CH629187A5

CH629187A5 - Verfahren zur herstellung neuer oximaetherverbindungen.

Info

Publication number: CH629187A5
Application number: CH154281A
Authority: CH
Inventors: Hendricus Bernardus Anto Welle; Volkert Claassen
Original assignee: Duphar Int Res
Priority date: 1975-03-20
Filing date: 1981-03-06
Publication date: 1982-04-15
Also published as: FR2304335B1; AU504592B2; NL7503309A; DK115776A; DK140458B; IL49239A; AU1214876A; HU171159B; SE420497B; SU603336A3; FI62288C; AR211119A1; GB1537898A; ZA761435B; IE43824L; PL100617B1; CA1076143A; IE43824B1; DE2611118C2; CH626062A5

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen mit antidepressiver Wirkung.

In der GB-PS 1 205 665 ist eine grosse Gruppe von Verbindungen mit antidepressiver, sedativer und/oder antikon-sulsiver Wirkung beschrieben. Die antidepressive Wirkung der bekannten Verbindungen beruht nach dieser Patentschrift auf Monoaminooxydase-(MAO)-Hemmung und/ oder auf Noradrenalinpotenzierung.

Verbindungen, die MAO hemmen, lassen sich besonders schwer hantieren. Sie weisen oft ernste Nebeneffekte auf und sind in der Regel mit anderen Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln nicht kompatibel. Die immer strenger werdenden Anforderungen, die an Arzneimittel gestellt werden, bringen aber mit sich, dass nur noch diejenigen Verbindungen, die weitgehend frei von schädlichen Nebenwirkungen sind, dafür in Betracht kommen, dem Menschen verabreicht zu werden.

Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva zu schaffen, die keine auf MAO-Hemmung beruhende Wirkungskomponente aufweisen, die weitgehend frei von Nebeneffekten sind und deren Wirkung sich primär in einer Stimmungsverbesserung des behandelten Patienten und in viel geringem Masse in einer Erhöhung der motorischen Aktivität äussert.

Eine biochemische Untersuchung bei depressiven Patienten [Brit. J. Psychiatr. 113,1407 (1967), Nature 225,1259

(1970), Arch. Gen. Psychiatr. 28, 827 (1973)] hat die Hypothese unterstützt, dass eine Abnahme der serotonergen Prozesse im Gehirn ein Faktor in der Pathogenese von Depressionen ist.

Untersuchungen bei anderen Patienten führten aber nicht zu diesem Ergebnis [Arch. Gen. Psychiatr. 25, 354

(1971)]. In zunehmendem Masse gewinnt daher die Meinung an Boden, dass verschiedene Subtypen von Depressionen durch verschiedene Abweichungen im Metabolismus bioge-ner Amine herbeigeführt werden. Dies kann erklären, weshalb Patienten mit verschiedenen Subtypen von Depressionen verschieden auf die Behandlung mit Antidepressiva reagieren [Drugs 4, 361 (1972)].

Die derzeit klinisch verwendeten Antidepressiva beeinflussen in verschiedenem Masse eine Wiederaufnahme von Aminen in die Neutonen: Desmethylimipramin und Protrip-tylin üben im wesentlichen einen blockierenden Effekt auf die Membranpumpe noradrenerger Neuronen aus, während

Imipramin und Amitriptylin ausserdem noch die Wiederaufnahme von Serotonin durch serotonerge Neuronen hemmen [J. Pharm. Pharmacol. 20,150 (1968), J. Pharmacol. 4,135 (1968)].

s Es gibt eine Anzahl von Gehirnprozessen, in denen Serotonin und Noradrenalin entgegengesetzt wirken [Am. N.Y. Acad, Sei. 66, 631 (1957), Adv. Pharmacol. 6B 97 (1968), Jouvet in Van Praag: Brain and Sleep (1974]). So könnte auch bei der medikamentösen Behandlung depressiver Paio tienten die Verstärkung der Funktion des einen Amins eine Herabsetzung der Funktion des anderen Amins zur Folge haben.

