻を与えること
ができ、また活性化合物またはその複数種のみを、或い
は主に腸管の或る部分に随時徐放性として放出するよう
な組成物であることができ、使用し得る埋め込み組成物
は重合体状物質及びロウである。
また活性化合物またはその複数種を随時上記の１種ま
たはそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につく
ることができる。
坐薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
複数の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレ
ングリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エス
テル（例えばC16−脂肪酸によるC14−アルコール）、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の
１種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物
及び植物脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、トラガカン
ト、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリ
コーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜
鉛、またはこれらの物質の混合物を含ませることができ
る。
粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数
種に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タル
ク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及
びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ま
せることができる。スプレーには追加的に普通の噴射基
剤例えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができ
る。
溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に
加えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化
剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、
安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチ
レングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実
油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマ
シ油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマー
ル、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレン
グリコール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、または
これらの物質の混合物を含ませることができる。
非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等
張である無菌の状態であることができる。
懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加え
て、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エ
チルアルコールもしくはプロピレングリコール、懸濁
液、例えばエトキシル化されたイソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びソル
ビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アル
ミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或い
はこれらの物質の混合物を含ませることができる。
また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気
と風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサツカリンを含ませることも
できる。
治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物
中に全混合物の約0.1〜99.5重量％、好ましくは約0.5〜
95重量％の濃度で存在すべきである。
また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化
合物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませるこ
とができる。
上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法にお
いて、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の
１種または複数種と混合することによつて製造される。
上記の調製物を経口的、肛門部、非経口的（静脈内、
筋肉内、皮下）、槽内、膣内、腹腔内、局部的（粉剤、
軟膏、ドロツプ）に、そして腔及び体腔の感染を処置す
るために人間及び動物に使用することができる。適当な
使用可能な調製物は注射溶液、経口処置用溶液及び懸濁
液、ゲル、上に注ぐ調製物、乳液、軟膏またはドロツプ
である。眼科用及び皮ふ科用調製物、銀及び他の塩、耳
用ドロツプ、眼用軟膏、粉末または溶液を局部的処置に
使用することができる。また動物にはその飼料または飲
料水を介して適当な組成物中の調製物として摂取させる
ことができる。更にゲル、粉剤、散布粉剤、錠剤、遅延
作用錠剤、予備混合物、濃厚物、粒剤、ペレツト、ボー
ル、カプセル剤、エアロゾル、シロツプ及び吸入剤を人
間及び動物に用いることができる。加えて、本発明によ
る化合物を他の賦形剤、例えばプラステイクス（局部処
置に対するプラステイク鎖）、コラーゲンまたは骨のセ
メント質中に配合することができる。
一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を
得るために、本発明における活性化合物の１種または複
数種を場合によつては数回に分けて24時間当り合計約0.
5〜500mg/kg体重、好ましくは５〜100mg/kg体重の量を
投与することが有利であることがわかつた。個々の投与
物は好ましくは約１〜約80、特に３〜30mg/kg体重の量
で活性化合物またはその複数を含有する。しかしなが
ら、上記の投薬量からはずれる必要があり、特にそのこ
とは処置を受ける患者の性質及び体重、病気の性質及び
重さ、調製物及び薬剤の投与の特質並びに投与を行う時
点または間隔に依存するであろう。
かくして或る場合には活性化合物の上記の最少投薬量
より少ない量を用いて十分であり、一方他の場合には活
性化合物の上記量を超えなければならないこともある。
特定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投与タイプは
当該分野に精通せる者にとつてはその専門知識に基づき
容易に決定することができる。
新規化合物を飼料、飼料調製物または飲料水と共に普
通の濃厚物及び調製物として投与することができる。こ
れによつてグラム陰性またはグラム陽性バクテリアによ
る感染を予防、回復及び／または治癒することができ、
そして生長促進及び飼料利用における改善を達成するこ
とができる。
最小の阻害濃度（MIC）をイソ−センシテスト（iso−
sensitest）寒天（oxoid）に対する一連の希釈法により
測定した。各々の場合に二倍希釈で減少させる活性化合
物の濃度を含む一連の寒天板を各々の試験物質に対して
調整した。寒天板を多点接種器（Denley）を用いて接種
した。接種の際に、病原体の培地を用い、その際に各々
の接種点が約104コロニー生成粒子を含むように前もつ
て希釈した。接種した寒天板を37℃で培養し、そしてバ
クテリアの生長を約20時間後に読んだ。MIC値（μg/m
l）は肉眼でバクテリアの生長が検出できない最低の活
性化合物濃度を示す。
実施例Ａ ７−クロロ−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸 １−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸8.0g
及び塩化チオニル7.9mlをガスが排出されなくなるまで
沸騰させた。次に混合物を真空中に濃縮した。エタノー
ル50mlを残渣に加え、そして混合物を２時間沸騰させ
た。次にこのものを室温に冷却し、そして沈澱した固体
を単離した。
収量:7−クロロ−１−シクロプロピル−5,6,8−トリ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチル8.6g 融点:166〜168℃ シアノ酢酸エチル1.6ml（0.015モル）を最初に無水ジ
オキサン50ml中に導入し、そして水素化ナトリウム（80
％物質として）0.58gを20℃で加えた。30分後、ａ）か
らの物質を加えた。次に混合物を還流下で６時間沸騰さ
せた。20℃に冷却後、混合物を水で希釈し、そして塩酸
で酸性にした。固体を単離し、乾燥し、そしてイソプロ
パノールから再結晶した。
収量:7−クロロ−５−（シアノ−エトキシカルボニル
メチル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ル2.3g 融点:156〜57℃ ｂ）からの物質2.3gを酢酸6ml、水5ml及び硫酸0.5ml
と一緒に140℃で４時間加熱した。混合物を20℃に冷却
し、そして水で希釈した。固体を単離し、水で洗浄し、
そして乾燥した。
収量:5−カルボキシメチル−７−クロロ−１−シクロ
プロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸1.6g 融点:236〜８℃（分解） 分析： 計算値:C 50.3 H 3.0 N 3.9 Cl 9.9 実測値: 50.5 3.2 3.7 10.0 50.6 3.2 3.8 9.9 ｃ）からの物質1.0g（2.8ミリモル）及び1,4−ジアザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン0.9g（8.4ミリモル）をジメ
チルスルホキシド20ml中にて140℃で３時間加熱した。
次に溶媒を高真空中で除去し、そして残渣をシリカゲル
上でクロマトグラフにかけた（溶離液：塩化メチレン／
メタノール99/1）。
収量:7−クロロ−１−シクロプロピル−6,8−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸0.2g 融点:195〜７℃ 実施例１ １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
をジメチルスルホキシド3.5ml中の2,8−ジアザビシクロ
［4.3.0］ノナン0.384g（３ミリモル）及び1,4−ジアザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン0.672g（６ミリモル）と共
に140℃で２時間加熱した。冷却後、DMSOを高真空中で
除去した。残渣をアセトニトリルを用いて取り入れた。
固体を分別し、アセトニトリルで洗浄し、そして60〜80
℃で乾燥した。
収量:1−シクロプロピル−７−（2,8−ジアザビシク
ロ［4.3.0］−ノン−８−イル）−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボキシレート0.7g 融点174〜６℃、分解 実施例２ １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボキシ
レート0.28g（１ミリモル）をジメチルスルホキシド3.5
ml中の２−オキサ−5,8−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ
ン0.19g（1.5ミリモル）及び1,4−ジアザビシクロ［2.
2.2］オクタン0.34g（３ミリモル）と共に140℃で２時
間加熱した。ジメチルスルホキシドを高真空中で留去し
た。残渣をアセトニトリルと共に撹拌し、そして固体を
単離した。
収量:1−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−５−メチル−７−（２−オキサ−5,8−ジアザビ
シクロ［4.3.0］ノン−８−イル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸 融点:273〜５℃ 実施例３ １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
0.14g（0.5ミリモル）をジメチルスルホキシド3.5ml中
の2,7−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン0.084g（0.75
ミリモル）及び1,4−ジアザビシクロ［2.2.0］オクタン
0.17g（1.5ミリモル）と共に140℃で２時間加熱した。
次にジメチルスルホキシドを高真空中で留去した。アセ
トニトリルを残渣に加え、その際に固体が生成した。
収量:1−シクロプロピル−７−（2,7−ジアザビシク
ロ［3.3.0］オクト−７−イル）−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸0.15g 融点:232〜４℃、分解 実施例４ １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
0.28g（１ミリモル）をジメチルスルホキシド3.5ml中の
５−メチル−３−オキソ−5,8−ジアザビシクロ［4.3.
