JP2021504303A - Cns疾患を治療するためのアミノアダマンチルナイトレート化合物およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体であり、式中、そのYは硝酸含有基であり、R1、R2、R3、R4、R5、Xおよびmは、本明細書の他の箇所に定義される通りである。
ならびに薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体であり、式中、Yは硝酸含有基であり、R1、R2、R3、R4、R5、Xおよびmは、本明細書の他の箇所に定義される通りである。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、不定冠詞「a」および「an」、ならびに定冠詞「the」は、特に記載されない限り、または文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、単数の指示対象および複数の指示対象を含み得る。
R12およびR13は、各出現において、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはR12およびR13、ならびにそれらが接続した窒素原子は、複素環もしくはヘテロアリール環を形成する。
本開示は、全ての可能な立体異性体を包含するが、それは1つ以上の立体中心を有する本明細書に記載のアダマンチル化合物の、実質的に純粋な形態の両方のエナンチオマーおよび全ての可能なジアステレオマー、ならびに任意の比率の両方のエナンチオマーの混合物(エナンチオマーのラセミ混合物を含む)、ならびに任意の比率の2つ以上のジアステレオマーの混合物を含むのであって、図示される構造および命名法によって示される特定の立体異性体のみを含むのではないことを理解されたい。本開示のいくつかの実施形態は、図示される構造および命名法によって示される特定の立体異性体に関する。本開示の特定の場合における化合物に関して、「またはその立体異性体」等の句の具体的な記載は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、「化合物」という用語が「またはその立体異性体」等の句の記載なしに使用される本開示の他の場合における該化合物の他の可能な立体異性体のいずれかの意図的な除外として解釈されないものとする。
本開示は、新規アミノアダマンチルナイトレート化合物を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は、式Iの化合物であって、
式中、
R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン化物、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、直鎖もしくは分岐鎖ヘテロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖−O−ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
R3およびR4は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキルであるか、あるいはR3、R4およびそれらが結合する窒素原子は、3〜8員の複素環を形成し、
R5は、水素または直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキルであり、
Xは、結合、直鎖もしくは分岐鎖−アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−ヘテロアルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−O−アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−O−ヘテロアルキル−、−(CH2)j−シクロアルキル−(CH2)k−、−(CH2)j−ヘテロシクリル−(CH2)k−、−(CH2)j−アリール−(0)h−(CH2)k−または−(CH2)jヘテロアリール−(O)h−(CH2)k−であり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
Yは、−ONO2または
mは、0、1、2、3、4または5であり、
jは、0、1、2または3であり、
kは、0、1、2または3であり、
hは、0または1である、式Iの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。
式中、
R1、R2、XおよびYは、式Iについて定義される通りであり、
nは、1、2、3、4、5または6である、式Iaの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。
式中、R1、R2、R3、R4、R5、Xおよびmは、式Iについて定義される通りである、式IAの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。
式中、
R1、R2およびXは、式Iについて定義される通りであり、
nは、1、2、3、4、5または6である、式IAaの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。
式中、R1、R2、R3、R4、R5、Xおよびmは、式Iについて定義される通りである、式IBの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。近接するジナイトレート部分の立体中心は、R−もしくはS−立体化学を有し得るか、またはラセミであり得る。
式中、
R1、R2およびXは、式Iについて定義される通りであり、
nは、1、2、3、4、5または6である、式IBaの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。近接するジナイトレート部分の立体中心は、R−もしくはS−立体化学を有し得るか、またはラセミであり得る。
式中、
R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン化物、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、直鎖もしくは分岐鎖ヘテロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖−O−ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
R3およびR4は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキルであるか、あるいはR3、R4およびそれらが結合する窒素原子は、3〜8員の複素環を形成し、
R5は、水素または直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキルであり、
Xは、結合、直鎖もしくは分岐鎖−アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−ヘテロアルキル−、直鎖もしくは
分岐鎖−O−アルキル−,直鎖もしくは分岐鎖−O−ヘテロアルキル−、−(CH2)j−シクロアルキル−(CH2)k−、−(CH2)j−ヘテロシクリル−(CH2)k−、−(CH2)j−アリール−(0)h−(CH2)k−または−(CH2)jヘテロアリール−(0)h−(CH2)k−であり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
Yは、−ONO2または
mは、0、1、2、3、4または5であり、
jは、0、1、2または3であり、
kは、0、1、2または3であり、
hは、0または1である、式IIおよび式IIIの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。