Als Mittel zur Verbesserung der Stimmung depressiver Patienten besteht auf Grund des Obenstehenden ein grosser i5 Bedarf an Pharmaka, deren Wirkung im wesentlichen aus einer Blockierung der Membranpumpe der serotonergen Neuronen besteht [Van Praag, Psyche aan banden, De Erver Bohn B.V., Amsterdam, (1974)], d.h. deren Wirkung im wesentlichen auf der Potenzierung von Serotonin beruht. 20 Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I und ihre mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salze den gestellten Anforderungen entsprechen. Die Verbindungen zeigen eine sehr starke Serotoninpoten-zierung, die mit einer viel weniger starken Noradrenalin-25 potenzierung gepaart ist. Die Verbindungen weisen keine auf Monoaminooxydasehemmung beruhende Wirkungskomponente auf, sind weitgehend frei von NebenefFekten, wie Magenulceration und Bronchostriktur, und haben eine sehr geringe Toxozität.

30 Es ist an sich schon überraschend, dass von den neuen Verbindungen eine sehr starke Serotoninpotenzierung gefunden wurde, während von den aus der britischen Patentschrift 1 205 665 bekannten Verbindungen nur eine auf Noradrenalinpotenzierung und/oder auf MAO-Hemmung beruhende 35 antidepressive Wirkung bekannt ist. Um so überraschender ist die Selektivität, mit der die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen Serotonin potenzieren, was sich durch die niedrigen Verhältnisse zwischen ED50-Serotoninpoten-zierung und ED5 „-Noradrenalinpotenzierung (Serot./Nor-40 adr.) bemerkbar macht.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurden mit den strukturell am engsten verwandten bekannten Verbindungen verglichen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle

•CH2-CH2-NH2

Verbindung X Noradr. Serot. Serot. MAO- Magen- Broncho-

Pot. Pot. Noradr. Hemmung ulcer. striktur

(CH2)4OCH3 ** (CH2)4OC2H5 * (CH2)4OC2H4OCH3 ! (CH2)5OCH3 ** (CH2)4CN ** (CH2)5CN ** (CH2)4C1 **

26 36 45 -100 33 ~ 100 >215

12

20 34

21 16 29 15

0,5 0,2 0,8 ~0,2 0,5 -0,3 <0,1

>215 >215 >215 >215 >215 >215 >215

(CH2)4CH3 **

* = Fumarat 1:1; ** = Hydrochlorid

2,4 '50

0,74 10

0,3 "0,2

15 >215

+

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In dieser Tabelle geben die Zahlen ED50-Werte, ausgedrückt in mg/kg, an. In der Spalte Serot./Noradr. ist das Verhältnis zwischen den EDS0-Werten aus den beiden vorhergehenden Spalten angegeben.

Aus dieser Tabelle geht deutlich die Selektivität der neuen Verbindungen in bezug auf Serotoninpotenzierung und weiter das Fehlen unerwünschter Effekte, wie MAO-Hemmung, Magenulceration und Bronchrostriktur, hervor.

Die erste der bekannten, unter der Trennlinie angegebenen Verbindungen weist zwar ebenfalls eine starke und selektive Serotoninpotenzierung auf, aber dieser bekannte Stoff erfüllt die Bedingung nicht, weil der Stoff ebenfalls in erheblichem Masse Monoaminooxydase hemmt. Auch die zweite bekannte Verbindung entspricht den obigen Anforderungen nicht, weil die Verbindung sowohl Magenulceration als auch Bronchostriktur herbeiführt.

Neben dem bemerkenswerten Aspekt der überraschenderweise starken und selektiven Serotoninpotenzierung ist das Fehlen der genannten unerwünschten Nebenwirkungen bei den neuen Verbindungen sehr spezifisch und überraschend, weil diese Nebenwirkungen bei strukturell eng verwandten Verbindungen vorhanden sind.

Die in der Tabelle aufgeführten Ergebnisse wurden in den folgenden Tests erzielt.

Die Noradrenalinpotenzierung wurde mittels Tetraben-azintest bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral verabreicht. Nach 45 Minuten wurde den Tieren subkutan 80 mg/kg Tetrabenazin eingespritzt.

