DE2101378A1 - Neue pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Bakterieninfektionen - Google Patents
Neue pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von BakterieninfektionenInfo
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Description
Bakterieninfektionen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen
zur Behandlung von durch Bakterien hervorgerufenen Infektionen.
Sie betrifft insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Wirkstoff die racemisch^ oder optisch aktive N-Succinylglutaminsäure
oder deren Salze mit einer therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Base enthalten.
Es wurde gefunden, daß die N-Succinylglutaminsäure und deren therapeutisch
verträglichen Salze interessante therapeutische Eigenschaften aufweisen. Sie gestatten einen gewissen Schutz gegen
toxische Wirkungen verschiedener Bakterientoxine sowie einen Schutz gegenüber akuten, durch Staphylokokken hervorgerufenen Infektionen,
sie besitzen weiterhin die Eigenschaft, die toxischen Wirkungen gewisser, in starken Dosen verabreichten Antiobiotika zu
vermindern.
Diese entgiftende Wirkung kann durch Assoziation mit einem derartigen
Antibiotikum genutzt werden, um die Ermüdungserscheinungen
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des Organismus, die durch eine längere Verabreichung des Antibiotikums
und der Freisetzung von Toxinen, die durch, dessen Einwirkung
auf die für die Infektion verantwortlichen Bakterien entstehen, hervorgerufen werden, zu vermindern.
Demzufolge erstreckt sich die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische
Zusammensetzungen, die als aktiven Wirkstoff die N-Succinylglutaminsäure oder eines ihrer therapeutisch verträglichen Salze
und ein Antibiotikum enthalten.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen sind therapeutisch nützlich,
insbesondere zur Behandlung von Mikrobeninfektionen schwerer Art oder die allein verabreichten Antibiotika widerstehen.
Sie sind besonders geeignet zur Behandlung von Bronchio-pneumonien, Pyelonephritis, für Darminfektionen, die durch Enterokokken
hervorgerufen wurden, zur Behandlung von Meningokokkämie, von Pneumokokken —Pneumonien,von Bakteriendysentrien und Brucellose.
Der Ausdruck "Antibiotikum" bedeutet hier und im folgenden eine Verbindung, die antibakterielle Eigenschaften besitzt und die zur
chemischen Familie der Tetracycline, Penicilline, Erythromycine, Chloramphenicol, Streptomycin, Gentamycin und Cephalosporinen gehört.
Als bevorzugte Vertreter der Tetracyclinfamilie seien genannt,
Oxytetracycline, Chlortetracyclin, (S-Demethyl^-chlortetracyclin,
N-Pyrrolidonomethyl-tetracyclin oder Tetracyclinsalze, wie z.B.
das Hydrochlorid, das Theophyllinäthansulfonat, das Hexametaphosphat.,
das Laurylsulfat oder das Fusidat.
Als bevorzugte Vertreter der Familie der Penicilline seien ge-,
nannt, das Penicillin G (Natriumsalz), Penicillin K, Kaliumphenoxymethylpenicillinat
oder das Natrium-1-(2'-benzyl-1' ,2' ,3' »4-1-tetrahydroisochinoleinyl)-carbonylamino-penicillinat.
Diese Zusammensetzungen besitzen ein großes therapeutische Interesse
aufgrund ihrer entgiftenden Wirkung gegenüber Nebenwirkungen, die mit der längeren Verwendung von gewissen Antibiotika verbun-
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den sind.
In der Tat zieht die längere Behandlung mit üblichen Antibiotika,
wie Penicillinen oder Verbindungen der Familie der Tetracycline, die durch allgemeine bakterielle Infektionen notwendig geworden
ist, oft eine beträchtliche Ermüdung des Organismus nach sich, die man unter anderem der toxischen Wirkung des während mehreren
Tagen mit erhöhten Dosen oder wiederholten Dosen verabreichten Antibiotikums und insbesondere der durch die mehr oder weniger
schnelle Einwirkung des Antibiotikums auf die für die Infektion verantwortlichen Keime freigesetzten Bakterientoxine zuschreiben
kann.
Es erscheint daher wünschenswert, eine wirksame Chemotherapie durchführen zu können, die gleichzeitig durch ihre antimikrobielle
und Antitoxin-Wirkung wirksam ist aufgrund der Verbindung eines
Antibiotikums und einer als "entgiftend" betrachteten Substanz, d.h. eine Substanz, die schnell den schädlichen Einfluß der
bakteriellen Endotoxine oder der Nachwirkungen, die durch die eige ne Toxizität des Antibiotikums hervorgerufen wird, neutralisieren
kann, ohne die Wirksamkeit zu vermindern.
Man hat diesen Effekt der entgiftenden Wirkung bei Glucuronaten
von Aminosäuren des Krebszyklus gegenüber gewissen Produkten, wie
Isoniazid beobachtet.
Die N-Succinylglutaminsäure oder eines ihrer Salze mit einer therapeutisch
verträglichen anorganischen oder organischen Base besitzt, obwohl sie völlig frei von bakteriostatischen oder bakteriziden
Eigenschaften ist, eine deutliche entgiftende Wirkung gegenüber Mikrobentoxinen und die gleichzeitige Verabreichung mit
einem Antibiotikum bewirkt, daß das Auftreten der toxischen Phänomene vermieden wird, obwohl man eine mindestens gleiche antibiotische
Aktivität durch massive oder längere Behandlungen mit Hilfe derartiger Produkte aufrechterhält.
Man kann sowohl N-Succinyl-L-glutaminsäure, die N-Succinyl-D-glutaminsäure
oder die N-Succinyl-DL-glutaminsäure verwenden.
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Als Salze dieser Säuren kann man entweder ein Salz einer Carbonsäurefunktion
oder ein Salz mehrerer Carbonsäurefunktionen verwenden.
Unter den therapeutisch verwendbaren Mineralsalzen kann man die Salze der Alkalimetalle, insbesondere die Salze von Natrium, Kalium
oder Ammonium, die Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Calcium- oder Strontiumsalze, die Magnesium- und die Aluminiumsalze
nennen. Unter den organischen Basen, die therapeutisch verträglich sind, kann man nennen die Alkylamine, wie Äthylamin,
Diisopropylamin, Aminoäthanol oder Diäthylaminoäthanol, die Arylamine, wie Ν,Ν-Dimethylphenyläthylamin oder Gramin oder Salze mit
Aminosäuren, wie Leucin, Serin, Valin, Histidin, Arginin, Phenylalanin oder Lysin.
Die neuen erfindungsgemässen Zusammensetzungen enthalten somit
gegebenenfalls ein Antibiotikum, das zu einer der oben erwähnten Familien gehört und die N-Succinylglutaminsäure oder eines ihrer
therapeutisch verträglichen Salze in Verhältnissen, die in großen Bereichen schwanken können und die sich von 10 Gewicht steil en Antibiotikum
pro Gewichtsteil N-Succinylglutaminsäure bis zu einem Gewichtsteil Antibiotikum pro 10 Gewichtsteile N-Succinylglutaminsäure
erstrecken können.
Die Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise gleiche Mengen Antibiotikum
und N-Succinylglutaminsäure. Trotzdem kann man eine Wirksamkeit gleicher Ordnung mit Zusammensetzungen erzielen, die einen
geringeren Anteil der N-Succinylglutaminsäure enthalten, wie z.B. durch eine Mischung, die 2 Teile Antibiotikum pro Teil N-Succinylglutaminsäure
enthält. Andererseits kann man ohne Schwierigkeiten Zusammensetzungen herstellen, die erhöhte Anteile der N-Succinylglutaminsäure
enthalten. Diese Zusammensetzungen besitzen eine ähnliche oder gleiche Aktivität wie die optimale Mischung.
Die neuen Zusammensetzungen werden nach üblichen Verfahrensweisen hergestellt und sind zur parenteralen, buccalen oder rectalen
Verabreichung bestimmt. Sie können in Form von injizierbaren Lösungen
oder Suspensionen, Tabletten, umhüllten Tabletten, Gelee-
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Migelclien, G-ramiiateii, aromatis5.erten Pulvern, Sirupen, trinkbaren
Suspensionen oder Emulsionen oder Suppositorien vorliegen.
Die Dosierung hängt ab von der Anwesenheit oder der Abwesenheit des Antibiotikums in der Zusammensetzung, dem Gehalt an Antibiotikum
in der Zusammensetzung, dem Verabreichungsweg und der zu behandelnden Bakterieninfektion. Wenn ein Antibiotikum vorhanden
ist, liegt sie in der gleichen Größenordnung wie bei den Zusammensetzungen, die lediglich das Antibiotikum enthalten. Die Dosierung
an N-Succinylglutaminsäure oder an einem ihrer therapeutisch verträglichen Salze ist vorzugsweise gleich der des Antibiotikums,
gedoch kann sie vom 0,1- bis zum 10-fachen der Menge des Antibiotikums variieren.
Die nützliche Tagesdosis liegt zwischen 0,5 und 4 g aktives
Produkt pro Tag bei den Erwachsenen und die Einheitsdosis schwankt zwischen 0,1 bis 2 g aktiven Produktes.
Man kann außerdem noch den aktiven Bestandteilen, die sich in die-
wie ζ.,Β.
sen Zusammensetzungen befinden, andere aktive Mittel hinzufugen,/ Eupnöemittel und insbesondere Theopyllin und seine Derivate, Desinfektierungsmittel
oder Bactericide, adsorbierende Mittel, wie Polycaprolactam, das im Handel unter dem Namen "Divergan SZ 9010"
durch die Firma B.A.S.F. erhältlich ist^olyvinylpolypyrrolidon^r-Mltlich
unter dem Namen "Polyclar AT" oder Formalincaseinharz, das unter dem Namen "Capillact" durch die Societe S.P.C.I. in
Frankreich erhältlich ist, analgetische Mittel, wie Lignocain
oder antialgetische Mittel, wie Glafenin, antispasmodisehe Mittel,
wie Oxytrefoniumbmi oder anti-inflammatorische Mittel, deren
Aktivität diejenige der bereits erwähnten verstärken oder sich" dazu addieren kann«, .
Die Salze der N-Succinylglutaminsäure erhält man durch übliche Salzbildungsverfahren oder durch doppelte Umsetzung. Je nach der
Menge der verwendeten Base oder des basischen Mittels kann man eine oder mehrere Carbonsäurefunktionen in das Salz überführen.
Zur Bildung eines Salzes einer mineralischen Base bewirkt man vorzugsweise eine Neutralisation der N-Succinylglutaminsäure in wäß-
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rigei" K-ί ■-■.: ..·■ i.-v: Ζι.ίίί? ^i^es Kydroxvds, eines Carbonate oat τ eines
Eier:, dc :v::ii, Zur Her-teilung der Salse der organischen Basen
ist es l:^.]Ui-iue.L, in einem organischen Lösungsmittel in -mwüsenkel
t oder Abwesenheit von Wasser zu arbeiten.
Die Salze der Aminosäure bilden sich leicht in wäßrigem Medium.
.Bas Verfahren zur Herstellung der N-Succinylglutaminsäure besteht
darin, daß man einen Alkylester der Glutaminsäure der Einwirkung
des Bernsteinsäureanhydrids unterwirft, so daß man den N-Succinylglutaminsäurealkylester
erhält, man diese Verbindung mit Hilfe eines Alkanoles in Anwesenheit eines sauren Katalysators verestert,
so daß man einen Alkoxycarbonylpropionylglutaminsäurealkylester erhält und man den erhaltenen Ester in alkalischem Medium
verseift.
