JP2012501352A - 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル誘導体 - Google Patents

代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規化合物に関し、特に、すべてのラジカルが本出願および請求の範囲に定義されるような式(I)の新規ピリジノン誘導体に関する。本発明の化合物は、グルタミン酸機能障害および代謝型受容体GluR2サブタイプが関与する病気に関連する神経障害および精神障害の治療または予防に有用な代謝型受容体−サブタイプ2(“mGluR2”)の正のアロステリック調節因子である。特に、このような病気とは、不安神経症、統合失調症、片頭痛、抑うつ症、およびてんかんからなる群より選ばれる中枢神経系障害である。本発明は、GluR2が関与する病気の予防および治療のための前記化合物の使用のみならず、医薬組成物ならびに前記化合物および組成物の製造方法にも関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(“mGluR2”)の正のアロステリック調節因子であり、グルタミン酸機能障害および代謝型受容体GluR2サブタイプが関与する病気に付随する神経および精神障害の治療または予防に有用である3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシルラジカルで置換された新規ピリジノン誘導体に関する。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物および組成物を調製する方法、ならびに、神経および精神障害ならびにmGluR2が関与する病気の予防または治療のための前記化合物の使用に関する。
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系の主なアミノ酸神経伝達物質である。グルタミン酸は学習や記憶だけでなく、知覚、シナプス可塑性の発現、運動調節、呼吸、心臓血管機能の調節などの多くの生理的機能においても主要な役割を果たす。さらに、グルタミン酸はいくつかの異なる神経および精神疾患の中心にあり、そこにグルタミン酸神経伝達における不均衡がある。
グルタミン酸はイオンチャンネル型グルタミン酸受容体(iGluRs)ならびに迅速な興奮性伝達に関与するNMDA、AMPAおよびカイニン酸受容体の活性化を通じてシナプスの神経伝達を仲介する。
さらにグルタミン酸は、シナプス効力の微調整に寄与する、より調節的な役割をもつ代謝型グルタミン酸受容体(mGluR2)を活性化する。
グルタミン酸は、受容体の大きな細胞外のアミノ末端領域への結合(ここではオルト立体的結合部位という)を通してmGluR2を活性化する。この結合は、受容体の構造変化を起こし、Gタンパク質および細胞内シグナル伝達経路を活性化する。
mGluR2サブタイプは、Gαiタンパク質に活性化によるアデニル酸シクラーゼとはネガティブな関係にあり、その活性はシナプスのグルタミン酸の放出を阻害する。中枢神経系(CNS)では、mGluR2受容体は主に皮質、視床部、副嗅球、海馬、扁桃、尾状核被殻および側坐核の全体に豊富にみられる。
mGluR2の活性化は不安障害の治療に有効であることが臨床試験で示された。また、mGluR2の活性化は、種々の動物モデルで有効であることが示され、統合失調症、てんかん、中毒/薬物依存、パーキンソン病、疼痛、睡眠障害およびハンチントン病の新しい治療方法となる可能性があることが示された。
これまでmGluRsを標的とする薬理学的手段であって入手可能なものの多くは、オルト立体的なリガンドであり、これらはグルタミン酸の構造類似体であり、そのファミリーに属するメンバーのいくつかを活性化する。
mGluRsで作用する選択的化合物の開発への新しい方法は、アロステリックなメカニスムを通じて作用し、高度に保存されたオルト立体的結合部位とは異なる部位に結合することにより受容体を調節する化合物を特定することである。
魅力的な代替案を提示する新しい薬理学的実体として最近、mGluRsの正のアロステリック調節因子が現われた。mGluR2の正のアロステリック調節因子として、種々の化合物が報告されている。WO2004/092135(NPS&アストラ ゼネカ)、WO2004/018386、WO2006/014918およびWO2006/015158(メルク)、WO2001/56990(イーライ リリー)、WO2007/135527およびWO2007/135529(ファイザー)、ならびにWO2006/030031、WO2007/104783およびWO2006/030032(アデックス/ヤンセン ファーマスーティカ)にはそれぞれ、mGluR2の正のアロステリック調節因子として、フェニルスルホンアミド、アセトフェノン、インダノン、ピリジルメチルスルホンアミド、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、チエノピリジン/ピリミジン、3−シアノ−ピリジノンおよびピリジノン誘導体が記載されている。ここに具体的に挙げられた化合物はいずれも、本発明の化合物とは構造的に関連していない。
前記の化合物はそれ自体では受容体を活性化しないことが示された。むしろ、これらの化合物によって、受容体がそれ自体では最小の反応しか誘発しないグルタミン酸濃度に最大の反応をもたらすことが可能となる。突然変異解析は、mGluR2の正のアロステリック調節因子の結合はオルト立体的部位で起きるのではなく、受容体の七回膜貫通領域内に形成されたアロステリック部位で起きることを明白に示している。
動物データは、不安神経症および精神病のモデルにおいて、mGluR2の正のアロステリック調節因子はオルト立体的アゴニストにより得られるものと同様の効果を有することを示唆している。mGluR2のアロステリック調節因子は、恐怖増強性驚愕およびストレスによる異常高熱不安モデルに活性があることを示した。さらに、前記化合物はケタミン−またはアンフェタミン−誘発運動亢進の転換、および統合失調症の聴覚驚愕効果モデルのプレパルス抑制のアンフェタミン誘発破壊の転換に活性であることを示した(J.Pharmacol.Exp.Ther. 2006,318,173−185;Psychopharmacology 2005,179,271−283)。
さらに最近の動物の研究では、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2であるビフェニルインダノン(BINA)の選択的な正のアロステリック調節因子は、精神病の幻覚剤モデルを遮断し、統合失調症におけるグルタミン酸の機能異常を治療するmGluR2受容体を標的化する方法を支持することが示されている。(Mol.Pharmacol.2007,72,477−484)。
正のアロステリック調節因子は、グルタミン酸反応の相乗作用を可能にするが、LY379268やDCG−IVのようなオルト立体的mGluR2アゴニストに対する反応も促進することも示されている。これらのデータは、mGluR2が関与する前述の神経および精神疾患を治療するもうひとつの新しい治療方法に関する証拠を示すものであり、当該方法によれば、mGluR2の正のアロステリック調節因子をオルト立体的mGluR2アゴニストと組み合わせて用いることになるだろう。
WO2004/092135 WO2004/018386 WO2006/014918 WO2006/015158 WO2001/56990 WO2007/135527 WO2007/135529 WO2006/030031 WO2007/104783 WO2006/030032
J.Pharmacol.Exp.Ther. 2006,318,173−185 Psychopharmacology 2005,179,271−283 Mol.Pharmacol.2007,72,477−484
発明の詳細な説明
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体2型の調節因子の活性を有する化合物に関するものであり、前記化合物は、
Figure 2012501352
1がC1-6アルキル、あるいはC3-7シクロアルキル、ハロ、フェニル、またはハロ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換されたフェニルで置換されたC1-3アルキルであり、
2がハロ、トリフルオロメチル、C1-3アルキルまたはシクロプロピルであり、
Xが共有結合、O、NR3、NR3−CH2またはO−CH2であり、
3が水素またはC1-3アルキルであり、
Arが非置換のフェニル、あるいはn個のR4ラジカルで置換されたフェニル(nは1、2または3であり、R4はそれぞれ独立に、ハロ、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキル、ポリハロC1-3アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1-3アルキロキシC1-3アルキル、C1-3アルキロキシ、ポリハロC1-3アルキロキシ、C1-3アルキルカルボニル、モノ−およびジ−(C1-3アルキル)アミノ、ならびにモルフォリニルからなる群より選ばれ、2個の隣接するR4ラジカルはまとめて−N=CH−NH−(a)、−CH=CH−NH−(b)または−O−CH2−CH2−NH−(c)で表わされる二価の基を形成する。)である、式(1)の化合物およびその立体化学的な異性体ならびにそれらの薬学的に許容される付加塩および溶媒和物である。
ここに、本発明についてさらに述べる。以下の一節で本発明の種々の形態をより詳細に定義する。そのように定義されたそれぞれの形態は、特に明確に示さない限り、他のどの形態とも組み合わせることができる。特に、好適または有利であるといわれるどんな特徴も、好適または有利であるといわれる他のどんな特徴とも組み合わせることができる。
ひとつの形態では、本発明は、R1がC1-6アルキル、あるいはC3-7シクロアルキル、フェニル、またはハロ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換されたフェニルで置換されたC1-3アルキルであり、
2がハロ、トリフルオロメチル、C1-3アルキルまたはシクロプロピルであり、
Xが共有結合、O、NR3、NR3−CH2またはO−CH2であり、
3が水素またはC1-3アルキルであり、
Arが非置換のフェニル、あるいはn個のR4ラジカルで置換されたフェニル(nは1、2または3であり、R4はそれぞれ独立に、ハロ、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキル、ポリハロC1-3アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1-3アルキロキシC1-3アルキル、C1-3アルキロキシ、ポリハロC1-3アルキロキシ、C1-3アルキルカルボニル、モノ−およびジ−(C1-3アルキル)アミノ、ならびにモルフォリニルからなる群より選ばれ、2個の隣接するR4ラジカルはまとめて−N=CH−NH−(a)、−CH=CH−NH−(b)または−O−CH2−CH2−NH−(c)で表わされる二価の基を形成する。)である、式(1)の化合物またはその立体化学的な異性体、およびそれらの薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
ひとつの形態では、本発明は
1がC1-6アルキル、あるいはC3-7シクロアルキルで置換されたC1-3アルキルであり、
2がハロであり、
Xが共有結合またはO−CH2であり、
Arが非置換のフェニル、またはn個のR4ラジカルで置換されたフェニル(nは1、2または3であり、R4はそれぞれ独立に、ハロ、トリフルオロメチル、モルフォリニルまたはヒドロキシC1-3アルキルよりなる群から選ばれる。)を形成する、式(1)の化合物またはその立体化学的な異性体、および薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
ひとつの形態では、本発明は
1が1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、3−メチル−1−ブチル、(シクロプロピル)メチルまたは2−(シクロプロピル)−1−エチルであり、
2がクロロであり、
Xが共有結合またはO−CH2であり、
Arが非置換のフェニル、またはn個のR4ラジカルで置換されたフェニル(nは1、2または3であり、R4はそれぞれ独立に、ハロ、トリフルオロメチル、モルフォリニルまたはヒドロキシC1-3アルキルよりなる群から選ばれる)である、式(1)の化合物またはその立体化学的な異性体、および薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
ひとつの形態では、本発明は
1が1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、3−メチル−1−ブチル、(シクロプロピル)メチルまたは2−(シクロプロピル)−1−エチルであり、
2がクロロであり、
Xが共有結合またはO−CH2であり、
Arが非置換のフェニル、またはn個のR4ラジカルで置換されたフェニル(nは2であり、R4はそれぞれ独立にハロよりなる群から選ばれる)である、式(1)の化合物またはその立体化学的な異性体、および薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
ひとつの形態では、本発明は
1が1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、(シクロプロピル)メチルまたは2−(シクロプロピル)−1−エチルであり、
2がクロロであり、
Xが共有結合またはO−CH2であり、
Arが非置換のフェニルまたは2,5−ジクロロフェニルである、式(1)の化合物またはその立体化学的な異性体、および薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
ひとつの形態では、本発明は
1が1−ブチルまたは(シクロプロピル)メチルであり、
2がクロロであり、
Xが共有結合またはO−CH2であり、
Arが非置換のフェニル、または2,5−ジクロロフェニルである、式(1)の化合物またはその立体化学的な異性体、および薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
さらに別の形態では、本発明は、R1がC1-6アルキル、あるいはC3-7シクロアルキル、フルオロ、フェニル、またはハロ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換されたフェニルで置換されたC1-3アルキルである、その他の形態のいずれかの化合物に関する。
さらに別の形態では、本発明は、R1がC1-6アルキル、あるいはC3-7シクロアルキル、ハロ、フェニル、またはハロ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシよりなる群から選ばれる1以上の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選ばれる1以上の置換基で置換されたC1-3アルキルである、他の形態のいずれかの化合物に関する。
さらに別の形態では、本発明は、R1がC1-6アルキル、あるいはC3-7シクロアルキル、ハロ、フェニル、またはハロ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシよりなる群から選ばれる1以上の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選ばれる置換基で置換されたC1-3アルキルである、その他の形態のいずれかの化合物に関する。
ひとつの形態において、本発明は
(2aα,3β,3aα)−1−ブチル−3−クロロ−4−[6−[(2,5−ジクロロ−フェノキシメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−1H−ピリジン−2−オン、
(2aα,3α,3aα)−1−ブチル−3−クロロ−4−[6−[(2,5−ジクロロ−フェノキシメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−1H−ピリジン−2−オン、
(2aα,3α,3aα)−1−ブチル−3−クロロ−4−(6−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−1H−ピリジン−2−オン、
(2aα,3α,3aα)−3−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−(6−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−1H−ピリジン−2−オン、およびこれらの立体化学的な異性体を含めたものから選ばれる式(1)の化合物、ならびに薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
本発明において、「置換された」の用語を用いるときは、示された原子が通常の価数を超えず、置換されることによって化学的に安定な化合物となることを条件として、「置換された」を用いた表現において示された原子に付いた1個以上の水素、好ましくは1〜3個の水素、より好ましくは1個の水素が、示された基から選ばれるもので置き換えられることを意味する。たとえば、フェニルがハロで置換される場合、前記フェニルはハロから選ばれる1以上の置換基で置換されることを示すという意味である。
基または基の一部としてのC1-3アルキルの表記は、メチル、エチル、1−プロピルおよび1−メチルエチルなどの炭素数1〜3の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素ラジカルを定義する。
基または基の一部としてのC1-6アルキルの表記は、メチル、エチル、1−プロピル、1−メチルエチル、1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、3−メチル−1−ブチル、1−ペンチルおよび1−ヘキシルなどの炭素数1〜6の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素ラジカルを定義する。
3-7シクロアルキルの表記は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの炭素数3〜7の環状の飽和炭化水素ラジカルを定義する。
基または基の一部としてのハロまたはハロゲンの表記は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
基または基の一部としてのC1-3アルキロキシの表記は、RbがC1-3アルキルである式−ORbを有するラジカルをいう。適当なアルキロキシの非限定的な例としては、メチロキシ、エチロキシ、プロピロキシおよびイソプロピロキシが挙げられる。
基または基の一部としてのポリハロC1-3アルキロキシの表記は、1個を超える水素が上記のハロゲンで置換されるという、上記で定義した意味をもつC1-3アルキロキシラジカルをいう。前記ポリハロアルキロキシラジカルの非限定的な例としては、ジフルオロメチロキシ、トリフルオロメチロキシおよび1,1,1−トリフルオロエチロキシなどが挙げられる。
どの構成部分中でも、二度以上の可変部分がある場合、それぞれの定義は独立している。
治療で使用するには、式(1)の化合物の塩が、対イオンが薬学的に許容される。しかしながら、薬学的に許容し得ない酸や塩基の塩でも、たとえば、薬学的に許容される化合物の調製または精製における用途を見出すことができる。すべての塩が、薬学的に許容されるか否かに関係なく、本発明の範囲に含まれる。薬学的に許容される塩は、式(1)の化合物が形成しうる、治療活性のある非毒性の酸付加塩の形を含むように定義されている。前記塩は、式(1)の化合物の塩基の形態に、適当な酸、たとえば、ハロゲン化水素酸(特に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸)などの無機酸、ならびに酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、酪酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸およびパモン酸などの有機酸で処理することにより得られる。反対に、前記塩の形態は、適当な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換される。
酸性プロトンを含む式(1)の化合物は、適当な有機および無機塩で処理することにより治療活性のある非毒性の塩基塩に変換することもできる。適当な塩基塩の形態としては、たとえば、アンモニウム塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩(特に、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムの塩)、ベンザチン、N−メチル−D−グルカミンおよびヒブラミン塩などの有機塩基との塩、ならびにアルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。反対に、前記塩の形態は、適当な酸で処理することにより遊離酸の形態に変換される。
溶媒和物の用語には、溶媒を添加した形態の他に、式(1)の化合物が形成しうるその塩も含まれる。前記溶媒を添加した形態としては、水和物およびアルコラートなどが挙げられる。当然のことながら、式(1)の化合物ならびにその薬学的に許容される付加塩および立体異性体の中には、1以上のキラル中心を有するものがあり、立体異性体の形態で存在しうる。
以上使用してきたように、「立体化学的な異性体」の用語は、式(1)の化合物が有してもよいすべての可能な異性体を定義する。他に記述または指示がない限り、化合物の化学的説明は、基本的な分子構造のジアステレオマーまたはエナンチオマーをすべて含む、あらゆる可能な立体異性体の混合物を指すものとする。本発明はまた、式(1)の化合物、ならびにその塩および溶媒和物の個々の異性体のそれぞれを、実質的に含まれていないが(すなわち、10%未満、好ましくは5%未満、特に2%未満、最適には1%未満)、その他の異性体を伴って包含する。したがって、たとえば、式(1)の化合物を(R)と定義した場合、この化合物は実質的に(S)異性体を含まないことを意味する。立体中心はR−またはS−配置を有し、2価の環状(部分)飽和ラジカル上の置換基はシス−またはトランス−配置のいずれかを有する。
CAS命名法の慣習に従えば、化合物に既知の絶対配置の2つの立体中心が存在する場合、RまたはS表示は(カーン−インゴールド−プレローグの表示法に基づく)、最も小さい番号のキラル中心、すなわち参照中心に付される。2番目の立体中心の立体配置は、相対記号[R*,R*]、[R*,S*]を使って示される。なお、R*は常に参照中心として記載され、[R*,R*]は中心のキラリティが同じであることを示し、[R*,S*]は中心のキラリティが異なることを示す。例えば、化合物における最も小さい番号のキラル中心がS−配置であり、2番目のキラル中心がRであるとき、立体表示はS−[R*,S*]と記載される。“α”および“β”が用いられる場合、最も環員数の小さい環構造における不斉炭素原子に結合する優先順位の最も高い置換基の位置は、常に任意に、環構造で決定される平均平面の“α”位にある。参照原子上の最も優先順位の高い置換基の位置に対する、環構造上の他の不斉炭素原子上の最も優先順位の高い置換基の位置(式(I)の化合物における水素原子)は、環構造で決定される平均平面と同じ側にあるときは“α”と命名され、環構造で決定される平均平面と反対側にあるときは“β”と命名される。
本出願の構成において、元素、特に式(I)の化合物に関連して述べる場合の元素には、天然のまたは合成的に製造された、あるいは、天然存在比でまたは同位体が濃縮された形態で、この元素のすべての同位体および同位体混合物が含まれる。放射性標識された式(I)の化合物には、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Brおよび82Brよりなる群から選ばれる放射性同位体が含まれる。好適には、前記放射性同位体は、3H、11Hおよび18Fよりなる群から選ばれる。
それゆえ、本発明の化合物は、本質的に、1個以上の非放射性原子がその放射性同位体の1つで置換された放射性標識化合物とも呼ばれる放射性化合物を含む、1個以上の元素の1個以上の同位体を有する化合物およびその混合物を含む。「放射性標識化合物」の用語は、少なくとも放射性原子を1個含む、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を意味する。たとえば、化合物は陽電子またはγ線照射同位体で標識することができる。放射リガンド結合法では、3H原子および125I原子が置換するのに最適な原子である。画像では、最も一般的に使用される陽電子放射(PET)放射性同位体は11C、18F、15Oおよび13Nであり、これらはすべて製造された加速器であり、半減期がそれぞれ20、100、2および10分(min)である。これらの放射性同位体の半減期は大変短いため、製造を行う場所に加速器のある施設で使用する場合でなければ実行できず、そのため用途が限られている。これらのうち最も広く使用されるものは、18F、99mTc、201Tlおよび123Iである。これらの放射性同位体の取り扱い、製造、単離、分子内の取り込みは当業者にはよく知られている。
特に、放射性原子は水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンよりなる群から選ばれる。特に、放射性同位体は3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Brおよび82Brよりなる群から選ばれる。
実施形態では、本発明の放射性標識化合物は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGluR2)をイメージングするための陽電子放出断層撮影法(PET)のための放射性リガンドとして使用される。一般にPETにおいて使用される放射性核種は、たとえば、11C、18F、15Oおよび13Nであり、特に18Fである。
明細書および添付のクレームで使用されるように、単数形の“a”、“an”および“the”は、文脈で別の意味を指示しない限り、複数形の対象も含んでいる。たとえば、“a compound(化合物)”は1以上の化合物を意味する。
明細書で用いられる上記およびその他の用語は、当業者にはよく知られている。
調製
本発明の化合物は、一般的には、当業者にはよく知られる一連のステップによって製造される。具体的には、前記化合物は、以下の合成方法によって製造される。
式(I)の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形で合成され、以下の既知の解決手順によりそれぞれ分離される。式(I)のラセミ化合物は、適当なキラル酸と反応させることにより、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。続いて上記ジアステレオマー塩形態を、たとえば、選択的または分画的結晶化により分離し、アルカリによってエナンチオマーがそこから遊離する。式(I)の化合物のエナンチオマー型の分離の代替方法には、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーがある。上記の純粋な立体化学的異性体の形態はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適当な出発物質からなる対応する純粋な立体化学的異性体の形態から得られる。
A.最終化合物の調製
実験手順1
2がハロに限定され、これにより(I−a)と呼ばれる式(I)による化合物は、反応スキーム(I)に従い、式(II)中間体をN−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミドおよびN−ヨードスクシンイミドなどのN−ハロスクシンイミドと反応させることにより調製される。この反応は、たとえば、ジクロロメタンや1,2−ジクロロエタンなどの適当な反応不活性な非プロトン性溶媒中で行われる。反応混合物は、反応が完結するのに必要な時間、通常1時間、適温で、一般的には室温で撹拌する。反応スキーム(1)では、その他のすべての記号は式(I)に定義するとおりである。
Figure 2012501352
実験手順2
また、式(I)による化合物は、反応スキーム(2)に従い、式(III)中間体を式(IV)中間体と反応させるという、当業者に周知の方法により調製される。この反応はたとえば、トルエンなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。この反応は、ナトリウム tert−ブトキシドなどの適当な塩基の存在下で行ってもよい。この反応は、金属系触媒、具体的には酢酸パラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で行ってもよい。この反応は、[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[ジフェニルホスフィン](BINAP)などの適当なリガンドの存在下で行うことができる。反応混合物は封管中で、反応を完結するまでの適当な時間、たとえば、100℃で16時間加熱する。反応スキーム(2)において、Zaはハロゲンやトリフラートなど、アミン類とのPd媒介カップリングに好適な基である。その他のすべての記号は式(I)で定義するとおりである。
Figure 2012501352
前記中間体(II)、(III)および(IV)は、反応スキーム(3)から(14)に従って調製される(下記参照)。化合物中の種々の官能基の他の官能基への変換は、当業者に周知の合成法によって行われる。
B.中間体化合物の調製
実験手順3
式(II)中間体は、反応スキーム(3)に従い、式(V)中間体を式(IV)中間体と反応させることにより調製される。この反応は、トルエンなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。この反応は、一般的にはナトリウム tert−ブトキシドなどの適当な塩基の存在下で行ってもよい。この反応は、金属系触媒、具体的には酢酸パラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下、および[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[ジフェニルホスフィン](BINAP)などの適当なリガンドの存在下で行うことができる。混合物は封管中で、反応を完結するまでの適当な時間、たとえば、100℃で16時間加熱する。反応スキーム(3)では、すべての記号は式(I)で定義するとおりである。
Figure 2012501352
実験手順4
aがハロに限定され、これにより(III−a)と呼ばれる式(III)中間体、および式(V)中間体は、YがHまたはR2である式(VI−a)または(VI−b)中間体(式(I)で定義される)をオキシ臭化リンなどの適当なハロゲン化剤と反応させることにより調製される。反応は、DMFなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。反応は、完結させるべく、中程度の高温で、たとえば110℃で、適当な時間、たとえば1時間行う。反応スキーム(4)では、Yは表示されるように定義され、その他のすべての記号は式(I)に示すとおりである。
Figure 2012501352
実験手順5
aがトリフルオロメタンスルホン酸であり、これにより(III−b)と呼ばれる式(III)中間体は、式(VI−b)中間体を無水トリフルオロメタンスルホン酸(triflic anhydride)(無水トリフルオロメタンスルホン酸(trifluoromethanesulfonic anhydride)ともいう。)と反応させることにより調製される。この反応は、ジクロロメタンなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。反応は、一般的にはピリジンなどの適当な塩基の存在下、たとえば−78℃の低温下に行って完結させる。反応スキーム(5)で、すべての記号は式(I)に示すとおりである。
Figure 2012501352
実験手順6
2(そのためYでもある)がCF3に限定され、これにより(VI−b1)と呼ばれる式(VI−a)中間体、式(VI−b)中間体、ならびにR2(そのためYでもある)がC1-3アルキルまたはシクロプロピルに限定され、これにより(VI−b2)と呼ばれる式(VI−b)中間体は、YがHまたはR2(式(I)に定義されるとおり)である対応する式(VII−a)中間体、式(VII−b1)中間体または式(VII−b2)中間体の水素化分解により調製される。通常、反応はエタノールなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。反応はパラジウム/活性炭(10%Pd)などの触媒の存在下でしばらくの間、一般的には1気圧の水素下で室温で2時間行い、完結させる。反応スキーム(6)において、他に指示がない限り、すべての記号は式(I)に示すとおりである。
Figure 2012501352
実験手順7
また、R2がハロに限定され、これにより(VI−b3)と呼ばれる式(VI)中間体は、酢酸および臭化水素酸の混合物中で式(VII−b3)中間体を反応させることにより調製される。この混合物は、高温で反応を完結させるのに必要な時間、一般的には130℃で30分間、マイクロ波照射下で加熱される。反応スキーム(7)において、すべての記号は式(I)に示すとおりである。
Figure 2012501352
実験手順8
式(VII−a)中間体は、市販の4−ベンジロキシ−1H−ピリジン−2−オンを、Zbがハロなどの適当な脱離基である式(VIII)の市販のアルキル化剤と反応させることにより調製される。反応は、K2CO3などの塩基、および必要に応じてKIなどのヨード塩を使用して行われる。反応は一般的に、アセトニトリルやDMFなどの不活性溶媒中で、中程度の高温、たとえば80〜120℃下で、反応を完結させるのに必要な時間、たとえば16時間行う。反応スキーム(8)において、Zbはハロゲンなどの適当な脱離基であり、その他のすべての記号は式(I)に示すとおりである。
Figure 2012501352
実験手順9
式(VII−b1)中間体は、式(VII−c)中間体を市販のメチル2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセテートと反応させることにより調製される。反応はDMFなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。反応はヨウ化銅(I)など適当な銅塩の存在下で行われる。反応混合物は、適当な時間、たとえば100℃で5時間加熱し、反応を完結させる。反応スキーム(9)において、すべての記号は式(I)に示すとおりである。
Figure 2012501352
実験手順10
式(VII−b3)中間体は、式(VII−a)中間体を、N−クロロ−(NCS)、N−ブロモ−(NBS)またはN−ヨード−(NIS)などの市販のN−ハロスクシンイミドと反応させることにより調製される。反応は通常、DMF、ジクロロメタンまたは酢酸などの適当な反応不活性溶媒中で、室温で1〜24時間行われる。反応スキーム(10)において、すべての記号は式(I)に示すとおりである。
Figure 2012501352
実験手順11
式(VII−b2)中間体は、式(VII−b3)中間体を、シクロプロピルボロン酸やメチルボロン酸などのC1-3アルキル−またはシクロプロピル−ボロン酸誘導体と反応させることにより調製される。反応は、1,4−ジオキサンなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。反応は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−DCM錯体などの適当なパラジウム触媒−錯体、および炭酸水素ナトリウムなどの適当な塩基の存在下で行われる。この反応混合物は、反応を完結させるのに適当な時間、たとえば175℃で20分間、マイクロ波照射下で加熱される。反応スキーム(11)において、すべての記号は式(I)に示すとおりである。
Figure 2012501352
実験手順12
式(IV)中間体は、従来技術の手順を利用した反応スキーム(12)に従い、式(IX)(Lは、tert−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、ベンジルおよびメチルなどのピロリジン誘導体の窒素原子の適当な保護基を表す。)の中間体化合物におけるピロリジン窒素を脱保護することにより調製される。たとえば、Lがベンジルを表す場合、脱保護反応は、適当な溶媒、またはメタノールおよび1,4−シクロヘキサジエンの混合物などの溶媒混合物中で行われる。反応は、パラジウム炭素などの適当な触媒の存在下で、中程度の高温、たとえば100℃下で行う。たとえば、Lがtert−ブトキシカルボニルを表す場合、脱保護反応は塩酸などの適当な酸と反応させることにより行われる。この反応は通常、1,4−ジオキサンなどの適当な溶媒中で行われる。反応スキーム(12)において、すべての記号は式(I)に示すとおりである。
Figure 2012501352
実験手順13
XがO−CH2であり、これにより(IV−a)と呼ばれる式(IV)中間体は、従来技術の手順を利用した反応スキーム(13)に従い、式(IX−a)(Lはtert−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、ベンジルおよびメチルなどのピロリジン誘導体の窒素原子の適当な保護基を表す。)の中間体化合物におけるピロリジン窒素を脱保護することにより調製される。
たとえば、Lがベンジルを表す場合、脱保護反応は、適当な溶媒、またはメタノールおよび1,4−シクロヘキサジエンの混合物などの溶媒混合物中で行われる。反応は、パラジウム炭素などの適当な触媒の存在下で、中程度の高温、たとえば100℃下で行う。
たとえば、Lがtert−ブトキシカルボニルを表す場合、脱保護反応は塩酸などの適当な酸と反応させることにより行われる。この反応は通常、1,4−ジオキサンなどの適当な溶媒中で行われる。反応スキーム(13)において、すべての記号は式(I)に示すとおりである。
Figure 2012501352
実験手順14
XがO−CH2である式(IX−a)中間体化合物は、光延反応条件下で、式(X)(Lはtert−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、ベンジルおよびメチルなどのピロリジン部分の窒素原子の適当な脱離基である。)の中間体化合物を、Ar−OHで表わされる芳香族アルコールと反応させることにより調製される。前記光延条件とは、たとえば、反応が起こる温度、一般的には0〜60℃で、THFやジクロロメタンなどの有機溶媒中、適当な3級ホスフィンやアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下で行うことをいう。光延反応の一般的な反応条件は、「Tetrahedron Letters」、1990年、第3巻、p.699;D.L.ヒューズ、「光延反応」、Organic Reactions、1992年、第42巻、p.335−656;およびD.L.ヒューズ、「光延反応の進行」、Organic Preparations and Procedures International、1996年、第28巻、p.127−164に詳細に記載されており、また当業者によく知られている。反応スキーム(14)において、すべての記号は式(I)に示すとおりである。
Figure 2012501352
式(X)の出発物質は、市販品を用いてもよいし、当業者に広く知られた従来の反応手順に従って調製してもよい。
(IX−a)以外の式(IX)中間体は、当業者に知られる方法に従って調製される。この種の反応の一般的な反応条件は、
「共通の合成中間体からのアザ−、オキサ−およびチア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヘテロサイクルの合成」、Renslo,Adam R.;Gao,Hongwu;Jaishankar,Priyadarshini;Venkatachalam,Revathy;Gordeev,Mikhail F.、「Organic Letters」、2005年、第7巻、第13号、p.2627−2630
「(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、新規アキラルジアミンの合成」、Brighty Katherine E.;Castaldi, Michael J.、「Synlett」、1996年、第11号、p.1097−1099
「(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環系の構築」、Braish,Tamin F.;Castaldi, Michael;Chan,Samantha;Fox, Darell E.;Keltonic,Tom;McGarry,James;Hawkins,Joel M.;Norris,Timothy;Rose,Peter R.ら、「Synlett」、1996年、第11号、p.1100−1102
「1α,5α,6β−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのN保護誘導体のジアステレオ選択的合成、トロバフロキサシン 6β−ジアステレオマーへの経路」、Vilsmaier,Elmar;Goerz,Torsten,「Synthesis」、1998年、第5号、p.739−744
薬理学
本発明において提供される化合物は、代謝型{たいしゃ がた}グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子であり、特にmGluR2の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、オルト立体的なリガンド部位であるグルタミン酸認識部位ではなく、受容体の七回膜貫通領域内のアロステリック部位と結合すると思われる。グルタミン酸またはmGluR2アゴニストの存在下、本発明の化合物は、mGluR2反応を増大させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸またはmGluR2アゴニストに対する受容体の反応を増大させる能力により、mGluR2で効果を示し、受容体の反応を高める。それゆえ、本発明は、医薬として使用するための本発明の化合物に関するだけでなく、ヒトを含む哺乳動物の症状を治療または予防、特に治療するための薬剤の製造であって、mGluR2のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受け、または促進される治療または予防のための本発明の化合物または医薬組成物の使用にも関する。また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の症状を治療または予防、特に治療するための薬剤の製造であって、mGluR2アロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受け、または促進される治療または予防のための本発明の化合物または医薬組成物の使用に関する。また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の症状を治療または予防、特に治療するための、すなわち、mGluR2のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受け、または促進される、治療または予防のための本発明の化合物または医薬組成物に関する。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物のグルタミン酸機能障害に関連する種々の神経障害および精神障害のリスクを治療、予防、改善、調節、減少するための薬剤の製造であって、mGluR2の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受け、または促進される、治療または予防のための本発明の化合物または医薬組成物の使用に関する。
本発明が、たとえば、哺乳動物の治療のための薬剤の製造のための本発明の化合物または組成物の使用に関するといわれる場合、前記使用は特定の法域において、たとえば、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含めた哺乳動物の治療方法として解釈されると認識している。
特に、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害および精神障害は以下の症状または病気を1つ以上含む:心臓バイパス手術や移植後の脳障害、脳卒中、脳虚血、脊椎損傷、頭部損傷、周生期低酸素症、心不全、低血糖症による神経損傷、認知症(エイズによる認知症を含む)、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、突発性および薬物性パーキンソン病、筋けいれん、ならびに、ふるえ、てんかん、けいれん、片頭痛発作(片頭痛を含む)、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱(たとえば、アヘン製剤、ニコチン、たばこ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮痛剤、睡眠薬などの薬物を含む)、精神病、統合失調症、不安障害(全般性不安障害、パニック障害および強迫神経症を含む)、気分障害(抑うつ症、躁病、双極性障害)、三叉神経痛、聴覚障害、耳鳴、眼の黄斑退化、嘔吐、脳浮腫、疼痛(急性および慢性の状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛ならびに外傷後疼痛を含む)、遅発性ジスキネジー、睡眠障害(ナルコレプシーを含む)、注意欠陥/多動性障害および行為障害を含む筋痙直に関連する疾患などの急性の神経および精神障害。
上記症状または病気は特に、不安障害、精神異常、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性、および虚血からなる群より選ばれる中枢神経系障害である。
上記中枢神経系障害は、好適には、広場恐怖症、全般性不安障害(GAD)、強迫神経症(OCD)、パニック障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、対人恐怖症その他の恐怖症からなる群より選ばれる不安障害である。
上記中枢神経系障害は、好適には、広場恐怖症、全般性不安障害(GAD)、強迫神経症(OCD)、パニック障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)および対人恐怖症からなる群より選ばれる不安障害である。
上記中枢神経系障害は、好適には、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、および物質が誘発する精神異常からなる群より選ばれる精神異常である。
上記中枢神経系障害は、好適には、強迫性人格障害、および統合失調症的、統合失調症性障害からなる群より選ばれる人格障害である。
上記中枢神経系障害は、好適には、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール禁断症、アルコール禁断せん妄、アルコール性精神障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症、コカイン依存症、コカイン禁断症、ニコチン依存症、ニコチン禁断症、オピオイド依存およびオピオイド禁断症からなる群より選ばれる物質関連障害である。
上記中枢神経系障害は、好適には、拒食症および過食症からなる群より選ばれる摂食障害である。
上記中枢神経系障害は、好適には、双極性障害(I&II)、気分循環性障害、抑うつ症、気分変調性障害、大うつ病性障害、および物質が誘発する気分障害からなる群より選ばれる気分障害である。
上記中枢神経系障害は、好適には、片頭痛である。
上記中枢神経系障害は、好適には、非痙攣性全般てんかん、痙攣を伴う全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴う部分てんかん、意識障害を伴わない部分てんかん、小児痙攣、持続性部分てんかん、その他のてんかんからなる群より選ばれるてんかんまたは痙攣性疾患である。
上記中枢神経系障害は、好適には、注意欠陥/多動性障害である。
上記中枢神経系障害は、好適には、せん妄、物質が誘発する持続的なせん妄、認知症、HIV疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型の認知症、物質が誘発する持続的な認知症、および軽度認識障害からなる群より選ばれる認知障害である。
上記の障害のうち、不安神経症、統合失調症、片頭痛、抑うつ症、てんかんは特に重要性が高い。
また本発明は、前述の病気または症状の治療または予防に使用するための式(I)の化合物に関する。
また本発明は、前述の病気または症状の治療に使用するための式(I)の化合物に関する。
また本発明は、前述の病気または症状を治療または予防するための式(I)の化合物に関する。
また本発明は、前述の病気または症状を治療するための式(I)の化合物に関する。
現在のところ、米国精神医学会の精神障害の診断と統計の手引き(DSM−IV)第4版がここに述べる障害を同定するための診断ツールである。当業者であれば、ここに述べる神経障害および精神障害の別の用語、疾病の分類、分類体系が存在し、これらが医学および科学を進展させることを認識するだろう。
式(I)の化合物を含む前記のmGluR2の正のアロステリック調節因子は、mGluR2のグルタミン酸への反応を高めるため、本発明の方法が内因性グルタミン酸を利用するというのは利点である。
式(I)の化合物を含むmGluR2の正のアロステリック調節因子は、アゴニストに対するmGluR2の反応を高めるので、本発明は、有効量の式(I)の化合物を含むmGluR2の正のアロステリック調節因子をmGluR2アゴニストと併せて投与することにより、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害および精神障害の治療を提供するものと理解される。mGluR2アゴニストには、例えば、LY−379268、DCG−IV、LY−354740、LY−404039、LY−544344、LY−2140023、LY−181837、LY−389795、LY−446433、LY−450477、タラグルメタッド(talaglumetad)、MGS0028、MGS0039、(−)−2−オキサ−4−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボキシレート、(+)−4−アミノ−2−スルホニルビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸、(+)−2−アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸、1S,2R,5S,6S−2−アミノ−6−フルオロ−4−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸、1S,2R,4S,5S,6S−2−アミノ−6−フルオロ−4−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸、1S,2R,3R,5S,6S−2−アミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸、1S,2R,3S,5S,6S−2−アミノ−6−フルオロ−3−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸、(+)−4−アミノ−2−スルホニルビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸、(+)−2−アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸、1S,2R,5S,6S−2−アミノ−6−フルオロ−4−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸、1S,2R,4S,5S,6S−2−アミノ−6−フルオロ−4−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸、1S,2R,3R,5S,6S−2−アミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸、または1S,2R,3S,5S,6S−2−アミノ−6−フルオロ−3−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸が挙げられる。より好適なmGluR2アゴニストには、LY−379268、DCG−IV、LY−354740、LY−404039、LY−544344またはLY−2140023が挙げられる。
薬剤を併用するほうがいずれか単独で用いるよりも安全かつ有効である場合には、本発明の化合物は、式(1)の化合物または他の薬剤が効果を示す病気または症状のリスクの治療、予防、調節、改善、減少において、1以上の他の薬剤とともに使用することができる。
医薬組成物
本発明はまた、薬学的に許容される担体または賦形剤、および活性成分として治療有効量の本発明の化合物、特に式(1)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体を含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物、特に式(1)の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物および立体異性体、あるいはそのサブグループまたは組み合わせは、投与目的により種々の医薬形態に製剤される。適当な組成物としては、全身的に投与する薬剤として通常用いられるすべての組成物が挙げられる。
本発明の医薬組成物を調製するためには、有効量の特定の化合物を、必要に応じて塩の形態で、活性成分として、薬学的に許容される担体または賦形剤との緊密な混合物として配合する。この担体または賦形剤は、投与のために必要とされる調製形態に依存して多岐に渡る形態をとることが可能である。これらの医薬組成物は、特に、経口、直腸、経皮、非経口、吸引的な投与に好適な単位用量の形態であることが望ましい。たとえば、経口剤形の組成物を調製する場合、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳濁液および溶液のような経口液体製剤の場合に、水、グリコール、油およびアルコールなどのようないずれか通常の製剤媒体;たとえば粉末、丸剤、カプセル剤および錠剤のような固体担体の場合に、でんぷん、糖、カオリン、賦形剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤などが用いられる。投与の容易性のために、経口投与が望ましく、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形を表し、この場合に固体の医薬担体が明らかに使用される。非経口組成物のために、担体は通常、少なくとも大部分は滅菌水よりなるが、溶解性を改善するための他の成分が含まれていてもよい。たとえば、担体を食塩水、グルコース溶液、または食塩水およびグルコース溶液の混合液として注射組成物を調製することができる。また、注射可能な懸濁剤を調製する場合には、適当な液体担体や懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液体形態の製剤に変えることを意図する固体形態の製剤も挙げられる。経皮的投与に好適な組成物において、担体は、浸透増強剤および/または適当な湿潤剤、および必要に応じて少量の適当な添加剤、皮膚に重大な悪影響を与えるものでなければ、いかなる性質をもつ添加剤であっても、組み合わせて含んでいてもよい。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にし、および/または所望の組成物を調製するのに有用である。これらの組成物は、経皮貼布、スポットオン(spot−on)、軟膏などの種々の方法で投与することができる。
投与を容易かつ用量を均一化する上では、上記医薬組成物を用量単位フォ-ムに組成することが特に有用である。ここで、用量単位フォームとは、統一用量として好適な物理的分離した単位をいい、各単位には所望の治療効果を生むと計算された前もって決められていた量の活性成分が必要な医薬担体と共に含まれている。前記用量単位フォ-ムには、錠剤(スコア化またはコーティングした錠剤を含む)、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、坐剤、注射液剤または懸濁剤、およびそれらの分離した複合物がある。
正確な投与量および投与頻度は、当業者には周知のように、個人が服用するその他の薬物以外に、使用する式(I)で示される特定の化合物、処置すべき特定の状態、処置すべき状態の重症度、年齢、体重、性別、疾患の程度、特定の患者の全身健康状態による。さらに、前述した効果的な1日量は、被験者の反応に応じて、および/または本発明の化合物を処方する医師による評価によって、少なくしてもよいし、多くしてもよい。
投与モードに応じて、医薬組成物は、すべてのパーセンテージを組成物の全重量として、0.05〜99重量%、好ましくは0.1〜70重量%、より好ましくは0.1〜50重量%の活性成分を含み、1〜99.95重量%、好ましくは33〜99.9重量%、より好ましくは50〜99.9重量%の薬学的に許容される担体を含む。
すでに述べたように、本発明は、医薬の製造への前記組成物の使用の他に、式(I)の化合物または他の薬剤が効果を示す病気または症状のリスクの治療、予防、調節、改善、減少における、本発明の化合物および1以上の他の薬剤を含む医薬組成物にも関する。また、本発明は、本発明の化合物およびオルト立体的mGluR2アゴニストとの組み合わせにも関する。また、本発明は医薬として使用するための前記組み合わせに関する。また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の症状の治療または予防、すなわちmGluR2のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受け、または促進される治療または予防において、同時、別々、または連続して使用するための併用製剤としての、(a)本発明の化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、および(b)オルト立体的mGluR2アゴニストを含む製品に関する。このような組み合わせの種々の薬剤や製品は、1回量の調製物として薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせてもよいし、別々の調製物として薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせてもよい。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図したものであって本発明を限定することを意図したものではない。
化学
本発明の化合物を製造するいくつかの方法が以下の実施例により説明される。他に記載がない限り、すべての出発物質は市販業者から入手し、さらなる精製はせずに用いた。
ここで、“THF”はテトラヒドロフランを意味し、“DMF”はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、“EtOAc”は酢酸エチルを意味し、“DCM”はジクロロメタンを意味し、“DME”は1,2−ジメトキシエタンを意味し、“DCE”は1,2−ジクロロエタンを意味し、“DIPE”はジイソプロピルエーテルを意味し、“BINAP”は[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[ジフェニルホスフィン]を意味し、“DBU”は1,8−ジアザ−7−ビシクロ[5.4.0]ウンデセンを意味する。
ISOLUTE(登録商標)SCX2は、プロピルスルホン酸官能基が化学結合したシリカ系の強陽イオン交換吸着剤である。この吸着剤は、ISOLUTE(登録商標)SCX2カートリッジとして余剰の試薬および副生成物から化学反応の生成物を分離するのに用いられる。
マイクロ波アシスト反応は、シングルモードの反応装置:InitiatorTM Sixty EXPマイクロ波反応器(バイオタージAB)、またはマルチモードの反応装置:Micro−SYNTH Labstation(マイルストーン社)を用いて行った。
説明1
4−ベンジロキシ−1−シクロプロピルメチル−1H−ピリジン−2−オン(D1)
Figure 2012501352
(ブロモメチル)シクロプロパン(3.68g、27.33mmol)および炭酸カリウム(10.3g、74.52mmol)を4−ベンジロキシ−1H−ピリジン−2−オン(5.0g、24.84mmol)のアセトニトリル(200ml)溶液中に添加し、混合物を還流温度で16時間加熱した。次いで、反応混合物を珪藻土ろ過し、真空濃縮した。その後、粗生成物をジエチルエーテルで磨砕し、純粋なD1(6.32g、98%)を白色固体として得た。
説明2
1−シクロプロピルメチル−4−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン(D2)
Figure 2012501352
中間体D1(2.0g、7.83mmol)および触媒量の10%パラジウム炭素のエタノール(300ml)混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物を珪藻土ろ過し、溶媒を真空蒸発させて中間体D2(1.3g、100%)を得た。この中間体D2はさらに精製せずに用いた。
説明3
4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−1H−ピリジン−2−オン(D3)
Figure 2012501352
オキシ臭化リン(5.4g、18.9mmol)を中間体D2(1.42g,8.6mmol)のDMF(140ml)溶液中に添加し、混合物を110℃で1時間加熱した。氷浴中で冷却した後、溶液を水およびEtOAcの間に分配させた。EtOAcで3回抽出した後、合一した有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物はカラムクロマトグラフィ(シリカゲル;溶離液はDCM)で精製した。所望の画分を集め、真空蒸発させて中間体D3(1.82g、93%)を得た。
説明4
4−ベンジロキシ−1−ブチル−1H−ピリジン−2−オン(D4)
Figure 2012501352
1−ブロモブタン(3.75g、27.33mmol)および炭酸カリウム(10.3g、74.52mmol)を4−ベンジロキシ−1H−ピリジン−2−オン(5.0g、24.84mmol)のアセトニトリル(200ml)溶液中に添加し、混合物を還流温度で16時間加熱した。次いで、反応混合物を珪藻土ろ過し、真空濃縮した。その後、粗生成物をジエチルエーテルで磨砕し、純粋なD4(6.26g、98%)を白色固体として得た。
説明5
1−ブチル−4−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン(D5)
Figure 2012501352
中間体D4(2.01g、7.83mmol)および触媒量の10%パラジウム炭素のエタノール(300ml)混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物を珪藻土ろ過し、溶媒を真空蒸発させて中間体D5(1.3g、100%)を得た。この中間体D5はさらに精製せずに用いた。
説明6
1−ブチル−3−クロロ−4−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン(D6)
Figure 2012501352
N−クロロスクシンイミド(1.6g、11.96mmol)を中間体D5(2.0g、11.96mmol)のDMF(30ml)溶液中に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空濃縮した。粗生成物はカラムクロマトグラフィ(シリカゲル;溶離液は0〜5%メタノール/DCM)で精製し、中間体D6(2.0g、83%)を得た。
説明7
4−ブロモ−1−ブチル−1H−ピリジン−2−オン(D7)
Figure 2012501352
中間体D7は、D3の合成手順と同様の手順で、中間体D5から調製した。
説明8
トリフルオロメタンスルホン酸1−ブチル−3−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキピリジン−4−イルエステル(D8)
Figure 2012501352
ピリジン(1.60ml、19.8mmol)を中間体D6(2.0g、9.92mmol)のDCM(80ml)溶液中に添加し、−78℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.90ml、10.9mmol)を添加した後、得られる溶液を10分間撹拌した。得られた溶液は−78℃で3時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで温め、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加してクエンチした。この混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。分離した有機層は乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を真空蒸発させて粗生成物で中間体D8(3.31g、100%)を得た。この中間体D8はさらに精製することなく、そのまま次の反応段階で用いた。
説明9
(2aα,3α,3aα)−1−シクロプロピルメチル−4−(6−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−1H−ピリジン−2−オン(D9)
Figure 2012501352
6−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.188g、1.184mmol)(レンスロー、アダム R(Renslo,Adam R.)ら、「オーガニック・レターズ(Organic Letters)」、2005年、第7巻、第13号、p.2627−2630)に記載された手順により調製)、酢酸パラジウム(II)(0.0089g、0.0395mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.1896g、1.973mmol)およびBINAP(0.0368g、0.0592mmol)を中間体D3(0.18g、0.789mmol)のトルエン(2ml)溶液中に添加した。反応混合物を封管中で、100℃で16時間加熱した後、室温まで冷却した。次いで、混合物を水(5ml)で希釈し、EtOAc(3×5ml)でろ過した。合一した有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物はカラムクロマトグラフィ(シリカゲル;溶離液は0〜3%メタノール/DCM)で精製した。所望の画分を集め、真空蒸発させて中間体D9(0.170g、58%)を褐色固体として得た。
説明10
(2aα,3α,3aα)−1−ブチル−4−[6−(2,5−ジクロロフェノキシメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−1H−ピリジン−2−オン(D10)
Figure 2012501352
6−(2,5−ジクロロベンジル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.323g、1.251mmol)(WO 2007/135529A2(20071129)およびブライティ、キャサリン E(Brighty,Katherine E.)ら、「シンレット(Synlett)」、1996年、第11号、p.1097−1099に記載された手順により調製)、酢酸パラジウム(II)(0.0109g、0.0481mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.231g、2.406mmol)およびBINAP(0.045g、0.0722mmol)を中間体D7(0.221g、0.962mmol)のトルエン(5ml)溶液中に添加した。反応混合物を封管中で、100℃で16時間加熱した後、室温まで冷却し、珪藻土ろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒は真空蒸発させた。粗生成物はカラムクロマトグラフィ(シリカゲル;溶離液は0〜1%(メタノール/NH3 7N)/DCM)で精製した。所望の画分を集め、真空蒸発させて中間体D10(0.063g、16%)を褐色油として得た。
説明11
(2aα,3β,3aα)−1−ブチル−4−[6−(2,5−ジクロロフェノキシメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−1H−ピリジン−2−オン(D11)
Figure 2012501352
6−(2,5−ジクロロベンジル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.323g、1.251mmol)(WO 2007/135529A2(20071129)およびブライティ、キャサリン E(Brighty,Katherine E.)ら、「シンレット(Synlett)」、1996年、第11号、p.1097−1099に記載された手順により調製)、酢酸パラジウム(II)(0.0109g、0.0481mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.231g、2.406mmol)およびBINAP(0.045g、0.0722mmol)を中間体D8(0.221g、0.962mmol)のトルエン(4ml)溶液中に添加した。反応混合物を封管中で、100℃で16時間加熱した後、室温まで冷却し、珪藻土ろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒は真空蒸発させた。粗生成物はカラムクロマトグラフィ(シリカゲル;溶離液は0〜1%(メタノール/NH3 7N)/DCM)で精製した。所望の画分を集め、真空蒸発させて中間体D11(0.1g、25%)を褐色油として得た。
[実施例1]
(2aα,3α,3aα)−3−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−(6−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−1H−ピリジン−2−オン(化合物E1)
Figure 2012501352
中間体D9(0.17g、0.444mmol)およびN−クロロスクシンイミド(0.059g、0.444mmol)のDCM(2ml)溶液を室温で10分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を真空蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル;溶離液は0〜2%メタノール/DCM)で精製した。所望の画分を集め、真空蒸発させ、得られた固体をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル;溶離液は0〜10%EtOAc/DCM)で再び精製し、化合物E1(0.085g、56%)を白色固体として得た。
融点:172.2℃
1H NMR(500MHz、CDCl3)δppm 0.32−0.40(m、2H)、0.54−0.62(m、2H)、1.18−1.30(m、1H)、1.86(br t、J=3.3Hz、1H)、1.93(br.s.、2H)、3.74(br d、J=10.4Hz、2H)、3.76(d、J=7.2Hz、2H)、4.23(d、J=10.4Hz、2H)、5.86(d、J=7.8Hz、1H)、7.03−7.08(m、2H)、7.10(d、J=7.8Hz、1H)、7.15−7.21(m、1H)、7.24−7.31(m、2H)
[実施例2]
(2aα,3α,3aα)−1−ブチル−3−クロロ−4−[6−[(2,5−ジクロロフェノキシメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−1H−ピリジン−2−オン(化合物E2)
Figure 2012501352
中間体D10(0.063g、0.155mmol)およびN−クロロスクシンイミド(0.0206g、0.155mmol)のDCM(3ml)溶液を室温で15分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空蒸発させ、粗生成物を逆相HPLCで精製した。所望の画分を集め、真空蒸発させ、化合物E2(0.012g、17%)を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δppm 0.93(t、J=7.4Hz,3H)、1.28−1.39(m、3H)、1.63−1.74(m、2H)、1.76(br s、2H)、3.63(br d、J=10.1Hz,2H)、3.87(t、J=7.4Hz、2H)、3.97(d、J=6.7Hz、2H)、4.13(d、J=10.1Hz、2H)、5.80(d、J=7.8Hz、1H)、6.87−6.92(m、2H)、6.96(dJ=7.8Hz、1H)、7.28(d、J=8.4Hz、1H)
[実施例3]
(2aα,3β,3aα)−1−ブチル−3−クロロ−4−[6−[(2,5−ジクロロフェノキシメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−1H−ピリジン−2−オン(化合物E3)
Figure 2012501352
中間体D11(0.1g、0.245mmol)およびN−クロロスクシンイミド(0.0327g、0.245mmol)のDCM(3ml)溶液を室温で15分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物を、0〜1%(メタノール/NH3 7N)/DCMを溶離液として用いたシリカゲルの円形クロマトグラフィー(クロマトトロン(登録商標))で精製した。所望の画分を集め、真空蒸発させ、化合物E3(0.038g、35%)を白色固体として得た。
1H NMR(500 MHz, CDCl3)d ppm 0.92(t、J=7.4Hz、3H)、1.27−1.38(m、2H)、1.47−1.56(m、1H)、1.63−1.72(m、2H)、1.91−1.97(m、2H)、3.77−3.83(m、2H)、3.84(t、J=7.4Hz、2H)、4.05(d、J=10.7Hz、2H)、4.10(d、J=7.5Hz、2H)、5.77(d、J=7.8Hz、1H)、6.83−6.88(m、2H)、6.92(d、J=7.8Hz、1H)、7.26(d、J=8.1Hz、1H)
[実施例4]
(2aα,3α,3aα)−1−ブチル−3−クロロ−4−(6−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−1H−ピリジン−2−オン(化合物E4)
Figure 2012501352
6−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.1g、0.628mmol)(レンスロー、アダム R(Renslo,Adam R.)ら、「オーガニック・レターズ(Organic Letters)」、2005年、第7巻、第13号、p.2627−2630)に記載された手順により調製)、中間体D8(0.139g、0.419mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.146ml、0.837mmol)のアセトニトリル(2ml)混合物をマイクロ波照射下で180℃で5分間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液は0〜20%EtOAc/DCM)で精製した後、次いでISOLUTE(登録商標)SCX2カートリッジ(MeOHで溶離)を用いたイオン交換クロマトグラフィーで精製した。所望の画分を集め、真空蒸発させ、化合物E4(0.130g、91%)をクリーム固体として得た。
融点:185.9℃
1H NMR(400MHz、CDCl3)ppm 0.94(t、J=7.4Hz、3H)、1.29−1.41(m、2H)、1.65−1.76(m、2H)、1.86(br t、J=3.4Hz、1H)、1.90−1.96(m、2H)、3.68−3.77(m、2H)、3.88(t、J=7.3Hz、2H)、4.22(d、J=10.4Hz、2H)、5.83(d、J=7.9Hz、1H)、6.98(d、J=7.9Hz、1H)、7.03−7.08(m、2H)、7.15−7.21(m、1H)、7.24−7.31(m、2H)
物理化学的データ
LCMS
HPLC測定は、以下に明記するようなデガッサー付きクオータナリーポンプ(Quaternary Pump)、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器(DAD)およびカラムの付いた、アジレント・テクノロジー社のHP1100を用いて行った。カラムからのフローはMSスペクトロメーターに分かれて入る。MS検出器はエレクトロスプレーイオン源で構成された。窒素はネブライザーガスとして用いた。ソース温度は140℃に維持した。データの取得はマスリンクス−オープンリンクス ソフトウェア(MassLynx−OpenLynx Software)を用いて行った。
逆相HPLCはアジレント社のXDB−C18カートリッジ(1.8μm,2.1×30mm)を用いて、流速1ml/min、60℃で行った。使用されたグラジエント条件は:90%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液)、5%B(アセトニトリル)、5%C(メタノール)を、6.5分後に50%Bおよび50%Cとし、7分で100%Bとし、7.5分で初期の条件とし、9分までに平衡にする。注入量は2μl。高分解能質量スペクトル(飛行時間、TOF)は、滞留時間0.1秒を使用し、0.5秒間に100〜750回スキャンすることにより陽イオン化モードでのみ取った。キャピラリーニードル電圧は2.5kVで、コーン電圧は20Vであった。ロイシン−エンケファリンはロックマス方式に使用するための標準物質とした。
融点
種々の化合物について、融点をメトラーFP62装置を用いて開放性毛管において測定した。融点は3℃/minまたは10℃/minの温度勾配で測定した。最大温度は300℃であった。融点は、デジタル表示から読み取り、この分析方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
核磁気共鳴(NMR)
1HNMRスペクトルは、標準パルス・シーケンスを用いた、ブルカーDPX400またはブルカーAV-500スペクトロメーターのいずれかによって、それぞれ400MHzまたは500MHzで記録した。記録されたすべての化学シフト(δ)は、内部標準として用いられるテトラメチルシラン(TMS)から低磁場への移動を百万分率(ppm)で表わされている。
表1は上記の例に従って調製された式(I)の化合物を示す。
Figure 2012501352
Figure 2012501352
薬理学に係る実施例
本発明において提供される化合物は、mGluR2の正のアロステリック調節因子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することによってグルタミン酸反応をもたらすものと思われる。式(I)の化合物が存在している場合、mGluR2のグルタミン酸濃度への反応は増大する。式(I)の化合物は受容体の機能を高めることができるため、mGluR2で実質的な効果を示すことが期待される。
前記化合物、より好適には式(I)の化合物の同定に適当な方法として、以下に述べる[35S]GTPγS結合アッセイ法を用いて、mGluR2で試験した正のアロステリック調節因子の挙動を表2に示す。
35 S]GTPγS結合アッセイ
35S]GTPγS結合アッセイは、GTPの非加水分解性形態である[35S]GTPγS(グアノシン5’−三リン酸、γ放射性35Sで標識)の取り込みを測定するG−タンパク質結合受容体(GPCR)機能の研究に用いられる機能性膜に基づくアッセイである。Gタンパク質αサブユニットは、グアノシン5’−リン酸(GDP)からグアノシン三リン酸への変換に触媒作用を及ぼし、アゴニストによりGPCRが活性化されると、[35S]GTPγSが取り込まれ、変換サイクルを持続するための開裂ができなくなる(ハーパー、「薬理学カレント・プロトコル」、1998年、2.6.1−10、ジョンワイリーアンドサンズ(John Wiley & Sons, Inc.))。放射性[35S]GTPγSの取り込み量は、G−タンパク質の活性の直接的な指標であり、それゆえアゴニスト活性を決定することができる。mGluR2受容体は、選択的にGαI−タンパク質に結合することが示され、これが本法での選択的な結合であるために、組み換え細胞系および組織の両方においてmGluR2受容体の活性化を研究するために広く用いられている(シャフハウザーら(2003年)、ピンカートンら(2004年)、ミュテルら(1998年)、「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー(Journal of Neurochemistry)」、第71号、p.2558−64;シャフハウザーら(1998年)、「モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)、第53巻、p.228−33)。ここで、我々は、ヒトmGluR2受容体でトランスフェクションした細胞でできた膜を用いた[35S]GTPγS結合アッセイの使用について述べる;本発明の化合物の正のアロステリック調節(PAM)特性の発見に関する出典:シャフハウザーら(2003年)、「モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)、第4巻、p.798−810)。
膜調製
CHO−細胞はコンフルエンスになる前まで培養し、PBS中で洗浄する前に5mM ブチレートで24時間促進し、次いで均質化緩衝液(50mM トリス−HCl緩衝液;pH7.4;4℃)中でこすり落とすことにより集めた。ウルトラチュラックス(ultra−turrax)ホモジナイザーで細胞溶解物を簡潔にホモジナイズした(15s)。ホモジネートは、23500×gで10分間遠心分離し、上澄みを捨てた。ペレットを5mM トリス−HCl、pH7.4で再懸濁し、再び遠心分離した(30000×g、 20分、 4℃)。最終ペレットを50mM HEPES、 pH7.4中で再懸濁し、使用前は適正量で−80℃で保存した。タンパク質濃度はブラッドフォード法(バイオラッド社、USA)でウシ血清アルブミンを標準物質にして測定した。
35 S]GTPγS結合アッセイ
ヒトmGluR2を含む膜における試験化合物のmGluR2の正のアロステリック調節因子の活性の測定は、プレインキュベーション(15μg/アッセイウェル、30分、30℃)に先立ち、解凍し、簡潔にホモジナイズした凍結膜を用いて、アッセイ緩衝液(50mM HEPES、 pH7.4、 100mM NaCl、 3mM MgCl2、 50μM GDP、 10μg/ml サポニン)中、96ウェルマイクロプレート中で、正のアロステリック調節因子(0.3nMから50μMまで)および、あらかじめ最小濃度を決定したグルタミン酸(PAMアッセイ)またはグルタミン酸が添加されていないもののいずれかの濃度を増大させながら行った。PAMアッセイについては、最大反応25%のグルタミン酸を与える濃度であり、公表データ(ピンら、「Eur.J.Pharmacol.」、1999年、第375巻、p.277−294)に基づく濃度である、濃度EC25においてグルタミン酸で膜をプレインキュベートした。全反応体積が200μlになるように[35S]GTPγS(0.1nM、 f.c.)を添加した後、マイクロプレートを簡潔に振盪し、さらにインキュベートして[35S]GTPγS取り込みを活性化した(30分間、30℃)。ガラス繊維ろ板(ユニフィルター96ウェル GF/B ろ板、パーキンエルマー、ダウナーズ・グローブ、USA)、96ウェルプレートを用いたマイクロプレートでのセルハーベスター(フィルターメイト、パーキンエルマー、USA)を通して急速真空ろ過した後、氷冷した洗浄用緩衝液(Na2PO4.2H2O 10mM、NaH2PO4.2H2O 10mM、pH=7.4)300μlで3回洗浄することにより反応を止めた。その後フィルターを空気乾燥し、40μlの液体シンチレーションカクテル(マイクロシント−O)を各ウェルに添加し、膜結合型[35S]GTPγSを96ウェルシンチレーションプレートリーダー(トップカウント、パーキンエルマー、USA)で測定した。非特異的な[35S]GTPγS結合が冷却した10μM GTPの存在下で決定される。各カーブは、データポイント1つ当たり2つのサンプルを用いて少なくとも1回、11種類の濃度で行ったものである。
データ分析
正のアロステリック調節(PAM)を測定するために添加したEC25のmGluR2アゴニストグルタミン酸の存在下で、本発明の代表的化合物の濃度−反応カーブは、プリズムグラフパッドソフトウェア(グラフパッド社、サンディエゴ、USA)を用いて作成された。このカーブは、EC50値を決定させる4つのパラメータのロジスティック方程式(Y=最小値+(最大値−最小値)/(1+10((LogEC50−X)*ヒルスロープ)に適合させた。EC50は、グルタミン酸反応の半最大相乗作用を引き起こす化合物の濃度である。これは、正のアロステリック調節因子不存在下でのグルタミン酸反応から、十分に飽和する濃度の正のアロステリック調節因子の存在下でのグルタミン酸の最大反応を差し引くことによって計算される。そして、半最大効果を発揮する濃度はEC50と計算される。
表2:本発明の化合物の薬理学的データ
すべての化合物について、mGluR2アゴニスト、所定の濃度EC25のグルタミン酸の存在下に試験し、正のアロステリック調節(GTPγS−PAM)を決定した。示された値は、少なくとも1回の実験から得た11種の濃度反応曲線の2個の数値の平均である。すべての試験化合物は5.0を超える値、6.56から7.05のpEC50(−logEC50)値を示した。1回の実験でのpEC50値の決定誤差は、log単位で約0.3になると推定される。
Figure 2012501352
配合例
本実施例を通して使用される「活性成分」とは、式(I)の最終化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物およびその立体異性体に関するものである。
本発明の製剤の典型な処方例は以下の通りである。
1.錠剤
活性成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 追加的に200mg
本実施例では、活性成分に代えて、同量の本発明の化合物、特に同量の例示化合物のいずれかを用いることができる。
2.懸濁剤
1ミリリットル中、1〜5mgの活性化合物の1つ、50mgのカルボキシルメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgの ソルビトールおよび水を追加して1mlとなるように内服用水懸濁剤を調製する。
3.注射剤
非経口組成物は、本発明の活性成分1.5重量%を10体積%プロピレングリコール水溶液中で撹拌することにより調製する。
4.軟膏剤
活性成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
ホワイト鉱油 15g
水 追加的に100g
本実施例では、活性成分に代えて、同量の本発明の化合物、特に同量の例示化合物のいずれかを用いることができる。
合理的なバリエーションは、本発明の範囲からの乖離とみなされるべきではない。ここに記載された本発明が、当業者によって種々の形に変更可能であるのはいうまでもない。

Claims (16)

  1. 下記式(1)を有する化合物もしくはその立体化学的な異性体またはそれらの薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
    Figure 2012501352
    1はC1-6アルキル;あるいはC3-7シクロアルキル、ハロ、フェニル、またはハロ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換されたフェニルで置換されたC1-3アルキルであり、
    2はハロ、トリフルオロメチル、C1-3アルキルまたはシクロプロピルであり、
    Xは共有結合、O、NR3、NR3−CH2またはO−CH2であり、
    3は水素またはC1-3アルキルであり、
    Arは非置換のフェニル;あるいはn個のR4ラジカルで置換されたフェニル(nは1、2または3であり、R4はそれぞれ独立に、ハロ、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキル、ポリハロC1-3アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、C1-3アルキロキシC1-3アルキル、C1-3アルキロキシ、ポリハロC1-3アルキロキシ、C1-3アルキルカルボニル、モノ−およびジ−(C1-3アルキル)アミノ、ならびにモルフォリニルからなる群より選ばれ、2個の隣接するR4ラジカルはまとめて−N=CH−NH−(a)、−CH=CH−NH−(b)または−O−CH2−CH2−NH−(c)で表わされる2価の基を形成する。)
  2. 1がC1-6アルキル;あるいはC3-7シクロアルキル、フェニル、またはハロ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換されたフェニルで置換されたC1-3アルキルであり、
    2がハロ、トリフルオロメチル、C1-3アルキルまたはシクロプロピルであり、
    Xが共有結合、O、NR3、NR3−CH2またはO−CH2であり、
    3が水素またはC1-3アルキルであり、
    Arが非置換のフェニル;あるいはn個のR4ラジカルで置換されたフェニル(nは1、2または3であり、R4はそれぞれ独立に、ハロ、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキル、ポリハロC1-3アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1-3アルキロキシC1-3アルキル、C1-3アルキロキシ、ポリハロC1-3アルキロキシ、C1-3アルキルカルボニル、モノ−およびジ−(C1-3アルキル)アミノ、ならびにモルフォリニルからなる群より選ばれ、2個の隣接するR4ラジカルはまとめて−N=CH−NH−(a)、−CH=CH−NH−(b)または−O−CH2−CH2−NH−(c)を形成する。)である、請求項1に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体またはそれらの薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
  3. 1が1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、3−メチル−1−ブチル、(シクロプロピル)メチルまたは2−(シクロプロピル)−1−エチルであり、
    2がクロロであり、
    Xが共有結合またはO−CH2であり、
    Arが非置換のフェニル;あるいはn個のR4ラジカルで置換されたフェニル(nは1、2または3であり、R4はそれぞれ独立に、ハロ、トリフルオロメチル、モルフォリニルまたはヒドロキシC1-3アルキルからなる群より選ばれる。)である、請求項1に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体またはそれらの薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
  4. 1が1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、3−メチル−1−ブチル、(シクロプロピル)メチルまたは2−(シクロプロピル)−1−エチルであり、
    2がクロロであり、
    Xが共有結合またはO−CH2であり、
    Arが非置換のフェニル;あるいはn個のR4ラジカルで置換されたフェニル(nは2であり、R4はそれぞれ独立にハロからなる群より選ばれる。)である、請求項1に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体またはその薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
  5. 1が1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、(シクロプロピル)メチルまたは2−(シクロプロピル)−1−エチルであり、
    2がクロロであり、
    Xが共有結合またはO−CH2であり、
    Arが非置換のフェニルまたは2,5−ジクロロフェニルである、請求項1に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体またはそれらの薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
  6. 前記化合物が、
    (2aα,3β,3aα)−1−ブチル−3−クロロ−4−[6−[(2,5−ジクロロ−フェノキシメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−1H−ピリジン−2−オン、
    (2aα,3α,3aα)−1−ブチル−3−クロロ−4−[6−[(2,5−ジクロロ−フェノキシメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−1H−ピリジン−2−オン、
    (2aα,3α,3aα)−1−ブチル−3−クロロ−4−(6−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−1H−ピリジン−2−オン、および
    (2aα,3α,3aα)−3−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−(6−フェニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−1H−ピリジン−2−オンから選ばれる、請求項1に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
  7. 治療有効量の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物。
  8. 薬剤として使用するための請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
  9. ヒトを含む哺乳動物の症状の治療または予防するための薬剤であって、mGluR2の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受け、または促進されるものを製造するための、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用または請求項7に記載の医薬組成物の使用。
  10. 不安障害、精神異常、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性、および虚血からなる群より選ばれる中枢神経系障害を治療し、または予防するための薬剤を製造するための、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用または請求項7に記載の医薬組成物の使用。
  11. 前記中枢神経系障害が、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫神経症、パニック障害、心的外傷後ストレス症候群、対人恐怖症その他の恐怖症からなる群より選ばれる不安障害である、請求項10に記載の使用。
  12. 前記中枢神経系障害が、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、および物質が誘発する精神異常からなる群より選ばれる精神異常である、請求項10に記載の使用。
  13. 前記中枢神経系障害が、双極性障害(I&II)、気分循環性障害、抑うつ症、気分変調性障害、大うつ病性障害、および物質が誘発する気分障害からなる群より選ばれる気分障害である、請求項10に記載の使用。
  14. 前記中枢神経系障害が、不安神経症、統合失調症、片頭痛、抑うつ症、およびてんかんからなる群より選ばれる、請求項10に記載の使用。
  15. 請求項9〜14のいずれかに記載の症状を治療し、または予防するための薬剤の製造のためにオルト立体的mGluR2アゴニストを組み合わせる、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用。
  16. mGluR2アロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受け、または促進される哺乳動物の症状の治療または予防において、同時、別々または連続して使用するための併用製剤である、(a)請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、および(b)オルト立体的mGluR2アゴニスト、を含む製品。
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