JP2012501352A - 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル誘導体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
R2がハロ、トリフルオロメチル、C1-3アルキルまたはシクロプロピルであり、
Xが共有結合、O、NR3、NR3−CH2またはO−CH2であり、
R3が水素またはC1-3アルキルであり、
Arが非置換のフェニル、あるいはn個のR4ラジカルで置換されたフェニル(nは1、2または3であり、R4はそれぞれ独立に、ハロ、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキル、ポリハロC1-3アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1-3アルキロキシC1-3アルキル、C1-3アルキロキシ、ポリハロC1-3アルキロキシ、C1-3アルキルカルボニル、モノ−およびジ−(C1-3アルキル)アミノ、ならびにモルフォリニルからなる群より選ばれ、2個の隣接するR4ラジカルはまとめて−N=CH−NH−(a)、−CH=CH−NH−(b)または−O−CH2−CH2−NH−(c)で表わされる二価の基を形成する。)である、式(1)の化合物およびその立体化学的な異性体ならびにそれらの薬学的に許容される付加塩および溶媒和物である。
R2がハロ、トリフルオロメチル、C1-3アルキルまたはシクロプロピルであり、
Xが共有結合、O、NR3、NR3−CH2またはO−CH2であり、
R3が水素またはC1-3アルキルであり、
Arが非置換のフェニル、あるいはn個のR4ラジカルで置換されたフェニル(nは1、2または3であり、R4はそれぞれ独立に、ハロ、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキル、ポリハロC1-3アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1-3アルキロキシC1-3アルキル、C1-3アルキロキシ、ポリハロC1-3アルキロキシ、C1-3アルキルカルボニル、モノ−およびジ−(C1-3アルキル)アミノ、ならびにモルフォリニルからなる群より選ばれ、2個の隣接するR4ラジカルはまとめて−N=CH−NH−(a)、−CH=CH−NH−(b)または−O−CH2−CH2−NH−(c)で表わされる二価の基を形成する。)である、式(1)の化合物またはその立体化学的な異性体、およびそれらの薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
R1がC1-6アルキル、あるいはC3-7シクロアルキルで置換されたC1-3アルキルであり、
R2がハロであり、
Xが共有結合またはO−CH2であり、
Arが非置換のフェニル、またはn個のR4ラジカルで置換されたフェニル(nは1、2または3であり、R4はそれぞれ独立に、ハロ、トリフルオロメチル、モルフォリニルまたはヒドロキシC1-3アルキルよりなる群から選ばれる。)を形成する、式(1)の化合物またはその立体化学的な異性体、および薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
R1が1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、3−メチル−1−ブチル、(シクロプロピル)メチルまたは2−(シクロプロピル)−1−エチルであり、
R2がクロロであり、
Xが共有結合またはO−CH2であり、
Arが非置換のフェニル、またはn個のR4ラジカルで置換されたフェニル(nは1、2または3であり、R4はそれぞれ独立に、ハロ、トリフルオロメチル、モルフォリニルまたはヒドロキシC1-3アルキルよりなる群から選ばれる)である、式(1)の化合物またはその立体化学的な異性体、および薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
R1が1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、3−メチル−1−ブチル、(シクロプロピル)メチルまたは2−(シクロプロピル)−1−エチルであり、
R2がクロロであり、
Xが共有結合またはO−CH2であり、
Arが非置換のフェニル、またはn個のR4ラジカルで置換されたフェニル(nは2であり、R4はそれぞれ独立にハロよりなる群から選ばれる)である、式(1)の化合物またはその立体化学的な異性体、および薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
R1が1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、(シクロプロピル)メチルまたは2−(シクロプロピル)−1−エチルであり、
R2がクロロであり、
Xが共有結合またはO−CH2であり、
Arが非置換のフェニルまたは2,5−ジクロロフェニルである、式(1)の化合物またはその立体化学的な異性体、および薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
R1が1−ブチルまたは(シクロプロピル)メチルであり、
R2がクロロであり、
Xが共有結合またはO−CH2であり、
Arが非置換のフェニル、または2,5−ジクロロフェニルである、式(1)の化合物またはその立体化学的な異性体、および薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
(2aα,3β,3aα)−1−ブチル−3−クロロ−4−[6−[(2,5−ジクロロ−フェノキシメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−1H−ピリジン−2−オン、
(2aα,3α,3aα)−1−ブチル−3−クロロ−4−[6−[(2,5−ジクロロ−フェノキシメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−1H−ピリジン−2−オン、
(2aα,3α,3aα)−1−ブチル−3−クロロ−4−(6−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−1H−ピリジン−2−オン、
(2aα,3α,3aα)−3−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−(6−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−1H−ピリジン−2−オン、およびこれらの立体化学的な異性体を含めたものから選ばれる式(1)の化合物、ならびに薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
本発明の化合物は、一般的には、当業者にはよく知られる一連のステップによって製造される。具体的には、前記化合物は、以下の合成方法によって製造される。
実験手順1
R2がハロに限定され、これにより(I−a)と呼ばれる式(I)による化合物は、反応スキーム(I)に従い、式(II)中間体をN−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミドおよびN−ヨードスクシンイミドなどのN−ハロスクシンイミドと反応させることにより調製される。この反応は、たとえば、ジクロロメタンや1,2−ジクロロエタンなどの適当な反応不活性な非プロトン性溶媒中で行われる。反応混合物は、反応が完結するのに必要な時間、通常1時間、適温で、一般的には室温で撹拌する。反応スキーム(1)では、その他のすべての記号は式(I)に定義するとおりである。
また、式(I)による化合物は、反応スキーム(2)に従い、式(III)中間体を式(IV)中間体と反応させるという、当業者に周知の方法により調製される。この反応はたとえば、トルエンなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。この反応は、ナトリウム tert−ブトキシドなどの適当な塩基の存在下で行ってもよい。この反応は、金属系触媒、具体的には酢酸パラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で行ってもよい。この反応は、[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[ジフェニルホスフィン](BINAP)などの適当なリガンドの存在下で行うことができる。反応混合物は封管中で、反応を完結するまでの適当な時間、たとえば、100℃で16時間加熱する。反応スキーム(2)において、Zaはハロゲンやトリフラートなど、アミン類とのPd媒介カップリングに好適な基である。その他のすべての記号は式(I)で定義するとおりである。
実験手順3
式(II)中間体は、反応スキーム(3)に従い、式(V)中間体を式(IV)中間体と反応させることにより調製される。この反応は、トルエンなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。この反応は、一般的にはナトリウム tert−ブトキシドなどの適当な塩基の存在下で行ってもよい。この反応は、金属系触媒、具体的には酢酸パラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下、および[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[ジフェニルホスフィン](BINAP)などの適当なリガンドの存在下で行うことができる。混合物は封管中で、反応を完結するまでの適当な時間、たとえば、100℃で16時間加熱する。反応スキーム(3)では、すべての記号は式(I)で定義するとおりである。
Zaがハロに限定され、これにより(III−a)と呼ばれる式(III)中間体、および式(V)中間体は、YがHまたはR2である式(VI−a)または(VI−b)中間体(式(I)で定義される)をオキシ臭化リンなどの適当なハロゲン化剤と反応させることにより調製される。反応は、DMFなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。反応は、完結させるべく、中程度の高温で、たとえば110℃で、適当な時間、たとえば1時間行う。反応スキーム(4)では、Yは表示されるように定義され、その他のすべての記号は式(I)に示すとおりである。
Zaがトリフルオロメタンスルホン酸であり、これにより(III−b)と呼ばれる式(III)中間体は、式(VI−b)中間体を無水トリフルオロメタンスルホン酸(triflic anhydride)(無水トリフルオロメタンスルホン酸(trifluoromethanesulfonic anhydride)ともいう。)と反応させることにより調製される。この反応は、ジクロロメタンなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。反応は、一般的にはピリジンなどの適当な塩基の存在下、たとえば−78℃の低温下に行って完結させる。反応スキーム(5)で、すべての記号は式(I)に示すとおりである。
R2(そのためYでもある)がCF3に限定され、これにより(VI−b1)と呼ばれる式(VI−a)中間体、式(VI−b)中間体、ならびにR2(そのためYでもある)がC1-3アルキルまたはシクロプロピルに限定され、これにより(VI−b2)と呼ばれる式(VI−b)中間体は、YがHまたはR2(式(I)に定義されるとおり)である対応する式(VII−a)中間体、式(VII−b1)中間体または式(VII−b2)中間体の水素化分解により調製される。通常、反応はエタノールなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。反応はパラジウム/活性炭(10%Pd)などの触媒の存在下でしばらくの間、一般的には1気圧の水素下で室温で2時間行い、完結させる。反応スキーム(6)において、他に指示がない限り、すべての記号は式(I)に示すとおりである。
また、R2がハロに限定され、これにより(VI−b3)と呼ばれる式(VI)中間体は、酢酸および臭化水素酸の混合物中で式(VII−b3)中間体を反応させることにより調製される。この混合物は、高温で反応を完結させるのに必要な時間、一般的には130℃で30分間、マイクロ波照射下で加熱される。反応スキーム(7)において、すべての記号は式(I)に示すとおりである。
式(VII−a)中間体は、市販の4−ベンジロキシ−1H−ピリジン−2−オンを、Zbがハロなどの適当な脱離基である式(VIII)の市販のアルキル化剤と反応させることにより調製される。反応は、K2CO3などの塩基、および必要に応じてKIなどのヨード塩を使用して行われる。反応は一般的に、アセトニトリルやDMFなどの不活性溶媒中で、中程度の高温、たとえば80〜120℃下で、反応を完結させるのに必要な時間、たとえば16時間行う。反応スキーム(8)において、Zbはハロゲンなどの適当な脱離基であり、その他のすべての記号は式(I)に示すとおりである。
式(VII−b1)中間体は、式(VII−c)中間体を市販のメチル2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセテートと反応させることにより調製される。反応はDMFなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。反応はヨウ化銅(I)など適当な銅塩の存在下で行われる。反応混合物は、適当な時間、たとえば100℃で5時間加熱し、反応を完結させる。反応スキーム(9)において、すべての記号は式(I)に示すとおりである。
式(VII−b3)中間体は、式(VII−a)中間体を、N−クロロ−(NCS)、N−ブロモ−(NBS)またはN−ヨード−(NIS)などの市販のN−ハロスクシンイミドと反応させることにより調製される。反応は通常、DMF、ジクロロメタンまたは酢酸などの適当な反応不活性溶媒中で、室温で1〜24時間行われる。反応スキーム(10)において、すべての記号は式(I)に示すとおりである。
式(VII−b2)中間体は、式(VII−b3)中間体を、シクロプロピルボロン酸やメチルボロン酸などのC1-3アルキル−またはシクロプロピル−ボロン酸誘導体と反応させることにより調製される。反応は、1,4−ジオキサンなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。反応は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−DCM錯体などの適当なパラジウム触媒−錯体、および炭酸水素ナトリウムなどの適当な塩基の存在下で行われる。この反応混合物は、反応を完結させるのに適当な時間、たとえば175℃で20分間、マイクロ波照射下で加熱される。反応スキーム(11)において、すべての記号は式(I)に示すとおりである。
式(IV)中間体は、従来技術の手順を利用した反応スキーム(12)に従い、式(IX)(Lは、tert−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、ベンジルおよびメチルなどのピロリジン誘導体の窒素原子の適当な保護基を表す。)の中間体化合物におけるピロリジン窒素を脱保護することにより調製される。たとえば、Lがベンジルを表す場合、脱保護反応は、適当な溶媒、またはメタノールおよび1,4−シクロヘキサジエンの混合物などの溶媒混合物中で行われる。反応は、パラジウム炭素などの適当な触媒の存在下で、中程度の高温、たとえば100℃下で行う。たとえば、Lがtert−ブトキシカルボニルを表す場合、脱保護反応は塩酸などの適当な酸と反応させることにより行われる。この反応は通常、1,4−ジオキサンなどの適当な溶媒中で行われる。反応スキーム(12)において、すべての記号は式(I)に示すとおりである。
XがO−CH2であり、これにより(IV−a)と呼ばれる式(IV)中間体は、従来技術の手順を利用した反応スキーム(13)に従い、式(IX−a)(Lはtert−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、ベンジルおよびメチルなどのピロリジン誘導体の窒素原子の適当な保護基を表す。)の中間体化合物におけるピロリジン窒素を脱保護することにより調製される。
XがO−CH2である式(IX−a)中間体化合物は、光延反応条件下で、式(X)(Lはtert−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、ベンジルおよびメチルなどのピロリジン部分の窒素原子の適当な脱離基である。)の中間体化合物を、Ar−OHで表わされる芳香族アルコールと反応させることにより調製される。前記光延条件とは、たとえば、反応が起こる温度、一般的には0〜60℃で、THFやジクロロメタンなどの有機溶媒中、適当な3級ホスフィンやアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下で行うことをいう。光延反応の一般的な反応条件は、「Tetrahedron Letters」、1990年、第3巻、p.699;D.L.ヒューズ、「光延反応」、Organic Reactions、1992年、第42巻、p.335−656;およびD.L.ヒューズ、「光延反応の進行」、Organic Preparations and Procedures International、1996年、第28巻、p.127−164に詳細に記載されており、また当業者によく知られている。反応スキーム(14)において、すべての記号は式(I)に示すとおりである。
「共通の合成中間体からのアザ−、オキサ−およびチア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヘテロサイクルの合成」、Renslo,Adam R.;Gao,Hongwu;Jaishankar,Priyadarshini;Venkatachalam,Revathy;Gordeev,Mikhail F.、「Organic Letters」、2005年、第7巻、第13号、p.2627−2630
「(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、新規アキラルジアミンの合成」、Brighty Katherine E.;Castaldi, Michael J.、「Synlett」、1996年、第11号、p.1097−1099
「(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環系の構築」、Braish,Tamin F.;Castaldi, Michael;Chan,Samantha;Fox, Darell E.;Keltonic,Tom;McGarry,James;Hawkins,Joel M.;Norris,Timothy;Rose,Peter R.ら、「Synlett」、1996年、第11号、p.1100−1102
「1α,5α,6β−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのN保護誘導体のジアステレオ選択的合成、トロバフロキサシン 6β−ジアステレオマーへの経路」、Vilsmaier,Elmar;Goerz,Torsten,「Synthesis」、1998年、第5号、p.739−744
薬理学
本発明において提供される化合物は、代謝型{たいしゃ がた}グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子であり、特にmGluR2の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、オルト立体的なリガンド部位であるグルタミン酸認識部位ではなく、受容体の七回膜貫通領域内のアロステリック部位と結合すると思われる。グルタミン酸またはmGluR2アゴニストの存在下、本発明の化合物は、mGluR2反応を増大させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸またはmGluR2アゴニストに対する受容体の反応を増大させる能力により、mGluR2で効果を示し、受容体の反応を高める。それゆえ、本発明は、医薬として使用するための本発明の化合物に関するだけでなく、ヒトを含む哺乳動物の症状を治療または予防、特に治療するための薬剤の製造であって、mGluR2のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受け、または促進される治療または予防のための本発明の化合物または医薬組成物の使用にも関する。また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の症状を治療または予防、特に治療するための薬剤の製造であって、mGluR2アロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受け、または促進される治療または予防のための本発明の化合物または医薬組成物の使用に関する。また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の症状を治療または予防、特に治療するための、すなわち、mGluR2のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受け、または促進される、治療または予防のための本発明の化合物または医薬組成物に関する。
本発明はまた、薬学的に許容される担体または賦形剤、および活性成分として治療有効量の本発明の化合物、特に式(1)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体を含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物を製造するいくつかの方法が以下の実施例により説明される。他に記載がない限り、すべての出発物質は市販業者から入手し、さらなる精製はせずに用いた。
4−ベンジロキシ−1−シクロプロピルメチル−1H−ピリジン−2−オン(D1)
1−シクロプロピルメチル−4−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン(D2)
4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−1H−ピリジン−2−オン(D3)
4−ベンジロキシ−1−ブチル−1H−ピリジン−2−オン(D4)
1−ブチル−4−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン(D5)
1−ブチル−3−クロロ−4−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン(D6)
4−ブロモ−1−ブチル−1H−ピリジン−2−オン(D7)
トリフルオロメタンスルホン酸1−ブチル−3−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキピリジン−4−イルエステル(D8)
(2aα,3α,3aα)−1−シクロプロピルメチル−4−(6−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−1H−ピリジン−2−オン(D9)
(2aα,3α,3aα)−1−ブチル−4−[6−(2,5−ジクロロフェノキシメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−1H−ピリジン−2−オン(D10)
(2aα,3β,3aα)−1−ブチル−4−[6−(2,5−ジクロロフェノキシメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−1H−ピリジン−2−オン(D11)
(2aα,3α,3aα)−3−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−(6−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−1H−ピリジン−2−オン(化合物E1)
融点:172.2℃
1H NMR(500MHz、CDCl3)δppm 0.32−0.40(m、2H)、0.54−0.62(m、2H)、1.18−1.30(m、1H)、1.86(br t、J=3.3Hz、1H)、1.93(br.s.、2H)、3.74(br d、J=10.4Hz、2H)、3.76(d、J=7.2Hz、2H)、4.23(d、J=10.4Hz、2H)、5.86(d、J=7.8Hz、1H)、7.03−7.08(m、2H)、7.10(d、J=7.8Hz、1H)、7.15−7.21(m、1H)、7.24−7.31(m、2H)
[実施例2]
(2aα,3α,3aα)−1−ブチル−3−クロロ−4−[6−[(2,5−ジクロロフェノキシメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−1H−ピリジン−2−オン(化合物E2)
1H NMR(500MHz、CDCl3)δppm 0.93(t、J=7.4Hz,3H)、1.28−1.39(m、3H)、1.63−1.74(m、2H)、1.76(br s、2H)、3.63(br d、J=10.1Hz,2H)、3.87(t、J=7.4Hz、2H)、3.97(d、J=6.7Hz、2H)、4.13(d、J=10.1Hz、2H)、5.80(d、J=7.8Hz、1H)、6.87−6.92(m、2H)、6.96(dJ=7.8Hz、1H)、7.28(d、J=8.4Hz、1H)
[実施例3]
(2aα,3β,3aα)−1−ブチル−3−クロロ−4−[6−[(2,5−ジクロロフェノキシメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−1H−ピリジン−2−オン(化合物E3)
1H NMR(500 MHz, CDCl3)d ppm 0.92(t、J=7.4Hz、3H)、1.27−1.38(m、2H)、1.47−1.56(m、1H)、1.63−1.72(m、2H)、1.91−1.97(m、2H)、3.77−3.83(m、2H)、3.84(t、J=7.4Hz、2H)、4.05(d、J=10.7Hz、2H)、4.10(d、J=7.5Hz、2H)、5.77(d、J=7.8Hz、1H)、6.83−6.88(m、2H)、6.92(d、J=7.8Hz、1H)、7.26(d、J=8.1Hz、1H)
[実施例4]
(2aα,3α,3aα)−1−ブチル−3−クロロ−4−(6−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−1H−ピリジン−2−オン(化合物E4)
融点:185.9℃
1H NMR(400MHz、CDCl3)ppm 0.94(t、J=7.4Hz、3H)、1.29−1.41(m、2H)、1.65−1.76(m、2H)、1.86(br t、J=3.4Hz、1H)、1.90−1.96(m、2H)、3.68−3.77(m、2H)、3.88(t、J=7.3Hz、2H)、4.22(d、J=10.4Hz、2H)、5.83(d、J=7.9Hz、1H)、6.98(d、J=7.9Hz、1H)、7.03−7.08(m、2H)、7.15−7.21(m、1H)、7.24−7.31(m、2H)
物理化学的データ
LCMS
HPLC測定は、以下に明記するようなデガッサー付きクオータナリーポンプ(Quaternary Pump)、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器(DAD)およびカラムの付いた、アジレント・テクノロジー社のHP1100を用いて行った。カラムからのフローはMSスペクトロメーターに分かれて入る。MS検出器はエレクトロスプレーイオン源で構成された。窒素はネブライザーガスとして用いた。ソース温度は140℃に維持した。データの取得はマスリンクス−オープンリンクス ソフトウェア(MassLynx−OpenLynx Software)を用いて行った。
種々の化合物について、融点をメトラーFP62装置を用いて開放性毛管において測定した。融点は3℃/minまたは10℃/minの温度勾配で測定した。最大温度は300℃であった。融点は、デジタル表示から読み取り、この分析方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
1HNMRスペクトルは、標準パルス・シーケンスを用いた、ブルカーDPX400またはブルカーAV-500スペクトロメーターのいずれかによって、それぞれ400MHzまたは500MHzで記録した。記録されたすべての化学シフト(δ)は、内部標準として用いられるテトラメチルシラン(TMS)から低磁場への移動を百万分率(ppm)で表わされている。
本発明において提供される化合物は、mGluR2の正のアロステリック調節因子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することによってグルタミン酸反応をもたらすものと思われる。式(I)の化合物が存在している場合、mGluR2のグルタミン酸濃度への反応は増大する。式(I)の化合物は受容体の機能を高めることができるため、mGluR2で実質的な効果を示すことが期待される。
[35S]GTPγS結合アッセイは、GTPの非加水分解性形態である[35S]GTPγS(グアノシン5’−三リン酸、γ放射性35Sで標識)の取り込みを測定するG−タンパク質結合受容体(GPCR)機能の研究に用いられる機能性膜に基づくアッセイである。Gタンパク質αサブユニットは、グアノシン5’−リン酸(GDP)からグアノシン三リン酸への変換に触媒作用を及ぼし、アゴニストによりGPCRが活性化されると、[35S]GTPγSが取り込まれ、変換サイクルを持続するための開裂ができなくなる(ハーパー、「薬理学カレント・プロトコル」、1998年、2.6.1−10、ジョンワイリーアンドサンズ(John Wiley & Sons, Inc.))。放射性[35S]GTPγSの取り込み量は、G−タンパク質の活性の直接的な指標であり、それゆえアゴニスト活性を決定することができる。mGluR2受容体は、選択的にGαI−タンパク質に結合することが示され、これが本法での選択的な結合であるために、組み換え細胞系および組織の両方においてmGluR2受容体の活性化を研究するために広く用いられている(シャフハウザーら(2003年)、ピンカートンら(2004年)、ミュテルら(1998年)、「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー(Journal of Neurochemistry)」、第71号、p.2558−64;シャフハウザーら(1998年)、「モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)、第53巻、p.228−33)。ここで、我々は、ヒトmGluR2受容体でトランスフェクションした細胞でできた膜を用いた[35S]GTPγS結合アッセイの使用について述べる;本発明の化合物の正のアロステリック調節(PAM)特性の発見に関する出典:シャフハウザーら(2003年)、「モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)、第4巻、p.798−810)。
CHO−細胞はコンフルエンスになる前まで培養し、PBS中で洗浄する前に5mM ブチレートで24時間促進し、次いで均質化緩衝液(50mM トリス−HCl緩衝液;pH7.4;4℃)中でこすり落とすことにより集めた。ウルトラチュラックス(ultra−turrax)ホモジナイザーで細胞溶解物を簡潔にホモジナイズした(15s)。ホモジネートは、23500×gで10分間遠心分離し、上澄みを捨てた。ペレットを5mM トリス−HCl、pH7.4で再懸濁し、再び遠心分離した(30000×g、 20分、 4℃)。最終ペレットを50mM HEPES、 pH7.4中で再懸濁し、使用前は適正量で−80℃で保存した。タンパク質濃度はブラッドフォード法(バイオラッド社、USA)でウシ血清アルブミンを標準物質にして測定した。
ヒトmGluR2を含む膜における試験化合物のmGluR2の正のアロステリック調節因子の活性の測定は、プレインキュベーション(15μg/アッセイウェル、30分、30℃)に先立ち、解凍し、簡潔にホモジナイズした凍結膜を用いて、アッセイ緩衝液(50mM HEPES、 pH7.4、 100mM NaCl、 3mM MgCl2、 50μM GDP、 10μg/ml サポニン)中、96ウェルマイクロプレート中で、正のアロステリック調節因子(0.3nMから50μMまで)および、あらかじめ最小濃度を決定したグルタミン酸(PAMアッセイ)またはグルタミン酸が添加されていないもののいずれかの濃度を増大させながら行った。PAMアッセイについては、最大反応25%のグルタミン酸を与える濃度であり、公表データ(ピンら、「Eur.J.Pharmacol.」、1999年、第375巻、p.277−294)に基づく濃度である、濃度EC25においてグルタミン酸で膜をプレインキュベートした。全反応体積が200μlになるように[35S]GTPγS(0.1nM、 f.c.)を添加した後、マイクロプレートを簡潔に振盪し、さらにインキュベートして[35S]GTPγS取り込みを活性化した(30分間、30℃)。ガラス繊維ろ板(ユニフィルター96ウェル GF/B ろ板、パーキンエルマー、ダウナーズ・グローブ、USA)、96ウェルプレートを用いたマイクロプレートでのセルハーベスター(フィルターメイト、パーキンエルマー、USA)を通して急速真空ろ過した後、氷冷した洗浄用緩衝液(Na2PO4.2H2O 10mM、NaH2PO4.2H2O 10mM、pH=7.4)300μlで3回洗浄することにより反応を止めた。その後フィルターを空気乾燥し、40μlの液体シンチレーションカクテル(マイクロシント−O)を各ウェルに添加し、膜結合型[35S]GTPγSを96ウェルシンチレーションプレートリーダー(トップカウント、パーキンエルマー、USA)で測定した。非特異的な[35S]GTPγS結合が冷却した10μM GTPの存在下で決定される。各カーブは、データポイント1つ当たり2つのサンプルを用いて少なくとも1回、11種類の濃度で行ったものである。
正のアロステリック調節(PAM)を測定するために添加したEC25のmGluR2アゴニストグルタミン酸の存在下で、本発明の代表的化合物の濃度−反応カーブは、プリズムグラフパッドソフトウェア(グラフパッド社、サンディエゴ、USA)を用いて作成された。このカーブは、EC50値を決定させる4つのパラメータのロジスティック方程式(Y=最小値+(最大値−最小値)/(1+10^((LogEC50−X)*ヒルスロープ)に適合させた。EC50は、グルタミン酸反応の半最大相乗作用を引き起こす化合物の濃度である。これは、正のアロステリック調節因子不存在下でのグルタミン酸反応から、十分に飽和する濃度の正のアロステリック調節因子の存在下でのグルタミン酸の最大反応を差し引くことによって計算される。そして、半最大効果を発揮する濃度はEC50と計算される。
すべての化合物について、mGluR2アゴニスト、所定の濃度EC25のグルタミン酸の存在下に試験し、正のアロステリック調節(GTPγS−PAM)を決定した。示された値は、少なくとも1回の実験から得た11種の濃度反応曲線の2個の数値の平均である。すべての試験化合物は5.0を超える値、6.56から7.05のpEC50(−logEC50)値を示した。1回の実験でのpEC50値の決定誤差は、log単位で約0.3になると推定される。
本実施例を通して使用される「活性成分」とは、式(I)の最終化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物およびその立体異性体に関するものである。
活性成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 追加的に200mg
本実施例では、活性成分に代えて、同量の本発明の化合物、特に同量の例示化合物のいずれかを用いることができる。
1ミリリットル中、1〜5mgの活性化合物の1つ、50mgのカルボキシルメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgの ソルビトールおよび水を追加して1mlとなるように内服用水懸濁剤を調製する。
非経口組成物は、本発明の活性成分1.5重量%を10体積%プロピレングリコール水溶液中で撹拌することにより調製する。
活性成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
ホワイト鉱油 15g
水 追加的に100g
本実施例では、活性成分に代えて、同量の本発明の化合物、特に同量の例示化合物のいずれかを用いることができる。
Claims (16)
- 下記式(1)を有する化合物もしくはその立体化学的な異性体またはそれらの薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
R2はハロ、トリフルオロメチル、C1-3アルキルまたはシクロプロピルであり、
Xは共有結合、O、NR3、NR3−CH2またはO−CH2であり、
R3は水素またはC1-3アルキルであり、
Arは非置換のフェニル;あるいはn個のR4ラジカルで置換されたフェニル(nは1、2または3であり、R4はそれぞれ独立に、ハロ、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキル、ポリハロC1-3アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、C1-3アルキロキシC1-3アルキル、C1-3アルキロキシ、ポリハロC1-3アルキロキシ、C1-3アルキルカルボニル、モノ−およびジ−(C1-3アルキル)アミノ、ならびにモルフォリニルからなる群より選ばれ、2個の隣接するR4ラジカルはまとめて−N=CH−NH−(a)、−CH=CH−NH−(b)または−O−CH2−CH2−NH−(c)で表わされる2価の基を形成する。) - R1がC1-6アルキル;あるいはC3-7シクロアルキル、フェニル、またはハロ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換されたフェニルで置換されたC1-3アルキルであり、
R2がハロ、トリフルオロメチル、C1-3アルキルまたはシクロプロピルであり、
Xが共有結合、O、NR3、NR3−CH2またはO−CH2であり、
R3が水素またはC1-3アルキルであり、
Arが非置換のフェニル;あるいはn個のR4ラジカルで置換されたフェニル(nは1、2または3であり、R4はそれぞれ独立に、ハロ、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキル、ポリハロC1-3アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1-3アルキロキシC1-3アルキル、C1-3アルキロキシ、ポリハロC1-3アルキロキシ、C1-3アルキルカルボニル、モノ−およびジ−(C1-3アルキル)アミノ、ならびにモルフォリニルからなる群より選ばれ、2個の隣接するR4ラジカルはまとめて−N=CH−NH−(a)、−CH=CH−NH−(b)または−O−CH2−CH2−NH−(c)を形成する。)である、請求項1に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体またはそれらの薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。 - R1が1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、3−メチル−1−ブチル、(シクロプロピル)メチルまたは2−(シクロプロピル)−1−エチルであり、
R2がクロロであり、
Xが共有結合またはO−CH2であり、
Arが非置換のフェニル;あるいはn個のR4ラジカルで置換されたフェニル(nは1、2または3であり、R4はそれぞれ独立に、ハロ、トリフルオロメチル、モルフォリニルまたはヒドロキシC1-3アルキルからなる群より選ばれる。)である、請求項1に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体またはそれらの薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。 - R1が1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、3−メチル−1−ブチル、(シクロプロピル)メチルまたは2−(シクロプロピル)−1−エチルであり、
R2がクロロであり、
Xが共有結合またはO−CH2であり、
Arが非置換のフェニル;あるいはn個のR4ラジカルで置換されたフェニル(nは2であり、R4はそれぞれ独立にハロからなる群より選ばれる。)である、請求項1に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体またはその薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。 - R1が1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、(シクロプロピル)メチルまたは2−(シクロプロピル)−1−エチルであり、
R2がクロロであり、
Xが共有結合またはO−CH2であり、
Arが非置換のフェニルまたは2,5−ジクロロフェニルである、請求項1に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体またはそれらの薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。 - 前記化合物が、
(2aα,3β,3aα)−1−ブチル−3−クロロ−4−[6−[(2,5−ジクロロ−フェノキシメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−1H−ピリジン−2−オン、
(2aα,3α,3aα)−1−ブチル−3−クロロ−4−[6−[(2,5−ジクロロ−フェノキシメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−1H−ピリジン−2−オン、
(2aα,3α,3aα)−1−ブチル−3−クロロ−4−(6−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−1H−ピリジン−2−オン、および
(2aα,3α,3aα)−3−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−(6−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−1H−ピリジン−2−オンから選ばれる、請求項1に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。 - 治療有効量の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- ヒトを含む哺乳動物の症状の治療または予防するための薬剤であって、mGluR2の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受け、または促進されるものを製造するための、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用または請求項7に記載の医薬組成物の使用。
- 不安障害、精神異常、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性、および虚血からなる群より選ばれる中枢神経系障害を治療し、または予防するための薬剤を製造するための、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用または請求項7に記載の医薬組成物の使用。
- 前記中枢神経系障害が、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫神経症、パニック障害、心的外傷後ストレス症候群、対人恐怖症その他の恐怖症からなる群より選ばれる不安障害である、請求項10に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、および物質が誘発する精神異常からなる群より選ばれる精神異常である、請求項10に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、双極性障害(I&II)、気分循環性障害、抑うつ症、気分変調性障害、大うつ病性障害、および物質が誘発する気分障害からなる群より選ばれる気分障害である、請求項10に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、不安神経症、統合失調症、片頭痛、抑うつ症、およびてんかんからなる群より選ばれる、請求項10に記載の使用。
- 請求項9〜14のいずれかに記載の症状を治療し、または予防するための薬剤の製造のためにオルト立体的mGluR2アゴニストを組み合わせる、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用。
- mGluR2アロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受け、または促進される哺乳動物の症状の治療または予防において、同時、別々または連続して使用するための併用製剤である、(a)請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、および(b)オルト立体的mGluR2アゴニスト、を含む製品。
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