KR20000016807A - 7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)에 의해 치환된 퀴놀론카복실산 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)-치환된 퀴놀론카복실산, 그의 제조 방법 및 항균제중의 그의 용도에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소, 임의로 하이드록실-, 메톡시-, 아미노-, 메틸아미노- 또는 디메틸아미노-치환된 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸을 나타내고,
R2는 수소 또는 불소를 나타내거나(단 이 경우에 R4는 동시에 수소 또는 불소가 아니다), 아미노, 메틸 또는 비닐을 나타내며,
R3은 수소, 벤질, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 구조식 -CH=CH-COOR5, -CH2CH2-COOR5, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3또는 -CH2COCH3의 래디칼(여기에서, R5는 메틸 또는 에틸을 나타낸다), 또는 일반식 R6-(NH-CHR7-CO)n- 의 래디칼(여기에서, R6은 수소, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬 또는 래디칼 -COO-t-부틸을 나타내고, R7은 수소, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 또는 2의 하이드록시알킬, CH2-페닐, 아미노알킬 또는 탄소원자수 1 또는 2의 티오알킬을 나타내며, n 은 1 또는 2 이다)을 나타내고,
R4는 수소 또는 불소를 나타내거나(단 이 경우에 R2는 아미노, 메틸 또는 비닐을 나타낸다), 염소, 메톡시, 디플루오로메톡시, CN 또는 에티닐을 나타낸다.

Description

7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)에 의해 치환된 퀴놀론카복실산
본 발명은 신규한 7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)-치환된 퀴놀론카복실산, 그의 제조 방법 및 상기 화합물을 함유하는 항균제에 관한 것이다.
7-위치에 3-비닐-1,4-피페라진 래디칼을 갖는 퀴놀론카복실산이 EP-A 230 053 에 기재되어 있다.
본 발명에 따라 하기 일반식(I)의 신규 화합물이 밝혀졌다:
상기 식에서,
R1은 수소, 임의로 하이드록실-, 메톡시-, 아미노-, 메틸아미노- 또는 디메틸아미노-치환된 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸을 나타내고,
R2는 수소 또는 불소를 나타내거나(단 이 경우에 R4는 동시에 수소 또는 불소가 아니다), 아미노, 메틸 또는 비닐을 나타내며,
R3은 수소, 벤질, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 구조식 -CH=CH-COOR5, -CH2CH2-COOR5, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3또는 -CH2COCH3의 래디칼(여기에서, R5는 메틸 또는 에틸을 나타낸다), 또는 일반식 R6-(NH-CHR7-CO)n- 의 래디칼(여기에서, R6은 수소, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬 또는 래디칼 -COO-t-부틸을 나타내고, R7은 수소, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 또는 2의 하이드록시알킬, CH2-페닐, 아미노알킬 또는 탄소원자수 1 또는 2의 티오알킬을 나타내며, n 은 1 또는 2 이다)을 나타내고,
R4는 수소 또는 불소를 나타내거나(단 이 경우에 R2는 아미노, 메틸 또는 비닐을 나타낸다), 염소, 메톡시, 디플루오로메톡시, CN 또는 에티닐을 나타낸다.
일반식 (I)의 화합물은 라세메이트 형태로 또는 거울상이성체적으로 순수한 화합물로서, 및 그의 약제학적으로 사용가능한 수화물 및 산부가염 형태, 및 그의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 은 및 구아니늄 염 형태로 존재할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 하기 일반식 (II)의 화합물을, 경우에 따라 산 스캐빈저(scavenger)의 존재하에서 하기 일반식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 수득된다:
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같고,
X 는 불소 또는 염소를 나타낸다.
상기 구조형태의 공지된 대표적인 화합물과 비교하여 볼 때, 본 발명에 따른 화합물은 특히 대장균(E. coli), 포도상구균(staphylococci), 연쇄상구균(streptococci), 살모넬라(samonellae) 및 마이코플라즈마(mycoplasmae)에 대해 월등한 항균 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의학 및 수의학용 활성 화합물로서 적합하며, 수의학용으로 사용되는 경우 어류로부터 세균 감염을 예방하거나 치료하는 것이 또한 포함된다.
바람직한 일반식 (I)의 화합물은
R1이 수소, 임의로 하이드록실-, 메톡시-, 아미노-, 메틸아미노- 또는 디메틸아미노-치환된 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸을 나타내고,
R2는 수소 또는 불소를 나타내거나(단 이 경우에 R4는 동시에 수소 또는 불소가 아니다), 아미노 또는 메틸을 나타내며,
R3은 수소, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 구조식 -CH=CH-COOR5, -CH2CH2-COOR5, -CH2CH2CN 또는 -CH2COCH3의 래디칼(여기에서, R5는 메틸 또는 에틸을 나타낸다), 또는 일반식 R6-(NH-CHR7-CO)n- 의 래디칼(여기에서, R6은 수소, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬 또는 래디칼 -COO-t-부틸을 나타내고, R7은 수소, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 또는 2의 하이드록시알킬, CH2-페닐, 아미노알킬 또는 탄소원자수 1 또는 2의 티오알킬을 나타내며, n 은 1 또는 2 이다)을 나타내고,
R4는 수소 또는 불소를 나타내거나(단 이 경우에 R2는 아미노 또는 메틸을 나타낸다), 염소, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 CN 을 나타내는 화합물 및 그의 약제학적으로 사용가능한 수화물 및 산부가염, 및 그의 알칼리 금속, 알킬 토금속, 은 및 구아니디늄 염이다.
특히 바람직한 일반식 (I)의 화합물은
R1이 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R2는 수소 또는 불소를 나타내거나(단 이 경우에 R4는 동시에 수소 또는 불소가 아니다), 아미노를 나타내며,
R3은 수소, 메틸, 구조식 -CH=CH-COOR5, -CH2CH2CN 또는 -CH2COCH3의 래디칼(여기에서, R5는 메틸 또는 에틸을 나타낸다), 또는 일반식 R6-(NH-CHR7-CO)n- 의 래디칼(여기에서, R6은 수소 또는 메틸을 나타내고, R7은 수소, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 또는 2의 하이드록시알킬, CH2-페닐, 아미노알킬 또는 탄소원자수 1 또는 2의 티오알킬을 나타내며, n 은 1 또는 2 이다)을 나타내고,
R4는 수소 또는 불소를 나타내거나(단 이 경우에 R2는 아미노를 나타낸다), 염소, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 CN 을 나타내는 화합물이다.
특히 바람직한 화합물로서 예를 들어
8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)-3-퀴놀린카복실산,
5-아미노-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)-3-퀴놀린카복실산,
1-사이클로프로필-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)-3-퀴놀린카복실산,
8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4--디하이드로-4-옥소-7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)-3-퀴놀린카복실산이 언급될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위해, 예를들어, 8-클로로-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 및 2-비닐-1,4-피페라진을 사용하는 경우에 반응 과정은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다:
일반식 (I)의 화합물은 또한 일반식 (II)의 화합물을 2-비닐-1,4-피페라진(일반식 (III)에서 R3= H)과 반응시킨 후 수득한 생성물에 대해 추가의 반응을 수행함으로써 수득될 수 있다. R3가 래디칼 -CH=CH-COOEt 인 일반식 (I)의 화합물은 예를 들어 하기 반응식에 따라 수득될 수 있다:
추가의 예로, R3가 수소인 일반식 (I)의 화합물을 반응시켜 R3가 메틸인 일반식 (I)의 화합물을 수득하는 방법이 언급될 수 있다:
출발물질로 사용된 일반식 (II)의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
이들의 예로
8-클로로-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
5-아미노-1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
1-사이클로프로필-8-에티닐-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4--디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산이 언급될 수 있다.
출발물질로 사용된 일반식 (III)의 피페라진은 공지되어 있다.
이의 예로 2-비닐-1,4-피페라진이 언급될 수 있다.
상기 화합물은 EP-A 230 053 에 언급되어 있다.
이의 합성은 예를 들어 1-벤질-3-비닐-피페라진 또는 1,4-디벤질-2-비닐-피페라진을 탈벤질화시켜 수행할 수 있다:
1-벤질-3-비닐-피페라진 및 1,4-디벤질-2-비닐-피페라진은 문헌에 공지된 화합물이다.
비닐피페라진은 라세메이트 또는 거울상이성체적으로 순수한 화합물로서 사용될 수 있다.
화합물 (II)와 (III)의 반응(여기에서 화합물 (III)은 또한 예를 들어 하이드로클로라이드와 같은 그의 염 형태로 사용될 수 있다)은 바람직하게는 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드, 설폴란, 아세토니트릴, 물, 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n--프로판올 또는 이소프로판올, 글리콜 모노메틸 에테르 또는 피리딘과 같은 희석제중에서 수행된다. 이들 희석제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 산결합제는 모든 통상의 무기 및 유기산 결합제이다. 이들로는 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 유기아민 및 아미딘이 포함된다. 특히 적합한 것으로서 트리에틸아민, 1,4-디아자비사이클로-[2.2.2]-옥탄(DABCO), 1,8-디아자비사이클로-[5.4.0]-운데크-7-엔(DBU) 또는 과량의 아민이 구체적으로 언급될 수 있다.
반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 반응은 약 20 내지 200 ℃, 바람직하게는 80 내지 180 ℃의 온도에서 수행된다.
반응은 상압하에서 수행될 수 있지만, 또한 승압하에서 수행될 수도 있다. 일반적으로, 반응은 1 내지 100 바, 바람직하게는 1 내지 10 바에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 일반식 (II)의 화합물 1 몰당 1 내지 15 몰, 바람직하게는 1 내지 6 몰의 일반식 (III)의 화합물이 사용된다.
반응동안 적합한 아미노 그룹, 예를 들어 t-부톡시카보닐 래디칼로 유리 아미노 그룹을 보호한 후, 반응이 완결되면 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산으로 처리하여 다시 유리시킬 수 있다(참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Volume E4, page 144(1983); J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), page 43).
본 발명에 따른 에스테르는 N 원자상에서 t-부톡시카보닐 래디칼과 같은 보호그룹에 의해 임의로 보호될 수 있는 본 발명에 따른 카복실산의 알칼리 금속염을 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드 또는 테트라메틸우레아와 같은 용매중, 약 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃의 온도에서 적합한 할로게노알킬 유도체와 반응시킴으로써 수득된다.
본 발명에 따른 화합물의 산부가염은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 베타인을 적당량의 수성산에 용해시키고, 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기용매로 침전시켜 제조한다. 동등량의 베타인 및 산을 또한 물 또는 글리콜 모노에틸 에테르와 같은 알콜중에서 가열한 후 증발건고시키거나, 침전염을 흡인여과할 수 있다. 약제학적으로 사용될 수 있는 염은 예를 들어 염산, 황산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 석신산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 갈락트우론산, 글루콘산, 엠보산, 글루탐산 또는 아스파르트산의 염이다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 산성 또는 염기성 이온 교환제에 결합시킬 수 있다.
본 발명에 따른 카복실산의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은 예를 들어, 베타인을 불충분한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액에 용해시키고, 용해되지 않은 베타인을 여과한 후, 여액을 증발건고시킴으로써 수득된다. 약제학적으로 적합한 염은 소듐, 포타슘 또는 칼슘염이다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 질산은과 같은 적합한 은 염과 반응시켜 상응하는 은 염을 수득한다.
본 발명에 따른 화합물은 강력한 항생 활성을 가지며, 독성이 낮고, 그램-양성 및 그램-음성균, 특히 각종 항생물질, 예를 들어 페니실린, 세팔로스포린, 아미노-글리코사이드, 설폰아미드 및 테트라사이클린에 내성이 있는 세균에 대해 광범한 항균 스펙트럼을 나타낸다.
상기와 같은 유용한 성질은 본 발명에 따른 화합물이 의학 및 수의학 분야에서 화학요법 활성 화합물로서 및 무기 및 유기물질, 특히 모든 유형의 유기물질, 예를 들어 중합체, 윤활유, 염료, 섬유, 가죽, 종이 및 목재, 식품 및 물을 보존하기 위한 물질로서 사용가능하도록 만든다.
본 발명에 따른 화합물은 매우 광범한 미생물에 대해 활성을 나타낸다. 이들을 사용하여 그램-음성 및 그램-양성균 및 세균성 미생물을 구제할 수 있으며, 이들 병원균에 의한 질병을 예방, 개선 및/또는 치료할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 내성균 및 마이코플라즈마에 대해 증가된 활성을 나타낸다.
비교할만한 물질에 대해 덜 민감한 것으로 분류되는 세균, 특히 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 대장균(E. coli)에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 놀랄만한 활성 증가력을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 세균 및 세균성 미생물에 대해 특히 활성적이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의학 및 수의학에서 상기 병원균에 의한 국소 및 전신적 감염을 예방 및 화학요법적으로 치료하는데 매우 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 원생동물(protozoonoses) 및 기생충(helminthoses)을 구제하는데 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 다양한 약제학적 제제로 투여될 수 있다. 바람직한 약제학적 제제로는 정제, 코팅 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 좌제, 주사제 및 경구투여가능한 용액제, 현탁제, 유제, 페이스트, 연고, 겔, 크림제, 로션, 산제 및 스프레이가 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 활성 화합물은 온혈동물에 허용되는 독성을 가지며, 바람직하게는 동물을 사육하고 기르는데 있어서 생산성 동물, 사육 동물, 동물원 동물, 연구용 동물, 실험용 동물 및 애완동물에 출현하는 세균성 질병을 구제하는데 적합하다. 활성 화합물은 모든 또는 개개 성장단계, 및 보통정도로 민감하거나 내성인 종에 대해 활성적이다. 세균성 질병을 구제하면, 사망 및 산출량 감소(예를 들어 고기, 우유, 양모, 가죽, 알, 벌꿀의 생산에 있어서)가 줄어들게 되므로, 본 발명에 따른 활성 화합물을 사용함으로써, 더욱 경제적이고 간편한 동물 사육이 가능하다.
생산성 및 사육 동물로는 포유동물, 예를 들어 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴, 순록, 값비싼 가죽을 갖는 동물, 예를 들어 밍크, 친칠라 및 너구리, 조류, 예를 들어 닭, 거위, 칠면조, 오리 및 비둘기, 및 집 및 동물원에서 기르기 위한 종류의 조류가 포함된다. 이들에는 또한 생산성 및 관상용 어류가 포함된다.
연구용 및 실험용 동물에는 마우스, 랫트, 기니아-피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이가 포함된다.
애완동물에는 개 및 고양이가 포함된다.
일반적으로, 유효한 결과를 얻기 위하여 체중 1 ㎏당 약 0.5 내지 50 ㎎, 바람직하게는 1 내지 20 ㎎의 활성 화합물을 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다.
활성 화합물은 또한 동물에 사료 또는 음료수와 함께 투여될 수 있다.
사료 또는 식품은 적합한 식용 물질과 함께 활성 화합물을 0.01 내지 100 ppm, 바람직하게는 0.5 내지 50 ppm 함유한다.
이들 사료 또는 식품은 치료 및 예방 목적 모두로 사용될 수 있다.
상기 사료 또는 식품은 활성 화합물 0.5 내지 30 중량%, 바람직하게는 1 내지 20 중량%를 식용 유기 또는 무기 담체와의 혼합물로 함유하고 있는 농축물 또는 프리믹스춰(premixture)를 통상적인 사료와 혼합함으로써 제조된다. 식용 담체는 예를 들어, 바람직하게는 소량의 가루날림-방지 식용 오일, 예를 들면 옥수수유 또는 대두유를 함유하는 옥수수분 또는 옥수수 및 대두분 또는 미네랄 염이다. 그후, 상기와 같은 방법으로 수득한 프리믹스춰는 동물에 섭취시키기 전에 완전 사료에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 최소억제농도(MIC)는 이소-센시테스트(Iso-Sensitest) 한천(Oxoid)상에서 일련의 희석 방법에 의해 측정하였다. 각 시험 물질에 대해, 활성 화합물의 농도를 2 배씩 희석시켜 농도를 감소시킨 여러개의 한천 플레이트를 제조하였다. 한천 플레이트를 다점 접종기(Denley)를 사용하여 접종하였다. 각 접종점이 약 104콜로니-형성 입자를 함유하도록 미리 희석시킨 병원균의 밤새 배양물을 접종에 사용하였다. 접종 한천 플레이트를 37 ℃에서 인큐베이션하고, 약 20 시간후에 균 증식을 판독하였다. MIC 값(㎍/㎖)은 증식이 육안적으로 관찰되지 않는 최저 활성 화합물 농도이다. 5 내지 7 일의 인큐베이션시간후 마이코플라즈마에 대한 MIC 값을 현미경적으로 관찰하였다.
본 발명에 따른 일부 화합물의 MIC 값을 하기 표 1 에 나타내었다.
마이코플라즈마에 대한 MIC 값(㎍/㎖)
실시예 1 실시예 4
마이코플라즈마 아가락티아 PG 2(M. agalactiae PG 2) 0.06 0.03
마이코플라즈마 보비스 "도네타"(M. bovis "Donetta") 0.06 0.125
마이코플라즈마 보비리니스 PG 43(M. bovirhinis PG 43) 0.06 0.25
마이코플라즈마 갈리셉티쿰 PG 31(M. gallisepticum PG 31) 0.03 0.03
마이코플라즈마 아이오와 695(M. iowae 695) 0.03 0.06
본 발명에 따른 화합물의 생체내 항균 활성을 하기 방법에 따라 측정하였다. 2- 내지 3-주령 암컷 병아리(로오만 잡종, Lohmann, Cuxhaven)에 대장균 균주 6200 Serovar O78(Prof. Hinz, Hanover) 5×106CFU/㎖를 흉내 감염시켰다. 감염후 즉시, 각 경우에 10 내지 20 마리의 병아리 그룹에 활성 화합물을 경구적으로 투여하였다. 기하학적 희석 시리즈(geometric dilution series)의 6 개 희석액에 대해 테스트하였다. 평가는 감염 48 시간후 치사율을 기록하여 수행하였다. 관련 화합물의 활성을 ED90(㎎/㎏)으로 나타내었다.
EP-A 230 053 에 기술된 화합물 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)-3-퀴놀론카복실산(실시예 102)을 비교 화합물로 사용하였다.
실시예 1 EP-A 230 053 의 실시예 102
ED90 1.25 5-10
활성 화합물의 제조
실시예 1
8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)-3-퀴놀린카복실산
8-클로로-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 2.4 g, 2-비닐피페라진 1.08 g 및 DABCO 1.12 g을 아세토니트릴 12 ㎖와 디메틸포름아미드 4 ㎖의 혼합물중에서 5 시간동안 환류온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 물과 교반하였다. 수득한 고체를 흡인여과한 후, 물로 세척하고, 건조시켰다. 융점 154 내지 156 ℃인 고체 1.64 g(이론치의 52%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.95(m, 2H), 1.35(m, 2H), 3.15(m, 2H), 3.3(m, 2H), 3.4(m,1H), 3.55(m, 1H), 4.35(m, 1H), 5.2(d, 1H), 5.32(d, 1H), 5.8-5.9(m, 1H), 8.03(d, 1H), 8.9(s, 1H) ppm.
실시예 2
8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드
8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 1 g을 진한 수성 염산 3 ㎖에 용해시켰다. 용액을 진공중에서 농축건조시켰다. 융점 299 내지 301 ℃인 고체 1.09 g을 수득하였다.
실시예 3
8-클로로-1-사이클로프로필-7-[4-(2-에톡시카보닐비닐)-3-비닐-1,4-피페라진-1-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)-3-퀴놀린카복실산 0.392 g 및 에틸 프로피올레이트 0.98 g을 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 7 ㎖ 중에서 1 시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 혼합물을 물과 진탕하여 추출하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 융점 128 내지 130 ℃(분해)인 고체 0.3 g(이론치의 61%)을 수득하였다.
실시예 4
5-아미노-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)-3-퀴놀린카복실산
5-아미노-1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 0.15 g, 2-비닐피페라진 0.09 g 및 DABCO 0.09 g을 아세토니트릴 2 ㎖와 디메틸포름아미드 1 ㎖의 혼합물중에서 4 시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 물과 교반하였다. 수득한 고체를 흡인여과한 후, 물로 세척하고, 건조시켰다. 융점 214 내지 216 ℃인 고체 0.12 g(이론치의 62%)을 수득하였다.
실시예 5
1-사이클로프로필-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)-3-퀴놀린카복실산
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린카복실산 0.17 g, 3-비닐피페라진 0.09 g 및 DABCO 0.067 g을 아세토니트릴 1 ㎖와 디메틸포름아미드 0.5 ㎖의 혼합물중에서 20 시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 물과 교반하였다. 수득한 고체를 흡인여과한 후, 물로 세척하고, 건조시켰다. 융점 209 ℃인 고체 0.155 g(이론치의 73%)을 수득하였다.
실시예 6
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)-3-퀴놀린카복실산
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 0.285 g, 2-비닐피페라진 0.17 g 및 디아자비사이클로옥탄(DABCO) 0.14 g을 아세토니트릴 3 ㎖와 디메틸포름아미드 1 ㎖의 혼합물중에서 4 시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 물과 교반한 후, 수득한 고체를 흡인여과한 다음, 건조시켰다. 융점 184 내지 186 ℃인 고체 0.349 g(이론치의 93%)을 수득하였다.
실시예 7
8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3'-비닐피페라진-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 150 ㎎을 아세토니트릴 5 ㎖중의 트리에틸아민 0.136 ㎖ 및 2-비닐피페라진 66 ㎎와 7 시간동안 40 내지 45 ℃에서 교반하였다. 모든 휘발성분을 진공중에서 제거하고, 잔류물을 에탄올로 재결정화하였다.
수율: 160 ㎎(이론치의 85%).
융점: 265 ℃(분해).
실시예 8
메틸 8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)-3-퀴놀린카복실레이트
실시예 1의 화합물 100 ㎎을 HCl 가스로 포화된 메탄올 1 ㎖, 33% 세기 염산 0.26 ㎖ 및 2,2-디메톡시프로판 3 ㎖의 혼합물중에서 24 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 ㎖에 가하고, 각각 에테르 15 ㎖와 진탕하여 3 회 추출하였다. 그후, 수성상을 탄산나트륨 용액으로 알칼리화하고, 매회 클로로포름 20 ㎖와 진탕하여 3 회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 88:10:2)상에서 크로마토그래피한 후, 소량의 에테르와 교반하여 결정화시켰다. 융점 148 ℃인 고체 42 ㎎(이론치의 41%)을 수득하였다.
실시예 9
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-5-비닐-7-(3-비닐-1,3-피페라진-1-일)-3-퀴놀린카복실산
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-5-비닐-3-퀴놀린카복실산 0.29 g, 2-비닐피페라진 디하이드로클로라이드 0.28 g 및 DABCO 0.34 g을 아세토니트릴 2 ㎖와 디메틸포름아미드 1 ㎖의 혼합물중에서 4 시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 물과 교반하였다. 수득한 고체를 흡인여과한 후, 물로 세척하고, 건조시켰다. 융점 170 ℃(분해)인 베이지색 고체 0.20 g(이론치의 52%)을 수득하였다.
실시예 10
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-5-메틸-4-옥소-7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)-3-퀴놀린카복실산
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 0.28 g, 2-비닐피페라진 디하이드로클로라이드 0.28 g 및 DABCO 0.5 g을 아세토니트릴 3 ㎖와 디메틸포름아미드 1 ㎖의 혼합물중에서 5 시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 충분히 농축시키고, 잔류물을 물과 교반하였다. 여과후, 여액을 클로로포름으로 수회 추출하였다. 유기상을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축하였다. 수득한 고체를 진공중에서 건조시켰다. 융점 110 내지 112 ℃인 베이지색 고체 0.243 g(이론치의 65%)을 수득하였다.