式中、
R1、R2、XおよびYは、式IIおよび式IIIについて定義される通りであり、
pは、0、1、2、3、4、5または6である、式IVの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。
式中、
XおよびYは、式IIおよび式IIIについて定義される通りであり、
pは、0、1、2、3、4、5または6である、式IVaの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。
式中、R1、R2、R3、R4、R5、Xおよびmは、式IIおよび式IIIについて定義される通りである、式IIAおよび式IIIAの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。
式中、
R1、R2およびXは、式IIおよび式IIIについて定義される通りであり、
pは、0、1、2、3、4、5または6である、式IVAの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。
式中、
Xは、式IIおよび式IIIについて定義される通りであり、
pは、0、1、2、3、4、5または6である、式IVAaの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性である。
式中、R1、R2、R3、R4、R5、Xおよびmは、式IIおよび式IIIについて定義される通りである、式IIBおよび式IIIBの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。近接するジナイトレート部分の立体中心は、R−もしくはS−立体化学を有し得るか、またはラセミであり得る。
式中、
R1、R2およびXは、式IIおよび式IIIについて定義される通りであり、
pは、0、1、2、3、4、5または6である、式IVBの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。近接するジナイトレート部分の立体中心は、R−もしくはS−立体化学を有し得るか、またはラセミであり得る。
式中、
Xは、式IIおよび式IIIについて定義される通りであり、
pは、0、1、2、3、4、5または6である、式IVBaの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。近接するジナイトレート部分の立体中心は、R−もしくはS−立体化学を有し得るか、またはラセミであり得る。
特定の実施形態において、R1およびR2は、独立して、メチル、エチルまたはn−プロピルであり、任意選択的に同じアルキル基である。いくつかの実施形態において、R1が水素であり、R2がエチルであるか、またはR2が水素であり、R1がエチルである。他の実施形態において、R1およびR2の両方がエチルである。
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体を示す。本開示は特に、表1に示す2160個の化合物の各々と、その可能な立体異性体の各々を開示する。立体中心を有するアルキル−ONO2基は、R−もしくはS−立体化学を有し得るか、またはその立体中心においてラセミであり得る。同様に、立体中心を有するR1またはR2基は、R−もしくはS−立体化学を有し得るか、またはその立体中心においてラセミであり得る。
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体から選択され、式中、Et=エチルであり、Pr=n−プロピルである。立体中心を有するアルキル−ONO2基は、R−もしくはS−立体化学を有し得るか、またはその立体中心においてラセミであり得る。
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体を示す。本開示は特に、表2に示す864個の化合物の各々と、それらの可能な立体異性体の各々を開示する。分岐点に立体中心を有するニトロ化アルキル基は、R−もしくはS−立体化学を有し得るか、またはその立体中心においてラセミであり得る。近接するジナイトレート部分の立体中心は、R−もしくはS−立体化学を有し得るか、またはラセミであり得る。さらに、立体中心を有するR1またはR2基は、R−もしくはS−立体化学を有し得るか、またはその立体中心においてラセミであり得る。
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体から選択され、式中、Et=エチルであり、Pr=n−プロピルである。分岐点に立体中心を有するニトロ化アルキル基は、R−もしくはS−立体化学を有し得るか、またはその立体中心においてラセミであり得る。同様に、近接するジナイトレート部分の立体中心は、R−もしくはS−立体化学を有し得るか、またはラセミであり得る。
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体を示す。本開示は特に、表3に示す1036個の化合物の各々と、それらの可能な立体異性体の各々を開示する。立体中心を有するR1またはR2基は、R−もしくはS−立体化学を有し得るか、またはその立体中心においてラセミであり得る。
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体から選択される。
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体を示す。本開示は特に、表4に示す888個の化合物の各々と、それらの可能な立体異性体の各々を開示する。近接するジナイトレート部分の立体中心は、R−もしくはS−立体化学を有し得るか、またはラセミであり得る。同様に、立体中心を有するR1またはR2基は、R−もしくはS−立体化学を有し得るか、またはその立体中心においてラセミであり得る。
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体から選択される。近接するジナイトレート部分の立体中心は、R−もしくはS−立体化学を有し得るか、またはラセミであり得る。
本明細書に記載のアダマンチル化合物は、(場合によっては、アダマンチル骨格のC−1位置に間接的または直接的に接続されたアミン基が、アミド、カルバメート、またはウレアでない限り)1つ以上のアミン基を有し、遊離塩基としてまたは塩として存在し得る。それらは、遊離塩基としてまたは薬学的に許容される塩として使用または投与することができる。アミン基は、鉱酸(例えば、HCl、HBr、HI、硝酸、リン酸もしくは硫酸)または有機酸(例えば、カルボン酸もしくはスルホン酸)等の酸との付加塩を形成することができる。薬学的に許容される塩の調製において使用するのに適した酸として、限定されないが、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)−カンファー酸、カンファースルホン酸、(+)−(lS)−カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(±)−DL−乳酸、(+)−L−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルチミン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、プロピオン酸、L−ピログルタミン酸、ピルビン酸、糖酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(±)−DL−酒石酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸が挙げられる。
本開示は、限定されないが、1つ以上または全ての対応する原子(複数可)の場合において、2H(重水素)、13C、15N、17Оもしくは18О、またはそれらの任意の組み合わせの含有量が濃縮されたものを含む、本明細書に記載のアミノアダマンチルナイトレート化合物の全ての同位体的に濃縮された形態を包含する。
