CN101711236B - 表现出改善的心血管副作用特性的多巴胺受体稳定剂/调节剂的n-氧化物和/或二-n-氧化物衍生物 - Google Patents

表现出改善的心血管副作用特性的多巴胺受体稳定剂/调节剂的n-氧化物和/或二-n-氧化物衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101711236B
CN101711236B CN2008800175988A CN200880017598A CN101711236B CN 101711236 B CN101711236 B CN 101711236B CN 2008800175988 A CN2008800175988 A CN 2008800175988A CN 200880017598 A CN200880017598 A CN 200880017598A CN 101711236 B CN101711236 B CN 101711236B
Authority
CN
China
Prior art keywords
purposes
compound
pharmaceutical composition
oxide
treat
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2008800175988A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101711236A (zh
Inventor
H·V·维克斯特罗姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceuticals International GmbH
Original Assignee
NSAB Filial af Neurosearch Sweden AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NSAB Filial af Neurosearch Sweden AB filed Critical NSAB Filial af Neurosearch Sweden AB
Publication of CN101711236A publication Critical patent/CN101711236A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101711236B publication Critical patent/CN101711236B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及具有通式(1)或(2)的多巴胺受体稳定剂/调节剂的N-氧化物和/或二-N-氧化物衍生物以及包含所述化合物的药物制剂。进一步，本发明涉及所述化合物用于治疗中枢神经系统病症的用途，特别是治疗多巴胺介导的病症，例如运动障碍、重性精神病、焦虑障碍、神经发育障碍、睡眠障碍以及与物质有关的障碍。

