JP2006206490A

JP2006206490A - 新規化合物及びそれを含む医薬組成物

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Publication number: JP2006206490A
Application number: JP2005020110A
Authority: JP
Inventors: Muneharu Miyake; 宗晴三宅; Sada Kusama; 貞草間; Takashi Masuko; 崇益子
Original assignee: Nihon University
Current assignee: Nihon University
Priority date: 2005-01-27
Filing date: 2005-01-27
Publication date: 2006-08-10

Abstract

【課題】ＮＭＤＡ受容体の機能を抑制し、興奮性神経伝達の異常により引き起こされる各種疾患の治療や予防に有用な化合物の提供。
【解決手段】下記式（１）

式（１）中、Ｒ⁶は１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンにより例示されるアザシクロアルカンである化合物又はその塩若しくはその水和物。
【選択図】図１

Description

本発明は、Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ（以下「ＮＭＤＡ」という。）受容体アンタゴニストである、ＮＭＤＡ受容体に関連する疾患等の予防や治療に有効な化合物に関する。

グルタミン酸は脳内において興奮性神経伝達をつかさどる伝達物質であり、興奮性アミノ酸の一つとして知られている。興奮性アミノ酸が細胞外に大量に放出されると、中枢神経の異常な興奮が起こり、脳脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病などの様々な疾患、神経変性、精神障害、運動機能障害につながると報告されている。

神経伝達物質としてのグルタミン酸をリガンドとする受容体は、ＮＭＤＡ受容体；非ＮＭＤＡ受容体であるα−ａｍｉｎｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｉｓｏｘａｚｏｌｅｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄ（以下「ＡＭＰＡ」という。）受容体およびカイニン酸受容体；代謝共役型受容体に分類され、グルタミン酸またはアスパラギン酸により活性化されてナトリウムイオンやカリウムイオンを細胞内に流入させる。特にＮＭＤＡ受容体は活性化されるとカルシウムイオンも流入させることが知られており、そのため哺乳動物脳の記憶、学習の形成、神経の発達等に関与するが、一方でＮＭＤＡ受容体の過剰興奮は細胞内に多量のカルシウムを流入させるために不可逆的な脳の神経細胞の壊死を生じさせ、後遺症として運動障害、知覚障害、異常行動等の障害を引き起こす。

特開２００４−２６２７６２号公報 Benveniste, H.ら(1984), J. Neurochem., 43, 1369 Williams Kら(1993), Mol. Pharmacol. 44:851-859 Chris G. Parsonsら(1999), Neuropharmacology 38:85-108

ＮＭＤＡ受容体を介した興奮性神経伝達の異常な働きを調節する薬物は、興奮性グルタミン酸およびその受容体に関連する慢性神経変性疾患、脳虚血や脳脊髄損傷後の神経細胞の壊死による急性神経変性、てんかん、疼痛、痙性麻痺、脱髄性疾患の治療や予防剤として有用であり、その開発が切望されている。

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、所定の化学構造を有する新規含窒素環状化合物が優れたＮＭＤＡ受容体機能抑制作用を有することを見出し、特許文献１に報告している。しかし、特許文献１に記載の化合物では、未だＮＭＤＡ受容体機能抑制作用の点で改良の余地があった。

このような状況下、本発明は、さらに優れたＮＭＤＡ受容体機能抑制作用を有する化合物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記事情に鑑み、優れたＮＭＤＡ受容体機能抑制作用を有する化合物を求めて鋭意研究を行った。その結果、所定の式で示される化合物又はその塩若しくはその水和物が優れたＮＭＤＡ受容体機能抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに到ったものである。

すなわち、本発明は、下記式（１）

［式（１）中、Ａ¹及びＡ²は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい芳香族基であり；Ｘ¹及びＸ²は、それぞれ独立に、酸素原子又は２つの水素原子であり；Ｒ¹は、−Ｃ（Ｏ）−又はＣＲＲ’（Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基又はＣ₁−Ｃ₆の炭化水素基である）であり；Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立に、水素原子又はＲ⁶−Ｚ¹−（Ｚ¹は−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり、Ｒ⁶はアザシクロアルカンである）であり、かつ、Ｒ²又はＲ³の少なくとも一方は、Ｒ⁶−Ｚ¹−であり；Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい複素環基又は置換基を有していてもよい芳香族基である。］で示される化合物又はその塩若しくはその水和物を提供するものである。

前記一般式（１）中のＸ¹及びＸ²が２つの水素原子であることが好ましい。

前記一般式（１）中のＡ¹及びＡ²がフェニレン基であることが好ましい。

前記一般式（１）中のＲ¹が−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂−又は−Ｃ（ＣＨ₃）₂−であることが好ましい。

前記アザシクロアルカンが、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、１，３，８，１２−テトラアザシクロペンタデカン又は１，５，９−トリアザシクロドデカンのいずれかであることが好ましい。

前記一般式（１）中のＲ⁴及びＲ⁵が、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいフェニル基又はナフチル基であることが好ましい。

