Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych eterowych pochodnych oksymu o dzia¬ laniu przeciwdepresyjnym.W opisie patentowym W. Brytanii nr 1205665 opisano duza grupe zwiazków o dzialaniu przeciw¬ depresyjnym, uspokajajacym i/lub przeciwdrgaw- kowym. Wedlug wymienionego opisu patentowego dzialanie przeciwdepresyjne znanych zwiazków moze bazowac na inhibitowaniu monoaminooksyda- zy (MAO) i/lub potencji noradrenalinowej.Zwiazki, które inhibituja monóaminooksydaze sa szczególnie trudne do podawania. Zwiazki te czesto wykazuja szereg efektów ubocznych i sa czesto niezgodne z innymi substancjami stosowa¬ nymi w lecznictwie oraz odzywki. Dzialanie otrzy¬ mane w wyniku stosowania medykamentów, które sa coraz bardziej silne powoduje to, ze tylko te zwiazki sa brane pod uwage dla leczenia ludzi, które zasadniczo nie powoduja szkodliwych dzia¬ lan ubocznych. • Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wy¬ twarzania nowych zwiazków przeciwdepresyjnych, których dzialanie nie bazuje na inhibitowaniu mo- noaminoksydazowym i które dodatkowo nie maja zasadniczo dzialania ubocznego oraz których ak¬ tywnosc glównie charakteryzuje sie polepszeniem samopoczucia leczonego pacjenta i w mniejszym stopniu wzrostem aktywnosci ruchowej.Obecnie stwierdzono, ze wyzej wymienione wy¬ magania w pelni spelniaja zwirtzkf o ogólnym wzo- rze 1, w którym R oznacza grupe metoksylowa, grupe etoksylowa, grupe metoksyetoksylowa, grupe metoksymetyIowa, grupe cyjanowa lub cyjanome- tylowa albo atom chloru.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku przez reakcje zwiaz¬ ku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze HaN—O— —CH-j—CH2—NH2 lub jego sola. We wzorze 2 R ma to samo znaczenie co we wzorze 1, zas RL oznacza atom tlenu, grupe oksymowa lub grupe alkilenodioksylowa, na przyklad grupe etylenodio- ksylowa. Reakcje korzystnie przeprowadza sie w w obojetnym rozpuszczalniku, np. alkoholu, diok¬ sanie, dwumetyloformamidzie, czt&owodorofura- nie lub w ich mieszaninach. Temperatura reakcji wynosi od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny. Reakcje przeprowadza sie e- wentualnie w obecnosci zasady, na przyklad piry¬ dyny.Uprzednie badania stanów depresyjnych u pa¬ cjentów przedstawione w Brit. J. Psychiatr. 113, 1407 (1967), Nature 225, 1259 (1970) i Arch. Gen.Psychiatr. 28, 827 (1973) daja podstawe do hipo¬ tezy, ze wzrost procesów serotonergicznych w móz¬ gu jest przyczyna patogennej depresji.Jednakze badania innych pacjentów nie potwier- dzaja tego przypuszczenia (Arch Gen. Psychiatr. , 354 (1971). Dlatego tez, powszechna opinia, któ¬ ra zyskuje poparcie, jest taka, ze istnieja klasy¬ fikacje pacjentów, których kilka rodzajów depresji 100 1*17100 617 3 sub-typu" jest powodowanych róznymi odchyle¬ niami w metabolizmie biologenicznych amin. To moze wyjasniac dlaczego pacjenci, którzy wykazu¬ ja rózne sub-typy" klasyfikacji depresji, reaguja róznie na podawane zwiazki przeciwdepresyjne (Drugs 4, 361 (1972).Obecnie stosowane w lecznictwie zwiazki prze¬ ciwdepresyjne wplywaja w róznym zakresie na wtórne pobieranie amin przez neurony, a miano¬ wicie desmetylimipramina i protriptylina wykazu¬ ja glównie dzialanie blokujace w przeponie ko¬ mórek neuronów noradrenergicznych, natomiast jmipramina i amitriptylina dodatkowo inhibituja nowa, w porównaniu ze zwiazkami znanymi z bry¬ tyjskiego opisu patentowego nr 1205665, które to znane zwiazki maja tylko dzialanie przeciwdepre¬ syjne opairte na potencji noradrenalinowej i/lub inhibitowaniu MAO i jeszcze bardziej nieoczeki¬ wana jest selektywnosc, przez która nowe zwiazki uwarunkowuja serotonine (wyrazona w niskim sto¬ sunku EDW potencjalu serotoninowego (ED50 po¬ tencjalu noradrenalinowego) serot./noradr.).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku porównywano z najblizszymi strukturami odpowiednimi znanymi zwiazkami. Wyniki tych porównan podano w tablicy.Tablica Podstawnik R—(CH2)4— zwiazku o wzorze 1 (CH^OCH. XX (CH^OCjH, X (CH2)4OC2H4OCH3 X (CH2)5OCH, XX (CH2)4CN XX (CH^CN XX (CH2)4C1 X CH3 XX (CH2)4CHS X X Potencja noradrena- linowa 26 36 45 ~100 33 r^lOO 215 2,4 ~50 Potencja serotoni- nowa 12 34 21 16 29 0,74 serot./ noradr. 0,5 0,2 0,8 ^•0,2 0,5 ~0,3 0,3 ^0,2 Inhibitowa- nie MAO 215 215 215 215 215 215 215 215 Dzialanie wrzodo- twórcze w zoladku — nie badano + Dzialanie zwezajace oskrzela - + x=fumaran 1:1 xx=chlorowodorek wtórne pobieranie serotoniny przez serotonargicz- ne neurony (J. Pharm. Pharmacol. 20, 150 (1968), X Pharmacol., 4, 135 (1968).Istnieje wiele procesów mózgowych, w których serotonina i noradrenalina wykazuja przeciwne dzialanie (Ann.N.Y. Acad. Sci. 66, 631 (1957), Adr.Pharmacol. 6B, 97 (1968) oraz Jouvet in Van Praag: Brain I Sleep 1974). Przy podawaniu leków pa¬ cjentom z depresja intensyfikacji funkcji jednej aminy powoduje obnizenie funkcji innej aminy.Jako czynnik polepszajacy nastroje depresyjne pacjentów na podstawie powyzszego opisu wyka¬ zano koniecznosc otrzymania w farmaceutyce zwiaz¬ ków, których dzialanie polega zasadniczo na blo¬ kowaniu przepony komórki neuronów serotonergicz- nych (Van Praag., Psyche san banden, De Brven Bonn B. V. Amsterdam 1974), to jest o takiej ak¬ tywnosci, która zasadniczo bazuje na potencji se- rotóninowej.Przeciwdepresyjne dzialanie zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku wyraza sie za¬ równo w slabszej potencji noradrenalicznej jak równiez w silnej potencji serotonicznej. Jakkolwiek zwiazki te nie wykazuja w ogóle inhibitujacego dzialania monoaminooksydazowego (MAO), nie wy¬ kazuja ubocznego dzialania, na przyklad dzialania wrzodotwórczego w zoladku oraz dzialania zweza¬ jacego oskrzela oraz maja mala toksycznosc.Równoczesnie nieoczekiwanie jest to, ze ^nowe zwiazki wykazuja bardzo silna potencje serotoni- W tablicy stosunki ED50 oznaczaja wartosci wy¬ razone w mg/kg. Kolumna serotynoradr. wyraza stosunek wartosci ED50 uzyskany z dwóch poprzed¬ nich kolumn. 40 Z tablicy tej wyraznie widac selektywne dzialanie zwiazków w odniesieniu do potencji se- rotoninowej, brak niepozadanych skutków ubocz¬ nego dzialania takich jak inhibitowania MAO, dzialania wrzodotwórczego w zoladku oraz zweze- 45 nia oskrzeli.Chociaz pierwszy znany zwiazek wykazuje rów¬ niez pelna i selektywna potencje serotoninowa,' jednakze nie spelnia w pelni celu wynalazku, po¬ niewaz inhibituje monoaminooksydazo w bardzo so szerokim zakresie. Drugi znany zwiazek równiez nie spelnia celu wynalazku, gdyz powoduje dzia¬ lanie wrzodotwórcze w zoladku