DE68920794T2 - Antimikrobielles Mittel für Tiere. - Google Patents
Antimikrobielles Mittel für Tiere.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verwendung von einer 3S-Typ-Verbindung ausgewählt aus pYrido [1,2,3-d][1,4]benzoxazin-derivaten der allgemeinen Formel (I):
- worin R eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppe ist, oder einem Salz oder einem Hydrat davon, zur Vorbeugung, Heilung oder Behandlung von verschiedenen Infektionskrankheiten bei Tieren.
- Die gestiegene Anzahl von Tieren und Geflügel, die bei den gangigen Zuchtverfahren auf eine Einheitsfläche eingeschränkt sind, führt zu einem Anstieg der Verbreitung von verschiedenen Infektionskrankheiten bei Nutztieren und Vögeln. Der Schaden, der durch solche Infektionskrankheiten verursacht wird, steigt jährlich und stellt ein wirtschaftliches Problem für die Landwirtschaft dar.
- Gewöhnlich werden Antibiotika wie Tylosin, Oxytetracyclin, usw. und synthetische, antimikrobielle Mittel, wie z. B. Oxolinsäure, Piromidinsäure, usw. zum Futter oder Wasser hinzugefügt, oral verabreicht, oder den Tieren zur Vorbeugung und Heilung der Infektionskrankheiten injiziert.
- Diese antimikrobiellen Mittel aus dem Stand der Technik haben jedoch Nachteile, wie z. B. unzureichende antimikrobielle Aktivität, ein enges antimikrobielles Spektrum, die Entwicklung von mikrobieller Resistenz gegenüber den Mitteln, niedrige krankheitsheilende Wirkung, unzureichende Sicherheit, Nebenwirkungen, hohe Herstellungskosten, und dergleichen.
- Unter den Pyrido[1,2, 3-de][1, 4]benzoxazinderivaten der allgemeinen Formel (I) wurde eine Verbindung, die ein Racemat ist und keinen Substutienten in Position 3 der allgemeinen Formel (I) hat, in der japanischen Patentoffenlegungsschrift Nr. 184014/1985 offenbart. Die japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. 116217/1984 offenbart antimycoplasmatische Aktivität von Ofloxacin. Diese Verbindung hat jedoch nur ein enges antimikrobielles Spektrum und ihre antimikrobielle Aktivität ist nicht unbedingt ausreichend.
- Die EP-A-0 047 005 beschreibt eine Verwendung eines Racemats einer Verbindung mit der oben aufgeführten allgemeinen Formel (I). Aus EP-A-0 206 283 ist bekannt, dar 3S-Typ Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine höhere antimikrobielle Aktivität als die entsprechenden Racemate oder 3R-Tvp-Verbindungen haben.
- Es wurde gefunden, daß unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
- (worin R eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppe ist) die Verbindung 35-9-Fluoro2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-ethyl-l-piperazinyl)-7-oxo7Hpyrido[1,2,3-de]1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz oder ein Hydrat davon, eine überragende vorbeugende oder heilende Wirkung gegen eine große Anzahl von Infektionskrankheiten bei Tieren bei keiner oder geringer Toxizität, zeigt.
- Dieses Ergebnis hat zur Vollendung der vorliegenden Erfindung geführt.
- Die vorliegende Erfindung stellt dementsprechend eine Verwendung von 3S-9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-ethyl-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz oder ein Hydrat davon bereit, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionskrankheiten bei Tieren.
- Die in Anspruch 1 definierte Verbindung kann wegen der basischen Eigenschaften der Piperazinylgruppe in Position 10 als Säureadditionssalz verwendet werden. Beispiele von Säureadditionssalzen sind anorganische Salze, wie z. B.
- Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, etc. und organische Salze wie z. B. Acetate, Methansulfonate, Citrate, Benzolsulfonate, Lactate, etc.
- Die Carboxylgruppe in der 6-Position kann in der Salzform vorliegen, einschließlich als Alkalimetallsalz, wie z. B. als Natriumsalz, Kaliumsalz, etc., als Erdalkalimetallsalz, wie z. B. als Magnesiumsalz, Kalziumsalz, etc. Ammoniumsalz und als organisches Salz wie z. B. Triethylaminsalz, etc.
- Weiterhin können Salze der besagten Verbindung in der Hydratform verwendet werden.
- Zur Herstellung von Racematen der Verbindung (I) können z. B. Verfahren verwendet werden, die in den japanischen Patentoffenlegungsschriften der Nummern 46986/1982 und 72589/1983, beschrieben sind. Das in der japanischen Patentoffenlegungsschrift Nr. 252790/1987 beschriebene Verfahren kann als Beispiel für ein Verfahren zur Herstellung der 3S-Typ Verbindungen angegeben werden.
- Die in Anspruch 1 definierte Verbindung, ihre Salze oder Hydrate [im weiteren als aktive Verbindungen (I) bezeichnet] kann Tieren als solche durch orale Anwendung, oder vermischt mit dem Futter, verabreicht werden. Alternativ kann sie in Wasser aufgelöst werden, und die Lösung wird als solche oral verabreicht, mit dem Futter vermischt, oder weiter mit Wasser verdünnt. Injektion ist ein weiteres Verfahren für die Anwendung der aktiven Verbindung (I).
- Die Dosis hängt ab von der Aufgabe der Verabreichung, z. B. Vorbeugung, Heilung, etc., Art und Körpergewicht der zu behandelnden Tiere, Tvp des Mikroorganismus, der die Infektion hervorruft, die Schwere der Infektion und dergleichen. Im allgemeinen werden 1-200 mg pro Tag, vorzugsweise 5-100 mg pro Tag, einmal oder mehrmals am Tag dargereicht. Diese Bereiche sind jedoch ein ungefährer Standard und es ist möglich die aktive Verbindung (1) in einer Menge außerhalb des oben genannten Bereiches in Abhängigkeit von Alter, Körpergewicht, und Schwere der Krankheit des Tieres darzureichen. Es gibt keine spezifischen Grenzen hinsichtlich der Zeitdauer während derer die aktive Verbindung (I) den Tieren verabreicht wird. Gewöhnlich erzielt eine Verabreichung über einen Zeitraum von 1-10 Tagen ein ausreichendes Ergebnis. Diskontinuierliche Verabreichung ist auch möglich.
- Die aktive Verbindung (I) kann für Tiere in verschiedenen Formen von Präparaten dosiert werden, die gemäß gewöhnlicher Methoden z. B. als Pulver, kleine Körner, lösliche Pulver, Sirup, Lösungen, Infektionen und dergleichen, hergestellt werden können. Im weiteren werden typische Formulierungen, umfassend die aktive Verbindung (I) vorgestellt. Formulierungsbeispiel 1 Herstellungsform zum Mischen mit Futter Bestandteil Menge (Gew.-teile) aktive Verbindung Maisstärke leichte wasserfreie Kieselsäure Gesamt Formulierungsbeispiel 2 Herstellungsform zum Mischen mit Futter oder Wasser Bestandteil Menge (Gew. -teile) aktive Verbindung (wasserlöslich) Milchsäure Gesamt Formulierungsbeispiel 3 flüssige Herstellungsform Bestandteil Menge (Gew. -teile) aktive Verbindung Essigsäure oder Natriumhydroxid Ethylparabenzoat gereinigtes Wasser Gesamt
- Antimikrobielle Mittel, umfassend die aktive Verbindung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung, zeigen ein breites Wirkungsspektrum gegen verschiedene Bakterien, die Infektionskrankheiten bei Tieren hervorrufen. Sie zeigen starke Wirkung gegen Bakterien z. B. der Gattungen Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus, Mycoplasina, etc. Sie sind deshalb nützlich zur Vorbeugung, Heilung und Behandlung von Infektionskrankheiten bei Rindern, Schweinen, Vögeln, Hunden, Katzen und dergleichen. Spezielle Infektionskrankheiten gegen die die antimikrobiellen Mittel der vorliegenden Erfindung wirksam sind, können genannt werden. Für Krankheiten bei Rindern: E. coli-Infektionen, Salmonella-Infektionen, Mycoplasma-Infektionen, Septikämie, Pleuropneumonia, Mastitis, und dergleichen; für Krankheiten bei Schweinen: E. coli-Infektionen, Salmonella-Infektionen, Pasteurella-Infektionen, Mycoplaszna-Infektionen, atrophische Rhinitis, exsudative Epidermitis, etc.; für Krankheiten bei Vögeln: E. coli-Infektionen, Pullorum, Paratyphus, Vogelcholera, ansteckende Koryza, Staphylococcus-Infektionen, Mycoplasma-Infektionen, etc.; für Krankheiten bei Hunden: E. coli-Septikämie, Salmonella-Infektionen, Septikamie, Uterusempyema, Cystitis, etc.; und für Krankheiten bei Katzen: Pleurisis, Cystitis, Haemophilus-Infektionen, Durchfall, Mycoplasma-Infektionen, etc.
- In den folgenden Beispielen wurden die in Tabelle 1 aufgeführten aktiven Verbindungen hergestellt oder verwendet. TABELLE 1 Formel: Verbindungs.-Nr. R in Formel (I) Typ Verbindung Hemihydrat (Razemat) Hemihydrathydrochlorid *) Verbindungen 1 bis 5, 7 und 8 sind ausschließlich zu Vergleichszwecken angegeben.
- Messung der in vitro-antimikrobiellen Aktivität der aktiven Verbindungen (I) gegen pathogene Bakterien aus Tieren (Teil 1):
- In Tabelle 2 aufgeführte Testmikroorganismen wurden über Nacht in Herzinfusionsnährstoffbrühen (hergestellt von Eiken Chemical Co., Ltd.) kultiviert. Kultiviermedien mit ungefähr 10&sup8;/ml wurden auf das hundertfache Volumen verdünnt. Ein Aliquot (ungefähr 0,05 ml) des verdünnten Mediums wurde auf ein Mueller-Hinten Agarschälchen (hergestellt von Eiken Chemical Co., Ltd.) innokuliert, auf das Verbindung Nr. 1 in einer vorgeschriebenen Konzentration hinzugefügt wurde. Nach 18- bis 24- stündiger Inkubation bei 37ºC wurde die minimale inhibitorische Konzentration (MIC), d. h. die minimale Konzentration der Verbindung Nr. 1, die das Wachstum der innokulierten Zellen behindert, gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. TABELLE 2 In vitro-antimikrobielle Aktivität gegen pathogene Bakterien von Tieren (Teil 1: Verbindung Nr. 1) Tier getester Mikroorganismus Verbindung Vergleichsverbindung Kuh Escherichia coli Schwein Schwein Salmonella typhimurium Bordetella bronchiseptica Huhn Huhn Staphylococcus aureus Aichi *Ofloxacin (japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. 184014/1985).
- Tabelle 2 zeigt, daß Verbindung Nr. 1 höhere antimikrobielle Aktivitäten als ihr bekanntes racemisches Isomer (Ofloxacin) aufweist.
- Messung der in vitro antimikrobiellen Aktivität von aktiven Verbindungen (I) gegen pathogene Bakterien in Tieren (Teil 2):
- Die MIC von Verbindungen (1)-(8) gegen verschiedene pathogene Bakterien aus Tieren wurden in derselben Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. TABELLE 3 In vitro anitmikrobielle Aktivität gegen pathogene Bakterien aus Tieren (Teil 2: Verbindungden Nr. 1-8) Tier getester Mikroorganismus Verbindung Vergleichsverbindung Kuh Escherichia coli Schwein Schwein Salmonella typhimurium Bordetella bronchiseptica Pasteurella multocida Bordetella bronchiseptica Huhn Huhn Staphylococcus aureus Yamaguchi OxolinsäureWie aus der Tabelle 3 klar hervorgeht, zeigen Verbindungen Nr. 1-8 höhere in vitro antimikrobielle Aktivität als Oxolinsäure, die als ein antimikrobielles Mittel für Tiere oft verwendet wird.
Claims (2)
1. Verwendung von
3S-9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-ethyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure
oder ein Salz oder ein
Hydrat davon, bei der Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung oder Prävention von Infektionskrankheiten bei
Tieren.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die besagte
Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus E.
coli-Infektionen bei Rindern, Salmonella-Infektionen bei
Rindern, Mycoplasma-Infektionen bei Rindern, Septikämie bei
Rindern, Pleuropneumonie bei Rindern, Mastitis bei Rindern,
E. coli-Infektionen bei Schweinen, Salmonella-Infektionen bei
Schweinen, Pasteurella-Infektionen bei Schweinen, Mycoplasma-
Infektionen bei Schweinen, atrophische Rhinitis bei
Schweinen, exsudative Epidermitis bei Schweinen, E.
coli-Infektionen bei Geflügel, Pullorum bei Hühnern, Paratyphus
bei Geflügel, Cholera bei Geflügel, ansteckende Koryza bei
Geflügel, Staphylococcus-Infektionen bei Geflügel,
Mycoplasma-Infektionen bei Geflügel, E. coli-Septikämie bei
Hunden, Salinonella-Infektionen bei Hunden, Septikämie bei
Hunden, Uterusempyema bei Hunden, Cystitis bei Hunden,
Pleuritis bei Katzen, Cystitis bei Katzen, Haemophilus-
Infektionen bei Katzen, Durchfall bei Katzen und Mycoplasma-
Infektionen bei Katzen.
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