DE2529538A1 - Neues erythromycinsalz, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neues erythromycinsalz, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2529538A1 DE19752529538 DE2529538A DE2529538A1 DE 2529538 A1 DE2529538 A1 DE 2529538A1 DE 19752529538 DE19752529538 DE 19752529538 DE 2529538 A DE2529538 A DE 2529538A DE 2529538 A1 DE2529538 A1 DE 2529538A1
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Pierre Barthelemy
Jean Andre Dr Grandadam
Lucien Dr Penasse
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Neues Erythromycinsalz, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft das Erythromycinpyroglutatnat.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung des Erythromycinpyroglutamats, das dadurch gekennzeichnet ist, dcß man Pyroglutaminsäure auf die Erythromycin-Base einwirken läßt.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man die Pyroglutaminsäure mit der stöchiometrischen Menge oder einem Überschuß an Erythromycin-Base in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie destilliertes Wasser, wasserfreies Aceton oder mit Wasser gesättigtes Methylethylketon, um, wobei der ρ -Wert derart überwacht wird, daß dieser immer über oder bei 7,1 liegt.
Man vermeidet so den partiellen Abbau des Erythromycins zu inaktivem Anhydroerythromycin.
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Wenn man die Pyroglutaminsäure mit einem Überschuß an Erythromycin-Base umsetzt, entfernt man durch Filtration die Erythromycin-Base, die nicht reagiert hat, und sammelt das Filtrat, das das Erythromycinpyroglutamat enthält. Man isoliert das Erythromycinpyroglutamat nach den üblichen Verfahren, v/ie z.B. die Lyophilisation.
Erfindungsgemäß kann man ebenfalls das Erythromycinpyroglutamat durch doppelte Zersetzung zwischen einem löslichen Erythromycinsalz und einem löslichen Pyroglutaminsäuresalz erhalten, indem man in Gegenwart einer geringen Menge Wasser und eines organischen, mit Wasser wenig mischbaren Lösungsmittels arbeitet. Ein solches Lösungsmittel kann z.B. ein Niedrig-alkylacetat oder ein chloriertes organisches Lösungsmittel sein.
Das Erythromycinpyroglutamat besitzt eine wichtige bakteriostatische und bakterizide Aktivität, insbesondere gegenüber Gram-positiven Bakterien bzw. Keimen, welche Aktivität seine Verwendung bei der Human- und Veterinär-Medizin rechtfertigt. Somit kann man das Erythromycinpyroglutamat als Arzneimittel verwenden.
Diese Verbindung wird in der Therapie zur Bekämpfung insbesondere der Erkrankungen, die durch Keime bzw. Bakterien hervorgerufen werden, die gegenüber Erythromycin empfindlich sind, wie Gastroenteritis, infektiöse Enteritis, Erkrankungen des Darmtraktes, Septicämien, Infektionen der Atemwege, wie Lungenentzündungen, Infektionen des Ohren-Nasen-Rachen-Raumes, wie Sinusitis» Streptokokkien oder Staphylokokkien der Haut, wie Furunkel.
Bei der Humantherapie kann die nützliche Dosierung, die je nach der Erkrankung variiert, z.B. 100 mg bis 2 g pro Tag beim Erwachsenen oral verabreicht betragen. Bei der Veterinärtherapie variiert die Dosierung je nach dem behandelten Tier und dem zu behandelnden Leiden, und sie kann z.B. 50 mg bis 1 g pro Tag beim Kalb - durch Injektion verabreicht - betragen.
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Die Erfindung betrifft ferner Zusammensetzungen, die als Wirkstoff das Erythromycinpyroglutamat, gegebenenfalls zusammen mit anderen Wirkstoffen, enthält.
Diese Zusammensetzungen können in der Form hergestellt werden, um über die Verdauungswege oder lokal verabreicht werden zu können. Sie können fest oder flüssig sein und in den üblichen in der Medizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie z.B. Tabletten, einfach oder in Dragee-Form, Gelkügelchen, Salben und Cremes. Sie können nacn den üblichen Verfahren hergestellt werden. Der Wirkstoff kann mit üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten versetzt werden, wie Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, paraffinische Derivate, Glykole, die verschiedenen Netzmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel und die Konservierungsmittel.
Diese Zusammensetzungen können ferner in der B'orm hergestellt werden, um parenteral verabreicht werden zu können. Die entsprechenden injizierbaren Präparate können beispielsweise zuvor durch Zugabe einer sterilen wäßrigen Lösung zum lyophilisierten Erythromycinpyroglutamat hergestellt werden.
Unter diesen Zusammensetzungen seien insbesondere die Zusammensetzungen genannt, die das Erythromycinpyroglutamat als einzigen Wirkstoff enthalten, die Zusammensetzungen, die das Erythromycinpyroglutamat und die Erythromycin-Base enthalten, die Zusammensetzungen, die das Erythromycinpyroglutamat und ein Colistinsalz, z.B. das Sulfat, enthalten, die Zusammensetzungen, die das Erythromycinpyroglutamat, die Erythromycin-Base und ein Colistinsalz, z.B. das Sulfat, enthalten. Nachstehend werden im experimentellen Teil Beispiele für solche pharmazeutische Zusammensetzungen angegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
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Beispiel 1
Man suspendiert 250 g Erythromycin-Base in 1550 ecm destilliertem Wasser. Man rührt die Suspension und führt langsam derart, daß der p„-Wert immer über oder gleich 7,1 ist, eine Lösung aus 40 g Pyroglutaminsäure in 1550 ecm destilliertem Wasser ein. Die Zugabe der Pyroglutaminsäure erfordert etwa 1 Stunde und 45 Minuten.
Man rührt etwa 1 weitere Stunde und filtriert die erhaltene Lösung über eine Glasfritte. Man sammelt das Filtrat und die Waschwässer des Filters und erhält 3,38 1 der wäßrigen Lösung von Erythromycinpyroglutamat.
Man lyophilisiert die erhaltene Lösung und sammelt 271,49 g Erythromycinpyroglutamat-Solvat mit 3,4 % Wasser.
Das Produkt liegt in Form eines weißen Pulvers vor, das in Wasser löslich ist und um 145 bis 155°C schmilzt.[α]^° = - 66,7° (c = 2 % Äthanol).
Bakteriologischer Titer: 880 J-/mg
Analyse: C42H74N2Ol6 = 863
Berechnet: C 58,45 H 8,64 N 3,24 %
Gefunden: 58,3 8,4 3,0 %
Beispiel 2
Man stellt Gelkügelchen der folgenden Formulierung her:
Erythromycinpyroglutamat 250 mg
Excipient quantum satis für 1 Gelkügelchen
Excipient: Talkum, Starice, Lactose.
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Beispiel 3
a) Man stellt injizierbare Suspensionen der folgenden Zusammensetzung her:
Erythromycin-Base (in Form des Pyroglutamats) 500 mg
Colistinsulfat 2 400 000 Einheiten
Excipient quantum satis,
um an Ort und Stelle in 10 ml Wasser suspendiert zu werden.
b) Man stellt injizierbare Suspensionen her, die der folgenden Zusammensetzung entsprechen:
Erythromycin-3ase 50 mg
Erythromycinpyroglutamat entsprechend
Erythrornycin-Base von 50 mg
Manni t 100 mg
Natriummercurothiolactat 0,15 mg
Polysorbat 80 (Sorbitanpolyoxyäthylenmonooleat) 2 mg
Colistinsulfat 240 000 Einheiten
um an Ort und Stelle in 2 ml Wasser suspendiert zu werden.
Pharmakoloqische Untersuchung des Erythromycinpyroqlutamats I. Antibakterielle Aktivität in vitro
Nach der Methode der Verdünnungen in flüssigem Medium wurde die minimale Inhibierungskonzentration (C.M.I.) in ug/ml ge-' genüber verschiedenen Gram-positivien und Gram-negativen Stämmen ermittelt.
Die Inhibierung des Bakterienwachstums wurde durch Durchleuchtung nac
mittelt.
tung nach 24 Stunden und 48 Stunden Inkubation bei 3 7°C er-
Die Bestimmungen der C.M.I, wurden vergleichend zwischen der Erythromycin-Base und dem Erythromycinpyroglutamat ermittelt, deren Konzentrationen als Gehalt an Erythromycin-Base ausgedrückt werden.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I aufgeführt.
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- 6 Tabelle I
Stamm Bacillus subtilis C.M.I, in ug/ml
Erythromycin		 48 Std. C.M.I, in pg/ml
Erythromycin-
pyroglutamat		 48 Std.
Staphylococcus aureus 54 146 Escherichia coil Sp 7 24 Std. 0,4 24 Std. 0,4
A 8 P Taylor B6 0,4 0,4 0,4 0,6
ATCC 653 8 A 224 0,2 0,2 0,4 0,4
8514 7810 0,1 0,2 0,2 0,4
5159 7583 0,2 0,4 0,4 0,6
4546 7806 0,4 0,4 0,4 0,4
1098 152 0,2 0,4 0,4 0,4
889 Enterobacter cloacae 681 0,2 0,4
7173 Klebsiella pneumonia 52 145 >20 >20
Frottis nasal Proteus vulgaris A 232 >20 0,4 >20 0,4
284 Proteus mirabilis A 235 0,4 0,4 0,4 0,6
9729 Proteus morganii A 236 0,4 0,4
7777 Salmonella typhimurium 420 >20 5 >20 5
9973 2 0,6 2 0,6
G II L 23 0,6 0,4 0,6 0,4
G IV L 14 0,2 0,4 0,2 0,4
GV L 12 0,4 0,4 0,4 0,4
Streptococcus haemolyticus 0,2 40,01 O, 4 0,02
faecalis 5432 x<0,0l 40,01
3 >20 0,1 >20 0,1
759 0,05 0,2 0,1 0,2
0,2 0,2 0,2 0,2
0,05 40 0,2 40
30 60 30 40
20 30 30 30
20 20
)200 60 >200 60
60 30 40 60
30 40 30 40
30 150 30 >200
100 40 60 60
40 30
>60 >60
>60 >60
>60 >60
60 >60
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Diese Ergebnisse zeigen, daß das Erythrotnycinpyroglutamat eine gute Aktivität auf Gram-positive Bakterien aufweist.
II. Antibakterielle Aktivität in vivo an der Maus
Männliche Mäuse mit einem durchschnittlichen Gewicht von 22 g werden in 9 Gruppen von 10 Tieren aufgeteilt. Alle Tiere einer jeden dieser 9 Gruppen erhalten durch intraperitoneale Injektion zur Zeit Null 0,5 ml einer Staphylococcus areus Nr. 54 146-Kultur, die 17 Stunden in einer Nährbrühe I.P. vom ρ -Wert 7,4 gealtert wurde, verdünnt im Verhältnis von 1 bis 3,5.
Die behandelten Tiere erhalten dann in drei subkutanen Injektionen (1 Stunde, 5 Stunden und 23 Stunden und 30 Minuten nach der Infektion) das Erythromycinpyroglutamat in wäßriger Lösung in verschiedenen Dosen.
Man bestimmt die Mortalität im Verlauf der folgenden 6 Tage. Die erhaltenen Ergebnisse in zwei aufeinanderfolgenden Versuchsreihen sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II
Dosierung Mortalität am I.Tag 2. Tag 3. Tag 4. Tag 5. Tag 6. Tag überle
bende am
8.Tag
Vergleich
Erythro- 3x0,05 mg
mycinpyro-3xO,1 mg
glutamat 3x0,15 mg		 10
3		 5
1		 2 1 o/io
o/io
8/10
ίο/ίο
Vergleich
Erythro- 3x0,01 mg
mycinpy- 3x0,025 mg
roglut- 3x0,05 mg
amat 3x0,1 mg		 10
9
3
1		 1
7
4
1		 1 1 o/io
o/io
o/io
4/10
8/10
Diese im Verlauf von zwei aufeinanderfolgenden Versuchen erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß das Erythromycinpyroglutamat eine gute therapeutische Aktivität in vivo aufweist,und insbesondere, daß diese Aktivität je nach den Dosierungen progressiv ist.
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Mengen im Blut beim Kaninchen
Man verabreicht an Kaninchen durch Injektion in das Jejunum eine Suspension, die Erythromycinpyroglutarnat in einer Menge von 25 mg/kg, ausgedrückt als Erythromycin-Base, enthält.
Man entnimmt Blut bei verschiedenen Zeitintervallen.
Man bestimmte das antibiotische Vermögen bzw. die antibiotische Fähigkeit mit Hilfe der Methode der Verdünnungen in "Antibiotic Medium 3" bei einem p„-Wert von 7 mit dem Stamm Staphylococcus aureus ATCC 6538 (Inkubation von 24 Stunden).
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Zeit der Entnahme Erythromycin-Menge in Blut
nach der Injektion in ug/ml
1/4 Stunde 9
1/2 Stunde 3,6
1 Stunde 1,2
1 Std. 30 Min. 1,5
2 Stunden 1
Der Tabelle ist zu entnehmen, daß ein schneller Darmdurchgang nach der Verabreichung des Erythromycinpyroglutamats in Jejunum erfolgt.
IV. Mengen im Blut beim Kalb
Man verabreicht an Kälber durch Injektion in den Halsmuskel eine Suspension, wie sie gemäß Beispiel 3 b) erhalten wurde^ in einer Menge von 20 mg/kg, ausgedrückt als Erythromycin-Base.
• Man untersucht die Erythromycin-Menge im Blut. Man stellt fest, daß die Erythromycin-Menge im Blut während mindestens 8 Stunden gleich oder mehr als 1y/ml betrug. Es ist bekannt, daß diese Menge der mittleren inhibierenden
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Konzentration der meisten pathogenen Bakterien des Kalbes entspricht. Somit besitzt das Erythromycxnpyroglutamat eine interessante anhaltende antibakterielle Aktivität.
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Claims (12)

  1. Patenten sprüch e
    1,1Erythromycinpyroglutamat.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung des Erythromycinpyroglutamats, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyroglutaminsäure auf Erythromycin-Base einwirken läßt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Erythromycinpyroglutamat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine doppelte Zersetzung zwischen einem löslichen Erythromycinsalz und einem löslichen Pyroglutaminsäuresalz durchführt, indem man in Gegenwart einer geringen Menge Wasser und eines mit Wasser wenig mischbaren organischen Lösungsmittels arbeitet.
  4. 4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff Erythromycinpyroglutamat enthalten.
  5. 5. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 4, die ebenfalls Erythromycin-Base enthalten.
  6. 6. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Patentansprüchen 4 oder 5, die ebenfalls Colistinsulfat enthalten.
  7. 7. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 4, bestimmt für die Verabreichung über den Verdauungstrakt.
  8. 8. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 4, bestimmt für die lokale Verabreichung.
  9. 9. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 4, bestimmt für die parenterale Verabreichung.
  10. 10. . Arzneimittel, bestehend aus Erythromycinpyroglutamat oder enthaltend Erythromycinpyroglutamat.
    509084/1055
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Erythromycinpyroglutamat in eine für die therapeutische Verwendung
    geeignete Form bringt.
  12. 12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Erythromycinpyroglutamat zusammen mit anderen Wirkstoffen, wie Colistinsulfat, vorliegt.
    509884/1055
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