Description

表现出改善的心血管副作用特性的多巴胺受体稳定剂/调节剂的N-氧化物和/或二-N-氧化物衍生物
发明背景
发明领域
本发明涉及“多巴胺受体稳定剂/调节剂”(稳定剂的实例是OSU6162和ACR16)的N-氧化物和/或二-N-氧化物衍生物，其具有改善的治疗效力、改善的口服生物利用度、改善的副作用特征(特别是在降低引起QT间隔延长的风险并从而还降低引起尖端扭转型室性心动过速(Torsades de Pointes)的危险的方面)、以及更长的作用持续时间，本发明还涉及包括这些化合物和适合的药用载体的药物组合物、使用所述药物治疗哺乳动物的神经病学和/或精神病学疾病的方法、以及制备所述药物的方法。
关于N-氧化物/二-N-氧化物的背景技术
某些的吗啡喃衍生物的N-氧化物在现有技术中是已知的，例如，Tiffany，美国专利2,813,097公开了3-羟基-N-甲基-吗啡喃N-氧化物及其作为止痛剂的应用。Tiffany，美国专利No.2,813,098公开了3-甲氧基-N-甲基吗啡喃N-氧化物及其作为止咳药的应用。尽管据称这些N-氧化物具有比相应叔胺更高的治疗指数，但是没有提3-羟基-N-甲基吗啡喃的N-氧化物可以具有相对于母体化合物得以改善的口服生物利用度。
Bartels-Keith，美国专利3,299,072公开了蒂巴因衍生物。这些化合物具有止痛和/或麻醉拮抗活性。所述参考文献要求保护所说明的结构式的叔胺、N-氧化物、和各种盐，而没有以任何方式显示N-氧化物的特征。关于给药途径也没有提及。
已经报告了其它非吗啡喃镇痛药的N-氧化物衍生物。W.Graf，瑞士专利No.481,124。
K.Orzechows ka，Arch.Immunol.Ther.Exp.15(2)，290(1967)；和B.Bobranski和J.Pomorski，Arch.Immunol.Ther.Exp.14(1)，121(1966)报告了某些1-烷基-4-苯基-4-酰基氧基哌啶化合物的N-氧化物的制备方法。1-甲基-4-苯基-4-丙酰基氧基哌啶HCl的N-氧化物表现出与度冷丁HCl相等的止痛活性，但是具有更长的持续时间。毒性也更低。
吗啡和简单的吗啡衍生物(例如，可待因、氢吗啡酮(二氢吗啡酮)和氢可酮(二氢可待因酮))的N-氧化物是公知的，由尤其是以下文献报导：M.Polonovski等人，Bull.Acad.Med.103，174(1930)；N.H.Chang等人，J.Org.Chem.15，634(1950)；B.Kelentei等人，Arzneimittel-Forsch.7，594(1957)；K.Takagi等人，YakugakuZasshi 83，381(1963)(Chem.Abs.59：9224b)；L.Lafon，美国专利3,131,185；M.R.Fennessy，Brit.J.Pharmacol.34，337(1968)；M.R.Fennessy，Eur.J.Pharmacol.8，261(1969)；和M.R.Fennessy，J.Pharm.Pharmacol.21，668(1969)。有不同地报告说吗啡N-氧化物作为止痛剂活性较低或没有活性，但是是有效的止咳药，以及具有比吗啡略更低的毒性。然而，尚没有指出这些N-氧化物曾经口服给药，也没有任何关于它们可以表现出改善的口服生物利用度的建议。
Woods，英国专利No.1,217,296公开了吗啡N-氧化物和阿米苯唑的组合作为止痛组合物的用途。据说该组合物增强吗啡N-氧化物的止痛活性，同时降低所述两种化合物的副作用。
氧化代谢为被排泄掉的N-氧化物是给药的各种叔胺在哺乳动物中的已经鉴定的许多代谢途径之一。J.D.Phillipson等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinetics 3，119(1978)报道说吗啡和可待因被豚鼠肝脏微粒体制备物部分转化为相应的N-氧化物，还报道说这两种药物在对大鼠给药时被部分地代谢为N-氧化物。T.Ishida等人，Drug Metab.Dispos.7，162(1979)；和T.Ishida等人，J.Pharmacobio-Dyn.5，521(1982)报道说羟考酮N-氧化物是在皮下给予羟考酮的兔的尿中发现的许多可以确认的代谢物之一。尽管发现了游离和缀合形式的其它代谢物，但是发现羟考酮-N-氧化物仅以游离的非结合形式存在。羟考酮的止痛活性被认为是由于未改变的药物而非代谢物。S.Y.Yeh等人，J.Pharm.Sci.68，133(1979)还报告了从给予硫酸吗啡的豚鼠的尿中分离了吗啡N-氧化物。
某些叔胺N-氧化物在对试验用动物给药时通过还原为叔胺而部分被代谢。R.L.H.Heimans等人，J.Pharm.Pharmacol.23，831(1971)报告了吗啡N-氧化物在对大鼠给药之后部分还原为吗啡。T.Chyczewski，Pol.J.Pharmacol.Pharm.25，373(1973)报告了1-甲基-4-苯基-4-哌啶醇丙酸盐的N-氧化物在对兔、小鼠和大鼠给药之后部分还原为叔胺。P.Jenner等人，Xenobiotica 3(6)，341(1973)报告了尼古丁-1′-N-氧化物在人口服给药之后被部分还原为尼古丁，但是在静脉内给药之后不是这样。尼古丁-1′-N-氧化物的口服给药显著地避免了口服尼古丁时观察到的首过现象。发生在下胃肠道中的还原为尼古丁被认为是借助GI菌群进行的。
公认的是，在吩噻嗪抗精神病药的N-10侧链中的脂肪族叔胺基团的N-氧化是这些药物在人中的主要代谢途径(Yeung，P.K.等人JPharm Sci，1987.76(10)：p.803-8；Marder，S.R.等人，Psychopharmacol Bull，1989.25(3)：p.479-82；Aravagiri，M.等人，Ther Drug Monit，1990.12(3)：p.268-76；Marder，S.R.等人，Psychopharmacol Bull，1990.26(2)：p.256-9；Marder，S.R.等人，Br J Psychiatry，1991.158：p.658-65；Hubbard，J.W.等人，Br J Psychiatry Suppl，1993(22)：p.19-24；Javorski，T.J.和M.S.Sardessai，Journal of Pharmaceutical Sciences，1993.82(3)：p.330-333；Midha，K.K.等人，Ther Drug Monit，1993.15(3)：p.179-89；Yeung，P.K.等人，Eur J Clin Pharmacol，1993.45(6)：p.563-9；Aravagiri，M.等人，Ther Drug Monit，1994.16(1)：p.21-9)。
已经在人中观察到氯丙嗪、氟奋乃静、和三氯甲哌丙嗪的高的N-氧化物代谢物血浆水平。然而，仅在氟奋乃静的情况中研究了这些代谢物对临床响应的真正贡献。氟奋乃静N4-氧化物比母体药物更强烈地与副作用相关。相反，氯丙嗪N-氧化物没有抗多巴胺能作用。然而，氯丙嗪N-氧化物在人中转化为氯丙嗪，并且其代谢特征与母体药物的代谢特征非常相似。众所周知，氯氮平N-氧化物(Chang，W.等人，ProgNeuropsychopharmacol Biol Psychiatry，1998.22(5)：p.723-739.)和奥氮平N-氧化物(专利申请US6,352,984B1)二者分别是氯氮平和奥氮平的代谢物。已知的是，它们相应的N-氧化物是前体药物，分别产生氯氮平和奥氮平。
许多药物的口服给药通常引起与非肠道给药的等剂量相比显著更小的响应。这种效力的降低最通常是由药物从胃肠道运行到体循环过程中的广泛的代谢所引起的。例如，口服给药的药物在进入系统循环之前要经过的肠粘膜和肝脏是具有非常大的酶促活性，因此可以以许多方式代谢药物。
由于口服给药的药物在进入体循环之前迅速被胃肠系统或肝脏代谢为无活性的或显著更低活性的形式，其生物利用度很低。在某些情况中，这个问题可以借助以其它途径给予药物来绕过。这种可供选择的途径的实例包括经鼻(普萘洛尔)、舌下(硝酸甘油)和吸入(色甘酸钠)。通过这些途径给药的药物在其到达系统循环的路上避免了肝脏和内脏壁的代谢。
在一些情况中，某些口服给药的药物的系统前代谢可以通过对胃肠或肝脏代谢敏感的分子中的官能团的衍生化来克服。这种修饰保护该基团在吸收过程或通过肝脏的首过过程中免于代谢性攻击。然而，掩蔽基团最终必须被除去，以使得药物发挥其最大作用，并且因为掩蔽基团被释放到身体中，其必须是相对无毒的。这种转化可以在血液或组织中进行。这种类型的经过掩蔽的药物通常称为前体药物。
关于多巴胺能调节/调制的背景技术
多巴胺是脑中的一种神经递质。因为在20世纪50年代的这些发现，已经深入地研究了多巴胺在脑中的功能。到目前为止，公认的是，多巴胺在脑功能的几个方面中是必不可少的，包括运动、认知、感觉、情绪和自主(例如，食欲、体温、睡眠的调节)功能。因此，多巴胺能功能的调制对于治疗影响脑功能的各种病症可能是有利的。事实上，神经性和精神性障碍二者都用以脑中的多巴胺系统和多巴胺受体的相互作用为基础的药物来治疗。
直接或间接作用于中枢多巴胺受体的药物通常用于治疗神经病学和精神病学病症，例如帕金森氏病和精神分裂症。现用的多巴胺能药物具有严重的副作用，例如，用作抗精神病药的多巴胺能拮抗剂的锥体外系副作用和迟发性运动障碍、和用作抗帕金森氏病药物的多巴胺能激动剂的运动障碍和重性精神病。治疗作用在许多方面是不能令人满意的。为了改善多巴胺能药物效的力和减少其副作用，正在寻求对于特定的多巴胺受体亚型有选择性或具有区域选择性的新的多巴胺受体配体。在这种情况下，正在开发多巴胺受体部分激动剂(即，具有多巴胺受体的一些但非完全的固有活性)，以实现多巴胺受体的最佳程度的刺激，避免过度的多巴胺受体阻断或过度的多巴胺刺激。
以前已经报告了属于被取代的3-(苯基-N-烷基)哌啶、4-(苯基-N-烷基)哌嗪和被取代的4-(苯基-N-烷基)哌啶的类别的化合物(例如OSU6162和ACR16)。在这些化合物中，一些是在CNS中无活性的，一些显示出血清素能或混合的血清素能/多巴胺能药理学特征，而一些是对于多巴胺受体具有高亲合力的多巴胺受体完全和部分拮抗剂或激动剂。
已知并描述了许多4-苯基哌嗪和4-苯基-哌啶衍生物，例如Costall等人European J.Pharm.31，94，(1975)；和Mewshaw等人Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，295，(1998)。所报告的化合物是被取代的4-苯基-哌嗪，其中大多数是2-、3-或4-OH苯基取代的并且表现出DA自身受体激动性能。
Fuller R.W.等人，J.Pharmacol.Exp.Therapeut.218，636，(1981)公开了被取代的哌嗪(例如，1-(间三氟甲基苯基)哌嗪)，据说作为5羟色胺激动剂起作用并抑制5羟色胺摄取。Fuller R.W.等人，Res.，Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.17，551，(1977)公开了3，4-二羟基苯基-乙酸的对比性作用，和Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.29，201，(1980)公开了在大鼠脑中1-(对氯苯酚)-哌嗪对5-羟基吲哚乙酸浓度的对比性作用。
Boissier J.等人，Chem Abstr.61：10691c公开了二取代的哌嗪。据说所述化合物是抗肾上腺素、抗高血压药、巴比妥类药物的增效剂、和中枢神经系统的镇静剂。另外，Akasaka等人(EP 0675118)公开了哌嗪的二苯基衍生物(bifenylderivatives)，其表现出多巴胺D2受体拮抗作用和/或5-HT2受体拮抗作用。
已经公布了许多不同的被取代的哌嗪作为5-HT1A受体的配体，例如Glennon R.A.等人J.Med.Chem.，31，1968，(1988)；和vanSteen B.J.，J.Med.Chem.，36，2751，(1993)，Dukat M.-L.，J.Med.Chem.，39，4017，(1996)。Glennon R.A.在国际专利申请WO93/00313和WO 91/09594中公开了各种胺作为σ受体配体，其中包括被取代的哌嗪。研究精神分裂症患者中σ受体配体的性能的临床研究尚未得到抗精神病活性或用于任何其它CNS病症的活性的证据。两个得到最广泛研究的选择性σ受体拮抗剂BW234U(林卡唑)和BMY14802在精神分裂症患者中的临床研究中都无效(Borison等人，1991，Psychopharmacol Bull 27(2)：103-106；Gewirtz等人，1994，Neuropsychopharmacology 10：37-40)。
Donald L.Barbeau的最近的标题为“Noncardiotoxicpharmaceutical compounds.”的专利申请(US)(公布号/公布日期：20060035863/16-Feb-2006；序列号/提交日期：11199866/9-Aug-2005；美国分类号514/89、546/21；国际分类号：A61K 31/675、C07F 9/59；临时申请号60600699，在11-Aug-2004提交；临时申请号60673545，在21-Apr-2005提交)涉及可用于治疗各种病症的新的无心脏毒性的化合物和药物组合物，包括治疗抑郁症、变态反应、重性精神病、癌症和胃肠机能障碍。特别地，该发明描述了减轻危及生命的心律不齐(例如，尖端扭转型室性心动过速)的药物组合物，其是以通过使用非心脏毒性前体药物来避免心脏毒性的羟基化代谢物的高血浆水平为基础的，所述非心脏毒性前体药物被设计为本身是无心脏毒性的。通过绕过首过的次级代谢，仅以与给予有效成分本身的情况中相比低得多的量形成那些羟基化代谢物。
