CH542188A - Verfahren zur Herstellung neuer Oximäther - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I EMI1.1 und deren Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, in welcher Formel R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R4 ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Nitrogruppe, die CF3-Gruppe oder die Dimethyl- oder Diäthylaminogruppe darstellt, R5 die gleiche Bedeutung hat wie R4 oder die Nitril-, Amino-, Methylamino- oder Äthylaminogruppe darstellt, m den Wert 0 oder 1 hat, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe > CH2 darstellt und R'3 und R"3 zusammen eine Benzogruppe darstellen, in welchem Fall n = 0 ist, oder je zwei Wasserstoffatome oder je ein Wasserstoffatom und eine Phenylgruppe oder je ein Wasserstoffatom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in welchem Fall n =0 oder 1 ist und A auch eine Gruppe > CHR6 darstellen kann, wobei R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, während R'3 und R"3 nicht zusammen eine Benzogruppe oder je zwei Wasserstoffatome darstellen können, wenn R2=H ist, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist und m = () ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel III EMI1.2 in der R's die gleiche Bedeutung hat wie R5, jedoch statt der Amino-, Methylamino- bzw. Acetylaminogruppe eine mit zwei bzw. einer Acylgruppe geschützte derartige Gruppe bedeutet, mit einem Imin der Formel II EMI1.3 in der R' 1 eine Acylgruppe darstellt, umgesetzt wird und die erhaltene Zwischenverbindung durch Hydrolyse in die Verbindung der Formel I überführt wird. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösemittel, z. B. in einem Alkohol, durchgeführt werden. Diese Verbindungen sind neu, ausgenommen 0-(2-Aminoäthyl)-flurenoxim und -indanon-l-oxim. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen haben interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie haben insbesondere eine sehr starke zentrale Wirkung, die sich sowohl als antidepressive Wirkung, gegebenenfalls infolge einer Monoaminooxydasenhemmung, als auch als sedative oder antikonvulsive Wirkung äussern kann. Eine starke Wirksamkeit haben insbesondere die Verbindungen, bei denen R2 ein Wasserstoffatom darstellt. Die Monoaminooxydasenhemmungswirkung von Verbindungen der Formel I wurde bei Versuchen gefunden, bei denen fünf männlichen Albinomäusen eine gewisse Menge der Versuchsverbindung intraperitoneal oder oral verabreicht wurde. Eine Stunde später erhielten die Tiere eine subkutane Einspritzung von Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg. Diese Menge hat bei Tieren, welche die Versuchsverbindung nicht empfangen hatten, keine, bei den behandelten jedoch eine Sterblichkeit zur Folge. Achtzehn Stunden nach der Verabreichung des Tryptaminhydrochlorides wurde festgestellt, wie viele behandelte Tiere gestorben waren. Aus den Ergebnissen wurde die ED50 bestimmt. Die antidepressive Wirkung von erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurde im Tetrabenazinversuch ermittelt. Bei diesem Versuch wurde 5 männlichen Albinomäusen eine Menge der Versuchsverbindung intraperitoneal oder oral verabreicht. Nach 45 Minuten erhielten die Tiere eine subkutane Einspritzung von 80 mg/kg Tetrabenazin. Nach abermals 45 Minuten wurde der Grad der Ptosis bestimmt und mit der Ptosis von Tieren verglichen, die nur Tetrabenazin empfangen hatten. Aus den Ergebnissen wurde die ED50 bestimmt. Die sedative Wirkung von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurde im Hexobarbitalschlafversuch gefunden. Bei diesem Versuch wurde eine Versuchsverbindung 30 bzw. 60 Minuten vor der Verabreichung einer gerade nicht narkotischen Hexobarbitaldosis (30 mg/kg) intravenös bzw. oral verabreicht. Das Kriterium für die Wirksamkeit der Substanz war die Induktion der Narkose. Aus einer Reihe von Versuchen mit wechselnden Dosierungen wurde die EDso errechnet. Die antikonvulsive Wirkung von erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen gegen maximalen Elektroschock wurde an weiblichen Mäusen 30 Minuten nach intraperitonealer oder 60 Minuten nach oraler Verabreichung der Versuchsver bindung bestimmt. Die Einwirkung von Verbindungen auf die konvulsive Wirkung einer supramaximalen intravenös verabreichten Dosis Pentamethylentetrazol (50 mg/kg) wurde ebenfalls an weiblichen Mäusen 30 Minuten nach intraperitonealer oder 60 Minuten nach oraler Verabreichung einer Versuchsverbindung bestimmt. Die antidepressiven Verbindungen der Formel I sind besonders geeignet zur Verwendung bei der Therapie neurotischer