CH629186A5 - Verfahren zur herstellung neuer oximaetherverbindungen. - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen mit antidepressiver Wirkung.

In der GB-PS 1 205 665 ist eine grosse Gruppe von Verbindungen mit antidepressiver, sedativer und/oder an antikonvulsiver Wirkung beschrieben. Die antidepressive Wirkung der bekannten Verbindungen beruht nach dieser Patentschrift auf Monoaminooxydase (MAO)-Hemmung und/ 65 oder auf Noradrenalinpotenzierung.

Verbindungen, die MAO hemmen, lassen sich besonders schwer hantieren. Sie führen oft ernste Nebeneffekte herbei und sind meistens mit anderen Arzneimitteln und mit Nah

3

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rungsmitteln nicht kompatibel. Die immer strenger werdenden Anforderungen, die an Arzneimittel gestellt werden, bringen jedoch mit sich, dass nur noch Verbindungen, die weitgehend frei von schädlichen Nebenwirkungen sind, dafür in Betracht kommen, dem Menschen verabreicht zu werden.

Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva zu schaffen, die keine auf MAO-Hemmung beruhende Wirkungskomponente aufweisen, die weitgehend frei von Nebenwirkungen sind und deren Wirkung sich primär in einer Stimmungsverbesserung des behandelten Patienten und in viel geringerem Masse in einer Erhöhung der motorischen Aktivität äussert.

Eine biochemische Untersuchung bei depressiven Patienten [Brit. J. Psychiatr. 113,1407 (1967), Nature 225,1259

(1970), Arch. Gen. Psychiatr. 28, 827 (1973)] hat die Hypothese unterstützt, dass eine Abnahme der serotonergen Prozesse im Gehirn ein Faktor in der Pathogenese von Depressionen ist.

Untersuchungen bei anderen Patienten führten aber nicht zu diesem Ergebnis [Arch. Gen. Psychiatr. 25, 354

(1971)]. In zunehmendem Masse gewinnt daher die Meinung an Boden, dass verschiedene Subtypen von Depressionen durch verschiedene Abweichungen im Metabolismus bioge-ner Amine herbeigeführt werden. Dies kann erklären, weshalb Patienten mit verschiedenen Subtypen von Depressionen verschieden auf die Behandlung mit Antidepressiva reagieren [Drugs 4, 361 (1972)].

Die derzeit klinisch angewandten Antidepressiva beeinflussen in verschiedenem Masse die Wiederaufnahme von Aminen in die Neuronen: Desmethylimipramin und Protrip-tylin üben im wesentlichen einen blockierenden Effekt auf die Membranpumpe noradrenerger Neuronen aus, während Imipramin und Amitriptylin ausserdem noch die Wiederaufnahme von Serotonin durch serotonerge Neuronen hemmen [J. Pharm. Pharmacol. 20,150 (1968), J. Pharmacol. 4,135 (1968)].

Es gibt eine Anzahl von Gehirnprozessen, bei denen Serotonin und Noradrenalin entgegengesetzt wirken [Ann. N.Y. Acad. Sei. 66,631 (1957), Adv. Pharmacol. 6B, 97 (1968), Jouvet in Van Praag: Brain and Sleep (1974)]. So könnte auch bei der medikamentösen Behandlung depressiver Patienten die Verstärkung der Funktion des einen Amins eine Herabsetzung der Funktion des anderen Amins zur Folge haben.

s Als Mittel zur Verbesserung der Stimmung depressiver Patienten besteht auf Grund des Obenstehenden ein grosser Bedarf an Pharmaka, deren Wirkung im wesentlichen aus einer Blockierung der Membranpumpe der serotonergen Neuronen besteht (Van Praag, Psyche aan Banden, 1974), d.h. io deren Wirkung im wesentlichen auf der Potenzierung von Serotonin beruht.

Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren den gestellten Anforderungen entsprechen. Die Verls bindungen zeigen eine sehr starke Serotoninpotenzierung, die mit einer viel weniger starken Noradrenalinpotenzierung gepaart ist. Die Verbindungen weisen keine auf Mono-aminooxydasehemmung beruhende Wirkungskomponente auf, sind weitgehend frei von Nebenwirkungen, wie Magen-20 ulcération und Bronchostriktur, und haben eine sehr geringe Toxizität.