尽管在Barbeau的专利(参见上面)中提及了N-氧化物，但是本发明涉及与OSU6162和ACR16有关的某一类别的多巴胺受体稳定剂的N-氧化物。令人惊讶地发现，所要求保护的一些化合物，除了通过还原性生物活化途径稳定化DA受体的能力之外，其本身还对DA受体有影响。还令人惊讶的是，发现这些前体药物具有使严重的心血管副作用(例如，QTc和尖端扭转型室性心动过速)的危险降低的药代动力学特征。
附图简述
图1和2表示随时间的药物和前体浓度(表示为计数/s)。
发明内容
本发明涉及以下通式的多巴胺受体稳定剂/调节剂的N-氧化物和/或二-N-氧化物衍生物：
Figure G2008800175988D00081
及其药学可接受的盐，
其中A选自
分别形成通式(1)的化合物
和式(2)的化合物
Figure G2008800175988D00092
，其中
R1选自CF3、OSO2CF3、OSO2CH3、SOR4、SO2R4、COR4、CN、OR4、NO2、CONHR4、3-噻吩、2-噻吩、3-呋喃、2-呋喃、F、Cl、Br和I，其中R4如以下定义的；
R2选自H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、CH3、OCH3、OH、NH2、SOmCF3、O(CH2)mCF3、SO2N(R4)2、CH＝NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2，在苯基的2、4、5或6位，其中x和R4如以下定义；
R3选自氢、CF3、CH2CF3、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C4-C9)环烷基甲基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、CH2SCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、苯基乙基、2-噻吩乙基和3-噻吩乙基；
R4选自CF3、CH2CF3、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C4-C9)环烷基-甲基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、2-四氢呋喃和3-四氢呋喃；
X选自N和sp3-杂化的C；
Y选自O，且在R3表示H时Y为OH；
在X为sp3-杂化的C时，Z选自H和OH，或者在X为N时，Z表示O或孤电子对；
在X为sp2-杂化的C时，虚线表示价键，或者在X是N时虚线不存在；
m为整数1或2；
n为整数1-3；
条件是
在式1中的n为2、R1为SO2CH3且R2为H时，R3不表示正丙基。
本发明化合物的特定的实施方案在从属权利要求2-8中阐述。
根据另一个方面，本发明涉及如权利要求9-18中阐述的包括本发明的化合物或其药学可接受的盐作为活性成分的药物制剂。
根据另外的方面，本发明涉及如权利要求19-28中阐述的本发明化合物或其药学可接受的盐用于生产用于治疗中枢神经系统病症的药物组合物的用途。
根据另一个方面，本发明涉及如权利要求29-39中阐述的治疗患者的中枢神经系统中的病症的方法，其中将药学活性量的本发明化合物或其药学可接受的盐对所述患者给药。
本发明的化合物直接和/或间接地具有多巴胺稳定/调节性能，并可用于治疗包括精神病学症状和神经病学症状在内的多种中枢神经系统病症。其中具有对多巴胺能系统的稳定/调节作用的化合物可能有利的疾病是与在老化有关的病症中用于预防运动徐缓和抑郁症和用于改善心理机能。它们还可以用于改善情绪病症的症状。它们可作为减食欲剂用于肥胖症和用于其它摄食障碍。它们可用于改善神经变性病症以及由血管或创伤性损害诱导的脑损伤之后的的认知功能和相关的情绪障碍。同样地，可以改善在幼年、童年、或青春期出现的与发育异常有关的认知和行动功能异常。它们可用于改善精神分裂症和精神分裂症样的所有症状，用于改善进展中的症状以及用于预防新的精神病急性发作的发生。还可以改善不分类为精神分裂症的其它精神病、情感分裂性精神障碍以及精神病症状、由其它药物诱导的错觉和幻觉。还可以改善破坏性行为障碍，例如注意力缺乏活动过强病症(ADHD)、行为障碍和对立违抗性障碍。它们还可以用于痉挛病症，例如面肌-声带抽搐综合征和其它痉挛病症。另外，可以改善语言失常例如口吃。它们还可以用于控制食物、咖啡、茶、烟草、酒精和上瘾性药物摄取的病理性病症，以及用于改善与精神活性物质使用过度(包括酒精)有关的精神病症，包括幻觉、戒断症状、错觉、情绪病症、性功能失调(sexual disturbance)和认知障碍。
还可以使用本发明的化合物治疗焦虑症、强迫观念和行为的疾病、和其它冲动控制障碍、外伤后应激综合症、人格障碍、和转换性癔症。其它适应症包括睡眠障碍、时差综合症(jetlag)和性功能障碍。
神经病学适应症包括治疗亨廷顿氏病；运动障碍例如包括其它舞蹈病以及原发性、继发性和突发性张力障碍在内的运动失调；迟缓型运动障碍例如迟发性运动障碍和迟缓型张力障碍以及其它药物诱导的运动障碍。还可以使用本发明的化合物治疗多动腿、周期性腿移动和发作性睡病。它们还可以改善帕金森氏病以及相关的震颤麻痹综合症中的精神和运动机能，例如多系统萎缩、进行性核上的性麻痹、弥漫性莱维体障碍和血管震颤麻痹。它们还可以用于改善不同起因的震颤。本发明的化合物还可以用于治疗血管性头痛，例如偏头痛和集束性头痛，既可以作为急性治疗也可以作为预防处理。它们可以改善血管或创伤性脑损伤之后的恢复。此外，它们可用于在肌紧张性升高为特征的情况下缓解疼痛。
本发明的化合物特别适合于治疗中枢神经系统的病症，特别是用于治疗多巴胺介导的病症。它们可以用于例如改善情绪障碍的症状、在肥胖症中以及在其它摄食障碍中用作减食欲药、用于改善认知功能和血管的情绪障碍、用于改善与发育障碍有关的认知和行动功能异常、用于改善精神病(包括精神分裂症和精神分裂症样精神障碍)的所有症状、用于改善进行中的症状以及用于预防新的精神病急性发作的发生、用于控制由于食物、咖啡、茶、烟草、酒精和上瘾性药物等的摄取引起的病理性障碍。
因此，本发明的化合物可用于治疗如下疾病的症状，例如：精神分裂症和其它精神病，例如紧张性障碍的、类妄想狂的、残余型或分化型的精神分裂症；精神分裂症样精神障碍；情感分裂性精神障碍；妄想病症；短暂的精神病；分享性精神障碍；由于一般医疗条件引起的伴有错觉和/或幻觉的精神病；情绪障碍，例如抑郁病症，例如，精神抑郁障碍或严重的抑郁性障碍；双相性精神障碍，例如，I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍、和循环性精神病障碍；由于一般医学状况引起的伴有抑郁、和/或躁狂特征的情绪障碍；和物质诱导的情绪障碍；焦虑症，例如急性精神紧张性障碍、没有惊恐症历史的广场恐怖症、由于一般医学状况引起的焦虑症、泛化性焦虑症、强迫观念和行为的疾病、伴有广场恐怖症的惊恐症、没有广场恐怖症的惊恐症、外伤后的精神紧张性障碍、特异恐怖症、社交恐怖症、和物质诱导的焦虑症；摄食障碍，例如神经性厌食症、神经性贪食症、和肥胖症；睡眠障碍，例如睡眠失调，例如，呼吸有关的睡眠障碍、昼夜节律型睡眠障碍、睡眠过度、失眠、发作性睡病、和时差综合症；未在别处分类的冲动控制障碍，例如间歇性暴发性障碍、盗窃癖、病理性赌博、放火狂、和拔毛发癖；人格障碍，例如类妄想狂的、精神分裂症或分裂型障碍；反社会的、边界型、表演性、和自恋型障碍；和回避型、依赖型、强迫观念与行为的障碍；药物诱导的运动障碍，例如安定药诱导震颤麻痹、神经阻滞剂恶性综合征、安定药诱导的急性和迟缓型张力障碍、安定药诱导的静坐不能、安定药诱导的迟发性运动障碍、药物诱导的震颤、和药物诱导的运动失调；物质相关的障碍，例如由于使用或误用酒精、安非他明(或安非他明样物质)、咖啡因、大麻、可卡因、致幻物、吸入剂、尼古丁、鸦片样物质、苯环利定(或苯环利定样物质)、镇静物质、催眠物质、和/或抗焦虑物质引起的滥用、依赖性、焦虑症、中毒、中毒性谵妄、精神病、伴有错觉的精神病、情绪障碍、持续性遗忘症、持续性痴呆、持续性感知障碍、性机能障碍、睡眠障碍、戒断、和戒断谵妄；通常首先在幼年、童年、或青春期诊断的病症，例如智力迟钝；学习障碍；运动技能障碍，例如发育性协调障碍；交流障碍，例如表达性语言病症、音韵学病症、感受性表达性语言障碍和口吃；综合性精神发育障碍，例如As perger病症、孤独症、童年瓦解性障碍、和Rett病症；注意力缺陷和破坏性行为障碍，例如注意力缺乏/活动过强病症、行为障碍、和对立违抗性障碍；婴儿期或幼儿期的进食和摄食障碍，例如婴儿期或幼儿期的进食障碍、异食癖、反刍性障碍；痉挛病症，例如慢性行动或声音痉挛病症、和图雷特氏病；幼年、童年、或青春期的其它病症，例如选择性缄默症、和刻板型活动障碍；谵妄、痴呆、遗忘症和其它认知障碍，例如阿尔茨海默氏病、克亚病、dead trauma、亨廷顿氏病、HIV疾病、皮克氏病、和弥漫性莱维体痴呆；转换性癔症；与正常老化有关的病况，例如运动机能和心理机能的障碍；帕金森氏病和相关障碍，例如多系统萎缩，例如纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩、和夏伊-德雷格综合征(shydrager syndrome)；进行性核上麻痹、皮质基底节变性；和血管震颤麻痹；震颤，例如自发性(essential)、体位性、休息性、小脑性和继发性震颤；头痛，例如偏头痛、集束性头痛、紧张类型头痛、和突发性头痛；运动障碍，例如运动失调，例如在常见疾病(deneral medicine condition)、创伤或血管损害后继发的运动失调、偏侧颤搐、指痉病、西登哈姆氏舞蹈病、和突发性运动失调；张力障碍；埃克包姆综合征(多动腿)；威尔逊氏病；Hallerworden-Spatz疾病；康复医学，例如用于改善血管或创伤性脑损伤之后的恢复；以肌肉紧张性升高为特征的疼痛，例如纤维肌痛、肌筋膜综合症、张力障碍、和震颤麻痹；以及落入更大分类但是没有满足那些分类中的任何特定病症标准的与上述有关的病况。
本发明的衍生物包括其药学可接受的酸加成盐。术语“药学可接受的酸加成盐”是指在哺乳动物中具有期望的药理学性能的上述化合物的任何无毒的药学上适合的盐。这种盐的制备对于药学领域技术人员来说是公知的。上述化合物的药学可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、乳酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐和双羟萘酸盐。
还提供了用于将适合的前体转化为其N-氧化物药物/前体药物的方法，包括是该前体在适合的溶剂中与适合的氧化剂反应。
化学
用作起始原料的中间体(式1和2减去N-氧化物)的合成描述在专利申请WO 92/18475和US 2003/0004169A1中。
有许多氧化剂可用于将叔胺转化为叔胺N-氧化物。因为通常迅速地反应以产生N-氧化物，间氯过氧苯甲酸是方便的。然而，可以使用其它有机过酸，例如过氧甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸、过氧三氟乙酸、过氧马来酸、和过氧邻苯二甲酸。或者，可以通过将叔胺溶解在酸例如甲酸、乙酸、或三氟乙酸中并添加3％-50％浓度(优选30％-50％浓度)的过氧化氢水溶液来就地产生氧化剂。可以使用非质子性溶剂例如二氯甲烷、氯仿、或1，2-二氯乙烷，或质子性溶剂例如CF3COOH、甲醇、乙醇、丙醇、或叔丁醇，或者如果就地产生氧化剂，则可以任选地使用酸作为反应介质。
作为上述的使用有机过酸的替代方案，可以使用过氧化物例如过氧化氢。过氧化氢水溶液可以以3％-50％的浓度单独使用，或者，可以将其在例如上述那些溶剂中使用。可以使用的其它氧化剂包括臭氧、叔丁基过氧化氢、和异丙基苯过氧化氢。
一般说来，氧化剂在0℃-溶剂沸点之间的温度使用，更具体地，在室温和溶剂沸点之间，反应时间为几分钟到三天，更具体地为1小时-24小时。过氧化物可以以一当量过氧化物对一当量胺的比例使用，或者可以使用过量的过氧化物，例如10％-100％过量或更大过量。为了制备二-N-氧化物，需要至少2当量。在反应结束时，如果存在过量的过氧化物(最容易用淀粉-碘化物试纸检测)，可以通过加入无机还原剂例如亚硫酸氢钠或亚硫酸钠、金属催化剂例如5％铂或炭载钯或氧化铝载钯、或有机还原剂例如二甲硫醚或CS2来将其破坏。
可以用于制备叔胺氧化物的其它氧化剂是在溶剂例如氯仿、二氯甲烷、Freon、或甲醇中的臭氧；吸附在硅胶上的臭氧；和氢过氧化物例如叔丁基过氧化氢，任选地在催化剂例如钒化合物的存在下。
在成本重要时，例如在以工业规模制备时，优选的试剂为在作为溶剂的叔丁醇中的30％-50％的过氧化氢水溶液。
在以下实施例中显示用于制备本发明的许多化合物的方法，所述实施例并非意在限制本发明的范围。
实验部分
概述