oraz zwezenie os¬ krzeli.Dodatkowo nieoczekiwanie pelna i selektywna po- 05 tencja *serotoninowa, pod nieobecnosc wymienio¬ nych nie pozadanych skutków ubocznych nowych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku jest zaskakujaca, poniewaz skutki ubocz¬ nego dzialania wykazuja spokrewnione pod wzgle- oo dem struktury znane zwiazki.Powyzsze dane uzyskano podczas przeprowadze¬ nia ponizej opisanych testów.Potencje noradrenalinowa okreslano testem te- trabenazynowym. W tescie tym badane zwiazki oo podawano doustnie pieciu myszom bielakom plci100 617 6 meskiej. Po 45 minutach zwierzetom wskrzykiwa- no podskórnie tetrabenazyne w ilosci 80 mg/kg.Po 45 minutach badano stopien opadu i porówny¬ wano z opadem u zwierzat, które otrzymaly tylko tetrabenazyne. Na podstawie tych wyników okres¬ lano wartosc ED50.Potencje serotonowa okreslano w tescie 5-hydro- ksytryptofanowym. W tym celu badane zwiazki podawano doustnie seriami w dawkach wyodreb¬ nionych myszom bielakom plci meskiej (5 myszy na jedna dawke i godzine po dootrzewnym poda¬ niu dl-5-hydroksytryptofanu w ilosci 150 mg/kg.Po 30 minutach po wprowadzaniu dawki myszy obserwowano indywidualnie i notowano nastepu¬ jace parametry: stereotypowe potrzasanie glowa, rozszerzanie konczyn tylnych, drgawki, tendencja do ucieczki, wygiecie kregoslupa ku przodowi, wy¬ stepowanie skurczów klonicznych w konczynach przednich. Z otrzymanych wyników obliczono war¬ tosc ED50.Inhibitowanie dzialania monoaminooksydazowego (MAO) okreslano w badaniach, w których okres¬ lona ilosc zwiazku podawano doustnie pieciu my¬ szom bielakom plci meskiej. Po 4 godzinach my¬ szom wstrzykiwano podskórnie chlorowodorek tryp- taminy w ilosci 250 mg/kg. Ilosc ta nie powodo¬ wala smiertelnosci u zwierzat, które nie otrzymaly zwiazku poddawanego badaniu, lecz powodowala smiertelnosc zwierzat, który otrzymaly substancje czynna. Po osiemnastu godzinach od podania chlo¬ rowodorku tryptaminy okreslano ilosc usmierco¬ nych zwierzat. Z otrzymanych wyników okreslano wartosc ED50.Sposobem Metysor'a — przedstawionym w Arz- r.eimittelforschung 13, 1039 (1963) okreslano czy podawanie doustne 200 mg badanego zwiazku po¬ woduje dzialanie wrzodotwórcze w zoladku. Me¬ toda Konzetfa — R6ssler'a przedstawiona w Arch.Exp. Path. Pharmacol., 195, 71 (1940) okreslano czy badane zwiazki przy podawaniu dozylnym w ilosci 3 mg/kg powoduja zwezenie oskrzeli. Redukcja funkcji oddychania jest wynikiem zwezenia oskrzeli i powoduje zmniejszenie ilosci przyjmowanego po¬ wietrza.Na podstawie wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 oraz ich soli stwierdzono, ze zwiazki te sa szczegól¬ nie odpowiednie do podawania pacjentom cierpia¬ cym na depresje, zwlaszcza dla polepszenia ich samopoczucia.Ilosc, czestotliwosc „i sposób podawania nowych zwiazków moga byc rózne i zaleza od indywidu¬ alnych cech pacjenta, a takze od charakteru i ja¬ kosci zaklócen. Ogólnie, dorosli pacjenci otrzymu¬ ja dziennie 25—500 mg doustnie, jednakze z re¬ guly wystarcza 50—200 mg.Nowe zwiazki korzystnie stosuje sie w postaci plynów do wstrzykiwania, pigulek, drazetek, ta¬ bletek, kapsulek, proszków itp. Srodki farmaceu¬ tyczne zawierajace nowe zwiazki wytwarza sie znanymi sposobami per se.Przykladem dopuszczalnych farmakologicznie kwasów, z którymi zwiazki o wzorze 1 moga two¬ rzyc sole sa kwasy, nieorganiczne, na przyklad fcwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy, oraz kwasy organiczne, takie jak na przyklad cytry¬ nowy, fumarowy, winowy, benzoesowy, jablkowy itp.Ponizsze przyklady opisuja bardziej szczególowo przedmiot wynalazku.Przyklad I. Chlorowodorek 5-metoksywale- ro-4/-metylotiofenono-0-(2-amino-etylo)oksymu. 