비교 화합물
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)-3-퀴놀린카복실산
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 0.53 g, 2-비닐피페라진 디하이드로클로라이드 0.56 g 및 DABCO 0.67 g을 아세토니트릴 4 ㎖와 디메틸포름아미드 2 ㎖의 혼합물중에서 4 시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공중에서 농축시킨 후, 잔류물을 물과 교반하였다. 수득한 고체를 흡인여과한 후, 물로 세척하고, 건조시켰다. 융점 〉295 ℃인 고체 0.41 g(이론치의 57%)을 수득하였다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물:
    상기 식에서,
    R1은 수소, 임의로 하이드록실-, 메톡시-, 아미노-, 메틸아미노- 또는 디메틸아미노-치환된 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸을 나타내고,
    R2는 수소 또는 불소를 나타내거나(단 이 경우에 R4는 동시에 수소 또는 불소가 아니다), 아미노, 메틸 또는 비닐을 나타내며,
    R3은 수소, 벤질, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 구조식 -CH=CH-COOR5, -CH2CH2-COOR5, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3또는 -CH2COCH3의 래디칼(여기에서, R5는 메틸 또는 에틸을 나타낸다), 또는 일반식 R6-(NH-CHR7-CO)n- 의 래디칼(여기에서, R6은 수소, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬 또는 래디칼 -COO-t-부틸을 나타내고, R7은 수소, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 또는 2의 하이드록시알킬, CH2-페닐, 아미노알킬 또는 탄소원자수 1 또는 2의 티오알킬을 나타내며, n 은 1 또는 2 이다)을 나타내고,
    R4는 수소 또는 불소를 나타내거나(단 이 경우에 R2는 아미노, 메틸 또는 비닐을 나타낸다), 염소, 메톡시, 디플루오로메톡시, CN 또는 에티닐을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소, 임의로 하이드록실-, 메톡시-, 아미노-, 메틸아미노- 또는 디메틸아미노-치환된 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸을 나타내고,
    R2는 수소 또는 불소를 나타내거나(단 이 경우에 R4는 동시에 수소 또는 불소가 아니다), 아미노 또는 메틸을 나타내며,
    R3은 수소, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 구조식 -CH=CH-COOR5, -CH2CH2-COOR5, -CH2CH2CN 또는 -CH2COCH3의 래디칼(여기에서, R5는 메틸 또는 에틸을 나타낸다), 또는 일반식 R6-(NH-CHR7-CO)n- 의 래디칼(여기에서, R6은 수소, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬 또는 래디칼 -COO-t-부틸을 나타내고, R7은 수소, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 또는 2의 하이드록시알킬, CH2-페닐, 아미노알킬 또는 탄소원자수 1 또는 2의 티오알킬을 나타내며, n 은 1 또는 2 이다)을 나타내고,
    R4는 수소 또는 불소를 나타내거나(단 이 경우에 R2는 아미노 또는 메틸을 나타낸다), 염소, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 CN 을 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R2는 수소 또는 불소를 나타내거나(단 이 경우에 R4는 동시에 수소 또는 불소가 아니다), 아미노를 나타내며,
    R3은 수소, 메틸, 구조식 -CH=CH-COOR5, -CH2CH2CN 또는 -CH2COCH3의 래디칼(여기에서, R5는 메틸 또는 에틸을 나타낸다), 또는 일반식 R6-(NH-CHR7-CO)n- 의 래디칼(여기에서, R6은 수소 또는 메틸을 나타내고, R7은 수소, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 또는 2의 하이드록시알킬, CH2-페닐, 아미노알킬 또는 탄소원자수 1 또는 2의 티오알킬을 나타내며, n 은 1 또는 2 이다)을 나타내고,
    R4는 수소 또는 불소를 나타내거나(단 이 경우에 R2는 아미노를 나타낸다), 염소, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 CN 을 나타내는 화합물.
  4. 하기 일반식 (II)의 화합물을, 경우에 따라 산 스캐빈저(scavenger)의 존재하에서 하기 일반식 (III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 제 1 항에 따른 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 제 1 항에 언급된 의미를 갖고,
    X 는 불소 또는 염소를 나타낸다.
  5. 8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)-3-퀴놀린카복실산 및 그의 에스테르.
  6. 5-아미노-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)-3-퀴놀린카복실산 및 그의 에스테르.
  7. 1-사이클로프로필-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)-3-퀴놀린카복실산 및 그의 에스테르.
  8. 제 1 항에 따르는 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 약제.
  9. 약제를 제조하기 위한 제 1 항에 따르는 일반식 (I)의 화합물의 용도.
  10. 항균제 조성물에 있어서 제 1 항에 따르는 일반식 (I)의 화합물의 용도.
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