CH481128A

CH481128A - Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazepinen

Info

Publication number: CH481128A
Application number: CH604967A
Authority: CH
Inventors: Walter Dr Schindler; Blattner Hans
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1967-04-26
Filing date: 1967-04-26
Publication date: 1969-11-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazepinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein, Verfahren zur Herstellung neuer Oxazepine.

Oxazepine der Formel I,
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in welcher X Wasserstoff oder Halogen bis zur Atom- nummer 35, Rl, R2 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkylgruppen oder gegebenenfalls dur. ch Halogen, niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen und/oder die Trifhio.

rmethylgruppe substituierte Phenyl- gruppen urnd R4 und R5 Wasserstoff oder niedere Alkyl- gruppen bedeuten oder NR4 (R ) einen gesättigten monooder bicyclischen Heterorest mit 5 bis 9 Ringgliedern bedeutet, wobei ein monocyclischer Heterorest gege benenfalls die Iminogruppe oder eine niedere Alkyl- imino-, Hydroxyalkylimino-oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied enthalten kann, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekanntgeworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbin- dungen wertvolle zentrale und periphere pharmako- logische Eigenschaften. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung sedativ, antikonvulsiv, narkosepotenzierend ; sie hemmen monosynaptische und polysynaptische Reflexe. Ferner weisen sie histamin- antagonistische Aktivität auf. Diese pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung der Epilepsie, ferner zur Be handlulng von Spannungs-sowie Erregungszuständen und von Allergie. Die neuen Verbindungen können auch mit weiteren Psychopharmaka kombiniert werden.

In den Verbindungen der Formel I nimmt X die 6-, 7-, 8-oder 9-Stellung und vorzugsweiise die 7-oder 8-Stellung ein. Ri, R2, R3, R4 und Ra sind als niedere AlkyLgruppen z. B. die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Ilsopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-und die tert.-Butyl- gruppe.

Als definitionsgemäss substituierte Phenylgruppen sind Rl, R2 und R3 beispielsweise die o-, m-oder p-Chlorphenylgruppe oder eline entsprechende Fluoroder Bromphenylgruppe, die o-, m-oder p-Tolylgruppe, die p-Athylphenylgruppe, die p-Isopropylphenylgruppe, die ce, a, a-Trifluor-o-tolylgruppe,-m-tolylgruppe oder-p tolylgruppe, die o-, m-oder p-Methoxyphenylgruppe, die e o-oder p-Athoxyphenylgruppe, die o-oder p-Propoxyphenylgruppe, die o-oder p-Isopropoxyphenylgruppe oder die 3,4-Dimethoxyphenylgruppe.

NR4 (R5) ist als monocyclischer Heterorest beispielsweise die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-,
Hexahydro-1 H-azepin-1-yl-,
1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Äthyl-1-piperazinyl-,
4- (2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl-,
4- (3-Hydroxypropyl)-l-piperazinyl-,
4- (3-Hydroxy-2-methylpropyl)-l-piperazinyl-,
4- (2-Acetoxyäthyl)-1-piperazinyl-,
4- (3-Acetoxypropyl)-1-piperazinyl-, 4- yl-,
4- (2-Pivaloyloxyäthyl)-1-piperazinyl-,
4- (3-Pivaloyloxypropyl)-1-piperazinyl,
Hexazhydro-1 H-1, 4-diazepin-1-yl-,
4-Methylhexahydro-lH-1, 4-diazepin-1-yl-,
4-Athylhexahyd, ro-lH-1, 4-diazepin-1-yl-,
4- (2-Hydroxyäthyl)-hexahydro-lH-
1,4-diazepin-1-yl-, 4- (3-Hydroxypropyl)-hexahydro-1 H-
1,4-diazepin-1-yl-,

4- (2-Acetoxyäthyl)-hexahydro-1 H-
1,4-diazepin-1-yl)- und die 4- (3-Acetoxypropyl)-hexalhydro-1 H
1,4-diazepin-1-yl)-gruppe.

Als Beispiele von bicyclischen, Heteroresten seien die 2-Azabicyclo [2, 2, l] hept-2-yl-, 2-Azabicyclo [2,2,2] oct-2-yl-, 3-Azabicyclo [3,2,1] oct-3-yl-, 6-Azabicyclo [3,2,1] oct-6-yl-,
8-Azabicyclo [3,2,1] oct-8-yl-, 2-Azabicyclo [3,2,2] non-2-yl-,
3-Azabicyclo [3,2,2] non-3-yl-, 3-Azabicyclo [3,3,1] non ; 3-yl-und elie
9-Azabicyclo [3,3,1] non-9-yl-gruppe genannt.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II,
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in welcher Y Halogen, die Sulfhydrylgruppe, eine niedere unsubstituierte bzw. substituierte Alkoxy-oder Alkyl- thiogruppe bedeutet, und X sowie RI, Ra und RB die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III,
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in welcher NR4 (R=}) oder R4 und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

Y als substituierte Alkylthio-bzw. Alkoxygruppe kann aktiviert sein, beispielsweise ! kann sie die o-oder p-Nitrobenzylthio-oder die o-oder p-Nitrobenzyloxy- gruppe bedeuten.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden gegebenenfalls als Rohprodukte eingesetzt. Sie werden mit Aminen der Formel III umgesetzt, wobei ein Uberschuss an Amin gegebenenfalls als säurebindendes Mittel und auch als alle. iniges Reaktionsmedium dienen kann. Vorzugsweise wird jedoch ein inertes Lösungsmittel als solches eingesetzt. Geeignete inerte Lösungs- mittel sind z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die Reaktion verläuft mehr oder weniger exotherm, nötigenfalls wird sie durch Erwärmen des Reaktionsgemisches vervollständigt. Die Verbindungen der Formel II werden z.

B. mit Aminen der Formel III umgesetzt, deren Rest NR4 (R5) oder deren Reste R4 oder R, mit den Gruppen übereinstimmen, die anschlie- ssend an Formel I genannt sind.

Geeignete Ausgangsstoffe der Formel II sind z. B. solche Verbindungen, deren Reste X, Ri, Rs, R3 und Y mit den anschliessend an Formel I bzw. II genannten Gruppen übereinstimmen. Als niedere Alkoxy-oder Alkylthiogruppe ist Y vorzugsweise die Methoxy-, Ath- oxy-bzw. die Methylthio-oder Athylthiogruppe und als Halogen Chlor.

Um die Ausgangsstoffe der Formel II herzustellen, geht man z. B. von einem Lactam, dem 2,3-Dihydro 1, 5-benzoxazepin-4 (5H)-on, aus, das durch die Reste X, Rl, R und R3 substituiert ist. Das 2, 3-Dihydro-1, 5benzoxazepin-4 (5H)-on [vergleiche G. S. Sidhu et al., Indian J. Chem. 2 (5), 211 (1964)] und das 2-Phenyl2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-4 (5H)-on [vergleiche J.

Krapcho et al., J. Med. Chem. 9,191 (1966)] sind in der Literatur beschrieben. Weitere Verbindungen von diesem Typus lassen sich analogherstellen. Diese Lactame können in die entsprechenden Thiolactame umgewandelt werden. Beide Typen von Verbindungen lassen sich zu den entsprechenden 4-Alkoxy bzw. 4-Alkylthio-2, 3 dihydro-1, 5-benzoxazepinen, die unter die Formel II fallen, alkylieren. Ferner können die genannten Lactame mit einem Chlorierungsmittel, z. B. mit Phosphorpenta- chlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosgen, zu einem 2,3-Dihydro-4-chlor-1,5-benzoxazepin, das unter die Formel II fällt, chloriert werden. Die Chlorierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.

B. in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, vorgenommen. Verwendet man als Chlo- rierungsmittel Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphoroxychlorid, so setzt man zweckmässig die rohen Reaktionsprodukte, welche noch Phosphorverbin- dungen enthalten, direkt mit Aminen der Formel III, die dann in entsprechendem Überschuss angewandt wer- den, um.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhal tenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthyl- keton, Aceton-Athanol, Methanol-Ather oder Athanol- Ather.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditions- salze eingesetzt werden, das heisst Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierun, gen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.

Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel I kön- nen z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, -Hydroxyäthansulfonsäure, Essig- säure, Apfelsäure, Weinsäure Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandel säure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne er wähnt, peroral oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch an nehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 bis 50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 bis 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen.

Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium-oder Calciumstearat oder Polyäthylengly- kolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lö sungsmittelgemischen gellösten Lack.

Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerinn. Die Steckkapseln entbalten den Wirkstoff vor- zugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnes, iumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na9SOO ) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Fettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapselln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramusku- lären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstan- zen, in wässriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern : a) 250 g 2-Phenyl-2,3-dihydlro-4-methylamino-1,5benzoxazepinoxalat werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure be feuchtet und durch ein Sieb granuliert.

Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von. je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus s 250 g 2-Phenyl-2, 3-dihydro-4-dimethylamino 1,5-benzoxazepinhydrochlorid, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen, mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2, 50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10000 Dragee-Kernen presst.

Diese werden anschlie- ssend mi einem konzentrierten Sirup aus 502, 28 g kristallisierter Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gumm, i, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid, über- zogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wiegen je
120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
In eine Suspension von 10,0 g 2-Phenyl-2, 3-dihydro 1, 5-benzoxazepin-4 (5H)-on [vergleiche J. Krapcho et al., J. Med. Chem. 9,191-195 (1966)] in 100 ml absolutem Benzol wird bei 20 Stickstoff eingeleitet und innerhalb 30 Minuten 8,7 g Phosphorpentachlorid portionen- weise unter Rühren eingetragen. Ansch1iessend rührt man das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 20 weiter und dampft es bei einer Temperatur, die 25 nicht über- steigt, im Vakuum ein.

Man löst den Rückstand, das rohe 2-Phenyl 2, 3-dihydro-4-chlor-1, 5-benzoxazepin, in 150 ml absolutes Benzol und tropft die Lösung unter Rühren und Eiskühlung bei 0 bis 5 in eine solche von 15 g Dimethylamin in 75 ml absolutes Benzol ein.

Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter und fügt anschliessend 35 ml Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 10% iger Phosphorsäure extrahiert. Die phosphorsauren Extrakte stellt man mit konzentriertem wässrigem Ammoniak phenolphthaleinalkalisch, worauf die rohe Base ausfällt. Man nimmt die au ; sgefallene Base in Ather auf, trocknet die Atherlösung über Kaliumcarbonat und führt sie mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid über. Das erhaltene
2-Phenyl-2, 3-dihydro-4-dimethylamino- 1, 5-benzoxazepin-4 (5H)-on-hydrochlorid schmilzt bei 111 bis 113 (aus Aceton).

Beispiel 2
Analog Beispiel 1 crhält man ausgehend von
2-Phenyl-2, 3-dbihydro-1, 5-benzoxazepin-4 (5H)-on über das Zwischenprodukt 2-Phenyl-2, 3-dihydro-4 chlor-1, 5-benzoxazepin folgende Endprodukte : a) mit Methylamin das 2-Phenyl-2, 3-dihydro-4- methylamino-1, 5-benzoxazepin (Rohprodukt), Oxalat : Smp. 162 bis 166 (aus absolutem Athanol-Ather) und b) mit Pyrrolidin das 2-Phenyl-2, 3-dihydro-4-(1- pyrrolidinyl)-1, 5-benzoxazepin (Rahprodukt), Hydro- chlorid : Smp. 212 bis 216 (aus absolutem Äthanol).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazepinen der Formel I, EMI3.1 in welcher X Wasserstoff oder Halogen bis zur Atomnummer 35, RI, R2 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkylgruppen oder gegebenenfalls durch Halogen, niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen und/oder die Trifluormethylgruppe substituierte Phenyl- gruppen und R4 und Rs Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten oder NRl (R6) einen gesättigten mono oder bicyclischen Heterorest mit 5 bis 9 Ringgliedem bedeutet, wobei ein monocyclischer Heterorest gege benenialls die Iminogruppe oder eine niedere Alkylimino-,

Hydroxyalkylimino-oder Alkanoyloxyalkyl- iminogruppe als Ringglied entalten kann, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der Formel II, EMI4.1 in welcher Y Halogen, die Sulfhydrylgruppe, eine niedere unsubstituierte bzw.

substituierte Alkoxy-oder Alkyl- thiogruppe bedeutet, und X sowie Ri, Ra und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III, EMI4.2 in welcher NR4 (R5) oder R4 und Ra die unter Formel 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und gewünsch tenfalls eine Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.