8 mmoli (1,9 g) 5-metoksy-4'-metylotiowalerofe- nonu o temperaturze topnienia 44—45°C, 8,4 mmoli (1,25 g) dwuchlorowodorku 2-amino-oksyetyloami- ny i 4 ml pirydyny ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu dwóch godzin w 8 ml absolutnego eta¬ nolu. Po odparowaniu pirydyny i etanolu pod ob¬ nizonym cisnieniem pozostalosc rozpuszczono w wodzie. Roztwór przemyto eterem naftowym a na- stepnie dodano 15 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu. Przeprowadzono 3 razy ekstrakcje stosujac 40 ml eteru, Ekstrakt eterowy przemywano kolej¬ no 20 ml 5% roztworu dwuweglanu sodu i 20 ml wody. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu eter *° odparowano pod obnizonym cisnieniem. Wówczas odparowano trzykrotnie toluen (dla usuniecia piry¬ dyny) a pozostaly olej rozpuszczono w absolutnym etanolu. Do tego roztworu dodano równowazna ilosc 2N alkoholowego kwasu chlorowodorowego.IB Wówczas odprowadzono etanol pod obnizonym cisnieniem a pozostalosc wykrystalizowano z mie¬ szaniny etanolu i eteru (1:4). Temperatura topnie¬ nia otrzymanego tytulowego zwiazku wynosila 112—113,5°C.Przyklad II. Fumaran 5-etoksywalero-4'-me- tylotiofenono-0-(2-aminoetylo) oksymu (1:1).Wolna zasade tytulowego zwiazku otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I z 5-etoksywalero-4'-metylotiofenonu o tempera- *¦ turze topnienia 62—63,5°C. Powstaly olej rozpusz¬ czono w absolutnym etanolu a nastepnie dodano równomolarna ilosc kwasu fumarowego. Nastep¬ nie calosc podgrzewano az do osiagniecia klarowne¬ go roztworu, który poddano krystalizacji w tempe- etanolem krysztalki wysuszono na powietrzu. Pow¬ staly tytulowy zwiazek mial temperature topnie¬ nia 150- 151,5°C.Przyklad III. Fumaran 5-(2-metoksyetoksy) « walero-4'-metylotiofenono-0-(2^aminoetylo)oksymu (1:1). 6,3 mrnola (1,8 g) 5-(2-metoksyetoksy)walero-4'- -metylctiofenonu o temperaturze topnienia 39,5— 41,5°C. 6,3 mmola (0,94 g) dwuchlorowodorku 2-ami- 50 nooksyetyloaminy i 1 ml pirydyny ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin w 6 ml abso¬ lutnego etanolu. Procedura byla podobna do sto¬ sowanej w przykladzie 1. Po rozpuszczeniu pow¬ stalego ole^u w 20 ml absolutnego etanolu dodano 56 równomolowa ilosc kwasu fumarowego. Calosc o- grzewano az do momentu otrzymania klarownego roztworu, po czym etanol odprowadzono pod obni¬ zonym cisnieniem. W wyniku krystalizacji z mie¬ szaniny etanolu i eteru uzyskano tytulowy zwiazek W o temperaturze topnienia 137,5—138,5°C.Przyklad IV. Chlorowodorek 6-metoksykapro- -4'-metylotiofenono-0-(2-aminoetylo)oksymu. mmoli (6,3 g) 6-metoksykapro-4'-metylotiofe- nonu o temperaturze topnienia 53—56°C, 25,5 mmola •» (3,8 g) dwuchlorowodorku 2-aminooksyetyloaminy100 617 8 oraz 10 ml pirydyny mieszano w ciagu 3 dni w temperaturze pokojowej razem z 25 ml absolutnego etanolu. Wówczas produkt reakcji poddano proceso¬ wi wedlug przykladu 1 oraz przeprowadzono go w sól chlorowodórkowa. W wyniku krystalizacji z kolejnych ilosci benzenu i eteru naftowego (1:1) oraz acetonitrylu uzyskano tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 86—*87,5°C.Przyklad V. Chlorowodorek 5-cyjanowalero- -4'-metylotiofenono-0-(2-aminoetylo)oksymu. 4,3 mmola (1,0 g) 5-cyjanowalero-4'-metylotiofe- nonu o temperaturze topnienia 81,5—83°C, 4,3 mmola (0,35 g) octanu sodu, 12 ml etanolu oraz 1 ml wody zmieszano w temperaturze pokojowej.Wówczas dodano 4,3 mmola (0,64 g) dwuchloro- wodorku 2-amincoksyetyloaminy oraz kontynuowa¬ no mieszanie w ciagu 5 godzin. Nastepnie mie¬ szanine czesciowo odparowano pod obnizonym cis¬ nieniem i rozcienczono woda. Przeprowadzono dwukrotnie ekstrakcje eterem a pózniej dodano 4 ml 50°/o roztworu wodorotlenku sodu. Nastep¬ nie przeprowadzono trzykrotnie ekstrakcje za po¬ moca CH2C12. \ Ekstrakt przemyto kolejno woda, 5Vo wodnym roztworem dwuweglanu sodu oraz ponownie woda. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu roztwór odparowano pod obnizonym cisnie¬ niem oraz trzykrotnie odparowano toluen. Otrzy¬ many olej rozpuszczono w absolutnym etanolu. Do roztworu dodano równowazna ilosc 2N alkoholo¬ wego kwasu chlorowodorowego. Etanol odprowa¬ dzono pod obnizonym cisnieniem a pozostalosc wykrystalizowano z mieszaniny etanolu i eteru (1:3). Temperatura topnienia otrzymanego tytulo¬ wego zwiazku wynosila 129—131°C.W podobny sposób do opisanego w przykladzie I otrzymano chlorowodorek 6-cyjanokapro-4'-me- tylotiofenono-0-(2-aminoetylo) oksymu o tempera¬ turze topnienia 113—115,5°C stosujac zwiazek 6- cyjanokapro-4'-metylotiofenon o temperaturze top¬ nienia 49,5—51°C.Stosujac sposób opisany w przykladzie V lecz zastepujac kwas chlorowodorowy kwasem fumaro- wym otrzymano z 5-chlorowalero-4'-metylotiofeno- 40 nu o temperaturze topnienia 87—89°C fumaran 5- -chlorowalero-4/-metylotiofenono-0-(2-aminoetylo) oksymu (1:1) o temperaturze topnienia 149—151°C.Przyklad VI. fumaran 5-(2-metoksyetoksy) walero-4'-metylotiofenono-0-(2-aminoetylo)-oksy- mu (1:1). 7 mmola (2,3 g) 5-(2-metoksyetoksy)walero-4'- -metylotiofenonoetylenoketalu i 7 mmola (1,0 g) dwuchlorowodórku 2-aminooksyetyloaminy ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna w ciagu czterech godzin w 10 ml metanolu. Metanol odparowano pod obnizonym cisnieniem a pozostalosc rozpusz¬ czono w wodzie, po czym przemyto ja dwukrotnie eterem. Wówczas dodano 3 ml 50% roztworu wo¬ dorotlenku sodu oraz 3-krotnie przeprowadzono ekstrakcje za pomoca CH2C12. Ekstrakt przemyto °/o roztworem dwuweglanu sodu oraz woda. Wów¬ czas roztwór wysuszono nad siarczanem sodu oraz oddestylowano CH2C12 pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszczono w zwykly sposób w abso¬ lutnym etanolu oraz dodano równomolowa ilosc kwasu fumarowego. Wówczas odparowano rozpusz¬ czalnik. Po wykrystalizowaniu z mieszaniny eta¬ nolu i eteru (1:1) otrzymano tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 136,5—138,5°C.W podobny sposób z 5-etoksywalero-4'-metylo- tiowalerofenonoetylenoketalu otrzymano fumaran -etoksywalero-4'-metylotiofenono-0-(2-aminoetylo) oksymu (1:1) o temperaturze topnienia 149—151°C, PL PL