0］ノナン0.213g（1.5ミリモル）及び1,4−ジアザビシ
クロ［2.2.2］オクタン0.34g（３ミリモル）と共に140
℃に２時間加熱した。次に溶媒を高真空中で除去した。
残渣をアセトニトリルと共に撹拌した後、１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−５−メチル−
７−（５−メチル−３−オキソ−5,8−ジアザビシクロ
［4.3.0］ノン−８−イル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸0.22gが得られた。
融点:208〜10℃、分解 実施例５ １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
0.28g（１ミリモル）をジメチルスルホキシド3.5ml中の
1,4−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン0.17g（1.5ミリ
モル）及び1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン0.34
g（３ミリモル）と共に140℃で２時間加熱した。高真空
中で溶媒を除去した後、残渣をアセトニトリルと共に撹
拌し、そして固体を単離した。
収量:1−シクロプロピル−７−（1,4−ジアザビシク
ロ［3.2.1］オクト−４−イル）−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸0.24g 融点:274〜76℃、分解 実施例Ｂ 6,7−ジフルオロ−１−（2,4−ジフルオロ−フエニ
ル）−1,4−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸 ３−エトキシ−２−（2,4,5−トリフルオロ−６−メ
チル−ベンゾイル）アクリル酸エチル21gを最初にエタ
ノール55ml中に導入した。2,4−ジフルオロアニリン9.4
gを冷却して冷却しながら加えた。次に混合物を25℃で
１時間撹拌した。次に水55mlを加え、そして沈澱した固
体を単離した。
収量:3−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−２−
（2,4,5−トリフルオロ−メチル−ベンゾイル）−アク
リル酸エチル25g 融点:109〜10℃ ａ）からの物質12.5g及び炭酸カリウム5.1gをジメチ
ルホルムアミド60ml中で140℃で４時間加熱した。室温
に冷却した後、混合物を水で希釈した。沈澱した固体を
単離し、そして乾燥した。
収量:6,7−ジフルオロ−１−（2,4−ジフルオロフエ
ニル）−1,4−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチル11.3g 融点:157〜９℃ ｂ）からの物質11.2g、酢酸70ml、水70ml及び硫酸3.5
mlを140℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合
物を水で希釈した。固体を単離し、そして乾燥した。表
題の化合物10.3gが得られた。融点:277〜８℃ 実施例６ 実施例Ｂからの物質0.6g、1,4−ジアザビシクロ［2.
2.2］−オクタン0.57g及び2,8−ジアザビシクロ［4.3.
0］−ノナン0.25gを出発物質が薄層クロマトグラム中に
検出されなくなるまでメチルスルホキシド6ml中にて室
温で撹拌した。次に混合物を真空中で濃縮した。水を残
渣に加え、そして固体を単離した。
収量:7−（2,8−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−８−
イル）−１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸0.6g 融点:247〜８℃ 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
1. 式（Ｉ） 式中、R1は随時ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C3−アル
コキシまたはC1〜C3−アルキルチオで置換されていても
よい直鎖状もしくは分枝鎖状のC1〜C4−アルキル；随時
ハロゲンまたはC1〜C3−アルキルで置換されていてもよ
いC3〜C6−シクロアルキル；C1〜C4−アルケニル；及び
加えてC1〜C3−アルコキシ、アミノ、炭素原子１〜３個
を有するモノアルキルアミノ、炭素原子２〜６個を有す
るジアルキルアミノまたは随時ハロゲンで置換されてい
てもよいフエニルを表わし、R2は水素、炭素原子１〜４
個を有するアルキルまたは（５−メチル−２−オキソ−
1,3−ジオキソル−４−イル）−メチルを表わし、 R3はC1〜C4−アルキルを表わし、 R4は随時環系中においてヒドロキシルまたはメチルで置
換されていてもよい式 の基を表わし、ここに ＥはR5-N、ＯまたはＳを表わし、 Ｇは-(CH2)j-、-CH2-O-CH2-、 -CH2-S-CH2-、-CH2-S-を表わし、 ｊは１、２または３を表わし、 R5は水素、炭素原子１〜４個を有し、そして随時ヒドロ
キシルで置換されていてもよいアルキル、アルケニルま
たはアルキニル、随時ニトロまたはアミノで置換されて