在ATI-Mattson Genesis Series FTIR光谱仪上获得IR光谱。在Varian Gemini 300光谱仪上获得NMR光谱。化学位移报告为δ值(ppm)。在PE SCIEX API 3000LCMS/MS System质谱仪上记录质谱(ES)。在Shimadzu GC-17A GCMS-QP50000CP-Sil 5-CB Lowbleed/MS 15m/0,25mm ID/0,10μm GC-MS system上记录质谱(EI)，自动取样器/注射器AOS-20。气相色谱法在HP 5890 Series II CP-Sil 5-CBChrompack 15m/0,25mm ID/0,10μm气相色谱仪上进行。有氢气压力的催化还原在Gerhardt Parr装置上进行。在Perkin-Elmer 241旋光测定仪上进行光学旋光度的测定。HPLC在Waters Chiral PAKAD柱上进行。
4-(3-甲基硫烷基-苯基)-1-丙基-哌啶-4-醇(1)
Figure G2008800175988D00161
化学式：C15H23NOS
确切质量：265,15
分子量：265,41
m/z：265,15(100,0％)，266,15(17,4％)，267,15(4,9％)，267,16(1,3％)
元素分析：C，67.88；H，8.73；N，5.28；O，6.03；S，12.08
将3-溴苯甲硫醚(960mg，4.73mmol)溶解于在Na上干燥的10mL的乙醚中。将1-丙基-4-哌啶酮溶解于8mL的无水乙醚中。在氮气气氛下将约10％的3-溴苯甲硫醚的无水乙醚溶液加入到在干燥的250mL三口烧瓶中的镁(344mg，14.15mmol)和少量碘晶体中。在棕色混合物变为无色时，滴加其余的3-溴苯甲硫醚的无水乙醚溶液，同时在氮气气氛下在热水浴上回流。在加入所有的溶液后，使反应混合物回流二十分钟。然后，由于蒸发，加入10mL的无水乙醚。使其回流30分钟。反应混合物变为黄色，然后变为绿色。甚至在回流之前就注意到有气体形成。然后使反应混合物冷却到室温。为反应混合物滴加1-丙基-4-哌啶酮的无水乙醚溶液。反应混合物然后包含深色油状物、白色沉淀物、和一些透明溶液。反应混合物用饱和NH4Cl溶液(30mL)后处理。分离有机物层。水层用乙醚提取两次。收集有机物层并用盐水洗涤，在MgSO4上干燥过夜。将溶液过滤并在旋转蒸发器上将溶剂真空蒸发。没有进行进一步的纯化。收率：460mg(56％)。IR(KBr)：3113，2956，2917，2828，2772，2365，1583，1444，1375，1148，1104，1044，780，696cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.280(d)，7.159(m)，2.820(d)，2.484(s)，2.433(t)，2.195(t)，1.761(d)，1.588(t)，0.924(t)ppm；13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δ127.291，123.521，121.359，119.865，69.826，59.311，47.947，36.864，18.573，14.310，10.524ppm；GCMS(EI)：m/z265(M+)，236(M-29)，218，206，118；GC(100-320℃，15℃/分钟)：7.6分钟。
4-(3-甲基硫烷基-苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢-吡啶(2)
Figure G2008800175988D00171
化学式：C15H21NS
确切质量：247,14
分子量247,4
m/z：247,14(100,0％)，248,14(17,4％)，249,14(4,7％)，249,15(1,3％)
元素分析：C，72.82；H，8.56；N，5.66；S，12.96
在氮气气氛下在搅拌下将4-(3-甲基硫烷基-苯基)-1-丙基-哌啶-4-醇(1)(100mg，0.38mmol)溶解于在50mL烧瓶中的2mL三氟乙酸(TFA)中。将反应混合物在加热罩(isomantle)上加热到回流。在15分钟之后，使反应混合物冷却到室温。减压蒸馏除去TFA。将残余的棕色油状物溶解于乙醚，用水洗涤3次，并用盐水洗涤一次。收集水层和盐水层，用Na2CO3碱化并用乙醚提取两次。收集有机物层，在MgSO4上干燥，过滤并使用旋转蒸发器减压蒸发溶剂。收率：103mg(111％)。GCMS(EI)：m/z 247(M+)，218(M-29)；GC(100-320℃，15℃/分钟)：7.6分钟。
4-(3-甲基硫烷基-苯基)-1-丙基-哌啶(3)
化学式：C15H23NS
确切质量：249,16
分子量：249,41
m/z：249,16(100,0％)，250,16(16,5％)，251,15(4,5％)，251,16(1,5％)，250,15(1,2％)
元素分析：C，72.23；H，9.29；N，5.62；S，12.86
在氮气气氛下将4-(3-甲基硫烷基-苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢-吡啶(2)(290mg，1.17mmol)加入到含10mL乙醇(100％)的Parr烧瓶中。加入100mg的Pd/C和0.5mL的HCl(37％)。将烧瓶连接于Parr还原装置，并将H2气体增加到3Bar的压力。将其摇动1小时。然后，混合物过滤通过硅藻土，放回烧瓶中，并添加另一份100mg的Pd/C和1ml的HCl(37％)，之后再次将烧瓶连接于Parr装置并开始另一个75分钟的反应时间。这个操作再重复3次，时间分别为105分钟、过夜和2小时。最终，将混合物过滤并在旋转蒸发器上将溶剂真空蒸发。加入10mL的10％NaHCO3(pH 8)。然后加入30mL的水和40mL的乙醚并摇动。水层用乙醚提取三次。合并的有机物层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在旋转蒸发器上将溶剂蒸发。将浅黄色油状物溶解在CH2Cl2中并通过梯度柱色谱分离进行纯化(Al2O3，CH2Cl2，CH2Cl2∶MeOH10∶1)。级分9-20包含期望的产物。将所述级分收集，并减压蒸发溶剂。收率：335mg(115％)。用薄层色谱法跟踪反应(SiO2，用NH3吹扫，CH2Cl2∶MeOH 20∶1和Al2O3，CH2Cl2∶MeOH 40∶1)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.2(m)，3.1(t)，2.5(s)，2.4(m)，2.0(m)，1.8(m)，1.6(m)，1.2(m)，0.9(m)ppm；13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δ145.673，136.767，127.345，126.882，126.722，125.372，124.576，123.650，123.430，122.793，122.216，120.479，59.631，52.841，41.333，31.888，26.630，18.680，14.287，10.577ppm；GCMS(EI)：m/z249(M+)，220(M-29)；GC(100-320℃，10℃/分钟)：4.7，9.9分钟。
4-(3-甲烷磺酰基-苯基)-1-丙基-哌啶-1-氧化物(4，ACR16-N-氧化物)
化学式：C15H23NO3S
确切质量：297,14
分子量：297,41
m/z：297,14(100,0％)，298,14(17,5％)，299,14(5,3％)，299,15(1,3％)
元素分析：60.58；H，7.79；N，4.71；O，16.14；S，10.78
在搅拌下并在冰水上冷却的情况下将4-(3-甲基硫烷基-苯基)-1-丙基-哌啶(3)(240mg，0.96mmol)、3-氯过氧苯甲酸(672mg，3.88mmol)和2mL的TFA加入到30mL的CH2Cl2中。继续搅拌1小时。在旋转蒸发器上将溶剂真空蒸发。将残余的油状物冷冻备用。将白色固体用10％NaHCO3溶液处理并将混合物用CH2Cl2提取三次。将有机物层合并，在MgSO4上干燥并过滤。在旋转蒸发器上将溶剂真空蒸发。通过梯度柱色谱分离(酸性Al2O3，CH2Cl2，CH2Cl2∶MeOH 20∶1)将其纯化。级分19-36包含期望的产物，但不纯。级分19-36是纯的，将级分14-18再次通过梯度柱色谱分离纯化(Al2O3，CH2Cl2，CH2Cl2∶MeOH20∶1)。级分10-30包含期望的产物，但不纯。级分10-12是纯的，将级分13-30再次通过梯度柱色谱分离纯化(Al2O3，CH2Cl2，CH2Cl2∶MeOH40∶1)。级分11和12包含纯的期望产物。收率：109mg(39％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.841(m)，7.777(m)，3.4287(s)，3.043(s)，2.731(m)，1.971(m)，1.800(d)，0.999(t)；13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δ144.543，139.300，130.546，128.300，124.431，124.189，76.168，74.893，72.261，62.733，62.733，42.933，39.170，25.985，14.355，9.705；MS(ES)：m/z 298(M+H)，282(M-O)；GCMS(EI)：m/z 281(M-O)，268(M-O-29)；GC(100-320℃，15℃/分钟)：8.6分钟。
4-(3-甲烷磺酰基-苯基)-1-丙基-哌啶-4-醇-1-氧化物(5)
Figure G2008800175988D00201
化学式：C15H23NO4S
确切质量：313,13
分子量：313,41
m/z：313,13(100,0％)，314,14(16,6％)，315,13(4,5％)，315,14(2,3％)，314,13(1,2％)
元素分析：C，57.48；H，7.40；N，4.47；O，20.42；S，10.23
将5当量的3-氯过氧苯甲酸70-75％(2115mg，9.45mmol)溶解于CH2Cl2(15mL)。将4-(3-甲基硫烷基-苯基)-1-丙基-哌啶-4-醇(1)(507mg，1.89mmol)溶解于在100mL烧瓶中的CH2Cl2(20mL)中。在搅拌下向烧瓶加入12mL的3-氯过氧苯甲酸溶液。将反应混合物搅拌2小时。然后，在搅拌下加入另一个3mL的3-氯过氧苯甲酸溶液。在2小时之后，停止搅拌并将反应混合物室温静置过夜。从溶液取得几个mL。在旋转蒸发器上蒸发一些溶剂之后通过添加一些冷的CH2Cl2进行结晶。在过滤、漂洗并在干燥器中干燥后收集5mg的白色晶体。其余的反应混合物通过梯度柱色谱分离纯化(Al2O3，CH2Cl2∶MeOH 40∶1，CH2Cl2∶MeOH 20∶1)。使用包含期望产物的级分再进行两次。第三个柱的级分19-23包含期望的产物但不纯。用EtOH和乙醚进行结晶。将收集的晶体溶解并在HPLC上检查这个样品的纯度。估计纯度为80-90％。然后向粗产物、pH保持为约1的水、和CH2Cl2的混合物添加离子配对剂3，5-二-叔丁基-2-OH-苯基磺酸，并进行提取。将有机物层合并，在MgSO4上干燥并过滤。在旋转蒸发器上蒸发溶剂。通过柱色谱法柱色谱法纯化残余的油状物中的期望产物(Al2O3，CH2Cl2∶MeOH 20∶1)。级分14-22包含期望的产物，将其在溶液中结晶。通过在乙醚中离心收集晶体。收率：104mg(19％)(不含离子配对剂)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.3129(t)，7.728(m)，6.628(m)，6.394(d)，5.844(m)，5.673(m)ppm；13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δ128.728，127.559，122.097，71.739，67.354，58.751，42.698，39.239，38.806，37.972，37.547，31.485，14.037，9.614ppm；MS(ES)：m/z314(M+H)；GCMS(EI)：m/z297(M-O)。
3-(3-甲氧基-苯基)-1-苄基哌啶(6)
将3-溴苯甲醚(14.824g，79.26mmol)溶解于在Na上干燥的160mL乙醚中。在氮气气氛下在搅拌下将约10％的3-溴苯甲醚的无水乙醚溶液加入到在干燥的500mL三口烧瓶中的镁(1.927g，79.27mmol)和少量碘晶体中。几乎立即可以看见H2气体。棕色混合物变为无色的。滴加其余的3-溴苯甲醚的无水乙醚溶液。在滴加过程中和之后都观察到气体形成。在1小时之后，注意到有许多白色沉淀物。将1-苄基-3-哌啶酮(5.000g，26.42mmol)溶解于120mL的无水乙醚中并在30℃滴加到反应混合物中。精细的白色/黄色沉淀物变得更粗糙并带有棕色。继续在室温下搅拌1小时。然后将悬浮液倾倒在锥形依氏烧瓶中并加入150mL的NH4Cl饱和溶液。加入约50mL的乙酸乙酯以冲刷三口烧瓶。将悬浮液搅拌5分钟。分离有机物层并将水层用乙醚提取三次。收集有机物层并用盐水洗涤，在NaSO4上干燥过夜。将溶液过滤并蒸发溶剂。残余物(约12.000g)用乙醚提取一次，将溶剂蒸发。收率：7.6g(32％)。GCMS(EI)：m/z 297(M+)，206(M-91)，177，147，134；GC(100-320℃，15℃/分钟)：9.1分钟。
3-(3-甲氧基-苯基)-1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶(7)
在氮气气氛下在搅拌下将3-苄基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己醇(8)(7.640g，25.72mmol)溶解于在50mL烧瓶中的20mL TFA中。将反应混合物搅拌3小时。然后将反应混合物加热回流过夜。其后停止反应并除去TFA。将残余的油状物用50％稀释的NaHCO3饱和溶液碱化并用CH2Cl2提取两次。收集有机物层，在Na2SO4上干燥，并蒸发溶剂。深色油状物通过梯度柱色谱分离纯化(SiO2，CH2Cl2，CH2Cl2∶MeOH1∶1)。级分23-27包含期望的产物。收率：4.9g(64％)。GC(100-320℃，15℃)：8.9，9.4分钟。
3-(3-甲氧基-苯基)-1-苄基哌啶(R-和S-8)的拆分
在氮气气氛下将1-苄基-5-(3-甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(7)(4580mg，16.42mmol)加入到含100mL乙醇和300mg Pd/C的Parr-烧瓶中。将烧瓶连接于Parr还原装置并将其在3Bar的H2压力下摇动13/4小时。然后将反应混合物过滤并在旋转蒸发器上将溶剂真空蒸发。然后加入(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸一水合物(5750mg，15.28mmol)和60mL的甲醇。在搅拌下将反应混合物回流1/2小时。通过加热蒸发掉一些甲醇并加入几mL的乙醚。使反应混合物冷却并静置5夜。在橙色溶液中出现白色晶体。将悬浮液倾析。将晶体在冰上的冷甲醇中搅拌。将悬浮液过滤并干燥。剩余的橙色溶液使用(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸一水合物(5370mg，14.99mmol)再次结晶。出现的白色沉淀物以与其对映异构体一样的方式处理。收率(+)：2.8g(60％)。收率(-)：2.7g(59％)。α＝-44；GCMS(EI)：m/z 281(M+)204，190，161，146，134；GC(100-320℃，15℃/分钟)：8.5分钟。
S-3-(3-甲氧基-苯基)-哌啶(S-9)将1-苄基-3-(3-甲氧基-苯基)-哌啶(S-8)(306mg，1.09mmol)加入到Pd/C(250mg)、甲酸铵(270mg，62.06mmol)和125mL甲醇中。在氮气气氛下在搅拌下使反应混合物回流1小时。然后使反应混合物冷却到室温。将反应混合物过滤。向滤液加入一些甲醇，并短暂回流。再次将其过滤。将两个甲醇级分合并并将溶剂蒸发掉。收率：196mg(94％)。GCMS(EI)：m/z 191(M+)，162(M-29)；GC(100-320℃，15℃/分钟)：4.3分钟。
S-3-(3-甲氧基-苯基)-1-丙基-哌啶(S-10)在氮气气氛下在搅拌下将3-(3-甲氧基-苯基)-哌啶(S-9)(180mg，0.94mmol)和正丙基碘(240mg，1.41mmol)和碳酸铯(614mg，1.88mmol)加入到50mL的乙腈中。将其搅拌过夜。TLC显示仍存在有起始原料存在，加入在几毫升乙腈中的碳酸铯(305mg，0.94mmol)。还加入在几毫升乙腈中的正丙基碘(170mg，1.00mmol)。将反应混合物回流4小时。将反应混合物冷却到室温，呈浅黄色。将反应混合物过滤并蒸发溶剂。然后将其溶解于CH2Cl2。仍有一些碳酸铯存在。反应混合物用水洗涤三次和用盐水洗涤一次，然后在MgSO4上干燥，过滤，然后蒸发溶剂。将残余的油状物聚集在CH2Cl2中并通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2∶MeOH20∶1)。级分18-42包含期望的产物。收率：121mg(55％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.214(t)，6.776(t)，5.289(s)，3.793(s)，3.019(s)，2.847(t)，2.344(t)，1.976(t)，1.772(s)，1.531(t)，0.890(t)ppm；13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δ144.89，127.787，118.114，111.757，109.853，59.616，53.630，52.363，41.333，30.029，24.112，18.414，10.479ppm；GCMS(EI)：m/z 233(M+)204(M-29)，161，135，121；GC(100-320℃，15℃/分钟)：5.3分钟。
S-3-(1-丙基-哌啶-3-基)-苯酚(S-3-PPP；S-11)在氮气气氛下在搅拌下将S-3-(3-甲氧基-苯基)-1-丙基-哌啶(S-10)(130mg，0.56mmol)加入到10mL的HBr(48％)中并且回流1/2小时。将溶剂从反应混合物真空蒸馏掉，使其干燥。加入乙醇(100％)并将其从反应混合物真空蒸馏掉，再次使其干燥，重复三次。然后加入几毫升10％NaHCO3溶液。混合物用提取CH2Cl2三次。将有机物层合并，用盐水洗涤一次，在MgSO4上干燥并过滤。将溶剂蒸发。收率：125mg(102％)。GCMS(EI)：m/z219(M+)，190(M-29)；GC(100-320℃，15℃/分钟)：5.7分钟。
S-3-三氟-甲烷磺酰基氧基-(1-正丙基-苯基)哌啶(S-12)将S-3-(3-羟基苯基)-N-正丙基哌啶(S-3-PPP；S-11)(102.1mg，0.40mmol)和N-苯基三氟-甲烷磺酰亚胺(195mg，0.55mmol)溶解于无水CH2Cl2(用Al2O3干燥)(40mL)。将混合物冷却到-60℃。在45分钟时间内滴加三乙胺(500μL，3.60mmol)。将温度在-50℃保持另外的10分钟。然后，使反应混合物缓慢回温到室温(11℃)。将反应混合物静置过夜。然后，在-60℃滴加N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(80mg，0.22mmol)。之后，使温度缓慢回到10℃。再次将反应混合物静置过夜。然后，反应混合物用水(10mL)提取三次，最后用盐水提取一次。将有机物层合并，在MgSO4上干燥并过滤。将溶剂蒸发掉。残余的物质通过柱色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2∶MeOH 20∶1)收率：280mg(96％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.382(d)，7.343(d)，7.305(d)，7.255(m)，7.216(t)，7.112(m)，7.073(m)，2.940(m)，2.810(m)，2.349(s)，2.311(m)，2.271(s)，2.013(d)，1.958(d)，1.904(d)，1.749(m)，1.529(m)，0.874(t)ppm；13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δ79.988，78.105，60.231，57.667，52.137，50.248，49.254，45.756，7.877，7.240，6.603，-8.729，-9.002，-27.255，-38.332，-44.393，-49.772，-57.806ppm；MS(ES)：m/z352(M+H)。
S-三氟甲烷磺酸3-(1-丙基-哌啶-3-基)-苯基酯-1-氧化物(S-3-PPP-OTf-N-ox；S-13)
将S-三氟-甲烷磺酸3-(1-丙基-哌啶-3-基)-苯基酯(其由Sonesson等人在Journal of Medicinal Chemistry，1994，Vol.37，No.17中描述为化合物6)(Mw 351，100mg，285μmol)溶解于约5mL二氯甲烷。向这个溶液中加入(在室温下)间氯过氧苯甲酸(MCPBA，Mw173，200mg，1160μmol)。在约1小时后进行TLC(氧化铝，用二氯甲烷/甲醇20/1洗脱)，表现出没有起始原料，有一个新的斑点，在板上大约一半的位置。在Pasteur移液管(氧化铝)中色谱分离时使用同样的洗脱剂。收集约1mL的级分并将产物分离，蒸发除去溶剂，得到固体(50mg)，其通过API MS(M+1＝368)鉴定。
4-(3-甲烷磺酰基-苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢-吡啶-N-氧化物(14，ACR16-烯-N-氧化物)。
生成3-甲基硫烷基溴苯的少量(约50mg)格氏试剂并使其与正丙基-3-哌啶酮反应，形成4-(3-甲基硫烷基-苯基)-1-丙基-哌啶-4-醇，将其在回流的TFA中脱水，然后用mCPBA氧化。将反应混合物施加在填充有中性Al2O3的Pasteur移液管的顶部，用约10mL CH2Cl2、10mLCH2Cl2∶MeOH(40∶1)、最后用10mL CH2Cl2∶MeOH(20∶1)洗脱。收集的级分包含接近纯的(＞90％)4-(3-甲烷磺酰基-苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢-吡啶-N-氧化物(14，MS API直接进样(direct inlet)，显示M+1＝296。
药理学
在自由移动的大鼠中在线进行大鼠纹状体标准微量透析实验的微量透析。用林格溶液和多巴胺灌注纹状体，通过带有电化学检测的HPLC量化DOPAC和5-HIAA。
令人惊讶的是，记录到例如化合物3-OTf-PPP的N-氧化物(参见以下图)的非常长的作用持续时间的显著的药理学作用。另外并且也是令人惊讶的是，发现在以在林格溶液中的不同浓度输注到微量透析大鼠的纹状体中时，与对照相比，一些N-氧化物化合物的输注表现出改变的生化反应。这表明这些N-氧化物本身在受体或在多巴胺神经元的另一个水平并非无活性的。这种活性与相应的碱性胺类似物所表现出的活性不同，并且可以对N-氧化物前体药物给出附加的价值，这对于这些新化合物的治疗效力是有利的。
4-(3-甲烷磺酰基-苯基)-1-丙基-哌啶-1-氧化物(4，ACR16-N-氧化物)
首先，将50μmol/kg口服给药，导致多巴胺(DA)水平在约45分钟后的显著升高，而3，4-二羟基苯基乙酸(DOPAC)水平有轻微的升高。在180分钟(3小时)，经口给药100μmol/kg ACR16N-氧化物。几乎立即，多巴胺的水平在240分钟(4小时)之后升高到峰值，最大高度为对照的250％以上。3，4-二羟基苯基乙酸(DOPAC)水平也升高。
S-3-三氟-甲烷磺酰基氧基-(1-正丙基-苯基哌啶(S-3-PPP三氟甲磺酸酯；S-12)
这里给出了参考化合物(-)-3-PPP三氟甲磺酸酯的试验结果：经口给药100μmol/kg的(-)-3-PPP三氟甲磺酸酯。几乎立即，观察到多巴胺(DA)和3，4-二羟基苯基乙酸(DOPAC)水平在约150分钟(2.5小时)之后升高到约175％的最大值。5-羟基吲哚乙酸(HIAA)的水平在100％左右。在约195分钟(3.25小时)之后，多巴胺和3，4-二羟基苯基乙酸(DOPAC)的水平都降低。
在约240分钟(4小时)之后，再次观察到二者水平的突然升高，多巴胺水平显著升高到对照的350％。
S-3-三氟-甲烷磺酰基氧基-(1-正丙基-苯基哌啶N-氧化物(S-3-PPP三氟甲磺酸酯-N-氧化物；S-13)
这里给出了S-3-PPP三氟甲磺酸酯-N-氧化物的试验结果：经口给药100μmol/kg的S-3-PPP三氟甲磺酸酯-N-氧化物。几乎立即，观察到多巴胺(DA)和3，4-二羟基苯基乙酸(DOPAC)水平在约120分钟(2小时)之后分别升高到约230％和150％的最大值。这些水平在整个实验过程中(6小时)都是恒定的。5-羟基吲哚乙酸(HIAA)的水平为约100％。
使用化合物4-(3-甲烷磺酰基-苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢-吡啶-N-氧化物(化合物14)进行的微量透析。
Figure G2008800175988D00271
在将溶解于10μLHOAc和1mL水中的9.2mg(9200/295μmol＝31μmol)的ACR16-烯-N-ox对大鼠(340g＝＝＝＞31/0.340＝91μmol/kg)口服给药之后的结果：DA和DOPAC释放升高到对照的约300％。这些作用的持续时间＞4小时。
药代动力学
为了能够从这个特定的大鼠的纹状体收集药物样品，与Hospal膜探针(参见上述)相比较而言，还使其接受在“对侧”插入到纹状体中的“空心纤维”膜微量透析探针。
在手术之后的当天，大鼠(参见上述“药理学”部分)接受化合物S-3-OTf-3-PPP-N-ox(13；100μmol/kg，p.o.)并且从另一个纹状体每1小时监控药物和前体浓度(表示为计数/s(cps)；每1小时收集的样品体积为95μL)。在Rt＝11.68分钟测量3-OTf-3-PPP-N-ox，+MRM为368/235。在Rt＝11.50分钟测量3-OTf-3-PPP前体，+MRM为352/219。
用HPLC/MS/MS梯度(CH3CN/水，CH3CN从15％梯度变化到95％，总循环时间30分钟)系统进行分析，得到以下结果，其令人惊讶地指示在0小时和6小时之间化合物12的纹状体浓度持续升高(参见图1和2)。