Nach wiederum 45 Minuten wurde der Ptosegrad bestimmt und mit der Ptose von Tieren verglichen, denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde der ED50 ermittelt.

Die Serotoninpotenzierung wurde mittels 5-Hydroxy-tryptophantest bestimmt. Dazu wurden die Testverbindungen oral in einer Reihe von Dosierungen isolierten männlichen Albinomäusen (fünf Mäuse pro Dosierung) eine Stunde vor intraperitonealer Verabreichung von 150 mg/kg dl-5-Hydroxytryptophan verabreicht. 30 Minuten nach dieser Schwellendosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich nachstehender Parameter beobachtet: stereotypes Kopfschütteln, Spreizen der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis, klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen wurde der ED50-Wert berechnet.

Die Monoaminooxydase(MAO)-Hemmwirkung wurde in Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albino-5 mäusen eine Menge der Versuchsverbindung oral verabreicht wurde. Eine Stunde später wurde den Tieren subkutan Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg eingespritzt. Diese Menge führt keine Sterblichkeit bei Tieren herbei, denen die Versuchsverbindung nicht verabreicht ist, io wohl aber bei Tieren, denen ein aktiver Stoff verabreicht wird. 18 Stunden nach Verabreichung von Tryptaminhydrochlorid wurde die Anzahl gestorbener Tiere aus der behandelten Gruppe bestimmt. Der EDS0-Wert wurde aus den erzielten Ergebnissen ermittelt.

15 Mit Hilfe des Verfahrens nach Metysovà, Arzneimittelforschung 13, 1039 (1963) wurde bestimmt, ob die orale Verabreichung von 200 mg einer Testverbindung Magenulceration verursacht.

Mit dem Verfahren nach Konzett-Rössler Arch. Exp. 20 Path. Pharmakol. 195,71 (1940) wurde geprüft, ob eine Testverbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg Bronchostriktur verursacht. Eine Herabsetzung der At-mungsfunktion infolge Bronchostriktur macht sich dabei durch ein geringes Volumen eingeatmeter Luft bemerkbar. 25 Auf Grund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besonders geeignet zur Anwendung bei der Behandlung depressiver Patienten, insbesondere zur Verbesserung ihrer Stimmung.

Die Menge, die Häufigkeit und die Weise der Verabrei-30 chung der Stoffe können von Fall zu Fall verschieden sein, auch in Abhängigkeit von dem Ernst der zu behandelnden Störung. Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis von 25 bis 500 mg oral verwendet. In der Regel ist täglich 50 bis 200 mg oral genügend.

35 Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form von Pillen, Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten u.dgl. verwendet. Die Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren zu solchen Präparaten verarbeitet werden.

40 Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Oximätherverbindungen der Formel I

CH2T CH2—^H2

[I]

und ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, in das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der welcher Formel R Methoxy, Äthoxy, Methoxyäthoxy, Formel IV

Methoxymethyl, Cyan, Cyanmethyl oder Chlor darstellt,

EIV]

in welcher R die gleiche Bedeutung wie oben hat und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel V

Hal-CH,-CH?-NH,

m in welcher Hai ein Halogenatom bedeutet, oder einem Salz davon umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.

5

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Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IV und einer Verbindung der Formel V oder einem Salz davon, in welcher Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloroder Bromatom, darstellt, erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkoholen, Äthern oder Dime-thylformamid. Falls M ein Wasserstoffatom darstellt, wird und ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, in welcher Formel R Methoxy, Äthoxy, Methoxyäthoxy,

ch3-s in welcher Hai ein Halogenatom und n den Wert 4 oder 5 darstellt, mit einer Verbindung der Formel VIII

M'-R" [VIII]

in welcher M' ein Alkalimetallatom und R" Methoxy, Äthoxy oder Methoxyäthoxy darstellt, umgesetzt wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII, in welchen Formeln Hai vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellt, erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, Di-methylsulfoxid, Dimethylformamid u.dgl. bei Temperaturen zwischen 0 und 70 °C.

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen Verbindungen der Formel I Salze bilden können, seien erwähnt: anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, und organische Säuren, wie Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Maleinsäure u.dgl.

Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

5-Methoxy-4'-methylthiovalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid

5,0 Millimol (1,26 g) 5-Methoxy-4'-methylthiovalerophe-nonoxim (Schmelzpunkt 67,5 bis 69 °C) 5,2 Millimol (0,60 g) 2-Chloräthylaminhydrochlorid und 0,7 g KOH-Pulver wurden unter Rühren bei 10°C 12,5 ml Dimethylformamid (DMF) zugesetzt. Nach zweitätigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das DMF im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde in Wasser gebracht und dann wurden 2n Salzvorzugsweise ein Säurebinder, wie z. B. ein Alkoholat, zugesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen 0 und 50 °C.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist 5 ein Verfahren zur Herstellung von neuen Oximäther-verbindungen der Formel I

[I]

15 Methoxymethyl darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel VII

[vii]

25 säure zugesetzt bis ein pH-Wert von 3 erreicht war. Das restliche Oxim wurde mit Hilfe von Äther entfernt, wonach 15 ml 2n Natronlauge zugesetzt wurde. Dann wurde dreimal mit Äther extrahiert. Die gesammelten Ätherschichten wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen 3o und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers im Vakuum wurde der Rückstand in absolutem Äthanol aufgenommen und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Die auf diese Weise erhaltene in der Überschrift genannte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 112 bis 35113,5°C.

Beispiel 2

5-Äthoxy-4'-methylthiovalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-40 oximfumarat (1:1)

12 Millimol (5,0 g) 5-Chlor-4'-methylthiovalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1: 1) (Schmelzpunkt: 149 bis 151 °C) wurden einer Lösung von 240 Milligrammatom (5,5 g) Natrium in 100 ml absolutem Äthanol zugesetzt. 45 Dann wurde 8 Stunden lang auf 70 °C erhitzt. Anschliessend wurde bei 0°C mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert und das Natriumchlorid abfiltriert. Der Alkohol wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Dieser Lösung wurden 5 ml 50%ige Natronlauge zuge-50 setzt, wonach dreimal mit 40 ml Äther extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, wonach über Natriumsulfat getrocknet wurde. Der Äther wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde in Äthanol gelöst, dem eine äqui-55 molare Menge Fumarsäure zugesetzt wurde. Nach der Kristallisation aus Äthanol wurde die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 151,5°C erhalten.

C-N_ 0 _CH2_ CH2_NH2

(ch2)4_r

C=N 0_ CH2—CH2— NH2

(CH2)n_Hal s

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Oximätherverbindungen der Formel I

GHj2-// \\_ C— N_0_ CH2_CH2^NH2

V W

~~ c'h2)4-r tu und ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, in Methoxymethyl, Cyan, Cyanmethyl oder Chlor darstellt, da-welcher Formel R Methoxy, Äthoxy, Methoxyäthoxy, durch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV

CI-L-S.

u vw-c-zrn —0—m

CCH2^>4 r [IV]

in welcher R die gleiche Bedeutung wie oben hat und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel V

Hal-CH2-CH2-NH2 [V]

in welcher Hai ein Halogenatom bedeutet, oder einem Salz 30 5-Methoxy-4'-methylthiovalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-

davon umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung gege- oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säu-

benenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehm- ren.

baren Säure überführt wird. 3. Verfahren zur Herstellung von neuen Oximätherver-
2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von bindungen der Formel I

er n_ o__ch2_ch2__nh2

[I]

und ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, in 45 Methoxymethyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine welcher Formel R Methoxy, Äthoxy, Methoxyäthoxy, Verbindung der Formel VII

c- n_ 0_ch2__ ch2_nh2

(ch0) —Hai 2 n

[vii]

in welcher Hai ein Halogenatom und n den Wert 4 oder 5 darstellt, mit einer Verbindung der Formel VIII

M'-R" [VIII]

in welcher M' ein Alkalimetallatom und R" Methoxy, Äthoxy oder Methoxyäthoxy darstellt, umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer 60 pharmazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.
4. Verfahren nach Patentanspruch 3 zur Herstellung von 5-Äthoxy-4'-methylthiovalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
in.

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