und psychotischer Störungen, insbesondere in der Therapie des depressiven Syndroms, und auch für die Behandlung psychosomatischer Störungen. Die Substanzen können denn auch depressiven Patienten als Psychostimulans verabreicht werden. Die sedativen Verbindungen eignen sich ausgezeichnet zur Anwendung als Ataraktikum. Sie können mit Erfolg bei der Behandlung gelinder psychoneurotischer Erscheinungen benutzt werden. Die antikonvulsiven Verbindungen können bei der Behandlung epileptischer Patienten Anwendung finden. Die Verbindungen können, nachdem sie in eine geeignete Verabreichungsform gebracht worden sind, auf die üblichen Weisen verabreicht werden. Sie können eingespritzt, aber auch oral oder rektal verabreicht werden. Es kommen somit u. a. die folgenden Verabreichungsformen in Betracht: Injek tionsflüssigkeiten, Pillen, Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver und dergleichen. Die Weise auf die, die Menge in der und die Frequenz mit der die Stoffe dem Patienten verabreicht werden, können bei jedem Patienten verschieden sein, u. a. in Abhängigkeit vom Ernst der Störungen. Die Dosierung sedativer und antidepressiver Verbindungen beträgt für Erwachsene im allgemeinen 10 bis 500 mg täglich. In der Regel dürfte eine Menge von 10 bis 150 mg ge nügen. Die antikonvulsiven Verbindungen werden im allgemeinen in Dosierung von 100 bis 500 mg täglich verabreicht. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können gemäss in der Pharmazie üblichen Verfahren zu Präparaten verarbeitet werden, z. B. dadurch, dass ein Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägermaterialien gemischt oder in ihnen gelöst wird. Als solche eignen sich die üblichen Träger, z. B. Wasser, das gegebenenfalls, z. B. durch Kochsalz, isotonisch mit Blut gemacht worden ist, Glyzerin, Kreide, Kalziumphosphat, Milchzucker, Puderzucker und Kalziumkarbonat. Als Quellmittel können in Tabletten und Dragees z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke, Pfeilwurzstärke (Amylum marantae), Karboxymethylcellulose, Gelatine und Akaziengummi benutzt werden. Als Gleitmittel können Talk, Magnesium- und Kalziumstearat sowie Starinsäure Verwendung finden. Oral zu verabreichende Präparate können weiter Geschmackstoffe, wie Zucker oder Vanillenextrakt, enthalten. Als Konservierungsmittel können z. B. Propyl-p-hydroxybenzoat und Benzylalkohol benutzt werden. Die Präparate können weiter oberflächenaktive Stoffe enthalten, wie z. B. Mono-, Di- und Triester höherer Fettsäuren. Als Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Säuren, mit denen die Verbindungen Salze bilden können, seien erwähnt: Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, ferner andere anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Zitronensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Milch säure, Bernsteinsäure, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Wein steinsäure und Gallussäure. Beispiel a) 3-Fluor-O- {2-(N-ethoxykarbonylamino) -äthyl}fluorenonoxim Einer Lösung von N-Ethoxykarbonyläthylenimin, die durch Reaktion von 1,4 ml Äthylenimin und 2,4 ml Chlorameisensäureäthylester unter der Einwirkung von Triäthylamin in 30 ml absolutem Benzol erhalten worden war, wurde unter Rühren mit einer warmen (etwa 50 C) Lösung von 5 g 3-Fluorfluorenonoxim in 40 ml Äthylazetat gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf Siedetemperatur erhitzt und 0,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit Wasser gemischt, wonach die Benzol äthylazetatschicht abgetrennt wurde. Diese Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösemittel im Vakuum entfernt worden war, wurde der kristallinische Rückstand mit etwas Äthanol gemischt, in dem das nicht reagierte Fluorenonoxim sich schlecht löst. Dann wurde abgesaugt, wonach aus dem Filtrat durch selektive Kristallisierung ein Stoff mit Schmelzpunkt 93,5 bis 94" C isoliert werden konnte. b) 3-Fluor-O-(2-aminoäthyl)-fluorenonoxim.HCl 0,3 g der gemäss Beispiel 5a hergestellten Verbindung wurde durch Erwärmung in 5 ml Äthanol gelöst. Der Lösung wurden 1,9 ml 3n Natronlauge zugesetzt, wonach das Ganze gut eine Stunde gekocht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 10 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Diäthyl äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde zunächst mit 2,5 ml 1,2n Salzsäure und dann mit etwas Wasser extrahiert. Die erhaltene saure Lösung wurde mit 1,8 ml 3n Natronlauge basisch gemacht und wieder mit Diäthyläther extrahiert. Der Äth er extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in