HU204811B - Process for producing in 7-position heterosubstituted 5-alkylquinolonecarboxylic acids and antibacterial compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing in 7-position heterosubstituted 5-alkylquinolonecarboxylic acids and antibacterial compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU204811B
HU204811B HU902055A HU205590A HU204811B HU 204811 B HU204811 B HU 204811B HU 902055 A HU902055 A HU 902055A HU 205590 A HU205590 A HU 205590A HU 204811 B HU204811 B HU 204811B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
compounds
group
methyl
Prior art date
Application number
HU902055A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56563A (en
HU902055D0 (en
Inventor
Michael Schriewer
Klaus Grohe
Andreas Krebs
Uwe Petersen
Thomas Schenke
Ingo Haller
Karl Georg Metzger
Rainer Endermann
Hans-Joachim Zeiler
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU902055D0 publication Critical patent/HU902055D0/hu
Publication of HUT56563A publication Critical patent/HUT56563A/hu
Publication of HU204811B publication Critical patent/HU204811B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, az 5-helyzetben alkilcsoportot tartalmazó kinolonkarbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó antibakteriális szerek előállítására.
Azt találtuk, hogy (I) általános képletű kínolonsavszármazékok,ahol
Rl 3-6 szénatomos cikloalkil-, vagy 2 halogénatommal szubsztituáltfenilcsoport,
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése (a) képletű csoport, vagy (d) általános képletű csoport - ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -vagy (e) általános képletű csoport - ahol W jelentése amino-, di(l—4 szénatomos alkil)-amxnocsoport, terc-butoxi-karbonil-aminocsoport - vagy (h) általános képletű csoport - ahol R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R13 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy (b), (c). (í). fe) vagy (i) általános képletű csoport, aholR6 hidrogénatom vagy metilcsoport, valamint ezek gyógyászatílag elfogadható hidrátjai és savaddíciós sói, valamint alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiumsói nagyfokú antibakteriális hatással rendelkeznek különösen Gram-pozitív területen.
Alkalmazhatók tehát a humán és állatgyógyászatban hatóanyagként és az állatgyógyászatban bakteriális fertőzések megelőzésére vagy gyógyítására, halak kezeléséhezis.
Előnyösek azok az (Γ) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése 2,4-difluor-feniIcsopor t,
R3 jelentése 1-3 szénatomos alkil-,
R4 jelentése (a) képletű vagy (d) általános képletű csoport-ahol
R5 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport R4 jelentése továbbá (e) általános képletű csoport ahol
W jelentése aminocsoport,
R4 lehet továbbá (h), (b), (c), (f), (g) vagy (i) képletű csoport-ahol
R6 jelentése afenti.
Azt találtuk, hogy az (0 általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, ha például egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol
R1, R3 jelentése a fenti és
X4 jelentése halogén, különösen fluor- vagy klóratom - (ΠΙ) általános képletű vegyűletekkel - ahol R4 jelentése a fenti - reagáltatunk, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében és adott esetben az R4-ben levő védőcsoportotlehasítjuk.
Ha például kiindulási anyagként l-cikIopropil-6,7difluor-l,4-dihidro-5-metü-4-oxo-3-kinolin-karbon savat és l-metü-oktahidro-pirrolo[3,4-b]pirídint használunk, akkor a reakció lefolyását az 1. reakcióvázlat mutatja.
Ha például l-ciIdopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro5-metil-4-oxo-3-kinoIinkarbonsavat és 3-(dietiI-amino-metü)-3-hidroxi-pirroIidint használunk kiindulási anyagként, akkor a reakció lefolyását a 2. reakciovázlatmutatjabe.
Ha például l-ciklopropü-7-(2,7-diazabiciklo[3,3.0]-okt-7-iI)-6-fluor-l,4-dihidro-5-metiI-4oxo-3-kinolin-karbonsavat és etanolos sósavat hasz5 nálunk kiindulási anyagként, akkor a reakció lefolyását a 3;reakcióvázlat mutatja.
A (Π) képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. Példaképpen a következó'tnevezzükmeg:
6,7-difluor-l-(2,4-difluor-fenil-l,4-dihidro-5-me tü-4-oxo-3-kinolin-karbonsav.
A (ΕΠ) képletű vegyületek az (a) és (d) szerkezetekkel ismertek a 230 274 sz. európai szabadalmi leírásból.
Azon kiindulási vegyületként használt (Hl) képletű vegyületek, melyek az (e) képletű szerkezetek tartalmazzák, részben újak. Előállításuk különböző módon történhet'.
1. Anitrogénatomonvédettspirooxiránok(2)képletű aminokkal történő reagáltatásával a gyűrű kinyílik és (3) képletű hidroxilaminok keletkeznek és a védőcsoport lehasításával (IHa) képletű kiindulási vegyületeket kapunk az 5. reakcióvázlat szerint. R\ R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénato25 mos alkilcsoport vagy tere butoxikarbonilcsoport. A spirooxiránok előállítását illetően lásd a J. Med. Chem. 30, 222 (1987) irodalmi helyet és a 4 508 724. sz. amerikai egyesült államokbeli és 189 370. sz. európai szabadalmi leírást.
2. A (4) képletű borostyánkősavészter ciklizálása benzilaminnal az (5) képletű l-benzil-3-hidroxi-5oxo-pirrolidin-3-kfirbonsav-alkil-észterhez vezet, melyet a (2) képletű aminnal (6) képletű amiddá reagáltatunk. Ezt követően az amidot lítium-alu35 mmium-hxdriddel regukáljuk és hidrogenolitikusan lehasítjuk a benzilcsoportot és így a (EHb) képletű kiindulási anyagokat kapjuk a 6. reakcióvázlat szerint A borostyánkősavészter előállítását lásd Tetrahedron Letters46,4561 (1973).
3. A (9) képletű oxoaminokból kiindulva, melyek a nitrogénatomon védve vannak egy védőcsoporttal, a (EHd) kiindulási anyagokat építhetjük fel [Acta Chem. Scand. B 34,319 (1980)] a 8. reakcióvázlat szerint (mértéke 1).