いてもよいベンジル、炭素原子２〜４個を有するオキソ
アルキル或いは（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオ
キソル−４−イル）−メチルを表わし、 R6は水素またはメチルを表わし、 R4は加えて式 の基を表わし、ここに ｌは０、１または２を表わし、 ｍは１または２を表わし、その場合ｐ＋ｍは一緒になっ
て１、２または３を表わし、 ｎは１または２を表わし、 OR9、SR9、ハロゲンまたは水素を表わし、 OR9、SR9、ハロゲン、CN、CONH2、COOHまたはC1〜C4−
アルキルを表わし、 X2及びX3は同一もしくは相異なることができ、且つ酸
素、硫黄、NHまたはN-CH3を表わし、 R7は水素、C1〜C3−アルキル、アリルまたはプロパルギ
ルを表わし、 R8は水素、C1〜C3−アルキルまたはC3〜C6−シクロアル
キルを表わし、ここにR7＋R8は一緒になって-CH2CH2-O-
CH2CH2-または-(CH2)k-も表わすことができ、但しｋは
３、４または５を表わすことができ、 R9は水素、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C3−アシルを表
わし、 R10は水素またはC1〜C3−アルキルを表わし、 R4は構造式 の基も表わし、ここに R11はＨ、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アシルを表
わすことができ、 R12はＨ、C1〜C3−アルキル、OHまたはOCH3を表わすこ
とができ、ここにR11及びR12は一緒になって随時メチル
で１または２置換されていてもよいC1〜C3−アルキレン
架橋を表わすことができ、 R13はＨ、C1〜C3−アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、ベンゼン、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4
−アシルまたは（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオ
キソル−４−イル）−メチルを表わすことができ、 R14はＨまたはC1〜C4−アルキルを表わすことができ、 R15はＨ、CH3またはフエニルを表わすことができ、 R16はＨ、CH3またはフエニルを表わすことができ、 R17はＨまたはCH3を表わすことができ、 ＹはＯ、CH2、CH2CH2またはCH2-Oを表わすことができ、
ここに窒素に対するCH2-Oの結合はＯ及びCH2の両方を介
することができ、 ＺはＯまたはＳを表わすことができ、 Ａは水素、ハロゲン、メチル、シアノまたはニトロを表
わすか、或いはまたR1と一緒になって、Ｒ−またはＳ−
立体配置を有する構造式 の架橋を形成することができる、 のキノロンカルボン酸誘導体並びにその製薬的に利用し
得る水和物及び酸付加塩並びにまたこれらのものをベー
スとするアルカリ金属、アルカリ土金属、銀及びグアニ
ジウム塩。
2. R1がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、ビニ
ル、ｔ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロ
エチル、アミノ、メチルアミノ、フエニル、４−フルオ
ロフエニルまたは2,4−ジフルオロフエニルを表わし、R
2が水素、炭素原子１〜３個を有するアルキルまたは
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソル−４−イ
ル）−メチルを表わし、R3がC1〜C3−アルキルを表わ
し、R4が随時環系においてメチルで置換されていてもよ
い式 の置換された基を表わし、ここにＥがR5−Ｎ、Ｏまたは
Ｓを表わし、Ｇが-(CH2)j-、-CH2-O-CH2-または を表わし、ｊが１、２または３を表わし、R5が水素、随
時ヒドロキシルで置換されていてもよい、炭素原子１〜
３個を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
随時ニトロもしくはアミノで置換されていもよいベンジ
ル或いは炭素原子２〜４個を有するオキソアルキルを表
わし、R6が水素またはメチルを表わし、R4が加えて式 の基を表わし、ここにｌが０、１または２を表わし、ｍ
が１または２を表わし、ここにｐ＋ｍが一緒になって
１、２または３であることができ、ｎが１または２を表
わし、Ｗが OR9または水素を表わし、X1が OR9、フッ素、塩素またはC1〜C2−アルキルを表わし、X
2及びX3が同一もしくは相異なることができ、且つ酸
素、硫黄またはＮ−CH3を表わし、R7が水素、C1〜C2−
アルキルまたはアセチルであり、R8が水素またはC1〜C2
−アルキルであり、ここにR7＋R8が一緒になって基-CH2
CH2-O-、-CH2CH2-または-(CH2)k-も表わし、その際にｋ
が３、４または５を表わすことができ、R9が水素、C1〜
C2−アルキルまたはアセチルを表わし、R10が水素また
はC1〜C2−アルキルを表わし、R4がまた構造式 の基を表わし、ここにR11がＨ、C1〜C3−アルキルまた
はC1〜C2−アシルを表わし、R12がＨ、C1〜C3−アルキ
ル、OHまたはOCH3を表わすことができ、ここにR11及びR
12が一緒になって随時メチルで１または２置換されてい
てもよいC1〜C2−アルキレン架橋を表わすこともでき、
R13がＨ、C1〜C3−アルキル、ヒドロキシアルキルフエ
ニル、ベンジル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜
C2−アシルまたは（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジ
オキソル−４−イル）−メチルを表わすことができ、R
14がＨまたはC1〜C2−アルキルを表わすことができ、R
15がＨまたはCH3を表わすことができ、R16がＨまたはCH
3を表わすことができ、R17がＨまたはCH3を表わすこと
ができ、ＹがＯ、CH2、CH2CH2またはCH2-Oを表わすこと
ができ、ここに窒素に対するCH2−Ｏ−基の結合がＯ及
びCH2の両方を介することができ、ＺがＯを表わし、Ａ
がＨ、フッ素、塩素、メチル、シアノまたはニトロを表
わすか、或いはR1と一緒になってＲ−またはＳ−立体配
置を有する構造式 の架橋も形成することができる上記１に記載の式（Ｉ）
の化合物。
3. R1がエチル、ビニル、ｔ−ブチル、シクロプロピ
ル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエチル、メチ
ルアミノ、４−フルオロフエニルまたは2,4−ジフルオ
ロフエニルを表わし、R2が水素または炭素原子１〜２個
を有するアルキルを表わし、R3がC1〜C3−アルキルを表
わし、R4が随時環系においてメチルで置換されていても
よい式 の基を表わし、ここにＥがR5−Ｎを表わし、Ｇが-(CH2)
j-を表わし、ｊが１または２を表わし、R5が水素、炭素
原子１〜３個を有し、且つ随時ヒドロキシルで置換され
ていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
随時ニトロもしくはアミノで置換されていてもよいベン
ジル或いは炭素原子２〜４個を有するオキソアルキルを
表わし、R6が水素またはメチルを表わし、R4が加えて式 の基を表わし、ここにｌが０、１または２を表わし、ｍ
が１または２を表わし、ここにｐ＋ｍが一緒になって
１、２または３を表わし、ｎが１を表わし、Ｗが OR9または水素を表わし、X1が OR9、塩素またはアルキルを表わし、X2及びX3が同一も
しくは相異なることができ、且つ酸素またはＮ−CH3を
表わし、R7が水素またはメチルを表わし、R8が水素また
はメチルを表わし、ここにR7＋R8が一緒になって基-CH2
CH2-、O-CH2CH2-または-(CH2)k-も表わすことができ、
その際にｋが３、４または５を表わし、R9が水素、C1〜
C3−アルキルまたはC1〜C3−アシルを表わし、R10が水
素またはC1〜C3−アルキルを表わし、またR4が構造式 の基を表わし、ここにR11がＨ、C1〜C2−アルキルまた
はアセチルを表わすことができ、R12がＨまたはC1〜C2
−アルキルを表わすことができ、ここにR11及びR12が一
緒になって随時メチルで置換されていもよいC1〜C2−ア
ルキレン架橋を表わすことができ、R13がＨ、C1〜C2−
アルキル、ヒドロキシエチル、ベンジル、C1〜C4−アル
コキシカルボニルまたはC1〜C2−アシルを表わすことが
でき、R14がＨまたはCH3を表わすことができ、R15がＨ
またはCH3を表わすことができ、R16がＨまたはCH3を表
わすことができ、R17がＨまたはCH3を表わすことがで
き、ＹがＯ、CH2、CH2CH2またはCH2-Oを表わすことがで
き、ここに窒素に対するCH2-O-基の結合がＯ及びCH3の
両方を介することができ、ＺがＯを表わし、ＡがＨ、フ
ッ素または塩素を表わすか、またはR1と一緒になってＲ
−またはＳ−立体配置を有する構造式 の架橋を形成することができる、上記１に記載の式
（Ｉ）の化合物。
4. 式（II） 式中、R1、R2、R3及びＡは上記１に記載の意味を有し、
そして X4はハロゲン、殊にフッ素または塩素を表わす、 の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下で、式（II
I） R4−Ｈ （III） 式中、R4は上記１に記載の意味を有する、 の化合物と反応させ、そして適当ならばR4に含まれる保
護基を除去することを特徴とする、上記１に記載の式
（Ｉ）の化合物の製造方法。
5. ヒトまたは動物体の治療処置法に用いる際の上記１
に記載の式（Ｉ）の化合物。
6. 上記１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む薬剤。
7. 薬剤の製造における上記１に記載の式（Ｉ）の化合
物の使用。
8. ７−クロロ−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/5365 31/5365 31/5383 31/5383 31/542 31/542 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ０７Ｄ 498/04 １１２ (72)発明者 ウベ・ペーターゼン ドイツ連邦共和国デー5090レーフエルク ーゼン１・アウフデムフオルスト ４ (72)発明者 トーマス・シエンケ ドイツ連邦共和国デー5060ベルギツシユ グラート バツハ２・ミユーレンシユト ラーセ 113 (72)発明者 インゴ・ハラー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１・ドルンレースヘンベーク ４ (72)発明者 カルル・ゲオルク・メツツガー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１・パールケシユトラーセ 75 (72)発明者 ライナー・エンダーマン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１・インデンビルケン 152アー (72)発明者 ハンス―ヨアヒム・ツアイラー ドイツ連邦共和国デー5620フエルベルト 15・エルスベーカーシユトラーセ 46 (56)参考文献 特開 昭62−169789（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−490（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−145088（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−201170（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−502452（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 C07D 487/04 C07D 498/04 C07D 513/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 式中、 R1は随時ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C3−アルコキシも
    しくはC1〜C3−アルキルチオで置換されていてもよい直
    鎖状もしくは分枝鎖状のC1〜C4−アルキル；随時ハロゲ
    ンもしくはC1〜C3−アルキルで置換されていてもよいC3
    〜C6−シクロアルキル；C1〜C4−アルケニル；或いはさ
    らにC1〜C3−アルコキシ、アミノ、炭素原子１〜３個を
    有するモノアルキルアミノ、炭素原子２〜６個を有する
    ジアルキルアミノまたは随時ハロゲンで置換されていて
    もよいフエニルを表わし、 R2は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは
    （５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソル−４−イ
    ル）−メチルを表わし、 R3はC1〜C4−アルキルを表わし、 R4は構造式 の基を表わし、ここで R11及びR12は一緒になって随時メチルで１または２置換
    されていてもよいC1〜C3−アルキレン架橋を表わし、 R13はＨ、C1〜C3−アルキル、アリール、ヘテロアリー
    ル、ベンジル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4
    −アシルまたは（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオ
    キソル−４−イル）−メチルを表わすことができ、 R15はＨ、CH3またはフエニルを表わすことができ、 R16はＨ、CH3またはフエニルを表わすことができ、 R17はＨまたはCH3を表わすことができ、 ＹはＯ、CH2、CH2CH2またはCH2−Ｏを表わすことがで
    き、ここで窒素に対するCH2−Ｏの結合はＯ及びCH2の両
    方を介することができ、 ＺはＯまたはＳを表わすことができ、 Ａは水素、ハロゲン、メチル、シアノまたはニトロを表
    わすか、或いはまたR1と一緒になって、Ｒ−またはＳ−
    立体配置を有する構造式 の架橋を形成することができる、 のキノロンカルボン酸誘導体並びにその製薬学的に利用
    し得る水和物及び酸付加塩並びにこれらのものをベース
    とするカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土金属、銀
    及びグアニジウム塩。
  2. 【請求項２】式（II） 式中、 R1、R2、R3及びＡは特許請求の範囲第１項記載の意味を
    有し、そして X4はハロゲン、殊にフッ素または塩素を表わす、 の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下で、式（II
    I） R4−Ｈ （III） 式中、 R4は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する、 の化合物と反応させ、そして適当ならばR4に含まれる保
    護基を除去することを特徴とする特許請求の範囲第１項
    記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
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