本発明の医薬組成物は、前記化合物（１）またはその塩若しくはその水和物を含有してなる。

前記医薬組成物は、グルタミン酸受容体機能抑制剤であってもよい。

前記医薬組成物は、ＮＭＤＡ受容体機能抑制剤であってもよい。

前記医薬組成物は、細胞死抑制剤であってもよい。

前記医薬組成物は、脳機能保護薬であってもよい。

前記化合物（１）またはその塩若しくはその水和物は、グルタミン酸受容体機能抑制剤を製造するために好適に使用される。

本発明の哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能抑制方法は、哺乳動物に前記化合物（１）またはその塩若しくはその水和物の有効量を投与するものである。

本発明の哺乳動物における細胞死抑制方法は、哺乳動物に、前記化合物（１）またはその塩若しくはその水和物の有効量を投与するものである。

前記化合物（１）またはその塩若しくはその水和物は、脳機能保護薬を製造するために好適に使用される。

本発明の哺乳動物における脳機能保護方法は、哺乳動物に、前記化合物（１）またはその塩若しくはその水和物の有効量を投与するものである。

本発明の化合物によれば、ＮＭＤＡ受容体の機能を効果的に抑制することが可能である。したがって、本発明にかかる化合物は、ＮＭＤＡ受容体に関連する慢性神経変性疾患、脳虚血や脳脊髄損傷後の神経細胞の壊死による急性神経変性、てんかん、疼痛、痙性麻痺、脱髄性疾患の治療や予防に有用である。

以下、本発明の化合物及び製造方法等について説明する。

本発明の化合物は、下記式（１）

で示されるものである。

式（１）中、Ａ¹及びＡ²は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい芳香族基である。ここで、「それぞれ独立」とは、Ａ¹及びＡ²が互いに同じであっても、異なっていてもよいという意を示す（以下においても同様の意味とし、説明を省略する）。また、置換基としては、例えばオキソ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6炭化水素基、ヒドロキシ、アミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシなどの基が挙げられる。但し、Ａ¹及びＡ²は、置換基を有しないフェニレン基であることが好ましい。

Ｘ¹及びＸ²は、それぞれ独立に、酸素原子又は２つの水素原子である。

Ｒ¹は、−Ｃ（Ｏ）−又はＣＲＲ’である。ここで、ＣＲＲ’のＲ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基又はＣ₁−Ｃ₆の炭化水素基である。このような中でも、Ｒ¹は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂−又は−Ｃ（ＣＨ₃）₂−であることが好ましい。

Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立に、水素原子又はＲ⁶−Ｚ¹−である。ここで、Ｒ⁶−Ｚ¹−のＺ¹は−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり、Ｒ⁶はアザシクロアルカンである。また、Ｒ²又はＲ³の少なくとも一方は、Ｒ⁶−Ｚ¹−基、すなわち、アザシクロアルカンを有する。

このようなＲ²又はＲ³に用いられるアザシクロアルカン基としては、以下のような

で示される１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン基、

で示される１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン基、

で示される１，４，８，１２−テトラアザシクロペンタデカン基、

で示される１，５，９−トリアザシクロドデカン基などが挙げられる。

Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい複素環基又は置換基を有していてもよい芳香族基である。

ここで、置換基を有していてもよい複素環基としては、例えば、置換基を有していてもよい５−１２員の含窒素複素環基（例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル等）が挙げられ、特にピリジルが好ましい。また、ピリジルにおいて、ピリジン環の窒素原子は炭化水素基に結合してピリジン塩を作ってもよい。

また、置換基を有していてもよい芳香族基は、例えば、置換基を有していてもよいＣ_6-12アリールが挙げられる。好ましくはＣ_6-12アリール、さらに好ましくはフェニルまたはナフチルである。

ここで、「置換基を有していてもよい複素環基」および「置換基を有していてもよい芳香族基」における「置換基」としては、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等）、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ（例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ等）などが挙げられる。好ましくはＣ_1-6アルキル又はジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノであり、さらに好ましくはメチル又はジメチルアミノである。

このような中でも、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいフェニル基又はナフチル基であることが好ましい。

このような本発明の化合物（１）の好適な例としては、例えば、下記式

で示される化合物（以下、ＤＮＣｎともいう）、また、下記式

で示される化合物（以下、ＴｓＤＣｎともいう）、また、

で示される化合物（以下、ＴｓＭＣｎともいう）などが挙げられる。

また、化合物（１）の「塩」としては、無機塩基との塩（例：アンモニウム塩）、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。このような中でも、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機酸塩であって薬理学的に許容しうる塩が好ましい。中でも塩酸塩が好ましい。

また、化合物（１）は水和物であっても非水和物であってもよい。

本発明の化合物（１）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明の化合物（１）として含有される。このような異性体は、公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを得ることができる。

次に、本発明の化合物（１）の製造方法について以下に述べる。但し、本発明の化合物（１）の製造方法は、以下の方法に限定されるものではない。

化合物（１）は、例えば以下のスキームで示される方法あるいはこれに準ずる方法に従って製造される。

なお、上記スキームに記載の化合物（２）〜（８）におけるＡ¹、Ａ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、上述した化合物（１）におけるＡ¹、Ａ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵と同様のものを示す。

以下、上記スキームに沿って各工程について順次説明する。

［工程１］まず、化合物（３）を化合物（２）と反応させ、化合物（４）を得る。ここで、化合物（３）のＺはハロゲン基などの脱離基を示し、Ｒ’はアルキル基等の脂肪族基又は芳香族基を示す。具体的には、化合物（３）としては、ブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル等のハロゲノ酢酸エステルが挙げられる。この反応は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で行われることが好ましい。またこの反応は、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で、０℃から１００℃で行われることが好ましい。