Im folgenden wird zur weiteren Erläuterung die Herstellung der H-Succinyl-L-glutaminsäure und dessen Natrium-und dessen Lysinsalz
beschrieben.
■f-Succinyl-L-glutaminsäure
Stufe_A: N-(ß-Carbäthoxypropionyl)-L-glutaminsäureäthylestsr
,fan bringt 13» 10 g Succinanhydrid in 100 ecm Benzol in Suspension,
gibt eine Lösung von 25T4 6 L-Glutaminsäureäthylester in 100 ecm
Benzol hinzu und rührt während 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den
Rückstand, der durch N-(Hydroxycarbonylpropionyl)-L-glutaminsäure,
äthylester gebildet wird, in Äthanol auf und erhitzt während 4 Stunden in Anwesenheit einiger Tropfen Schwefelsäure am Rückfluß,
/erdampft den Alkohol, kristallisiert den Rückstand aus Iscprcpanol
um. Man erhält den N-(ß-Carbäthoxypropionyl)-L-glutamin- '
säureäthylester in Form von farblosen Kristallen, die bei schmelzen (Ausbeute: 87%).
Analyse; C^H^NO,-, = 331,36
Analyse; C^H^NO,-, = 331,36
ber.: N % 4,22
gef.: 4,17
gef.: 4,17
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I. R. -Spektrum
Banden bei 3310, 1740, 1175 und 1025Cm~'1.
Stufe B: N-Succinyl-L-glutaminsäure
Man erhitzt 15 g N-(ß-Carbäthoxypropionyl)-L-glutaminsäureäthylester
während 2 Stunden bei 30°C in In-Natriumhydroxyd, schickt
die Lösung über einen Sulfonsäureharzkationenaustauscher, der im
Handel unter dem Namen Dowex erhältlich ist, verdampft das V/asser
im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Benzol/Äther um. Man erhält die N-Succinyl-L-glutaminsäure in
Form von farblosen Kristallen, die in Wasser und Alkohol löslich und in Äther unlöslich sind und bei 76°C schmelzen. (Ausbeute:
90 %); Drehvermögen: Coüjp « -14° (c = 4 % Wasser). A
Analyse: C9H15NO7 = 265,20
ber.: C % 40,76 H % 5,70 N % 5,27 gef.: 40,4 5,8 5,4
Banden bei 2020, 17OO, 1540, 1000 und 800 cm""'1.
mit
Diese Verbindung ist identisch/der, die durch J.P. Aubert und KoIl.
Diese Verbindung ist identisch/der, die durch J.P. Aubert und KoIl.
erhalten wurde, CR. Ac. Sei., 24°,, 1959, Seite 1956-1958.
Herstellung des Natrium-N-succinyl-L-glutamates
Man löst 1,32 g N-Succinyl-L-glutaminsäure in 30 ecm Wasser. Man
gibt nach und nach 5 ecm einer 3n-Natriumhydroxydlösung unter Abkühlen
während der ganzen Zugabe zu.
Man bringt dann die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck
zur Trockne. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge an 90 %-igem warmen Alkohols aufgenommen. Durch Abkühlen fällt das
. Natriumsalz in kristalliner Form aus.
Man erhält so nach dem Absaugen und Trocknen 1,25 g des Natrium-N-succinyl-L-glutamats.
. Soweit tekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht be-
. Soweit tekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht be-
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schrieben worden.
Entsprechend der vorhergehenden Arbeitsweise erhält man, ausgehend
von 1,32 g N-Succinyl-L-glutaminsäure und 2,25 g dl-Lysin das dl-Lysin-N-succinyl-L-glutamat.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
a) Schutzwirkung beim Tier gegenüber_Endotoxinen_von_Escherichia
CoIi
— Gruppen von
Man injiziert/20 Mäusen auf intraperitonealem Wege 0,5 mg Endotoxin,
das aus Escherichia CoIi O^gB^durchdas Verfahren von Westphal
(Difco 3121) extrahiert wurde. Sofort nach der Injizierung
des Toxins verabreicht man auf intraperitonealem Weg 8 mg N-Succinyl-L-glutaminsäure,
gelöst in 0,5 ecm Wasser, und bestimmt den Prozentsatz der überlebenden Tiere nach 24 Stunden und nach
Tagen.
Man erhält die folgenden Ergebnisse:
| Gruppen | Zahl | der Überlebenden | Nach 7 | Tagen | |
| Untersuchte | In der 24. | Stunde | 10 | % | |
| Kontrollen | Tiere | 30 % | 80 | % | |
| Untersuchte | 80 % | ||||
In einer zweiten Untersuchung injiziert man 0,8 ecm Endotoxin auf
intraperitonealem Weg und verabreicht direkt danach auf oralem Wege 15 mg der N-Succinyl-L-glutaminsäure und erzielt die folgenden
Ergebnisse:
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| Untersuchte Gruppen | Zahl der Überlebenden | nach 7 Tagen |
| Kontrollen | In der 24. Stunde | 6,6 % |
| Untersuchte Tiere | 6,6 % | 53,5 % |
| 60 % |
Bei einer dritten Untersuchung injiziert man auf intraperitonealem
Wege 1,5 mg Lipopolysaccharid-endotoxin von Escherichia CoIi
^127^8 ^111^· veralDreicn"t; direkt danach auf oralem Wege 12 mg N-Succinyl-L-glutaminsäure
und erzielt die folgenden Ergebnisse:
| Untersuchte Gruppen | Zahl der Überlebenden | nach 7 Tagen |
| Kontrollen | In der 24. Stunde | 7,15 % |
| Untersuchte Tiere | 7,15 % | 57,2 % |
| 85,7 % |
b) Schutzwirkung bei Tieren_gegenüber Endotoxinen_von_Salmonella
enteritidis
Man indiziert Gruppen von 10 Mäusen auf intraperitonealem Wege
1 mg Lipopolysaccharid-endotoxin, extrahiert aus Salmonella enteritidis W durch das Verfahren von Westphal und verabreicht
gleichzeitig auf oralem Wege 12 mg N-Succinyl-L-glutaminsäure.
Man erzielt die folgenden Ergebnisse:
| Gruppen | Zahl | der Überlebenden | nach 7 | Tagen | |
| Untersuchte | In der 24. | Stunde | 5, | 5% | |
| Kontrollen | Tiere | 22,2 | % | 39 | % |
| Untersuchte | 61 | % | |||
-C-) Schutzwirkung_jDeim_^ier_gegenüber^Endotoxinen_yon_Salmonella
tyghosa
Man injiziert Gruppen von 10 Mäusen 0,9 mg Lipopolysaccharid-endotoxin,
extrahiert mit Hilfe des Verfahrens von Westphal aus "Salmonella typhosa 0-901, verabreicht direkt danach auf oralem
109830/2126
Wege 12 mg N-Succinyl-L-glutaminsäure, und erhält die folgenden Ergebnisse:
| Untersuchte | Gruppen | Zahl | der | Überlebenden | nach | 7 | Tagen |
| Kontrollen | 28,6 % | ||||||
| Untersuchte | Tiere | 64,4 % |
d) Schut zwirkung_beiia_Tier_gegenüber_toxischen_Wirkungen_von
Antibiotika
Man injiziert Gruppen von 10 Mäusen auf intraperitonealem Wege
11 mg Tetracyclinhydrochlorid, gelöst in 0,5 ecm destilliertem Wasser
und direkt danach auf gleichem Verabreichungsweg 8 mg N-Succinyl-L-glutaminsäure
und erzielt die folgenden Ergebnisse:
| Untersuchte Gruppen | Zahl der Überlebenden | nach 8 Tagen |
| Kontrollen | in der 24. Stunde | O |
| Untersuchte Tiere | 50 % | 90 % |
| 100 % |
In einer zweiten Untersuchung verabreicht man auf oralem Weg N-Succinyl-L-glutaminsäure
in einer Dosis von 15 mg und erzielt die
folgenden Ergebnisse:
| Untersuchte Gruppen | Zahl der Überlebenden | nach 8 Tagen |
| Kontrollen | in der 24. Stunde | 0 |
| Untersuchte Tiere | 50 % | 50 % |
| 100 % |
Diese Ergebnisse zeigen, daß die N-Succinyl-L-glutaminsäure eine deutliche Schutzwirkung gegenüber den toxischen Wirkungen von
bakteriellen Endotoxinen ausübt, gleichgültig, ob sie auf intraperitonealem oder oralem Weg verabreicht wird. Man beobachtet die
gleiche Schutzwirkung gegenüber toxischen Wirkungen des Tetra-
109830/2128
cyclinhydrochlorids, das in starker Dosis auf intraperitonealem
Wege verabreicht wurde. In beiden Fällen zeigt sich der Schutz durch eine Verzögerung und eine beträchtliche Verminderung der
Sterblichkeit der behandelten Tiere.
a) Trinkbare Suspension von 4- g Tetracyclin-laurylsulfat und
Natrium-N-suecinylglutamat
Tetracyclin-laurylsulfat 4 g
Natrium-N-succinylglutamat 6 g
Glycerin 18 g
Kristallisierter Zucker 4-3 g
Polyoxyäthylenglykol-monostearat 1000 0,625 6
Tragantgummi 0,700 g
Sorbinsäure 0,25 g
Natriumbicarbonat 0,187 6
Natriummetabisulfit 0,100 g
Künstliche Fruchtaromen 0,07 g
Wasser auf 100 ecm
b) Tabletten mit 0,25 K Tetracyclinhydrochlorid und 0,25 g N-Succinylglutaminsäure
Tetracyclinhydrochlorid 0,25 g
N-Succinylglutaminsäure 0,25 6
Pufferträgermittel, so daß man eine
Endtablette mit einem Gewicht von 0,60 g erhält.
109830/2126
Claims (1)
- Patentansprüche1. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Bakterieninfektionen, dadurch gekennzeichnet, daß sie N-Succinylglutaminsäure oder eines ihrer Salze mit einer therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Base sowie einen pharmazeutischen Träger enthalten.2. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein Antibiotikum enthalten.3. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die N-Succinylglutaminsäure die N-Succinyl-L-glutaminsäure ist.4. Zusammensetzungen gemäß Anspruch Λ oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz der N-Succinylglutaminsäure das Trinatrium-N-succinylglutamat oder das Lysin-N-succinylglutamat ist.5. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Antibiotikum unter den Verbindungen der Familien der Tetracycline, Penicilline, Erythromycin,Streptomycin , Gentamycin , Cephalosporine und Chloramphenicol ausgewählt wird.6. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß das Antibiotikum der Familie der Tetracycline, Oxytetracyclin , Chlortetracyclin, ö-Demethyl-y-chlortetracyclin, N-Pyrro» lidinomethyltetracycline, Tetracycline-hydrochlorid, Tetracyclintheophyllinäthansulfonat oder Tetracyclinfusidat ist.7· Zusammensetzungen gemäß Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß das Antibiotikum der Penicillinfamilie Penicillin G, Penicillin K1 Phenoxymethylpenicillin und Natrium-1-(2l-benzyl-Λ' ,2' ,3! ,4l-tetrahydroifiochinoleinyl)-carbonylamino-penicillinat ist.8. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeich-109830/2126net, daß die Gewichtsteile N-Succinylglutaminsäure zu Antibiotikum zwischen 1 zu 10 bis 10 zu 1 variieren.Die Salze der N-Succinylglutaminsäure mit einer theraeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Base.10. Trinatrium-N-succinylglutamat.11. Lysin-N-succinylglutamat.109830/2138
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