CN111432810B - 硝酸氨基金刚烷酯化合物和它们用于治疗cns病症的用途 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了金刚烷基化合物，其具有一个或多个胺基和一个或多个硝酸酯基。所述硝酸氨基金刚烷酯化合物可以用于治疗中枢神经系统的病症，包括神经退行性疾病和非神经退行性疾病。

Description

硝酸氨基金刚烷酯化合物和它们用于治疗CNS病症的用途
背景技术
N-甲基-D-天冬氨酸受体(也被称为NMDA受体或NMDAR)是在中枢神经系统(CNS)中的神经元中发现的一种兴奋性谷氨酸受体和离子通道蛋白。NMDA受体的激活需要在突触前神经元去极化之后释放的谷氨酸(或天冬氨酸或NMDA，这两者都是更弱的刺激因子)的结合和甘氨酸(或D-丝氨酸，一种更强的协同激动因子)的结合，以有效打开所述受体的离子通道部分。NMDAR的激活会产生兴奋性突触后电位，这会引起跨膜离子通道的打开和非选择性阳离子通过它的流动。虽然离子通道的打开和关闭主要是通过配体结合而进行门控的，但是流过离子通道的电流具有电压依赖性。细胞外镁(Mg2+)离子可以在静息膜电位下与NMDAR通道中的变构位点结合，从而阻断其它阳离子通过开放的离子通道。由另一种类型的离子通道型谷氨酸受体AMPA受体介导的以毫秒为单位的突触后膜去极化会从孔道中驱出并且排斥Mg2+离子，从而允许钠(Na+)离子和钙(Ca2+)离子流入细胞而钾(K+)离子流出细胞的电压依赖性流动。Ca2+的流入会触发细胞内信号传导通路，其中Ca2+充当第二信使。
NMDA受体的离子通道只有在协同激动因子谷氨酸和甘氨酸与受体结合并且突触后膜被去极化以去除由Mg2+引起的电压依赖性通道阻断时才打开并且保持开放。NMDA受体的这种特性是突触可塑性和支持它的长时程增强的重要细胞机制。NMDAR介导的神经传递是突触可塑性潜在的主要神经元间通信。
NMDA受体位于突触和突触外。突触NMDAR的比例随着发育而增加，尽管在成年后仍有显著数量的突触外NMDAR。Ca2+通过激活的突触NMDAR的流入对于在CNS发育期间控制作为记忆、学习和神经网络形成的基础的突触可塑性和突触形成来说是重要的。然而，在病理状态下，细胞外谷氨酸水平过高会引起突触外NMDAR的过度刺激和神经元的持续去极化，从而导致过量的Ca2+流入神经元中。细胞内Ca2+浓度过高会破坏钙稳态并且引发信号传导通路的级联，从而导致神经元一氧化氮合酶的上调、线粒体的功能障碍、活性氧簇的产生、氧化磷酸化的失调、内质网应激、溶酶体酶的释放以及最终的神经元死亡。导致过量Ca2+流入的突触外NMDAR的过度激活可能会导致涉及诸如阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)和帕金森氏病(Parkinson's disease)的神经退行性病症的兴奋性毒性。阿尔茨海默氏病是最常见的神经退行性病症和痴呆的最常见形式，在全世界范围内困扰至少1800万人，并且随着老年人的数量增长，将会变得更加普遍。
发明内容
本公开提供了硝酸氨基金刚烷酯化合物，其是激活的突触外NMDA受体的选择性非竞争性拮抗剂。在一些实施方案中，所述硝酸氨基金刚烷酯化合物具有式I：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体，其中Y是含有硝酸酯的基团，并且R1、R2、R3、R4、R5、X和m如本文其它地方所定义。
在其它实施方案中，所述硝酸氨基金刚烷酯具有式II和式III：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体，其中Y是含有硝酸酯的基团，并且R1、R2、R3、R4、R5、X和m如本文其它地方所定义。
所述硝酸氨基金刚烷酯化合物可以用于治疗广泛的神经退行性病症和其它CNS病症，包括阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、亨廷顿氏病、帕金森氏病、脑缺血、创伤性脑损伤、癫痫和自闭症谱系障碍。
附图说明
通过参考阐述了本公开的说明性实施方案的以下详细描述和附图，将获得对本公开的特征和优势的更好的理解。
图1描述了各种硝酸氨基金刚烷酯化合物的合成。
具体实施方式
虽然本文描述了本公开的各种实施方案，但是对于本领域技术人员来说将显而易见的是，这些实施方案仅通过举例的方式提供。在不脱离本公开的情况下，本文描述的实施方案的许多修改和改变以及变化和替代对于本领域技术人员来说将是显而易见的。应当了解的是，在实施本公开中可以采用本文所述的实施方案的各种替代方案。还应当了解的是，本公开的每一个实施方案可以任选地与本文描述的与该实施方案一致的其它实施方案中的任何一个或多个组合。
在以清单形式(例如以马库什组(Markush group))呈现要素的情况下，应当了解的是，还公开了所述要素的每一个可能的子组，并且任何一个或多个要素可以从所述清单或组中去除。
还应当了解的是，除非明确有相反的说明，否则在本文描述或要求保护的包括多于一个动作或步骤的任何方法中，所述方法的动作或步骤的顺序不一定限于叙述所述方法的动作或步骤的顺序，但是本公开涵盖了其中顺序如此受限的实施方案。
还应当了解的是，一般来说，在说明书或权利要求书中的一个实施方案被称为包括一个或多个特征的情况下，本公开还涵盖了由所述一个或多个特征组成或基本上由所述一个或多个特征组成的实施方案。
还应当了解的是，本公开的任何实施方案，例如在现有技术内发现的任何实施方案，都可以明确地被排除在权利要求之外，而不论说明书中是否叙述了特定的排除。
在本文中包括标题以供参考并且有助于定位某些部分。标题不意图限制在那些标题下的部分中描述的实施方案和概念的范围，并且那些实施方案和概念可以在整个公开中的其它部分中适用。
本文引用的所有专利文献和所有非专利文献都以引用的方式整体并入本文，其程度就如同每一篇专利文献或非专利文献都被具体地和单独地指示为以引用的方式整体并入本文。
I.定义
除非另外明确说明或上下文另外明确规定，否则如本说明书和所附权利要求书中所用的不定冠词“一个/种(a/an)”和定冠词“所述”可以包括复数指代对象和单数指代对象。
术语“约”或“近似”意指如由本领域的普通技术人员所确定的特定值的可接受误差，其部分地取决于如何测量或确定所述值。在某些实施方案中，术语“约”或“近似”意指在一倍标准偏差内。在一些实施方案中，当没有叙述特定的误差范围(例如在图表或数据表中给出的相对于平均值的标准偏差)时，考虑到有效数字，术语“约”或“近似”意指将涵盖所述值的范围以及将通过向上或向下舍入至所述值而被包括的范围。在某些实施方案中，术语“约”或“近似”意指在指定值的20％、15％、10％或5％内。当术语“约”或“近似”在一系列两个或更多个数值或一系列两个或更多个数值范围中的第一个数值之前时，术语“约”或“近似”适用于该系列数值或该系列数值范围中的每一个数值。
当术语“至少”或“大于”在一系列两个或更多个数值中的第一个数值之前时，术语“至少”或“大于”适用于该系列数值中的每一个数值。
当术语“不大于”或“小于”在一系列两个或更多个数值中的第一个数值之前时，术语“不大于”或“小于”适用于该系列数值中的每一个数值。
术语“药学上可接受的”指的是适用于与受试者的组织和器官接触而没有过度的刺激性、过敏反应、免疫原性和毒性，与合理的利益/风险比相称，并且有效用于它的预期用途的物质(例如活性成分或赋形剂)。药物组合物的“药学上可接受的”赋形剂或载体也与所述组合物的其它成分相容。
术语“治疗有效量”指的是当向受试者施用时足以预防所治疗的医学病症或与所述病症相关的一种或多种症状的发生或在一定程度上减轻所治疗的医学病症或与所述病症相关的一种或多种症状的化合物的量。术语“治疗有效量”还指的是足以引起研究人员、兽医、医生或临床医生所寻求的细胞、组织、器官、系统、动物或人类的生物学或医学反应的化合物的量。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”包括减轻或消除医学病症或与所述病症相关的一种或多种症状以及减轻或根除所述病症的一种或多种病因。提到“治疗”病症时，意图包括预防所述病症。术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”包括防止或延迟医学病症或与所述病症相关的一种或多种症状的发作、防止受试者获得病症以及降低受试者获得病症的风险。术语“医学病症”包括疾病和病症。
术语“疾病”和“病症”在本文可互换使用。
术语“受试者”指的是动物，包括但不限于哺乳动物，如灵长类动物(例如人类、黑猩猩或猴)、啮齿类动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、沙鼠或仓鼠)、兔类动物(例如兔)、猪科动物(例如猪)、马科动物(例如马)、犬科动物(例如狗)或猫科动物(例如猫)。在本文中提到例如哺乳动物受试者，如人类受试者时，术语“受试者”和“患者”可互换使用。
术语“化合物”涵盖了该化合物的盐、溶剂化物、水合物、包合物和多晶型物。化合物的“溶剂化物”包括与化合物非共价结合的化学计量或非化学计量的溶剂(例如水、丙酮或醇[例如乙醇])。化合物的“水合物”包括与所述化合物非共价结合的化学计量或非化学计量的水。化合物的“包合物”含有被包围在化合物的晶体结构中的物质(例如溶剂)的分子。化合物的“多晶型物”是化合物的结晶形式。除非上下文另外明确表示，否则在本公开的某些情况下，关于化合物的“盐”、“溶剂化物”、“水合物”、“包合物”或“多晶型物”的具体叙述不应当被解释为在其中使用术语“化合物”而没有叙述这些形式中的任一种的本公开的其它情况下意图省略这些形式中的任一种。
术语“卤素”、“卤化物”和“卤基”指的是氟/氟化物、氯/氯化物、溴/溴化物和碘/碘化物。
术语“烷基”指的是直链或支链的饱和一价烃基，其中所述烷基可以任选地被如本文所述的一个或多个取代基取代。在某些实施方案中，烷基是具有1个至10个(C1-10)或1个至6个(C1-6)碳原子的直链饱和一价烃基，或具有3个至10个(C3-10)或3个至6个(C3-6)碳原子的支链饱和一价烃基。例如，术语“C1-6烷基”指的是具有1个至6个碳原子的直链饱和一价烃基或具有3个至6个碳原子的支链饱和一价烃基。直链C1-6烷基和支链C3-6烷基也可以被称为“低级烷基”。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括所有异构形式，如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基(包括所有异构形式，如正戊基)和己基(包括所有异构形式，如正己基)。
术语“亚烷基”和“-烷基-”指的是二价烷基，其可以任选地被如本文所述的一个或多个取代基取代。
术语“杂烷基”指的是含有独立地选自O、N和S的一个或多个杂原子的直链或支链的饱和一价烃基。在一些实施方案中，一个或多个杂原子在直链或支链烃基的主链中。术语“杂亚烷基”和“-杂烷基-”指的是二价杂烷基。杂烷基和-杂烷基-可以任选地被如本文所述的一个或多个取代基取代。杂烷基和-杂烷基-的实例包括但不限于-(CH2)m-(O或S)-(CH2)nCH3和-(CH2)m-(O或S)-(CH2)p-，其中m是1、2或3，n是0、1或2，并且p是1、2或3。
术语“烷氧基”指的是-O-烷基，其可以任选地被如本文所述的一个或多个取代基取代。
-O-杂烷基和-O-杂烷基-的实例包括但不限于乙二醇基和聚乙二醇(PEG)基，包括但不限于-(OCH2CH2)n-OR和-(OCH2CH2)n-O-，其中R是氢或烷基并且n是1、2或3。应当了解的是，对于-O-杂烷基-ONO2基团，当-O-杂烷基-是乙二醇或PEG基团时，所述乙二醇或PEG基团的末端氧原子是硝酸酯(-ONO2)基团的一部分。-O-杂烷基和-O-杂烷基-可以任选地被如本文所述的一个或多个取代基取代。
术语“卤代烷基”指的是被一个或多个卤素/卤原子取代的烷基。卤代烷基可以任选地被如本文所述的一个或多个另外的取代基取代。卤代烷基的实例包括但不限于氟代烷基，如-CH2F、-CHF2和-(CH2)nCF3，以及全氟烷基，如-CF3和-(CF2)nCF3，其中n是1、2、3、4或5。
术语“-烷基芳基”指的是被一个或多个芳基取代的烷基。-烷基芳基可以任选地被如本文所述的一个或多个另外的取代基取代。
术语“环烷基”指的是环状的饱和、桥联或非桥联一价烃基，其可以任选地被如本文所述的一个或多个取代基取代。在某些实施方案中，环烷基具有3个至10个(C3-10)或3个至8个(C3-8)或3个至6个(C3-6)碳原子。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢萘基和金刚烷基。术语“-环烷基-”指的是二价环烷基，其可以任选地被如本文所述的一个或多个取代基取代。
术语“杂环基”和“杂环”指的是含有至少一个非芳族环的单环非芳族基团或多环基团，其中至少一个非芳族环含有独立地选自O、N和S的一个或多个杂原子。含有一个或多个杂原子的非芳族环可以与一个或多个饱和、部分不饱和或芳族环连接或稠合。在某些实施方案中，杂环基或杂环基团具有3个至10个或3个至8个或3个至6个环原子。在一些实施方案中，杂环基或杂环基团是单环、双环或三环系，其可以包括稠环或桥环系，并且其中氮原子或硫原子可以任选地被氧化，氮原子可以任选地被季铵化，并且一个或多个环可以是完全饱和或部分饱和的或芳族的。杂环基或杂环基团可以在引起稳定化合物形成的任何杂原子或碳原子处与主结构连接。杂环基或杂环基团的实例包括但不限于氮杂环庚烯基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、苯并二烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻喃基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异/>嗪基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡唑基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧杂环戊基、二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、吲哚啉基、吲嗪基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异/>唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、唑烷酮基、/>唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)(氧杂环戊烷基)、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothienyl/tetrahydrothiophenyl/thiolanyl)、噻吗啉基(硫代吗啉基)、噻唑烷基和1,3,5-三噻烷基。术语“-杂环基-”指的是二价杂环基。杂环基或杂环基团和-杂环基-可以任选地被如本文所述的一个或多个取代基取代。
术语“芳基”指的是含有至少一个芳烃环的单环芳烃基团或多环基团。在某些实施方案中，芳基具有6个至10个环原子。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、联苯和三联苯。芳基的芳烃环可以与一个或多个饱和、部分不饱和或芳族环连接或稠合，例如二氢萘基、茚基、茚满基和四氢萘基(萘满基)。术语“-芳基-”指的是二价芳基。芳基和-芳基-可以任选地被如本文所述的一个或多个取代基取代。
术语“杂芳基”指的是含有至少一个芳族环的单环芳族基团或多环基团，其中至少一个芳族环含有独立地选自O、N和S的一个或多个杂原子。杂芳族环可以与可以仅含碳原子或可以含有一个或多个杂原子的一个或多个饱和、部分不饱和或芳族环连接或稠合。杂芳基可以在引起稳定化合物形成的任何杂原子或碳原子处与主结构连接。在某些实施方案中，杂芳基具有5个至10个环原子。单环杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、唑基、异/>唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl/thiophenyl)、/>二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哒嗪酮基和三嗪基。双环杂芳基的非限制性实例包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并唑基、苯并异/>唑基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲唑基、萘啶基、酞嗪基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢异吲哚基和四氢喹啉基。三环杂芳基的实例包括但不限于咔唑基、苯并吲哚基、二苯并呋喃基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、占吨基和吩噻嗪基。术语“-杂芳基-”指的是二价杂芳基。杂芳基和-杂芳基-可以任选地被如本文所述的一个或多个取代基取代。
无论是作为主要基团还是作为取代基，本文所述的每一个基团(包括但不限于单价和二价烷基、杂烷基、-O-烷基、-O-杂烷基、烷基芳基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基)都可以任选地被一个或多个取代基取代。在某些实施方案中，本文所述的每一个基团可以任选地被1个、2个、3个、4个、5个或6个取代基取代，所述取代基独立地选自卤化物、氰基、硝基、硝酸酯、羟基、巯基(-SH)、-NH2、-OR11、-SR11、-NR12R13、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)NR12R13、-NR12C(＝O)R11、-OC(＝O)OR11、-OC(＝O)NR12R13、-NR12C(＝O)OR11、-NR11C(＝O)NR12R13、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中：
R11在每次出现时独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R12和R13在每次出现时独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或R12和R13与它们所连接的氮原子形成杂环或杂芳基环。
II.立体异构体
应当了解的是，本公开涵盖了具有一个或多个立构中心的本文所述的金刚烷基化合物的所有可能的立体异构体，包括呈基本上纯形式的两种对映体和所有可能的非对映体以及两种对映体以任何比例的混合物(包括对映体的外消旋混合物)和两种或更多种非对映体以任何比例的混合物，而不仅是如由所绘制的结构或命名所示的特定立体异构体。本公开的一些实施方案涉及由所绘制的结构或命名所示的特定立体异构体。除非上下文另外明确表示，否则在本公开的某些情况下关于化合物的短语“或其立体异构体”等的具体叙述不应当被解释为在其中使用术语“化合物”而没有叙述短语“或其立体异构体”等的本公开的其它情况下意图省略所述化合物的其它可能的立体异构体中的任一种。
III.硝酸氨基金刚烷酯化合物
本公开提供了新型硝酸氨基金刚烷酯化合物。在一些实施方案中，所述化合物具有式I：
其中：
R1和R2独立地是氢、卤化物、直链或支链烷基、直链或支链杂烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链-O-杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们中的每一个可以任选地被取代；
R3和R4独立地是氢或直链或支链C1-C6烷基，或R3、R4和它们所连接的氮原子形成3元至8元杂环；
R5是氢或直链或支链C1-C6烷基；
X是化学键、直链或支链-烷基-、直链或支链-杂烷基-、直链或支链-O-烷基-、直链或支链-O-杂烷基-、-(CH2)j-环烷基-(CH2)k-、-(CH2)j-杂环基-(CH2)k-、-(CH2)j-芳基-(O)h-(CH2)k-或-(CH2)j-杂芳基-(O)h-(CH2)k-，它们中的每一个可以任选地被取代；
Y是-ONO2或
m是0、1、2、3、4或5；
j是0、1、2或3；
k是0、1、2或3；并且
h是0或1；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。
在某些实施方案中，所述化合物具有式Ia：
其中：
R1、R2、X和Y如对于式I所定义；并且
n是1、2、3、4、5或6；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。
在一些实施方案中，所述化合物具有式IA：
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和m如对于式I所定义；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。
在某些实施方案中，所述化合物具有式IAa：
其中：
R1、R2和X如对于式I所定义；并且
n是1、2、3、4、5或6；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。
在另外的实施方案中，所述化合物具有式IB：
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和m如对于式I所定义；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。连位二硝酸酯部分的立构中心可以具有R型或S型立体化学或可以是外消旋的。
在某些实施方案中，所述化合物具有式IBa：
其中：
R1、R2和X如对于式I所定义；并且
n是1、2、3、4、5或6；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。连位二硝酸酯部分的立构中心可以具有R型或S型立体化学或可以是外消旋的。
在一些实施方案中，式I的化合物和其亚类的X是化学键、直链或支链C1-C6或C1-C3烷基-或直链或支链C1-C6或C1-C3-O-烷基-。在某些实施方案中，式I的化合物和其亚类的X是化学键或直链或支链C1-C3烷基-[例如-CH2-、-(CH2)2-、-CHCH3、-(CH2)3-、-CHCH2CH3、-CH2CHCH3或-CH(CH3)CH2-]。
在其它实施方案中，硝酸氨基金刚烷酯化合物具有式II和式III：
其中：
R1和R2独立地是氢、卤化物、直链或支链烷基、直链或支链杂烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链-O-杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们中的每一个可以任选地被取代；
R3和R4独立地是氢或直链或支链C1-C6烷基，或R3、R4和它们所连接的氮原子形成3元至8元杂环；
R5是氢或直链或支链C1-C6烷基；
X是化学键、直链或支链-烷基-、直链或支链-杂烷基-、直链或支链-O-烷基-、直链或支链-O-杂烷基-、-(CH2)j-环烷基-(CH2)k-、-(CH2)j-杂环基-(CH2)k-、-(CH2)j-芳基-(O)h-(CH2)k-或-(CH2)j-杂芳基-(O)h-(CH2)k-，它们中的每一个可以任选地被取代；
Y是-ONO2或
m是0、1、2、3、4或5；
j是0、1、2或3；
k是0、1、2或3；并且
h是0或1；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。
在一些实施方案中，所述化合物具有式IV：
其中：
R1、R2、X和Y如对于式II和式III所定义；并且
p是0、1、2、3、4、5或6；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。
在某些实施方案中，所述化合物具有式IVa：
其中：
X和Y如对于式II和式III所定义；并且
p是0、1、2、3、4、5或6；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。
在另外的实施方案中，所述化合物具有式IIA和式IIIA：
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和m如对于式II和式III所定义；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。
在一些实施方案中，所述化合物具有式IVA：
其中：
R1、R2和X如对于式II和式III所定义；并且
p是0、1、2、3、4、5或6；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。
在某些实施方案中，所述化合物具有式IVAa：
其中：
X如对于式II和式III所定义；并且
p是0、1、2、3、4、5或6；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。
在另外的实施方案中，所述化合物具有式IIB和式IIIB：
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和m如对于式II和式III所定义；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。连位二硝酸酯部分的立构中心可以具有R型或S型立体化学或可以是外消旋的。
在一些实施方案中，所述化合物具有式IVB：
其中：
R1、R2和X如对于式II和式III所定义；并且
p是0、1、2、3、4、5或6；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。连位二硝酸酯部分的立构中心可以具有R型或S型立体化学或可以是外消旋的。
在某些实施方案中，所述化合物具有式IVBa：
其中：
X如对于式II和式III所定义；并且
p是0、1、2、3、4、5或6；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。连位二硝酸酯部分的立构中心可以具有R型或S型立体化学或可以是外消旋的。
对于式II的化合物和其亚类、式III的化合物和其亚类以及式IV的化合物和其亚类，-X-Y、-X-ONO2或-X-CH(ONO2)CH2-ONO2部分可以连接到苯环的邻位、间位或对位上。在某些实施方案中，-X-Y、-X-ONO2或-X-CH(ONO2)CH2-ONO2部分连接到苯环的间位上。
对于式II的化合物和其亚类、式III的化合物和其亚类以及式IV的化合物和其亚类，在一些实施方案中，X是化学键、直链或支链C1-C6或C1-C3烷基-或直链或支链C1-C6或C1-C3-O-烷基-。在某些实施方案中，X是化学键或直链或支链C1-C3-O-烷基-[例如-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-O-CHCH3、-O-(CH2)3-、-O-CHCH2CH3、-O-CH2CHCH3或-O-CH(CH3)CH2-]。
对于式I的化合物和其亚类、式II的化合物和其亚类以及式III的化合物和其亚类，3元至8元含氮杂环的实例包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基。在某些实施方案中，R3、R4和它们所连接的氮原子形成3元至6元杂环。
对于式I的化合物和其亚类、式III的化合物和其亚类以及式IV的化合物和其亚类，在某些实施方案中，m是0、1或2；n是1、2或3；并且p是0、1、2或3。
在NMDAR通道的通道选择性过滤区域中的GluN2(或NR2)亚基的N+1位点处或附近，硝酸氨基金刚烷酯化合物的胺基(其在生理pH值下被质子化)的(静电)相互作用可能存在空间效应。对于式I的化合物和其亚类、式II的化合物和其亚类以及式III的化合物和其亚类，在一些实施方案中，R3和R4这两者都是氢。在其它实施方案中，R3和R4中的一个是氢，并且另一个是直链或支链C1-C3烷基。在某些实施方案中，R3和R4中的一个是氢，并且另一个是甲基或乙基。在另外的其它实施方案中，R3和R4独立地是直链C1-C3烷基(例如甲基或乙基)，任选地是相同的烷基。
对于式I的化合物和其亚类以及式III的化合物和其亚类，在一些实施方案中，R5是氢。在其它实施方案中，R5是直链或支链C1-C3烷基。在某些实施方案中，R5是甲基或乙基。如果与胺基连接的碳原子是立构中心，那么所述立构中心可以具有R型或S型立体化学或可以是外消旋的。
对于式I的化合物和其亚类、式II的化合物和其亚类、式III的化合物和其亚类以及式IV的化合物和其亚类，在一些实施方案中，R1和R2独立地是氢或直链或支链C1-C6或C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1和R2这两者都是氢。在其它实施方案中，R1是氢并且R2是直链或支链C1-C6或C1-C3烷基，或R2是氢并且R1是直链或支链C1-C6或C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1是氢并且R2是甲基、乙基或正丙基，或R2是氢并且R1是甲基、乙基或正丙基。在另外的其它实施方案中，R1和R2独立地是直链或支链C1-C6或C1-C3烷基，任选地是相同的烷基。在某些实施方案中，R1和R2独立地是甲基、乙基或正丙基，任选地是相同的烷基。在一些实施方案中，R1是氢并且R2是乙基，或R2是氢并且R1是乙基。在其它实施方案中，R1和R2这两者都是乙基。
R1或/和R2的非氢基团(例如烷基)可以增加化合物对激活的NMDA受体的开放离子通道的结合亲和力和在其中的停留时间并且减慢它与其的解离速率。此外，R1、R2或/和X的更具疏水性的基团(例如更长的烷基)可以增加结合亲和力，可以补偿可能与在金刚烷支架的C-3、C-5和C-7处存在非氢基团相关的更低的亲和力，并且可以增加化合物对突触外NMDAR优先于突触NMDAR的亲和力和选择性，尽管化合物或其一个或多个基团的疏水性程度可能需要与它在水溶液中的溶解度相平衡。
对于式I的化合物和其亚类、式II的化合物和其亚类、式III的化合物和其亚类以及式IV的化合物和其亚类，在一些实施方案中，R1基团、R2基团或X基团或其任何组合或全部独立地被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基选自直链或支链C1-C6或C1-C3烷基、卤代烷基、-OR6、-NR7R8、-ONO2、-CN、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NR7R8、-NR7C(＝O)R6、-OC(＝O)OR6、-OC(＝O)NR7R8、-NR7C(＝O)OR6、-NR6C(＝O)NR7R8、芳基和杂芳基；或/和被1个至6个卤素(例如氟)或氘原子取代，或所有可用氢原子都被卤素(例如氟)或氘原子置换，其中：
R6在每次出现时独立地是氢或直链或支链C1-C6或C1-C3烷基；并且
R7和R8在每次出现时独立地是氢或直链或支链C1-C6或C1-C3烷基，或R7、R8和它们所连接的氮原子形成3元至6元环。
在某些实施方案中，R1基团、R2基团或X基团，或其任何组合或全部独立地是一价或二价氘代烷基、氟代烷基或烷基-ONO2。
对于式I的化合物和其亚类、式II的化合物和其亚类、式III的化合物和其亚类以及式IV的化合物和其亚类，直链或支链C1-C6烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。直链或支链C1-C3烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
对于式I的化合物和其亚类、式II的化合物和其亚类、式III的化合物和其亚类以及式IV的化合物和其亚类，在一些实施方案中，X具有0个、1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子。在某些实施方案中，X具有0个、1个、2个或3个碳原子。
表1示出了式IAa的代表性化合物：
表1
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。本公开具体地公开了表1中所示的2160种化合物中的每一种和其可能的立体异构体中的每一种。具有立构中心的烷基-ONO2基团在该立构中心处可以具有R型或S型立体化学或可以是外消旋的。同样，具有立构中心的R1基团或R2基团在该立构中心处可以具有R型或S型立体化学或可以是外消旋的。
在某些实施方案中，式IAa的化合物选自：
/>
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体，其中Et＝乙基并且Pr＝正丙基。具有立构中心的烷基-ONO2基团在该立构中心处可以具有R型或S型立体化学或可以是外消旋的。
表2示出了式IBa的代表性化合物：
表2
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。本公开具体地公开了表2中所示的864种化合物中的每一种和其可能的立体异构体中的每一种。在分支点处具有立构中心的硝化烷基在该立构中心处可以具有R型或S型立体化学或可以是外消旋的。连位二硝酸酯部分的立构中心可以具有R型或S型立体化学或可以是外消旋的。此外，具有立构中心的R1基团或R2基团在该立构中心处可以具有R型或S型立体化学或可以是外消旋的。
在某些实施方案中，式IBa的化合物选自：
/>
/>
/>
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体，其中Et＝乙基并且Pr＝正丙基。在分支点处具有立构中心的硝化烷基在该立构中心处可以具有R型或S型立体化学或可以是外消旋的。同样，连位二硝酸酯部分的立构中心可以具有R型或S型立体化学或可以是外消旋的。
表3示出了式IVA的代表性化合物：
表3
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。本公开具体地公开了表3中所示的1036种化合物中的每一种和其可能的立体异构体中的每一种。具有立构中心的R1基团或R2基团在该立构中心处可以具有R型或S型立体化学或可以是外消旋的。
在某些实施方案中，式IVA的化合物选自：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。
表4示出了式IVB的代表性化合物：
/>
表4
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。本公开具体地公开了表4中所示的888种化合物中的每一种和其可能的立体异构体中的每一种。连位二硝酸酯部分的立构中心可以具有R型或S型立体化学或可以是外消旋的。同样，具有立构中心的R1基团或R2基团在该立构中心处可以具有R型或S型立体化学或可以是外消旋的。
在某些实施方案中，式IVB的化合物选自：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。连位二硝酸酯部分的立构中心可以具有R型或S型立体化学或可以是外消旋的。
与本文所述的硝酸氨基金刚烷酯化合物的C-1位置间接或直接连接的胺基可以是酰胺、氨基甲酸酯或脲，而不是胺基。在生理pH值下质子化的氨基金刚烷基化合物的胺基在开放的NMDAR通道的Mg2+结合位点处或附近通过氢键键合，其中质子化的胺基用作氢键供体并且GluN1(或NR1)亚基的位置616处天冬酰胺的侧链用作氢键受体；以及通过与GluN2(或NR2)亚基的天冬酰胺残基发生静电相互作用而与美金刚(memantine)/苯环利定(phencyclidine)结合位点结合。-NH(C＝O)R酰胺、-NH(C＝O)OR氨基甲酸酯或-NHC(＝O)NRaRb脲基也可以用作氢键供体。在一些实施方案中，硝酸氨基金刚烷酯化合物的-NR3R4部分是-NH(C＝O)R6、-NH(C＝O)OR6或-NHC(＝O)NR7R8，其中R6是氢(对于甲酰胺)或直链或支链C1-C6烷基，并且R7和R8独立地是氢或直链或支链C1-C6烷基，或R7、R8和它们所连接的氮原子形成3元至6元环。在某些实施方案中，R6是氢(对于甲酰胺)或直链或支链C1-C3烷基(例如甲基或乙基)，并且R7和R8独立地是氢或直链或支链C1-C3烷基(例如甲基或乙基)。
IV.盐形式
本文所述的金刚烷基化合物具有一个或多个胺基(可能除非与金刚烷基支架的C-1位置间接或直接连接的胺基是酰胺、氨基甲酸酯或脲)并且可以作为游离碱或盐存在。它们可以作为游离碱或药学上可接受的盐使用或施用。胺基可以与酸，如无机酸(例如HCl、HBr、HI、硝酸、磷酸或硫酸)或有机酸(例如羧酸或磺酸)形成加成盐。用于制备药学上可接受的盐的合适的酸包括但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(±)-DL-乳酸、(+)-L-乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、高氯酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、丙酮酸、葡糖二酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、丹宁酸、(±)-DL-酒石酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。
如果化合物具有酸性基团(例如羧基)，那么所述酸性基团可以与碱形成加成盐。药学上可接受的碱加成盐可以与例如金属(例如碱金属或碱土金属)或胺(例如有机胺)形成。可用作阳离子的金属的实例包括但不限于碱金属(例如锂、钠、钾和铯)、碱土金属(例如镁、钙和钡)、铝和锌。金属阳离子可以通过例如无机碱，如氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐来提供。可用于形成碱加成盐的有机胺的非限制性实例包括氯普鲁卡因、胆碱、环己胺、二苯甲胺、N,N'-二苯甲基乙二胺、二环己胺、二乙醇胺、乙二胺、N-乙基哌啶、组氨酸、异丙基胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、吡嗪、三乙胺、三甲胺和氨丁三醇。药学上可接受的盐详细论述于《药物盐手册：特性、选择和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use)》,P.Stahl和C.Wermuth编著,Wiley-VCH(2011)中。
在一些实施方案中，本文所述的硝酸氨基金刚烷酯化合物以药学上可接受的盐的形式使用或施用。在某些实施方案中，所述硝酸氨基金刚烷酯化合物以盐酸盐(HCl)或氢溴酸盐(HBr)的形式使用或施用。
V.包括氘化化合物的同位素异数体
本公开涵盖了本文所述的硝酸氨基金刚烷酯化合物的所有同位素富集形式，包括但不限于在2H(氘)、13C、15N、17O或18O或其任何组合的含量上在对应原子的一种或多种情况或所有情况下富集的形式。
为了消除诸如药物的外来物质，动物体内表达多种酶，如细胞色素P450酶、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶，这些酶与外来物质反应并且将其转化成更具极性的中间体或代谢物以进行肾脏排泄。这样的代谢反应可以涉及将碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)键或碳-碳(C＝C)π键，或将碳-氧(C-O)单键氧化成碳-氧(C＝O)双键。所得的代谢物在生理条件下可以是稳定的或不稳定的，并且与母体化合物相比，可以具有基本上不同的药理学、药物代谢动力学和药效动力学特性以及毒性特征。对于许多药物而言，这样的代谢氧化可能很快并且会导致需要更高的剂量或/和增加给药频率，这可能引起更大的副作用。
本公开提供了对应于本文所述的硝酸氨基金刚烷酯化合物的同位素异数体，其在一个或多个位置处富集有氘(氘化)。在一个或多个位置处氘化可以具有以下益处中的任何一种或多种或全部：(1)半衰期更长；(2)实现所期望的作用所需的剂量减少或/和剂量数减少；(3)受试者之间母体药物的血液或血浆水平的变化减少；(4)功效增加；(5)由于减少了所施用的母体药物的量或/和减少了有害代谢物的产生而减少副作用；以及(6)最大耐受剂量增加。
氘可以取代硝酸氨基金刚烷酯化合物中任何一个或多个或所有可用位置处的氢，包括但不限于金刚烷基支架、将胺基连接到金刚烷基支架的C-1位置的烷基(除非所述胺基与C-1位置直接连接)、X基团(除非X是化学键)、R1基团(除非R1是卤化物)、R2基团(除非R2是卤化物)或式II、式III或式IV的化合物的苯环，或其任何组合中的任何一个或多个或所有可用位置处的氢。在某些实施方案中，硝酸氨基金刚烷酯化合物在连接到与金刚烷基支架的C-1位置间接连接的胺基的碳原子处被氘化(除非所述胺基与C-1位置直接连接)，或/和对于一个或多个或所有硝酸酯基，在连接到硝酸酯基的碳原子处被氘化，这取决于所述化合物是否具有一个或多个硝酸酯基(除非所述化合物只有一个硝酸酯基并且X是化学键)。在另外的实施方案中，硝酸氨基金刚烷酯在R1基团(除非R1是卤化物)或/和R2基团(除非R2是卤化物)中的一个或多个或所有可用位置处被氘化。
在一些实施方案中，硝酸氨基金刚烷酯中的可用位置中的至少一个具有至少约10％、25％、50％、75％、90％、95％或98％的氘富集度。在某些实施方案中，可用位置中的至少一个具有至少约90％、95％或98％的氘富集度。在另外的实施方案中，富集有氘(或氘化)的硝酸氨基金刚烷酯中的每一个位置独立地具有至少约10％、25％、50％、75％、90％、95％或98％的氘富集度。在某些实施方案中，富集有氘(或氘化)的每一个位置独立地具有至少约90％、95％或98％的氘富集度。
术语“氘富集度”指的是氘在分子中的给定位置处取代氢的掺入百分比。例如，在给定位置处10％的氘富集度意指给定样品中10％的分子在该位置处含有氘。由于氘的天然存在的分布是约0.0156％，因此使用非氘富集的起始材料或试剂合成的分子中任何位置处的氘富集度是约0.0156％。可以使用本领域的普通技术人员已知的常规分析方法来确定氘富集度，包括质谱法和核磁共振波谱法。
术语“是氘”或“氘化”在用于描述分子中的给定位置时，或符号“D”在用于表示分子结构图中给定位置处的元素时，意指指定位置富集有高于氘的天然存在的分布的氘。在一些实施方案中，在指定位置处氘富集度是至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％(例如至少约50％)的氘。在某些实施方案中，在指定位置处氘富集度是至少约90％、95％或98％的氘。
VI.硝酸氨基金刚烷酯化合物的治疗用途
NMDA受体的过度激活解除了由Mg2+引起的电压依赖性通道阻断并且引起过量的Ca2+流入和由于过量产生活性氧簇而导致的后续氧化应激，从而可能导致神经元兴奋性毒性并且最终导致神经元损伤和死亡。不意图受理论所束缚，认为刺激突触外NMDA受体(eNMDAR)而不是突触NMDA受体(sNMDAR)导致涉及神经退行性病症的兴奋性毒性。突触NMDAR活性在性质上具有相位性并且突触NMDAR一般通过谷氨酸的跨突触释放而被短暂而强烈地激活。相比之下，突触外NMDAR通常通过环境谷氨酸的水平升高而被长期激活，无论是由于谷氨酸的突触释放或/和谷氨酸摄取障碍或逆转所致[G.Hardingham等,Nat.Rev.Neurosci.,11:682-696(2010)]。由于突触NMDAR通常被相位性/短暂激活，而突触外NMDAR通常被长期/紧张性激活，因此主要是突触外NMDAR被过度激活并且因此允许Ca2+通过过度/持续开放的离子通道过量和长时间流入。此外，在长期NMDAR激活，如谷氨酸或NMDA的水平过高的情况下，突触NMDAR活性被抑制并且突触外NMDAR信号传导通路占主导[F.Soriano等,J.Neurosci.,26:4509-4518(2006)]。
突触NMDAR活性促进细胞健康和存活，而突触外NMDAR活性引起细胞死亡通路并且拮抗突触NMDAR诱导的细胞存活通路。由突触NMDAR的强烈激活而引发的Ca2+流入不会引起对线粒体膜电位的干扰并且增强线粒体健康，并且主要通过核Ca2+信号传导来触发基因组过程，所述过程使神经元对氧化应激和细胞凋亡更具抵抗力(包括诸如胱天蛋白酶的促凋亡因子的表达降低)。突触NMDAR活性事件促进“获得性”神经保护作用，所述神经保护作用在大多数信号传导通路不再具有活性之后持续存在。相反，由突触外NMDAR自身的激活或在突触NMDAR的激活存在下的激活所诱导的相当的细胞内Ca2+浓度会触发线粒体功能障碍(包括丧失线粒体膜电位)和细胞死亡(无论是由细胞凋亡还是坏死所引起)。线粒体功能障碍、固有的线粒体凋亡通路的激活以及由于过量产生活性氧簇而导致的氧化应激牵涉到神经退行性疾病的发病机制。突触NMDAR激活和突触外NMDAR激活的结果的明显差异是由于对细胞内信号传导通路的作用相反以及诱导非常不同的基因表达程序所致，这些细胞内信号传导通路中有许多涉及相同的信号蛋白。核Ca2+作为一种重要的基因表达调节因子在突触NMDAR激活的促存活作用中发挥了关键的作用，并且被突触外NMDAR活性破坏。许多神经退行性病症和其它CNS病症共有突触外NMDAR活性下游的导致神经毒性的共同的信号传导通路。参见例如Hardingham(2010，同上)和M.Parsons等,Neuron,82:279-293(2014)。
认为突触外NMDA受体而不是突触NMDA受体的激活导致了涉及神经退行性病症的兴奋性毒性，如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化，以及其它CNS病症，如癫痫、中风和创伤性脑损伤[Hardingham(2010，同上)和Parsons(2014，同上)]。突触外NMDAR的表达或/和激活在疾病状态下升高[Parsons(2014，同上)]。在关于阿尔茨海默氏病(AD)的研究中，淀粉样蛋白β1-42肽刺激α-7烟碱型乙酰胆碱受体并且因此从星形胶质细胞释放过量的谷氨酸，这进而激活神经元突触外NMDAR，从而介导一氧化氮产生、tau蛋白过度磷酸化、半胱天冬酶-3激活和线粒体功能障碍，因而导致神经元脊柱丧失和丧失与AD认知衰退相关的突触[M.Talantova等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,110:E2518-E2527(2013)]。突触丧失可能导致突触NMDAR和突触外NMDAR的活性和信号传导的失衡，这可能导致与诸如阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏病的神经退行性疾病相关的细胞死亡。
除了NMDAR的位置之外，NMDAR的亚基组成在NMDAR的生物活性中也可能起重要作用。NMDAR组装成具有两个必要的GluN1亚基和两个GluN2(GluN2A、2B、2C或2D)或/和GluN3(GluN3A或3B)亚基的异四聚体。CNS中的绝大多数NMDAR组装成GluN1/GluN2A或GluN1/GluN2B异二聚体或GluN1/GluN2A/GluN2B异三聚体。尽管这两种亚型在突触和突触外都可以找到，但是GluN2A(或NR2A)亚型富含于突触NMDAR中，而GluN2B(或NR2B)亚型在突触外NMDAR中更普遍[L.Groc等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:18769-18774(2006)；和M.Martel等,Neurosci.,158:334-343(2009)]。含有GluN2A的NMDAR与细胞存活有关，而含有GluN2B的NMDAR与细胞死亡相关[T.Lai等,Trends Mol.Med.,17:266-275(2011)]。此外，通过GluN2B的C末端结构域的细胞内信号传导是NMDA诱导的兴奋性毒性的主要促成因素[M.Martel等,Neuron,74:543-556(2012)]。
与兴奋性毒性事件相关的神经退行性病症和其它CNS病症可以通过阻断突触外NMDAR来治疗。突触NMDAR的生理活性对于正常的神经元功能来说是必要的，因此NMDAR拮抗剂需要阻断激活的突触外NMDAR而不抑制突触NMDAR的正常活性。这可以通过非竞争性拮抗剂或开放通道阻断剂来实现，其在突触外NMDAR已经通过协同激动因子的结合而被激活之后选择性地进入突触外NMDAR的打开的通道并且从而阻断阳离子，特别是Ca2+的流动。
本文所述的硝酸氨基金刚烷酯化合物用作选择性地阻断突触外NMDAR的电压依赖性非竞争性拮抗剂。它们对激活的NMDAR的通道中的Mg2+结合位点处或附近的美金刚/苯环利定结合位点具有相对低的亲和力和相对快速的解离速率，因此当通道关闭时它们不会积聚在所述通道中，并且因此保持相位性激活的突触NMDAR的生理活性并且避免与高亲和力NMDAR拮抗剂相关的精神病副作用[S.Lipton,Curr.Drug Targets,8:621-632(2007)]。然而，硝酸氨基金刚烷酯化合物对美金刚/苯环利定结合位点具有足够高的亲和力(例如约200nM至约个位数μM的Ki)并且在紧张性激活的突触外NMDAR的过度/持续开放的离子通道中具有足够长的停留时间，因此它们阻断Ca2+通过通道过量流入并且从而防止兴奋性毒性事件。无论是以酸加成盐还是游离碱的形式施用，金刚烷基化合物的胺基在生理pH值(约7.4的pH值)下会被质子化。与Mg2+在Mg2+结合位点处的结合相比，质子化的胺基在激活的NMDAR的通道中的Mg2+结合位点处或附近以更高的亲和力、更慢的解离/离解速率和更低的电压依赖性结合，从而允许金刚烷基化合物阻断Ca2+通过通道长时间流入。质子化的胺基在孔道的最窄收缩部位(通道选择性过滤器)处与GluN1(或NR1)亚基的位置616处的天冬酰胺的侧链形成氢键，并且还与其中的GluN2(或NR2)亚基的N和N+1位点处的天冬酰胺残基的侧链的羰基氧原子具有显著的静电相互作用[H.-S.Chen等,J.Pharmacol.Exper.Therap.,314:961-971(2005)]。Mg2+结合位点在通道的电场内，因此通过带(正)电荷的药剂在Mg2+结合位点处或附近结合而对通道进行的阻断具有电压依赖性。
化合物与突触外NMDAR的亚基之间的疏水性相互作用也使得硝酸氨基金刚烷酯化合物对突触外NMDAR的结合亲和力增加。美金刚的两个甲基分别参与和GluN1(或NR1)亚基和GluN2B(或NR2B)亚基的第三跨膜螺旋中的残基A645和A644所形成的疏水性结合口袋的疏水性相互作用，与金刚烷胺相比，这大大增加了美金刚对激活的NMDAR的结合亲和力[W.Limapichat等,ACS Chem.Neurosci.,4:255-260(2013)]。GluN2B(或NR2B)亚型在突触外NMDAR中更普遍。具有R1和R2的非氢(例如烷基)基团的硝酸氨基金刚烷酯化合物可以参与和突触外NMDAR的GluN1和GluN2B亚基的疏水性结合口袋的疏水性相互作用。认为R1基团朝向GluN2B的疏水性结合口袋定向。基团的碳原子数更大会增加它的疏水性/亲脂性。
本文所述的硝酸氨基金刚烷酯化合物选择性地抑制激活的突触外NMDAR并且具有双重抑制机制。它们通过在通道中的Mg2+结合位点处或附近结合而以电压依赖性方式阻断激活的突触外NMDAR的开放离子通道，并且它们通过受体上氧化还原调节位点的半胱氨酸残基的S-亚硝基化而以非电压依赖性方式抑制激活的突触外NMDAR的活性。NMDA受体的离子通道电导率受亚硝基化的调节[Y.Choi等,Nat.Neurosci.,3:15-21(2000)]。硝酸氨基金刚烷酯的质子化的胺基在激活的突触外NMDAR的开放离子通道中的Mg2+结合位点处或附近的结合使所述化合物的硝酸酯基与所述受体的细胞外结构域中的氧化还原调节位点的半胱氨酸残基紧密靠近。在氧化还原位点处的氧化可能引起涉及两个或更多个半胱氨酸残基的一个或多个二硫键的形成，从而使NMDAR通道活性下调/变得不敏感。氨基金刚烷基化合物的硝酸酯基向氧化还原位点的半胱氨酸残基供给/转移NO(例如以NO+的形式)，这可能借助于谷胱甘肽S-转移酶。如果所述氨基金刚烷基化合物具有两个或更多个硝酸酯基，那么两个或更多个硝酸酯基可以潜在地向氧化还原位点的约五个半胱氨酸残基中的两个或更多个转移NO。一个或多个半胱氨酸残基的S-亚硝基化会氧化所述一个或多个半胱氨酸残基的巯基，或可以促进一个或多个二硫键的形成。氧化还原位点的一个或多个半胱氨酸残基的S-亚硝基化的作用是抑制突触外NMDAR通道的活性和Ca2+通过突触外NMDAR通道流入。在神经元中，Ca2+通过NMDAR通道的流入会激活一氧化氮合酶(NOS)，从而引起一氧化氮(NO)产生。NO通过负反馈下调NOS并且抑制Ca2+通过NMDAR通道流入。氨基金刚烷基化合物的一个或多个供NO硝酸酯基靶向氧化还原位点的半胱氨酸残基避免了游离一氧化氮的潜在血管和神经毒性副作用，如血管扩张、细胞凋亡和神经毒性过氧亚硝酸盐的形成。在供给NO进行S-亚硝基化之后，所得的具有羟基取代每一个供体硝酸酯基的质子化的氨基金刚烷基化合物保持结合在Mg2+结合位点处或附近，除非它对离子通道的电压门控阻断被膜去极化减弱。然而，氧化还原调节位点在通道的电压场之外，并且因此，通过氧化还原位点的半胱氨酸残基的S-亚硝基化对激活的突触外NMDAR的通道活性的抑制是非电压依赖性的并且在化合物由于去极化而从通道中排出之后保持相当长的时间。通过半胱氨酸残基的S-亚硝基化对激活的突触外NMDAR的抑制在缺氧条件下显著增加，并且因此，特别适用于但不限于预防或减少由于脑缺血而导致的神经元损伤，如中风和血管性痴呆[H.Takahashi等,Sci.Rep.,5:14781(2015)]。
本文所述的硝酸氨基金刚烷酯化合物选择性地抑制激活的突触外NMDAR并且从而防止或减少兴奋性毒性，同时保留正常的突触NMDAR活性。保留兴奋性突触后电流(EPSC)的NMDAR组成部分具有神经营养性并且避免了突触损伤。与硝基美金刚一样，本文所述的硝酸氨基金刚烷酯化合物具有至少一个硝酸酯基。美金刚优先阻断激活的突触外NMDAR的过度开放通道，而相对保留正常的突触NMDAR活性，即使是在细胞外Mg2+存在下发生病理性去极化的情况下也是这样[P.Xia等,J.Neurosci.,30:11246-11250(2010)]。与美金刚相比，硝基美金刚更选择性地抑制突触外NMDAR活性并且在更大程度上保留突触NMDAR活性[Takahashi(2015，同上)]。与阻断突触NMDAR和突触外NMDAR这两者(例如高亲和力NMDAR拮抗剂)或对后者的选择性更低(例如美金刚)的非竞争性拮抗剂相比，选择性抑制突触外NMDAR产生更大的神经保护作用和更少的副作用。本文所述的硝酸氨基金刚烷酯化合物可以通过例如长期治疗来拮抗突触外NMDAR以及α-7烟碱型乙酰胆碱受体来预防或减少突触丧失和神经元死亡，增加突触和树突密度，并且增强阿尔茨海默氏病患者的认知功能。此外，通过例如长期施用，所述硝酸氨基金刚烷酯化合物可以刺激突触的再生并且恢复丧失的突触。
此外，本文所述的硝酸氨基金刚烷酯化合物可以促进作为突触可塑性的基础的长时程增强(LTP)并且因此促进记忆和学习。突触可塑性是化学突触改变它们的强度的能力，并且允许以有组织的方式调节特定连接的增强或减弱。认为记忆是通过突触强度的改变而编码的。LTP是基于最近的突触活动模式的突触的持续增强，从而在两个神经元之间产生信号传递的持久增加，这一过程被认为编码和储存学习和长期记忆。LTP的反面是长时程抑制(LTD)，这会产生突触强度的持久降低。突触NMDA受体的激活会诱导LTP并且对它们的抑制会损害LTP[Parsons(2014，同上)]。相反，突触外NMDA受体的激活会抑制LTP并且诱导LTD[Li等,J.Neurosci.,31:6627-6638(2011)；和Liu等,Brain Res.Bull.,93:10-16(2013)]。通过选择性地拮抗激活的突触外NMDAR，而不干扰生理突触NMDAR活性，硝酸氨基金刚烷酯化合物可以促进或保留LTP并且防止或减少LTD，并且从而可以恢复突触可塑性并且增强认知功能。此外，所述化合物可以帮助恢复突触功能并且从而改善受损的记忆和学习。
许多神经退行性病症和其它CNS病症共有突触外NMDAR活性下游的导致神经元功能障碍、损伤和死亡的共同的信号传导通路。作为激活的突触外NMDAR的选择性非竞争性拮抗剂，本文所述的硝酸氨基金刚烷酯化合物可以用于治疗多种神经退行性病症和其它CNS病症。可以用本文所述的硝酸氨基金刚烷酯化合物治疗的神经退行性病症的非限制性实例包括痴呆(例如阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆和HIV相关痴呆)、亨廷顿氏病(常常导致痴呆)、帕金森氏病(常常导致痴呆)、多系统萎缩症(香德综合征(Shy-Drager syndrome))、小脑变性、共济失调(例如小脑共济失调、脊髓小脑共济失调、弗里德棘希氏共济失调(Friedreich's ataxia)和共济失调-毛细血管扩张[路易-巴综合征(Louis-Bar syndrome)])、运动神经元疾病(例如肌萎缩性侧索硬化[ALS]、原发性侧索硬化[PLS]、进行性肌萎缩[PMA]和脊髓性肌萎缩[SMA])、多发性硬化症、由视觉通路的神经退行性变引起的视力障碍或减退(例如视神经病变/萎缩、青光眼和年龄相关性黄斑变性[AMD])和感觉神经性听力损失。参见例如Hardingham(2010，同上)；Parsons(2014，同上)；A.Kritis等,Front.Cell.Neurosci.,9:91(2015)；A.Iizuka等,Neurosci.Lett.,592:37-41(2015)；S.Rossi等,PLOS One,8:e67357-e67369(2013)；N.Osborne等,Br.J.Ophthalmol.,83:980-986(1999)；和V.Kotak等,J.Neurosci.,25:3908-3918(2005)。
在某些实施方案中，本文所述的硝酸氨基金刚烷酯化合物用于治疗选自阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、亨廷顿氏病、帕金森氏病和ALS的神经退行性病症。
可以用本文所述的硝酸氨基金刚烷酯化合物治疗的在病理生理学中可能涉及或可能不涉及神经退行性变的其它CNS病症的实例包括但不限于脑血管病症(包括脑缺血[包括急性缺血，如中风，慢性缺血，如血管性痴呆、脑缺血/再灌注损伤，和由脑中低氧或/和葡萄糖水平引起的神经损伤]、脑内出血和视网膜病变)、脑损伤和创伤(包括创伤性脑损伤、弥漫性轴索损伤、原发性和继发性脑损伤、局灶性和弥漫性脑损伤、缺氧性和低氧性脑损伤、脑内出血和脑水肿)、脊髓损伤(由于例如创伤、缺血或退行性病症引起)、癫痫(包括由癫痫发作引起的神经损伤)、运动障碍(例如左旋多巴诱发的运动障碍和迟发性运动障碍)、痉挛、疼痛(例如急性疼痛、慢性疼痛、触诱发痛、复杂性区域疼痛综合征[CRPS]、纤维肌痛、痛觉过敏、炎症性疼痛、神经性疼痛、手术后疼痛、癌症相关疼痛、药物诱发的疼痛和损伤诱发的疼痛)、头痛(包括原发性头痛[例如偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛]和继发性头痛[由于例如脑血管病症、脑出血、脑损伤、脑感染或脑肿瘤引起)、神经发育障碍(包括MEF2C单倍剂量不足综合征[MCHS]、自闭症谱系障碍[包括自闭症]、发育迟缓、智力残疾、脆性X综合征、注意力缺乏多动症[ADHD]和精神分裂症)、情绪障碍(包括抑郁症[例如重度抑郁症和难治性抑郁症]、双相型障碍和痴呆相关情绪障碍)和焦虑症(包括广泛性焦虑症、应激障碍[例如急性应激障碍、创伤后应激障碍和慢性应激]和强迫症)。参见例如Hardingham(2010)；Parsons(2014)；S.Ivanova等,Parkinsons Dis.,2016:6461907(2016)；C.Woolf,Pain,152:S2-15(2011)；M.Zhuo,Neuropharmacol.,112:228-234(2017)；X.Moisset等,Headache,57:1261-1264(2017)；L.Huang等,Ann.Pharmacother.,48:1507-1511(2014)；C.Hu等,J.Pharmacol.Sci.,132:115-121(2016)；D.Rossignol等,Front.Pediatrics,2:87(2014)；S.Tu等,Nat.Commun.,8:1488(2017)；A.Toft等,J.Neurosci.,36:9817-9827(2016)；M.Ghasemi等,Neurosci.Biobehav.Rev.,80:555-572(2017)；E.Lang等,Neurosci.Biobehav.Rev.,S0149-7634:30322-30326(2017)；C.Kraus等,Int.J.Psychiatry Clin.Pract.,21:2-12(2017)；T.Schwartz等,Case Rep.Psychiatry,2012:749796(2012)；和N.Li等,Biol.Psychiatry,69:754-761(2011)。
在某些实施方案中，本文所述的硝酸氨基金刚烷酯化合物用于治疗选自脑缺血、创伤性脑损伤、癫痫、疼痛和自闭症谱系障碍的CNS病症。
硝酸氨基金刚烷酯化合物治疗神经退行性病症或其它CNS病症的治疗有效量和施用频率可以取决于各种因素，包括病症的类型、疾患的严重程度、化合物的效力、施用方式、受试者的年龄、体重、一般健康情况、性别和饮食以及受试者对治疗的反应，并且可以由治疗医师确定。在一些实施方案中，每天硝酸氨基金刚烷酯的有效剂量是约1mg、5mg或10mg至约100mg，或由治疗医师认为是适当的，其可以单次剂量或分次剂量施用。在某些实施方案中，每天硝酸氨基金刚烷酯的有效剂量是约5mg或10mg至约50mg，或约50mg-100mg。在另外的实施方案中，每天硝酸氨基金刚烷酯的有效剂量是约1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg。在某些实施方案中，每天硝酸氨基金刚烷酯的有效剂量是约10mg-30mg，或约10mg、15mg、20mg、25mg或30mg。
在治疗方案的过程中可以调整硝酸氨基金刚烷酯的剂量，这可以由治疗医师确定。例如，可以在治疗的第一周以初始日剂量施用硝酸氨基金刚烷酯化合物，然后可以在治疗的随后每一周逐渐或逐步增加所述化合物的日剂量，直到在例如治疗的第四周以及之后的治疗持续时间内施用目标或合适的每日维持剂量为止。例如，在治疗的初始阶段期间逐渐或逐步增加药物的剂量将允许治疗医师确定最佳治疗剂量，同时避免任何潜在的副作用或使任何潜在的副作用减到最低限度。初始剂量和维持剂量可以是本文所述的任何有效剂量。作为另一个实例，如果期望快速建立硝酸氨基金刚烷酯化合物的治疗水平以治疗CNS病症，如中风、创伤性脑损伤或疼痛，那么可以在例如第1天施用所述化合物的第一负荷剂量，可以在例如第2天施用任选的第二负荷剂量，可以在例如第3天施用任选的第三负荷剂量，并且可以在之后的治疗持续时间内每日施用所述化合物的维持剂量。负荷剂量可以是维持剂量的例如约5倍、4倍、3倍、2.5倍、2倍或1.5倍，并且任选的第二负荷剂量和第三负荷剂量可以例如小于先前的负荷剂量。维持剂量可以是本文所述的任何有效剂量。
硝酸氨基金刚烷酯可以任何合适的频率施用以治疗神经退行性病症或其它CNS病症，这可以由治疗医师确定。在一些实施方案中，硝酸氨基金刚烷酯每天(包括每天一次、两次或更多次)、每两天、每三天或每周，或以治疗医师认为适当的频率施用。在某些实施方案中，每天一次施用硝酸氨基金刚烷酯。
可以将硝酸氨基金刚烷酯施用任何合适的时间段以治疗神经退行性病症或其它CNS病症，这可以由治疗医师确定。为了治疗神经退行性病症，在一些实施方案中，将硝酸氨基金刚烷酯施用至少约3个月、6个月、1年、1.5年、2年、3年、4年、5年或更长的时间段。为了治疗在病理生理学中可能涉及或可能不涉及神经退行性变的CNS病症，在某些实施方案中，将硝酸氨基金刚烷酯施用至少约1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、1年、1.5年、2年、3年或更长的时间段。
也可以临时(根据需要)施用硝酸氨基金刚烷酯以治疗CNS病症，这可以由治疗医师确定。例如，为了治疗疼痛或头痛，可以服用硝酸氨基金刚烷酯直到疼痛或头痛消散为止。如果疼痛或头痛再次发作，可以恢复硝酸氨基金刚烷酯的施用。硝酸氨基金刚烷酯用于神经退行性病症或其它CNS病症的适当剂量、给药频率和治疗时间长度可以由治疗医师确定。
硝酸氨基金刚烷酯可以通过任何合适的途径施用，并且可以局部或全身施用，以治疗神经退行性病症或其它CNS病症，这可以由治疗医师确定。硝酸氨基金刚烷酯的潜在施用途径包括但不限于口服、肠胃外(包括真皮内、皮下、肌内、血管内、静脉内、动脉内、腹膜内、髓内、鞘内和局部)、腔内和局部(包括真皮/表皮、透皮、粘膜、经粘膜、鼻内[例如通过喷鼻剂或滴鼻剂]、眼内[例如通过滴眼剂]、肺部[例如通过经口或经鼻吸入]、颊面、舌下、经直肠[例如通过栓剂]和经阴道[例如通过栓剂])。在某些实施方案中，口服施用硝酸氨基金刚烷酯(例如作为片剂或胶囊)。在其它实施方案中，肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下，无论是通过注射还是输注)施用硝酸氨基金刚烷酯。
本文所述的硝酸氨基金刚烷酯化合物可以有效地穿过血脑屏障(BBB)以治疗神经退行性病症和其它CNS病症，或穿过血视网膜屏障(BRB)以治疗眼部病症，如青光眼、AMD和视网膜病变。它们是具有疏水性/亲脂性支架的小分子并且因此可以渗透到脑或眼睛中。增加氨基金刚烷基化合物上的一个或多个基团的亲脂性会增加它们穿过BBB或BRB的能力。例如，输注美金刚或金刚烷胺(分别是20mg/kg/天和100mg/kg/天)7天使得美金刚或金刚烷胺的全脑浓度分别是血清中的游离浓度的44倍和16倍[M.Hesselink等,Pharm.Res.,16:637-642(1999)]。
硝酸氨基金刚烷酯可以任选地与一种或多种另外的治疗剂组合使用以治疗神经退行性病症或其它CNS病症。
VII.药物组合物
本公开的另外的实施方案涉及药物组合物，其包含本文所述的硝酸氨基金刚烷酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或多晶型物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。所述组合物可以任选地含有另外的治疗剂。药物组合物含有治疗有效量的硝酸氨基金刚烷酯、一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体和任选的治疗有效量的另外的治疗剂，并且被配制用于向受试者施用以用于治疗用途。
药物组合物含有呈基本上纯形式的硝酸氨基金刚烷酯和任选的另外的治疗剂。在一些实施方案中，硝酸氨基金刚烷酯和任选的另外的治疗剂的纯度独立地是至少约95％、96％、97％、98％或99％。在某些实施方案中，硝酸氨基金刚烷酯和任选的另外的治疗剂的纯度独立地是至少约98％或99％。此外，药物组合物基本上不含污染物或杂质。在一些实施方案中，相对于预期的活性和非活性成分的组合重量，在药物组合物中除残留溶剂以外的污染物或杂质的水平不超过约5％、4％、3％、2％或1％。在某些实施方案中，相对于预期的活性和非活性成分的组合重量，在药物组合物中除残留溶剂以外的污染物或杂质的水平不超过约2％或1％。药物组合物一般是根据现行的优良制造规范(GMP)来制备的，如例如联邦食品、药品和化妆品法案(Federal Food,Drug,and Cosmetic Act)§501(a)(2)(B)和国际协调会议(International Conference on Harmonisation)Q7指南所建议或要求。
药物组合物/制剂可以被制备成无菌形式。例如，用于通过注射或输注肠胃外施用的药物组合物/制剂一般是无菌的。无菌药物组合物/制剂是根据本领域技术人员已知的药物级灭菌标准而配混或制造的，如美国药典(United States Pharmacopeia)第797章、第1072章和第1211章以及联邦法规(Code of Federal Regulations)第21篇第211部分中公开或要求的那些标准。
药学上可接受的赋形剂和载体包括药学上可接受的物质、材料和媒介物。赋形剂的非限制性实例包括液体和固体填充剂、稀释剂、粘结剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、分散剂、崩解剂、乳化剂、润湿剂、助悬剂、增稠剂、溶剂、等渗剂、缓冲剂、pH值调节剂、吸收延迟剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、抗微生物剂、抗细菌剂、抗真菌剂、佐剂、甜味剂、调味剂、着色剂、封装材料和包衣材料。在药物制剂中使用这样的赋形剂是本领域已知的。例如，常规的媒介物和载体包括但不限于油(例如植物油，如芝麻油)、水性溶剂(例如盐水、磷酸盐缓冲盐水[PBS]和等渗溶液[例如林格氏溶液(Ringer's solution)])和溶剂(例如二甲亚砜[DMSO]和醇[例如乙醇、甘油和丙二醇])。除非任何常规的赋形剂或载体与活性成分不相容，否则本公开涵盖了在含有硝酸氨基金刚烷酯化合物的制剂中使用常规的赋形剂和载体。参见例如《雷明顿：药物科学与实践(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)》,第21版,Lippincott Williams&Wilkins公司(宾夕法尼亚州的费城(Philadelphia,Pennsylvania)[2005])；《药物赋形剂手册(Handbook of PharmaceuticalExcipients)》,第5版,Rowe等编著,药学出版社(Pharmaceutical Press)和美国药学协会(American Pharmaceutical Association)(2005)；《药物添加剂手册(Handbook ofPharmaceutical Additives)》,第3版,Ash和Ash编著,高尔出版公司(Gower PublishingCo.)(2007)；和《药物处方前和处方设计(Pharmaceutical Pre-formulation andFormulation)》,Gibson编著,CRC出版有限责任公司(佛罗里达州的布卡拉顿(Boca Raton,Florida)[2004])。
适当的制剂可以取决于各种因素，如所选择的施用途径。包含硝酸氨基金刚烷酯化合物的药物组合物的潜在施用途径包括但不限于口服、肠胃外(包括真皮内、皮下、肌内、血管内、静脉内、动脉内、腹膜内、髓内、鞘内和局部)、腔内和局部(包括真皮/表皮、透皮、粘膜、经粘膜、鼻内[例如通过喷鼻剂或滴鼻剂]、眼内[例如通过滴眼剂]、肺部[例如通过经口或经鼻吸入]、颊面、舌下、经直肠[例如通过栓剂]和经阴道[例如通过栓剂])。局部用制剂可以被设计成产生局部或全身治疗作用。
例如，适用于口服施用的硝酸氨基金刚烷酯化合物的制剂可以例如大丸剂；胶囊(包括推入配合式胶囊和软胶囊)、片剂、丸剂、扁囊剂或糖锭；粉剂或颗粒剂；半固体、药糖剂、糊剂或凝胶剂；于水性液体或/和非水液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液形式呈现。
推入配合式胶囊或两件式硬明胶胶囊可以含有硝酸氨基金刚烷酯与例如填充剂或惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙、高岭土或乳糖)、粘结剂(例如淀粉)、助流剂或润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)和崩解剂(例如交聚维酮)和任选的稳定剂或/和防腐剂的混合物。对于软胶囊或单件式明胶胶囊，可以将硝酸氨基金刚烷酯溶解或悬浮在合适的液体(例如液体聚乙二醇或油介质，如脂肪油、花生油、橄榄油或液体石蜡)中，并且填充液体的胶囊可以含有一种或多种其它液体赋形剂或/和半固体赋形剂，如稳定剂或/和两亲剂(例如甘油、丙二醇或山梨糖醇的脂肪酸酯)。在某些实施方案中，胶囊(例如硬明胶胶囊)包含硝酸氨基金刚烷酯和糖球、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、滑石粉、聚乙二醇、乙基纤维素、氢氧化铵、油酸和中链甘油三酯。
片剂可以含有硝酸氨基金刚烷酯与例如填充剂或惰性稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙、乳糖、甘露糖醇或微晶纤维素)、粘合剂(例如淀粉、明胶、阿拉伯树胶、藻酸或其盐或微晶纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)和崩解剂(例如交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或胶态二氧化硅)和任选的表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)的混合物。片剂可以是无包衣的或可以包被有例如保护活性成分免受胃的酸性环境影响的肠溶包衣或延迟活性成分在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在更长的时间段内提供持续作用的材料。在某些实施方案中，片剂包含硝酸氨基金刚烷酯和一水合乳糖、微晶纤维素、无水胶态二氧化硅、滑石粉和硬脂酸镁，并且包被有膜包衣(例如含有羟丙基甲基纤维素、二氧化钛和聚乙二醇400的膜包衣)。
用于口服施用的组合物也可以被配制成于水性液体或/和非水液体中的溶液或悬浮液，或水包油液体乳液或油包水液体乳液。可以将硝酸氨基金刚烷酯的可分散的粉末或颗粒与水性液体、有机溶剂或/和油的任何合适的组合和任何合适的赋形剂(例如分散剂、润湿剂、助悬剂、乳化剂或/和防腐剂的任何组合)混合以形成溶液、悬浮液或乳液。
硝酸氨基金刚烷酯化合物也可以被配制用于通过注射或输注进行肠胃外施用以规避胃肠道吸收和首过代谢。示例性肠胃外途径是静脉内途径。静脉内施用的另外的优势包括将治疗剂直接施用到全身循环中以实现快速的全身作用，以及如果需要的话，能够连续地或/和以大体积施用治疗剂的能力。用于注射或输注的制剂可以呈例如于油性或水性媒介物中的溶液、悬浮液或乳液的形式，并且可以含有赋形剂，如助悬剂、分散剂或/和稳定剂。例如，水性或非水性(例如油性)无菌注射溶液可以含有硝酸氨基金刚烷酯以及赋形剂，如抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与受试者的血液等渗的溶质。水性或非水性无菌悬浮液可以含有硝酸氨基金刚烷酯以及赋形剂，如助悬剂和增稠剂，以及任选的稳定剂和增加硝酸氨基金刚烷酯的溶解度以允许制备更浓的溶液或悬浮液的试剂。作为另一个实例，用于注射或输注(例如皮下或静脉内)的无菌水溶液可以含有硝酸氨基金刚烷酯、氯化钠、缓冲剂(例如柠檬酸钠)、防腐剂(例如间甲酚)和任选的碱(例如NaOH)或/和酸(例如HCl)以调节pH值。
对于局部施用，硝酸氨基金刚烷酯可以被配制成例如颊面或舌下片剂或丸剂。颊面或舌下片剂或丸剂的优势包括避免胃肠道吸收和首过代谢，以及快速吸收到全身循环中。颊面或舌下片剂或丸剂可以被设计成提供硝酸氨基金刚烷酯的更快释放以使它更快地摄取到全身循环中。除了治疗有效量的硝酸氨基金刚烷酯之外，颊面或舌下片剂或丸剂还可以含有合适的赋形剂，包括但不限于填充剂和稀释剂(例如甘露糖醇和山梨糖醇)、粘合剂(例如碳酸钠)、润湿剂(例如碳酸钠)、崩解剂(例如交聚维酮和交联羧甲基纤维素钠)、润滑剂(例如二氧化硅[包括胶态二氧化硅]和硬脂酰反丁烯二酸钠)、稳定剂(例如碳酸氢钠)、调味剂(例如留兰香味)、甜味剂(例如三氯蔗糖)和着色剂(例如黄色氧化铁)的任何组合。
对于局部施用，硝酸氨基金刚烷酯化合物也可以被配制用于鼻内施用。鼻粘膜提供了大的表面积、多孔的内皮、高血管上皮下层和高吸收率，并且因此允许高的生物利用度。此外，鼻内施用避免了首过代谢并且可以将显著浓度的硝酸氨基金刚烷酯引入到CNS。鼻内制剂可以包含硝酸氨基金刚烷酯以及赋形剂，如增溶剂(例如丙二醇)、保湿剂(例如甘露糖醇或山梨糖醇)、缓冲剂和水，以及任选的防腐剂(例如苯扎氯铵)、粘膜粘附剂(例如羟基乙基纤维素)或/和渗透增强剂。
局部施用硝酸氨基金刚烷酯的另一种方式是肺部方式，包括通过经口吸入和经鼻吸入。肺用作全身循环的门户。肺部药物递送的优势包括例如：1)避免首过肝脏代谢；2)快速药物作用；3)用于吸收的肺泡区域的表面积大，肺的渗透性高(空气血屏障薄)，并且气道的血管系统丰富；4)与胃肠道相比，由于肺泡表面积大，因此细胞外酶水平降低；以及5)与其它口服途径相比，更小的剂量可以实现等同的治疗作用，并且因此，全身副作用减少。相对于经鼻吸入，经口吸入的优势包括药物更深地渗透/沉积到肺中。经口吸入或经鼻吸入可以借助于例如定量吸入器、干粉吸入器或雾化器来实现，如本领域中已知的那样。在某些实施方案中，用于经口吸入的无菌水溶液含有硝酸氨基金刚烷酯、氯化钠、缓冲剂(例如柠檬酸钠)、任选的防腐剂(例如间甲酚)和任选的碱(例如NaOH)或/和酸(例如HCl)以调节pH值。
用于向皮肤或粘膜施用的局部用制剂可用于将治疗剂透皮或经粘膜施用到血液中以进行全身分布。局部施用的优势可以包括规避胃肠道吸收和首过代谢；递送具有短的半衰期和低的口服生物利用度的治疗剂；更受控和持续释放治疗剂；治疗剂的血浆给药或递送曲线更均匀；治疗剂的给药频率更低；微创性或无创性；易于自我施用；以及患者依从性增加。
一般来说，适用于局部施用的组合物包括但不限于液体或半液体制剂，如喷雾剂、凝胶剂、搽剂、洗剂、水包油或油包水乳液，如乳膏剂、发泡剂、软膏剂和糊剂，以及溶液或悬浮液，如滴剂(例如滴眼剂、滴鼻剂和滴耳剂)。在一些实施方案中，局部用组合物包含溶解、分散或悬浮在载体中的硝酸氨基金刚烷酯。所述载体可以呈例如溶液、悬浮液、乳液、软膏或凝胶基质的形式，并且可以含有例如凡士林、羊毛脂、蜡(例如蜂蜡)、矿物油、长链醇、聚乙二醇或聚丙二醇、稀释剂(例如水或/和醇[例如乙醇或丙二醇])、凝胶、乳化剂、增稠剂、稳定剂或防腐剂或其任何组合。局部用组合物可以包括例如透皮或经粘膜递送装置，或局部用制剂可以借助于例如透皮或经粘膜递送装置来施用，如透皮贴剂、微针贴剂或离子电渗疗法装置。局部用组合物可以通过浓度梯度(在使用或不使用化学渗透增强剂的情况下)或主动机制(例如离子电渗疗法或微针)透皮或经粘膜递送硝酸氨基金刚烷酯。
对于透皮施用，在一些实施方案中，局部用组合物(例如透皮递送系统)包含有助于将硝酸氨基金刚烷酯穿过皮肤转运到全身循环中的化学渗透增强剂(例如表面活性剂[例如月桂醇聚醚硫酸钠]，任选地与芳族化合物[例如苯基哌嗪]组合)。在另外的实施方案中，经由透皮贴剂施用硝酸氨基金刚烷酯。在某些实施方案中，透皮贴剂包含不可渗透的背衬膜或层、药物储库、可以用作限速或速率控制扩散屏障的半透膜和接触皮肤的粘合剂层。半透膜可以由例如合适的聚合物材料(例如硝酸纤维素或醋酸纤维素、聚异丁烯、聚丙烯、聚乙酸乙烯酯或聚碳酸酯)构成。包括贴剂在内的透皮药物递送系统可以被设计成在约1周、2周、1个月或更长时间内提供受控和延长的药物释放。
在一些实施方案中，从持续释放组合物中递送硝酸氨基金刚烷酯。如本文所用的术语“持续释放组合物”涵盖了持续释放、延长释放、延时释放、缓慢释放和受控释放的组合物、系统和装置。持续释放组合物的使用可以具有益处，如在一段时间内递送到一个或多个靶部位的药物量的分布改善，包括在延长的时间内递送治疗有效量的药物。在某些实施方案中，持续释放组合物在至少约1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月或更长时间内递送硝酸氨基金刚烷酯。在一些实施方案中，持续释放组合物是药物封装系统，如由例如可生物降解的聚合物或/和水凝胶制成的纳米粒子、微粒或胶囊。在某些实施方案中，持续释放组合物包含水凝胶。可以构成水凝胶的聚合物的非限制性实例包括聚乙烯醇、丙烯酸酯聚合物(例如聚丙烯酸钠)以及具有大量亲水性基团(例如羟基或/和羧酸酯基)的其它均聚物和共聚物。在其它实施方案中，持续释放药物封装系统包含膜封闭的储库，其中所述储库含有药物并且所述膜是药物可渗透的。这样的药物递送系统可以呈例如透皮贴剂的形式。
在一些实施方案中，持续释放组合物是口服剂型，如片剂或胶囊。例如，可以将药物包埋在不溶性多孔基质中以使得溶解的药物必须先从基质中出来，之后它才可以通过胃肠道吸收。可选地，可以将药物包埋在溶胀而形成凝胶的基质中，所述药物通过所述凝胶排出。持续释放也可以通过单层或多层渗透受控释放口服递送系统(OROS)来实现。OROS是具有半透性外膜和其中的一个或多个小激光钻孔的片剂。当片剂通过身体时，水会经由渗透作用通过半透膜吸收，并且所产生的渗透压将药物通过片剂中的一个或多个孔推出并且进入胃肠道中，在胃肠道中，它可以被吸收。
在另外的实施方案中，持续释放组合物被配制成聚合物纳米粒子或微粒，其中可以例如通过注射或从植入物递送聚合物粒子。在一些实施方案中，聚合物植入物或聚合物纳米粒子或微粒由可生物降解的聚合物构成。在某些实施方案中，所述可生物降解的聚合物包含乳酸或/和乙醇酸[例如基于L-乳酸的共聚物，如聚L-丙交酯-乙交酯共聚物或聚L-乳酸-D,L-2-羟基辛酸共聚物]。可以选择聚合物植入物或聚合物纳米粒子或微粒的可生物降解的聚合物以使得聚合物大约在预计治疗期结束时基本上完全降解，并且使得聚合物降解的副产物，如聚合物是生物相容的。
对于硝酸氨基金刚烷酯的延迟或持续释放，组合物也可以被配制成例如可以例如肌内或皮下植入或注射到受试者体内的贮库。贮库制剂可以被设计成在一段较长的时间内，例如在至少约1周、2周、3周、1个月、6周、2个月、3个月或更长时间内递送硝酸氨基金刚烷酯。例如，硝酸氨基金刚烷酯可以用聚合物材料(例如聚乙二醇[PEG]、聚乳酸[PLA]或聚乙醇酸[PGA]或其共聚物[例如PLGA])、疏水材料(例如作为于油中的乳液)或/和离子交换树脂，或作为微溶衍生物(例如微溶盐)来配制。作为说明性实例，可以将硝酸氨基金刚烷酯并入或包埋在由PLGA构成的持续释放微粒中并且配制成每月一次的贮库。
硝酸氨基金刚烷酯化合物也可以被包含或分散在基质材料中。基质材料可以包含聚合物(例如乙烯-乙酸乙烯酯)并且通过控制化合物从例如储库中的溶解或/和扩散来控制化合物的释放，并且在化合物被包含在储库中时可以增强化合物的稳定性。这样的“释放系统”可以被设计成持续释放系统，可以被配置成例如透皮或经粘膜贴剂，并且可以含有可以促进化合物释放的赋形剂，如有助于将化合物从储库中排出的水溶胀性材料(例如水凝胶)。美国专利号4,144,317和5,797,898描述了这样的释放系统的实例。
当期望血浆水平发生时间变化时，所述释放系统可以提供时间上调节的释放曲线(例如脉冲式释放)，或当期望恒定的血浆水平时，所述释放系统可以提供更连续或一致的释放曲线。脉冲式释放可以由单个储库或多个储库实现。例如，在每一个储库提供单个脉冲的情况下，通过在时间上错开来自多个储库中的每一个的单个脉冲释放来实现多个脉冲(“脉冲式”释放)。可选地，可以通过将多层释放系统和其它材料并入到单个储库中而由单个储库实现多个脉冲。可以通过并入在一段较长的时间内降解、溶解或允许化合物通过其扩散的释放系统来实现连续释放。此外，可以通过快速连续地释放化合物的几个脉冲(“数字式”释放)来近似连续释放。主动释放系统可以单独使用或与被动释放系统结合使用，如美国专利5,797,898中所述。
此外，包含硝酸氨基金刚烷酯的药物组合物可以被配制成例如脂质体、胶束(例如由可生物降解的天然或/和合成聚合物构成的那些，如乳糖体)、微粒、微球或纳米粒子，无论是否被设计用于持续释放。
所述药物组合物可以通过本领域已知的任何合适的方式来制造，例如借助于常规的混合、溶解、悬浮、造粒、制备糖衣药丸、水磨、乳化、封装、包封或压缩工艺。
所述组合物可以单位剂型作为单剂量呈现，其中所有活性成分和非活性成分都在合适的系统中组合，并且不需要混合组分来形成待施用的组合物。所述单位剂型含有有效剂量的硝酸氨基金刚烷酯。单位剂型的代表性实例是用于口服摄取的片剂、胶囊或丸剂。
可选地，所述组合物可以作为药盒呈现，其中活性成分、赋形剂和载体(例如溶剂)在两个或更多个单独的容器(例如安瓿、小瓶、管、瓶或注射器)中提供并且需要组合以形成待施用的组合物。所述药盒可以含有关于储存、制备和施用组合物(例如待静脉内注射的溶液)的说明书。
药盒可以在单位剂型中含有所有活性成分和非活性成分，或可以在两个或更多个单独的容器中含有活性成分和非活性成分，并且可以含有关于使用药物组合物治疗神经退行性病症或其它CNS病症的说明书。在一些实施方案中，药盒含有硝酸氨基金刚烷酯或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或多晶型物和关于施用所述化合物治疗神经退行性病症或其它CNS病症的说明书。
VIII.硝酸氨基金刚烷酯化合物的合成
代表性的硝酸氨基金刚烷酯化合物的合成描述于实施例和图1中。
IX.代表性实施方案
本公开的以下实施方案仅通过举例的方式提供：
1.一种式I的化合物：
其中：
R1和R2独立地是氢、卤化物、直链或支链烷基、直链或支链杂烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链-O-杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们中的每一个可以任选地被取代；
R3和R4独立地是氢或直链或支链C1-C6烷基，或R3、R4和它们所连接的氮原子形成3元至8元杂环；
R5是氢或直链或支链C1-C6烷基；
X是化学键、直链或支链-烷基-、直链或支链-杂烷基-、直链或支链-O-烷基-、直链或支链-O-杂烷基-、-(CH2)j-环烷基-(CH2)k-、-(CH2)j-杂环基-(CH2)k-、-(CH2)j-芳基-(O)h-(CH2)k-或-(CH2)j-杂芳基-(O)h-(CH2)k-，它们中的每一个可以任选地被取代；
Y是-ONO2或
m是0、1、2、3、4或5；
j是0、1、2或3；
k是0、1、2或3；并且
h是0或1；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体。
2.实施方案1的化合物，其具有式Ia：
其中：
R1、R2、X和Y如实施方案1中所定义；并且
n是1、2、3、4、5或6；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体。
3.实施方案1的化合物，其具有式IA：
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和m如实施方案1中所定义；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体。
4.实施方案3的化合物，其具有式IAa：
其中：
R1、R2和X如实施方案1中所定义；并且
n是1、2、3、4、5或6；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体。
5.实施方案1的化合物，其具有式IB：
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和m如实施方案1中所定义；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体。
6.实施方案5的化合物，其具有式IBa：
其中：
R1、R2和X如实施方案1中所定义；并且
n是1、2、3、4、5或6；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体。
7.前述实施方案中任一个的化合物，其中式I、Ia、IA、IAa、IB或IBa的化合物的X是化学键、直链或支链C1-C6或C1-C3烷基-或直链或支链C1-C6或C1-C3-O-烷基-。
8.实施方案7的化合物，其中式I、Ia、IA、IAa、IB或IBa的化合物的X是化学键或直链或支链C1-C3烷基-[例如-CH2-、-(CH2)2-、-CHCH3、-(CH2)3-、-CHCH2CH3、-CH2CHCH3或-CH(CH3)CH2-]。
9.一种式II或式III的化合物：
其中：
R1和R2独立地是氢、卤化物、直链或支链烷基、直链或支链杂烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链-O-杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们中的每一个可以任选地被取代；
R3和R4独立地是氢或直链或支链C1-C6烷基，或R3、R4和它们所连接的氮原子形成3元至8元杂环；
R5是氢或直链或支链C1-C6烷基；
X是化学键、直链或支链-烷基-、直链或支链-杂烷基-、直链或支链-O-烷基-、直链或支链-O-杂烷基-、-(CH2)j-环烷基-(CH2)k-、-(CH2)j-杂环基-(CH2)k-、-(CH2)j-芳基-(O)h-(CH2)k-或-(CH2)j-杂芳基-(O)h-(CH2)k-，它们中的每一个可以任选地被取代；
Y是-ONO2或
m是0、1、2、3、4或5；
j是0、1、2或3；
k是0、1、2或3；并且
h是0或1；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体。
10.实施方案9的化合物，其具有式IV：
其中：
R1、R2、X和Y如实施方案9中所定义；并且
p是0、1、2、3、4、5或6；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体。
11.实施方案10的化合物，其具有式IVa：
其中：
X和Y如实施方案9中所定义；并且
p是0、1、2、3、4、5或6；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体。
12.实施方案9的化合物，其具有式IIA或式IIIA：
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和m如实施方案9中所定义；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体。
13.实施方案12的化合物，其具有式IVA：
其中：
R1、R2和X如实施方案9中所定义；并且
p是0、1、2、3、4、5或6；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体。
14.实施方案13的化合物，其具有式IVAa：
其中：
X如实施方案9中所定义；并且
p是0、1、2、3、4、5或6；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体。
15.实施方案9的化合物，其具有式IIB或式IIIB：
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和m如实施方案9中所定义；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体。
16.实施方案15的化合物，其具有式IVB：
其中：
R1、R2和X如实施方案9中所定义；并且
p是0、1、2、3、4、5或6；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体。
17.实施方案16的化合物，其具有式IVBa：
其中：
X如实施方案9中所定义；并且
p是0、1、2、3、4、5或6；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体。
18.实施方案9至17中任一个的化合物，其中-X-Y、-X-ONO2或-X-CH(ONO2)CH2-ONO2部分连接到苯环的间位上。
19.实施方案9至18中任一个的化合物，其中式II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVa、IVA、IVAa、IVB或IVBa的化合物的X是化学键、直链或支链C1-C6或C1-C3烷基-或直链或支链C1-C6或C1-C3-O-烷基-。
20.前述实施方案中任一个的化合物，其中：
m是0、1或2；
n是1、2或3；或
p是0、1、2或3。
21.前述实施方案中任一个的化合物，其中R3和R4这两者都是氢。
22.实施方案1至20中任一个的化合物，其中R3和R4中的一个是氢，并且另一个是直链或支链C1-C3烷基(例如甲基或乙基)。
23.实施方案1至20中任一个的化合物，其中R3和R4独立地是直链C1-C3烷基(例如甲基或乙基)，任选地是相同的烷基。
24.前述实施方案中任一个的化合物，其中R5是氢。
25.实施方案1至23中任一个的化合物，其中R5是直链或支链C1-C3烷基(例如甲基或乙基)。
26.前述实施方案中任一个的化合物，其中R1和R2独立地是氢或直链或支链C1-C6烷基。
27.实施方案26的化合物，其中R1和R2独立地是氢或直链或支链C1-C3烷基(例如甲基、乙基或正丙基)。
28.实施方案26或27的化合物，其中R1和R2这两者都是氢。
29.实施方案26或27的化合物，其中R1是氢并且R2是直链或支链C1-C6或C1-C3烷基(例如甲基、乙基或正丙基)，或R2是氢并且R1是直链或支链C1-C6或C1-C3烷基(例如甲基、乙基或正丙基)。
30.实施方案26或27的化合物，其中R1和R2独立地是直链或支链C1-C6或C1-C3烷基(例如甲基、乙基或正丙基)，任选地是相同的烷基。
31.前述实施方案中任一个的化合物，其中R1基团、R2基团或X基团或其任何组合或全部独立地被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基选自直链或支链C1-C6或C1-C3烷基、卤代烷基、-OR6、-NR7R8、-ONO2、-CN、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NR7R8、-NR7C(＝O)R6、-OC(＝O)OR6、-OC(＝O)NR7R8、-NR7C(＝O)OR6、-NR6C(＝O)NR7R8、芳基和杂芳基；或/和被1个至6个卤素(例如氟)或氘原子取代，或所有可用氢原子都被卤素(例如氟)或氘原子置换，其中：
R6在每次出现时独立地是氢或直链或支链C1-C6或C1-C3烷基；并且
R7和R8在每次出现时独立地是氢或直链或支链C1-C6或C1-C3烷基，或R7、R8和它们所连接的氮原子形成3元至6元环。
32.实施方案31的化合物，其中R1基团、R2基团或X基团或其任何组合或全部独立地是氘代烷基、氟代烷基或烷基-ONO2。
33.前述实施方案中任一个的化合物，其中X具有0个、1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子。
34.实施方案33的化合物，其中X具有0个、1个、2个或3个碳原子。
35.前述实施方案中任一个的化合物，其是盐酸盐(HCl)或氢溴酸盐(HBr)。
36.一种式IAa的化合物，其选自表1中所示的化合物：
表1
以及其药学上可接受的盐(例如盐酸盐和氢溴酸盐)、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。
37.实施方案36的化合物，其选自：
/>
/>
以及其药学上可接受的盐(例如盐酸盐和氢溴酸盐)、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体，其中Et＝乙基并且Pr＝正丙基。
38.一种式IBa的化合物，其选自表2中所示的化合物：
表2
以及其药学上可接受的盐(例如盐酸盐和氢溴酸盐)、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。
39.实施方案38的化合物，其选自：
/>
/>
/>
以及其药学上可接受的盐(例如盐酸盐和氢溴酸盐)、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体，其中Et＝乙基并且Pr＝正丙基。
40.一种式IVA的化合物，其选自表3中所示的化合物：
表3
以及其药学上可接受的盐(例如盐酸盐和氢溴酸盐)、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。
41.实施方案40的化合物，其选自：
以及其药学上可接受的盐(例如盐酸盐和氢溴酸盐)、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。
42.一种式IVB的化合物，其选自表4中所示的化合物：
表4
以及其药学上可接受的盐(例如盐酸盐和氢溴酸盐)、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。
43.实施方案42的化合物，其选自：
以及其药学上可接受的盐(例如盐酸盐和氢溴酸盐)、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物和立体异构体。
44.一种药物组合物，其包含前述实施方案中任一个的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体，和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
45.一种治疗中枢神经系统(CNS)的病症的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的实施方案1至43中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体。
46.实施方案45的方法，其中所述CNS病症是神经退行性病症。
47.实施方案46的方法，其中所述神经退行性病症选自痴呆(例如阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆和HIV相关痴呆)、亨廷顿氏病、帕金森氏病、多系统萎缩症(香德综合征)、小脑变性、共济失调(例如小脑共济失调、脊髓小脑共济失调、弗里德棘希氏共济失调和共济失调-毛细血管扩张[路易-巴综合征])、运动神经元疾病(例如肌萎缩性侧索硬化[ALS]、原发性侧索硬化[PLS]、进行性肌萎缩[PMA]和脊髓性肌萎缩[SMA])、多发性硬化症、由视觉通路的神经退行性变引起的视力障碍或减退(例如视神经病变/萎缩、青光眼和年龄相关性黄斑变性)和感觉神经性听力损失。
48.实施方案47的方法，其中所述神经退行性病症是阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、亨廷顿氏病、帕金森氏病或ALS。
49.实施方案45的方法，其中所述CNS病症选自脑血管病症(包括脑缺血[包括急性缺血，如中风，慢性缺血，如血管性痴呆、脑缺血/再灌注损伤，和由脑中低氧或/和葡萄糖水平引起的神经损伤]、脑内出血和视网膜病变)、脑损伤和创伤(包括创伤性脑损伤、弥漫性轴索损伤、原发性和继发性脑损伤、局灶性和弥漫性脑损伤、缺氧性和低氧性脑损伤、脑内出血和脑水肿)、脊髓损伤(由于例如创伤、缺血或退行性病症引起)、癫痫(包括由癫痫发作引起的神经损伤)、运动障碍(例如左旋多巴诱发的运动障碍和迟发性运动障碍)、痉挛、疼痛(例如急性疼痛、慢性疼痛、触诱发痛、复杂性区域疼痛综合征[CRPS]、纤维肌痛、痛觉过敏、炎症性疼痛、神经性疼痛、手术后疼痛、癌症相关疼痛、药物诱发的疼痛和损伤诱发的疼痛)、头痛(包括原发性头痛[例如偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛]和继发性头痛[由于例如脑血管病症、脑出血、脑损伤、脑感染或脑肿瘤引起)、神经发育障碍(包括MEF2C单倍剂量不足综合征[MCHS]、自闭症谱系障碍[包括自闭症]、发育迟缓、智力残疾、脆性X综合征、注意力缺乏多动症[ADHD]和精神分裂症)、情绪障碍(包括抑郁症[例如重度抑郁症和难治性抑郁症]、双相型障碍和痴呆相关情绪障碍)和焦虑症(包括广泛性焦虑症、应激障碍[例如急性应激障碍、创伤后应激障碍和慢性应激]和强迫症)。
50.实施方案49的方法，其中所述CNS病症是脑缺血、创伤性脑损伤、癫痫、疼痛或自闭症谱系障碍。
51.实施方案45至50中任一个的方法，其中口服施用所述化合物。
52.实施方案45至50中任一个的方法，其中肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)施用所述化合物。
53.实施方案45至52中任一个的方法，其中以约1mg、5mg或10mg至约100mg的日剂量施用所述化合物。
54.实施方案53的方法，其中以约1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg的日剂量施用所述化合物。
55.实施方案53或54的方法，其中以约5mg或10mg至约50mg的日剂量施用所述化合物。
56.实施方案45至55中任一个的方法，其还包括施用另外的治疗剂。
57.实施方案1至43中任一个的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体，其用作药物。
58.一种组合物，所述组合物包含实施方案1至43中任一个的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体，所述组合物用作药物。
59.实施方案1至43中任一个的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体用于制备药物的用途。
60.实施方案57、58或59分别的化合物、组合物或用途，其中所述药物用于治疗CNS病症，如神经退行性病症或非神经退行性病症。
61.一种药盒，其包含：
实施方案1至43中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物或立体异构体；和
关于施用所述化合物治疗CNS病症，如神经退行性病症或非神经退行性病症的说明书。
X.实施例
以下实施例仅意图说明本公开。在适当时可以可选地使用其它合成工艺、测定、研究、方案、程序、方法、试剂和条件。
缩写：DCM＝二氯甲烷；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；EGTA＝乙二醇-双(β-氨乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸；HEPES＝4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸；MTBE＝甲基叔丁基醚；PBS＝磷酸盐缓冲盐水；RT＝室温/环境温度；TEA＝三乙胺；THF＝四氢呋喃
硝酸氨基金刚烷酯化合物的合成
式I和式III的化合物的代表性合成示于下文中。
实施例1：1-氨基亚甲基-3,5-二甲基-7-硝酸酯甲基金刚烷盐酸盐的合成
向1-羧基-3,5-二甲基金刚烷(5g，24mmol，可从Sigma-Aldrich公司获得)于DCM(20mL)中的溶液中添加DMF(2滴)，继而逐滴添加草酰氯(6.2mL，72mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将所得的油状物在THF(10mL)中稀释并且添加到冰冷却的THF(20mL)和28％氢氧化铵(5mL)的溶液中。将反应物搅拌1小时，用MTBE稀释，用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥并且浓缩，得到呈白色固体状的1-甲酰胺-3,5-二甲基金刚烷。
在0℃下经过1小时将1-甲酰胺-3,5-二甲基金刚烷(2g，9.7mmol)添加到发烟硫酸(30mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后逐滴用95％甲酸(4mL)处理。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后小心地倾倒到冰(200g)上。将沉淀物过滤，用水洗涤并且在真空下干燥，得到1-甲酰胺-3,5-二甲基-7-羧基金刚烷。
将LiAlH4(1M于THF中，4mL)添加到1-甲酰胺-3,5-二甲基-7-羧基金刚烷(620mg，2.5mmol)于THF(15mL)中的溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌24小时，然后用芒硝淬灭，用乙醚稀释，并且搅拌1小时。通过过滤去除固体，并且浓缩滤液的有机层。将残余物溶解在乙腈(10mL)中并且用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和BOC2O(545mg，2.5mmol)处理，并且将所得混合物搅拌8小时。将混合物用MTBE稀释，用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(10％-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到1-(N-Boc-氨基亚甲基)-3,5-二甲基-7-羟基甲基金刚烷。MS:m/z 324[M+H]+。
在0℃下将经冷却的由发烟硝酸和乙酸酐(1:1.5v/v)的混合物形成的硝酸乙酰酯(420μL)的溶液(0℃)添加到1-(N-Boc-氨基亚甲基)-3,5-二甲基-7-羟基甲基金刚烷(225mg，0.7mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物冷搅拌15分钟，然后用饱和碳酸氢钠淬灭，萃取到DCM中，用水洗涤，经过硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(10％-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到1-(N-Boc-氨基亚甲基)-3,5-二甲基-7-硝酸酯甲基金刚烷。MS:m/z 369[M+H]+。
将HCl的二烷溶液(4N，2mL)添加到1-(N-Boc-氨基亚甲基)-3,5-二甲基-7-硝酸酯甲基金刚烷(150mg)中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将残余物用乙醚研磨并且过滤，得到1-氨基亚甲基-3,5-二甲基-7-硝酸酯甲基金刚烷盐酸盐。MS:m/z 269[M+H]+。
使用与上述相似的程序，从1-乙酸-3,5-二甲基金刚烷(可从Sigma-Aldrich公司获得)开始合成以下化合物：1-(2-氨基乙基)-3,5-二甲基-7-硝酸酯甲基金刚烷盐酸盐。
实施例2：1-氨基亚甲基-3,5-二甲基-7-硝酸酯金刚烷盐酸盐的合成
在0℃下经过1小时将1-甲酰胺-3,5-二甲基金刚烷(2g，9.7mmol，如实施例1中所述而制备)添加到发烟硫酸(30mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后小心地倾倒到冰(200g)上。将沉淀物过滤，用水洗涤并且在真空下干燥，得到1-甲酰胺-3,5-二甲基-7-羟基金刚烷。MS:m/z 224[M+H]+。
将LiAlH4(1M于THF中，5mL)添加到1-甲酰胺-3,5-二甲基-7-羟基金刚烷(830mg，3.7mmol)于THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌24小时，然后用芒硝淬灭，用乙醚稀释，并且搅拌1小时。通过过滤去除固体，并且浓缩滤液的有机层。将残余物溶解在乙腈(10mL)中并且用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和BOC2O(806mg，3.7mmol)处理，并且将所得混合物搅拌10小时。将混合物用MTBE稀释，用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(10％-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到1-(N-Boc-氨基亚甲基)-3,5-二甲基-7-羟基金刚烷。MS:m/z 310[M+H]+。
在0℃下将经冷却的由发烟硝酸和乙酸酐(1:1.5v/v)的混合物形成的硝酸乙酰酯(300μL)的溶液(0℃)添加到1-(N-Boc-氨基亚甲基)-3,5-二甲基-7-羟基金刚烷(150mg，0.5mmol)于DCM(3mL)中的溶液中。将反应混合物冷搅拌15分钟，然后用饱和碳酸氢钠淬灭，萃取到DCM中，用水洗涤，经过硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(10％-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到1-(N-Boc-氨基亚甲基)-3,5-二甲基-7-硝酸酯金刚烷。MS:m/z 355[M+H]+。
将HCl的二烷溶液(4N，2mL)添加到1-(N-Boc-氨基亚甲基)-3,5-二甲基-7-硝酸酯金刚烷(85mg)中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将残余物用乙醚研磨并且过滤，得到1-氨基亚甲基-3,5-二甲基-7-硝酸酯金刚烷盐酸盐。MS:m/z 255[M+H]+。
可以使用与上述相似的程序，从1-乙酸-3,5-二甲基金刚烷(可从Sigma-Aldrich公司获得)开始合成以下化合物：1-(2-氨基乙基)-3,5-二甲基-7-硝酸酯金刚烷盐酸盐。
实施例3：1-(2-氨基乙基)-3,5-二甲基-7-(1-硝酸酯丙基)金刚烷盐酸盐的合成
使用与实施例1中对于从1-羧基-3,5-二甲基金刚烷开始制备1-甲酰胺-3,5-二甲基-7-羧基金刚烷所述相似的程序，从1-乙酸-3,5-二甲基金刚烷(可从Sigma-Aldrich公司获得)开始制备1-甲酰胺甲基-3,5-二甲基-7-羧基金刚烷。使用TMS重氮甲烷形成甲酯。
经过5分钟将乙基溴化镁(3M于乙醚中，208mg，1.6mmol)添加到经冷却的1-甲酰胺甲基-3,5-二甲基-7-(甲酸甲酯)金刚烷(220mg，0.78mmol)于THF(5mL)中的溶液中，并且将反应混合物在冰浴中搅拌2小时。将反应物用饱和氯化铵溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥并且浓缩，得到乙酮和二烷基化醇的粗混合物。通过硅胶柱色谱法，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行纯化，得到1-甲酰胺甲基-3,5-二甲基-7-(丙-1-酮)金刚烷(86mg)。
经过5分钟将LiAlH4(1M于THF中，36mg，0.93mmol)添加到经冷却(冰浴)的1-甲酰胺甲基-3,5-二甲基-7-(丙-1-酮)金刚烷(86mg，0.31mmol)于THF(2mL)中的溶液中，然后将反应混合物在50℃下加热并且搅拌4小时。将反应物用十水合硫酸钠淬灭。将所得的固体过滤并且用THF(2×5mL)洗涤，并且浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法，使用DCM/甲醇作为洗脱剂进行纯化，得到1-(2-氨基乙基)-3,5-二甲基-7-(1-羟基丙基)金刚烷(72mg)。根据与实施例1中所述相似的程序，使用BOC2O用Boc基团保护氨基。
使用与实施例1中对于从1-(N-Boc-氨基亚甲基)-3,5-二甲基-7-羟基甲基金刚烷开始制备1-氨基亚甲基-3,5-二甲基-7-硝酸酯甲基金刚烷盐酸盐所述相似的程序，从1-(N-Boc-2-氨基乙基)-3,5-二甲基-7-(1-羟基丙基)金刚烷开始制备1-(2-氨基乙基)-3,5-二甲基-7-(1-硝酸酯丙基)金刚烷盐酸盐。
可以使用与上述相似的程序，从1-羧基-3,5-二甲基金刚烷开始合成以下化合物：1-(氨基亚甲基)-3,5-二甲基-7-(1-硝酸酯丙基)金刚烷盐酸盐。
此外，可以使用与上述相似的程序合成1-(2-氨基乙基)-3,5-二甲基-7-(1-硝酸酯-乙基)金刚烷盐酸盐和1-(氨基亚甲基)-3,5-二甲基-7-(1-硝酸酯-乙基)金刚烷盐酸盐。可以使MeMgBr与相应的甲酯反应以形成甲酮，或可以根据J.Henkel等,J.Med.Chem.,25:51-56(1982)中所述的程序，通过使MeLi与相应的羧酸反应以形成甲酮。
实施例4：2-氨基亚甲基-2-(3-硝酸酯苯基)金刚烷盐酸盐的合成
将3-甲氧基苯基溴化镁(1M于THF中，16mL)添加到经冷却(0℃)的2-金刚烷酮(2g，13.3mmol，可从Sigma-Aldrich公司获得)于THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下经过周末搅拌3天，然后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用MTBE稀释，用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)金刚烷。
将经冷却(0℃)的2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)金刚烷(3.4g，13.2mmol)于氯仿(10mL)中的溶液用TMSCN(1.84mL，13.9mmol)处理，继而用BF3·OEt2(1.96mL，15.8mmol)处理。使反应混合物升温到室温并且搅拌3小时。将反应物用碳酸氢钠溶液淬灭，萃取到DCM中，经过硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到2-氰基-2-(3-甲氧基苯基)金刚烷。
将LiAlH4(1M于Et2O中，27.8mL)逐滴添加到2-氰基-2-(3-甲氧基苯基)金刚烷(2.48g，9.2mmol)于THF(20mL)中的溶液中，并且将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物冷却到室温，用芒硝淬灭，用乙醚稀释并且搅拌1小时。通过过滤去除固体，并且浓缩滤液的有机层。将残余物溶解在乙腈(30mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和BOC2O(2g，9.2mmol)处理，并且搅拌14小时。将混合物用MTBE稀释，用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(10％-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到2-(N-Boc-氨基亚甲基)-2-(3-甲氧基苯基)金刚烷。MS:m/z 372[M+H]+。
将2-(N-Boc-氨基亚甲基)-2-(3-甲氧基苯基)金刚烷(1.1g，4.0mmol)于二氯乙烷(20mL)中的溶液用BBr3·SMe2(1M，12mmol)处理，并且将反应混合物在80℃下搅拌24小时。将反应物用饱和碳酸氢钠淬灭，用DCM稀释，用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(20％-60％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到2-(N-Boc-氨基亚甲基)-2-(3-羟基苯基)金刚烷。MS:m/z 358[M+H]+。
使用与实施例1中对于从1-(N-Boc-氨基亚甲基)-3,5-二甲基-7-羟基甲基-金刚烷开始制备1-氨基亚甲基-3,5-二甲基-7-硝酸酯甲基金刚烷盐酸盐所述相似的程序，从2-(N-Boc-氨基亚甲基)-2-(3-羟基苯基)金刚烷开始制备2-氨基亚甲基-2-(3-硝酸酯苯基)金刚烷盐酸盐。
实施例5：2-氨基亚甲基-2-[3-(2-硝酸酯-乙氧基)苯基]金刚烷盐酸盐的合成
将2-(N-Boc-氨基亚甲基)-2-(3-羟基苯基)金刚烷(230mg，0.64mmol，如实施例4中所述而制备)于DMF(5mL)中的溶液用碳酸钾(200mg)和2-苯甲氧基-1-溴乙烷(172mg，0.8mmol)处理，并且在80℃下将反应混合物搅拌24小时。将混合物用MTBE稀释，用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物溶解在乙醇(10mL)中并且用10％Pd-C(20mg)处理，并且将反应混合物在1atm氢气下在室温下搅拌18小时。过滤混合物，并且浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(20％-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到2-(N-Boc-氨基亚甲基)-2-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]金刚烷。MS:m/z 402[M+H]+。
使用与实施例1中对于从1-(N-Boc-氨基亚甲基)-3,5-二甲基-7-羟基甲基-金刚烷开始制备1-氨基亚甲基-3,5-二甲基-7-硝酸酯甲基金刚烷盐酸盐所述相似的程序，从2-(N-Boc-氨基亚甲基)-2-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]金刚烷开始制备2-氨基亚甲基-2-[3-(2-硝酸酯-乙氧基)苯基]金刚烷盐酸盐。
使用与上述相似的程序合成以下化合物：2-氨基亚甲基-2-[3-(3-硝酸酯丙氧基)苯基]金刚烷盐酸盐。
实施例6：各种硝酸氨基金刚烷酯化合物的合成
图1描述了硝酸氨基金刚烷酯化合物9a-e、13a-e和16a-e的合成。可以如J.Henkel等,J.Med.Chem.,25:51-56(1982)(“Henkel”)中所述从金刚烷1b-d产生1-溴金刚烷2b-d，而可以如Henkel中所述，从相应的1-羟基金刚烷产生1-溴金刚烷2a。与如Henkel中所述从1-金刚烷乙酸制备1-丙基金刚烷相似，可以通过使1,3-金刚烷二乙酸(可从Sigma-Aldrich公司获得)与CH3Li反应，继而用肼对所得的1,3-金刚烷二丙酮进行沃尔夫-凯惜纳还原(Wolff-Kishner reduction)来制备1,3-二正丙基金刚烷1e。可以使用Henkel的程序将金刚烷1e溴化以形成1-溴金刚烷2e。可以在高温下使用NaCN或KCN将1-溴金刚烷2a-e转化成1-氰基金刚烷3a-e。可选地，可以使用实施例1中所述的程序将金刚烷1a-e转化成1-羧基金刚烷4a-e，然后转化成1-甲酰胺金刚烷5a-e。
可以使用实施例2中对于1-氨基亚甲基-3,5-二甲基-7-硝酸酯金刚烷盐酸盐的合成所述的程序，从1-氰基金刚烷3a-e或1-甲酰胺金刚烷5a-e合成硝酸氨基金刚烷酯化合物9a-e。在实施例4中描述了使用LiAlH4，继而使用Boc2O将氰基转化成-CH2NHBoc基团。
可以使用实施例1中对于1-氨基亚甲基-3,5-二甲基-7-硝酸酯甲基金刚烷盐酸盐的合成所述的程序，从1-氰基金刚烷3a-e或1-甲酰胺金刚烷5a-e合成硝酸氨基金刚烷酯化合物13a-e。
可以使用实施例3中对于1-(2-氨基乙基)-3,5-二甲基-7-(1-硝酸酯丙基)金刚烷盐酸盐的合成所述的程序，从1-(氰基或甲酰胺)-5或7-羧基金刚烷10a-e合成硝酸氨基金刚烷酯化合物16a-e。与如Henkel中所述通过使1-金刚烷乙酸与MeLi反应来制备1-金刚烷丙酮相似，可以通过使羧基金刚烷10a-e与MeLi或EtLi反应来制备甲酮或乙酮14a-e。可选地，可以如实施例3中所述，通过使羧酸10的甲酯与MeMgBr或EtMgBr反应来制备甲酮或乙酮14a-e。
R1＝H并且R2＝Me、Et或n-Pr并且对应于化合物9a、9b和9d、13a、13b和13d以及16a、16b和16d的硝酸氨基金刚烷酯化合物是化合物9a、9b和9d、13a、13b和13d以及16a、16b和16d的立体异构体。所述立体异构体可以被包括在与化合物9a、9b和9d、13a、13b和13d以及16a、16b和16d的混合物(例如约1:1混合物)中，或可以诸如通过手性高压液相色谱法(HPLC)与化合物9a、9b和9d、13a、13b和13d以及16a、16b和16d分离。
硝酸氨基金刚烷酯化合物的生物测定和研究
实施例7：体外抑制NMDAR诱发的电流
在基于ScreenPatch IonWorks Barracuda的测定中，使用表达NR1/NR2A离子通道型谷氨酸受体的HEK293细胞评估各种硝酸氨基金刚烷酯化合物对NMDA受体的拮抗活性。在环境温度下进行所述测定。将细胞外缓冲液(137mM NaCl、1mM KCl、5mM CaCl2、10mMHEPES、10mM葡萄糖，pH 7.4)加入PPC板的孔中(每孔11μL)。将表达NR1/NR2A的HEK293细胞的悬浮液吸移到PPC平面电极的孔(每孔9μL)中，所述PPC平面电极的细胞内隔室含有50mMCsCl、90mM CsF、2mM MgCl2、5mM EGTA、10mM HEPES(pH 7.2)的细胞内溶液。保持电位是-70mV，并且在施加测试化合物或美金刚盐酸盐(阳性对照)期间的电位是-40mV。通过膜片穿孔建立全细胞记录配置，其中通过板载膜片钳放大器记录膜电流。在共同施加测试化合物和激动剂(EC20的L-谷氨酸)期间进行一次记录(扫描)以检测测试化合物的任何PAM作用。测试化合物或美金刚盐酸盐的施加由以10μL/秒添加20μL测试化合物或美金刚盐酸盐的1倍或2倍浓缩溶液和协同激动剂(3μM的L-谷氨酸和50μM的甘氨酸)组成(总施加时间是2秒)。测试化合物或美金刚盐酸盐和协同激动剂的共同暴露/共同施加的持续时间是至少15秒。基于峰值电流幅度和添加激动剂后2秒的电流幅度的测量值，以三种方式计算NMDA受体的激活。媒介物(激动剂)对照是3μM的L-谷氨酸和50μM的甘氨酸，并且阳性对照是美金刚盐酸盐。使用IonWorks系统软件(加利福尼亚州联合市的Molecular Devices公司(MolecularDevices Corporation,Union City,California))进行数据采集和分析。从由8种不同浓度的测试化合物和美金刚盐酸盐产生的剂量-反应曲线计算测试化合物和美金刚盐酸盐的IC50。使用在共同施加测试化合物或美金刚盐酸盐和协同激动剂之后电流幅度和电流衰减的降低来计算NMDAR通道阻断百分比。
在ScreenPatch测定中测试了作为盐酸盐的以下硝酸氨基金刚烷酯化合物：
除了苯基硝酸酯化合物之外，美金刚盐酸盐和所有硝酸氨基金刚烷酯化合物在ScreenPatch测定中具有IC50≤约20μM。
实施例8：在膜片钳电生理学中抑制NMDA受体功能
进行膜片钳电生理学实验以评估测试化合物通过在Mg2+结合位点处或附近阻断通道和氧化还原调节位点的S-亚硝基化的双重机制阻断NMDA诱发的电流的能力。
大脑皮层神经元的制备
在37℃下在汉克斯氏平衡盐溶液(Hanks'balanced salt solution，HBSS)(pH7.22)中将来自C57BL/6小鼠的含有顶枕皮层的组织孵育两次(每次20分钟)，所述汉克斯氏平衡盐溶液含有3.5U/mL的木瓜蛋白酶、1.7mM的半胱氨酸、20μg/mL的牛血清白蛋白和NMDAR阻断剂(100μM的DL-APV[DL-氨基-5-膦酰戊酸]、1mM犬尿喹啉酸、10mM MgCl2)。在冲洗之后，将组织轻轻地用1mL玻璃血清移液管洗涤。将上清液放置到包被有聚L-赖氨酸的盖玻片上。在电生理记录之前2小时-10小时接种细胞。
解离的神经元的电生理记录
如Chen等,J.Neurosci.,12:4427-4436(1992)和Chen等,J.Physiol.(Lond),499:27-46(1997)中所述，在20℃-25℃下由对基因型不知情的实验人员记录来自大脑皮层神经元的外面向外式膜片的单通道电流和全细胞电流。简单地说，将电极填充以细胞内溶液(pH7.22)，所述细胞内溶液含有120mM CsCl、20mM TEA-Cl、10mM HEPES、2.25mM EGTA、1mMCaCl2和2mM MgCl2。外部溶液是含有10μM甘氨酸的改良的HBSS，其中省去了Mg2+盐，并且在不添加CaCl2的情况下，通过添加1mM EGTA将[Ca2+]o调节到2.5mM或降低到纳摩尔浓度范围。(在单通道记录期间使用低[Ca2+]o来使亚电导状态减到最低限度)。电生理实验中的潜在问题是NMDA诱发的反应的衰减，保持[Ca2+]o低并且使用ATP再生系统会有所帮助。此外，由于二硫苏糖醇(DTT，0.5mM-2mM)可以逆转硝酸氨基金刚烷酯化合物(和其它氧化剂)的硝酸酯基的作用，因此可以将衰减的影响与通过向一个或多个硫醇基供给NO+而引起的实际NMDAR抑制区分开。当在单个实验中测试多种化合物时，使用方差分析，继而使用平均值的雪费多重比较(Scheffémultiple comparison)来评价结果的显著性。评估了测试化合物在NMDAR通道中的停留时间和它们对兴奋性突触后电流(EPSC)幅度的影响[Chen(1997，同上)和Chen等,Neurosci.,86:1121-1132(1998)]。在实验中使用美金刚和硝化甘油(NTG)作为阳性对照。
实施例9：在全细胞钳下NMDAR介导的电流的记录
使用大鼠大脑皮层培养物和海马体自突触培养物对NMDAR介导的电流进行全细胞记录的方案描述于H.Takahashi等,Sci.Rep.,5:14781(2015)中。
实施例10：通过场记录评估大鼠海马体LTP
在大鼠海马体中记录细胞外场兴奋性突触后电位(EPSP)的方案描述于H.Takahashi等,Sci.Rep.,5:14781(2015)中。
实施例11：NMDA受体的S-亚硝基化
在生物素转换测定中在大鼠脑中进行NMDA受体的S-亚硝基化的方案描述于H.Takahashi等,Sci.Rep.,5:14781(2015)中。
实施例12：体外对抗神经毒性的保护作用
使用混合大脑皮层培养物，其由与在体内大脑皮层中发现的细胞类型相似的细胞类型构成[Chen等,Neurosci.,86:1121-1132(1998)；和Kim等,Neuron,24:461-469(1999)]。对于使用大鼠胎儿皮层培养物进行的神经毒性实验，在室温下将正常培养基更换为不含酚红的厄尔氏平衡盐溶液(Earle's Balanced Salt Solution，EBSS)。然后将培养物在NMDA(10μM-1mM的剂量反应曲线)中孵育5分钟至30分钟。然后将培养基更换为新鲜EBSS，并且将培养物放回孵育箱。在直到24小时为止的各个时间，使用定量细胞死亡并且区分细胞凋亡和坏死的测定对培养物的神经元活力进行评分。
NMDA的轻度损伤会诱导细胞凋亡(通过在细胞透化之后的碘化丙锭染色和形态、在琼脂糖凝胶中的DNA片段化、电子显微镜术、DNA片段的原位标记[TUNEL和ApoTag]与形态学以及组蛋白相关的DNA片段[单核小体和寡核小体]的ELISA来监测)[Bonfoco等,《区分大脑皮层和小脑神经元的细胞凋亡与坏死的技术(Techniques for distinguishingapoptosis from necrosis in cerebrocortical and cerebellar neurons)》,《神经方法：细胞凋亡技术和方案(Neuromethods:Apoptosis Techniques and Protocols)》,J.Poirier编著,第237-253页(1997)(新泽西州托托瓦的Humana公司(Humana,Totowa,NewJersey))]。NMDA的强烈损伤会诱导坏死(通过组织学、台盼蓝染色和乳酸脱氢酶[LDH]漏出来监测)[Ankarcrona等,Neuron,15:961-973(1995)；Bonfoco等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,92:7162-7166(1995)；Bonfoco等(1997，同上)；和Nicotera等,Apoptosis,1:5-10(1996)]。使用单独和组合的美金刚和硝化甘油作为对照来评价测试化合物的保护作用的剂量-反应。
使用市售的试剂盒(纽约州帕切斯的Intergen公司(Intergen,Purchase,NewYork))，通过TUNEL染色进行凋亡细胞的原位检测。在用PBS洗涤之后，将载片上培养的细胞用1％多聚甲醛固定10分钟。在用PBS洗涤之后，在加湿室中在37℃下将贴壁的培养细胞与末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)一起孵育1小时。在室温下用停止/洗涤缓冲液处理10分钟并且用PBS洗涤三次之后，在加湿室中在室温下将细胞与和荧光素缀合的抗地高辛一起孵育30分钟。在PBS中洗涤4次之后，将具有贴壁的培养细胞的载片用0.5μg/mL的碘化丙锭复染并且用盖玻片封固。在显微镜(100×放大倍数)下对凋亡细胞数进行计数。
实施例13：对大鼠的原代小脑颗粒细胞的体外保护作用
使用10％FBS+25mM KCl+2mM谷氨酰胺+1％的双抗体BME培养基将幼年大鼠的分离的原代小脑颗粒细胞以每孔约1.2×105个细胞接种在96孔板中。在24小时之后，添加10μM的最终浓度的阿糖胞苷以抑制神经胶质细胞的增殖。在第4天之后，每四天添加5mM最终浓度的葡萄糖以补充细胞的能量代谢和水分蒸发。将材料放置在细胞孵育箱(37℃，5％CO2)中以培养10天。使用200μM的谷氨酸来诱导原代小脑颗粒细胞的兴奋性毒性损伤。测试组包括正常对照组、谷氨酸组、使用不同的硝酸氨基金刚烷酯化合物的预处理组和使用美金刚的预处理对照组。在预处理2小时之后，添加200μM的谷氨酸以诱导细胞损伤24小时，然后将MTT[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑]添加到培养物中，持续4小时。去除上清液部分，并且将150μL的DMSO添加到每一个孔中以进行溶解。在振荡下共混之后，使用微孔板读数器测量在570nm波长下的光吸收值，并且计算细胞的活力。细胞活力(％)＝(测试组的吸光度/正常对照组的吸光度)×100％。
实施例14：在大鼠中的水迷宫神经行为测试
在自发性高血压大鼠中进行水迷宫神经行为测试的方案描述于H.Takahashi等,Sci.Rep.,5:14781(2015)中。
实施例15：在鼠类大脑缺血模型中的体内神经保护
在局灶性大脑缺血/再灌注的小鼠模型中，使用如Chen等,Neurosci.,86:1121-1132(1998)中所述的腔内缝合法将C57BL/6小鼠的大脑中动脉(MCA)结扎2小时。最初在MCA闭塞后2小时腹膜内(i.p.)施用负荷剂量的测试化合物或媒介物对照，继而每12小时腹膜内施用维持剂量的测试化合物或媒介物对照，持续48小时。在MCA闭塞后48小时，将动物处死并且使用TTC染色进行分析。通过腔内缝合法诱发的局灶性大脑缺血/再灌注的结果，如梗塞面积或体积被测量为测试化合物减轻中风后大脑损伤的能力的量度。
实施例16：在大鼠大脑缺血模型中的体内神经保护
使用在HEK293细胞(最初来自弗吉尼亚州马纳萨斯的ATCC(ATCC,Manassas,VA))中表达的由人类GRIN1和GRIN2B基因编码的NMDA谷氨酸受体NR1/NR2B来测试化合物对NMDA受体的抑制。将细胞维持在组织培养孵育箱中，并且将原液维持在低温储存器中。将用于电生理学的细胞接种在150mm的塑料培养皿中。用编码NR1和NR2B的适当的离子通道或受体cDNA转染HEK293细胞。使用掺入表达质粒中的G418和ZeocinTM抗性基因选择稳定的转染子。使用G418和ZeocinTM在培养基中维持选择压力。将细胞培养在补充有10％胎牛血清、100U/mL青霉素G钠、100μg/mL硫酸链霉素、100μg/mL的ZeocinTM、5μg/mL的杀稻瘟菌素和500μg/mL的G418的杜氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)/营养混合物F-12(D-MEM/F-12)中。
以8点浓度反应形式(8个重复孔/浓度)评价测试化合物。所有的测试和对照溶液都含有0.3％DMSO。使用自动化液体处理系统(SciClone ALH3000，Caliper LifeScienses公司)将测试制品制剂加入384孔板中。为了验证测定的灵敏度，以8种浓度施加拮抗剂阳性对照制品(美金刚)(n＝4，其中n＝平行测定的数量)。
使用BarracudaTM自动化膜片钳系统评价测试化合物的作用。细胞内溶液含有50mM CsCl、90mM CsF、2mM MgCl2、5mM EGTA和10mM HEPES(pH 7.2)。分批制备该溶液并且冷藏储存。在为记录期作准备时，将细胞内溶液加入PPC平面电极的细胞内隔室中。细胞外溶液(137mM NaCl；1.0mM KCl；5mM CaCl2；10mM HEPES；10mM葡萄糖；pH 7.4。用-70mV的保持电位进行膜片钳测量，并且在化合物施加期间的电位是-40mV。将细胞外缓冲液加入PPC板孔中(每孔11μL)。然后将细胞悬浮液吸移到PPC平面电极的孔(每孔9μL)中。通过膜片穿孔建立全细胞记录配置，其中通过板载膜片钳放大器记录膜电流。进行两次记录(扫描)：第一次是在测试制品的预施加期间以及第二次是在测试制品与激动剂(EC50的L-谷氨酸)的共同施加期间，并且以检测测试制品对NR1/NR2B受体的抑制。所述施加由两次以10μL/秒添加20μL含有拮抗剂的测试溶液组成(总施加时间是2秒)。预先施加2×浓缩制品的第一次添加，持续5分钟，之后第二次添加1×浓缩制品。通过/>BarracudaTM软件进行数据采集，并且使用Microsoft Excel(华盛顿州雷德蒙的Microsoft公司(MicrosoftCorp.,Redmond,WA))分析数据。将浓度反应数据拟合成以下形式的希尔方程(Hillequation)：
反应＝基础+[(最大-基础)/(1+(x半数/x)速率)]
其中基础是在低浓度的测试制品下的反应，最大是在高浓度下的最大反应，x半数是EC50或IC50，即产生半数最大激活作用或抑制作用的测试制品的浓度，并且速率是希尔系数。假设简单结合模型，进行非线性最小二乘拟合。拟合通过标准偏差加权。不对拟合参数进行假设；通过算法确定拟合参数。
如表1中所示，所有测试化合物都抑制NR1/NR2B谷氨酸受体。示出了各种化合物的不同抑制程度。与先前观测到的抑制作用相似，对照拮抗剂美金刚对受体产生了抑制作用。对照激动剂谷氨酸刺激了受体。
表1：测试化合物的IC50值
美金刚：
NM-004：
YQW-036(Nitrosynapsin)：
/>
化合物1：
化合物2：
化合物3：
化合物4：
化合物5：
化合物1-化合物5都显示出抑制NR1/NR2B谷氨酸受体的活性。这些化合物可以用于改善记忆、意识和执行日常功能的能力。这些化合物可以用于治疗糖尿病、大脑缺血、创伤性脑损伤、中风、癫痫、自闭症谱系障碍、广泛的神经退行性病症和其它CNS病症、痴呆(例如阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆和HIV相关痴呆)、亨廷顿氏病、帕金森氏病、多系统萎缩症(香德综合征)、小脑变性、共济失调(例如小脑共济失调、脊髓小脑共济失调、弗里德棘希氏共济失调和共济失调-毛细血管扩张[路易-巴综合征])、运动神经元疾病(例如肌萎缩性侧索硬化[ALS]、原发性侧索硬化[PLS]、进行性肌萎缩[PMA]和脊髓性肌萎缩[SMA])、多发性硬化症、由视觉通路的神经退行性变引起的视力障碍或减退(例如视神经病变/萎缩、青光眼和年龄相关性黄斑变性)和感觉神经性听力损失。痴呆(例如阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆和HIV相关痴呆)、亨廷顿氏病(常常导致痴呆)、帕金森氏病(常常导致痴呆)、多系统萎缩症(香德综合征)、小脑变性、共济失调(例如小脑共济失调、脊髓小脑共济失调、弗里德棘希氏共济失调和共济失调-毛细血管扩张[路易-巴综合征])、运动神经元疾病(例如肌萎缩性侧索硬化[ALS]、原发性侧索硬化[PLS]、进行性肌萎缩[PMA]和脊髓性肌萎缩[SMA])、多发性硬化症、由视觉通路的神经退行性变引起的视力障碍或减退(例如视神经病变/萎缩、青光眼和年龄相关性黄斑变性[AMD])和感觉神经性听力损失。
应当了解的是，虽然已经说明和描述了特定实施方案，但是可以对其进行各种修改并且所述修改在本文中被考虑。还应当了解的是，本公开不受本文提供的具体实施例的限制。在本文中对本公开的实施方案和实施例的描述和说明不意图以限制性的意义来解释。进一步了解的是，本公开的所有方面不限于本文所述的具体描绘、配置或相对比例，这可能取决于多种条件和变量。本公开的实施方案和实施例的形式和细节的各种修改和变化对于本领域技术人员来说将是显而易见的。因此考虑的是，本公开还涵盖任何和所有这样的修改、变化和等同方案。

Claims (1)

1.一种化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐。
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