JP5327669B2 - 新規ポリアミン誘導体化合物 - Google Patents
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Description
〔1〕一般式(I)を有する化合物、又はその薬理学的に許容される塩、
〔2〕NH−R1が、グアニジル基である、上記〔1〕に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩;
〔3〕Xが、C4アルキル基、又はトシル基である、上記〔1〕又は〔2〕に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩;
〔4〕上記〔1〕から〔3〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物;
〔5〕一般式(II)を有する化合物、又はその薬理学的に許容される塩を含むN−メチル−D−アスパラギン酸受容体活性阻害剤、
〔6〕一般式(II)を有する化合物、又はその薬理学的に許容される塩を含むアルツハイマー病又はパーキンソン病の予防又は治療薬、
さらに、本発明に係る化合物のうち、TsPDG、BsPDG及びTsSPMGは両端のアミノ基が保護された構造を有するため、ポリアミンオキシダーゼ非感受性である。スペルミンを生体内に投与するとポリアミンオキシダーゼにより酸化分解されてアクロレインが産生する可能性があるため、細胞毒性が強くなるが、TsPDG、BsPDG及びTsSPMGはアクロレイン産生のおそれがないという効果も得られる。
本発明に係る化合物(I)として、下記式(VI)で表されるTsPD、及び式(VII)で表されるTsPDGを合成した。
化合物1は、公知の方法(D. Sengupta, et al., Bioorganic and Medicinal chemistry, 4(6)803-813(1996))により、合成することができる。
化合物1(423mg, 0.747mmol)、メタンスルホニルクロリド(MsCl)(102mg, 0.89mmol)、及びトリエチルアミン(0.42mL, 3mmol)の溶液(CH2Cl2 14mL中)を0℃で2時間撹拌した後、室温にして一晩撹拌を続けた。この混合溶液を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧して溶媒を除去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒EtOAc:ヘキサン(2:1))で精製し、無色のオイル(598mg, 93%)を得た。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C31H54N4O9S:644.3580
Found: 644.3580
1H NMR(600MHz, CDCl3)δ: 1.43−1.54(m,26H), 1.61-1.65(m,2H), 1.70-1.75(m,2H), 3.00(s,3H), 3.14-3.22(m,10H), 4.23-4.25(m,2H), 5.09(s,2H), 7.31-7.36(m,5H)
[化合物3]
化合物2(350mg, 0.543mmol)及びNaN3(52mg, 0.8mmol)の混合溶液(DMF 3mL中)を、室温で一晩撹拌した。混合溶液をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧して溶媒を除去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒EtOAc:ヘキサン(1:1))を精製し、無色のオイル(320mg, 97%)を得た。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C30H51N6O6:591.3869
Found: 591.3574
1H NMR(600MHz, CDCl3)δ: 1.44−1.58(m,30H), 3.16-3.23(m,10H), 3.28-3.30(m,2H), 5.09(s,2H), 7.31-7.36(m,5H)
[化合物4]
化合物3(184mg, 031mmol)の溶液(THF 3mL中)を、室温で24時間、H2雰囲気下、3.5〜6.5%のパラジウムカーボンエチレンジアミン複合体(44mg)を触媒として水素化した。触媒はセライトでろ過した。ろ液を濃縮しオイルを得た。当該オイルの溶液(CH2Cl2 3mL中)に、p−トルエンスルホニルクロリド(TsCl)(59mg, 0.31mmol)、及びトリエチルアミン(56μL, 0.4mmol)を加えた。混合溶液を室温で撹拌し、18時間後、CH2Cl2で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧して濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒EtOAc:ヘキサン(1:1))で精製し、無色のオイル(150mg, 67%)を得た。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C37H59N4O8S:719.4053
Found: 719.4054
1H NMR(600MHz, CDCl3)δ: 1.43−1.53(m,30H), 2.42(s,3H), 2.92−2.95(m,2H), 3.10−3.23(m,10H), 5.09(s,2H), 7.28−7.35(m,7H), 7.74(d,2H,J=8.22Hz)
[化合物5]
化合物4(202mg, 0.28mmol)の溶液(THF 3mL中)を、室温で24時間、H2雰囲気下、10%パラジウムカーボン(40mg)を触媒として水素化した。触媒はセライトでろ過した。減圧してろ液を濃縮し、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒CHCl3:MeOH:25%NH4OH(100:20:2))で精製し、無色のオイル(72mg, 44%)を得た。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C29H53N4O6S:585.3685
Found: 585.3683
1H NMR(600MHz, CDCl3)δ: 1.43−1.54(m,30H), 2.42(s,3H), 2.62−2.67(m,2H), 2.93−2.96(m,2H), 3.11−3.23(br,8H), 7.30(d,2H,J=7.92Hz), 7.75(dd,2H,J=8.58,2.1Hz)
[化合物6(TsPD)]
化合物5(62mg, 0.106mmol)の溶液(THF 2mL中)に、濃HCl(0.2mL)を加えた。混合溶液を室温で24時間撹拌し、減圧して濃縮し、白色粉末(52mg, 100%)を得た。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C19H37N4O2S:385.2637 [M−3HCl+1]
Found: 385.2642
1H NMR(600MHz, D2O)δ: 1.51−1.57(m,12H), 2.24(s,3H), 2.72(t,2H,J=6.9Hz), 2.85−2.89(m,8H), 3.42(t,2H,J=6.18Hz), 7.28(d,2H,J=8.22Hz), 7.56(d,2H,8.22Hz)
[化合物7]
化合物5(115mg, 0.196mmol)及び1,3−bis(tert−butoxycarbonyl)−2−methyl−2−thiopseudourea(57mg, 0.196mmol)の溶液(CH2Cl2 2mL中)を室温で48時間撹拌した。混合溶液はセライトでろ過紙し、ろ液は減圧して濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒EtOAc:ヘキサン(1:1))で精製し、無色のオイル(135mg, 83%)を得た。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C40H71N6O10S:827.4951
Found: 827.4967
1H NMR(600MHz, CDCl3)δ: 1.41−1.59(m,48H), 2.43(s,3H), 2.94−2.96(m,2H), 3.10−3.21(m,8H), 3.41−3.44(m,2H), 7.30(d,2H,J=8.22), 7.75(d,2H,J=8.22Hz), 8.35(br s,1H), 11.50(s,1H)
[化合物8(TsPDG)]
化合物7(116mg, 0.14mmol)の溶液(THF 2mL)に、濃HCl(0.5mL)を加えた。混合液を室温で24時間撹拌し、減圧して濃縮し、白色の粉末(75mg, 100%)を得た。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C20H39N6O2S:427.2855 [M−3HCl+1]
Found: 427.2854
1H NMR(600MHz, D2O)δ: 1.31−1.36(m,2H), 1.44−1.57(m,10H), 2.24(s,3H), 2.73(t,2H,J=6.9Hz), 2.80−2.82(m,2H), 2.85−2.88(m,6H), 3.02(t,2H,J=6.9Hz), 7.28(d,2H,J=8.22Hz), 7.56(d,2H,J=8.22Hz)
<実施例2>
本発明に係る化合物(I)として、下記式(V)で表されるTsSPMGを合成した。
ベンズアルデヒド(1.06g,10mmol)とN-(4-アミノブチル)カルバミン酸のtert-ブチルエステル(1.88g,10mmol)の混合溶液(MeOH 25mL中)を室温で撹拌した。続いて、MgSO4(1.8g)を添加し、室温で1時間撹拌を継続した。この混合溶液を0℃まで冷却し、NaBH4(2.65g,70mmol)を1時間かけて分割添加し、MeOHをさらに15mL加えて撹拌懸濁液を得た。さらに12時間撹拌を続け、反応溶液をろ過した後、濃縮した。EtOAc(100mL)を残渣に加え、懸濁液を0.5時間撹拌した後ろ過し、ろ液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させてから減圧してEtOAcを除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒CHCl3:MeOH:25%NH4OF(100:10:1))によって精製し、無色のオイルを得た(2.45g,88%)。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C16H27N2O2:279.2072
Found: 279.2071
1H NMR(600MHz, CDCl3)δ: 1.43(s,9H), 1.53-1.55(m,4H), 2.65(t,2H,J=6.5Hz), 3.12-3.13(m,2H), 3.78(s,2H), 4.83(br s,1H), 7.24-7.26(m,1H), 7.31-7.33(m,4H)
[化合物10]
化合物9(2.41g, 8.66mmol)とアクリロニトリル(732mg,13.8mmol)の混合溶液(MeOH 10mL中)を80℃で6時間撹拌した。その後、混合溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒EtOAc:ヘキサン(1:1))で精製し、無色のオイル(2.87g,100%)を得た。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C19H30N3O2:332.2337
Found: 332.2340
1H NMR(600MHz, CDCl3)δ: 1.44(s,9H), 1.49−1.51(m,4H), 2.41(t,2H,J=6.5Hz), 2.51(t,2H,J=6.9Hz), 2.77(t,2H,J=6.9Hz), 3.09−3.10(br,2H), 3.60(s,2H), 4.60(br s,1H), 7.26−7.27(m,1H), 7.32−7.33(m,4H)
[化合物11]
化合物10(2.82g, 8.5mmol)のTHF(10mL)溶液に濃塩酸(3mL)を加えた。混合溶液を室温で24時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcと水で割り、水相をEtOAcで洗浄した後分離して、25%NH4OHを加え塩基性にした(pH11)。当該混合溶液をEtOAcで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧してEtOAcを除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒CHCl3:MeOH:25%NH4OH(100:40:4)で精製し、無色のオイル(1.86g, 95%)を得た。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C14H22N3:232.1813
Found: 232.1818
1H NMR(600MHz, CDCl3)δ: 1.45−1.48(m,2H), 1.51−1.54(m,2H), 2.40(t,2H,J=6.9Hz), 2.51(t,2H,J=6.9Hz), 2.67(t,2H,J=7.2Hz), 2.79(t,2H,J=7.2Hz), 3.61(s,2H), 7.25−7.28(m,1H), 7.31−7.34(m,4H)
[化合物12]
化合物11(0.93g, 4mmol)とN−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−β−アラニン(0.97g, 4mmol)、及び4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルフォリニウムクロリド(DMT-MM)(1.106g, 4mmol)の混合溶液(MeCN 60mL中)を室温で24時間撹拌した。当該混合溶液を濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、水で洗浄した後MgSO4で乾燥させ、減圧して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒EtOAc:CHCl3(3:1))で精製し、無色のオイル(1.287g, 70%)を得た。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C24H33N4O3S:457.2273
Found: 457.2271
1H NMR(600MHz, CDCl3)δ: 1.49−1.62(m,4H), 2.38(t,2H,J=5.5Hz), 2.40−2.43(m.5H), 2.50(t,2H,J=6.5Hz), 2.77(t,2H,J=6.5Hz), 3.14−3.17(m,2H), 3.18−3.21(m,2H), 3.60(s,2H), 5.50(br s,1H), 5.76(br s,1H), 7.25−7.28(m,1H), 7.30(d,2H,J=7.9Hz), 7.27−7.33(m,4H), 7.74(d,2H,J=7.9Hz)
[化合物13]
化合物12(1.21g, 2.65mmol)と10M BH3・DMS(4mL,40mmol)の混合溶液(THF 40mL中)を80℃で24時間撹拌した。その後、室温まで冷却し、0.7M HCl−MeOH溶液を加え、反応溶液を0.5時間還流し、減圧して蒸発させた。残渣を過剰な25%NH4OHで塩基性とした(pH11)。混合液はCH2Cl2によって抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒CHCl3:MeOH:25%NH4OH(10:30:3))で精製し、無色のオイル(1.153g, 97%)を得た。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C24H39N4O2S:447.2793
Found: 447.2792
1H NMR(600MHz, CDCl3)δ: 1.47−1.55(m,4H), 1.60−1.66(m,4H), 2.41(s,3H), 2.43(t,2H,J=6.54Hz), 2.48(t,2H,J=6.9Hz), 2.53(t,2H,J=6.9Hz), 2.67(t,2H,J=5.8Hz), 2.74(t,2H,J=6.54Hz), 3.03(t,2H,J=5.82Hz), 3.54(s,2H), 7.23−7.25(m,1H), 7.28(d,2H,J=8.22), 7.30−7.32(m,4H), 7.74(d,2H,J=8.22Hz)
[化合物14]
化合物13(828mg, 1.85mmol)とトリフルオロ酢酸エチル(263mg, 1.85mmol)の混合溶液(THF 50mL中)を0℃で撹拌した。3時間後、(Boc)2O(404mg, 1.85mmol)を反応溶液に加えた。3時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧して溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒CHCl3:MeOH(20:1))で精製し、無色のオイルを得た(1.11g, 93%)。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C31H46N4O5F3S:643.3140
Found: 643.3180
1H NMR(600MHz, CDCl3)δ: 1.38−1.46(m,13H), 1.64−1.72(br,4H), 2.40(s,3H), 2.45(br s,2H), 2.55(br s,2H), 2.84−2.94(br,2H), 3.00−3.15(br,2H), 3.16−3.24(br,2H), 3.31−3.33(m,2H), 3.53(s,2H), 6.04(br s,1H), 7.23−7.33(m,7H), 7.74(d,2H,J=8.28Hz), 8.52(br s,1H)
[化合物15]
化合物14(469mg, 0.73mmol)の溶液(MeOH15mL及び水2.5mL)に、炭酸カリウム(442mg, 3.2mmol)を添加した。反応溶液を12時間還流し冷却した後、減圧して溶媒を除去した。残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧して溶媒を除去することにより、無色のオイルである粗アミンが得られた。氷冷した粗アミン溶液(CH2Cl2 5mL中)に1,3−bis(tert−butoxycarbonyl)−2−methyl−2−thiopseudourea (316mg, 1.09mmol)を加えた。12時間撹拌した後、混合溶液を減圧して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒CHCl3:MeOH(20:1))により精製し、無色のオイルを得た(574mg, 100%)。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C40H65N6O8S:789.4584
Found: 789.4584
1H NMR(600MHz, CDCl3)δ: 1.36−1.60(m,35H), 2.36−2.46(m,9H), 2.85(br s,2H), 2.96(br s,2H), 3.20(br s,2H), 3.51(s,2H), 3.00−3.15(br,2H), 7.26−7.29(m,7H), 7.73(dd,2H,J=8.28,3.0Hz), 8.37(br s,1H), 11.48(br s,1H)
[化合物16]
化合物15(252mg, 0.32mmol)の溶液(THF 5mL中)を、室温で24時間、H2雰囲気下、10%Pd-C(100mg)を触媒として水素化した。触媒はセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、乾燥させた。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒CHCl3:MeOH(20:1→10:1))で精製し、無色のオイル(70mg, 32%)を得た。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C33H59N6O8S:699.4114
Found: 699.4114
1H NMR(600MHz, CDCl3)δ: 1.40(br s,9H), 1.48(s,9H), 1.51(s,9H), 1.52−1.80(m,8H), 2.40(s,3H), 2.87−3.11(m,8H), 3.24−3.28(m,2H), 3.55−3.57(m,2H), 7.26−7.28(m,2H), 7.76−7.80(m,2H), 8.71(t,1H,J=5.8Hz), 11.46(s,1H)
[化合物17(TsSPMG)]
化合物16(70mg, 0.1mmol)の溶液(THF 2mL中)に濃塩酸(0.2mL)を加えた。混合溶液を24時間室温で撹拌し、減圧して濃縮し、非結晶質の白色の粉末を得た(50mg, 100%)。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C18H35N6O2S:399.2541 [M−3HCl+1]
Found: 399.2542
1H NMR(600MHz, D2O)δ: 1.55−1.58(m,4H), 1.64−1.69(m,2H), 1.76−1.81(m,2H), 2.24(s,3H), 2.80(t,2H,J=6.9Hz), 2.86−2.93(m,8H), 3.10(t,2H,J=6.9Hz), 7.28(d,2H,J=8.22Hz), 7.56(d,2H,J=8.22Hz)
<実施例3>
本発明に係る化合物(I)として、下記式(VIII)で表されるBsPDGを合成した。
化合物3は、上述した実施例2における化合物と同一であるため、ここでは説明を省略する。
化合物3(1.71g, 2.89mmol)の溶液(THF 30mL中)を、室温で24時間、H2雰囲気下に載置し、3.5−6.5%のパラジウムカーボンエチレンジアミン複合体(171mg)を触媒として水素化した。触媒はセライトでろ過した。ろ液を濃縮して、オイルを得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒HCl3:MeOH:25%NH4OH(100:20:2)で精製し、無色のオイル(1.14g, 70%)を得た。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C30H53N4O6:565.3964
Found: 565.3968
1H NMR(600MHz, CDCl3)δ: 1.44−1.55(m,30H), 3.17−3.21(m,12H), 5.09(s,2H), 7.30−7.33(m,1H), 7.35−7.36(m,4H)
[化合物19]
化合物19(465mg, 0.823mmol)の溶液(CH2Cl2 10mL中)に、1−ブタンスルホニルクロリド(BsCl)(129mg, 0.823mmol)及びトリエチルアミン(0.15mL, 1.07mmol)を加えた。混合溶液を室温で撹拌した。18時間後、混合溶液をCH2Cl2で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒EtOAc:ヘキサン(1:1))で精製し、無色のオイル(309mg, 55%)を得た。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C34H61N4O8S:685.4209
Found: 685.4204
1H NMR(600MHz, CDCl3)δ: 0.95(t,3H,J=7.56Hz), 1.76−1.81(m,12H), 2.98−3.02(m,2H), 3.10−3.24(m,12H), 5.09(s,2H), 7.30−7.32(m,1H), 7.35−7.36(m,4H)
[化合物20]
化合物19(240mg, 0.35mmol)の溶液(THF 3mL中)を、室温で48時間、H2雰囲気に載置し、10%パラジウムカーボン(48mg)を触媒として水素化した。触媒はセライトでろ過し、減圧して濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒CHCl3:MeOH:25%NH4OH(100:20:2)で精製し、無色のオイル(135mg, 70%)を得た。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C26H55N4O6S:551.3842
Found: 551.3837
1H NMR(600MHz, CDCl3)δ: 0.95(t,3H,J=7.56Hz), 1.44−1.55(m,32H), 1.76−1.81(m,2H), 2.99−3.02(m,2H), 3.10−3.25(m,12H)
[化合物21]
化合物19(123mg, 0.22mmol)及び1,3−bis(tert−butoxycarbonyl)−2−methyl−2−thiopseudourea(64mg, 0.196mmol)の溶液(CH2Cl2 4mL中)を、室温で48時間撹拌した。混合溶液を減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒CH2Cl2及びEtOAc)で精製し、無色のオイル(60mg, 34%)を得た。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C37H73N6O10S:793.5108
Found: 793.5109
1H NMR(600MHz, CDCl3)δ: 0.95(t,3H,J=7.56Hz), 1.44−1.60(m,50H), 1.78−1.80(m,2H), 2.99−3.02(m,2H), 3.12−3.25(m,2H), 3.12−3.25(m,12H), 8.34(br s,1H), 11.50(s,1H)
[化合物22(BsPDG)]
化合物21(50mg, 0.063mmol)の溶液(THF 0.5mL中)に、濃塩酸(0.2mL)を加えた。混合溶液を室温で24時間撹拌し、減圧濃縮して白色粉末(31mg, 100%)を得た。
HRMS(FAB)(m/z) Calcd for C17H41N6O2S:393.3011 [M−3HCl+1]
Found: 393.3012
1H NMR(600MHz, D2O)δ: 0.72(t,3H,J=7.56Hz), 1.25(sex,2H,J=7.56Hz), 1.40−1.49(m,4H), 1.50−1.59(m,10H), 2.86−2.89(m,8H), 2.92(t,2H,J=6.84Hz), 3.00-3.04(m,4H)
<実施例4>
上述のように合成したTsPD、TsPDG、TsSPMG、BsPDG、及びTosyl-SPM(上記特許文献1に記載された方法により合成)の薬理作用を確認するため、これらの化合物がNMDA受容体に及ぼす影響を二電極膜電位固定法(Voltage Clamp法)により測定した。
(1)NMDA受容体を発現させたアフリカツメガエルの卵母細胞の準備
卵母細胞の発現試験例のスキームを図1に示す。この方法は、益子らの方法(Masuko T. et al., Mol. Pharmacol. 55:957−969(1999); Masuko T. et al., Nuerosci. Lett. 371:30−33(2004); Masuko T. et al., Chem. Pharm. Bull. 53(4)444−447(2005))に従って行うことができる。卵母細胞には、NMDA受容体のNR1サブユニット及びNR2サブユニットのcRNAを1:5の割合(NR1が0.1−4ng、NR2が0.5−20ng)で注入し、NMDA受容体を発現した卵母細胞を得た。
(2)二電極膜電位固定法
二電極膜電位固定法は、Williamsらの方法(Williams, K. et al., Mol. Pharmacology 38:85−108)に従った。二電極電位固定用増幅器CEZ−1250(日本光電)を用いて、卵母細胞の膜全体を通過する電流を測定した。電極に3Mの塩化カリウムを満たし、抵抗は0.4−4MΩとした。また、測定の際は、NMDA受容体のアゴニストとしてグルタミン酸とグリシンを添加した。
(3)TsPD、TsPDG、TsSPMG、BsPDG、及びTosyl-SPMがNMDA受容体(NR1/NR2A及びNR1/NR2B)に与える影響の測定
上記方法により得られた卵母細胞に、種々の濃度のTsPD、TsPDG、TsSPMG、BsPDG、及びTosyl-SPMを添加し、固定電位をVh=−70mV(静止膜電位)として、NMDA受容体サブタイプに対する活性阻害効果を測定した。
<実施例5>
次に、TsPD、TsPDG、TsSPMG、BsPDG、及びTosyl-SPMについて細胞毒性試験を行った。この試験においてもDansyl-SPMを比較例として用いた。
(1)細胞培養
SH−SY5Y神経芽細胞腫細胞系をAmerican Type Culture Collectionより購入した。細胞は、ペニシリン(100U/ml)、ストレプトマイシン(100U/ml)、及び非働化ウシ胎児血清(Gibco)を加えたD-MEM培地で培養した。細胞は37℃のCO2インキュベータ内に維持され、空気95%とCO25%の条件に保たれた。
(2)アラマーブルーアッセイ
未分化SH-SY5Y細胞にさまざまな濃度のポリアミン誘導体を24時間暴露した。アラマーブルーのストック溶液は96穴のウェルプレートに移され、最終アッセイボリュームが100μl/wellとなるようにし、アラマーブルーの最終濃度を10%とした。6時間後、還元されたアラマーブルーを波長570nmで測定した(図3)。生存率(%)は、薬物無添加の細胞のミトコンドリアの呼吸活性を100%とし、ポリアミン誘導体を24時間暴露した細胞の呼吸活性を相対値で表した。呼吸活性が50%になったときのポリアミン誘導体の濃度をIC50とし、表2に示す。
<実施例6>
次に、興奮毒性による神経細胞死に対するポリアミン誘導体の保護効果について検討した。ラット海馬の初代培養細胞を7日間培養して、グルタミン酸またはNMDAを1時間暴露して誘発される神経細胞死を、24時間後の乳酸デヒドロゲナーゼ放出を指標として評価したところ、顕著な細胞死が認められた。また、グルタミン酸、NMDA暴露による神経細胞死には濃度依存性が示された。
結果を図4に示す。
グルタミン酸で誘発される神経細胞死は、1μMのTsPDG、1μMのBsPDG、または10μMのTsPDにより、顕著に抑制された。これらの化合物による神経細胞死の抑制効果は、30μMのメマンチンと同程度かそれよりも高かった。
また、NMDAで誘発される神経細胞死も同様に、1μMのTsPDG、1μMのBsPDG、または10μMのTsPDにより完全に抑制された。これらの化合物による神経細胞死の抑制効果は、30μMのメマンチンよりも高かった。
<実施例7>
次に、本発明に係るポリアミン誘導体の血液脳関門に対する透過性を評価した。
マウス腹腔内に100mg/kgのNMDAを投与すると数分後に痙攣が誘発される。そこでNMDAによって誘発されるマウスの痙攣に対するポリアミン誘導体の抗痙攣効果について検討した。結果を図5に示す。
NMDAによって誘発されたマウスの痙攣は、NMDA投与の30分前に0.5mg/kgのTsPDG及びBsPDGを静脈内投与しておくと、痙攣時間がそれぞれ43%及び39%短縮された。これは、10mg/kgのメマンチンを静脈内投与した場合の痙攣時間の短縮(38%)と同程度であった。
この結果から、TsPDG及びBsPDGは脳機能保護効果を示すことが明らかとなった。また、血液脳関門に対する透過性を有することも示唆された。
以上より、本発明に係るポリアミン誘導体は、既存のアルツハイマー治療薬のメマンチンと比較して、NMDA受容体活性阻害、細胞毒性、神経細胞保護効果のすべての面で優れていることが確認された。
Claims (4)
- 以下の構造を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むN−メチル−D−アスパラギン酸受容体活性阻害剤。
- 請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むアルツハイマー病又はパーキンソン病の予防又は治療薬。
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