CN1223649A - 7－(3－乙烯基－1,4－哌嗪－1－基)取代的喹诺酮羧酸 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下列通式(Ⅰ)的新的7－(3－乙烯基－1,4－哌嗪－1－基)取代的喹诺酮羧酸、它们的制备方法和它们在抗菌组合物中的用途:其中R1代表氢或具有1—4个碳原子的任选由羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的烷基或(5－甲基－2－氧代－1,3－间二氧杂环戊烯－4－基)－甲基;R2代表氢或氟,条件为R4不同时等于氢或氟,或代表氨基、甲基或乙烯基;R3代表氢、苄基、具有1—3个碳原子的烷基、基团－CH=CH－COOR5、－CH2CH2－COOR5、－CH2CH2CN、－CH2CH2COCH3－CH2COCH3,其中R5代表甲基或乙基或代表通式R6－(NH－CHR7－CO)n－的基团,其中R6代表氢、具有1—3个碳原子的烷基或代表基团－COO－叔丁基,R7代表氢、具有1—4个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子羟基烷基、CH2－苯基、具有1或2个碳原子的氨基烷基或硫代烷基,且n=1或2;和R4代表氢或氟,条件为R2代表氨基、甲基或乙烯基,或代表氯、甲氧基、二氟甲氧基、CN或乙炔基。
Description
本发明涉及新的7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-取代的喹诺酮羧酸、它们的制备方法和含有它们的抗菌药物。
EP-A 230053公开在7-位上具有3-乙烯基-1,4-哌嗪基团的喹诺酮羧酸。
我们发现了具有下列通式的新化合物：(Ⅰ)，其中
R1代表氢、具有1-4个碳原子的任选由羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的烷基或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，
R2代表氢或氟，条件是R4不同时等于氢或氟，或代表氨基、甲基或乙烯基，
R3代表氢、苄基、具有1-3个碳原子的烷基、式-CH=CH-COOR5、-CH2CH2-COOR5、-CH2CH2CN、-CH2CH2COCH3、-CH2COCH3的基团，其中R5代表甲基或乙基，或通式R6-(NH-CHR7-CO)n-的基团，其中R6代表氢、具有1-3个碳原子的烷基或基团-COO-叔丁基，R7代表氢、具有1-4个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的羟基烷基、CH2-苯基、具有1或2个碳原子的氨基烷基或硫代烷基，且n=1或2，
R4代表氢或氟，条件是R2代表氨基、甲基或乙烯基，或代表氯、甲氧基、二氟甲氧基、CN或乙炔基。
式(Ⅰ)化合物可以以外消旋物或以对映体纯的化合物形式和以药学上可利用的水化物和酸加成盐形式以及以它们的碱金属、碱土金属、银和胍盐形式存在。
当使使(Ⅱ)化合物：(Ⅱ)，其中
R1、R2和R4与上述定义相同，且
X代表氟或氯，与式(Ⅲ)化合物
(Ⅲ)，其中R3与上述定义相同，如果适当在酸清除剂存在下反应可以获得式(Ⅰ)化合物。
与此类型结构的已知的代表性化合物相比，本发明的化合物具有更高的抗菌作用，特别是对于大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、沙门氏菌属和支原体。因此，它们适合作为人和兽药物中的活性化合物，其中对于兽药物而言，也包括处理鱼用于治疗或预防细菌感染。
优选的式(Ⅰ)化合物为这样一些化合物和它们的药学上可利用的水化物和酸加成盐以及所述羧酸的碱金属、碱土金属、银和胍盐，其中
R1代表氢，具有1-4个碳原子的任选由羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的烷基或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，
R2代表氢或氟，条件为R4不同时等于氢或氟，或代表氨基或甲基，
R3代表氢、具有1-3个碳原子的烷基、式-CH=CH-COOR5、-CH2CH2-COOR5、-CH2CH2CN、-CH2COCH3的基团，其中R5代表甲基或乙基或通式R6-(NH-CHR7-CO)n-基团，其中R6代表氢、具有1-3个碳原子的烷基或-COO-叔丁基，R7代表氢、具有1-4个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的羟基烷基、CH2-苯基、具有1或2个碳原子的氨基烷基或硫代烷基，且n=1或2，和
R4代表氢或氟，条件为R2代表氨基或甲基，或代表氯、甲氧基、二氟甲氧基或CN。
特别优选的式(Ⅰ)化合物为这样一些化合物，其中
R1代表氢、甲基或乙基，
R2代表氢或氟，条件为R4不同时等于氢或氟，或代表氨基，
R3代表氢、甲基、式-CH=CH-COOR5、-CH2CH2CN或-CH2COCH3基团，其中R5代表甲基或乙基或通式R6-(NH-CHR7-CO)n-，其中R6代表氢或甲基，R7代表氢、具有1-4个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的羟基烷基、CH2-苯基、具有1或2个碳原子的氨基烷基或硫代烷基，且n=1或2，和
R4代表氢或氟，条件为R2代表氨基，或代表氯、甲氧基、二氟甲氧基或CN。
可以提到的特别优选的式(Ⅰ)化合物为如下列的化合物：
8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1基)-3-喹啉羧酸，
5-氨基-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸，
8-氰基-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1基)-3-喹啉羧酸。
对于式(Ⅰ)化合物的制备而言，如果使用例如8-氯-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸和2-乙烯基-1,4-哌嗪，那么该反应过程可以用下列反应式表示：
式(Ⅰ)化合物也可以通过在使式(Ⅱ)化合物与2-乙烯基-1,4-哌嗪(在式(Ⅲ)中R3=H)反应，然后再使得到的产物进一步反应获得。因此，例如根据下列反应式可以获得R3等于-CH=CH-COOEt基团的式(Ⅰ)化合物：
另外一个实例提到R3=H的式(Ⅰ)化合物反应得到R3=甲基的式(Ⅰ)化合物：
用作原料的式(Ⅱ)化合物是已知的或可以用已知的方法制备。
可以提到的实例为：
8-氯-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，
5-氨基-1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-8-乙炔基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，
7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
用作原料的式(Ⅲ)哌嗪是已知的。
作为实例可以提到的是2-乙烯基-1,4-哌嗪。
该化合物在EP-A 230053中提到。
该合成例如可以通过1-苄基-3-乙烯基哌嗪或1,4-二苄基-2-乙烯基哌嗪的去苄基进行：
1-苄基-3-乙烯基哌嗪和1,4-二苄基-2-乙烯基哌嗪为由文献可知的化合物。
可以使用乙烯基哌嗪的外消旋物或对映体纯的化合物。
(Ⅱ)与(Ⅲ)的反应，其中化合物(Ⅲ)也可以用它们的盐形式，例如盐酸盐，优选在稀释剂例如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、四氢噻吩砜、乙腈、水、醇如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、乙二醇一甲醚或吡啶中进行。也可以使用这些稀释剂的混合物。
可以使用的酸结合剂为所有常用的无机和有机酸结合剂。优选这些结合剂包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、有机胺和脒。特别提到下列化合物作为适当的实例：三乙胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或过量的胺(Ⅲ)。
该反应的温度可以在相当宽的范围内变化。一般而言，该反应在约20-200℃，优选在80-180℃间进行。
该反应可以在常压下进行，但是也可以在高压下。一般而言，在1巴-100巴，优选1-10巴压力间进行。
当进行本发明的反应时，对于1mol的式(Ⅱ)化合物，使用1-15mol，优选1-6mol的式(Ⅲ)化合物。
在该反应中，可以用适当的氨基保护基团例如叔丁氧基羰基保护游离的氨基，在该反应完成后，通过用适当的酸例如盐酸或三氟乙酸处理再释放出来(见Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，第E4卷，第144页(1983)J.F.W.McOmie，有机化学中的保护基团(1973)，第43页)。
在约0-100℃，优选0-50℃温度范围内，在溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或四甲基脲中，通过使初始羧酸的碱金属盐(在N原子上任选用保护基团例如叔丁氧基羰基保护)与适当卤代烷基衍生物反应获得本发明的酯。
以常用的方法，例如将甜菜碱溶于适量的酸水溶液中并用与水可混溶的有机溶剂例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀该盐，进行本发明化合物的酸加成盐的制备。也可以将等量的甜菜碱和酸在水或醇例如乙二醇一乙醚中加热，然后蒸发至干或抽滤出沉淀的盐。药学上可利用的盐为例如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、4-苯磺酸盐、半乳糖醛酸盐、葡萄糖酸盐、双羟萘酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐。此外，本发明的化合物可以与酸性或碱性离子交换剂结合。
例如通过将甜菜碱溶于不充足的碱金属或碱土金属氢氧化物溶液中、过滤未溶解的甜菜碱并蒸发滤液至干可以获得本发明的羧酸的碱金属或碱土金属盐。药学上适当的盐为钠盐、钾盐或钙盐。使碱金属或碱土金属盐与适当的银盐例如硝酸银反应，可以获得相应的银盐。
本发明的化合物具有很强的抗菌活性以及较低的毒性，对于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌显示很宽的抗菌谱，特别是也抗那些耐各种抗生素例如像青霉素、头孢菌素、氨基糖甙类、磺胺类和四环素的细菌。
这些有用的性质使得它们可以在药物和兽药中用作化疗的活性化合物，并用作无机和有机材料特别是所有类型的有机材料例如聚合物、润滑剂、染料、纤维、皮革、纸张和木材、食品和水的防腐物质。
本发明的化合物对于非常广泛的微生物有抑制活性。在它们的帮助下，可以控制革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌以及细菌类微生物，可以预防、改善和/或治疗由这些病原体引起的疾病。
本发明的化合物具有显著增强的活性，特别是对于耐药细菌和支原体。
对于属于对相比较的物质不那么敏感的细菌，特别是耐金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的细菌，本发明的化合物显示惊人的活性增加。
本发明的化合物特别用于抗细菌和细菌类的微生物。因此，它们极适合由这些病原体引起的人和兽医中的局部和全身性感染的预防和化疗。
此外，该化合物还适合用于控制原生动物和长蠕孢菌(helminthoses)。
根据本发明的化合物可以以各种药用制剂给药。可以提到的优选的药用制剂为片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、栓剂、注射剂和口服给药的溶液、悬浮液和乳剂，还有糊剂、软膏、凝胶剂、乳油、洗剂、粉剂和喷雾剂。
具有对温血动物的适当的毒性，所述活性化合物优选用于控制发生于耕畜、驯养动物、动物园动物、实验室试验动物和宠物中的动物饲养和繁殖中的细菌性疾病。它们有效防止发病的所有的或单独的阶段，对抗耐药性的和正常的菌株。通过控制细菌性紊乱和疾病，死亡病例和产量下降的情况(如肉、乳、毛、皮、蛋、蜜等生产)应该减少，因此由于使用该活性化合物可能更经济且动物饲养更简单。
用于耕作和驯养的动物包括哺乳动物，例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、猴子、兔子、黇鹿、驯鹿，具有有价值毛皮的动物例如貂、灰鼠和浣熊，鸟类例如鸡、鹅、火鸡、鸭、鸽子和供养在家中和动物园中的鸟类。它们还包括生产性和观赏性鱼。
实验室试验动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金仓鼠、狗和猫。
宠物包括狗和猫。
一般而言，为获得有效的结果，每公斤体重每天给予约0.5-约50mg，优选1-20mg活性化合物比较合适。
该活性化合物也可以与动物的食物或饮用水一起给予。
食物和饲料含有0.01-100ppm，优选0.5-50ppm的活性化合物以及适当的食用物质。
此类食物或饲料既可用于治疗目的又可用于预防的目的。
通过将含有0.5-30％，优选1-20％(重量)的活性化合物及可食用有机或无机载体的浓缩液或预混物同普通的食物混合进行此类食物或饲料的制备。可食用载体为例如玉米粉或玉米和大豆粉或无机盐(优选含有少量的可食用防尘油如玉米油或大豆油)。然后在将其喂养动物前将如此获得的预混合物加至完全的食物中。
在Iso-Sensitest琼脂(Oxoid)上，用系列稀释法测定本发明化合物的最小抑制浓度(MIC)。对于每种受试物质，制备数个(每个为双倍稀释)含有浓度逐渐降低的活性化合物的琼脂培养板。用多点接种器(Denley)对所述琼脂培养板进行接种。接种时，使用病原体的过夜培养物，预先稀释使每个接种点含有约104菌落形成质点。于37℃孵育接种的琼脂培养板，约20小时后，观察细菌的生长。MIC值(μg/ml)表示用肉眼能够观察到的无细菌生长的最低的活性化合物的浓度。在接种5-7天后，用显微镜观察进行对支原体的MIC值的测定。
本发明的部分化合物的MIC值列于下表。
表1:MIC值(μl/ml)
表2：抗支原体的MIC值(μg/ml)
| Ex.1 | Ex.2 | Ex.3 | Ex.4 | |
| 大肠杆菌G293LH3614GE21Bui9430LHEc9675 | 848161 | 44416n.d. | 168832n.d. | 321616640.5 |
| 葡萄球菌属27063781GEG600LHB5520TGDST9616ST9631ST9638ST9640 | 0.06111n.d.n.d.n.d.n.d. | 0.06111n.d.n.d.n.d.n.d. | 0.25222n.d.n.d.n.d.n.d. | 0.1254440.0080.0080.1250.06 |
| 沙门氏菌属S9602S9606S9623S9624S9651S9656 | n.d.n.d.n.d.n.d.n.d.0.5 | n.d.n.d.n.d.n.d.n.d.n.d. | n.d.n.dn d.n.d.n.d.n.d. | 0.0080.0080.0080.0080.0040.5 |
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | ||
| S9657 | 0.5 | n.d. | n.d. | 0.5 | |
| 博德特氏杆菌属9213GE | 8 | 8 | 16 | n.d. | |
| 支气管败血性博德特氏杆菌B9601B9610B9613B9618 | 0.250.250.250.25 | n.dn.dn.d.n.d. | n.d.n.dn.dn.d. | 0.250.250.250.25 | |
| 假单胞菌属P9510 | 0.5 | n.d. | n.d. | n.d | |
| 链球菌属无乳链球菌Scc9513Scc9514Scc9515Scc9520Scc9524 | 0.50.50.50.50.5 | n.d.n.d.n.d.n.d.n.d. | n.d.n.d.n.d.n.d.n.d. | n.d.n.d.n.d.n.d.n.d. | |
| S suisScc9588Scc9591 | 0.060.03 | n.d.n.d. | n.d.n.d. | 0.0040.004 | |
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | |
| Scc9592Scc9595Scc95102Scc9603 | 0.250.030.1250.03 | n.d.n.d.n.d.n.d. | n.d.n.d.n.d.n.d. | 0.0150.0040.0150.004 |
| 实施例1 | 实施例2 | |
| 无乳症支原体PG2 | 0.06 | 0.03 |
| M.bovis″Donetta″ | 0.06 | 0.125 |
| M.bovirhinis PG 43 | 0.06 | 0.25 |
| 鸡败血支原体PG31 | 0.03 | 0.03 |
| M.iowae 695 | 0.03 | 0.06 |
用下列方法测定本发明化合物的体内抗菌活性。用5×106CFU/ml的大肠杆菌菌株6200 Serovar O78(Hinz教授，Hanover)胸内注射使2-3周龄的母鸡(Lohmann hybrids,Lohmann,Cuxhaven)感染。感染后立即经口给予活性化合物，每种情况下每组10-20只鸡。测试6个几何级数稀释系列浓度。通过记录感染48小时后的生存率进行评价。受试化合物的活性表示为以mg/kg的ED90。
用于对比的化合物为公开于EP-A230053中的1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹诺酮羧酸(实施例102)。
| 实施例1 | 来自EP-A230053的实施例102 | |
| ED90 | 1.25 | 5-10 |
所述活性化合物的制备
实施例1:8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸
于回流温度下，将2.4g的8-氯-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、10.8g的2-乙烯基哌嗪和1.12g的DABCO在12ml乙腈和4ml二甲基甲酰胺的混合物中加热5小时。真空浓缩该反应混合物，残留物用水搅拌。抽滤获得的固体，用水洗涤并干燥。得到1.64g熔点为154-156℃的固体(52％理论值)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=0.95(m,2H),1.35(m,2H),3.15(m,2H),3.3(m,2H),3.4(m,1H),3.55(m,1H),4.35(m,1H),5.2(d,1H),5.32(d,1H),5.8-5.9(m,1H),8.03(d,1H),8.9(s,1H)ppm.
实施例2:8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸盐酸盐
将1g的8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸溶于3ml浓盐酸水溶液中。将该溶液真空浓缩至干。得到1.09g熔点为299-301℃的固体。
实施例3:8-氯-1-环丙基-7-[4-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基]-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
于回流温度下，将0.392g的8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸和0.98g丙炔酸乙酯在7ml乙二醇一甲醚中加热1小时。真空浓缩该反应混合物，将残留物溶于二氯甲烷中。用水振摇萃取该混合物，经硫酸钠干燥有机相并浓缩。残留物经硅胶层析。得到0.3g(理论值的61％)熔点为128-130℃(分解)的固体。
实施例4:5-氨基-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸
于回流下，将0.15g的5-氨基-1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.09g的2-乙烯基哌嗪和0.09g的DABCO在2ml乙腈和1ml二甲基甲酰胺的混合液中加热4小时。真空浓缩该反应混合物，残留物用水搅拌。抽滤过滤得到的固体，用水洗涤，干燥。得到0.12g熔点为214-216℃的固体(62％理论值)。
实施例5:1-环丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸
于回流下，将0.17g的1-环丙基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.09g的3-乙烯基哌嗪和0.067g的DABCO在1ml乙腈和0.5ml二甲基甲酰胺的混合液中加热20小时。真空浓缩该反应混合物，残留物用水搅拌。抽滤过滤所得固体，用水洗涤，干燥。得到0.155g熔点为209℃的固体(73％理论值)。
实施例6:1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸
于回流下，将0.285g的1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.17g的2-乙烯基哌嗪和0.14g的二氮杂双环辛烷(DABCO)在3ml乙腈和1ml二甲基甲酰胺的混合液中加热4小时。真空浓缩该反应混合物，残留物用水搅拌并抽滤所得固体和干燥。得到0.349g熔点为184-186℃的固体(93％理论值)。
实施例7:8-氰基-1-环丙基-6-氟-7-(3’-乙烯基-哌嗪-1-基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
于40-45℃，将150mg的7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸与66mg的2-乙烯基-哌嗪和0.136ml三乙胺在5ml乙腈中搅拌7小时。真空去除所有的挥发性成分，使残留物从乙醇中重结晶。
产量：160mg(85％理论值)
熔点：265℃(分解)
实施例8:8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸甲酯
于室温下，将100mg实施例1的化合物在3ml的2,2-二甲氧基丙烷、0.26ml的33％强度的盐酸和1ml用HCl气体饱和的甲醇的混合物中搅拌24小时。将该反应混合物加至50ml水中，用乙醚振摇萃取三次，每次15ml。然后用碳酸钠溶液将水相调至碱性，用氯仿振摇萃取三次，每次20ml。用硫酸钠干燥有机相并浓缩。残留物经硅胶层析(乙酸乙酯/乙醇/氨88∶10∶2)，用少量的乙醚搅拌结晶。得到42mg熔点为148℃的固体(41％理论值)。
实施例9:1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-5-乙烯基-7-(3-乙烯基-1,3-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸
于回流下，将0.29g的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸、0.28g的2-乙烯基哌嗪二盐酸盐和0.34g的DABCO在2ml乙腈和1ml二甲基甲酰胺的混合液中加热4小时。真空浓缩该反应混合物，残留物用水搅拌。抽滤所形成的固体，用水洗涤，干燥。得到0.20g熔点为170℃(分解)的米色固体(52％理论值)。
实施例10:1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸
于回流下，将0.28g的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.28g的2-乙烯基哌嗪二盐酸盐和0.5g的DABCO在3ml乙腈和1ml二甲基甲酰胺的混合液中加热5小时。真空浓缩该反应混合物，残留物用水搅拌。过滤后，用氯仿将滤液萃取数次。用硫酸钠干燥合并的有机相并真空浓缩。真空干燥所得的固体。产量：0.243g熔点为110-112℃的米色固体(65％理论值)。
对比化合物
1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸
于回流下，将0.53g的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.56g的2-乙烯基哌嗪二盐酸盐和0.67g的DABCO在4ml乙腈和2ml二甲基甲酰胺的混合液中加热4小时。过滤该反应混合物，真空浓缩滤液，残留物用水搅拌。抽滤如此获得的固体，用水洗涤，干燥。得到0.41g熔点＞295℃的固体(57％理论值)。
Claims (10)
1．下列通式(Ⅰ)的化合物：(Ⅰ)，其中
R1代表氢、具有1-4个碳原子的任选由羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的烷基或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，
R2代表氢或氟，条件为R4不同时等于氢或氟，或代表氨基、甲基或乙烯基，
R3代表氢、苄基、具有1-3个碳原子的烷基、式-CH=CH-COOR5、-CH2CH2-COOR5、-CH2CH2CN、-CH2CH2COCH3、-CH2COCH3的基团，其中R5代表甲基或乙基，或通式R6-(NH-CHR7-CO)n-的基团，其中R6代表氢、具有1-3个碳原子的烷基或基团-COO-叔丁基，R7代表氢、具有1-4个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的羟基烷基、CH2-苯基、具有1或2个碳原子的氨基烷基或硫代烷基，且n=1或2，和
R4代表氢或氟，条件为R2代表氨基、甲基或乙烯基，或代表氯、甲氧基、二氟甲氧基、CN或乙炔基。
2．权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中
R1代表氢、具有1-4个碳原子的任选由羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的烷基或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，
R2代表氢或氟，条件为R4不同时等于氢或氟，或代表氨基或甲基，
R3代表氢、具有1-3个碳原子的烷基、式-CH=CH-COOR5、-CH2CH2-COOR5、-CH2CH2CN、-CH2COCH3的基团，其中R5代表甲基或乙基，或通式R6-(NH-CHR7-CO)n-的基团，其中R6代表氢、具有1-3个碳原子的烷基或基团-COO-叔丁基，R7代表氢、具有1-4个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的羟基烷基、CH2-苯基、具有1或2个碳原子的氨基烷基或硫代烷基，且n=1或2，和
R4代表氢或氟，条件为R2代表氨基或甲基，或代表氯、甲氧基、二氟甲氧基或CN。
3．权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中
R1代表氢、甲基或乙基，
R2代表氢或氟，条件为R4不同时等于氢或氟，或代表氨基，
R3代表氢、甲基、式-CH=CH-COOR5、-CH2CH2CN或-CH2COCH3基团，其中R5代表甲基或乙基，或通式R6-(NH-CHR7-CO)n-基团，其中R6代表氢或甲基，R7代表氢、具有1-4个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的羟基烷基、CH2-苯基，具有1或2个碳原子的氨基烷基或硫代烷基，且n=1或2，和
R4代表氢或氟，条件为R2代表氨基，或代表氯、甲氧基、二氟甲氧基或CN。
4．制备权利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于使式(Ⅱ)化合物：
(Ⅱ)，其中
R1、R2和R4与上述定义相同，且
X代表氟或氯，与式(Ⅲ)化合物(Ⅲ)，其中R3与上述定义相同，如果适当在酸清除剂存在下反应。
5．8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸和其酯。
6．5-氨基-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸和其酯。
7．1-环丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-7-(3-乙烯基-1,4-哌嗪-1-基)-3-喹啉羧酸和其酯。
8．包含权利要求1的式(Ⅰ)化合物的药物。
9．权利要求1的式(Ⅰ)化合物在药物生产中的用途。
10．权利要求1的式(Ⅰ)化合物在抗菌组合物中的用途。
Priority Applications (1)
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| CN 97195814 CN1223649A (zh) | 1996-06-28 | 1997-06-16 | 7－(3－乙烯基－1,4－哌嗪－1－基)取代的喹诺酮羧酸 |
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| CN 97195814 Pending CN1223649A (zh) | 1996-06-28 | 1997-06-16 | 7－(3－乙烯基－1,4－哌嗪－1－基)取代的喹诺酮羧酸 |
Country Status (1)
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1997
- 1997-06-16 CN CN 97195814 patent/CN1223649A/zh active Pending
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