Mg2+による電位依存性チャネルの遮断を解除し、Ca2+の過剰な流入と、活性酸素種の過剰産生によるその後の酸化ストレスとを引き起こす、NMDA受容体の過剰活性化は、ニューロンの興奮毒性をもたらし得、最終的にはニューロンの損傷および死滅をもたらし得る。理論に束縛されることを意図するものではないが、シナプスNMDA受容体(sNMDAR)よりもむしろシナプス外NMDA受容体(eNMDAR)の刺激が、神経変性疾患に関与する興奮毒性の原因であると考えられる。シナプスNMDAR活性は、本質的に段階的であり、シナプスNMDARは、一般に、グルタミン酸の経シナプス性放出によって一過性にかつ激しく活性化される。対照的に、シナプス外NMDARは、典型的には、シナプスによるグルタミン酸の放出によるか、または/およびグルタミン酸の取り込みの障害もしくは逆転によるかにかかわらず、周囲のグルタミン酸レベルの上昇によって慢性的に活性化される[G.Hardingham el al.,Nat.Rev.Neurosci.,11:682−696(2010)]。シナプスNMDARは、典型的には段階的に/一過性に活性化されるのに対し、シナプス外NMDARは、典型的には慢性的に/持続性に活性化されるため、過剰に活性化され、したがって過剰に/持続的に開口したイオンチャネルを通るCa2+の過剰かつ長期の流入を可能にするのは、主としてシナプス外NMDARである。さらに、過剰レベルのグルタミン酸またはNMDA等の慢性的なNMDAR活性化の条件下では、シナプスNMDAR活性が抑制され、シナプス外NMDARシグナル伝達経路が優勢となる[F.Soriano et al.,J.Neurosci.,26:4509−4518(2006)]。
本開示のさらなる実施形態は、本明細書に記載のアミノアダマンチルナイトレート化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレートもしくは多形と、1つ以上の薬学的の許容される賦形剤または担体と、を含む薬学的組成物に関する。該組成物は、任意選択的に追加の治療薬を含有する。薬学的組成物は、治療有効量のアミノアダマンチルナイトレートと、1つ以上の薬学的の許容される賦形剤または担体と、任意選択的に治療有効量の追加の治療薬とを含有し、治療上の使用のために対象に投与するように製剤化される。
代表的なアミノアダマンチルナイトレート化合物の合成を、実施例および図1に記載する。
以下の本開示の実施形態は、例としてのみ提供される。
1.式Iの化合物であって、
式中、
R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン化物、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、直鎖もしくは分岐鎖ヘテロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖−O−ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
R3およびR4は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキルであるか、あるいはR3、R4およびそれらが結合する窒素原子は、3〜8員の複素環を形成し、
R5は、水素または直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキルであり、
Xは、結合、直鎖もしくは分岐鎖−アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−ヘテロアルキル−、直鎖もしくは
分岐鎖−O−アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−O−ヘテロアルキル−、−(CH2)j−シクロアルキル−(CH2)k−、−(CH2)j−ヘテロシクリル−(CH2)k−、−(CH2)j−アリール−(O)h−(CH2)k−または−(CH2)jヘテロアリール−(O)h−(CH2)k−であり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
Yは、−ONO2または
mは、0、1、2、3、4または5であり、
jは、0、1、2または3であり、
kは、0、1、2または3であり、
hは、0または1である、式Iの化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形または立体異性体。
2.式Iaの化合物であって、
式中、
R1、R2、XおよびYは、実施形態1に定義される通りであり、
nは、1、2、3、4、5もしくは6である、式Iaの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態1の化合物。
3.式IAの化合物であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、Xおよびmは、実施形態1に定義される通りである、式IAの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態1の化合物。
4.式IAaの化合物であって、
式中、
R1、R2およびXは、実施形態1に定義される通りであり、
nは、1、2、3、4、5もしくは6である、式IAaの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態3の化合物。
5.式IBの化合物であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、Xおよびmは、実施形態1に定義される通りである、式IBの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態1の化合物。
6.式IBaの化合物であって、
式中、
R1、R2およびXは、実施形態1に定義される通りであり、
nは、1、2、3、4、5もしくは6である、式IBaの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態5の化合物。
7.式I、Ia、IA、IAa、IBまたはIBaの化合物のXは、結合、直鎖もしくは分岐鎖C1−C6もしくはC1−C3−アルキル−、または直鎖もしくは分岐鎖C1−C6もしくはC1−C3−O−アルキル−である、実施形態1〜6のいずれか1つの化合物。
8.式I、Ia、IA、IAa、IBまたはIBaの化合物のXは、結合または直鎖もしくは分岐鎖C1−C3−アルキル−[例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−CHCH3、−(CH2)3−、−CHCH2CH3、−CH2CHCH3または−CH(CH3)CH2−]である、実施形態7の化合物。
9.式IIまたは式IIIの化合物であって、
式中、
R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン化物、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、直鎖もしくは分岐鎖ヘテロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖−O−ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
R3およびR4は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキルであるか、あるいはR3、R4およびそれらが結合する窒素原子は、3〜8員の複素環を形成し、
R5は、水素または直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキルであり、
Xは、結合、直鎖もしくは分岐鎖−アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−ヘテロアルキル−、直鎖もしくは
分岐鎖−O−アルキル−,直鎖もしくは分岐鎖−O−ヘテロアルキル−、−(CH2)j−シクロアルキル−(CH2)k−、−(CH2)j−ヘテロシクリル−(CH2)k−、−(CH2)j−アリール−(0)h−(CH2)k−または−(CH2)jヘテロアリール−(0)h−(CH2)k−であり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
Yは、−ONO2または
mは、0、1、2、3、4または5であり、
jは、0、1、2または3であり、
kは、0、1、2または3であり、
hは、0または1である、式IIまたは式IIIの化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形または立体異性体。
10.式IVの化合物であって、
式中、
R1、R2、XおよびYは、実施形態9に定義される通りであり、
pは、0、1、2、3、4、5もしくは6である、式IVの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態9の化合物。
11.式IVaの化合物であって、
式中、
XおよびYは、実施形態9に定義される通りであり、
pは、0、1、2、3、4、5もしくは6である、式IVaの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態10の化合物。
12.式IIAもしくは式IIIAの化合物であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、Xおよびmは、実施形態9に定義される通りである、式IIAもしくは式IIIAの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態9の化合物。
13.式IVAの化合物であって、
式中、
R1、R2およびXは、実施形態9に定義される通りであり、
pは、0、1、2、3、4、5もしくは6である、式IVAの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態12の化合物。
14.式IVAaの化合物であって、
式中、
Xは、実施形態9に定義される通りであり、
pは、0、1、2、3、4、5もしくは6である、式IVAaの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態13の化合物。
15.式IIBもしくは式IIIBの化合物であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、Xおよびmは、実施形態9に定義される通りである、式IIBもしくは式IIIBの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態9の化合物。
16.式IVBの化合物であって、
式中、
R1、R2およびXは、実施形態9に定義される通りであり、
pは、0、1、2、3、4、5もしくは6である、式IVBの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態15の化合物。
17.式IVBaの化合物であって、
式中、
Xは、実施形態9に定義される通りであり、
pは、0、1、2、3、4、5もしくは6である、式IVBaの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態16の化合物。
18.−X−Y、−X−ONO2または−X−CH(ONO2)CH2−ONO2部分は、フェニル環のメタ位置に結合される、実施形態9〜17のいずれか1つの化合物。
19.式II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVa、IVA、IVAa、IVBまたはIVBaの化合物のXは、結合、直鎖もしくは分岐鎖C1−C6もしくはC1−C3−アルキル−、または直鎖もしくは分岐鎖C1−C6もしくはC1−C3−O−アルキルである、実施形態9〜18のいずれか1つの化合物。
20.式中、
mは、0、1もしくは2であり、
nは、1、2もしくは3であるか、または
pは、1、2もしくは3である、実施形態1〜19のいずれか1つの化合物。
21.R3およびR4の両方が水素である、実施形態1〜20のいずれか1つの化合物。
22.R3およびR4の一方が水素であり、他方は直鎖または分岐鎖C1−C3アルキルである、実施形態1〜20のいずれか1つの化合物。
23.R3およびR4は、独立して、直鎖C1−C3アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、任意選択的に同じアルキル基である、実施形態1〜20のいずれか1つの化合物。
24.R5は水素である、実施形態1〜23のいずれか1つの化合物。
25.R5は、直鎖または分岐鎖C1−C3アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、実施形態1〜23のいずれか1つの化合物。
26.R1およびR2は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキルである、実施形態1〜25のいずれか1つの化合物。
27.R1およびR2は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖C1−C3アルキル(例えば、メチル、エチルまたはn−プロピル)である、実施形態26の化合物。
28.R1およびR2の両方が水素である、実施形態26または27の化合物。
29.R1が水素であり、R2が直鎖もしくは分岐鎖C1−C6もしくはC1−C3アルキル(例えば、メチル、エチルまたはn−プロピル)であるか、またはR2が水素であり、R1が直鎖もしくは分岐鎖C1−C6もしくはC1−C3アルキル(例えば、メチル、エチルまたはn−プロピル)である、実施形態26または27の化合物。
30.R1およびR2は、独立して、直鎖または分岐鎖C1−C6またはC1−C3アルキル(例えば、メチル、エチルまたはn−プロピル)であり、任意選択的に同じアルキル基である、実施形態26または27の化合物。
31.R1基、R2基もしくはX基、またはそれらの任意の組み合わせもしくは全ては、独立して、直鎖または分岐鎖C1−C6またはC1−C3アルキル、ハロアルキル、−OR6、−NR7R8、−ONO2、−CN、−C(=0)R6、−C(=O)OR6、−OC(=O)R6、−C(=O)NR7R8、−NR7C(=O)R6、−OC(=O)OR6、−0C(=O)NR7R8、−NR7C(=O)OR6、−NR6C(=O)NR7R8、アリールおよびヘテロアリールから選択される1、2、または3個の置換基で置換されるか、あるいは/かつ、1〜6個のハロゲン(例えば、フッ素)もしくは重水素原子で置換されるか、または全ての利用可能な水素原子がハロゲン(例えば、フッ素)もしくは重水素原子で置換され、式中
R6は、各出現において、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖C1−C6もしくはC1−C3アルキルであり、
R7およびR8は、各出現において、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖C1−C6もしくはC1−C3アルキルであるか、あるいは、R7、R8およびそれらが結合する窒素原子は、3〜6員の複素環を形成する、実施形態1〜30のいずれか1つの化合物。
32.R1基、R2基もしくはX基、またはそれらの任意の組み合わせもしくは全ては、独立して、重水素化アルキル、フルオロアルキルまたはアルキル−ONO2である、実施形態31の化合物。
33.Xは、0、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する、実施形態1〜32のいずれか1つの化合物。
34.Xは、0、1、2または3個の炭素原子を有する、実施形態33の化合物。
35.塩酸塩(HCl)または臭化水素酸(HBr)塩である、実施形態1〜34のいずれか1つの化合物。
36.表1に示す化合物から選択される、式IAaの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩(例えば、HClおよびHBr塩)、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体。
37.以下
から選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩(例えば、HClおよびHBr塩)、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体であり、式中、Et=エチルであり、Pr=n−プロピルである、実施形態36の化合物。
38.表2に示す化合物から選択される、式IBaの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩(例えば、HClおよびHBr塩)、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体。
39.以下
から選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩(例えば、HClおよびHBr塩)、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体であり、式中、Et=エチルであり、Pr=n−プロピルである、実施形態38の化合物。
40.表3に示す化合物から選択される、式IVAの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩(例えば、HClおよびHBr塩)、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体。
41.以下
から選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩(例えば、HClおよびHBr塩)、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である、実施形態40の化合物。
42.表4に示す化合物から選択される、式IVBの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩(例えば、HClおよびHBr塩)、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体。
43.以下
から選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩(例えば、HClおよびHBr塩)、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である、実施形態42の化合物。
44.実施形態1〜43のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体と、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む薬学的組成物。
45.治療を必要とする対象に、治療有効量の実施形態1〜43のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体を投与することを含む、中枢神経系(CNS)の疾患を治療する方法。
46.CNS疾患は、神経変性疾患である、実施形態45の方法。
47.神経変性疾患は、認知症(例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症およびHIV関連認知症)、ハンチントン病、パーキンソン病、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群)、小脳変性症、失調症(例えば、小脳性運動失調症、脊髄小脳失調症、フリートライヒ運動失調症および毛細血管拡張性運動失調症[ルイ・バー症候群])、運動ニューロン疾患(例えば、筋萎縮性側索硬化症[ALS]、原発性側索硬化症[PLS]、進行性筋萎縮症[PMA]および脊髄性筋萎縮症[SMA])、多発性硬化症、視覚路の神経変性によって引き起こされる視力障害または視力喪失(例えば、視神経症/視神経萎縮症、緑内障および加齢黄斑変性症)、ならびに感音性難聴から選択される、実施形態46の方法。
48.神経変性疾患は、アルツハイマー病、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病またはALSである、実施形態47の方法。
49.CNS疾患は、脳血管障害(脳虚血[脳卒中等の急性虚血、血管性認知症、脳虚血/再灌流傷害、ならびに脳内の低酸素または/および低グルコースレベルによって引き起こされる神経学的障害等の慢性虚血を含む]、脳内出血、および網膜症を含む)、脳損傷および脳外傷(外傷性脳損傷、びまん性軸索損傷、一次的および二次的脳損傷、局所性およびびまん性脳損傷、無酸素性および低酸素性脳損傷、脳内出血および脳浮腫を含む)、脊髄損傷(例えば、外傷、虚血または変性疾患による)、てんかん(てんかん発作によって引き起こされる神経学的障害を含む)、ジスキネジア(例えば、レボドパ誘発性ジスキネジアおよび遅発性ジスキネジア)、痙縮、疼痛(例えば、急性疼痛、慢性疼痛、異痛症、複合性局所疼痛症候群[CRPS]、線維筋痛症、痛覚過敏、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、癌関連疼痛、薬剤誘発性疼痛および損傷誘発性疼痛)、頭痛(原発性頭痛[例えば、片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を含む]および二次性頭痛[例えば、脳血管障害、脳出血、脳損傷、脳感染症または脳腫瘍による)、神経発達障害(MEF2Cハプロ不全症候群[MCHS]、自閉症スペクトラム症[自閉症を含む]、発達遅延、知的障害、脆弱X症候群、注意欠陥多動障害[ADHD]および総合失調症)、気分障害(うつ病性障害[例えば、大うつ病性障害および治療抵抗性うつ病]、両極性障害および認知症関連気分障害を含む)、ならびに不安症(全般不安症、ストレス障害[例えば、急性ストレス障害、外傷後ストレス障害および慢性ストレスを含む]、および強迫性障害)から選択される、実施形態45の方法。
50.CNS疾患は、脳虚血、外傷性脳損傷、てんかん、疼痛または自閉症スペクトラム症である、実施形態49の方法。
51.化合物は、経口的に投与される、実施形態45〜50のいずれか1つの方法。
52.化合物は、非経口的に(例えば、静脈内に、筋肉内にまたは皮下に)投与される、実施形態45〜50のいずれか1つの方法。
53.化合物は、約1、5または10mg〜約100mgの1日用量で投与される、実施形態45〜52のいずれか1つの方法。
54.化合物は、約1、5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90または100mgの1日用量で投与される、実施形態53の方法。
55.化合物は、約5または10mg〜約50mgの1日用量で投与される、実施形態53または54の方法。
56.追加の治療薬を投与することをさらに含む、実施形態45〜55のいずれか1つの方法。
57.薬物として使用するための、実施形態1〜43のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。
58.薬物として使用するための、実施形態1〜43のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体を含む、組成物。
59.薬物の調製における、実施形態1〜43のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体の使用。
60.薬物は、神経変性疾患または非神経変性疾患等のCNS疾患の治療に使用するためのものである、実施形態57、58または59のそれぞれの化合物、組成物、または使用。
61.実施形態1〜43のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体と、神経変性疾患または非神経変性疾患等のCNS疾患を治療するために化合物を投与するための指示書と、を含む、キット。
以下の実施例は、本開示を説明することのみを意図する。他の合成プロセス、アッセイ、試験、プロトコル、手順、方法、試薬および条件が、必要に応じて代替として用いられてもよい。
DCM(20mL)中の1−カルボキシ−3,5−ジメチルアダマンタンの溶液(5g、24mmol、Sigma−Aldrichから入手可能)に、DMF(2滴)、続いて塩化オキサリル(6.2mL、72mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた油をTHF(10mL)に希釈し、THF(20mL)および28%水酸化アンモニウム(5mL)の氷冷溶液に加えた。反応物を1時間撹拌し、MTBEで希釈し、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して1−カルボキサミド−3,5−ジメチルアダマンタンを白色固体として得た。
1−カルボキサミド−3,5−ジメチルアダマンタン(2g、9.7mmol、実施例1に記載されるように調製した)を、0℃の発煙硫酸(30mL)に1時間かけて加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで氷上(200g)に慎重に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して1−カルボキサミド−3,5−ジメチル−7−ヒドロキシアダマンタンを得た。MS:m/z 224[M+H]+
実施例1で1−カルボキシ−3,5−ジメチルアダマンタンから出発する1−カルボキサミド−3,5−ジメチル−7−カルボキシアダマンタンの調製について記載したのと同様の手順を用いて、1−酢酸−3,5−ジメチルアダマンタン(Sigma−Aldrichから入手可能)から出発して1−カルボキサミドメチル−3,5−ジメチル−7−カルボキシアダマンタンを調製した。TMSジアゾメタンを用いてメチルエステルを形成した。
3−メトキシフェニルマグネシウムブロミド(THF中1M、16mL)を、THF(20mL)中の2−アダマンタノンの冷溶液(0℃)(2g、13.3mmol、Sigma−Aldrichから入手可能)に加えた。反応混合物を週末にかけて3日間室温で撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止し、MTBEで希釈し、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%のEtOAc/ヘキサン)により精製し、2−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)アダマンタンを得た。
DMF(5mL)中の2−(N−Boc−アミノメチレン)−2−(3−ヒドロキシフェニル)アダマンタンの溶液(230mg、0.64mmol、実施例4に記載されるように調製した)を、炭酸カリウム(200mg)および2−ベンジルオキシ−1−ブロモエタン(172mg、0.8mmol)で処理し、反応混合物を80℃で24時間撹拌した。混合物をMTBEで希釈し、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール(10mL)に溶解し、10%Pd−C(20mg)で処理し、1atmの水素下で反応混合物を18時間室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20〜100%のEtOAc/ヘキサン)により精製し、2−(N−Boc−アミノメチレン)−2−|3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]アダマンタンを得た。MS:m/z 402[M+H]+
図1は、アミノアダマンチルナイトレート化合物9a〜e、13a〜eおよび16a〜eの合成を説明している。1−ブロモアダマンタン2b〜dは、J.Henkel et al.,J.Med.Chem.,25:51−56(1982)(“Henkel”)に記載されるようにアダマンタン1b〜dから作成することができる一方で、1−ブロモアダマンタン2aは、Henkelに記載されるように対応する1−ヒドロキシアダマンタンから作成することができる。1,3−Di−n−プロピルアダマンタン1eは、1,3−アダマンテ二酢酸(Sigma−Aldrichから入手可能)をCH3Liと反応させた後、得られた1,3−アダマンタンジアセトンをヒドラジンでウォルフ・キッシュナー還元することによって調製することができる(Henkelに記載される1−アダマンタン酢酸からの1−プロピルアダマンタンの調製と同様である)。Henkelの手順を用いてアダマンタン1eを臭素付加して1−ブロモアダマンタン2eを形成することができる。NaCNまたはKCNを高温で用いて、1−ブロモアダマンタン2a〜eを1−シアノアダマンタン3a〜eに変換することができる。代替として、実施例1に記載される手順を用いて、アダマンタン1a〜eを、1−カルボキシアダマンタン4a〜eに、次いで1−カルボキサミドアダマンタン5a〜eに変換することができる。
NR1/NR2Aイオンチャネル型グルタミン酸受容体を発現するHEK293細胞を用いたScreenPatch IonWorks Barracudaに基づくアッセイにおいて、様々なアミノアダマンチルナイトレート化合物のNMDA受容体に対する拮抗活性を評価した。アッセイは周囲温度で実施した。細胞外緩衝液(137mM NaCl、1mM KCl、5mM CaCl2、10mM HEPES、10mMグルコース、pH7.4)を、PPCプレートのウェルに充填した(ウェル当たり11μL)。NRl/NR2Aを発現するHEK293細胞の懸濁液を、細胞内区画に50mM CsCl、90mM CsF、2mM MgCl2、5mM EGTA、10mM HEPES(pH7.2)の細胞内液を含むPPC平面電極のウェルにピペットで入れた。保持電位は−70mVであり、試験化合物またはメマンチンHCl(陽性対照)の適用中の電位は−40mVであった。全細胞記録構成は、パッチに貫通孔を設けることにより確立し、搭載されたパッチクランプ増幅器によって膜電流を記録した。試験化合物およびアゴニスト(EC20のL−グルタミン酸)の同時適用中に1回の記録(走査)を行い、試験化合物の任意のPAM効果を検出した。試験化合物またはメマンチンHClの適用は、試験化合物またはメマンチンHClの1倍または2倍濃縮溶液20μLと、コアゴニスト(3μM L−グルタミン酸および50μMグリシン)の10μL/秒での添加からなっていた(全適用時間2秒)。試験化合物またはメマンチンHClとコアゴニストの同時曝露/同時適用の期間は、少なくとも15秒であった。NMDA受容体の活性化は、アゴニスト添加の2秒後に、ピーク電流振幅および電流振幅の測定に基づいて3つの方法で計算した。ビヒクル(アゴニスト)対照は3μM L−グルタミン酸および50mMグリシンであり、陽性対照はメマンチンHClであった。データ収集および分析は、IonWorksシステムソフトウェア(Molecular Devices Corporation、Union City,California)を使用して行った。試験化合物およびメマンチンHClのIC50は、8つの異なる濃度の試験化合物およびメマンチンHClから作成した用量反応曲線から計算した。試験化合物またはメマンチンHClとコアゴニストの同時適用後の電流振幅の減少および電流減衰を用いてNMDARチャネル遮断率を計算した。
メマンチン塩酸塩と、フェニルナイトレート化合物を除く全てのアミノアダマンチルナイトレート化合物は、ScreenPatchアッセイにおいてIC50<約20mMであった。
パッチクランプ電気生理学実験を行って、試験化合物が、Mg2+結合部位におけるまたはその付近のチャネル遮断と酸化還元調節部位のS−ニトロシル化の二重機構によってNMDA誘発電流を遮断する能力を評価する。
C57BL/6マウスからの頭頂後頭皮質を含む組織を、3.5U/mLパパイン、1.7mMシステイン、20μg/mLウシ血清アルブミン、およびNMDAR遮断薬(100mM DL−APV[DL−アミノ−5−ホスホノ吉草酸]、1mMホスホノ吉草酸、10mM MgCl2)を含有するハンクス平衡塩類溶液(HBSS)(pH7.22)中、37℃で2回インキュベートする(各回20分)。すすいだ後、1mLのガラス製血清学的ピペットで組織を穏やかに洗浄する。ポリ−L−リジンでコーティングしたガラス製カバースリップ上に上清を置く。電気生理学的記録の前に細胞を2〜10時間播種する。
Chen et al.,J.Neurosci.,12:4427−4436(1992)およびChen et al.,J.Physiol.(Lond),499:27−46(1997)に記載されるように、遺伝子型を知らされていない実験者が、外側外面型パッチからの単一チャネル電流および大脳皮質ニューロンからの全細胞電流を20〜25℃で記録する。端的に述べると、120mM CsCl、20mM TEA−C1、10mM HEPES、2.25mM EGTA、1mM CaCl2および2mM MgCl2を含有する細胞内液(pH7.22)で電極を充填する。外液は、Mg2+塩を含まない、10μMグリシンで修飾したHBSSであり、[Ca2+]oを2.5mMに調整するか、またはCaCl2を加えずに、1mM EGTAを加えることによってナノモル範囲まで低下させる。(単一チャネルの記録中に低[Ca2+]oを用いてサブコンダクタンス状態を最小限に抑える)。電気生理学的実験における潜在的な問題は、NMDA誘発応答の減弱であるが、[Ca2+]oを低く維持すること、およびATP再生システムを使用することが役に立つ。さらに、ジチオスレイトール(DTT、0.5〜2mM)は、アミノアダマンチルナイトレート化合物(および他の酸化剤)の硝酸基の効果を逆転させることができるため、減弱の影響をチオール基(複数可)へのNO+供与による実際のNMDAR阻害と区別することができる。単一の実験において複数の化合物を試験する場合、平均値の分散分析に続いてシェッフェの多重比較により、結果の有意性を評価する。NMDARチャネル内での試験化合物の滞留時間およびそれらが興奮性シナプス後電流(EPSC)振幅に与える影響を評価する[Chen(1997、上記参照)およびChen et al.,NeuroscL,86:1121−1132(1998)]。メマンチンおよびニトログリセリン(NTG)を実験における陽性対照として使用する。
ラット大脳皮質培養物および海馬自己シナプス培養物を用いてNMDAR媒介電流の全細胞記録を行うためのプロトコルは、H.Takahashi et al.,Sci.Rep.,5:14781(2015)に記載されている。
ラット海馬において細胞外領域の興奮性シナプス後電位(EPSP)を記録するためのプロトコルは、H.Takahashi et al,Sci.Rep.,5:14781(2015)に記載されている。
ビオチンスイッチアッセイにおいてラット脳におけるNMDA受容体のS−ニトロシル化を行うためのプロトコルは、H.Takahashi et al,Sci.Rep.,5:14781(2015)に記載されている。
大脳皮質においてインビボで見られるのと同様の細胞型からなる、混合大脳皮質培養物を用いる[Chen et al,Neurosci.,86:1121−1132(1998);およびKim et al,Neuron,24:461−469(1999)]。ラット胎仔皮質培養物を用いる神経毒性実験のために、通常の培養培地を、フェノールレッドを含まないアール平衡塩類溶液(EBSS)と室温で交換する。次いで、培養物をNMDA中で5〜30分間インキュベートする(10mM〜1mMの用量応答曲線)。次いで、培養培地を新鮮なEBSSと置き換え、培養物をインキュベータに戻す。細胞死を定量化し、アポトーシスとネクローシスを区別するアッセイを用いて、最長24時間まで様々な時間にニューロン生存性について培養物をスコア化する。
単離した乳仔ラットの初代小脳顆粒細胞を、10%FBS+25mM KCl+2mMグルタミン+1%二重抗体BME培地を用いて、ウェル当たり約1.2×105細胞で96ウェルプレートに接種する。24時間後、最終濃度10mMのシタラビンを加えて神経膠細胞の増殖を阻害する。4日目の後、最終濃度5mMのグルコースを4時間ごとに加えてエネルギー代謝および細胞の水分蒸発を補完する。材料を10日間培養するために細胞インキュベータ(37℃、5% CO2)に入れる。200μMのグルタミン酸を用いて初代小脳顆粒細胞の興奮毒性傷害を誘導する。試験群は、通常の対照群、グルタミン酸群、異なるアミノアダマンチルナイトレート化合物を用いた前処理群、およびメマンチンを用いた前処理対照群を含む。2時間の前処理後、200μMのグルタミン酸を加えて細胞傷害を24時間誘発し、次いでMTT[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム臭化物]を培養物に4時間加える。上清画分を除去し、150μLのDMSOを各ウェルに加えて溶解させる。振盪させて混合した後、マイクロプレートリーダーで波長570nmでの吸光度値を測定し、細胞の生存率を計算する。細胞生存率(%)=(試験群の吸光度/通常の対照群の吸光度)×100%
自然発症高血圧ラットにおいて水迷路による神経行動学的検査を実施するためのプロトコルは、H.Takahashi et al,Sci.Rep.,5:14781(2015)に記載されている。
局所的脳虚血/再灌流のマウスモデルにおいて、Chen et al.,Neurosci.,86:1121−1132(1998)に記載されるような腔内縫合法を用いて、C57BL/6マウスの中大脳動脈(MCA)を2時間結紮する。試験化合物またはビヒクル対照の負荷投与量を最初に腹腔内(ip)投与する。MCA閉塞の2時間後、維持投与量の試験化合物またはビヒクル対照を12時間ごとに48時間ip投与する。MCA閉塞の48時間後に動物を屠殺し、TTC染色により分析する。腔内縫合法によって誘導される局所的脳虚血/再灌流の結果、例えば、梗塞の領域または体積等を、試験化合物が脳卒中後に脳損傷を軽減する能力のゲージとして測定する。
HEK293細胞(ATCC、Manassas,VA起源)において発現される、ヒトGRIN1およびGRIN2B遺伝子によってコードされるNMDAグルタミン酸受容体NR1/NR2Bを用いて、NMDAの疎外について化合物を試験した。細胞は組織培養インキュベータ内に維持し、ストックは低温貯蔵に維持した。電気生理学に用いた細胞を150mmのプラスチック培養皿に播種した。HEK293細胞を適切なイオンチャネルまたはNR1およびNR2Bをコードする受容体cDNA(複数可)でトランスフェクトした。発現プラスミドに組み込まれたG418およびZeocin(商標)耐性遺伝子を用いて安定な形質移入体を選択した。培養培地中のG418およびZeocin(商標)により選択圧を維持した。10%ウシ胎仔血清、100U/mLペニシリンGナトリウム、100μg/mLストレプトマイシン硫酸塩、100ug/mL Zeocin(商標)、5ug/mLブラストサイジン、および500μg/mL G418を補充したダルベッコ変法イーグル培地/Nutrient Mixture F−12(D−MEM/F−12)で細胞を培養した。
メマンチン:
NM−004:
YQW−036(ニトロシナプシン)
化合物
化合物
化合物
化合物
化合物
Claims (20)
- 式Iを含む化合物であって、
式中、
R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン化物、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、直鎖もしくは分岐鎖ヘテロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖−O−ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
R3およびR4は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキルであるか、
あるいはR3、R4およびそれらが結合する窒素原子は、3〜8員の複素環を形成し、
R5は、水素または直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキルであり、
Xは、結合、直鎖もしくは分岐鎖−アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−ヘテロアルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−O−アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−O−ヘテロアルキル−、−(CH2)j−シクロアルキル−(CH2)k−、−(CH2)j−ヘテロシクリル−(CH2)k−、−(CH2)j−アリール−(O)h−(CH2)k−または−(CH2)j−ヘテロアリール−(O)h−(CH2)k−であり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
Yは、−ONO2または
mは、0、1、2、3、4または5であり、
jは、0、1、2または3であり、
kは、0、1、2または3であり、
hは、0または1である、式Iを含む化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形または立体異性体。 - R3は水素であり、R4は水素であり、R5は式Ia
を得るための水素であり、式中、
nは、1、2、3、4、5もしくは6である、請求項1に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。 - nは1であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、Xは−(CH2)−であり、YはONO2である、請求項2に記載の化合物。
- nは2であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、Xはプロピル基であり、YはONO2である、請求項2に記載の化合物。
- nは1であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、Xは結合であり、YはONO2である、請求項2に記載の化合物。
- yは式IAを得るためのONO2である、請求項1に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。 - R3は水素であり、R4は水素であり、R5は式IAa
を得るための水素であり、式中、
nは、1、2、3、4、5もしくは6である、請求項6に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。 - 前記式I、Ia、IA、またはIAaの化合物のXは、結合、直鎖もしくは分岐鎖C1−C6もしくはC1−C3−アルキル−、または直鎖もしくは分岐鎖C1−C6もしくはC1−C3−O−アルキル−である、請求項1、2、または6に記載の化合物。
- 前記化合物は、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 式IIを含む化合物であって、
式中、
R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン化物、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、直鎖もしくは分岐鎖ヘテロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖−O−ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
R3およびR4は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキルであるか、あるいはR3、R4およびそれらが結合する窒素原子は、3〜8員の複素環を形成し、
R5は、水素または直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキルであり、
Xは、結合、直鎖もしくは分岐鎖アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−ヘテロアルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−O−アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−O−ヘテロアルキル−、−(CH2)j−、シクロアルキル−(CH2)k−、−(CH2)j−ヘテロシクリル−(CH2)k−、−(CH2)j−アリール−(O)h−(CH2)k−または−(CH2)j−ヘテロアリール−(O)h−(CH2)k−であり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
Yは、−ONO2または
mは、0、1、2、3、4または5であり、
jは、0、1、2または3であり、
kは、0、1、2または3であり、
hは、0または1である、式IIを含む化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形または立体異性体。 - R3は水素であり、R4は水素であり、R5は式IV
を得るための水素であり、式中、
pは、0、1、2、3、4、5もしくは6である、請求項10に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。 - R1は水素であり、R2は式IVa
を得るための水素であり、式中、
pは、0、1、2、3、4、5もしくは6である、請求項11に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。 - pは1であり、Xは結合であり、Yはオルト−ONO2である、請求項12に記載の化合物。
- pは1であり、XはオルトO−(CH2)3−であり、Yはオルト−ONO2である、請求項12に記載の化合物。
- Yは式IVAを得るための−ONO2である、請求項11に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。 - R1は水素であり、R2は式IVAa
を得るための水素である、請求項15に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。 - Yは式IIIB
を得るための
- R3は水素であり、R4は水素であり、R5は式IVB
を得るための水素であり、式中、
pは、0、1、2、3、4、5もしくは6である、請求項17に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。 - R1は水素であり、R2は式IVBa
を得るための水素であり、式中、
pは、0、1、2、3、4、5もしくは6である、請求項18に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。 - Xは、結合、直鎖もしくは分岐鎖C1−C6もしくはC1−C3−アルキル−、または直鎖もしくは分岐鎖C1−C6もしくはC1−C3−O−アルキルである、請求項10、11、12、15、16、17、18、または19のいずれか一項に記載の化合物。
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