なお、次の工程に移る前に、化合物（４）のエステル残基ＯＲ’を、置換基を有するアリールエステル（例えばペンタフルオロフェニルエステル等）などの活性エステルに変換し、次の化合物（５）のアミノ基とより効果的に反応させてもよい。このような活性エステルは、化合物（４）を加水分解した後、ペンタフルオロフェノールなどの置換フェノールと反応させて得ることができる。このエステル化反応は、Ｎ，Ｎ’−ジクロロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下で行うことが好ましい。

［工程２］化合物（５）を化合物（４）と反応させて化合物（６）を得る。この反応は、塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）などの溶媒中で化合物（４）を化合物（５）と反応させることにより行う。反応温度は室温から５０℃とする。

［工程３］化合物（６）を還元して化合物（７）を得る。この還元反応は、ボラン−ジメチルスルフィド複合体などの水素化ホウ素の存在下で行うことが好ましい。また、この反応はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、０℃から溶媒の還流温度までの間で行うことが好ましい。この工程を経ずに化合物（６）を用いて、後述の工程４及び５を行ってもよく、その場合は最終化合物（１）においてＸ¹及びＸ²が酸素原子となる。

［工程４］
化合物（７）に、Ｒ²基及びＲ³基を導入することにより、アザシクロアルカンが導入された化合物（８）を得る。

この工程４について、具体例を挙げてさらに詳しく説明する。

ここではＲ²基及びＲ³基として１−カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを導入する場合について説明する。

まず、アミノ基がtert−ブトキシカルボニル基（以下、Ｂｏｃ基ともいう）により保護された１−カルボキシメチル−４，７，１０−トリス（tert−ブトキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン

を化合物（７）と反応させる。この反応は、ジクロロメタンを溶媒とし、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩存在下で、窒素雰囲気中反応時間を２４時間〜３６時間程度として行うことが好ましい。

その後、Ｂｏｃ基をはずすことにより、化合物（１）の一例としての化合物

が得られる。この反応は、例えば、化合物（７）のＴＨＦ溶液に濃塩酸を加え、室温で２０から２４時間程度撹拌することにより行うことができる。

尚、化合物（９）は、４，７，１０−トリス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（化合物（９ａ））を原料として自体公知の方法、例えば以下のスキームで示される方法あるいはこれに準ずる方法に従って製造される。

まず、化合物（９ａ）、ブロモ酢酸ベンジルおよびＫ₂ＣＯ₃をＣＨ₃ＣＮ中で混合し、窒素雰囲気中で１２時間、８０℃で撹拌し、化合物（９ｂ）を得る。次に、化合物（９ｂ）を水素化し、化合物（９）を得る。例えば、化合物（９ｂ）のＴＨＦ溶液を、Ｐｄ−Ｃ存在下、室温で水素雰囲気中２４時間反応させることにより行うことができる。

尚、本発明による化合物（１）は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができ、単離精製された化合物は公知の手段により塩または水和物に変換することもできる。化合物（１）の原料化合物またはその塩は、同様に公知の手段によって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として次の工程の原料とすることもできる。

また、上記工程４において、反応条件によっては化合物（７）の２つのアミノ基のいずれか一方にしか化合物（９）が導入されない場合もあり、この場合にはアミノ基のプロトンがそのまま残る。よって、化合物（１）としてＲ²又はＲ³のいずれかが水素原子である化合物が得られる。

次に、本発明の化合物（１）の有する作用について説明する。

化合物（１）は、優れたＮＭＤＡ受容体機能抑制作用を有する。本明細書におけるＮＭＤＡ受容体の「機能抑制」とは、ＮＭＤＡ受容体のイオンチャンネルとしての機能を阻害する作用を示す。特に化合物（１）は、化合物（１）自体がオープンチャンネルブロッカーとして細胞内へのイオンの流入を防ぐのと同時に、ＮＭＤＡ受容体のアゴニストであるグルタミン酸と複合体を形成することで、該グルタミン酸が該ＮＭＤＡ受容体に結合してイオンチャンネルを開くのを防ぐ、という二通りの方法でＮＭＤＡ受容体の機能を抑制することができると考えられる。具体的には、本発明の化合物（１）は、環状ポリアミン、アミド、スルホンアミド部位の３ヶ所がグルタミン酸をトラップすると考えられ、特にスルホンアミド基の導入により効果が向上されたものと予想される。ＮＭＤＡ受容体を活性化する細胞外のグルタミン酸をトラップすることで従来の化合物よりもＮＭＤＡ受容体の機能を顕著に阻害すると考えられる。

すなわち、本発明の化合物（１）は、ＮＭＤＡ受容体からの細胞内への過剰なカルシウムの流入を防ぐことができる。例えば脳虚血部分では大量のグルタミン酸が細胞外へ放出されることが知られているが（非特許文献１）、この高濃度の細胞外グルタミン酸によってＮＭＤＡ受容体が異常に活性化され、細胞内に多量のカルシウムイオンが流入して神経細胞の壊死を引き起こすことがある。化合物（１）はこのような細胞の壊死やその後遺症の治療、改善、予防剤として有用である。

該「脳虚血」としては、例えば、脳血栓症、脳塞栓症、脳梗塞を伴わない一過性脳虚血発作、可逆性脳虚血性神経脱落、慢性脳循環不全症（脳動脈硬化症）、高血圧性脳症などの虚血性脳血管障害、頭部外傷や脊髄損傷等の中枢神経細胞の急性変性疾患によるものが挙げられる。

「神経細胞の壊死による後遺症」としては、言語障害、しびれ等の知覚障害、手足等の運動障害、頭痛、嘔吐、視力喪失、嚥下障害、構音障害、痴呆などがあげられる。従って化合物（１）はこれらの症状の治療や予防にも有用である。

また、化合物（１）はＮＭＤＡ受容体、すなわち興奮性アミノ酸受容体の機能を抑制するので、中枢神経の異常な興奮により発症または悪化する疾患の治療、改善、予防剤としても有用である。

すなわち化合物（１）は、運動障害、知覚障害、異常行動等の脳虚血後障害・脳脊髄損傷後の急性神経変性による障害；アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病等の慢性神経変性疾患；てんかん；慢性疼痛、偏頭痛、癌性疼痛、糖尿病性神経障害等に由来する疼痛；痙性麻痺；多発性硬化症、脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、マルキャファーヴァ・ビギャミ病、デビック病、バロ病、レフサム病、タンギエール病、デジェリン−ソタス病、ＨＩＶまたはＨＴＬＶ性脊髄炎、白質脳炎等の脱髄性疾患などの治療、改善、予防剤としても有用である。

化合物（１）は、各種併用用薬剤とともに用いてもよい。

このような併用用薬剤としては、例えば他のＮＭＤＡアンタゴニスト；脳虚血により形成される毒生産物（例えば、酸化窒素、反応性酸素および窒素中間体、脂質過酸化物、インターロイキン、サイトカイン、ケモカイン、水素イオン等）の形成または作用を阻害し、あるいは除去を促進する物質；脳虚血によりおこる細胞の減極を阻害し、あるいは減極に対抗する信号経路を活性化する物質；アポトーシスの機構を阻害する物質；虚血に反応する免疫細胞の補充、免疫細胞の血管への接着を防ぐ物質などが挙げられる。

「他のＮＭＤＡアンタゴニスト」としては、例えばグルタミン酸やＮＭＤＡなどのアゴニストの結合部位に拮抗的に結合するもの（例えばＤ−２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸等）、ＮＭＤＡ受容体のアゴニストによる活性化に必要なグリシンの結合部位に拮抗的に結合するもの（例えば７−クロロキヌレン酸等）、活性増強剤であるポリアミンの結合部位に拮抗的に結合するもの（例えばアルカイン等）、他のオープンチャンネルブロッカー（例えばＭＫ−８０１、Ｍｇ²⁺）などが挙げられる。

「脳虚血により形成される毒生産物の形成または作用を阻害し、あるいは除去を促進する物質」としては、例えば抗酸化化合物、好中球阻害因子（ＮＩＦ）、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、ＮＯＳ阻害剤、カリウムチャンネル開口剤、グリシン部位アンタゴニスト、ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体アンタゴニスト、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ＧＡＢＡ_A受容体モジュレーター、および抗炎症剤などが挙げられる。

「脳虚血によりおこる細胞の減極を阻害し、あるいは減極に対抗する信号経路を活性化する物質」としては、例えばＧＡＢＡ_A受容体の活性化、電圧またはリガンド制御カリウムチャンネルの活性化、電圧またはリガンド制御塩素チャンネルの活性化をする物質が挙げられ、具体的にはカリウムチャンネル開口剤やＧＡＢＡ_A受容体アゴニストなどを用いることができる。

「アポトーシスの機構を阻害する物質」としては、ＦＡＳ／ＴＮＦα／ｐ７５受容体の活性化、カスパーゼの活性化、ＮＦκＢの活性化、ＪＮＫおよび／またはｐ３８キナーゼシグナルカスケードの活性化、ミトコンドリアの崩壊の阻害およびミトコンドリアの浸透性移動孔の活性化、カルパインなど細胞間プロテアーゼの活性化を行う物質が挙げられ、具体的にはカスパーゼ阻害剤、アポトーシス機構の媒介物質である酵素の阻害剤などを用いることができる。

「虚血に反応する免疫細胞の補充を阻害する化合物」としては各種サイトカインやケモカイン受容体、「血管への免疫細胞の接着を阻害する化合物」としてはサイトカインおよびケモカイン受容体に対するアンタゴニスト、ＮＩＦおよび各種の細胞接着分子の抗体などが挙げられる。

本発明の医薬組成物は自体公知の手段に従って製造することができる。該医薬組成物は通常、化合物（１）と薬理学的に許容される担体とを、自体公知の製剤化手段によって混合することにより製造される。

たとえば、化合物（１）を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤等）と混合して得られる医薬組成物または錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、眼軟膏等の製剤として経口または非経口に適した形態で処方される。

固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。

半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウ等）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等）等が用いられる。これらの市販品の例としては、ウイテプゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）等が挙げられる。

液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。さらに、点眼剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液があげられる。この点眼用液剤には緩衝剤（刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤等が好ましい）、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤（ｐＨは通常約６〜８．５に調整することが好ましい）、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．１〜１００重量％であり、適当には１〜５０重量％である。投与量は患者の症状、体重、年令等により変わりうるが、通常経口投与の場合、成人一日当たり１〜５００ｍｇ程度であり、これを一回または数回に分けて投与するのが好ましい。

以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。

なお、以下の実施例中「室温」は０〜３０℃を示し、「％」は特記しない限り重量パーセントを意味する。また、混合溶媒を用いる場合の溶媒比は容積比を示す。

（製造例１）
〔化合物（Ａ）（化合物（６）においてＲ¹＝メチレン、Ａ¹及びＡ²＝フェニレン、Ｒ⁴及びＲ⁵＝ジメチルアミノナフチル）の合成〕

４，４’−ビス（ペンタフルオロフェノキシカルボニルメトキシ）ジフェニルメタン（２４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、５−ジメチルアミノナフタレン−１−（Ｎ−２−アミノエチル））スルフォンアミド（２２２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及びトリエタノールアミン（以下、ＴＥＡともいう）（０．１１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）に加え、室温で撹拌した。２４時間後、反応混合物をＨ₂Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、酢酸エチルを溶離液とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体（０．３２ｇ）を収率９７％で得た。これをさらに、ＣＨ₂Ｃｌ₂−ヘキサンにより再結晶することで、黄色の針状結晶を得た。

ｍｐ１３２−１３３℃。¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ：ＣＤＣｌ₃） δ：２．８５（ｓ，１２Ｈ）、３．３８（ｓ，４Ｈ）、３．０５−３．０８（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，４Ｈ）、５．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、６．７８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８９（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．１０（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６、７．５６Ｈｚ）、８．２１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．２２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）計算値（Ｃ₄₅Ｈ₅₁Ｎ₆Ｏ₈Ｓ₂）：８６７．３２０９、実測値：８６７．３２０８［Ｍ＋１］⁺。

〔化合物（Ｂ）（化合物（７）においてＲ¹＝メチレン、Ａ¹及びＡ²＝フェニレン、Ｒ⁴及びＲ⁵＝ジメチルアミノナフチル）の合成〕

化合物（Ａ）（３０３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」と略す）（１０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。ＢＨ₃・ＳＭｅ₃（０．４２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌し、その後、室温にまで冷却した。０．７Ｍ塩化水素−メタノール溶液（３ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間還流して、減圧下で溶媒を留去した。残渣は、過剰の２５％ＮＨ₄ＯＨでｐＨ１１になるよう塩基性化した。混合物は、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、黄色の油状物質を得た。これを、酢酸エチル：メタノール（９：１）を溶離液とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色のアモルファス状物質（２６４ｍｇ）を収率９０％で得た。これを、更に精製することなしに次の反応に用いた。

¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ：ＣＤＣｌ₃） δ：２．６０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２．６２−２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｓ，１２Ｈ）、２．９２−２．９４（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ）７．０７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．５０８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６，７．６Ｈｚ）、７．５１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ）、８．２５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ =７．２Ｈｚ）、８．２５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ=７．２Ｈｚ）、８．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ=８．６Ｈｚ）、８．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ=８．６Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ/ｚ）計算値（Ｃ₄₅Ｈ₅₅Ｎ₆Ｏ₆Ｓ₂）：８３９．３６２４、実測値：８３９．３６２０［Ｍ＋１］⁺。

〔化合物（Ｃ）の合成〕

化合物（Ｂ）（８４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、１−カルボキシメチル−４，７，１０−トリス（tert−ブトキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（１０６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩（４５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃ１₂（５ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）で希釈し、２ＮＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ₂Ｓ０₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮した。残渣は、酢酸エチル：メタノール（９：１）を溶離液とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、薄黄色の粉末状物質（６０ｍｇ）を収率３２％で得た。これを、更に精製することなしに次の反応に用いた。

ｍｐ１１８−１２１℃。¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ：ＣＤＣｌ₃） δ：１．４０−１．４７（ｍ，５４Ｈ）、２．８７（ｓ，１２Ｈ）、２．９８−３．７２（ｍ，ＳＯＨ）、３．８３−３．８５（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｂｒｓ,４Ｈ）、６．６８−６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．７６−６．７８（ｍ，２Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ，４Ｈ）、７．１５−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．５３（ｍ，４Ｈ）、８．１４−８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．２５−８．２８（ｍ，２Ｈ）、８．４９−８．５２（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）計算値（Ｃ₉₅Ｈ₁₄₃Ｎ₁₄Ｏ₂Ｓ₂）：１８６４．００４３、実測値：１８６４．００６６［Ｍ＋１］⁺。計算値（Ｃ₉₅Ｈ₁₄₂Ｎ₁₄Ｏ₂₀Ｓ₂）:Ｃ，６１．２０；Ｈ，７．６８；Ｎ，１０．５２、実測値：Ｃ，６１．３６；Ｈ，７．９５；Ｎ，１０．４１。

〔化合物（Ｄ）（化合物（８））の合成〕

化合物（Ｃ）（５６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び濃塩酸をＴＨＦ（１ｍＬ）に加え、室温で撹拌した。２４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチル（２ｍＬ）を残渣に加えた後、固体をろ過により回収した。吸湿性の固体をＴＨＦ及びメタノールで粉砕し、減圧下で濃縮した後、吸湿性の白色粉末（４６ｍｇ）を１００％の収率で得た。

¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ：Ｄ₂０） δ：２．６０−３．１０（ｍ，３２Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．２２−３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．４４−３．４８（ｍ，６Ｈ）、３．５３−３．５６（ｍ，８Ｈ）、３．９１−３．９５（ｍ，４Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）,７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．６８−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．８２−７．８５（ｍ，２Ｈ）、８．１３−８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．３２−８．３６（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）計算値（Ｃ₆₅Ｈ₉₅Ｎ₁₄Ｏ₈Ｓ₂）：１２６３．６８９８。実測値：１２６３．６９３０［Ｍ−８ＨＣＩ＋ｌ］⁺。計算値（Ｃ₆₅Ｈ₉₄Ｎ₁₄Ｏ₈Ｓ₂・８ＨＣ１）：Ｃ，５０．１９；Ｈ，６．６１；Ｎ，１２．６１、実測値：Ｃ，５０．３９；Ｈ，６．３７；Ｎ，１２．５４。

（製造例２）
〔化合物（Ｅ）（化合物（６）においてＲ¹＝メチレン、Ａ¹及びＡ²＝フェニレン、Ｒ⁴及びＲ⁵＝メチルフェニル）の合成〕

４，４’−ビス（ペンタフルオロフェノキシカルボニルメトキシ）ジフェニルメタン（４５０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２９７ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．２１ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃ１₂（３０ｍＬ）に加え、室温で撹拌した。２４時間後、この反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳ０₄で乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、溶離液として酢酸エチルを用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色のアモルファス状物質（０．２７４ｇ）を収率４９％で得た。

¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ：ＣＤＣ１₃） δ：２．３７（ｓ，６Ｈ）、３．１１−３．１３（ｍ，４Ｈ）、３．４２−３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，４Ｈ）、５．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．８２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９８（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．１１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）計算値（Ｃ₃₅Ｈ₄₁Ｎ₄Ｏ₈Ｓ₂）：７０９．２３６５。実測値：７０９．２３６５［Ｍ＋ｌ］⁺。

〔化合物（Ｆ）（化合物（７）においてＲ¹＝メチレン、Ａ¹及びＡ²＝フェニレン、Ｒ⁴及びＲ⁵＝メチルフェニル）の合成〕

化合物（Ｅ）（２７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。ＢＨ₃・ＳＭｅ₃（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌し、その後、室温にまで冷却した。０．７Ｍ塩化水素−メタノール溶液（５ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間還流して、減圧下で溶媒を留去した。残渣は、過剰の２５％ＮＨ₄ＯＨでｐＨ１１になるよう塩基性化した。混合物は、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、黄色の油状物質を得た。これを、クロロホルム：メタノール（１０：１）を溶離液とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油状物質（２１０ｍｇ）を収率８１％で得た。これを、更に精製することなしに次の反応に用いた。

¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ：ＣＤＣ１₃） δ：２．４０（ｓ，６Ｈ）、２．７４−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．００−３．０１（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．０１（ｂｒ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、７．０７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ）、７．２７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、７．７４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）計算値（Ｃ₃₅Ｈ₄₅Ｎ₄Ｏ₆Ｓ₂）：６８１．２７８０、実測値：６８１．２７８０［Ｍ＋ｌ］⁺。

〔化合物（Ｇ）及び化合物（Ｈ）の合成〕

化合物（Ｆ）（１３６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、１−カルボキシメチル−４，７，１０−トリス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（２１２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩（８８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６４μＬ，０．４６ｍｍｏｌ)を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）希釈し、２ＮＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：メタノール（９：１）及びクロロホルム：メタノール（１０：１）を溶離液とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の粉末状の化合物（Ｇ）（７８ｍｇ）を収率２３％で、また、白色の粉末状の化合物（Ｈ）（１１７ｍｇ）を４９％で得た。これを、更に精製することなしに次の反応に用いた。

化合物（Ｇ）
ｍｐ１２３−１２６℃。¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ：ＣＤＣ１₃） δ：１．４３−１．４６（ｍ，５４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．９５−３．６８（ｍ，４８Ｈ）、３．８３−３．８４（ｍ，２Ｈ）、４．０８−４．０９（ｍ，４Ｈ）、６．７３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６４，３．１Ｈｚ）、６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ）、７．２５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ）、７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）、７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）計算値（Ｃ₈₅Ｈ₁₃₃Ｎ₁₂Ｏ₂₀Ｓ₂）：１７０５．９１９９、実測値：１７０５．９２１０［Ｍ＋ｌ］⁺。

化合物（Ｈ）
ｍｐ９７−９８℃。¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ：ＣＤＣ１₃） δ：１．４０−１．４６（ｍ，２７Ｈ）、２．３９−２．４０（ｍ，６Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８２Ｈｚ）、２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ）、２．９９−３．６６（ｍ，２６Ｈ）、３．８４−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ）、４．０８−４．０９（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、６．７９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６４，２．１Ｈｚ）、７．０３−７．０８（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）、７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）、７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）、７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）計算値（Ｃ₆₀Ｈ₈₉Ｎ₈Ｏ₁₃Ｓ₂）：１１９３．５９８４、実測値：１１９３．５９８４［Ｍ＋ｌ］⁺。

〔化合物（Ｉ）（化合物（８））の合成〕

化合物（Ｇ）（６８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（０．３ｍＬ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に加え、室温で撹拌した。２４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。固体をろ過により回収した。吸湿性固体をＴＨＦ及びメタノールの混合液で粉砕し、減圧下で濃縮することにより、吸湿性の白色粉末（５５ｍｇ）を収率１００％で得た。

¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ：Ｄ₂０） δ：２．１１−２．１３（ｍ，６Ｈ）、２．６２−３．０２（ｓ，３６Ｈ）、３．２３−３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．４９−３．５２（ｍ，８Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．９２−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．６１−６．６６（ｍ，４Ｈ）、７．０１−７．０９（ｍ，８Ｈ）、７．２９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）計算値（Ｃ₅₅Ｈ₈₅Ｎ₁₂Ｏ₈Ｓ₂）：１１０５．６０５４、実測値：１１０５．６０５１［Ｍ−８ＨＣｌ＋ｌ］⁺。

〔化合物（Ｊ）（化合物（８））の合成〕

化合物（Ｈ）（９０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（０．３ｍＬ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に加え、室温で撹拌した。２４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチル（２ｍＬ）を加えた後、固体をろ過により回収した。吸湿性固体をＴＨＦ及びメタノールの混合液で粉砕し、減圧下で濃縮することにより、吸湿性の白色粉末（８０ｍｇ）を収率１００％で得た。

¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ：Ｄ₂０） δ：２．１４−２．１６（ｍ，６Ｈ）、２．８６−３．００（ｓ，２０Ｈ）、３．２４−３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．４１−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、３．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．０５−４．０７（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ）、６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ）、６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、７．０３−７．１０（ｍ，６Ｈ）、７．１３−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５９，２．２Ｈｚ）、７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）計算値（Ｃ₄₅Ｈ₆₅Ｎ₈Ｏ₇Ｓ₂）：８９３．４４１７、実測値：８９３．４４２２［Ｍ−５ＨＣｌ＋ｌ］⁺。

（試験例）
以下に本発明化合物の薬理作用を具体的に示すが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物として、上記方法により製造された化合物（Ｄ）（ＤＮＣｎ）、化合物（Ｉ）（ＴｓＤＣｎ）及び化合物（Ｊ）（ＴｓＭＣｎ）を用い、以下の試験に供した。
また、対照例として、化合物（Ｂ）（以下、ＡＣＰＤｎともいう）、及び、下記式

で示される化合物（Ｌ）（以下、ＣＰＣｎともいう）を用いて、これらの化合物がＮＭＤＡ受容体の活性に及ぼす影響を二電極膜電位固定法（ＶｏｌｔａｇｅＣｌａｍｐ法）により測定した。

（１）ＮＭＤＡ受容体を発現したアフリカツメガエルの卵母細胞の準備
卵母細胞の発現試験例のスキームを図１に示す。
卵母細胞にはＮＲ１及びＮＲ２のｃＲＮＡを１：５の割合（ＮＲ１が０．１−４ｎｇ、ＮＲ２が０．５−２０ｎｇ）で注入し、ＮＭＤＡ受容体を発現した卵母細胞を得た。

この卵母細胞をＣｕｌｔｕｒｅｍｅｄｉｕｍ（９６ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＭｇＣｌ₂、１．８ｍＭＣａＣｌ₂、５ｍＭＮａ−ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭｓｏｄｉｕｍｐｙｒｕｖａｔｅ、５０μｇ／ｍｌｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ、ｐＨ＝７．５）中で１〜３日間１９℃で培養した。

測定日には、卵母細胞中にＫ⁺−ＢＡＰＴＡを注入した後、Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｂｕｆｆｅｒ（９６ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＫＣｌ、１．８ｍＭＢａＣｌ₂、１０ｍＭＮａ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．５）を用いて後述の二電極膜電位固定法により活性を測定した。

なお、ＮＲ１は１種類、ＮＲ２はＮＲ２Ａ〜ＮＲ２Ｄの４種類の遺伝子が存在するが、ＮＲ１／ＮＲ２Ａ、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ、ＮＲ１／ＮＲ２Ｃ及びＮＲ１／ＮＲ２Ｄの全てのＮＭＤＡ受容体サブタイプを準備した。

（２）二電極膜電位固定法
二電極膜電位固定法は、Ｗｉｌｌｉａｍｓらの方法（非特許文献２）に従った。二電極膜電位固定用増幅器ＣＥＺ−１２５０（日本光電）を用いて、卵母細胞の膜全体を通過する電流を測定した。電極に３Ｍ塩化カリウムを満たし、抵抗は０．４−４ＭΩとした。また、測定の際は、ＮＭＤＡ受容体のアゴニストとしてグルタミン酸とグリシンを添加した。

（３）ＣＰＣｎ，ＤＮＣｎ，ＴｓＤＣｎ,ＴｓＭＣｎ及びＡＣＰＤｎがＮＭＤＡ受容体（ＮＲ１／ＮＲ２Ａ及びＮＲ１／ＭＲ２Ｂ）に与える影響の測定
上記方法により得られた卵母細胞に、１０μＭのＣＰＣｎ，ＤＮＣｎ，ＴｓＤＣｎ,ＴｓＭＣｎ及びＡＣＰＤｎを添加し、固定電位をＶｈ＝−７０ｍＶ（静止膜電位）として測定した。例数４〜５の卵母細胞から得た値の平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を測定値とした。結果を図２に示す。

図２に示すように、比較例として用いたＡＣＰＤｎでは、ほとんど効果が認められなかった。これに対して、ＤＮＣｎ，ＴｓＤＣｎ及びＴｓＭＣｎでは、参考例として用いたＣＰＣｎと同様又はそれ以上に顕著な阻害効果が認められた。特に、ＤＮＣｎでは、優れたＮＭＤＡ受容体阻害効果を示した。

なお、脳内においては、ＮＲ１／ＮＲ２Ａ及びＮＲ１／ＭＲ２Ｂサブタイプが広く発現していると考えられており、ここでは、この２種類のＮＭＤＡ受容体サブタイプに対する活性阻害効果について測定した。

（４）ＤＮＣｎがＮＭＤＡ受容体（ＮＲ１／ＮＲ２Ａ、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ、ＮＲ１／ＮＲ２Ｃ及びＮＲ１／ＮＲ２Ｄ）に与える影響の測定
上記方法により得られた卵母細胞に、１０μＭのＤＮＣｎを添加し、固定電位をＶｈ＝−７０ｍＶ（静止膜電位）とし、全てのＮＭＤＡ受容体サブタイプに対する活性阻害効果を測定した。４つの卵母細胞から得た値の平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を測定値とした。結果を図３に示す。

図３に示すように、全てのＮＭＤＡ受容体サブタイプにおいて、ＮＭＤＡ受容体活性阻害効果が認められた。

（５）ＤＮＣｎの濃度とＮＲ１／ＮＲ２Ａ受容体阻害効果との関係
上記方法により得られた卵母細胞に、種々の濃度のＤＮＣｎを添加し、固定電位をＶｈ＝−７０ｍＶ（静止膜電位）として、ＮＲ１／ＮＲ２Ａ受容体に対する活性阻害効果を測定した。ＩＣ₅₀は０．３５μＭであった。結果を図４に示す。

なお、従来よりＮＭＤＡ受容体の活性阻害効果が知られている化合物として、例えばＭＲＺ２／５７９及び１−アミノ−３，５−ジメチル−アダマンタン（以下、メマンチンともいう）が挙げられる。非特許文献３には、ＭＲＺ２／５７９及びメマンチンを用いた場合のＮＲ１／ＮＲ２Ａに対するＩＣ₅₀の値が報告されており、各々０．４９、０．８９となっている。これに対し、ＤＮＣｎではＩＣ₅₀が０．３５μＭと低く、低濃度で優位な阻害効果が得られることが示された。

図１は、アフリカツメガエル卵母細胞を用いたＮＭＤＡ受容体発現系のスキームを示す。図２は、ＮＲ１／ＮＲ２Ａ及びＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に対する、ＣＰＣｎ、ＤＮＣｎ、ＴｓＤＣｎ、ＴｓＭＣｎ及びＡＣＰＤｎの影響を二電極膜電位固定法により測定した結果を示す。図３は、ＤＮＣｎのＮＲ１／ＮＲ２Ａ、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ、ＮＲ１／ＮＲ２Ｃ及びＮＲ１／ＮＲ２Ｄ受容体に対する影響を二電極膜電位固定法により測定した結果を示す。図４は、ＤＮＣｎの濃度を変化させた場合のＮＲ１／ＮＲ２Ａ受容体に対する影響を二電極膜電位固定法により測定した結果を示す。

Claims

下記式（１）

［式（１）中、Ａ¹及びＡ²は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい芳香族基であり；Ｘ¹及びＸ²は、それぞれ独立に、酸素原子又は２つの水素原子であり；Ｒ¹は、−Ｃ（Ｏ）−又はＣＲＲ’（Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基又はＣ₁−Ｃ₆の炭化水素基である）であり；Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立に、水素原子又はＲ⁶−Ｚ¹−（Ｚ¹は−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり、Ｒ⁶はアザシクロアルカンである）であり、かつ、Ｒ²又はＲ³の少なくとも一方は、Ｒ⁶−Ｚ¹−であり；Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい複素環基又は置換基を有していてもよい芳香族基である。］で示される化合物又はその塩若しくはその水和物。
前記一般式（１）中のＸ¹及びＸ²が２つの水素原子である、請求項１に記載の化合物又はその塩若しくはその水和物。
前記一般式（１）中のＡ¹及びＡ²がフェニレン基である、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその塩若しくはその水和物。
前記一般式（１）中のＲ¹が−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂−又は−Ｃ（ＣＨ₃）₂−である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその塩若しくはその水和物。
前記アザシクロアルカンが、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、１，３，８，１２−テトラアザシクロペンタデカン又は１，５，９−トリアザシクロドデカンのいずれかである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその塩若しくはその水和物。
前記一般式（１）中のＲ⁴及びＲ⁵が、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいフェニル基又はナフチル基である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその塩若しくはその水和物。
請求項１に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物を含有してなる医薬組成物。
グルタミン酸受容体機能抑制剤である請求項７に記載の組成物。
ＮＭＤＡ受容体機能抑制剤である請求項７に記載の組成物。
細胞死抑制剤である請求項７に記載の組成物。
脳機能保護薬である請求項７に記載の組成物。
哺乳動物に請求項１に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能抑制方法。
哺乳動物に、請求項１に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における細胞死抑制方法。
哺乳動物に、請求項１に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における脳機能保護方法。