Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin-und Oxepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betraft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiepin- und Oxepinderivate.
Verbindun : gen der Formel I (Numerieruqng nach C. A.),
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in welcher X und Y Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen, Z Schwefel oder Sauerstoff, A einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest von 2-5 Kohlenstoffatomen, Ri, Rs und R3 niedere Alkylreste, oder Ri und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoff, und gegebenenfalls mit einer niederen Alkylimino- gruppe als Ringglied, einen gesättigten heterocycli- schen Rest von 5-7 Ringgliiedern bedeuten, sind'bishermchtbekanntgeworden.Wienua gefunden wurde,
besitzen solche Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen SÏuren wertvolle zentrale und periphere pharmakologische Eigensehalten ; sie antagonisieren z. B. die Wirkung von Reserpin und Tetrabenazin,
Die neuen Vcrbinidungen können beispielsweise zur Behandlung von Geisteskrankheiten, insbesondere De pressionen, oral oder in Form von wϯrigen L¯sungen ihrer Salze auch parenteral angewendet werden. Sie kön- nen gew nschtenfalls auch mit anderen Pharmaka kombiniert werden.
In den Verbindungen der Formel I können X und Y die 1-, 2-, 3- oder 4-bzw. 6-, 7-, 8-oder 9-SteMung einnehmen, wobei die 2-und 8-SteNung bevorzugt sind ; als niedere Alkylreste bedeuten sie beispielsweise die Methyl-, ¯thyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert@ Butylgruppe, als niedere Alkoxyreste z. B. die Methoxy-, ¯thoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder sek. But oxygruppe und als Alkylthioreste beispielsweise die Me thylthio-, ÄthyltMo-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butyl- thio-oder sek. Butylthdogruppe. A ist z.
B. der Athylen-, 1-Methyl-Ïthylen-, 2-Methyl-Ïthylen-, Trimethylen-, 1-Methyl-trimethylen-, 2-Methyl-trimethylen- oder 2 ¯thyltrimethylenrest@ R1, R2 und R3 bedeuten beispiels- weise den Methyl-, ¯thyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylrest. Bilden R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff einen'heterocyclischen Rest, so handel't es sich beispielsweise um den I-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro- 1H-azepin-1-yl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-Methyl1-homopiperazinylrest.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I koadensiert man Verbindungen der Formel II,
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in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Ammoalkdhols der Formel III,
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und führt gew nschtenfalls die erhlaitene Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen SÏure in ein Salz über. Als Kondensationsmittel eignen sich besonders Natriumamid, Phenylnatrium, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium, Kalium, Lithium, Butyllithium, Phenyllithium, Natrium-oder Lithiumhydrid.
Die Umsetzung kann in An-oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid oder Dioxan, stattfinden.
Von den erfindungsgemäss verwendbaren Verbin dungen der Formel II ist das 11-Methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10 (11H)-on bekannt. Andere Verbindungen dieses Typus können analog hergestellt werden. Genannt als Beispiele seien das 11-Methyl-, 11-Athyl-, 11-Pro- pyl- und das 11-Butyldibenzo [b, f] thiepin-10 (11H)-on, die entsprechenden Dibenz [b, f] oxepin-10 (llH)-one sowie-gemäss der weiter vorn angegebenen Definitionfür f r X und Y-die in den Benzolringen substituierten Derivate dieser Verbindungen.
Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkobolen der Formel III kommen insbesondere die Halogenide in Frage, im einzelnen seien genannt : 2-DimethyIaminoäthylchlorid,
2-DiÏthylamino-Ïthylchlorid, 2-Methyläthylamino-äthylchlorid,
2-Dimethyl amino-propylchlorid,
2-Dimethylamino-1-methyl-Ïthylchlorid, 3-Dimethylamino-propylchlorid,
3-Dimethylamino-butylchlorid,
4-Dimethylamino-butylchMorid,
3-Dimethylamino-2-methyl-propyl chlorid,
2-Dipropylamino-Ïthylchlorid,
2- (Methyl-isopropyl-amino)-äthylchlorid,
1-(2'-Chlor-Ïthyl)-pyrrolidin, 1- (3'-Chlor-propyl)-pyrrolidin,
1-(2'-Chlor-äthyl)-piperidin,
1-(3'-Chlor-propyl)-piperidin, 1-(2'-Chlor-äthyl)-4-methylpiperazin, 1 (3'-Chlor-propyl)
-4-methyl-piperazin und
1-(3'-Chlor-propyl)-4-methyl-homopiperazin sowie die entsprechenden Bromide und Jodide.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorn er wähnt, peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nichttoxi- schen Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampul, len, enthalten vorzugsweise 5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines nichttoxischen Salzes desselben.
Unter nichttoxischen Salzen der erfindungsgemäss verwendbaren Basen sind Salze mit solchen Säuren zu verstehen, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmakologisch annehmbar sind, das heisst keine toxischen Wirkungen ausüben. Ferner ist es von Vorteil, wenn die zu verwendenden Salze gut kri- stallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.
Als nichttoxische Salze kommen z. B. die Salze mit der
ChlorwasserstoffsÏure, BromwasserstoffsÏure,
SchwefelsÏure, PhosphorsÏure, Methansulfonsäure, ¯thansulfonsÏure, ¯-HydroxyÏthansulfonsÏure,
EssigsÏure, MilchsÏure, OxalsÏure,
Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, ¯pfelsÏure, WeinsÏure, CitronensÏure,
Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure,
MandelsÏure und Embonsäure als Wirkstoffe anstelleder freien Basen in Betracht.
Doseneinheitsformen f r die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 und 90% einer Verbindung der Formel I oder eines nichttoxischen Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; StÏrken, wie KartoffelstÏrke, MaisstÏrke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspul- penpulver ;
Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichtenzu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titan dioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchti- gen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittel- gemischen gellösten Lack. Diesen Uberz gen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramus- kulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5-5 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässrilger Lösung.
Die folgenden Vorschriften soZen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern : a) 250 g ll- ylamino-propyl)-l l-methyl- dibenzo [b, f]thiepin-10(11H)-on-hydrochlorid werden mit 175, 80 g Lactose und 169, 70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 160 g KartoffelstÏrke, 200 g Talk, 250 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mi schung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt (Hydrochlorid), die gewünsch tenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Do sierung versehen sein können. b) Aus 250 g
11-(2'-Dimethylamino-Ïthyl)-11-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10(11H)-on-hydrochlorid, 175, 90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56, 60 g kolloidalem Sil'icium- dioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,
50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrier- ten Sirup aus 522, 28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 215 g Talk, 15 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 0, 22 g Farbstoff und 1, 5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wiegen je 145 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Man löst 240 g 11-Methyl-dibenzo [b, f] thiepin-l0 (llH)-on in 2, 40 Liter absolutem Benzol, erwärmt die Lösung zum Sieden und tropft dann unter Rühren innerhalb einer halben Stunde eine Suspension von 25 g Lithiumamid in 75 ml absolutem Benzol zu. Nach be- endetem Zutropfen wird noch 2 Stunden unter Rückfluss weitergekocht, d'ann werden 145 g (1, 2 Moläquivalent) 3-Dimethylamino-propylchlorid in 150 mil, absolutem Benzol tropfenweise zugefügt und das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluss weitergekocht. Man kühlt es auf 20 ab und versetzt es mit Wasser. Die organische Phase wird mehrmals mit 2n Salzsäure extrahiert. Man versetzt die vereinigten salzsauren Extrakte mit 400 ml konz.
Salzsäure und erwärmt die Lösung zur Spaltung des als Nebenprodukt entstandenen Dimethylaminopropylenoläthers während 2 Std. auf dem Wasserbad. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die ausgefallenen KristaRe des ll-Methyl-dibenzo [b, f] thiepin- 10 (11H)-o ; n, s abgesaugt, mit 2n Sal'zsäure nachgewaschen und das salzsaure Filtrat mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Dabei fällt ein Öl aus, das man in Diäthyläther aufnimmt. Man wÏscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie ber Kaliumcarbonat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand, der im Hochvakuum de stilliert wird, siedet bei 165-170 /0, 002 Torr.
Die erhaltene e freie Base, das ll- (3'-Dimethylammo-propyl)- ll-methyMibenzo [b, f]thiepin-10(11H)-on, wird mit absoluter Ïthanolischer SalzsÏure in das Hydrochlorid bergef hrt, Smp. 185-190 aus Isopropanol-DiÏthyl äther.
Beispiel 2
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens- weise erhält man aus 11-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin10 (11H)-on mit 2'-Dimethylamino-Ïthylchlorid das
11-(2'-Dimethylamino-Ïthyl)-11-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10(11H)-on, Kp. 160-163¯/0, 01 Torr, Hydrochlorid, Smp. 170-174¯ aus Isopropanol.