Claims (12)

1.式2的化合物及其药学可接受的盐，
Figure FSB00000817501900011
其中
R1表示SO2CH3；
R2表示H、CH3、F或Cl；
R3表示正-丙基或乙基；
X表示sp3-杂化的C；
Y表示O；
Z表示H；和
虚线表示不存在。
2.权利要求1的化合物，该化合物是4-(3-甲烷磺酰基-苯基)-1-丙基-哌啶-1-氧化物；或其药学可接受的盐。
3.药物制剂，包括权利要求1-2中任一项定义的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体或稀释剂。
4.权利要求1-2中任一项的化合物或其药学可接受的盐用于生产药物组合物的用途，该药物组合物用于治疗多巴胺介导的病症。
5.权利要求4的用途，其中所述药物组合物用于治疗选自以下的病况：运动障碍、抽搐、震颤、图雷氏病或口吃。
6.权利要求5的用途，其中所述运动障碍选自医原性和非医原性的帕金森症、运动失调和张力障碍。
7.权利要求4的用途，其中所述药物组合物用于治疗选自以下的病况：医原性和非医原性的重性精神病和幻觉症。
8.权利要求7的用途，其中所述医原性和非医原性的重性精神病和幻觉症选自精神分裂症和精神分裂症样精神障碍。
9.权利要求4的用途，其中所述药物组合物用于治疗选自以下的病况：情绪障碍、焦虑症、强迫观念和行为的疾病。
10.权利要求4的用途，其中所述药物组合物用于治疗注意缺乏症、孤独症、运动徐缓和智力迟钝和认知功能异常。
11.权利要求4的用途，其中所述药物组合物用于治疗选自以下的病况：睡眠障碍、性功能障碍、摄食障碍、肥胖症和疼痛。
12.权利要求4的用途，其中所述药物组合物用于改善神经变性和发育病症中的运动机能或认知功能，以及在由创伤性、中毒性、炎症性、感染性、肿瘤、血管、含氧量低或代谢性原因诱导的脑损伤之后治疗选自精神分裂症和精神分裂症样精神障碍的病况。
CN2008800175988A 2007-04-12 2008-04-11 表现出改善的心血管副作用特性的多巴胺受体稳定剂/调节剂的n-氧化物和/或二-n-氧化物衍生物 Expired - Fee Related CN101711236B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0700893-1 2007-04-12
SE0700893 2007-04-12
PCT/SE2008/050414 WO2008127188A1 (en) 2007-04-12 2008-04-11 N-oxide and/or di-n-oxide derivatives of dopamine receptor stabilizers/modulators displaying improved cardiovascular side-effects profiles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101711236A CN101711236A (zh) 2010-05-19
CN101711236B true CN101711236B (zh) 2012-10-31

Family

ID=39864178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008800175988A Expired - Fee Related CN101711236B (zh) 2007-04-12 2008-04-11 表现出改善的心血管副作用特性的多巴胺受体稳定剂/调节剂的n-氧化物和/或二-n-氧化物衍生物

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9139525B2 (zh)
EP (1) EP2146961B1 (zh)
JP (1) JP5393654B2 (zh)
CN (1) CN101711236B (zh)
AU (1) AU2008239841B2 (zh)
BR (1) BRPI0810161A2 (zh)
CA (1) CA2683719C (zh)
CY (1) CY1115337T1 (zh)
DK (1) DK2146961T3 (zh)
ES (1) ES2458592T3 (zh)
HR (1) HRP20140380T1 (zh)
IL (1) IL201401A (zh)
MX (1) MX2009011020A (zh)
NZ (1) NZ580856A (zh)
PL (1) PL2146961T3 (zh)
PT (1) PT2146961E (zh)
RU (1) RU2470013C2 (zh)
SI (1) SI2146961T1 (zh)
WO (1) WO2008127188A1 (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
UA104152C2 (ru) * 2008-11-24 2014-01-10 Интергрейтив Рисерч Лебореториз Сведен АБ Производные 3-фенил-3-метоксипирролидина, как модуляторы кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии
WO2011107583A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders
CN103249697B (zh) 2010-09-03 2016-06-15 梯瓦制药国际有限责任公司 适用作多巴胺能稳定剂的普利多匹定(pridopidine)氘化类似物
US9018202B2 (en) * 2010-12-03 2015-04-28 Allergan, Inc. Methods for treating diseases of the retina
WO2013034622A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 Neurosearch A/S Polymorphic form of pridopidine hydrochloride
TWI579272B (zh) 2011-12-08 2017-04-21 梯瓦製藥國際有限責任公司 普多比啶（ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ）之氫溴酸鹽
WO2013152105A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 IVAX International GmbH Pharmaceutical compositions for combination therapy
US10322119B2 (en) 2013-06-21 2019-06-18 Prilenia Therapeutics Development Ltd. Use of pridopidine for treating Huntington's disease
US11090297B2 (en) 2013-06-21 2021-08-17 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating huntington's disease
TW201613859A (en) 2014-06-30 2016-04-16 Teva Pharma Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use
EP3236964A4 (en) 2014-12-22 2018-09-19 Teva Pharmaceuticals International GmbH L-tartrate salt of pridopidine
DK3261721T3 (da) 2015-02-25 2022-11-28 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Anvendelse af pridopidin til forbedring af hukommelse
US11471449B2 (en) 2015-02-25 2022-10-18 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease
AR105434A1 (es) 2015-07-22 2017-10-04 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Proceso para preparar pridopidina
EP3419622B1 (en) 2016-02-24 2024-03-06 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Treatment of neurodegenerative eye disease using pridopidine
IL311081A (en) 2016-08-24 2024-04-01 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Use of pyridofidine to treat functional decline
CA3035099C (en) 2016-08-24 2023-01-17 Prilenia Therapeutics Development Ltd. Use of pridopidine for treating dystonias
US12102627B2 (en) 2016-09-16 2024-10-01 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine for treating rett syndrome
JP7114604B2 (ja) 2017-01-20 2022-08-08 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド 脆弱ｘ症候群の治療のためのプリドピジンの使用
PL3668509T3 (pl) 2017-08-14 2023-03-20 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Sposób leczenia stwardnienia zanikowego bocznego pridopidiną
CA3073568A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. High concentration dosage forms of pridopidine
EP3678664A1 (en) 2017-09-08 2020-07-15 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating drug induced dyskinesias
US12036213B2 (en) 2017-09-08 2024-07-16 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating drug induced dyskinesias
CN116472043A (zh) * 2020-10-20 2023-07-21 普瑞尼亚神经治疗有限公司 普利多匹定和类似物用于治疗焦虑和抑郁的用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992018475A2 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 The Upjohn Company Substituted phenylazacycloalkanes as cns agents
CN1420870A (zh) * 1999-12-22 2003-05-28 A·卡尔松研究股份公司 新的多巴胺神经传递调节剂
WO2003064393A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Axon Biochemicals B.V. Thio-carbostyril derivative, its n-oxides and the n-oxides of aripiprazole
WO2007023141A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine & piperidine derivatives

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1217296A (en) 1917-01-11 1917-02-27 Lewis A Peckham Shock-absorber.
US2813097A (en) 1955-08-16 1957-11-12 Upjohn Co 3-hydroxy-n-methylmorphinan-n-oxide
US2813098A (en) 1955-08-16 1957-11-12 Upjohn Co 3-methoxy-n-methylmorphinan n-oxide
US3131185A (en) 1959-03-18 1964-04-28 Orsymonde Nicotinic esters of hydroxyl derivatives of the phenanthrenic alkaloids of opium, and process for the preparation of these esters
BE638369A (zh) 1962-10-10
CH481123A (de) 1966-09-21 1969-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen
EP0507863A4 (en) 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
PT100639A (pt) 1991-06-27 1993-09-30 Univ Virginia Commonwealth Metodo para o tratamento terapeutico com compostos que sao ligandos ao receptor sigma e compostos ai utilizados, nomeadamente derivados fenilalquil-amina, aminotetralina,piperazina e piperidina
IL112099A (en) * 1993-12-23 1999-07-14 Ortho Pharma Corp N-oxides of 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines and pharmaceutical compositions containing them
CA2144669A1 (en) 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
WO2000030649A1 (en) * 1998-11-23 2000-06-02 Sepracor Inc. Pharmaceutical compositions containing olanzapine-n-oxide
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
WO2005121088A1 (en) 2004-06-08 2005-12-22 A. Carlsson Research Ab New disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
DE602005021641D1 (de) 2004-06-08 2010-07-15 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine und piperazine als modulatoren der dopamin-neurotransmission
JP2008509909A (ja) * 2004-08-11 2008-04-03 ウィリアムスバーグ・ホールディングス・エルエルシー 心毒性のない医薬化合物
PL1802573T3 (pl) 2004-10-13 2017-03-31 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Proces syntezy 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-N-propylopiperydyny
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
WO2007128694A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. N-oxides of pyridylmethylpiperazine and -piperidine derivatives
WO2011107583A1 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders
US20130203886A1 (en) * 2010-03-05 2013-08-08 Nileshkumar Prakash Kukalyekar Process for the production of an uhmwpe article
CN103249697B (zh) 2010-09-03 2016-06-15 梯瓦制药国际有限责任公司 适用作多巴胺能稳定剂的普利多匹定(pridopidine)氘化类似物
WO2013034622A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 Neurosearch A/S Polymorphic form of pridopidine hydrochloride
TWI579272B (zh) 2011-12-08 2017-04-21 梯瓦製藥國際有限責任公司 普多比啶（ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ）之氫溴酸鹽
WO2013152105A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 IVAX International GmbH Pharmaceutical compositions for combination therapy
AU2013323131A1 (en) 2012-09-27 2015-05-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Laquinimod and pridopidine for treating neurodegenerative disorders
AU2013323133A1 (en) 2012-09-27 2015-05-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Combination of rasagiline and pridopidine for treating neurodegenerative disorders, in particular Huntington's disease

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992018475A2 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 The Upjohn Company Substituted phenylazacycloalkanes as cns agents
CN1420870A (zh) * 1999-12-22 2003-05-28 A·卡尔松研究股份公司 新的多巴胺神经传递调节剂
WO2003064393A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Axon Biochemicals B.V. Thio-carbostyril derivative, its n-oxides and the n-oxides of aripiprazole
WO2007023141A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine & piperidine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SONESSON C.等.SUBSTITUTED (S)-PHENYLPIPERIDINES AND RIGID CONGENERS AS PREFERENTIAL DOPAMINE AUTORECEPTOR ANTAGONISTS: SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS..《Journal of Medicinal Chemistry》.1994,第37卷(第17期),全文. *

Also Published As

Publication number Publication date
PT2146961E (pt) 2014-04-30
AU2008239841B2 (en) 2013-07-18
DK2146961T3 (da) 2014-04-28
IL201401A (en) 2015-10-29
EP2146961B1 (en) 2014-01-29
MX2009011020A (es) 2009-10-30
IL201401A0 (en) 2010-05-31
HRP20140380T1 (hr) 2014-08-15
EP2146961A4 (en) 2011-08-03
ES2458592T3 (es) 2014-05-06
SI2146961T1 (sl) 2014-08-29
JP5393654B2 (ja) 2014-01-22
CA2683719C (en) 2015-07-14
BRPI0810161A2 (pt) 2014-12-30
CA2683719A1 (en) 2008-10-23
EP2146961A1 (en) 2010-01-27
NZ580856A (en) 2011-11-25
PL2146961T3 (pl) 2014-09-30
RU2009141300A (ru) 2011-05-20
US20100105736A1 (en) 2010-04-29
CN101711236A (zh) 2010-05-19
WO2008127188A1 (en) 2008-10-23
JP2010523651A (ja) 2010-07-15
AU2008239841A1 (en) 2008-10-23
US9139525B2 (en) 2015-09-22
CY1115337T1 (el) 2017-01-04
RU2470013C2 (ru) 2012-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101711236B (zh) 表现出改善的心血管副作用特性的多巴胺受体稳定剂/调节剂的n-氧化物和/或二-n-氧化物衍生物
US20210380559A1 (en) Pyrazoline Dihydroquinolones, Pharmaceutical Compositions, and Uses
HUE028391T2 (en) Carbonylated (aza) cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
ES2407140T3 (es) Derivados de tetrahidroisoquinolilsulfonamidas, su preparación y su utilización en terapéutica
CN106478502B (zh) 1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用
CN111432810B (zh) 硝酸氨基金刚烷酯化合物和它们用于治疗cns病症的用途
CN104470911B (zh) 氨基甲酸酯/脲衍生物
CN103402511B (zh) 新的苯并间二氧杂环戊烯哌啶化合物
CN107382870A (zh) N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
AU2021404159A9 (en) Cannabinoid derivatives as pharmaceutically active compounds and method of preparation thereof
WO2008042755A2 (en) Inhibitors of cognitive decline
CN104507898B (zh) 苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2022129909A1 (en) Cannabinoid derivatives as pharmaceutically active compounds and method of preparation thereof
CN109790125A (zh) 四氢异喹啉κ阿片拮抗剂
CN108409737A (zh) 4-甲氧基苯基取代四氢-β-咔啉哌嗪二酮类衍生物及其应用
JP5486008B2 (ja) １‐ブチル‐２‐ヒドロキシアラルキルピペラジン誘導体およびその抗鬱剤としての使用
EP2128137A1 (en) Selective m4 receptor antagonist and its medical use
CN103787954B (zh) 一类氟取代的环状胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
EP3867244B1 (en) 4-pyrazin-2-ylmethyl-morpholine derivatives and the use thereof as medicament
JP2006316064A (ja) ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体及びこれら化合物の使用
CN107043361B (zh) 治疗心绞痛的化合物、制备方法及用途
CA3232914A1 (en) Lsd derivatives, synthesis & method for treatment of diseases and disorders
CN117024397A (zh) 苯丙胺衍生物、其制备方法和应用
EP4043436A1 (en) Magl inhibitor, preparation method therefor and use thereof
CN102388050A (zh) N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-1-基)芳基甲基]苯甲酰胺衍生物、其制备方法以及其治疗用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: EVAC+CHAIR INTERNATIONAL LTD.

Free format text: FORMER OWNER: NSAB AF NEUROSEARCH SWEDEN AB

Effective date: 20130731

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20130731

Address after: La Perth, Switzerland

Patentee after: IVak International Limited

Address before: Denmark and Rupp

Patentee before: Nsab Af Neurosearch Sweden AB

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: TEVA PHARMACEUTICAL INTERNATIONAL LTD.

Free format text: FORMER NAME: EVAC+CHAIR INTERNATIONAL LTD.

CP03 Change of name, title or address

Address after: Switzerland Jonathan

Patentee after: TEVA PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL GMBH

Address before: La Perth, Switzerland

Patentee before: IVak International Limited

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20121031

Termination date: 20180411

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee