CH443344A - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepinderivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   neuen Thiepin-und Oxepinderivaten   
Die vorliegende   Erfindung betraft ein Verfahren zur    Herstellung neuer Thiepin- und Oxepinderivate.



   Verbindun   : gen der Formel I (Numerieruqng nach    C.   A.),   
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 in welcher X und Y Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen, Z Schwefel oder Sauerstoff, A einen unverzweigten oder verzweigten   Alkylenrest    von 2-5 Kohlenstoffatomen, Ri,   Rs    und   R3    niedere Alkylreste, oder   Ri    und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoff, und gegebenenfalls mit einer niederen   Alkylimino-    gruppe als Ringglied, einen gesättigten   heterocycli-       schen    Rest von   5-7      Ringgliiedern    bedeuten,   sind'bishermchtbekanntgeworden.Wienua    gefunden wurde,

   besitzen solche Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen SÏuren wertvolle zentrale und periphere pharmakologische   Eigensehalten    ; sie antagonisieren z. B. die Wirkung von Reserpin und Tetrabenazin,
Die   neuen Vcrbinidungen können beispielsweise zur    Behandlung von Geisteskrankheiten, insbesondere De  pressionen,    oral oder in Form von wϯrigen L¯sungen ihrer Salze auch parenteral angewendet werden. Sie   kön-    nen gew nschtenfalls auch mit anderen Pharmaka kombiniert werden.



   In den Verbindungen der Formel I können X und Y die   1-,    2-, 3- oder   4-bzw.      6-,    7-, 8-oder   9-SteMung    einnehmen, wobei die   2-und 8-SteNung bevorzugt sind    ; als niedere Alkylreste bedeuten sie beispielsweise die   Methyl-, ¯thyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert@    Butylgruppe, als niedere Alkoxyreste z. B. die Methoxy-, ¯thoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder sek. But  oxygruppe    und als Alkylthioreste beispielsweise die Me  thylthio-, ÄthyltMo-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butyl-    thio-oder   sek.      Butylthdogruppe.    A ist z.

   B. der   Athylen-,    1-Methyl-Ïthylen-, 2-Methyl-Ïthylen-, Trimethylen-, 1-Methyl-trimethylen-, 2-Methyl-trimethylen- oder 2  ¯thyltrimethylenrest@ R1, R2 und R3 bedeuten beispiels-    weise den Methyl-, ¯thyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylrest. Bilden R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff einen'heterocyclischen Rest, so handel't es sich beispielsweise   um den I-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-    1H-azepin-1-yl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-Methyl1-homopiperazinylrest.



   Zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel   I koadensiert man Verbindungen der    Formel   II,   
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 in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester   eines Ammoalkdhols der    Formel III,
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 und führt gew nschtenfalls die erhlaitene Verbindung der Formel I mit   einer anorganischen oder organischen    SÏure in ein Salz über. Als Kondensationsmittel eignen sich besonders Natriumamid, Phenylnatrium, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium, Kalium, Lithium, Butyllithium, Phenyllithium, Natrium-oder Lithiumhydrid.



  Die Umsetzung kann in An-oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid oder Dioxan, stattfinden.



   Von den erfindungsgemäss verwendbaren Verbin  dungen    der Formel II ist das 11-Methyl-dibenzo [b, f]  thiepin-10    (11H)-on bekannt. Andere Verbindungen dieses Typus können analog hergestellt werden. Genannt als Beispiele seien das 11-Methyl-, 11-Athyl-,   11-Pro-    pyl- und das 11-Butyldibenzo [b, f]   thiepin-10      (11H)-on,    die entsprechenden   Dibenz    [b, f] oxepin-10 (llH)-one sowie-gemäss der weiter vorn angegebenen   Definitionfür    f r X und Y-die in den Benzolringen substituierten Derivate dieser Verbindungen.



   Als reaktionsfähige Ester von   Aminoalkobolen    der Formel III kommen insbesondere die Halogenide in Frage, im einzelnen seien genannt :    2-DimethyIaminoäthylchlorid,   
2-DiÏthylamino-Ïthylchlorid,    2-Methyläthylamino-äthylchlorid,
2-Dimethyl amino-propylchlorid,   
2-Dimethylamino-1-methyl-Ïthylchlorid,    3-Dimethylamino-propylchlorid,
3-Dimethylamino-butylchlorid,
4-Dimethylamino-butylchMorid,
3-Dimethylamino-2-methyl-propyl chlorid,   
2-Dipropylamino-Ïthylchlorid,
2- (Methyl-isopropyl-amino)-äthylchlorid,
1-(2'-Chlor-Ïthyl)-pyrrolidin,    1- (3'-Chlor-propyl)-pyrrolidin,
1-(2'-Chlor-äthyl)-piperidin,   
1-(3'-Chlor-propyl)-piperidin,    1-(2'-Chlor-äthyl)-4-methylpiperazin,       1      (3'-Chlor-propyl)

  -4-methyl-piperazin    und
1-(3'-Chlor-propyl)-4-methyl-homopiperazin sowie die entsprechenden Bromide und   Jodide.   



   Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorn er  wähnt,    peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von   nichttoxi-    schen Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie   Dragées,    Tabletten, Suppositorien oder   Ampul, len, enthalten    vorzugsweise 5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines nichttoxischen Salzes desselben.



   Unter nichttoxischen Salzen der erfindungsgemäss verwendbaren Basen sind Salze mit solchen Säuren zu verstehen, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmakologisch annehmbar sind, das heisst keine toxischen Wirkungen ausüben. Ferner ist es von Vorteil, wenn die zu verwendenden Salze gut   kri-    stallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.



  Als nichttoxische Salze kommen z. B. die Salze mit der
ChlorwasserstoffsÏure, BromwasserstoffsÏure,
SchwefelsÏure, PhosphorsÏure, Methansulfonsäure,  ¯thansulfonsÏure, ¯-HydroxyÏthansulfonsÏure,
EssigsÏure, MilchsÏure, OxalsÏure,
Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,  ¯pfelsÏure, WeinsÏure, CitronensÏure,
Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure,
MandelsÏure und Embonsäure als Wirkstoffe   anstelleder    freien Basen in Betracht.



     Doseneinheitsformen    f r die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 und 90% einer Verbindung der Formel I oder eines nichttoxischen Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; StÏrken, wie KartoffelstÏrke, MaisstÏrke oder Amylopektin, ferner   Laminariapulver    oder   Citruspul-    penpulver ;

   Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder   Polyäthylenglykolen    (Carbowaxen) von geeigneten   Molekulargewichtenzu    Tabletten oder zu   Dragee-Kernen.    Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titan  dioxyd    enthalten können, oder mit einem   in leichtflüchti-    gen organischen Lösungsmitteln oder   Lösungsmittel-    gemischen   gellösten    Lack. Diesen Uberz gen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit   einer Neutralfettgrundlage bestehen,    oder auch   Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination    des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit   Polyäthylenglykolen    (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.



   Ampullen zur parenteralen, insbesondere   intramus-      kulären    Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5-5 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in   wässrilger    Lösung.



   Die   folgenden Vorschriften soZen    die Herstellung von Tabletten   und Dragees näher erläutern :    a) 250 g   ll-      ylamino-propyl)-l l-methyl-    dibenzo [b, f]thiepin-10(11H)-on-hydrochlorid werden mit 175, 80 g Lactose und 169, 70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

   Nach dem Trocknen mischt man 160 g KartoffelstÏrke, 200 g Talk,   250 g Magnesiumstearat    und 32 g kolloidales   Siliciumdioxyd zu    und presst die Mi  schung    zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt (Hydrochlorid), die gewünsch  tenfalls mit Teilkerben    zur feineren Anpassung der Do  sierung versehen sein können.    b) Aus 250 g
11-(2'-Dimethylamino-Ïthyl)-11-methyl-dibenzo  [b,   f]    thiepin-10(11H)-on-hydrochlorid, 175, 90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56, 60 g kolloidalem   Sil'icium-      dioxyd,    165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,