etwas Äthanol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Dadurch kristallisierte ein Stoff aus, der abgesaugt, mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Schmelzpunkt: 216 bis 217,5 C (Zersetzung). Auf ähnliche Weise ergaben sich die folgenden Stoffe: EMI2.1 (R4)m (R5)n R"3 R'3 A Schmelzpunkt Sedativ Anti- Anti C konvulsiv depressiv a Cl # CH3 - 238-243 Zers. - + + nC3H, - 117-118 - - + nC4H9 - 100 - + CH.CH3 173-174 - + - nC3H7 CH2 133-134 + + nC3H7 CH2 110-113 - - + C6H5 CH2 181-182 + + + C6H5 CH2 180-181 - - + - 200,5-201 - + + y OCH3 - 160 Zers. + - + CH2 212-214 + + + ss OCH3 CH2 211-212 - + + y OCH3 CH2 195-197 + - + a OCH3 CH2 192-193 + - + Benzo - 183-185 + + + ss OCH3 Benzo - 203-205 - + + y OCH3 Benzo - 170-172 + + + a OCH3 Benzo - 204-206 + + + ssF Benzo - 200-201 + + + γ F Benzo - 216-217,5 + + + y Cl Benzo - 196 + y Br Benzo - 191-192 + + + ssJ Benzo - 214-216 - + + a CF3 Benzo - 220 Zers. - - + γ NO2 Benzo - 215-216 - + + ss N(C2Hs)2 Benzo - 122-122,5 + - + Benzo 0 228,5-229,5 + + + Benzo zu 183,5-184,5 + + + -* 177-178 + * Rl=-CH3 In den letzten drei Spalten bedeutet + = wirksam - = nicht oder nahezu nicht wirksam. Wenn in der Spalte Rx nichts steht, so bedeutet Rx ein Wasserstoffatom. Das Zeichen - in der Spalte A bedeutet eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung. PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung neuer Oximäther der Formel I EMI3.1 und ihrer Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, in welcher Formel R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R4 ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Nitrogruppe, die CF3-Gruppe oder die Dimethyl- oder Diäthylaminogruppe darstellt, R5 die gleiche Bedeutung hat wie R4 oder die Nitril-, Amino-, Methylamino- oder Äthylaminogruppe darstellt, m den Wert 0 oder 1 hat, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe > CH2 darstellt und R'3 und R"3 zusammen eine Benzogruppe darstellen, in welchem Fall n = 0 ist, oder je zwei Wasserstoffatome oder je ein Wasserstoffatom und eine Phenylgruppe oder je ein Wasserstoffatom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in welchem Fall n = 0 oder 1 ist und A auch eine Gruppe CHR6 darstellen kann, wobei R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, während R'3 und R"3 nicht zusammen eine Benzogruppe oder je zwei Wasserstoffatome darstellen können, wenn R2 = H ist, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist und m = n = 0 ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel III **WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. (R4)m (R5)n R"3 R'3 A Schmelzpunkt Sedativ Anti- Anti C konvulsiv depressiv a Cl # CH3 - 238-243 Zers. - + + nC3H, - 117-118 - - + nC4H9 - 100 - + CH.CH3 173-174 - + - nC3H7 CH2 133-134 + + nC3H7 CH2 110-113 - - + C6H5 CH2 181-182 + + + C6H5 CH2 180-181 - - + - 200,5-201 - + + y OCH3 - 160 Zers.+ - + CH2 212-214 + + + ss OCH3 CH2 211-212 - + + y OCH3 CH2 195-197 + - + a OCH3 CH2 192-193 + - + Benzo - 183-185 + + + ss OCH3 Benzo - 203-205 - + + y OCH3 Benzo - 170-172 + + + a OCH3 Benzo - 204-206 + + + ssF Benzo - 200-201 + + + γ F Benzo - 216-217,5 + + + y Cl Benzo - 196 + y Br Benzo - 191-192 + + + ssJ Benzo - 214-216 - + + a CF3 Benzo - 220 Zers. - - + γNO2 Benzo - 215-216 - + + ss N(C2Hs)2 Benzo - 122-122,5 + - + Benzo 0 228,5-229,5 + + + Benzo zu 183,5-184,5 + + + -* 177-178 + * Rl=-CH3 In den letzten drei Spalten bedeutet + = wirksam - = nicht oder nahezu nicht wirksam.Wenn in der Spalte Rx nichts steht, so bedeutet Rx ein Wasserstoffatom. Das Zeichen - in der Spalte A bedeutet eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung.PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung neuer Oximäther der Formel I EMI3.1 und ihrer Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, in welcher Formel R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R4 ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Nitrogruppe, die CF3-Gruppe oder die Dimethyl- oder Diäthylaminogruppe darstellt, R5 die gleiche Bedeutung hat wie R4 oder die Nitril-, Amino-, Methylamino- oder Äthylaminogruppe darstellt, m den Wert 0 oder 1 hat, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe > CH2 darstellt und R'3 und R"3 zusammen eine Benzogruppe darstellen, in welchem Fall n = 0 ist, oder je zwei Wasserstoffatome oder je ein Wasserstoffatom und eine Phenylgruppe oder je ein Wasserstoffatom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen,in welchem Fall n = 0 oder 1 ist und A auch eine Gruppe CHR6 darstellen kann, wobei R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, während R'3 und R"3 nicht zusammen eine Benzogruppe oder je zwei Wasserstoffatome darstellen können, wenn R2 = H ist, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist und m = n = 0 ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel III EMI4.1in der R's die gleiche Bedeutung hat wie Rg, jedoch statt der Amino-, Methylamino- bzw. Äthylaminogruppe eine mit zwei bzw. einer Acylgruppe geschützte derartige Gruppe bedeutet, mit einem Imin der Formel II EMI4.2 in der R'1 eine Acylgruppe darstellt, umgesetzt wird, und die erhaltene Zwischenverbindung durch Hydrolyse in die Verbindung der Formel I überführt wird.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich.net, dass R2 Wasserstoff bedeutet.2. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von 0-(2-Aminoäthyl-2-methoxyfluorenonoxim und dessen Salzen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.3. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-3-methoxyfluorenonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.4. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-4-methoxyfluorenonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.5. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-2-fluorfluorenonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.6. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl-3-fluorfluorenonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.7. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-3-chlorfluorenonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.8. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-3 -bromfluorenonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.9. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung van O-(2-Aminoäthyl) -2-jodfluorenonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.10. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl) -4-trifluormethylfluorenonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.11. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-3 -nitrofluorenonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.12. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl) -2-diäthylaminofluorenonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.13. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-xanthonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.14. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-4-methyl-7-chlorindanon- 1 -oxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.15. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-5-methoxyindanon- 1-oxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.16. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-3-n.propylindanon- 1-oxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.17. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-2-n.butylindanon-l-oxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.18. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-tetralonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.19. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl) -7 -methoxytetralonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.20. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von 0- (2-Aminoäthyl) -6-methoxytetralonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.21. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-5-methoxytetralonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.22. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-4-methyltetralonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.23. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-3-n.propyltetralonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.24. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-2-n.propyltetralonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.25. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-3-phenyltetralonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.26. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von O-(2-Aminoäthyl)-2-phenyltetralonoxim und seiner Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.PATENTANSPRUCH II Verbindung der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I.UNTERANSPRUCH 27. Verbindung nach Patentanspruch II, hergestellt nach dem Verfahren gemäss einem der Unteransprüche 1 bis 26.
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Date | Code | Title | Description |
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PUE | Assignment |
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PL | Patent ceased |