A következő (ΠΙ) általános képletű kiindulási anyagokat nevezzük meg példaképpen, miközben alkalmazhatunk királis vegyületeket racemátként vagy enantiomer tiszta anyagként egyaránt:
3-aminometil-3-hidroxi-pirrolidin,
3-(terc-butoxi-karboniI-amino-metü)-3-hidroxi-p irrolidin,
3-(dimetil-amino-metü)-3-hidroxi-pirrolidin.
A (h), (b), (c), (f), (g), (i) képletű csoportokat tartalmazó (Ed) általános képletű kiindulási anyagokat is 55 részbenújak.Elóallíthatókakövetkezőeljárásokkal:
1. Az (1), illetve (Γ) képletű N-védett epoxi-pirrolidinbó'I kiindulva (1 929 237. számú NSZK-beli közrebocsátást irat, 4 254 135. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) állítjuk elő 60 a (ΠΗ) - (Hlk) képletű kiindulási vegyületeket a 10.,
HU 204 811 Β
11. és 12. reakcióvázlat szerint.
A10. reakcióvázlatnál R18 = benzil-, acil-, alkoxikarbonilk-, benzil-oxi-karboníl-, trialkil-szilil-, vagy szulfonil-csoport (példák a védó'csoportokra), X5 jelentése kilépó'csoport, például balogénatom, alkilvagy arilszulfoniloxicsoport.
2. A (Em) képletű kiindulási vegyületeket a 13.reakcióvázlat segítségével 2-(l,2-diklór-etil)-oxiránból kiindulva állítjuk elő.
3. Ha első lépésben azidokat addicionálunk N-benzilmaleinimidre, eljuthatunk a (En) képletű kiindulási vegyületekhez (lásd 14. reakcióvázlat).
4. Az (Γ) képletű 3,4-epoxi-pirrolidiniket etanolaminnal reagáltatva intramolekuláris éterezés után kapjuk a (Ep) képletű kiindulási vegyületeket a 16. reakcióvázlat szerint.
5. Piridin-2,3-dikarbonsav-N-benzil-imidből kiindulva állítjuk elő a (Er) kiindulási vegyületeket, illetve a (ES) képletű vegyületeket, a megadott reakciólépésekkel (lásd a 18. reakcióvázlatot).
6. N-Benzil-maleinsav-imidet addicionálunk 2-kIóretil-aminra, így kapjuk a 3-(2-klór-etil-amino)szukcinimidet, amelyet (Et) képletű kiindulási anyaggá reagáltatunk a 19. reakcióvázlat szerint. Az alábbi kiindulási anyagokat állíthatjuk elő pl. a fenti általános előírás szerint, mégpedig diasztereomer elegyek, diasztereomer tiszta vagy enantiomer tiszta formában:
3-amino-4-metoxi-pirrolidin,
3- amino-4-etoxi-pirrolidin,
4- metoxi-3-(metoxi-karbmil-amino)-pÍrrolidin, 3-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán,
5- metil-3-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán.
A (Π) és (E) általános képletű vegyületeket - ahol a (E) képletű vegyületek hidrokloridok formájában is alkalmazhatók, előnyösen hígítószerben, például az alábbiakban reagáltathatjuk; dimetil-szulfoxid, N,NdÍmetil-formamid, N-metil-pirrolidon, hexametílfoszforsav-triamid, szulfolán, acetonitril, víz, alkohol, például metanol, etanol, n-propanol, glikol-monoetiléter vagy piridin. Ezen hígítószerek elegyét is használhatjuk.
Savmegkötőszerként valamennyi szokásos szervetlen és szerves savmegkötőszer is használható, előnyösen alkálihidroxidok, alkáli-karbonátok, szerves aminok és amidinek. Különösen megfelelnek a következők: trietil-amin, l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán (DABCO), l,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-én (DBU) vagy feleslegben levő (E) képletű amin.
A reakció hőmérséklete tág határokon belül változhat, általában 20-200, előnyösen 80-180 °C között dolgozunk. A rewakciót végezhetjük atmoszférikus nyomáson vagy magasabb nyomáson, általában 1-100 bar, előnyösen 1-10 bar között dolgozunk. A találmány szerinti eljárás 1 mól (H) képletű karbonsavat, 1—15 mól, előnyösen 1-6 mól (E) képletű vegyületet használunk.
A reakció során megfelelő védőcsoporttal védhetjük a szabad hidroxilcsoportokat, például tetrahidropiranilcsoporttal és a reakció befejezése után ismét felszabadíthatjuk (J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), 104. oldal).
A szabad aminocsoportokat a reakció során megfelelő amino-védőcsoporttal láthatjuk el, például etoxikarbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoporttal védhetjük és a reakció befejezésekor megfelelő savval, például sósavval vagy trifluor-ecetsawal kezelhetjük és így a savat felszabadítjuk [Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, E4. kötet, 144. oldal (1983); J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), 43. oldal].
A savaddíciós sók előállítása ismert módon történik, például a betanint felesleges vizes savban oldjuk és a sót vízzel elegyedő szerves oldószerrel, például metanollal, acetonnal, acetonitrillel kicsapjuk. Ekvivalens mennyiségű betaint és savat is használhatunk vízben vagy alkoholban, például glikol-monometiiéterben melegítéssel, majd ezt követőleg szárazra pároljuk az elegyet és a kivált sót leszívatjuk. Gyógyászatiig elfogadható sóként például megemlíthetők a sósav, ecetsav, kénsav, borkősav, tejsav, borostyánkősav, citromsav, glikolsav, metánszulfonsav, 4-toluolszulfonsav, galakturonsav, glükonsav, embonsav, glutaminsav vagy aszparginsav sóit.