   50 g Magnesiumstearat mischt und zu   10    000   Dragee-Kernen    presst. Diese werden anschliessend mit einem   konzentrier-    ten Sirup aus 522, 28 g   krist.    Saccharose, 6 g Schellack,   10 g      arabischem    Gummi, 215 g Talk,   15 g    kolloidalem Siliciumdioxyd, 0, 22 g Farbstoff und 1, 5 g   Titandioxyd    überzogen und getrocknet. Die erhaltenen   Dragées    wiegen je 145 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel   I    näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Man löst 240 g 11-Methyl-dibenzo [b, f] thiepin-l0 (llH)-on in 2, 40 Liter absolutem Benzol, erwärmt die Lösung zum Sieden und tropft dann unter Rühren innerhalb einer halben Stunde eine Suspension von 25 g Lithiumamid in 75 ml absolutem Benzol zu.   Nach be-      endetem Zutropfen    wird noch 2 Stunden unter Rückfluss   weitergekocht, d'ann werden    145 g (1, 2 Moläquivalent) 3-Dimethylamino-propylchlorid in 150   mil,    absolutem Benzol tropfenweise zugefügt und das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluss   weitergekocht.    Man kühlt es auf   20     ab und versetzt es mit Wasser. Die organische Phase wird mehrmals mit 2n Salzsäure extrahiert. Man versetzt die vereinigten   salzsauren    Extrakte mit 400 ml konz.

   Salzsäure und erwärmt die Lösung zur Spaltung des als Nebenprodukt entstandenen Dimethylaminopropylenoläthers während 2 Std. auf dem Wasserbad. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die ausgefallenen KristaRe des   ll-Methyl-dibenzo    [b, f]   thiepin-    10   (11H)-o ; n, s    abgesaugt, mit   2n    Sal'zsäure nachgewaschen und das salzsaure Filtrat mit   konz.    Ammoniak alkalisch gestellt. Dabei fällt ein Öl aus, das man in   Diäthyläther    aufnimmt. Man wÏscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie  ber Kaliumcarbonat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand, der im Hochvakuum de  stilliert    wird, siedet bei   165-170 /0,    002 Torr.

   Die erhaltene e freie Base, das   ll- (3'-Dimethylammo-propyl)-      ll-methyMibenzo    [b, f]thiepin-10(11H)-on, wird mit absoluter Ïthanolischer SalzsÏure in das Hydrochlorid  bergef hrt, Smp.   185-190     aus Isopropanol-DiÏthyl äther.



   Beispiel 2
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen   Verfahrens-    weise erhält man aus 11-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin10 (11H)-on mit 2'-Dimethylamino-Ïthylchlorid das
11-(2'-Dimethylamino-Ïthyl)-11-methyl-dibenzo    [b,    f] thiepin-10(11H)-on, Kp. 160-163¯/0, 01 Torr, Hydrochlorid, Smp. 170-174¯ aus Isopropanol.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur HerstelOung neuer Thiepin-und Oxepinderivate der Formel'I, EMI3.1 in welcher X und Y Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, niedere Alkyl-, Alkoxy-oder Alkyllthiogruppen, Z Schwefel oder Sauerstoff, A einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest von 2-5 Kohlenstoffatomen, Ri, R2 und R3 niedere Alkylreste, oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoff, und gegebenenfalls mit einer niederen Alkylimino- gruppe als Ringglied, einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7 Ringgliedern bedeuten, und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Säu- ren, dadurch gekennzeichnet, da¯ man eine Verbindung der Formel II,

   EMI3.2 in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der Formel III, EMI3.3 kondensiert und gewünschtemalls die erhaltene Verbindung der Formel 1 mit einer anorganischen oder organischen SÏure in ein Salz überführt.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die verfahrensgemässe Umsetzung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmiittets vornimmt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, da¯ man als Kondensationsmittel Lithiumamid verwendet.