CN1042732C - 动物用抗微生物制剂的制备方法 - Google Patents

动物用抗微生物制剂的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1042732C
CN1042732C CN89105541A CN89105541A CN1042732C CN 1042732 C CN1042732 C CN 1042732C CN 89105541 A CN89105541 A CN 89105541A CN 89105541 A CN89105541 A CN 89105541A CN 1042732 C CN1042732 C CN 1042732C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pyrido
chicken
animals
bacterium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN89105541A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1040200A (zh
Inventor
俊弘高畠
正和武井
正博加藤
忠良三浦
利幸吉岡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1040200A publication Critical patent/CN1040200A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1042732C publication Critical patent/CN1042732C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及制备用于动物的抗微生物制剂的方法，其包括将作为活性成分的3S-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-乙基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-降][1，4]苯并嗪-6-甲酸或其盐或其水合物与赋形剂混合。

Description

动物用抗微生物制剂的制备方法
本发明涉及动物用抗微生物剂的制备方法，其中抗微生物剂有效成分为通式(Ⅰ)代表的吡啶并〔1,2,3-降〕〔1,4〕苯并噁嗪衍生物的外消旋体或3S-型化合物，或其盐或其水合物：
Figure C8910554100031
其中R为-C1-6烷基(假定吡啶并[1,2,3-降]11,4]苯并噁嗪衍生物为外消旋体时，R不为甲基)。本发明的抗微生物剂可有效地用于预防、控制或治疗各种各样的动物感染疾病。
随着牲畜和家禽饲养业的发展，必然会带来一个问题就是在牲畜和家禽之间会发生各种传染性疾病，由这些传染性疾病带来的损失逐年增加并给工业带来经济问题。
以前，通常给牲畜和家禽口服、注射或往饲料或水中添加抗生素如秦乐菌素、土霉素等以及合成抗微生物剂如噁喹酸、吡咯酸等来预防或治疗它们的传染病。
然而，这些惯常采用的抗微生物剂有一些缺点，如抗微生物活性不够强、较窄的抗微生物谱、易产生抗药性、治愈率低、安全系数小、有付作用、生产成本高等等。
日本专利公开特许No.184014/1985报道了上述式(Ⅰ)中吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪衍生物中3-位无取代的一个外消旋体化合物。日本专利公开特许No.116217/1984则披露了奥氟霉素(ofloxacin)的抗支原菌活性。然而，这些化合物抗菌谱较窄，且其抗微生物活性也不够强。
基于这一情况，本发明者进行了广泛的研究以期研制一个广谱、可有效控制各种动物传染病的无毒、安全的抗微生物剂。结果发现，由下列式(Ⅰ)代表的吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪衍生物的外消旋体或3S-型化合物对很多传染病显示较好的预防或治疗作用，毒性很低或没有毒性：(其中R为C1-6烷基，假定吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪衍生物为外消旋体时，R不为甲基)。
这一发现导致本发明的完成。
本发明提供一个动物用的抗微生物剂，其有效成分为式(Ⅰ)代表的吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪衍生物的外消旋体或3 S-型化合物或其盐或水合物：
Figure C8910554100051
其中R为一C1-6烷基(假定吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪衍生物为外消旋体时，R不为甲基)。