A karbonsav alkáli- vagy alkáliföldfémsói például előállíthatók a bétáin feleslegben levő alkáli vagy alkáliföldfémsókban történő feloldásával, az oldhatatlan bétáin leszűrésével és a szűrlet szárazra párlásával. Gyógyászatiig megfelelők a nátrium-, kálium- vagy kalcium-sók. Ha egy alkáli- vagy alkáliföldfémsót megfelelő ezüstsóval reagáltatjuk, például ezüstnitráttal, akkor a megfelelő ezüst,sókat kapjuk.
A találmány szerint előállított vegyületek igen csekély toxieitás mellett széles antibakteriális spektrummal rendelkeznek Gram-pozitív és Gram-negatív csírák, különösen enterobaktériumok ellen, különösen a különböző antibiotikumokkal, például penicillinnel, cefalosporinnal, aminoglikoziddal, szulfonamiddal, tetraciklinnel szemben rezisztenssé vált baktériumok ellen.
Ezek az értékes tulajdonságok a vegyületek gyógyászatban történő felhasználását teszik lehetővé kemoterápeutikumként, valamint szervetlen és szerves anyagok, különösen mindenféle szerves anyag, például polimer, kenőanyag, színezék, szálak, bőr, papír, fa, élelmiszer és víz konzerválására alkalmasak.
A vegyületek a mikroorganizmusok széles spektruma ellen hatnak, segítségükkel leküzdhetők a Gramnegatív és Gram-pozitív baktériumok és baktériumszerű mikroogranizmusok, valamint az ilyen kórokozók által előidézett betegségek gyógyíthatók, megakadályozhatok és/vagy javíthatók.
Különösen hatásosak a vegyületek baktériumok és baktériumszerű mikroorganizmusok ellen, ezáltal különösen alkalmasak ilyen kórokozók által kiváltott lokális és szisztémiás fertőzések megelőzésére és gyógyítására a humán- és állatgyógyászatban.
Például lokális és/vagy szisztémás betegségek kezelhetők és/vagy megakadályozhatok a következő kórokozók vagy kórokozók elegye esetében:
HU 204 811 Β
Gram-pozitív kokkuszok, így például Staphylokococcusok (Staph. aureus, Staph. epidermidis) és Streptokokkuszok (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept pyogenes); Gram-negatív kokkuszok (Neísseria gonorrhoeae) és Gram-negatív 5 pálcikák, például Enterobakteriaceák, például Escherichia coli, Haemophilus influenzáé, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. diaemis), Salmonella és Shigeüa; és klebsiellák (klebs. pneumoniae, klebs. oxytoca), Enterobacter (Ént. aerogenes, Ént. agglomerans), Haf- 10 nia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (pr. mirabilis,
Pr. rettgeri, Pr. vulgáris), Providencia, Yersinia, valamint az Acinetobacter nemzetség. Ezenkívül az antibakteriális spektrum kiterjed a Pseudomonas nemzetségre (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia), valamint a szí- 15 gorúan véve anaerob baktériumok ellen, péládul Bacteroides fragilis, Peptococcus és Peptostreptococcus nemzetség képviselői ellen, valamint a Gostridium nemzetség ellen és a mikoplazmák ellen (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum), valamint mikobak- 20 tóriumok ellen, például Mycobacterium tuberculosis.
Afenti kórokozó-felsorolás csakpéldaszerű, esnem korlátozó jellegű. A megnevezett kórokozók által, illetve vegyes fertőzések által okozott betegségek a vegyületek által megakadályozhatok, javíthatók vagy 25 gyógyíthatók. Ilyen betegségek például a következők; fertőzéses betegségek embernél, például fülgyulladás, garathurut, tüdőgyulladás, hashártyagyulladás, vesemedencegyulladás, hörgőgyulladás, (akut vagy krónikus) hólyaggyulladás, endokarditis, szisztémás-fertő- 30 zések, szeptikus fertőzések, felső légúti megbetegedések, diffúz panbronchilitis, tűdő-emfézima, vérhas, bélgyulladás, májtályog, húgycsőgyulladás, prosztatagyulladás, mellékheregyulladás, gyomorbélfertőzések, csont- és végtagfertőzések, cisztás fibrózis, bőr- 35 fertőzések, operáció utáni sebfertőzések, tályogok, kötőszövetgyulladás, sebfertőzések, fertőzött égési sebek, szájfertőzések, fogműtét utáni fertőzések, csontveüőgyuüadás, fertőzéses ízületi gyulladás, epehóIyaggyuüadás, vakbélgyulladással járó hashártyagyul- 40 ladás, epeutak gyulladása, hason belüli tályogok, hasnyálmirigygyulladás, melléküreggyulladás, masztoidítis, emlőgyulladás, mandulagyulladás, tífusz, agyhártyagyulladás és az idegrendszeri fertőzések, méhkürtgyulladás, méhnyálkahártyagyulladás, genitális 45 fertőzések, a medence hashártyájának gyulladása és szemfertőzések.
Az embernél fellépő bakteriális fertőzéseken kívül más fajtákat is kezelhetjük, például sertés: coli hasmenés, engero vérmérgezés, szepszis, 50 vérhas, szahnonellafertőzés, méhgyuüadás-emlőgyulladás, agalaktia-szindróma, emlőgyulladás;
kérődzők (szarvasmarha, juh, kecske): hasmenés, szepszis, bronhopneumonia, szalmonella, pasztoreüa, mikoplazmózis, genitális fér tőzések;
ló: bronchopneumoma, csikóbénulás, kutya és macska: bronchopneumonia, hasmenés, bőrgyulladás, szemgyulladás, húgyutak fertőzése, prosztata-gyulladás; szárnyas (tyúk, gyöngytyúk, f ürj, galamb, díszmadár, stb): mikoplazmózis, E. coli-fertőzések, krónikus légúti megbetegedések, szalmonella, pasztorella, papagálykór.
A tenyésztésnél és a haszon és díszhalak bakteriális megbetegedéseméi ugyanígy alkalmazhatók, a fenti kórokozók eüeni antibakteriális spektrum kiterjed itt további kórokozókra, például pasztoreüa, Bruceüa, Camylobacter, Listeria, Erysopelothrix, Corynebaktériumok, Boreüia, Treponema, Nocardia, Rikettsien, Yersinia, Aeromonas, Edavardsieüa és Vibrio.
A találmányhoz tartozik a nem-toxikus inért, gyógyászatilag elfogadható hordozó-anyagok meüett egy vagy több találmány szerint előáüított vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is, ezek a készítmények egy vagy több hatóanyagot tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítményeket dózisegységekben állítjuk elő. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerint előáüított hatóanyagokat tablettákká, drazsékká, kapszulákká, pirulákká, kúpokká és ampuüákká alakítjuk, mélyek hatóanyagtartalma egy egyszerű dózis töredékének vagy sokszorosának felel meg. A dózisegységek, például egy, kettő, három vagy négy egyszerű dózist vagy 1/2-ed, 1/3-ad, vagy 1/4-ed egyszeri dózist tartalmaznak. Az egyszeri dózis előnyösen azt a hatóanyagmennyiséget tartalmazza, amely egyszeri alkalmazással adagolható a páciensnek és rendszerint egy napi dózisnak vagy annak felének vagy egyharmadának vagy egynegyedének felel meg. Nem-toxikus, inért gyógyászatilag elfogadható hordozókon szüárd, féligszilárd vagy folyékony hígítószereket, töltőanyagokat vagy formálási segédanyagokat értünk.
Előnyös gyógyszerkészítmények a tabletták, drazsék, pirulák, granulátumok, kúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, paszták, kenőcsök, gélek, krémek, emulziók,púderek és spray-ek.
A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok előáüítására a hatóanyagot a szokásos hordozókkal összekeverhetjük, ilyenek például (a) a töltőanyagok, például keményítő, tejcukor, nádcukor, glukóz, mannit és kovasav, (b) kötőanyagok, például karboxi-metü-ceüulóz, alginát, zselatin, polivinil-pirrolidon, (c) nedvességtartó szerek, például glicerin, (d) szétesést elősegítő szerek, például agar-agar, kalciumkarbonát, nátrium-karbonát, (e) oldáskésleltető szerek, például paraffin és (f) felszívódást gyorsító szerek, például kvatemer ammónium-vegyületek, (g) nedvesítószerek, például cetilalkohol, glicerin-monosztearát, (h) adszorpciós szerek, például kaolin és bentonit, (i) csúszást elősegítő szerek, például talkum, kalcium- és magnézium-sztearát, és szilárd polietüénglikolok vagy az (a) - (i) alatt felsorolt anyagok elegyei.
A tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pirulákat és granulátumokat a szokásos adott esetben opakizáló szereket tartalmazó bevonattal láthatjuk el és a készítmények olyan összetételek is lehetnek, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat kizárólag vagy túlnyomórészt a béltraktus egy meghatározott részében, adott esetben késleltetve adják le és ehhez beágyazó masszát, például polimeranyagot és viaszt alkalmazhatunk. A hatónayagot vagy a hatóanyagokat adott
HU 204 811 B esetben egy vagy több megadott hordozóval együtt mikrokapszulázott formában is előállíthatjuk,
A kúpokat a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett vízoldékony vagy vízben oldhatatlan hordozókkal is összekeverhetjük, például polietilén-glikollal vagy zsírral, például kakaózsírral és magasabb szénláncú észterrel, például 14 szénatomos alkoholok 16 szénatomos zsírsavval képezett észtereivel, vagy ezen anyagok elegyét is tartalmazhatják.
A krémek, kenőcsök és pépek, valamint a gélek a hatóanyagok mellett tartalmazhatnak szokásos hordozókat, például állati és növényi zsírokat, viaszt, paraffint, keményító't, tragantmézgát, cellulóz-származékokat, polietilén-glikolt, szilikont, bentonitot, kovasavat, talktumot és cinkoxidot vagy ezen hatóanyagok elegyét.
A púder és spray a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett tartalmazhat szokásos hordozókat, például tejcukrot, talkumot', kovasavat,, alumínium-hidroxidot, kalcium-szilikátot, poliamidport vagy ezen anyagok elegyét. A spray-ek még a szokásos hajtóanyagokat, például klór-fluor-szénhidrogéneket is tartalmazhatnak.
Az oldatok és emulziók a hatóanyagok mellett a szokásos hordozókat, például oldószert, oldószer-közvetítőt vagy emulgeátort, például vizet, etil-alkoholt, izopropil-alkoholt, etil-karbonátot, etil-acetátot, benzil-alkoholt, benzil-benzoátot, propilén-glikolt, 1,3butilén-glikolt, dimetil-formamidot, olajokat, különösen gyapoímagolajat, földimogyoróolajat, kukoricacsíraolajat, olívaolajat, ricinusolajat, szezámolajat, glicerint, glicerin-formáit, tetrahidrofurfuril-alkoholt, polietilén-glikolt, a szorbitán valamely észterét vagy ezen anyagok elegyét tartalmazhatják.
A parenterális alkalmazásra az oldatok és emulziók stril és vérizotóniás formában is előfordulhatnak,
A parenterális alkalmazásra az oldatok és emulziók steril és vérizotóniás formában is előfordulhatnak.
A szuszpenziók a hatóanyagot, illetve hatóanyagokat és szokásos hordozókat tartalmazhatnak, például folyékony hígítót, péládul vizet, etü-alkoholt, propilén-glikolt, szuszpendálószert, például etoxilezett izosztearil-alkoholt, polioxi-etilén-szorbitot és szorbitán-észtert, mikrokristályos cellulózt, alumínium-tetrahidroxidot, bentonitot, agar-agart és tragantmézgát vagy ezen anyagok elegyét.
A felsorolt kikészítési formák tartalmazhatnak még színezőanyagot, konzerválóanyagot, valamint reál és ízjavító adalékokat, például fodormentaolajat, eukaliptuszolajat, édesítőszert, például szacharint.
A gyógyhatású vegyületeket a fent megadott gyógyászati készítményekben, előnyösen 1,2-99,5, előnyösen 0,5-95 tömeg% koncentrációban alkalmazzuk az össztömegre vonatkoztatva. A gyógyászati készítmények a találmány szerint előállított hatóanyagokon kívül további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények előállítása ismert módon történik, például úgy, hogy a hatóanyagot, illetve hatóanyagokat a hordozóval, illetve hordozókkal elkever jük ismert módon.
A fenti készítményeket embernél és állatnál adagolhatjuk orálisan, rektálisan, parenterálisan (intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután) intraciszternálisan, intravaginálisan, intraperitoneálisan vagy lokálisan (púder, kenőcs, cseppek) és a testüregek és üregek fertőzéseinek gyógyítására alkalmazhatók. Alkalmas készítmények az injekciós oldatok, oldatok, szuszpenziók, orális adagolásnál gélek, öntött készítmények, emulziók, kenőcsök vagy cseppek. A lokális alkalmazáshoz oftalmológiai és dermatológiai készítmények ezüst- és más sók, orrcseppek, szemkenó'csök, púderek vagy oldatok alkalmazhatók. Az állatoknál a felvétel történhet a táplálékon vagy ivóvizén keresztül is megfelelő formában.
Alkalmazhatók továbbá gélek, porok, púderek, tabletták, retard-tabletták, premixek, koncentrátumok, granulátumok, pelletek, bolik, kapszulák, aeroszolok, spray-ek, inhalátumok embernél és állatnál. Bedolgozhatok továbbá a találmány szerint előállított vegyületek más hordozókba is, például műanyagokba, lokális terápiánál műanyag-láncokba, kollagénbe vagy csontcementbe. Általában előnyösnek mutatkozott a humán- és állatgyógyászatban egyaránt, ha a hatóanyagokat 0,5-500, előnyösen 5-100 mg/testtömeg kg összmennyiségben alkalmazzuk 24 óránként, adott esetben több egyszeri adagolás formájában, hogy a kívánt eredményt elérjük. Egy egyszeri adag a hatóanyagot 1-80, előnyösen 3-30 mg mennyiségben tartalmazza testtömeg kg-onként. Szükséges lehet eltérni a fent megadott dózisoktól, mégpedig a kezelendő egyén fajtájától vagy testtömegétől, a betegség fajtájától, és súlyosságától, a készítmény fajtájától, a gyógyszer adagolási módjától és az adagolás intervallumától, illetve időtartamától függően.
Bizonyos esetekben a fent megadott hatóanyagmennyiségnél kevesebb is elegendő, más esetekben azonban ezt a hatóanyagmennyiséget túl kell haladni. Az optimális dózis és a hatóanyag adagolási módja a szakember tudásából következik.
Az új vegyületeket a szokásos koncentrációkban alkalmazhatjuk a táplálékkal, illetve a táplálékkészítményekkel, illetve ivóvízzel együtt. Megakadályozható ezáltal a Gram-negatív vagy Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzés vagy gyógyítható és/vagy javítható, ezáltal a tápanyag-értékesítés javítható és a növekedés fokozható.
A minimális gátlókoncentrációkat (MIC) izo-szenziteszt agaron (oxoid) vizsgáltuk sorozat hígításos eljárással. Minden teszt anyagra egy sorozat agarlemezt állítunk elő, melyek a dupla hígításnál keletkező hatóanyag koncentrációkat tartalmazzák. Az agarlemezeket multipoint inokulátorral (Denley) oltjuk be. Az oltáshoz a kórokozók éjjeli tenyészeteit alkalmaztuk, melyeket először úgy hígítottuk, hogy minden oltási pont kb. 104 telepképző részecskét tartalmazzon. A beoltott agarlemezeket 37 °C-on átgőzöljük és a csíranövekedést 20 óra múlva leolvassuk. Az MIC érték (pg/ml) azt a legalacsonyabb hatóanyag-koncentrációt adja meg, amelynél szabad szemmel nem volt felis5 merhető csíranövekedés.
1. példa (E) képletű vegyület
0,56 g (2 mmól) l-cildopropil-6,7-difluor-l,4-di- 5 hidro-5-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 0,384 g (3 mmól) 2,8-diazabiciído[4.3.0]nonánnal és 0,672 g (6 mmól) l,4-diazabicildo[2.2.2]oktánnal 3,5 ml dimetil-szuloxidban forralunk 2 óra hosszat 140 °C-on. Lehűlés után adimetil-szulfoxídotmagasvákuumbanel- 10 távolítjuk A maradékot acetonitrilben felvesszük. A szilárd anyagot elkülönítjük, acetonitrillel mossuk és 60-80 ’C-on szárítjuk.
Termelés: 0,7 g l-ciklopropü-7-(2,8-diazabicikIo[4.3.0]-non-8-il)-6-fluor-l,4-dxhÍdro-5-metiI-4- 15 oxo-3-kinoIm-karbonsav
Op.: 174-176’C (bomlik).
2. példa (F) képletű vegyület 20
0,28 g (1 mmól) l-ciklorpopií-6,7-difIuor-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-kinolm-karbonsavat3,5 ml dimetil-szulfoxidban 0,19 g (1,5 mmól) 2-oxa-5,8-diazabíciklo[4.3.0]nonánnal és 0,34 g (3 mmól) 1,4-diazabiciklo[2J2.2]-oktánnal 140 ’C-on melegítünk 2 óra 25 hosszat. A dímetil-szulfoxidot magas vákuumban Iedesztiüálj'uk, a maradékot acetonitrillel elkeverjük és a szilárd anyagot izoláljuk. Termelés: 0,27 g 1-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-5-metil-7-(2-oxa-5,8-dia zabicikIo[4.3.0Inon-8-il)-4-oxo-3-kinoIín-karbonsav 30 Op.:273-275’C.
3. példa (G) képletű vegyület
0,14 g (0,5 mmól) l-ciklopropil-6,7-difIuor-l,4-di- 35 hidro-5-metiI-4-oxo-3-kínoIin-karbonsavat 3,5 ml dimetil-szulfoxidban 0,084 g (0,75 mmól) 2,7-diazabiciklo[3.3.0]oktánnal és 0,17 g (1,5 mmól) 1,4-diazabiciklo[22.2]oktánnal melegítünk 2 órahosszat 140 ’Con. Ezután magas vákuumban ledesztilláljuk a díme- 40 til-szulfoxidot és a maradékot acetonitrilhez adjuk, eközben szilárd anyag képződik. Termelés: 0,15 g 1ciklopropil-7-(2,7-diazabicikIo[3.3.0]okt-7-il)-6-flu or-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
Op.:232-234 *C (bomlik). 45
4. példa (H) képletű vegyület
0,28 g (1 mmól) l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 3,5 ml di- 50 metilszulfoxidban 0,213 g (1,5 mmól) 3-metil-5-oxa3,8-diazabicildo[4.3.0]nonánnal és 0,34 g (3 mmól) l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánnal melegítünk 2 óra hosszat 140 ’C-on. Ezután az oldószert magas vákuumban eltávolítjuk, a maradékot elkeverjük acetonít- 55 rillel és így 0,22 g l-ciklopropiI-6-fíuor-l,4-dihidro5-metil-7-(3-metil-5-oxa-3,8-diazabiciklo[4.3.0]non -8-il)-4-oxo-3-kinolm-karbonsavatkapunk.
Op.:208-210’C (bomlik).
5. példa (I) képletű vegyület
0,28 g (1 mmól) l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-díhidro-5-metil-4-oxo-3-kínolin-karbonsavat 3,5 ml dímetil-szulfoxidban 0,17 g (1,5 mmól) 1,4-diazabicikIo[3.2.1]oktánnal és 0,34 g (3 mmól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánnal 2 órán át melegítünk 140 ’C-on. Az oldószert magas vákuumban eltávolítjuk, a maradékot acetonitrillel elkeverjük és a szilárd anyagot izoláljuk.
Termelés: 0,24 g l-cikIopropil-7-(l,4-diazabiciklo[3.2.1]okt-4-íl)-6-fluor-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo -3-kinolin-karbonsav
Op.: 274-276’C (bomlik).
B példa (J) képletű vegyület
6,7-Difluor-l-(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-5-m eitl-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
a) (K) képletű vegyület '21 g 3-Etoxí-2-(2,4,5-trifluor-6-metiI-benzoil)-akrilsav-etil-észtert 55 ml etanolban elkeverünk. Hűtés közben 9,4 g 2,4-difluor-anilint csepegtetünk hozzá. Ezután 1 óra hosszat keverjük 25 ’C-on, majd hozzáadunk 55ml vizet és akivált szilárd anyagot izoláljuk.
Termelés: 25 g (3-(2,4-difíuor-feniI-amino)-2(2,4,5-trifluor-ő-metií-benzoil)-akriIsav-etil-észter
Op.: 109-110’C.
b) (L) képletű vegyület
12,5 g a) pont szerinti anyagot és'5,1 g kálium-karbonátot 60 ml dimetil-formamidban melegítünk 4 óra hosszat 140 ’C-on. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd vízzel hígítjuk és a kivált szilárd anyagot izoláljuk és szárítjuk.
Termelés: 11,3 g 6,7-difluor-l-(2,4-dífluor-fenÍI)l,4-dihidro-5-metiI-4-oxo-3-kinoIin-karbonsav-etiI -észter
Op.: 157-159’C.
c) (M) képletű vegyület
11,2 g b) pont szerinti anyagot, 70 ml ecetsavat, 70 ml vizet és 3,5ml kénsavat 4 óra hosszat 140 ’C-on melegítünk. Lehűtjük szobahőmérsékletre és vízzel hígítjuk. A szilárd anyagot izoláljuk és szárítjuk. 10,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 277-248‘C.
6. példa (N) képletű vegyület
0,6 gBpélda szerinti hatóanyagot és 0,57g 1,4-diazabicildo[2.2.2]oktánt és 0,25 g 2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánt 6 ml dimetil-szulfoxidban keverünk szobahőmérsékleten, ameddig a vékonyrétegkromatogrammban már nem mutatható ki kiindulási anyag. Ezután vákuumban bepároljuk a maradékot, vízzel elegyítjük és a szilárd anyagot izoláljuk.
Termelés: 0,6 g 7-(2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il]l-(2,4-difluor-feniI)-6-fluor-l,4-dihidro-5-metil-4oxo-3-kmolin-karbonsav.
Op.:247-248’C.
7. példa (O) képletű vegyület
HU 204811 Β
A. 837 mg (3 mmól) l-cildopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 10 ml acetonitril és 5 ml dimetilformamid elegyében melegítünk 370 mg (3,3 mmól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánnal és 713 mg (3,3 mmól) 3-(terc-butoxi-karbonil-amino-metÍl)-3-liidroxi-pirrolidin nel visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat. A szuszpenziót lehűtjük, a csapadékot leszívatjuk, 30 ml vízzel mossuk és szárítjuk.
Termelés: 1,3 g 7-[3-(terc-butoxi-karbonil-aminometíl)-3-hidroxi-l-pirrolidinn]-l-ciklopropíl-6-fluor-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk. O.p. 205-206 °C (bomlik).
B. 1,23 g (2,6 mmól) A lépés szerinti terméket 10 ml félig koncentrált sósavval keverünk el 15 percig. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 40 ml etanollal elkeverjük, a csapadékot leszívatjuk, etanollal mossuk és 60 ’C-on szárítjuk magas vákuumban. Termelés: 0,95 g 7 (3-aminometil-3-hidroxi-l-pirrolidinxl)-l-ciklopropíl-6-fluor-l,4-dihidro-5-metil4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid. O.p. 200204’C (bomlik).
8. példa
A7Apélda analógiájára cisz-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4-metoxi-pirroíidínnel hajtjuk végre a reakciót és A 7-[cisz-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)4-metoxi-l-pirrolidinil]-l-ciklorpopil-6-fluor-l,4-d ihidro-5-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk, amely bomlás közben 218-220 °C-on olvad, továbbá B. 7-(cisz-3-amino-4-metoxi-l-pirrolidinil)-l-ciklo propil-6-fluor-1,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-kinol in-karbonsav-hidrokloridot kapunk /(R) képletű vegyület/, amely bomlás közben 220-222 ’C-on olvad.
9. példa (P) képletű vegyület
A 7A példa analógiájára 2-metil-4-oxa-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánnal reagáltatunk és 1-ciklopropil6-fluor-l,4-dihidro-5-metü-7-(2-metil-4-oxa-2,8diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolm-karbon savat kapunk, amely bomlás közben 272-274 'C-on olvad.
10. példa (T) képletű vegyület
A 7A példa analógiájára 2-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]beptánnal reagáltatunk és l-ciklopropil-6fluor-l,4-dihidro-5-metil-7-(5-metil-2,5-diazabicik lo[2.2.1 ]hépt-2-il)-4-oxo-3-kinoIin-karbonsavat kapunk. O.p. 230-233 ’C (bomlik).
11. példa (S) képletű vegyület
A 7A példa analógiájára 3-(dimetil-amíno-metil)3-hidroxi-pírrolidínt l-(2,4-difluor-fenil)-6,7-difluor-l,4-dihidro-5-metü-4-oxo-3-kinolin-karbonsavval reagáltatunk és 7-(3-dimetil-amino-metil“3-liidroxi-l-pirrolidinil)-l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-l,4 -dihidro-5-metil-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, amely bomlás közben 202-204 ’C-on olvad.
Hatástani adatok
Minimális gátló koncentrációértékek
Törzsek 1 2 Példák 3 4 5
Escherichia coli Neumann 0,062 0,125 0,062 0,25 S 0,015
455/7 8 64 16 128 1
A261 0,062 0,25 0,062 0,5 S 0,015
Klebsiella sp. 63 0,062 0,25 0,125 2 <0,015
8085 0,062 0,5 0,125 2 0,031
Proteus mirabílís 8223 4 8 16 128 4
8175 1 1 1 8 0,125
P. vulgáris 1017 0,125 0,5 0,125 . 1 0,031
Morganella morganii 932 0,125 0,25 0,125 2 0,031
11006 0,25 1 0,25 8 0,062
Providencia sp. 12012 0,125 0,5 0,125 4 0,062
12052 4 16 16 128 4(2)
Serratia marcescens 16040 8 32 16 64 4
Staphylococcus aureus FK422 0,031 0,062 0,25 0,5 s 0,015
1756 0,031 0,062 0,125 0,25 <0,015
133 0,031 0,062 0,125 0,25 S 0,015
Streptococcus faecalis 27101 0,125 0,5 1 1 0,062
(Enterococcus) 9790 0,25 1 2 2 0,125
Pseudomonas aengmosa Walter 4 16 4 16 1
Ellsworth 4 8 4 8 0,5
HU 204811 Β
Minimális gátló koncentráció értékek
Törzsek Példa 7B 8B 9 10 11 8A
Escherichiacoli Neumann 0,06 <0,015 0,03 0,03 0,06
455/7 32 4 4 2 4
Klebsiella pneumomiae 63 0,125 0,06 0,06 0,06 0,25
8085 0,125 0,06 0,06 0m,06 0,25
Morganella morganii 932 0,125 0,06 0,125 0,06 0,5
Providencia sp. 12012 0,25 0,06 0,125 0,06 0,25
Staphylococcus aureus 1756 0,125 0,03 0,06 0,125 0,06 0,5
133 0,125 0,03 0,06 0,125 0,06 0,5
Streptococcus faecalis 27101 0,5 0,125 0,5 0,5 0,5
9790 0,5 0,25 0,5 0,5 0,5
Pseudomonas aeruginosa Walter 1 2 1 2 2
SZABADALMIIGÉNYPONTOK

Claims (3)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható hidrátjaik, savaddícíós sóik, valamint alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidium-sóik, ahol
R13-6 szénatomos cikloalkil-, vagy2halogénatommalszubsztituáltfenilcsoport,
R3 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése (a) képletű csoport, vagy (d) általános képletű csoport - ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport-, vagy (e) általános képletű csoport - ahol W jelentése amino-, di-(l—4 szénatomos alkíl)-aminocsoport, tere-, butoxi-karbonil-aminocsoport vagy (h) általános képletű csoport - ahol R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R13 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy (b), (c), (f), (g) vagy (i) általános képletű csoport, ahol R6 hidrogénatom vagy metilcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol R1, R3 jelentése a fenti és X4 jelentése halogén-, különösen fluor- vagy klóratom - egy (ΠΓ) általános képletű vegyülettel - ahol R4 jelentése a fenti reagáltatunk - adott esetben savmegkötőszer jelenlétében és adott esetben az r4-ben levő védőcsoportot lehasítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános 20 képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 jelentése ciklopropil-, vagy 2,4-difluor-feniIcsoport,
R3 jelentése 1-3 szénatomos alkil-,
R4 jelentése (a) vagy (d) általános képletű csoport 25 ahol
R4 jelentése továbbá (e) általános képletű csoport ahol
W jelentése aminocsoport,
R4 lehet továbbá (h), (i), (j), (b), (c), (f), (g) képletű
30 csoport-ahol
R6, R11 és R13 jelentése az 1. igénypont szerinti azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, az35 zaljellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, r3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy sóját gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU902055A 1989-04-03 1990-04-03 Process for producing in 7-position heterosubstituted 5-alkylquinolonecarboxylic acids and antibacterial compositions comprising such compounds HU204811B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3910663A DE3910663A1 (de) 1989-04-03 1989-04-03 5-alkylchinoloncarbonsaeuren

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU902055D0 HU902055D0 (en) 1990-08-28
HUT56563A HUT56563A (en) 1991-09-30
HU204811B true HU204811B (en) 1992-02-28

Family

ID=6377683

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912263A HUT58056A (en) 1989-04-03 1990-04-03 Process for producing quinolonecarboxylic acid derivatives
HU902055A HU204811B (en) 1989-04-03 1990-04-03 Process for producing in 7-position heterosubstituted 5-alkylquinolonecarboxylic acids and antibacterial compositions comprising such compounds

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912263A HUT58056A (en) 1989-04-03 1990-04-03 Process for producing quinolonecarboxylic acid derivatives

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0391132A1 (hu)
JP (1) JP3046035B2 (hu)
KR (1) KR0156245B1 (hu)
CN (1) CN1035945C (hu)
AU (1) AU638005B2 (hu)
CA (1) CA2013449C (hu)
DD (1) DD298400A5 (hu)
DE (1) DE3910663A1 (hu)
FI (1) FI901615A0 (hu)
HU (2) HUT58056A (hu)
IL (1) IL93954A0 (hu)
NO (1) NO173547C (hu)
NZ (1) NZ233142A (hu)
PH (1) PH27364A (hu)
PT (1) PT93639A (hu)
ZA (1) ZA902510B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
MY105136A (en) * 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
DD285601A5 (de) * 1988-07-15 1990-12-19 Bayer Ag,De Verfahren zur herstellung von 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivaten
US5177210A (en) * 1989-04-17 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Preparation of 2,7-diazabicyclo(3.3.0)octanes
US5241076A (en) * 1989-04-17 1993-08-31 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-diazatricyclo [6.3.0.0]undecanes
DE59009705D1 (de) * 1989-04-17 1995-11-02 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2,7-Diazabicyclo(3.3.0)octanen.
WO1992021659A1 (en) * 1991-05-28 1992-12-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivative
DE4120646A1 (de) * 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
TW209865B (hu) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
KR960003611B1 (ko) * 1992-07-23 1996-03-20 재단법인 한국화학연구소 신규한 디아자비시클로 알켄 유도체 및 그의 제조방법
DE4234078A1 (de) * 1992-10-09 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
DE4234330A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
CA2112165C (en) * 1992-12-25 2003-04-08 Makoto Takemura Bicyclic amine derivatives
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
DE4339134A1 (de) * 1993-11-16 1995-05-18 Bayer Ag 1-(2-Fluorcyclopropyl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE4408212A1 (de) * 1994-03-11 1995-09-14 Bayer Ag 5-Vinyl- und 5-Ethinyl-chinolon- und -naphthyridon-carbonsäuren
DE19546249A1 (de) * 1995-12-12 1997-06-19 Bayer Ag Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
NZ331468A (en) * 1996-02-23 2000-02-28 Bayer Ag Substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4,3.0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acids and their derivatives
DE19633805A1 (de) * 1996-02-23 1997-08-28 Bayer Ag Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate
DE19652239A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
DE19854356A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19854357A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19854355A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
CA2498291C (en) 2002-09-10 2009-04-07 Pfizer Products Inc. Diazabicyclic compounds useful in the treatment of cns and other disorders
EP1666477B1 (en) 2003-09-10 2013-07-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(4-substituted 3- cyclopropylaminomethyl-1- pyrrolidinyl) q uinolonecarboxylic acid derivative
WO2008143343A1 (ja) 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
CN101718743B (zh) * 2009-11-30 2013-03-20 宁波大学 一种混合导体致密扩散障型氧传感器的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3522405A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE3543513A1 (de) * 1985-12-10 1987-06-11 Bayer Ag Enantiomerenreine 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE3601567A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
DE3702393A1 (de) * 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
ZA902510B (en) 1991-01-30
DE3910663A1 (de) 1990-10-04
PH27364A (en) 1993-06-21
NO173547B (no) 1993-09-20
AU638005B2 (en) 1993-06-17
IL93954A0 (en) 1990-12-23
FI901615A0 (fi) 1990-03-30
CA2013449A1 (en) 1990-10-03
JP3046035B2 (ja) 2000-05-29
NO901274D0 (no) 1990-03-20
AU5231790A (en) 1990-10-04
CN1046162A (zh) 1990-10-17
DD298400A5 (de) 1992-02-20
CN1035945C (zh) 1997-09-24
HU912263D0 (en) 1991-12-30
NZ233142A (en) 1992-09-25
JPH02289583A (ja) 1990-11-29
KR0156245B1 (ko) 1998-11-16
NO901274L (no) 1990-10-04
KR900016186A (ko) 1990-11-12
HUT56563A (en) 1991-09-30
CA2013449C (en) 2001-01-02
EP0391132A1 (de) 1990-10-10
PT93639A (pt) 1990-11-20
HU902055D0 (en) 1990-08-28
NO173547C (no) 1993-12-29
HUT58056A (en) 1992-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204811B (en) Process for producing in 7-position heterosubstituted 5-alkylquinolonecarboxylic acids and antibacterial compositions comprising such compounds
US6323213B1 (en) Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acids and their derivatives
AU658667B2 (en) Quinoline derivative and its salts derivatives
PT87124B (pt) Processo para a preparacao de derivados de acidos quinolono- e naftiridonocarboxilicos 5-substituidos
KR0136792B1 (ko) 퀴놀론 카르복실산 유도체, 그 제조 방법, 이 화합물을 함유하는 향균제
EP0429304A2 (en) Pyridone-carboxylic acid derivatives and their use as veterinary medicines
CA1337564C (en) 7-(1-pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives and their use as antibacterials and animal feed utilization promoters
DE3910920A1 (de) Enantiomerenreine 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeuren
US5744478A (en) Thiazolo 3,2-a! quinoline and thiazolo 3,2-a! naphthyridine derivatives
KR100493576B1 (ko) 임의로치환된8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로-[4.3.0]-노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산및그의유도체
US5153204A (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives
AU720322B2 (en) 7-(3-Vinyl-1,4-piperazin-1-yl)-substituted quinolonecarboxylic acids
DE3635218A1 (de) 7-amino-1-cyclopropyl-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
HU204825B (en) Process for producing new beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions comprising same
HU209300B (en) Method for producing quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing these compounds
KR20000016807A (ko) 7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)에 의해 치환된 퀴놀론카복실산

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee