CN117427057A - 金刚烷硝酸酯类化合物在制备预防或治疗细胞因子风暴药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗细胞因子风暴药物中的应用。实验发现，本发明金刚烷硝酸酯类化合物MN‑08能提高细胞因子风暴模型小鼠的生存率，降低血清中炎症因子水平表达及全血中性粒细胞与淋巴细胞比例，使得MN‑08具有开发成预防或治疗感染、抗体治疗、器官移植或CAR‑T治疗引起的细胞因子风暴药物的潜力。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗细胞因子风暴药物中的应用。
背景技术
细胞因子风暴(cytokine storm)是指淋巴细胞在机体受到感染或者应用单克隆抗体、细胞因子等治疗后出现活化、溶解，并释放出大量细胞因子所导致的临床综合征。细胞因子风暴是一种失控的全身系统性炎症反应，最早发现于20世纪90年代初抗移植排斥反应药莫罗莫那CD3单抗(OKT3)的使用中。2006年3月，在英国进行的单克隆抗体TGN1412的I期临床试验中，试验组6名健康男性出现了多器官衰竭，其中2名出现深度昏迷，后证实与诱发机体细胞因子风暴有关。这次事件使药品管理机构和科学界对单克隆抗体的临床前研究尤其是细胞因子风暴重新进行了审视，并提出了相应的临床试验指导原则。
细胞因子风暴可以由感染、抗体治疗、器官移植或CAR-T治疗引起。以感染为例，感染产生的细胞因子激活效应细胞(淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等)，使他们募集、迁移，增加与内皮细胞的粘附性，最终造成内皮细胞损伤甚至死亡，形成级联反应从而放大免疫反应，产生更大量的细胞因子。黏附到内皮的活化白细胞从毛细血管后小静脉迁移到间隙，与外渗细胞因子和内在的炎症细胞一起在间质中引发和放大炎症，引起间质间隙中实质细胞损伤，造成更多炎症因子进入血液循环，导致更广泛的远端组织细胞损伤，形成细胞因子风暴。
细胞因子是一个通用名称，可分为干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、白细胞介素(IL)、趋化因子、生长因子(GF)等。已有的临床观察表明，至少12个细胞因子在血清中的含量变化与患者发生细胞因子风暴具有明确的相关性，包括：α干扰素(IFN-α)、γ干扰素(IFN-γ)、集落刺激因子(GM-CSF)、白介素6(IL-6)、白介素10(IL-10)、趋化因子CXCL1、趋化因子MIP-2/CXCL2、趋化因子MCP-1/CCL2、趋化因子MIP-1α/CCL3、趋化因子IP-10/CXCL10、趋化因子TARC/CCL17、趋化因子MDC/CCL22。此外，人体的免疫系统是一个非常复杂的体系，存在着多种交叉反应和激活机制，从而也造成其临床表现的多样化。
目前临床治疗细胞因子风暴主要是以对症为主，常用的治疗措施主要是给患者使用糖皮质激素。糖皮质激素作为一种药效迅速同时副作用也很严重的抗炎药物，一直以来都倍受争议。通过靶向细胞因子风暴过程中的某些关键细胞因子，应用其单克隆抗体或重组蛋白进行拮抗，阻断其发挥促炎作用，也是一种治疗细胞因子风暴的有效策略。如IL-6阻断剂托珠单抗在使用CAR-T治疗导致的细胞因子风暴中显示出一定的疗效。然而，有研究显示托珠单抗(Tocilizumab)会加剧神经毒性的发生率以及严重等级。鉴于此，针对细胞因子风暴的药物在本领域中仍存在着极大的需求。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明提供金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗细胞因子风暴药物中的应用。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一方面，本发明提供金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗细胞因子风暴药物中的应用。
另一方面，本发明提供了预防或治疗细胞因子风暴的方法，其特征在于，包括施用金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐。
再一方面，本发明提供一种用于抑制细胞因子风暴的药物组合物，其特征在于，包含金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明所述金刚烷硝酸酯类化合物为具有通式(Ι)结构的化合物：
其中，R为直链或支链的C1-C6的烷基，n为1-6。
本发明所用的术语“C1-C6的烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，更优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
优选的，所述金刚烷硝酸酯类化合物具有如下结构式：
进一步优选，本发明所述的金刚烷硝酸酯类化合物为MN-08，具有下式所示的化学结构：
根据本发明的一个实施方案，本发明“药学可接受的盐”是式(Ι)化合物与酸形成的盐，例如与以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸或硬脂酸。
在本发明的一些实施例中，本发明所述的细胞因子风暴为感染性疾病或非感染性疾病所引起的机体内多种细胞因子迅速大量产生的现象。
在本发明的另一些实施例中，本申请中所述的细胞因子风暴为感染、抗体治疗、器官移植或CAR-T治疗引起的细胞因子风暴。
在本发明的一些实施例中，本发明所述感染为细菌、病毒、衣原体、支原体、寄生虫或原虫感染。
本发明所述的细胞因子为干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、白细胞介素(IL)、趋化因子或生长因子(GF)中的三种或三种以上；特别是，所述细胞因子为干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、白细胞介素(IL)或趋化因子三种或三种以上，例如所述细胞因子为干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF)和白细胞介素(IL)；再如所述细胞因子为干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、白细胞介素(IL)和趋化因子。
在一些实施例中，所述干扰素为IFN-α、IFN-γ中的一种或者多种；所述集落刺激因子为GM-CSF；所述白细胞介素为IL-10、IL-6中的一种或者多种；所述趋化因子为CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17或MDC/CCL22中的一种或者多种；所述生长因子为血管内皮生长因子(VEGF)。
在本发明的一些实施例中，所述的细胞因子包括IFN-α、IL-6和GM-CSF。
在本发明的一些实施例中，所述的细胞因子包括IFN-γ、IL-6和GM-CSF。
在本发明的一些实施例中，所述的细胞因子包括IFN-α、IL-10和GM-CSF。
在本发明的一些实施例中，所述的细胞因子包括IFN-γ、IL-10和GM-CSF。
在本发明的一些实施例中，所述的细胞因子包括IFN-α、IL-6和趋化因子，所述趋化因子为CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22中的一种或多种。所述的细胞因子包括IFN-α、IL-6和趋化因子，比如IFN-α、IL-6和CXCL1；又比如IFN-α、IL-6和MIP-2/CXCL2；又比如IFN-α、IL-6和MCP-1/CCL2；又比如IFN-α、IL-6和MIP-1α/CCL3；又比如IFN-α、IL-6和IP-10/CXCL10；又比如IFN-α、IL-6和TARC/CCL17；又比如IFN-α、IL-6和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IL-6、CXCL1和MIP-2/CXCL2；再比如IFN-α、IL-6、CXCL1和MCP-1/CCL2；再比如IFN-α、IL-6、CXCL1和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-α、IL-6、CXCL1和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IL-6、CXCL1和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IL-6、CXCL1和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MCP-1/CCL2；再比如IFN-α、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-α、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-α、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22。
在本发明的一些实施例中，所述的细胞因子包括IFN-γ、IL-6和趋化因子，所述趋化因子为CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22中的一种或多种。所述的细胞因子包括IFN-γ、IL-6和趋化因子，比如IFN-γ、IL-6和CXCL1；又比如IFN-γ、IL-6和MIP-2/CXCL2；又比如IFN-γ、IL-6和MCP-1/CCL2；又比如IFN-γ、IL-6和MIP-1α/CCL3；又比如IFN-γ、IL-6和IP-10/CXCL10；又比如IFN-γ、IL-6和TARC/CCL17；又比如IFN-γ、IL-6和MDC/CCL22。再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1和MIP-2/CXCL2；再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1和MCP-1/CCL2；再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1和IP-10/CXCL10；再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1和TARC/CCL17；再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1和MDC/CCL22。再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MCP-1/CCL2；再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和IP-10/CXCL10；再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和TARC/CCL17；再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MDC/CCL22。再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和IP-10/CXCL10；再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和TARC/CCL17；再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和MDC/CCL22。再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和IP-10/CXCL10；再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和TARC/CCL17；再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和MDC/CCL22。再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10和TARC/CCL17；再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10和MDC/CCL22。再比如IFN-γ、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22。
在本发明的一些实施例中，所述的细胞因子包括IFN-α、IL-10和趋化因子，所述趋化因子为CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22中的一种或多种。所述的细胞因子包括IFN-α、IL-10和趋化因子，比如IFN-α、IL-10和CXCL1；又比如IFN-α、IL-10和MIP-2/CXCL2；又比如IFN-α、IL-10和MCP-1/CCL2；又比如IFN-α、IL-10和MIP-1α/CCL3；又比如IFN-α、IL-10和IP-10/CXCL10；又比如IFN-α、IL-10和TARC/CCL17；又比如IFN-α、IL-10和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IL-10、CXCL1和MIP-2/CXCL2；再比如IFN-α、IL-10、CXCL1和MCP-1/CCL2；再比如IFN-α、IL-10、CXCL1和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-α、IL-10、CXCL1和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IL-10、CXCL1和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IL-10、CXCL1和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MCP-1/CCL2；再比如IFN-α、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-α、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-α、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22。
在本发明的一些实施例中，所述的细胞因子包括IFN-γ、IL-10和趋化因子，所述趋化因子为CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22中的一种或多种。所述的细胞因子包括IFN-γ、IL-10和趋化因子，比如IFN-γ、IL-10和CXCL1；又比如IFN-γ、IL-10和MIP-2/CXCL2；又比如IFN-γ、IL-10和MCP-1/CCL2；又比如IFN-γ、IL-10和MIP-1α/CCL3；又比如IFN-γ、IL-10和IP-10/CXCL10；又比如IFN-γ、IL-10和TARC/CCL17；又比如IFN-γ、IL-10和MDC/CCL22。再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1和MIP-2/CXCL2；再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1和MCP-1/CCL2；再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1和IP-10/CXCL10；再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1和TARC/CCL17；再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1和MDC/CCL22。再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MCP-1/CCL2；再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和IP-10/CXCL10；再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和TARC/CCL17；再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MDC/CCL22。再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和IP-10/CXCL10；再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和TARC/CCL17；再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和MDC/CCL22。再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和IP-10/CXCL10；再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和TARC/CCL17；再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和MDC/CCL22。再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10和TARC/CCL17；再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10和MDC/CCL22。再比如IFN-γ、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22。
在本发明的一些实施例中，所述的细胞因子包括GM-CSF、IL-6和趋化因子；所述趋化因子为CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22中的一种或多种。所述的细胞因子包括GM-CSF、IL-6和趋化因子，比如GM-CSF、IL-6和CXCL1；又比如GM-CSF、IL-6和MIP-2/CXCL2；又比如GM-CSF、IL-6和MCP-1/CCL2；又比如GM-CSF、IL-6和MIP-1α/CCL3；又比如GM-CSF、IL-6和IP-10/CXCL10；又比如GM-CSF、IL-6和TARC/CCL17；又比如GM-CSF、IL-6和MDC/CCL22。再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1和MIP-2/CXCL2；再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1和MCP-1/CCL2；再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1和MIP-1α/CCL3；再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1和IP-10/CXCL10；再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1和TARC/CCL17；再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1和MDC/CCL22。再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MCP-1/CCL2；再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MIP-1α/CCL3；再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和IP-10/CXCL10；再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和TARC/CCL17；再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MDC/CCL22。再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和MIP-1α/CCL3；再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和IP-10/CXCL10；再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和TARC/CCL17；再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和MDC/CCL22。再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和IP-10/CXCL10；再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和TARC/CCL17；再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和MDC/CCL22。再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10和TARC/CCL17；再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10和MDC/CCL22。再比如GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22。
在本发明的一些实施例中，所述的细胞因子包括GM-CSF、IL-10和趋化因子；所述趋化因子为CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22中的一种或多种。所述的细胞因子包括GM-CSF、IL-10和趋化因子，比如GM-CSF、IL-10和CXCL1；又比如GM-CSF、IL-10和MIP-2/CXCL2；又比如GM-CSF、IL-10和MCP-1/CCL2；又比如GM-CSF、IL-10和MIP-1α/CCL3；又比如GM-CSF、IL-10和IP-10/CXCL10；又比如GM-CSF、IL-10和TARC/CCL17；又比如GM-CSF、IL-10和MDC/CCL22。再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1和MIP-2/CXCL2；再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1和MCP-1/CCL2；再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1和MIP-1α/CCL3；再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1和IP-10/CXCL10；再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1和TARC/CCL17；再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1和MDC/CCL22。再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MCP-1/CCL2；再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MIP-1α/CCL3；再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和IP-10/CXCL10；再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和TARC/CCL17；再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MDC/CCL22。再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和MIP-1α/CCL3；再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和IP-10/CXCL10；再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和TARC/CCL17；再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和MDC/CCL22。再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和IP-10/CXCL10；再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和TARC/CCL17；再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和MDC/CCL22。再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10和TARC/CCL17；再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10和MDC/CCL22。再比如GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22。
在本发明的一些实施例中，所述的细胞因子包括IFN-α、IFN-γ、GM-CSF和IL-6。更进一步，所述的细胞因子还包括趋化因子，所述趋化因子为CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22中的一种或多种。所述的细胞因子包括IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6和趋化因子，比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6和CXCL1；又比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6和MIP-2/CXCL2；又比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6和MCP-1/CCL2；又比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6和MIP-1α/CCL3；又比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6和IP-10/CXCL10；又比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6和TARC/CCL17；又比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1和MIP-2/CXCL2；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1和MCP-1/CCL2；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MCP-1/CCL2；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22。
在本发明的一些实施例中，所述的细胞因子包括IFN-α、IFN-γ、GM-CSF和IL-10。更进一步，所述的细胞因子还包括趋化因子，所述趋化因子为CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22中的一种或多种。所述的细胞因子包括IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10和趋化因子，比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10和CXCL1；又比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10和MIP-2/CXCL2；又比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10和MCP-1/CCL2；又比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10和MIP-1α/CCL3；又比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10和IP-10/CXCL10；又比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10和TARC/CCL17；又比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1和MIP-2/CXCL2；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1和MCP-1/CCL2；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MCP-1/CCL2；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22。
在本发明的一些实施例中，所述的细胞因子包括IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6和IL-10。更进一步，所述的细胞因子还包括趋化因子，所述趋化因子为CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22中的一种或多种。所述的细胞因子包括IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10和趋化因子，比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10和CXCL1；又比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10和MIP-2/CXCL2；又比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10和MCP-1/CCL2；又比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10和MIP-1α/CCL3；又比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10和IP-10/CXCL10；又比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10和TARC/CCL17；又比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1和MIP-2/CXCL2；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1和MCP-1/CCL2；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MCP-1/CCL2；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和MIP-1α/CCL3；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和IP-10/CXCL10；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10和TARC/CCL17；再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10和MDC/CCL22。再比如IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-6、IL-10、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22。
在本发明的一些实施例中，所述的细胞因子包括：IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、IL-10、MIP-1α/CCL3、IL-6、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17、MDC/CCL22中的一种或者多种。进一步，所述的细胞因子包括IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、IL-10、MIP-1α/CCL3、IL-6、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22。
本发明还提供本发明所述金刚烷硝酸酯类化合物(比如MN08)或其药学上可接受的盐在作为IFN-α拮抗剂(降低细胞因子IFN-α水平)药物中的应用；或者，在作为IFN-γ拮抗剂(降低细胞因子IFN-γ水平)药物中的应用；或者，在作为GM-CSF拮抗剂(降低细胞因子GM-CSF水平)药物中的应用；或者，在作为IL-6拮抗剂(降低细胞因子IL-6水平)药物中的应用；或者，在作为IL-10激动剂(升高细胞因子IL-10水平)药物中的应用；或者，在作为CXCL1拮抗剂(降低细胞因子CXCL1水平)药物中的应用；或者，在作为MIP-2/CXCL2拮抗剂(降低细胞因子MIP-2/CXCL2水平)药物中的应用；或者，在作为MCP-1/CCL2拮抗剂(降低细胞因子MCP-1/CCL2水平)药物中的应用；或者，在作为MIP-1α/CCL3拮抗剂(降低细胞因子MIP-1α/CCL3水平)药物中的应用；或者，在作为IP-10/CXCL10拮抗剂(降低细胞因子IP-10/CXCL10水平)药物中的应用；或者，在作为TARC/CCL17拮抗剂(降低细胞因子TARC/CCL17水平)药物中的应用；或者，在作为MDC/CCL22拮抗剂(降低细胞因子MDC/CCL22水平)药物中的应用。
本发明还提供金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗血小板减少症药物中的应用；优选的，在制备预防或治疗细胞因子风暴并发血小板减少症药物中的应用。进一步，本发明所述血小板减少症为弥散性血管内凝血。
本发明还提供金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗免疫抑制药物中的应用；优选的，在制备预防或治疗细胞因子风暴并发免疫抑制药物中的应用。进一步，本发明所述免疫抑制为CD4+或/和CD8+T淋巴细胞数量损失的或/和反应性降低的免疫抑制。
本发明所述金刚烷硝酸酯类化合物具体的给予量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。具体给药方式和给药次数可以按照MN-08的常规给药方式，例如可以每日施用一次或多次。
根据本发明的一个实施方案，作为活性药物组分金刚烷硝酸酯类化合物使用药物上可接受的载体来配制成药物组合物。所述的药物组合物为任意适合口服、舌下、局部吸入(鼻腔喷雾)、直肠、肌内、真皮内、皮下或者静脉内给药的组合物形式。用于治疗所需要的本发明组合物的量将根据给药途径、所治疗情况的性质、患者年龄和健康情况的不同而改变，最终由参与的临床医师决定。所需剂量可以以单剂量或者分次剂量(采用合适间隔)来提供，例如由于实现或达到治疗需要，每天两次、三次或者三次以上。
本发明所使用的术语“药物上可接受的载体”是指不会干扰金刚烷硝酸酯类化合物的生理作用、且对哺乳动物包括人无毒性的物质。使用金刚烷硝酸酯类化合物和药物上可接受的载体通过本领域技术人员公知的方法来配置本发明金刚烷硝酸酯类化合物的药物组合物。这些组合物包括但不限制于固体、胶囊、丸剂、栓剂、液体(如注射剂)、油、乳剂、喷雾、凝胶、气溶胶、吸入剂和贴剂。
本发明提供金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗细胞因子风暴药物中的应用。实验发现，本发明金刚烷硝酸酯类化合物MN-08能提高细胞因子风暴小鼠模型中小鼠的生存率，降低血清中炎症因子水平表达及全血中性粒细胞与淋巴细胞比例，并提高细胞因子风暴模型中小鼠的血小板数量。综上，本发明金刚烷硝酸酯类化合物具有开发成预防或治疗感染、抗体治疗、器官移植或CAR-T治疗引起的细胞因子风暴药物及抗血小板减少症(如弥散性血管内凝血等)药物的潜力。本发明MN-08还能提高细胞因子风暴模型小鼠的CD4+或/和CD8+T淋巴细胞数量，具有作为CD4+或/和CD8+T淋巴细胞数量损失的或/和反应性降低的免疫抑制药物开发的潜力。
附图说明
图1.MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型血清中的IFN-α水平的影响；
图2.MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型血清中的IFN-γ水平的影响；
图3.MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型血清中的GM-CSF水平的影响；
图4.MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型血清中的CXCL1水平的影响；
图5.MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型血清中的MIP-2/CXCL2水平的影响；
图6.MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型血清中的MCP-1/CCL2水平的影响；
图7.MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型血清中的IL-10水平的影响；
图8.MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型血清中的MIP-1α/CCL3水平的影响；
图9.MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型血清中的IL-6水平的影响；
图10.MN-08对LPS诱导细胞因子风暴小鼠模型血清中的IP-10/CXCL10水平的影响；
图11.MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型血清中的TARC/CCL17水平的影响；
图12.MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型血清中的MDC/CCL22水平的影响；
图13.MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型全血中的Neutrophils水平的影响；
图14.MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型全血中的Neutrophils(％)水平的影响；
图15.MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型全血中的Lymphocyte水平的影响；
图16.MN-08对LPS诱导细胞因子风暴小鼠模型全血中的Lymphocyte(％)水平的影响；
图17.MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型全血中的NLR水平的影响；
图18.MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型全血中的血小板数量的影响；
图19.MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型全血中的CD4+CD8+T淋巴细胞流式结果图；
图20.MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型全血中的CD3+CD4+T淋巴细胞百分比的影响；
图21.MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型全血中的CD3+CD8+T淋巴细胞百分比的影响。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，凡在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明的保护范围之内。下面实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的公知手段。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。本发明实施例中注射给药的MN-08均为MN-08盐酸盐，美金刚为盐酸美金刚。
实施例1
实验采用LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型，评价MN-08在细胞因子风暴模型小鼠中的药效作用。
C57BL/6J小鼠雄性(18-22g)，随机分为6组。实验分为正常对照组(生理盐水)、LPS模型组(生理盐水)、MN-08低剂量组(MN-08 5mg/kg)、MN-08中剂量组(MN-0815mg/kg)、MN-08高剂量组(MN-08 30mg/kg)、阳性对照地塞米松组(Dexamethasone1mg/kg)。各组小鼠单次腹腔注射LPS(30mg/kg)建立小鼠细胞因子风暴模型。小鼠在LPS注射30分钟后通过灌胃给药，一天两次，每次间隔6h。LPS注射24h后，采集各组小鼠血液(每组5只)，用于血清中炎症因子水平及抗凝全血中中性粒细胞和淋巴细胞比例、血小板数量和T淋巴细胞亚群百分比的检测。
以血清中细胞因子水平，抗凝全血中中性粒细胞和淋巴细胞比例、血小板数量和T淋巴细胞亚群百分比作为实验的主要观察指标。
(1)血清中炎症因子和趋化因子水平
采集各组小鼠血液室温静置2h后，以转速3500rpm/10min进行离心得到各组小鼠血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测各组小鼠血清样品中细胞因子和趋化因子(IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、IL-10、MIP-1α/CCL3、IL-6、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17、MDC/CCL22)水平。
血清细胞因子水平：MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠血清中细胞因子水平的影响如图1-12所示。LPS注射24h后小鼠血清中细胞因子水平显著升高，给予不同剂量的MN-08和地塞米松治疗后显著降低血清中细胞因子水平。
(2)中性粒细胞和淋巴细胞比例以及血小板的测定
中性粒细胞增加和淋巴细胞减少是细胞因子风暴的免疫学特征。
中性粒细胞和淋巴细胞比例
于LPS注射后24h，采集各组小鼠EDTA二钠-抗凝全血，采用血细胞分析仪检测各组小鼠全血中性粒细胞和淋巴细胞的数量和百分比，并计算中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)。
MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠全血中中性粒细胞和淋巴细胞比例的影响结果如图13-17所示。血细胞分类统计结果显示，LPS注射24h后小鼠全血中中性粒细胞数量和百分比显著升高，淋巴细胞数量和百分比显著下降，NLR显著升高，给予不同剂量的MN-08治疗后显著降低NLR。
血小板数量
于LPS注射24h后，采集各组小鼠全血测定血小板。MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠全血中血小板数量的影响如图18所示，LPS腹腔注射24h后，小鼠全血血小板数量显著减少。给予不同剂量的MN-08(5、15、30mg/kg)和地塞米松(1mg/kg)治疗后，血小板数量不同程度的升高，且MN-08具有浓度依赖性，其中MN-08高剂量组的效果明显优于阳性药地塞米松。
MN-08对模型小鼠外周血T淋巴细胞百分比的影响
以CD4+和CD8+T淋巴细胞数量损失的和反应性降低为特征的免疫细胞凋亡导致的免疫抑制会使得细胞因子风暴患者易于并发感染且难以控制，导致病情恶化。
LPS腹腔注射24h后，采集各组小鼠抗凝血，利用T淋巴细胞表面标记物的不同荧光素标记抗体(FITC-CD3、BV510-CD4、PerCP-Cy 5.5-CD8)分别对各组小鼠外周血中的CD3+、CD4+和CD8+T淋巴细胞进行标记，通过分析型流式细胞仪分析外周血中CD4+辅助性和CD8+细胞毒性T淋巴细胞的百分比。实验结果如图19-21所示，LPS组小鼠外周血中CD4+和CD8+T淋巴细胞百分比显著降低(P<0.001)，表明本模型小鼠出现了明显的免疫系统功能紊乱。给予MN-08(30mg/kg)和地塞米松(1mg/kg)治疗后均显著提高模型小鼠外周血中CD4+和CD8+T淋巴细胞百分比(P<0.001)，可明显改善LPS诱导的细胞因子风暴小鼠免疫细胞凋亡。
实施例2考察MN-08对LPS诱导的细胞因子风暴小鼠模型的存活率的影响
参照实施例1所述方法建立小鼠细胞因子风暴模型(每组20只，雌雄各半)，在LPS注射后30分钟后通过灌胃给药，一天两次，每次间隔6h。LPS腹腔注射后记录各组小鼠的死亡情况。结果显示，LPS注射后48h时LPS组小鼠存活率为15％，MN-08低(5mg/kg)、中(15mg/kg)、高剂量组(30mg/kg)小鼠存活率分别为45％、60％和75％，美金刚组(12.5mg/kg)小鼠存活率为40％。
实验结果表明，MN-08可有效提高细胞因子风暴小鼠的存活率。
本发明提供金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗细胞因子风暴药物中的应用。实验发现，本发明金刚烷硝酸酯类化合物MN-08能提高细胞因子风暴小鼠模型中小鼠的生存率，同时降低血清中炎症因子水平表达(IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IL-6、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17、MDC/CCL22)，降低全血中性粒细胞与淋巴细胞比例，使得MN-08具有开发成预防或治疗感染、抗体治疗、器官移植或CAR-T治疗引起的细胞因子风暴药物的潜力。本发明MN-08还能提高细胞因子风暴模型小鼠的血小板数量，具有作为预防或治疗血小板减少症(比如弥散性血管内凝血)药物的潜力。同时，本发明MN-08还能提高细胞因子风暴模型小鼠的CD4+或/和CD8+T淋巴细胞数量，具有作为CD4+或/和CD8+T淋巴细胞数量损失的或/和反应性降低的免疫抑制药物开发的潜力。
Claims (10)
1.金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗细胞因子风暴药物中的应用；所述金刚烷硝酸酯类化合物为具有通式(Ι)结构的化合物：
其中，R为直链或支链的C1-C6的烷基，n为1-6；优选的，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，更优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述金刚烷硝酸酯类化合物具有如下结构式：
优选的，所述的金刚烷硝酸酯类化合物为MN-08，具有下式所示的化学结构：
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述“药学可接受的盐”是式I化合物与酸形成的盐，所述的酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸或硬脂酸。
4.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于：所述的细胞因子风暴为感染、抗体治疗、器官移植或CAR-T治疗引起的细胞因子风暴；优选的，所述感染为细菌、病毒、衣原体、支原体、寄生虫或原虫感染。
5.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于：所述的细胞因子为干扰素、集落刺激因子、白细胞介素、趋化因子或生长因子中的三种或三种以上；优选的，所述细胞因子为干扰素、集落刺激因子、白细胞介素或趋化因子三种或三种以上，更优选的所述细胞因子为干扰素、集落刺激因子和白细胞介素；进一步优选，所述细胞因子为干扰素、集落刺激因子、白细胞介素和趋化因子。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于：所述干扰素为IFN-α、IFN-γ中的一种或者多种；所述集落刺激因子为GM-CSF；所述白细胞介素为IL-6、IL-10中的一种或者多种；所述趋化因子为CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、MIP-1α/CCL3、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17或MDC/CCL22中的一种或者多种。
7.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于：所述的细胞因子包括：IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、IL-10、MIP-1α/CCL3、IL-6、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17、MDC/CCL22中的一种或者多种；优选的，所述的细胞因子包括IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、CXCL1、MIP-2/CXCL2、MCP-1/CCL2、IL-10、MIP-1α/CCL3、IL-6、IP-10/CXCL10、TARC/CCL17和MDC/CCL22。
8.金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在作为IFN-α拮抗剂中的应用；或者，在作为IFN-γ拮抗剂中的应用；或者，在作为GM-CSF拮抗剂中的应用；或者，在作为CXCL1拮抗剂中的应用；或者，在作为MIP-2/CXCL2拮抗剂中的应用；或者，在作为MCP-1/CCL2拮抗剂中的应用；在作为IL-10激动剂中的应用；或者，在作为MIP-1α/CCL3拮抗剂中的应用；或者，在作为IL-6拮抗剂中的应用；或者，在作为IP-10/CXCL10拮抗剂中的应用；或者，在作为TARC/CCL17拮抗剂中的应用；或者，在作为MDC/CCL22拮抗剂中的应用；所述金刚烷硝酸酯类化合物为具有通式(Ι)结构的化合物：
其中，R为直链或支链的C1-C6的烷基，n为1-6；优选的，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，更优选甲基、乙基、丙基或异丙基；更优选的，所述金刚烷硝酸酯类化合物具有如下结构式：
进一步优选的，所述的金刚烷硝酸酯类化合物为MN-08，具有下式所示的化学结构：
9.金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在作为预防或治疗血小板减少症药物中的应用；优选的，在制备预防或治疗细胞因子风暴并发血小板减少症药物中的应用；进一步，所述血小板减少症为弥散性血管内凝血；
所述金刚烷硝酸酯类化合物为具有通式(Ι)结构的化合物：
其中，R为直链或支链的C1-C6的烷基，n为1-6；优选的，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，更优选甲基、乙基、丙基或异丙基；更优选的，所述金刚烷硝酸酯类化合物具有如下结构式：
进一步优选的，所述的金刚烷硝酸酯类化合物为MN-08，具有下式所示的化学结构：
10.金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在作为预防或治疗免疫抑制药物中的应用；优选的，细胞因子风暴并发免疫抑制药物中的应用；进一步，所述免疫抑制为CD4+或/和CD8+T淋巴细胞数量损失的或/和反应性降低的免疫抑制；
所述金刚烷硝酸酯类化合物为具有通式(Ι)结构的化合物：
其中，R为直链或支链的C1-C6的烷基，n为1-6；优选的，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，更优选甲基、乙基、丙基或异丙基；
更优选的，所述金刚烷硝酸酯类化合物具有如下结构式：
进一步优选的，所述的金刚烷硝酸酯类化合物为MN-08，具有下式所示的化学结构：
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