DE1695070C3 - 11.02.66 Schweiz 1973-66 Thiepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate - Google Patents
11.02.66 Schweiz 1973-66 Thiepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische PräparateInfo
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Description
CH2-CH,
HN N-X
CH2-CH2
(UI)
in welcher Hai ein Halogenatom und Y und Z die in welcher X die im Anspruch I angegebene Bedeutung
hat, umsetzt, und gegebenenfalls die Verbindung deir allgemeinen Formel I mit einer anorganischen
oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
3. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den
pharmazeutisch üblichen Träger- und/oder Zuschlagstoffen.
Die Erfindung betrifft Thiepinderivate der allgemeinen Formel I
man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Hai
CO —CH
z-(X
in welcher Hai ein Halogenatom und Y und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart
eines basischen Kondensationsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
CH7-CH,
in welcher X eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe und Y und Z Chloratome oder niedere Alkoxygruppen
bedeuten, sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, ein Verfahren
zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I werden dadurch hergestellt, daß HN
N-X
(HO
65 in welcher X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung
hat, umsetzt und gegebenenfalls die Verbindung der
allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt
Wie nun gefunden wurde, besitzen die erfindungsgemäßen
Verbindungen wertvolle zentraldämpfende Eigenschaften. Sie weisen narkosepotenzierende, katatone,
sedative, relaxierende und antikonvulsive Wirkung auf, welche die Verbindungen als »tranquilizer«
(Neuroleptika) charakterisieren, die zur Behandlung von Geisteskrankheiten sowie von Angsts und Spannungszuständen
verwendet werden. Neben den zentralen zeigen die Verbindungen auch periphere pharmakologische
Eigenschaften, wie z. B. histaminantagonistische und muskulotrope spasmolytische Wirkung.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Ver- ,5
bindungen geht aus den folgenden Vergleichsversuchen hervor:
1. Geprüfte Verbindungen
IO
c) Toxizität
Zur Bestimmung der tödlichen Dosis (LD50) wurden
die zu prüfenden Substanzen weißen Mäusen in verschiedenen Einzeldosen intravenös gegeben.
Für jede Dosis wurden 5 bis 15 Versuchstiere verwendet,
deren Körpergewicht zwischen 14 bis 26 g variierte. Die Tiere wurden während einer Woche
nach Verabreichung der Präparate beobachtet. Der LD50-Wert gibt diejenige Substanzmenge an, welche
auf die Hälfte der behandelten Tiere tödlich wirkt.
3. Resultate
3°.
35
2 - Chlor -11 -(4 - methyl -1 - piperazinyl) - dibenzo-[b,f]thiepin-10(l
1 H)-on.
2 - Methoxy -11 - (4 - methyl -1 - piperazinyl) - dibenzo[b,f]thiepiu-10(llHJ-on
(gemäß vorliegender Anmeldung).
8-Chlor-11 -[4-(2-hydroxyäthyl)-1 -piperaziiiyl]-dibenzo[b,f]thiepin-10(l
1 H)-on.
IV. 8 - Chlor -11 - (4 - methyl -1 - piperazinyl) - dibenzo-
IV. 8 - Chlor -11 - (4 - methyl -1 - piperazinyl) - dibenzo-
[b,f]thiepin-10(l lH)-on.
V. 2-Chlor-11 -[4-(2-hydroxyäthyl)-1 -piperazinyl]-dibenzo[b,f]thiepin-10(11
H)-on.
VI. 5-[3-[l-(4-Hydroxyäthyl)-piperazinyl]-propyl]-5H-dibenz[b,f]azepin
aus »Angewandte Chemie« 75, 530 und 531 (1963).
VII. N - (3' - Dimethylaminopropyl) - phenothiazin (bekannt aus B. H e 1 w i g: Moderne Arzneimittel,
111 und 112 [1961]).
2. Methoden
a) Narkosepotenzierung *°
Die zu untersuchenden Verbindungen werden männlichen und weiblichen Mäusen mit einem Gewicht
von 17 bis 25 g 30 Minuten vor Verabreichung von 40 mg/kg i. p. des narkotisch wirksamen 2-Methoxy-4-allyl
- phenoxyessigsäure - N1N - diäthylamids subcutan injiziert. Die Dauer der Seitenlage der so behandelten
Tiere wird gemessen und mit der Dauer der Seitenlage von Kontrolltieren verglichen, welche nur
das genannte Narkoticum, nicht aber die Testsubstanz erhalten hatten. Die Änderung der Dauer der Seitenlage
gegenüber den Kontrollen wird in Prozenten angegeben.
b) Orientierungsmotilität
Gruppen von Mäusen, von denen jede 18 bis 21 g
wiegt, werden in Plexiglaskäfige von 30 χ 20 χ 9 cm eingesetzt. Die Unterbrechung eines durch die Käfige
geleiteten Lichtstrahls, die durch die Bewegungen der Mäuse verursacht werden, registriert man mittels <*,
einer Photozelle und eines Zählers. Die Tiere werden 30 Minuten nach der Injektion der Prüfsubstanz in
die Käfige eingesetzt. Die Motilität wird während 15 Minuten registriert und diejenige Dosis gesucht,
bei welcher eine Abnahme von 50% des Mittelwertes gegenüber den Kontrollen erreicht wird (= ED50).
Die Auswertung erfolgt auf dem halblogarithmischen Panier von Schleicher und Schüll, Nr. 373 1/2.
55
Ver |
Narkosepotenzierung
Dosis |
Änderung | Orientierungs- | ] | 4,0 | Toxizität |
bindungen | mg/kl | in% | motilität ED50 | i.V. Maus | ||
(i.e.) | > + 1757 | (mg/kg i.p.) | (mg/kg) | |||
1 | 20 | + 1666 | etwa 1,95 | 69 | ||
II | 20 | >+9Ö0 | etwa 0,22 | 49 | ||
III | 20 | > +1814 | etwa 0,65 | 65 | ||
IV | 20 | + 714 | etwa 0,5 | 99 | ||
V | 20 | — | 0,75 | 69 | ||
VI | — | + 71 | 200 | 42 | ||
VIl | 10 | + 200 | ||||
20 | + 600 | 38 | ||||
50 |
4. Schlußfolgerungen
Die Werte für die Toxizität aller geprüften Verbindungen lassen keine erheblich ins Gewicht fallenden
Unterschiede erkennen, wenn auch die Zahlenwerte innerhalb eines durch die Grenzwerte gegebenen Verhältnisses
von etwa 2,5:1 variieren.
Auf dieser Grundlage ist festzustellen, daß die anmeldungsgemäßen
Verbindungen I bis V hinsichtlich der Narkosepotenzierung bis um mindestens das 3fache stärker wirksam sind als die bekannte Substanz
VH.
Bezüglich der Orientierungsmotilität ergibt sich, daß bei den Substanzen I bis V die wirksame Dosis
ED50 um mindestens 2 Zehnerpotenzen günstiger
liegt als bei der Vergleichsverbindung Vl; der Vergleich mit der Substanz VIl ergibt eine Wirksamkeit,
deren untere Grenze einen um das Doppelte günstigeren Wert erkennen läßt.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann X als niedere Alkylgruppe die Methyl-, Äthyl-,
Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder die sek.-Butylgruppe
und als Hydroxyalkylgruppe die 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl oder die 2-Methyl-3-hydroxypropylgruppe
sein.
Y und Z können unter sich gleich oder verschieden sein und als Substituenten der Benzolringe die 1-, 2-,
3- oder 4- bzw. 6-, 7-, 8- oder 9-Stellung einnehmen,
wobei die 2- und 8-Stellung bevorzugt sind; als niedere
Alkoxyreste bedeuten sie beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder die
Isobutoxygruppe.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich als
Lösungs- oder Verdünnungsmittel Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, niedere
Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, oder ein Alkan-
säureamid, wie Dimethylformamid. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur vor etwa 60 bis 2000C erfolgen;
je nach Siedepunkt des Lösungsmittels sowie der benötigten Reaktionstemperatur ist sie gegebenenfalls
im geschlossenen Gefäß durchzuführen. Es ist zweckmäßig, als säurebindendes Mittel überschüssiges
Amin der allgemeinen Formel III oder eine tertiäre organische Base, wie Pyridin, Lutidin, Collidin,
Chinolin oder Chinaldin, einzusetzen. Solche Basen können, sofern sie im Überschuß verwendet werden,
auch als Lösungsmittel in Betracht kommen. Ferner eignen sich als säurebindende Mittel auch Alkalioder
Erdalkalicarbonate, wie Natriumcarbonat bzw. Calciumcarbonat, die vorzugsweise in Aceton oder
in einem wäßrigen niederen Alkanol, wie Äthanol, verwendet werden.
Zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II gelangt man beispielsweise, indem man vom bekannten
Dibenzo[b,fjthiepin-10-(lIH)-On oder von in analoger
Weise herstellbaren, in den Benzolkernen substituierten Derivaten ausgeht und diese vorzugsweise
in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z. B. Schwefelkohlenstoff, mit Halogen, insbesondere mit
Brom oder Chlor, umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I werden anschließend gegebenenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze Tiit anorganischen
oder organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten
Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel,
in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann.
Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Methanol/ Äther oder Äthanol/Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen nichttoxische Säureadditionssalze eingesetzt
werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen
pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden
Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen
der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, /f-Hydroxyäthansulfonjäure, Essigsäure,
Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien
Basen oder von nichttoxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene
Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Drigees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten
vorzugsweise 5 bis 50 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs oder eines nichttoxischen Salzes
desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht einzeldosierten Applikationsformen,
wie Sirups, in Betracht. ,
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 bis
90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines nichttoxischen Salzes einer solchen.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie
Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner
Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz
von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten
Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit
konzentrierten Zucker-Lösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten
können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen
gelösten Lack. Diesen überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung
verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer
Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen,
oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten
Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht'.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise
ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5%, gegebenenfalls
zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wäßriger Lösung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I.
a) Eine Lösung von 30,5 g ll-Brom-dibenzo[b,f]-thiepin-10-(l
IH)-On und 20 ml 1-Methyl-piperazin in 20 ml Dimethylformamid wird eine halbe Stunde
auf 1000C erwärmt und in viel Wasser eingetragen. Dann stellt man das Reaktionsgemisch mit konzentrierter
Natronlauge alkalisch und extrahiert es mit Diäthyläther. Dem ätherischen Extrakt werden mit
2n-Salzsäure die basischen Anteile entzogen. Die saure Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch
gestellt, und man extrahiert die freien Basen mit Diäthyläther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man destilliert den Rückstand
im Hochvakuum bei 197°/0,02Torr und kristallisiert das Destillat fraktioniert aus Äthanol. Eine erste
Fraktion aus 80 ml Äthanol, vom Schmp. 21O0C, besteht
aus einem Nebenprodukt. Nach Einengen der Mutterlauge erhält man das ll-(4-Methyl-l-piperazinyl)-dibenzo[b,0thiepin-10(1
lH)-on, das, nach Umkristallisieren aus Benzin, bei 101,50C schmilzt.
Die Ausgangsverbindung, das 11-Brom-dibenzo-[b,f]thiepin-10(llH)-on
erhält man wie folgt:
b) Man löst 45 g Dibenzo[b,f]thiepin-10(l 1 H)-on in 250 ml Schwefelkohlenstoff und tropft zur Lösung
unter Rühren bei 0 bis 5° C 9,6 ml Brom in 50 ml Schwefelkohlenstoff zu. Das braune Reaktionsgemisch,
das man während einer Stunde weiter rührt, entfärbt sich. Anschließend wird es im Vakuum eingedampft,
der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält das 11 -Brom-dibenzo[b,f]thiepin-
1Of 11 H)-on vom Schnm 105 bis 1060C.
Analog Beispiel 1 a) werden aus einer der nachstehend unter a) bis d) genannten 11-Brom-dibenzo-[b,f]thiepin-10(ll
H)-on-Verbindungen durch Umsetzen mit 20 ml 4-Methyl-piperazin die folgenden Endprodukte
erhalten:
a) aus 35,6 g 11 - Brom - 2 - chlor - dibenzo[b,f]-thiepin-10(1
lH)-on das 2-Chlor-ll-(4-methyl- '°
1 -piperazinyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10(11 H)-on,
Schmp. 167 bis 1700C (aus Äthanol),
b) aus 35,6 g 1 l-Brom-S-chlor-dibenzoO.fjthiepin-10(1
lH)-on das 3-Chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10(llHVon,
Schmp. '5 136 bis 139° C (aus Benzin),
c) aus 35,6 g 1 l-Brom-8-chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10(11
H)-on das 8-Chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10(11
H)-on, Schmp. 153 bis 1570C (aus Acetonitril) unter Zersetzung
und
d) aus 35,Og 11 - Brom - 2 - methoxy - dibenzo[b,f]-thiepin-10(l
lH)-on das 2-Methoxy-ll-(4-methyl-1
-piperazinyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10(l 1 H)-on, Schmp. 122 bis 124,5° C (aus Nitromethan). *5
Die nachstehend unter a) bis d) genannten 11-Bromdibenzo[b,f]thiepin
-10(11 H) - on - Verbindungen erhält man durch Umsetzen mit 35,0 g 1-Piperazinäthanol
auf 160 bis 1700C im Verlauf von 20 Stunden:
a) aus 35,Og ll-Brom-2-chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10(11
H)-on das 2-Chlor-l l-[4-(2-hydroxyäthyl)-1
-piperazinyl]- dibenzo[b,f]thiepin -10(11 H)-on,
Schmp. des Monochlorhydrates 195 bis 197° C (aus Pyridin),
b) aus 35,0 g 1 l-Brom-S-chlor-dibenzoCb.Qthiepin-10(1
lH)-on das 3-Chlor-ll-[4-(2-hydroxyäthyl)-1
- piperazinyl] - dibenzo[b,f]thiepin -10( 11 H) - on,
Schmp. der Base 147 bis 15TC (aus Cyclohexan/ Benzol),
c) aus 35,Og ll-Brom-8-chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10(1
lH)-on das 8-Chlor-ll-[4-(2-hydroxyäthyl)-1 - piperazinyl] - dibenzo[b,f] thiepin -10( 11 H) - on,
Schmp. der Base 144 bis 148° C (aus Acetonitril) und
d) aus 34,5 g ll-Brom-2-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10(1
IH)-On das 2-Methoxy-11 -[4-(2-hydroxyäthyl)-1
-piperazinyl] -dibenzo[b,f]thiepin-10(1 lH)-on, Schmp. der Base 140 bis 143° C (aus Nitromethan).
Die Isolierung der Endprodukte a) bis d) erfolgt nach Abkühlung der Reaktionslösung auf Zimmertemperatur
durch Extraktion mit Äther. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
eingedampft und mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Das erhaltene Endprodukt wird aus Äthano
umkristallisiert.
Claims (2)
1. Thiepinderivate der allgemeinen Formel I
in welcher X eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe und Y und Z Chloratome oder niedere
Alkoxygruppen bedeuten, sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Thiepinderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
Hai
CO-CH
CO-CH
(H)
30
35 im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
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