Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 und R2 je Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Al koxygruppen oder Halogenatome, R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R4, R und R6 je niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder
Benzylgruppen, wovon eine im Phenylkern substi tuiert sein kann, durch insgesamt höchstens zwei der folgenden Gruppen, niedere Alkyl- und/oder Alkoxy-,
Hydroxy-, Halogen- oder die Methylendioxygruppen, oder R4 und Rs zusammen mit dem anliegenden Stickstoff atom, den Piperidino-, l-Pyrrolidinyl-, Morpholino oder 4-Methyl-l-piperazinyl-rest. n 1, 2 oder 3 und X das Anion einer pharmazeutisch annehmbaren Säure bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere entzündungshemmende, analgetische, hypotensive, spasmolytische, sedative und antitussive Wirksamkeit. Sie können oral, rektal oder in Form wässriger Lösungen auch parenteral, z.B. - zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheiten, zur Linderung und Behebung von Schmerzen, von Hustenreizen oder Erregungszuständen verschiedener Genese verabreicht werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen Zwischenprodukten sind R1 und R2 als niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert. Butylgruppe bzw. die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- oder sek. Butoxygruppe, und als Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Bromoder Fluoratom. Eine niedere Alkylgruppe R3 ist beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppe.
R4, R und R6 sind unabhängig voneinander z.B. durch Methyl- Äthyl-, n-Pro pyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2 -Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-l-me- thyläthyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 4-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxy-l-methylpropyl-, 3-Hydroxy-l-methylpropyl-, Benzyl-, o-Fluorbenzyl-, m-Fluorbenzyl-, p -Fluorbenzyl-, m-Chlorbenzyl-, p-Chlorbenzyl-, m-Me thylbenzyl-, p-Propylbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, p Äthoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 3,4-Methylendioxybenzyl-, m-Hydroxybenzyl- oder 3-Methoxy-4-hydroxybenzylgruppen verkörpert.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R"R., R5 und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben (insbesondere ein Halogenid, einen Arensulfonsäure- oder Methansulfonsäureester), mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welcher R4 und R5 unabhängig voneinander, wie auch zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels um,
und führt die erhaltene Verbindung in ein quaternäres Ammoniumsalz über oder man setzt einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II direkt mit einem Amin der allgemeinen Formel III a
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in welcher R , R; und R6 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, um.
Die Umsetzungen werden beispielsweise bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen bis ca. 1200 in geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, wie über schüssigem Amin. Wasser, Alkanolen. Dialkyläthern, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, durchgeführt.
Als säurebindendes Mittel dient vorzugsweise ein Überschuss an Amin der allgemeinen Formel III bzw. III a, ferner kann z.B. auch eine tertiäre organische Base, wie Triäthylamin, Dimethylanilin oder Pyridin, Verwendung finden.
Die heterocyclischen Ausgangsstoffe, d.h. die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II. sind ihrerseits z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
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in welcher R1, R und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Halogeniden, insbesondere Chloriden oder Bromiden, oder mit Anhydriden von niedern oz-Halogen-. sc-Arensulfony]-oder z-Methansulfonyloxy- alkansäuren in An- oder Abwesenheit geeigneter Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Chlorbenzol oder Dimethylformamid. in der Wärme, z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV entstehen z.B. beim Erhitzen von o-Benzoylbenzoesäuren der allgemeinen Formel V,
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mit Alkandiaminen der allgemeinen Formel VI, H2N - Cff - (CH2)-. - NIl, (VI) wobei R1, Rt und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise auf Temperaturen von 120
1800, in An- oder Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Toluol, Xylol, Amylalkohol.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren oder in quaternäre Ammoniumsalze oder N-Oxide übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Äthanol, Methanol/ Diäthyläther oder Äthanol/Diäthyläther.
Zur Herstellung von quaternären Salzen können die durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III erhaltenen Reaktionsprodukte mit niederen Alkyl- oder Benzylhalogeniden, insbesondere Jodiden, Bromiden und Chloriden oder mit niederen Alkylestern der Schwefelsäure oder organischer Sulfonsäuren mit oder ohne Lösungsmittel umgesetzt werden. Andererseits lassen sich quaternäre Salze und Säureadditionssalze auch in einem Arbeitsgang aus einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II gewinnen, indem man diesen mit einem Amin der allgemeinen Formel III a,
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umsetzt, in welcher R4 und R, die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und Rs Wasserstoff oder eine wie Rt definierte Gruppe bedeutet.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen nicht-toxische Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Es ist von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden quartären Salze gut kristallisierbar u. nicht oder wenig hygroskopisch sind. Als X kommen die Reste der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salixylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure in Betracht.
Ebenfalls eignen sich zur Verwendung als Arzneistoffe die Methohalogenide und Methosulfate, Äthohalogenide und -sulfate, die Propohalogenide und die Butohalogenide der allgemeinen Formel I.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 10 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 10-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nichteinzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, in Betracht.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90So einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose. Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Poly äthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst Lack.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsinitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000 g 1 N-bishydroxyäthyl-glycyl)-lOb-phenyl- 1,3,4, Ob - tetrahydro - pyrirnido[2, 1 - alisoindol -6(2H)-on- methochlorid werden mit 351,60 g Lactose und 339,40 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 20 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 320 g Kartoffelstärke, 400 g Talk, 5,00 g Magnesiumstearat und 64 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 250 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 150 g l-(N,N-bishydroxyäthyl-glycyl)-l0b- - phenyl- 1,3,4,10b - tetrahydro - pyrimido [2,1-ajisoindol-6 (2H)-on-methochlorid, 173,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dra gée-Kernen presst.
Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
32,7 7 1 -Chloracetyl-9b-phenyl- 1,2,3,9b- tetrahydro -SH-imidazo[2, 1 -a]isoindol-5-on (s. unten) werden in 20 ml Dioxan angeschlämmt und mit 33 g einer 41% eigen wässrigen Lösung von Dimethylamin versetzt, wobei die Temperatur von ca. 200 auf 400 ansteigt. Während der Ausgangsstoff in Lösung geht, bilden sich zwei flüssige Phasen. Man rührt das Ganze 15 Minuten und leitet anschliessend Wasserdampf hindurch, bis der Amingeruch verschwunden ist. Beim Erkalten kristallisiert das 1 -(N, N-Dimethylglycyl)-9b-phenyl-1, 1,2,3,9b - tetrahydro-5H- -imidazo[2,1-a]isoindol-5-on aus. Es wird bei 200 abgenutscht.
Nach einer Umkristallisation aus je 150 ml Wasser und Methanol schmilzt es bei 147-1500. a) 33,5 g 1 -(N,N-dimethylglycyl)-9b-phenyl- 1 ,2,3,9b- -tetrahydro-SH-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on (hergestellt nach Beispiel 1) werden in 500 ml Äthylacetat gelöst und bei Raumtemperatur mit 100 g Methyljodid versetzt. Das quaternäre Ammoniumsalz fällt sofort ölig aus und kristallisiert beim Waschen mit Hexan, Smp. 2330 unter Zersetzung. b) Das entsprechende Methochlorid erhält man beim Umsetzen von 32,7 g 1-Chloracetyl-9b-phenyl-1,2,3,9b- -tetrahydro-SH-imidazo[2, 1 -a]isoindol-5-on mit einer Lösung von 50 ml Trimethylamin in 500 ml Äther.
Die im obigen Beispiel benötigte 1 -Chloracetyl-Ver- bindung wird z.B. wie folgt hergestellt:
22,6 g o-Benzoylbenzoesäure werden in 7,2 g Äthylendiamin eingetragen und die Mischung allmählich auf 1400 erhitzt. wobei das überschüssige Äthylendiamin und das bei der Reaktion freigesetzte Wasser abdestillieren.
Nach zweistündigem Rühren bei 1400 wird die Schmelze erkalten gelassen und durch Zugabe von wenig Benzol zur Kristallisation gebracht. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man das reine 9b-Phenyl- 1,2,3,9b-tetra- hydro-5H-imidazo[2. 1 -a]isoindol-5-on vom Smp. 1501510.
25 g des vorgenannten Produktes werden mit 34,2 g Chloressigsäureanhydrid in 100 ml Chlorbenzol 30 Minuten unter Rückfluss gekocht Nach dem Eindampfen unter Vakuum wird der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man das 1-Chloracetyl-9b-phenyl-1, 2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2, 1-a]isoindol -5 - on vom Smp. 156-1580 erhält.
Beispiel 2 34,log 1 -Chloracetyl- 1 Ob-phenyl- 1,3,4, 1Ob-tetrahydro- pyrimido[2, 1 -alisoindol-6(2H)-on werden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 36 g N-Methyl-diäthanolamin während 1 Stunde auf 900 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Rohprodukt mit Petroläther ausgefällt und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so dass 1-(N,N-bis- hydroxyäthyl-glycyl)- lOb-phenyl - 1,3,4,10b - tetrahydro -pyrimido[2, 1 -a]isoindol-6(2H)-on-methochlorid vom Zersetzungspunkt 2000.
Die als Ausgangsmaterial benötigte 1-Chloracetyl- verbindung wird z.B. wie folgt erhalten:
22,6 g o-Benzoylbenzoesäure und 8,9 g 1,3-Propandi- amin werden innerhalb einer Stunde auf 140 erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Erkalten wird das Rohprodukt aus ca. 300 ml Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so dass lOb-Phenyl -1,3,4,1 Ob-tetrahydro-pyrimido[2, 1-a] isoindol-6 - 6(2H) - on vom Smp. 176-1770.
26,4 g dieser Verbindung werden mit 100 ml Dimethylformamid und 34,2 g Chloressigsäureanhydrid 30 Minuten auf 90-950 erhitzt. Hierauf wird die Lösung mit viel Wasser versetzt und das amorph ausfallende Rohprodukt in Benzol gelöst. Diese Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird aus einem Gemisch von je ca. 40 ml Methanol und Cyclohexan umkristalisiert. Man erhält das 1-Chloracetyl-lOb-phenyl-1, 3, 4, 10b-tetrahydro-pyr- imido[2, 1 -a]isoindol-6(2H)-on vom Smp. 1570.