DE1543831C - Verfahren zur Herstellung von Erythromy cinglutamat - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Erythromy cinglutamatInfo
- Publication number
- DE1543831C DE1543831C DE1543831C DE 1543831 C DE1543831 C DE 1543831C DE 1543831 C DE1543831 C DE 1543831C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- erythromycin
- glutamate
- water
- soluble
- activity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- KNOXLRZTEFJWPE-OFWBJVIESA-N (2S)-2-aminopentanedioic acid;(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S)-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclote Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)OC([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KNOXLRZTEFJWPE-OFWBJVIESA-N 0.000 title claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 46
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 erythromycin Ketone Chemical class 0.000 description 6
- TYQXKHPOXXXCTP-CSLYCKPJSA-N erythromycin A 2'-propanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(=O)CC)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 TYQXKHPOXXXCTP-CSLYCKPJSA-N 0.000 description 6
- 229950001028 erythromycin propionate Drugs 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 5
- VUEMAFLGEMYXIH-YZPBMOCRSA-N (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione;phosp Chemical compound OP(O)(O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 VUEMAFLGEMYXIH-YZPBMOCRSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 4
- 229960004822 Erythromycin Phosphate Drugs 0.000 description 4
- 229940049906 Glutamate Drugs 0.000 description 4
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N erythromycin estolate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(=O)CC)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000035639 Blood Levels Effects 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- WVRRTEYLDPNZHR-YZPBMOCRSA-N (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione;hydro Chemical compound SC#N.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WVRRTEYLDPNZHR-YZPBMOCRSA-N 0.000 description 2
- AFMZWSYYPCLGPM-YZPBMOCRSA-N (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione;sulfa Chemical compound NS(O)(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AFMZWSYYPCLGPM-YZPBMOCRSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 description 2
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 3-Methyl-2-pentanone Chemical compound CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N Amyl acetate Chemical compound CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013023 Diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium;(2S)-2-aminopentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 230000000763 evoked Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- RTIAQOLKVLAEAU-UHFFFAOYSA-N hexan-3-yl acetate Chemical compound CCCC(CC)OC(C)=O RTIAQOLKVLAEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N tin hydride Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Erythromycinglutamat.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindung interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere
eine erhebliche antibakterielle Wirkung gegen erythromycin-empfindliche
Keime besitzt und im Vergleich zu Erythromycin und bekannten Erythromycinsalzen überlegene Eigenschaften aufweist.
Das Erythromycinglutamat bewirkt nach der Verabreichung per os einen höheren Blutspiegel als nach
der Verabreichung von äquivalenten Mengen Erythromycin in Basenform, als Propionylerythromycin oder
Propionylerythromycinlaurylsulfat. Bei auf experimentellem Wege hervorgerufenen Infektionen durch pathogene
grampositive Keime, wie Staphylokokken und Streptokokken, besitzt das per os oder auf parenteralem
Wege verabreichte Erythromycinglutamat eine therapeutische Wirksamkeit, die derjenigen überlegen
ist, die nach der Verabreichung der gleichen Dosis Erythromycin in Basenform oder in Form des Propionsäureesters
beobachtet wird.
Außerdem besitzt das Erythromycinglutamat den Vorteil, daß es in Wasser gut löslich ist (in der Größenordnung
von 10%), wobei es die für die Base typische antibiotische Aktivität beibehält, wobei zu beachten
ist, daß der Antibiotikumgehalt im Blut und also die Aktivität des Produktes beim Lebewesen eine Funktion
der Löslichkeit ist. Im Gegensatz hierzu ist das Erythromycin nur sehr wenig wasserlöslich, während
das aus der USA.-Patentschrift 2 830 982 bekannte Erythromycinsulfamat bis zu etwa 3%, das aus der
belgischen Patentschrift 647 805 bekannte Erythro- : mycinphosphat zu 5% sich in Wasser löst. Bei dem
Erythromycinphosphat gemäß der belgischen Patentschrift handelt es sich um das Salz einer mittelstarken
Säure (pKt = 2,1). Der pH-Wert seiner wäßrigen
Lösung ist hinreichend sauer, um einen Aktivitätsverlust des Antibiotikums nach sich zu ziehen. Daher
wird in der belgischen Patentschrift 647 805 empfohlen, bei der Formulierung gemäß Beispiel 3 eine
starke Menge Natriumeitrat zuzusetzen, um den pH-Wert und damit die Stabilität zu erhöhen, wenn
die Zusammensetzung zum Zeitpunkt ihrer Anwendung in Wasser aufgelöst wird. Diese Anwendung
eines Puffers ist erforderlich, um den Aktivitätsverlust des Antibiotikums zu vermeiden, denn Lösungen,
die 250 bis 500 mg Erythromycinphosphat enthalten, verlieren nach 6 Tagen bei Raumtemperatur bis zu
10% ihrer Aktivität, wogegen die gepufferte Lösung nach 6 Tagen bei 250C ihre Aktivität beibehält.
Im Gegensatz zu diesen beiden bekannten Salzen
ist das erfindungsgemäße Erythromycinglutamat von einer schwachen Säure vom pK a, = 4 abgeleitet,
und auf Grund des Vorhandenseins einer Aminogruppe beträgt der pH-Wert der wäßrigen Lösung
dieses Salzes 6,3. Dieser pH-Wert liegt also in dem für die Stabilität des Antibiotikums günstigen Bereich,
was eine Verabreichung auf parenteralem Wege ermöglicht.
Darüber hinaus ist zu bemerken, daß die Aktivität von Erythromycinglutamat 805 Einheiten pro Milligramm
beträgt, während die theoretische Aktivität im Hinblick auf die Solvatation (5,5%) dem Wert
von 785 Einheiten pro Milligramm entspricht. Das Erythromycin erfährt also, wenn es in Form des
Glutamats vorliegt, keinen Aktivitätsverlust. Weiterhin läßt sich feststellen, daß in den Formulierungsbeispielen
auf Basis von Erythromycinphosphat oder -sulfamat, wie es in der belgischen Patentschrift
647 805 bzw. der USA.-Patentschrift 2 830 982 beschrieben ist, der hauptsächliche Bestandteil (wenn
man von der Quantität ausgeht) Zucker darstellt. Diese Anwesenheit von Zucker deutet auf den bitteren
Geschmack hin, der ein Charakteristikum der meisten Erythromycinsalze ist. Im Gegensatz dazu besitzt
das erfindungsgemäße Erythromycinglutamat keinen bitteren Geschmack, was in der Tatsache zum Ausr
druck kommt, daß seine Einführung in das Trinkwasser von Tieren keine Verringerung des Trinkwasserverbrauchs
bewirkt.
. Das erfindungsgemäße neue Erythromycinsalz besitzt
in festem Zustand ebenfalls eine gute Stabilität/ Wird es beispielsweise in festem Zustand einige Tage
lang einer Temperatur von 50°C ausgesetzt, so erfährt es keine Veränderung.
Bei Versuchen mit dem Erythromycinglutamat und bekannten Verbindungen wurden die folgenden
Ergebnisse erhalten:
1. Toleranz von Erythromycinglutamat bei Tieren a) Auf oralem Wege
Die Toleranz des Erythromycinglutamats wurde auf oralem Wege bei 13 Tage alten Küken bestimmt.
Die 5 Tage lang durchgeführte Einmengung dieses Salzes in einer Menge von 0,50 g pro Liter in das
Trinkwasser hatte keine Verminderung der verbrauchten Wassermenge und keine Wachstumsstörung
der Tiere zur Folge
b) Auf intramuskulärem Wege
Auf intramuskulärem Wege wird 1 ecm wäßrige Erythromycinglutamatlösung mit einer Konzentration
von 4% (bezogen auf die Erythromycinbase) in den Rückenlendenmuskel von Kaninchen injiziert;
die Tiere wurden am 10. Tag nach der Injektion getötet und der Rückenlendenmuskel einer Autopsie
unterzogen. Es konnte weder eine Spur der Injektion noch eine entzündete Stelle festgestellt werden.
Die Toleranz des auf oralem oder intramuskulärem Wege verabreichten Produkts ist daher zufriedenstellend.
- .
2. Aktivität bei Tieren
A.1 Bestimmung der Antibiotikumkonzentrationen
im Blut
Die Verabreichung des Erythromycinglutamats auf
oralem Wege bewirkt therapeutisch wirksame Blutspiegel. . :
■-...■ a) Bei der Ratte
An zwei Gruppen von zehn Ratten verabreicht man mittels einer Megehsonde eine einzige Dosis der
wäßrigen Lösung von 50 mg Erythromycinglutamat pro Kilogramm. 15 Minuten nach der Verabreichung
wird von jeder Ratte eine Blutprobe entnommen, und die antibiotische Aktivität wird nach der Diffusionsmethode in Agar-Nährmedium bei einem ρH-Wert
von 8 bestimmt, wobei als Testkeim ein Stamm Streptococcus faecaJis ATCC 10 541 verwendet wird.
Die Diffusionsmethode besteht darin, daß man eine Petrischale, die ein Agarmedium enthält, mit dem
zu untersuchenden Keim besät. Mit Hilfe eines Locheisens (Durchmesser 1 cm) entfernt man eine
runde Lamelle geringer Dicke. In diese kleine Öffnung
bringt man nun das zu untersuchende Antibiotikum verdünnt in das Serum ein. Das Produkt diffundiert
in das Agar-Nährmedium, und nach 18 Stunden bei 37° C erscheint um jede öffnung eine runde
Inhibierungszone proportional zur Aktivität der Antibiotikumslösung, und man vergleicht den Durchmesser
mit dem, den nian mit bestimmten Erythromycinverdünnungen
erhalten hat. Die Verdünnungen der zu titrierenden Serumproben werden mit Pferdeserum
durchgeführt, wobei die Titrierung Vergleichsweise mit einer Standardprobe aus reiner Erythromycinbase
erfolgt. Die Untersuchung wurde im Vergleich mit der gleichen Menge an Propionylerythromycin
(bezogen auf die Erythromycinbase) durchgeführt. Die folgende Tabelle gibt die Durchschnittswerte
der erhaltenen. Ergebnisse an:
1. Rattengruppe ...
2. Rattengruppe ...
Blutspiegel nach der Verabreichung von
Erythromycin-, glutamat
0,31 μ§/α:πι
0,33 μ
Propionylerythromycin
0,30 μg/ccm 0,30 μg/ccm
30
Die auf oralem Wege durch Erythromycinglutamat hervorgerufenen Blutspiegel sind den durch Propionylerythromycin
hervorgerufenen um ein Geringes überlegen.
b) Beim Huhn
An Hühnergruppen wird eine einzige Dosis aus 100 mg/kg Erythromycinglutamat (bezogen auf die
Erythromycinbase) mittels einer Magensonde (in wäßrigem Medium) verabreicht. Mittels zu verschiedenen
Zeitpunkten von den Tieren entnommenen Blutproben wird die antibiotische Aktivität des Serums
nach der Diffusionsmethode in einem Agar-Nährmedium bestimmt, wobei als Testkeim ein Stamm
Staphylococcus aureus 209 P verwendet wird. Die bei der Messung der Inhibitionszonen, die im Vergleich
zu einer Standardprobe aus der Erythromycinbase erfolgt, erhaltenen mittleren Werte (bezogen auf
die Erythromycinbase) sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt. Die Bestimmung wurde im
Vergleich zu Propionylerythromycinlaurylsulfat und Erythromycinthiocyanat durchgeführt, wobei diese
Verbindungen in den gleichen Dosen wie das Erythromycinglutamat, bezogen auf die Erythromycinbase,
verabreicht wurden.
B. Wirksamkeit »in vivo« gegen pathogene Keime
Die therapeutische Wirksamkeit des Erythromycinglutamats
wurde bei durch pathogene grampositive Keime auf experimentellem Wege hervorgerufenen
Infektionen bestimmt. Die Bestimmungen wurden im Vergleich zu Erythromycin und Propionylerythromycin
durchgeführt.
a) Experimentelle Infektionen mit Staphylokokken
Gruppen von 10 auf intraperitoriealem Wege mit 0,30 ecm einer Kultur mit V100 Staphylococcus aureus
(Stamm TIN) infizierten Mäusen wurden zwei aufeinanderfolgende Tage lang durch Verabreichung
von Erythromycinglutamat auf oralem oder subkutanem Wege behandelt. Die erste Dosis wurde
in wäßriger Lösung sogleich nach der Einimpfung und die zweite 20 Stunden später verabreicht. Die
Vergleichssübstanzen wurden unter den gleichen Bedingungen verabreicht, d.h. in wäßriger Suspension
und in den gleichen Dosen. Die therapeutische Wirkung, die an Hand des Ausmaßes der Mortalität
der Tiere, der Geschwindigkeit der Mortalität und des Ausmaßes der Nierenschäden (auf Grund der
Toxizität der Staphylokokkenstämme) im Vergleich zu nicht behandelten Versuchstieren bestimmt wird,
ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich:
Aktivität | des Serums | Erythromycin thiocyanat . μϊ/ccm |
|
Zeit. : nach der Verabreichung |
Erythromycin glutamat μΕ/κΐη |
Propionyl- erythromycin- laurylsulfat |
0,70 0,67 < 0,3 |
1 Stunde 2 Stunden 30 Minuten 3 Stunden 5 Stunden |
2,1 0,9 0,56 <0,5 |
0,35 0,43 |
|
Art der | Dosis pro | Thera | |
Verab | Maus von | peutische | |
Verabreichte Substanz | reichung | 20 g(bezogen | Wirkung |
auf reines | |||
Erythro | |||
oral | mycin) | 100% | |
Erythromycin | 2,55 mg | 96% | |
glutamat | subkutan | 1,7 mg | 100% |
2,55 mg | 100% | ||
oral | 1,7 mg | 100% | |
Freies | 2,55 mg | 80% | |
Erythromycin | oral | 1,7 mg | 57% |
Propionyl- | 2,55 mg | 28% | |
erythromycin | subkutan | 1,7mg | 94% |
2,55 mg | 86% | ||
1,7 mg | |||
Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß die Blutspiegel des Erythromycinglutamats" günstiger sind als diejenigen
der anderen Erythromycinverbindungen.
Diese Ergebnisse zeigen, daß das Erythromycinglutamat unter den gleichen Versuchsbedingungen
sowohl bei der Verabreichung auf oralem als auch auf subkutanem Wege gegen die generalisierte Infektion
mit Staphylokokken, die den Tod der Kontrolltiere schnell herbeiführt, eine therapeutische Wirkung
besitzt, die derjenigen, von Erythromycin oder Propionylerythromycin,
das in einer der reinen Base entsprechenden Dosis verabreicht wurde, eindeutig
überlegen ist.
b) Experimentelle Streptokokken-Infektionen
Gruppen von 10 Mäusen, die durch Einimpfung einer Kultur von Streptococcus hemolyticus (Stamm M)
infiziert wurden, wurden vier aufeinanderfolgende Tage lang durch orale Verabreichung einer wäßrigen
Erythromycinglutamatlösung (Magensonde) behandelt. Die Vergleichssubstanzen wurden unter den
gleichen Bedingungen verabreicht, d. h. in den gleichen, auf Erythromycin bezogenen Dosen, und zwar in
55
60
Form einer wäßrigen Suspension. Die wie vorstehend unter a) bestimmte therapeutische Wirksamkeit geht
aus der nachstehenden Tabelle hervor:
Verabreichte Substanz | Dosis pro Maus von 20 g (bezogen auf reines Erythromycin) |
Therapeutische Wirkung |
Erythromycinglutamat Erythromycinbase Propiony !erythromycin |
2,55 mg 0,85 mg 2,55 mg 0,85 mg 2,55 mg 0,85 mg |
100% . 67% - 77% 38% 78% 19% |
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß das auf oralem Weg verabreichte Erythromycinglutamat gegen
eine generalisierte Streptokokkeninfektion, die den raschen Tod der Versuchstiere herbeiführt, unter
den gleichen experimentellen Bedingungen eine Wirkung besitzt, die derjenigen von Erythromycinbase
und Propionylerythromycin, die in der reinen Base entsprechenden Dosen verabreicht wurden, überlegen
ist.
Das Erythromycinglutamat kann zur Behandlung von Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken
sowie von durch spezifische Keime hervorgerufenen I nfektionskrankheiten, wie Diphterie und Gonokokkie,
verwendet werden.
Die geeignete Dosierung liegt zwischen 50 und 500 mg pro Verabreichung und, je nach der Art. der
Verabreichung, zwischen 0,5 und 5 g pro Tag bei Erwachsenen.,
Das Erythromycinglutamat wird dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder
Erythromycin in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls eines mit Wasser mischbaren organischen
Lösungsmittels mit Glutaminsäure umsetzt oder ein lösliches Erythromycinsalz mit einem löslichen Glutaminsäuresalz
in einer Mischung eines mit Wasser schwer mischbaren organischen Lösungsmittels, in
dem Erythromycin löslich ist, und einer geringen Menge Wasser umsetzt.
Für die Umsetzung des Erythromycins eignet sich als organisches Lösungsmittel ein niederes aliphatisches
Keton, wie Methyläthylketon oder Aceton, ein niederes aliphatisches Carbonsäureamid, z. B.
Dimethylformamid, ein niederer aliphatischer Alkohol, wie n-Butanol, oder ein cyclischer Äther, wie
Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Isolierung des gebildeten Salzes wird in bequemer Weise durch Abnutschen durchgeführt, wenn
man in einem wäßrigen Lösungsmittel arbeitet, in
dem das Erythromycinglutamat unlöslich ist. Bleibt das Erythromycinglutamat in Lösung, dann wendet
man eine lyophile Behandlung oder eine Konzentrierung an, der sich eine Zentrifugierung anschließt.
Arbeitet man nur in Wasser, dann können unmittelbar injizierbare Erythromycinglutamatlösungen erhalten
werden.
Bei Durchführung der Umsetzung mit einem löslichen Erythromycinsalz wird Erythromycinacetat,
-propionat' oder -laclat. als lösliches Glutaminsäuresalz
ein Alkalisalz sowie ein Salz eines Amins oder eines niederen aliphatischen Aminoalkohols der Glutaminsäure
und als mit Wasser schwer mischbares organisches Lösungsmittel ein niederes Alkylacetat,
wie Äthylacetat, Butylacetat oder Amylacetat, oder ein chloriertes organisches Lösungsmittel, beispielsweise
Chloroform, Methylenchlorid oder Dichloräthan, verwendet.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren
ίο 115g wasserfreie Erythromycinbase werden in.
1150 ecm einer azeotropen Mischung aus Methyläthylketon
und Wasser gelöst, worauf der erhaltenen Lösung unter kräftigem Rühren 20 g wasserfreie
Glutaminsäure zugesetzt werden und das Rühren dann noch 16 bis 20 Stunden fortgesetzt wird. Hierauf
wird filtriert, das gebildete Produkt abgenutscht und über Nacht bei 500C getrocknet. Man erhält 113 g
(85% der Theorie) Erythromycinglutamat, das mit 5,5% Wasser solvatiert ist; F. 148 bis 150°C,
[«]ϊ =.-55,3° (c = 1%, Wasser).
Das Produkt fällt in Form von farblosen Nadeln an, die in Wasser löslich sind. Das Produkt wird
durch verdünnte wäßrige Säuren und Alkalien sowie durch die meisten der üblichen organischen Lösungs-
mittel zersetzt. ■
. Die 5%ige wäßrige Lösung besitzt einen pH-Wert von 6,1.
Die antibiotische Aktivität beträgt 805 y/mg, bezogen
auf die reine Erythromycinbase.
. ' "
B e i s ρ i e 1 2
5 g Erythromycin und 1 g Glutaminsäure werden in 60 ecm Wasser suspendiert, worauf die Reaktionsmischung 1 Stunde gerührt wird. Dann wird filtriert
und anschließend das Filtrat einer Gefriertrocknung unterworfen, wobei 6 g Erythromycinglutamat erhalten
werden.
Das erhaltene Produkt ist mit dem im Beispiel 1 beschriebenen identisch.
350 g Erythromycin werden in 31 Butylacetat gelöst, worauf eine Lösung von 80 g Mononairium-
. glutamat in 150 ecm Wasser zugegeben wird. Die
Reaktionsmischung wird dann bei Zimmertemperatur einige Minuten gerührt, worauf 28,6 ecm Essigsäure
zugegeben werden. Hierbei beobachtet man im Augenblick der Zugabe der Essigsäure die Bildung
eines kolloiden Niederschlages (Gel) von Erythromycinacetat.
Bei. dem anschließenden Rühren verschwindet das Gel in dem Maße, in dem sich ein
kristalliner Niederschlag von Erythromycinglutamat durch doppelte Umsetzung bildet. [Erythromycinacetat
+ Natriumglutamat —+Erythromycinglutamat (fällt aus, da es in dem Milieu wenig löslich ist) + Natriumacetat].
Das Rühren wird 1 Stunde fortgeführt, ; dann wird abgenutscht; das Produkt mit Butylacetat
gewaschen und bei 5O0C getrocknet. Man erhält
409 g Erythromycinglutamat, das ungefähr 8% Natriumacetat enthält.
B e i s ρ i e 1 4
Zu einem Gel von Erythromycinacetat. das durch Lösen von 40 g Erythromycin in 360 ecm Butylacetat
mit 5% Wasser und anschließende Zugabe von 3.3 ecm Essig«}ure unter Rühren erhallen worden ist. werden
9.2 g Mononatriumglutamat unter Rühren zugegeben. Dabei beobachtet man eine rasche Kristallisation.
die von einer Verflüssigung des Gels begleitet ist.
Nach 1 stündigem Rühren wird der Niederschlag abgesaugt, mit Butylacetal gewaschen und getrocknet.
Man erhält so 46 g Erythromycinglutamat, dessen Eigenschaften mit dem nach Beispiel 3 gewonnenen
Produkt identisch sind.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Erythromycinglutamat, dadurch gekennzeichnet,daß man in an sich bekannter Weise entweder Erythromycin in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels mit Glutaminsäure umsetzt oder ein lösliches Erythromycinsalz mit einem löslichen Glutaminsäuresalz in einer Mischung eines mit Wasser schwer mischbaren organischen Lösungsmittels, in dem Erythromycin löslich ist, und einer geringen Menge Wasser umsetzt.109 633/118
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2130113C3 (de) | Gentamicin B, Gentamicin B1 und Gentamicin X, Verfahren zu deren Gewinnung und diese Gentamicine enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE1166199B (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansaeurederivaten | |
DE2506622C2 (de) | Antibiotisch wirksames Arzneimittel | |
DE2641388C3 (de) | 3',4'-Didesoxykanamycin B-N-methansulfonsäuren und deren Alkalimetallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE1543831C (de) | Verfahren zur Herstellung von Erythromy cinglutamat | |
DE2001731C3 (de) | Erythromycinasparaginat, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE1543831B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Erythromycinglutamat | |
DE2316705C3 (de) | 9-Acyl -3' '-thiomethoxymethyl-SF-837-Macrolid-Antibiotika, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE1237107B (de) | Verfahren zur Herstellung von Tetracyclinfusidat, des Salzes der Fusidinsaeure mit Tetracyclin | |
DE1593015C3 (de) | N.N'-Dimethyl-NJ'i'-di-detracyclinomethyl)-äthylendiamin und dessen Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Mineral- und organischen Säuren sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
AT267061B (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Erythromycinsalzes | |
AT230539B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Produkten mit antibiotischer Wirkung | |
DE2621615C3 (de) | Dihydromocimycin, seine Salze, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Futtermittelzusatz | |
DE1900697A1 (de) | Antibiotische Arzneimittel und Verfahren zum Herstellen von Antikoerpern | |
DE2516251A1 (de) | Unloesliche oder kaum loesliche kephalexinsalze und herstellungsverfahren | |
DE2529538A1 (de) | Neues erythromycinsalz, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE933053C (de) | Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums 106-7 | |
DE2448564B2 (de) | Verwendung von heterocyclischen Carbonsäuren | |
AT334536B (de) | Verfahren zur herstellung von neuem alpha- (4-oxo-4h-thiopyran-3-yl) carboxamido -p- hydroxybenzylpenicillin | |
DE1921206A1 (de) | Cephalosporinverbindungen | |
DE1793628C (de) | Erythromycinoxim und Verfahren zu dessen Herstellung | |
DE1941036C (de) | Tetracyclinlaktat | |
AT226371B (de) | Verfahren zur Herstellung einer neuartigen stickstoffhaltigen organischen Base und ihrer Säureadditionssalze | |
DE2446586A1 (de) | 6-deoxytetracyclinderivate, deren pharmazeutisch vertraegliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende antibiotische zubereitungen | |
DE1016711B (de) | Verfahren zur Herstellung der Erdalkalisalze des Antibioticums Cycloserin |