Es ist an sich schon überraschend, dass von den neuen Verbindungen eine sehr starke Serotoninpotenzierung gefunden wurde, während von den aus der britischen Patentschrift 25 1 205 665 bekannten Verbindungen nur eine auf Noradrenalinpotenzierung und/oder eine auf MAO-Hemmung beruhende antidepressive Wirkung bekannt ist. Noch überraschender ist die Selektivität, mit der die Verbindungen nach der Erfindung Serotonin potenzieren, was sich in den nied-3o rigen Verhältnissen zwischen der ED50-Serotoninpoten-zierung und der ED50-Noradrenalinpotenzierung (Serot./ Noradr.) äussert.

Da in der genannten britischen Patentschrift keine Ver-35 bindungen mit einer Methylsulfiningruppe beschrieben sind, wurden die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen mit zwei bekannten mit Methylthio substituierten Verbindungen, d.h. strukturell am engsten verwandten Verbindungen aus der britischen Patentschrift, verglichen. Die Ergebnisse 40 dieser Untersuchungen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

.O_ch2-.CH2^NH2

Verbindung s,

s

Noradr. Pot.

Serot. Pot.

Serot. Noradr.

MAO Hemmung

Magen-ulcer.

Broncho-struktur

CHjSO

(CH2)3CH3 *

60

15

0,25

>215

—

—

CH3SO

(CH2)4CH3 **

42

27

0,6

>215

—

—

ch3so

(CH2)5CH3 *

147

32

0,2

>215

—

—

ch3so

(CH2)CeH5 **

38

29

0,8

>215

—

—

ch3so

(CH2)4OC2H5 *

73

15

0,2

>215

—

—

ch3so

(CH2)sOCH3

33

28

0,8

>215

—

—

ch3so

(CH2)4CN *

>100

44

<0,4

>215

—

—

ch3so

(CH2)5CN

100

35

0,4

>215

—

—

ch3s ch3 **

2,4

0,74

0,3

15

ch3s

(CH2)4CH3 **

-50

10

-0,2

>215

+

+

* = Fumarat 1:1 ** = Hydrochlorid.

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In dieser Tabelle geben die Zahlen ED50-Werte, ausgedrückt in mg/kg an. In der Spalte Serot./Noradr. ist das Verhältnis der ED50-Werte aus den beiden vorhergehenden Spalten angegeben.

Aus dieser Tabelle geht deutlich die Selektivität der Verbindungen in bezug auf Serotoninpotenzierung und weiter das Fehlen unerwünschter Effekte, wie MAO-Hemmung Magenulceration und Bronchostriktur, hervor.

Zwar weist die erste der bekannten, unter der Trennlinie erwähnten Verbindungen ebenfalls eine starke und selektive Serotoninpotenzierung auf, aber dieser bekannte Stoff erfüllt die Aufgabe der Erfindung nicht, weil der Stoff auch sehr stark Monoaminooxydase hemmt. Auch die zweite bekannte Verbindung entspricht den vorgenannten Anforderungen nicht, weil die Verbindung Magenulceration sowie Bronchostriktur herbeiführt.

Neben dem bemerkenswerten Effekt der überraschend starken und selektiven Serotoninpotenzierung ist das Fehlen der genannten unerwünschten Nebenwirkungen bei den neuen Verbindungen der Formel I sehr spezifisch und überraschend, weil diese Nebenwirkungen bei strukturell eng verwandten Verbindungen vorhanden sind.

Die in der Tabelle aufgeführten Ergebnisse wurden mit den nachstehenden Tests erhalten.

Die Noradrenalinpotenzierung wurde mittels Tetraben-azintest bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral verabreicht. Nach 45 Minuten wurde den Tieren subkutan 80 mg/kg Te-trabenazin eingespritzt. Nach wiederum 45 Minuten wurde der Ptosegrad bestimmt und mit der Ptose von Tieren verglichen, denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde der EDS0-Wert ermittelt.

Die Serotoninpotenzierung wurde mittels 5-Hydroxy-tryptophantest bestimmt. Dazu wurden die Testverbindungen oral in einer Reihe von Dosierungen isolierten Albinomäusen (fünf Mäuse pro Dosierung) eine Stunde vor intraperitonealer Verabreichung von 150 mg/kg dl-5-Hydroxy-tryptophan verabreicht. 30 Minuten nach dieser Schwellendosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich folgender Parameter beobachtet: Stereotypes Kopfschütteln, Spreizen der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis, klo nisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen wurde der EDS0-Wert berechnet.

Die Monoaminooxydase (MAO)-Hemmwirkung wurde in Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albino-s mausen eine Menge der Versuchsverbindung oral verabreicht wurde. Eine Stunde später wurde den Tieren subkutan Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg eingespritzt. Diese Menge verursacht keine Sterblichkeit bei Tieren, denen die Versuchsverbindung nicht verabreicht io wird, wohl aber bei Tieren, denen ein aktiver Stoff verabreicht wird. 18 Stunden nach Verabreichung von Tryptaminhydrochlorid wurde die Anzahl gestorbener Tiere aus der behandelten Gruppe bestimmt. Der EDä0-Wert wurde aus den erzielten Ergebnissen ermittelt.

15 Mit Hilfe des Verfahrens nach Metysova, Arzneimittelforschung 13,1039 (1963), wurde bestimmt, ob die orale Verabreichung von 200 mg einer Testverbindung Magenulceration herbeiführt.

Mit dem Verfahren nach Konzett-Rössler, Arch. Exp. 20 Path. Pharmacol. 195, 71 (1940) wurde geprüft, ob eine Testverbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg Bronchostriktur herbeiführt. Eine Herabsetzung der Atmungsfunktion infolge Bronchostriktur macht sich dabei durch ein geringeres Volumen eingeatmeter Luft bemerkbar. 25 Auf Grund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besonders geeignet zur Anwendung bei der Behandlung depressiver Patienten, insbesondere zur Stimmungsverbesserung.

Die Menge, die Häufigkeit und die Art und Weise der 30 Verabreichung der Stoffe können von Fall zu Fall verschieden sein, auch in Abhängigkeit von dem Ernst der zu behandelnden Störung. Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis von 25 bis 500 mg oral verwendet werden. In der Regel wird 50 bis 200 mg oral pro Tag genügen. 35 Die Verbindungen finden vorzugsweise in Form von Pillen, Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten u.dgl. Anwendung. Die Verbindungen können durch an sich bekannte Verfahren zu solchen Präparaten verarbeitet werden.

40 Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen der Formel I

:N — 0_CH2_t. CH2__NH2

[I]

in welcher R eine geradkettige Alkylgruppe mit 4 bis 6 Koh- so und ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, das Ienstoffatomen oder eine Benzyl-, 4-Äthoxybutyl-, 5-Meth- dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der For-oxypentyl-, 4-Cyanbutyl- oder 5-Cyanpentylgruppe darstellt mei IV

CH,— S

3 II

0

r\

.C —N —0 _M R

[IV]

in welcher R die gleiche Bedeutung wie in Formel I aufweist und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel V

Hal-CH2-CH2-NH2 (V)

oder einem Salz davon zur Reaktion gebracht wird, in welcher Formel Hai ein Halogenatom darstellt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IV und einer Verbindung der Formel V oder einem Salz davon, 65 in welcher Formel Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellt, erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkoholen, Äthern oder Di-methylformamid. Falls M ein Wasserstoffatom darstellt,

629186

wird vorzugsweise ein Säurebinder, wie z. B. ein Alkoholat, zugesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen 0 und 50 °C.

ch.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen der Formel I

tO-

CHN — 0 CH2 — CH2—NH2

R

[I]

in welcher R eine 4-Äthoxybutyl- oder 5-Methoxypentyl-gruppe ist und ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen

Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel VII

C=N-J0—CH2_ CH2—NH2

CCH2)nHal

[VII]

in welcher Hai ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel VIII

M'-R' (VIII)

umgesetzt wird, in welcher n den Wert 4 oder 5 hat, M' ein Alkalimetallatom, R' eine Methoxy- oder Äthoxygruppe darstellt, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, Dimethylsulfoxid, Dimethyl-formamid u.dgl. bei Temperaturen zwischen 0 und 70°C durchgeführt.

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen Verbindungen der Formel I Salze bilden können, seien erwähnt: anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und organische Säuren, wie Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Maleinsäure u.dgl.

Beispiel 1

4'-Methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid

0,8 Millimol (2,02 g) 4'-Methylsulfinylcaprophenonoxim (Schmelzpunkt: 96 bis 97 °C), 8,2 Millimol (0,95 g) 2-Chlor-äthylaminhydrochlorid und 1,11g KOH-Pulver wurden unter Rühren bei 20 °C 29310 ml Dimethylformamid (DMF) zugesetzt. Nach eintägigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das DMF im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde in Wasser gebracht, wonach 2n Salzsäure zugesetzt wurde, bis ein pH-Wert von 3 erreicht war. Das restliche Oxim wurde mit Hilfe von CH2C12 entfernt, wonach 5 ml 2n Natronlauge zugesetzt wurde. Dann wurde dreimal mit CH2C12 extrahiert. Die gesammelten CH2C12-Schichten wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung 25 des CH2C12 im Vakuum wurde der Rückstand in Äthanol gelöst und eine äquimolare Menge 3n alkoholischer Salzsäure wurde zugesetzt. Dann wurde das Äthanol im Vakuum entfernt und der Rückstand nacheinander aus Äthanol (einmal), Acetonitril (zweimal) und Dioxan (einmal) 30 kristallisiert. Die auf diese Weise erhaltene in der Überschrift genannte Verbindung wies einen Schmelzpunkt von 125 bis 126,5 °C auf.

Beispiel 2

5-Äthoxy-4'-methylsulfinylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1: 1) 12 Millimol (5,2 g) 5-Chlor-4'-methylsulfinylvalerophe-non-0-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1: 1) (Schmelzpunkt: 123 bis 126°C) wurde einer Lösung von 240 mg pro Atom 40 (5,5 g) Natrium in 100 ml absolutem Äthanol zugesetzt. Dann wurde 8 Stunden auf 70 °C erhitzt. Anschliessend wurde bei 0°C mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert und wurde das Natriumchlorid abfiltriert. Der Alkohol wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. 45 Der Lösung wurde 50 ml 50%ige Natronlauge zugesetzt, wonach dreimal mit CH2C1Z extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, wonach über Natriumsulfat getrocknet wurde. Das CH2C12 wurde im Vakuum abdestilliert und der 50 Rückstand wurde in absolutem Äthanol gelöst und eine äquimolare Menge Fumarsäure wurde zugesetzt. Anschliessend wurde erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde, wonach bei + 5°C kristallisiert wurde. Nach dem Absaugen und Waschen mit kaltem Äthanol wurde an der Luft ge-55 trocknet. Nach der Kristallisation aus Isopropanol (zweimal) wurde die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 95 °C erhalten.

35

S

Claims (5)

1. 629 186
2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.

   30
3. 3. Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen der Formel I

   ch,-s-// \\_.c::n_o_ch2_ch2_nh2

   II \ / I

   o N f r m in welcher R eine 4-Äthoxybutyl- oder 5-Methoxypentyl- 40 Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der gruppe ist, und ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Formel VII

   CTN _0_ CH2— CH2 — NH,

   [VII]

   in welcher Hai ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel VIII

   M'-R' (VIII)

   umgesetzt wird, in welcher n den Wert 4 oder 5 hat, M ein Alkalimetallatom, R' eine Methoxy- oder Äthoxygruppe darstellt, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen der Formel I

   in welcher R eine geradkettige Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl-, 4-Athoxybutyl-, 5-Meth-oxypentyl-, 4-Cyanbutyl- oder 5-Cyanpentylgruppe dar-

   N_ 0_CH2_CH2_NH2

   (I)9

   stellt, und ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV

   ch3-s.

   /

   0_M

   II

   0

   R

   [IV]

   in welcher R die gleiche Bedeutung wie in Formel I aufweist und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel V

   Hal-CH2-CH2-NH2 (V)

   oder einem Salz davon zur Reaktion gebracht wird, in welcher Formel Hai ein Halogenatom darstellt, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer phar-25 mazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.
4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 3 zur Herstellung von ss
5. 5-Äthoxy-4'-methylsulfmyl-valerophenon-0-(2-amino-äthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.