本发明其它的主题，特点和优点将在下文有描述。
式(Ⅰ)代表的吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪衍生物[下文均用化合物(Ⅰ)代表]有很多光学异构体。这些异构体中，外消旋体和3S-型化合物在本发明中用于动物抗微生物剂。3S-型化合物有较高的抗微生物活性，从而是优选的。
用于本发明的式(1)化合物的例子如下：
(1)．3S-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸半水合物
(2)．3(RS)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-乙基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸
(3)．3(RS)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-正丙基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸
(4)．3(RS)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-异丙基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸
(5)．3(RS)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-正丁基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸
(6)．3S-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-乙基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸
(7)．3S-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-正丙基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸
(8)．3(RS)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-乙基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐半水合物
由于10-位哌嗪基的碱性，本发明的化合物(Ⅰ)可以以其酸加成盐的形式使用。酸加成盐包括无机盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐等和有机酸盐如乙酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐等。
6-位的羧基可呈盐形式，包括碱金属盐如钠盐、钾盐等，碱土金属盐和镁盐、钙盐等、铵盐以及有机盐如三乙胺盐等。
另外，化合物(Ⅰ)的盐可以以水合物形式使用。
化合物(Ⅰ)外消旋体的制备，例如，可采用日本公开特许No.46986/1982和72589/1983中所述的方法。日本公开特许No.252790/1987中所述的方法为制备3S-型化合物的方法之一。
化合物(Ⅰ)、它们的盐或水合物[以后用活性化合物(Ⅰ)来一并代表]可通过口服或与饲料混和给动物使用。另外，可将其溶于水，溶液与饲料混和或用水稀释后口服给药。注射是活性化合物(Ⅰ)的另一给药方法。
剂量的大小取决于给药的目的，如预防、治疗等、受试动物的种类和体重、引起感染的微生物的种类、感染程度等等。一般来讲，一天一次或分数次使用1-200毫克/天，优选5-100毫克。这些范围不过是一个大体的标准，依照动物的年龄、体重和疾病的程度也可使用上述范围以外量的活性化合物(Ⅰ)。动物使用活性化合物(Ⅰ)时间的长短无特定的限制。通常，使用1-10天后可得到一理想的效果。间歇性给药也是可以的。
按照惯常的方法可将其活性化合物(Ⅰ)制成各种动物使用的剂型如粉剂，颗粒剂，可溶性粉剂、糖浆、溶液、注射剂等。下列是活性化合物(Ⅰ)的典型制剂。
制剂实例1
与饲料混和的制剂
组分                量(重量的份数)
活性化合物(Ⅰ)        1-10
玉米淀粉              98.5-89.5
轻质无水硅酸          0.5
总量                  100
制剂实例2
与饲料或水混和的制剂
组分                量(重量的份数)
活性化合物(Ⅰ)        1-10
(水溶性的)
乳糖                  90-99
总量                  100
制剂实例3
液体制剂
组分                量(重量的份数)
活性化合物(Ⅰ)        1-10
乙酸或氢氧化钠        5-20
对乙基苯甲酸盐        0.1
纯制水                69.9-93.9
总量                  100
本发明中的抗微生物剂对抗引起动物传染性疾病的各种细菌时显示很宽的抗菌谱。对下列菌属的细菌有很强的对抗作用，如埃希氏杆菌属、沙门氏菌属、巴斯德氏菌属、嗜血杆菌属、博德特氏杆菌属、葡萄球菌属、支原体属等。因此它们可有效地用于预防、控制、治疗牛、猪、家禽、狗、猫等动物的传染病。可有效地使用本发明的抗微生物剂抗具体的传染病为：牛、大肠杆菌感染、沙门氏菌感染、支原体菌感染；出血性败血病、牛传染性胸膜肺炎、乳腺炎等；猪，大肠杆菌感染、沙门氏菌感染、巴斯德氏杆菌感染、支原体菌感染、萎缩性鼻炎、渗出性表皮炎等；家禽，大肠杆菌感染、鸡白痢、副伤寒、家禽霍乱、传染性鼻炎、葡萄球菌感染、支原体菌感染等；狗，大肠杆菌败血病、沙门氏菌感染、出血性败血病、子宫积脓、膀胱炎等；猫，胸膜炎、膀胱炎、嗜血杆菌感染、痢疾、支原体菌感染等。
下文用实施例对本发明进行了详细的说明，这些实施例并未限定本发明的范围。
实施例
在下文的实施例中，制备或使用了列于表1中的活性化合物。
表1
通式：
Figure C8910554100111
化合物编号     式(1)中的R     类    型
    (1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)     CH3-C2H5-n-C3H7-(CH3)2CH-n-C4H9-C2H5-n-C3H7-C2H5- 3S-型化合物，半水合物3(RS)-型化合物(外消旋体)3(RS)-型化合物(外消旋体)3(RS)-型化合物(外消旋体)3(RS)-型化合物(外消旋体)3S-型化合物3S-型化合物3(RS)-型化合物(外消旋体)盐酸盐半水合物
实施例1
活性化合物(Ⅰ)抗动物病源菌活性的体外测定
(第1部分)：
将列于表2中的微生物在心脏灌流培养基(Eiken化学有限公司出品)中培养过夜，将含有108细胞/毫升的流体培养基稀释100倍，将等分量(约0.05毫升)的稀释后的流体培养基接种到Mueller Hinton琼脂培养板(Eiken化学有限公司出品)上，往其中加入一定量的化合物1，于37℃孵育18-24小时后，测定最小抑制浓度(MIC)，即化合物1抑制接种细胞生长的最小浓度。结果见表2。
表2体外对抗动物病源菌的活性(第1部分：化合物1)
动物     受试微生物 MIC，化合物1 微克/毫升对照化合物*
牛猪猪猪鸡鸡鸡 大肠杆菌15-4大肠杆菌164鼠伤寒沙门氏菌595支气管败血性博代氏杆菌AR3大肠杆菌442鼠伤寒沙门氏菌101金黄色葡萄球菌Aichi2     0.050.050.050.20.0250.0250.1     0.10.10.10.390.050.50.2
*奥氟霉素(Ofloxacin)见日本专利公开特许No.184014/1985。
表2表明本发明的化合物1比其已知的外消旋体(Ofloxacin)显示更强的抗菌活性。
实施例2
活性化合物(Ⅰ)抗动物病源菌活性的体外测定
(第2部分)：
用例1中的方法测定了对抗不同动物病源菌对化合物1-8的MIC，结果列于表3。
表3体外对抗动物病源菌的活性(第2部分：化合物1-8)
动物 受试微生物 化合物编号 对照化合物*
№1 №2 №3 №4 №5 №6 №7 №8
牛猪猪猪猪鸡鸡鸡 大肠杆菌       139＂            881鼠伤寒沙门氏菌569支气管败血性博代氏杆菌OKM-1出血败血性巴斯德氏菌DB-12-1大肠杆菌S6w鼠伤寒沙门氏菌103金黄色葡萄球菌Yama ga chi6  0.050.050.050.2-0.0250.050.05  0.20.10.10.20.050.10.20.39  0.390.20.390.780.10.390.780.78  0.780.390.780.780.20.780.780.78  0.780.780.780.780.10.781.560.78  0.10.10.10.2-0.10.10.2  0.20.20.20.39-0.20.20.2  0.20.20.20.39-0.20.20.39  0.780.390.391.560.20.390.783.13
*噁喹酸
从表3中很容易看出，化合物1-8的体外抗微生物活性高于广泛用于动物的抗微生物剂噁喹酸。
实施例3
活性化合物抗鸡败血支原体菌Mycoplasma gallisepticum的活性
由鸡得到的    鸡败血支原体    不同菌株在支原体菌的Fery液体培养基中培养3天，将含有约108细胞/毫升的培养液稀释100倍，然后接种到支原体菌的Frey液体培养基中，往其中加入一定量的本发明的化合物，细胞在37℃孵育3-5天，每天观察培养基的颜色。当无受试化合物加入的空白组培养基变黄、而加入受试化合物的培养基仍保持红色时，具有最小浓度的培养基的浓度为化合物的MIC。结果列于表4。
表4体外抗鸡败血支原体菌的活性
受试微生物鸡败血支原体     受试化合物 对照化合物*
№1  №2  №3  №4  №5
菌株      2004＂    2012＂    T-2＂    T-7＂  DP-1047 0.01250.0250.050.050.025  0.0250.0250.10.10.1  0.0250.050.20.390.2  0.050.050.390.390.2  0.0250.0250.10.10.1 ＞100＞100100NT**＞100
*噁喹酸
**未测
实施例4
接种大肠杆菌的鸡口服给药的效果
由感染了的鸡得到的大肠杆菌细胞在液体培养基(BBL)中培养过夜，用1ml的一次性注射器将0.2ml培养液注射至平均体重为80克的鸡的气管内，接种2小时后，往饲料中加入浓度为50ppm，25ppm和12.5ppm的化合物(1)，让鸡任意食用5天，给鸡食用化合物(1)后，不加药物喂5天，将活鸡处死并解剖。观察气囊中的疾病程度后，测定气管、肺、气囊组织中大肠杆菌的细胞数目。结果见表5。结果表明化合物(1)对鸡的大肠杆菌感染有很强的对抗作用。
表5接种大肠杆菌的鸡口服给药的效果
受试化合物 饲料中的浓    度(ppm) 受试鸡数 死亡鸡数 气囊中有疫病的鸡数目(肉眼观察) 组织中大肠杆菌的数目 剂量(毫克/千克/天)
气管** 肺** 气囊**
    (1)OFLX*空白     502512.5502512.50     5555555     0011122     0132333     002.7804.587.484.95     002.3201.865.263.83     003.9903.904.205.26     8.44.22.07.93.51.6-
*奥氟霉素：对照化合物
**每1克组织中所收集细胞数的对数值
实施例5
接种鸡败血支原体菌Mycoplasma gallisepticum的鸡口服给药的效果(第1部分)
由呼吸系统感染支原体菌的鸡得到的鸡败血支原体菌Mycoplasma gallisepticum细胞在Fery液体培养基中培养3天，用1ml一次性注射器将0.2ml培养注射至平均体重为80克的鸡气管内。从接种后的第2天开始，往饲料中加入浓度为100ppm，75ppm和50ppm的化合物(1)，任鸡食用5天，将存活的鸡处死并解剖。观察气囊中疾病的程度后，测定眶下窦、气管、肺和气囊中鸡败血支原体菌Mycoplasma gallisepticum的数目。结果列于表6。结果表明化合物(1)对抗鸡败血支原体菌Mycoplasmagallisepticum感染时效果良好。
表6接种鸡败血支原体菌Mycoplasma gallisepticum鸡口服给药的效果
受试化合物 饲料中的浓    度(ppm) 受试鸡数 死亡鸡数 气囊中有疾病的鸡数目(肉眼观察) 组织中鸡败血支原体菌Mycoplasma gallisepticum的数目 剂量(毫克/千克/天)
眶下窦** 气管** 肺*** 气囊**
(1)OFLX*空白     100755010075500     5555555     0000000     0000012     0/50/50/50/50/51/54/5     00003.823.644.36     00004.004.784.62     002.32003.705.81     14.910.97.716.111.98.3-
*奥氟霉素：对照化合物
**气囊中有病的鸡/受试鸡
***1克组织中所收集细胞数的对数值
实施例6
接种鸡败血支原体菌Mycoplasma gallisepticum鸡口服给药的效果(笫2部分)
用实施例5中的方法调查了化合物(2)和(3)的口服效果。结果列于表7。结果表明化合物(2)和(3)在对抗鸡败血支原体菌Mycoplasma gallisepticum感染时效果良好。
表7接种鸡败血支原体菌Mycoplasma gallisepticum鸡口服给药的效果
受试化合物 饲料中的浓    度(ppm) 受试鸡数 死亡鸡数 气囊中有疾病的鸡数目(肉眼观察) 组织中鸡败血支原体菌Mycoplasma gallisepticum的数目 剂量(毫克/千克/天)
眶下窦*** 气管*** 肺*** 气囊***
    (2)(3)OFLX*空白     100755010075501007550-     5555555555     0000000000     0000000012     0/50/50/50/50/50/50/50/51/54/5     002.9600003.823.644.36     002.43002.3804.004.784.62     002.08003.24003.705.81     16.111.58.115.011.98.116.111.98.3-
*奥氟霉素：对照化合物
**气囊中有病的鸡/受试鸡
***1克组织中所收集细胞数的对数值
实施例7
急性毒性试验
给小鼠静脉注射代表性的受试化合物，化合物(2)和(3)，剂量为200毫克/公斤时无死亡(化合物(2)10只/组；化合物(3),6只鼠/组)。由此可以认为这些化合物的LD50大于200毫克/公斤。
参考实施例
下列是上述实验中所用的化合物(5)、(8)和(7)的制备方法的实施例。
化合物(8)的制备实施例
往50毫升乙醇中加入2.0克3(RS)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-乙基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸和2.0毫升浓盐酸，加热溶解，减压蒸除过量的乙醇，滤集所得结晶，用乙醇洗涤，在乙醇-水中重结晶，得到1.3克3(RS)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-乙基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐半水合物。
熔点：285-290℃(分解)
元素分析(C19H22O4N3F·HCl·0.5H2O)
计算值：    C54.22,H5.75,N9.98(％)
实测值：    C54.20,H5.79,N9.85(％)
化合物(5)的制备实施例
往2.0克3(RS)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸水合物、20毫升二甲基甲酰胺和10毫升水的混和物中加入1.5克无水碳酸钠，混和物在室温搅拌10分钟，加入2.0克溴代正丁烷后，再搅拌1小时，再加入1.0克溴代正丁烷和1.0克三乙胺，于60-70℃搅拌5.5小时，反应后，浓缩混和物并加入水，水溶液在冰冷下用盐酸将其酸化为弱酸性，然后加入氨水使其呈弱碱性(pH8-9)，用氯仿提取。水层中和后，再用氯仿提一次，合并氯仿提取液，用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，往残余物中加入5毫升浓盐酸、40毫升四氢呋喃和20毫升氯仿，在60-70℃搅拌4小时，反应后，蒸除溶剂，往残余物中加水，加氨水使其呈弱碱性(pH8-9)，用氯仿提取。水层用乙酸中和，再用氯仿提取一次，合并提取液，用水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，往残余物中加入活性碳，用氯仿-乙腈重结晶，所得结晶再用浓氨水-甲醇-水混和物重结晶得300毫克3(RS)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-正丁基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸。
熔点：241-244℃(分解)
元素分析(C21H26O4N3F)
计算值：    C 62.51, H 6.50, N10.41(％)
实测值：    C 62.42，H 6.56，N10.39(％)
化合物(7)的制备实施例
往19.9克3 S-(-)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸二氟化硼螯合物在48毫升二甲基亚砜中的悬浮液中，冰冷和搅拌下滴加23.1克N-(正丙基)哌嗪在8毫升二甲基亚砜中的溶液。混和物在室温搅拌24小时，反应完成后，在冰冷、搅拌下加入120毫升水，滤集所得结晶，用水洗涤至干得21.3克黄色结晶。往结晶中加入29.1克三乙胺，200毫升乙腈和200毫升水，混和物在搅拌下回流6小时，浓缩反应混和物并干燥，残余物溶于氯仿，用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，用浓氨水-乙醇多次重结晶，得10.1克3S-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-正丙基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-降][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸。
熔点：219-222℃(分解)
旋光值：
Figure C8910554100261
-112.43°
C=0.201
I=10.0(cm)
元素分析(C20H24O4N3F)：
计算值：    C 61.68，H 6.21，N10.79(％)
实测值：    C 61.45，H 6.35，N 10.73(％)
很明显，按照上述的方法，本发明还可有很多修饰和变动，因此应明白，在后面权利要求的范围内，本发明可以以不同于这里所述的方法进行实施。

Claims (1)

1．制备用于动物的抗微生物制剂的方法，其包括将作为活性成份的3S-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-乙基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并〔1,2,3-降〕〔1,4〕苯并噁嗪-6-甲酸或其盐或其水合物与赋形剂混合。
CN89105541A 1988-08-09 1989-08-09 动物用抗微生物制剂的制备方法 Expired - Fee Related CN1042732C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP198199/1988 1988-08-09
JP198199/198 1988-08-09
JP19819988 1988-08-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1040200A CN1040200A (zh) 1990-03-07
CN1042732C true CN1042732C (zh) 1999-03-31

Family

ID=16387124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN89105541A Expired - Fee Related CN1042732C (zh) 1988-08-09 1989-08-09 动物用抗微生物制剂的制备方法

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0354453B1 (zh)
KR (1) KR0137767B1 (zh)
CN (1) CN1042732C (zh)
AU (1) AU625066B2 (zh)
CA (1) CA1339449C (zh)
DE (1) DE68920794T2 (zh)
ES (1) ES2070150T3 (zh)
MY (1) MY104139A (zh)
NZ (1) NZ230130A (zh)
PH (1) PH26316A (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW208013B (zh) * 1990-03-01 1993-06-21 Daiichi Co Ltd
CN1055927C (zh) * 1997-11-18 2000-08-30 中国科学院上海药物研究所 左旋氧氟沙星类似物的合成及其用途
SE9904108D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 New Pharma Research Ab Nya föreningar
CN102101865A (zh) * 2009-12-22 2011-06-22 江苏九寿堂生物制品有限公司 一种喹诺酮类化合物盐酸盐的结晶形式

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
JPS60184014A (ja) * 1984-03-02 1985-09-19 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 動物のマイコプラズマ感染症の予防・治療剤
AU585995B2 (en) * 1985-06-20 1989-06-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof
NO166131C (no) * 1985-06-20 1991-06-05 Daiichi Seiyaku Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av s(-)-pyridobenzoksazinforbindelser.
DE3639465A1 (de) * 1986-11-18 1988-05-19 Hoechst Ag Optisch aktive gyrasehemmer, ihre herstellung und verwendung als antibiotika

Also Published As

Publication number Publication date
DE68920794T2 (de) 1995-06-29
KR900002781A (ko) 1990-03-23
ES2070150T3 (es) 1995-06-01
MY104139A (en) 1994-02-28
PH26316A (en) 1992-04-29
AU3927689A (en) 1990-02-15
DE68920794D1 (de) 1995-03-09
EP0354453A3 (en) 1991-04-10
KR0137767B1 (ko) 1998-05-15
EP0354453B1 (en) 1995-01-25
EP0354453A2 (en) 1990-02-14
NZ230130A (en) 1992-06-25
CN1040200A (zh) 1990-03-07
CA1339449C (en) 1997-09-09
AU625066B2 (en) 1992-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Eyssen et al. The mode of action of antibiotics in stimulating growth of chicks
CN1073112C (zh) 任选取代的8－氰基－1－环丙基－7－(2,8－二氮杂双环[4.3.0]壬－8－基)－6－氟－1,4－二氢－4－氧代－3－喹啉羧酸及其衍生物
EP3057441B1 (en) Composition preventing necrotic enteritis in galloanserae
JP5001234B2 (ja) ブタ及び家禽類の疾患及び感染症の治療及び予防
CN1042732C (zh) 动物用抗微生物制剂的制备方法
CN1636453A (zh) 使用醌化合物制备杀生物的组合物和衍生组合物
JPS6339569B2 (zh)
WO2015057122A1 (en) Formulation preventing necrotic enteritis in galloanserans
US5175160A (en) Antimicrobial agent for animals
CN106727576B (zh) 喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物作为硫酸粘杆菌素增效剂的应用
US3981999A (en) Fish disease treatment
CN1812796A (zh) 爱乐新用于治疗由厌氧性肠道螺旋体或鼻腔鸟杆菌引起的疾病
RU2769522C1 (ru) Комплексный пребиотический препарат для лечения колибактериоза цыплят-бройлеров
DE2542899B2 (de) Substituierte Chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide
US3715356A (en) 1-phenyl-6-azacytosines as coccidiostats
US3642784A (en) Alpha alpha alpha-trifluoro - 6 - substituted - 5 -nitro-5-toluic acid 5'-nitrofubfurylidene hydrazide compounds
CN116098231A (zh) 一种饲料添加剂及其制备方法和使用方法
EP2146587B1 (en) Feed or pharmaceutical composition comprising apramycin or an adequate salt thereof
CN115812858A (zh) 一种添加剂及其在提高蛋禽生产性能中的应用
EP0362232A1 (en) PIRLIMYCIN GROWTH-GROWING AGENT FOR MEAT-PRODUCING ANIMALS.
JPH02138219A (ja) 動物用抗菌剤
CN86101225A (zh) 用于猪痢疾病治疗和预防并作为动物生长促进剂的喹啉衍生物的制备方法
DE2215231A1 (de) Chinoxalin-di-N-oxide und deren Verwendung
CN1223649A (zh) 7－(3－乙烯基－1,4－哌嗪－1－基)取代的喹诺酮羧酸
CN87100799A (zh) 鱼用抗菌药物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee