ES2333979T3 - Potenciadores de los receptores del glutamato. - Google Patents

Potenciadores de los receptores del glutamato. Download PDF

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Thomas Daniel Aicher
Guillermo S. Cortez
Todd Michael Groendyke
Albert Khilevich
James Allen Knobelsdorf
Fredrik Pehr Marmsater
Jeffrey Michael Schkeryantz
Tony Pisal Tang
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Eli Lilly and Co
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo C4-C8, fenilo y fenilo sustituido; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C5, alquilo C1-C5 sustituido, halo, fenilo, fenilo sustituido, fluoroalquilo C1-C3, CN, CO2R3, tiofenilo, tiofenilo sustituido, tiazolilo, tiazoilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, oxazolilo, oxazolilo sustituido, isotiazolilo, isotiazoilo sustituido, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, piridazinilo y piridazinilo sustituido; X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S(O)m y NR3; Y se selecciona entre el grupo que consiste en alcanodiilo C1-C3 y alcanodiilo C1-C3 sustituido; Ar1 y AR2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en fenileno, fenileno sustituido, tiofenodiilo, tiofenodiilo sustituido, tiazoldiilo, tiazoldiilo sustituido, furanodiilo, furanodiilo sustituido, piridinodiilo, piridinodiilo sustituido, oxazoldiilo, oxazoldiilo sustituido, isotiazoldiilo, isotiazoldiilo sustituido, isoxazoldiilo, isoxazoldiilo sustituido, pirimidinodiilo, pirimidinodiilo sustituido, piridazinadiilo, piridazinadiilo sustituido y 1,2,4-oxadiazol- 3,5-diilo; L se selecciona entre el grupo que consiste en -G-SO2N(R3)-J-, -G-(R3)NSO2-J-, -G-C(=O)N(R3)-J-, -G-(R3) NC(=O)-J- y -G-N(R3)C(=O)N(R3)-J-; G y J se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un enlace y alcanodiilo C1-C3; R3 es independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C5; Z se selecciona entre el grupo que consiste en (CH2)nCOOH, y **(Ver fórmula)** m es 0, 1 ó 2; n y q son 0; siempre que Z esté unido a la posición 1-3 (meta) o 1-4 (para) cuando R1 es metilo, R2 es propilo, R3 es hidrógeno, X es O, Y es -CH2-, L es -G-(R3)NC(=O)-J-, G es un enlace, J es un enlace o -CH2-, Ar1 y Ar2 son fenileno, Z es (CH2)nCOOH y n es 0; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Potenciadores de los receptores del glutamato.
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional estadounidense No. 60/630,060 presentada el 22 de noviembre de 2004.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, las composiciones farmacéuticas del mismo, sus usos, así como los procedimientos para prepararlos e intermediarios de los mismos.
Antecedentes de la invención
A través de sus numerosos receptores, el aminoácido excitador L-glutamato (el que a veces se denomina simplemente como glutamato en la presente memoria descriptiva) media la mayoría de las neurotransmisiones excitadoras del sistema nervioso central (SMC) de los mamíferos y se le ha implicado en numerosas rutas del sistema nervioso periférico (SMP). Los aminoácidos excitadores, incluido el glutamato, son muy importantes desde el punto de vista fisiológico ya que intervienen en numerosos procesos neurológicos, fisiológicos y psiquiátricos, como la plasticidad sináptica, el control motor, la respiración, la regulación cardiovascular, la percepción sensorial y las respuestas emocionales.
El glutamato actúa a través de por lo menos dos clases diferentes de receptores. Una clase está formada por los receptores ionotrópicos del glutamato (iGlu) que actúan como canales iónicos activados por los ligandos. Se cree que a través de la activación de los receptores iGlu, el glutamato regula la trasmisión neural rápida en la sinapsis de dos neuronas conectoras del sistema nervioso central. El segundo tipo de receptores es el de los receptores "metabotrópicos" del glutamato (mGlu), que a través de las proteínas G activan los segundos mensajeros. Aparentemente, ambos tipos de receptores no solo median en la trasmisión sináptica normal junto con las rutas excitadoras sino que también participan en la modificación de las conexiones sinápticas durante el crecimiento del individuo y a lo largo de toda su vida. Schoepp, Bockaert, and Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
Los receptores mGlu pertenecen a la familia de receptores acoplados a las proteínas G (GPCR) denominada clase C. Esta familia de GPCR, que incluye los receptores sensores de calcio, los receptores GABAB y receptores sensoriales, es única en el sentido que los efectores se unen a la porción aminoterminal de la proteína receptora y envían una señal a través de segmentos transmembranarios hacia la matriz intracelular por medio de interacciones receptor/proteína G. Ozawa, Kamiya and Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998). Se ha demostrado que los receptores están ubicados antes o después de donde ocurre la sinapsis, donde pueden regular la liberación del neurotransmisor, ya sea el glutamato u otro neurotransmisor, o modular la respuesta postsináptica de los neurotransmisores, respectivamente.
Hasta ahora, se ha identificado positivamente, clonado y descifrado la secuencia de ocho receptores mGlu. Estos receptores se subdividen según la homología de sus secuencias de aminoácidos, su capacidad para realizar ciertos mecanismos de transducción de señales y sus propiedades farmacológicas conocidas. Ozawa, Kamiya and Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998). Por ejemplo, el Grupo I de receptores mGlu, que incluye al mGlu1 y al mGlu, activa la fosfolipasa C (PLC) a través de las proteínas Gaq, lo que resulta en una mayor hidrólisis de los fosfoinositidos y movilización del calcio intracelular. Se ha publicado información sobre varios compuestos que activan los receptores mGlu del Grupo I, entre ellos, la DHPG, (+/-)-3,5-dihidroxifenilglicina. Schoepp, Goldworthy, Johnson, Salhoffand Baker, J. Neurochem., 63, 769 (1994); Ito, et al., Neurorep., 3, 1013 (1992). El Grupo II de receptores mGlu está integrado por dos receptores distintos, el mGlu2 y el mGlu3. Ambos receptores están unidos negativamente a la adenilato-ciclasa a través de la activación de la proteína G\alphai. Estos receptores pueden activarse con un compuesto selectivo para el grupo como el (1S,2S,5R,6S)-2-aminobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato. Monn, et al., J. Med. Chem., 40, 528 (1997); Schoepp, et al., Neuropharmacol., 36, 1 (1997). De forma similar, los receptores mGlu del Grupo III, incluidos los mGlu4, mGlu6, mGlu7 y mGlu8, están unidos negativamente a la adenilato-ciclasa a través de la G\alphai y se activan potencialmente con L-AP4 (ácido L-(+)-2-amino-4-fosfonobutírico). Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994).
Cabe señalar que muchas de las herramientas farmacológicas disponibles no son ideales por cuanto no solo reaccionan con los receptores pertenecientes a un grupo de receptores mGlu sino que es frecuente que posean actividad entre diferentes grupos de receptores mGlu. Por ejemplo, se cree que los compuestos como el ácido 1S,3R-ACPD,(1S,3R)-1-aminociclopentano-trans-1,3-dicarboxílico activan todos los receptores mGlu de los grupos I, II y III en función de la dosis que se use, mientras que otros, como el ácido S,3S-ACPD, o ácido (1S,3S)-1-aminociclopentano-trans-1,3-dicarboxílico, son más selectivos para los receptores del Grupo II (mGlu2/3) que para los del grupo I (mGlu1/5) o Grupo III (mGlu4/6/7/8). Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994). Hasta la fecha, hay muy pocos ejemplos de agentes selectivos para los receptores mGlu. Schoepp, Jane, and Monn, Neuropharmacol., 38, 1431 (1999).
Cada vez es más evidente que hay una relación entre la modulación de los receptores de los aminoácidos excitantes, incluidos los del sistema glutamatérgico, a través de cambios en la liberación del glutamato o alteraciones en la activación del receptor postsináptico, y numerosos trastornos neurológicos, psiquiátricos y neuroinflamatorios. Por ej., Monaghan, Bridges and Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365-402 (1989); Schoepp and Sacann, Neurobio. Aging, 15, 261-263 (1994); Meldrum and Garthwaite, Tr. Pharmacol. Sci., 11, 379-387 (1990). Las consecuencias médicas de dicha disfunción glutamática convierten la reducción de estos procesos neurológicos en un objetivo terapéutico importante.
Los leucotrienos son mediadores locales potentes que desempeñan una función importante en las respuestas inflamatorias y alérgicas, incluidas la artritis, el asma, la soriasis y los trastornos trombóticos. Los leucotrienos son icosanoides de cadena lineal producidos por la oxidación del ácido araquidónico por lipoxigenasas en diferentes tipos de células, incluidas: eosinófilos, neutrófilos, mastocitos, leucocitos y macrófagos. Actualmente, hay dos receptores GPCR Clase A establecidos para los cisteinil-leucotrienos (CysLT1 y CysLT2) que activan los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4, y median sus efectos proinflamatorios. Cada uno de los receptores CysLT poseen distintas distribuciones tisulares y asociaciones con las respuestas fisiológicas. Además, el leucotrieno LTD4 posee una mayor afinidad por el receptor CysLT1 que los otros leucotrienos. Back, M. Life Sciences 71, 611-622, (2002). Se ha relacionado a los leucotrienos, especialmente el LTD4 y su receptor CysLT1, con la patogenia de los trastornos respiratorios y alérgicos como el asma, al contribuir a la broncoconstricción, la secreción mucosa y la migración eosinófila. Se ha demostrado que los leucotrienos tienen un papel importante en la patología del asma. Diversos estudios clínicos fundamentales han ofrecido pruebas contundentes del papel de los leucotrienos en el asma; en ellos, los agonistas del receptor LTD4 administrados oralmente produjeron mejorías terapéuticas claras en pacientes de asma. Estos beneficios incluyen una reducción en el uso de los medicamentos clásicos para el asma como los corticoesteroides. Kemp, J.P., Amer. J. Resp. Medi. 2, 139-156, (2003).
Asimismo, numerosas investigaciones confirman la importancia de los leucotrienos en los trastornos alérgicos. Después de una provocación alérgica, se detectó un marcado incremento en la concentración LT en el fluido de lavado nasal en pacientes con rinitis alérgica, tanto en la fase temprana como en la fase tardía. Creticos, P.S., S.P. Peters, N.F. Adkinson, R.M. Naclerio, E.C. Hayes, P.S. Norman, L.M. Lichtenstein, N. Eng. J. Med. 310:1626 (1984). Además, el tratamiento con antihistamínicos de eficacia probada, como la azelastina, mostraron una reducción en la formación de cisteinil-leucotrienos, lo que estableció una relación correlativa de los síntomas de reacción alérgica con el grado de formación de leucotrienos y la activación del receptor CysLT. Achterrath-Tuckermann, U., Th. Simmet, W. Luck, I. Szelenyi, B. A. Peskar, Agents and Actions 24:217, 1988; Shin, M. H., F. M. Baroody, D. Proud, A. Kagey-Sobotka, L. M. Lichtenstein, M. Naclerio, Clin. Exp. Allergy 22:289, 1992.
En la patente estadounidense No. 6,194,432 B1 se divulga un procedimiento para usar fármacos antagonistas de los leucotrienos para prevenir y tratar las cefaleas primarias recurrentes, incluidas las jaquecas.
En la patente estadounidense No. 5,977,177 se divulga que algunos compuestos derivados de fenilo sustituido son moduladores de la endotelina y por lo tanto, son útiles para tratar numerosos trastornos diferentes inclusive el asma.
En la patente estadounidense No. 4,853,398 se divulga que algunos compuestos derivados del benceno son antagonistas selectivos de los leucotrienos y por lo tanto, son útiles para tratar trastornos alérgicos como el asma.
En la solicitud de patente europea No. EP 28063 A1 y la solicitud de patente británica No. GB 2058785 se divulgan que algunos compuestos derivados del fenol son antagonistas de substancias anafilácticas de reacción lenta y por lo tanto, son útiles para tratar el asma, la fiebre del heno y las enfermedades cutáneas.
En Brown, F. J. et al J. Med. Chem. 32, p. 807-826 (1989) se divulga que algunos compuestos derivados de la hidroxiacetofenonas son antagonistas de los leucotrienos y por lo tanto, son útiles para tratar el asma.
En el boletín de resúmenes de patentes japonesas, vol. 10, no. 318, 29 de octubre de 1986 y la patente JP 61 130271 A se divulgan varios derivados del ácido [(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoximetil)-piridinil]metoxibenzoico y su uso como antialérgicos. La EP 0516069A revela derivados de la 4-alcanoilfenoxiamida como antagonistas del leucotrieno B4 y su uso en el tratamiento de alergias y enfermedades inflamatorias.
En la publicación de solicitud de patente internacional No. WO 2001056990 A2 y la patente estadounidense No. 6,800,651 B2 se divulgan algunos compuestos derivados de la piridina que son potenciadores de la función de los receptores metabotrópicos del glutamato, específicamente, potenciadores de la función del receptor mGlu2 y por lo tanto, son útiles en el tratamiento de numerosos trastornos diferentes, como la ansiedad y las jaquecas.
En la publicación de solicitud de patente internacional No. WO 2004018386 y Pinkerton, A. B. et al Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, págs. 5329-5332 (2004) se divulgan algunos compuestos derivados de la acetofenona que son potenciadores de la función de los receptores del glutamato, específicamente, potenciadores de la función del receptor mGlu2, y por lo tanto, son útiles para tratar numerosos trastornos, entre ellos, la ansiedad, la esquizofrenia y las jaquecas.
Recientemente, en Pinkerton, A. B. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, págs. 5867-5872 (2004) se divulgue que algunos compuestos derivados de la 4-tiopiridilacetofenona son potenciadores de la función de los receptores del glutamato, específicamente, potenciadores de la función del receptor mGlu2 y por lo tanto, podrían ser útiles en el tratamiento de trastornos del SNC, incluidos la ansiedad, la esquizofrenia y la epilepsia. En la WO 2006/014918 se divulgan algunos derivados de la acetofenona heterocíclica que son potenciadores de los receptores metabotrópicos del glutamato.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I que son potenciadores del receptor mGlu2 y antagonistas del receptor CysLT1. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I proporcionarían un medio para tratar los trastornos asociados con el glutamato o los leucotrienos. Además, se prevé que en los trastornos en la que el glutamato y el leucotrieno son un componente de su aparición, propagación o síntomas, los compuestos de fórmula I proporcionarán un tratamiento efectivo para el paciente. Las consecuencias médicas de dicha disfunción glutamática convierten la reducción de estos procesos neurológicos en un objetivo terapéutico importante.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
1
en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo C4-C8, fenilo y fenilo sustituido;
R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C5, alquilo C1-C5 sustituido, halo, fenilo, fenilo sustituido, fluoroalquilo C1-C3, CN, CO_{2}R^{3}, tiofenilo, tiofenilo sustituido, tiazolilo, tiazoilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, oxazolilo, oxazolilo sustituido, isotiazolilo, isotiazoilo sustituido, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, piridazinilo y piridazinilo sustituido;
X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S(O)_{m} y NR^{3};
Y se selecciona entre el grupo que consiste en alcanodiilo C1-C3 y alcanodiilo C1-C3 sustituido;
Ar_{1} y Ar_{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en fenileno, fenileno sustituido, tiofenodiilo, tiofenodiilo sustituido, tiazoldiilo, tiazoldiilo sustituido, furanodiilo, furanodiilo sustituido, piridinodiilo, piridinodiilo sustituido, oxazoldiilo, oxazoldiilo sustituido, isotiazoldiilo, isotiazoldiilo sustituido, isoxazoldiilo, isoxazoldiilo sustituido, pirimidinodiilo, pirimidinodiilo sustituido, piridazinadiilo, piridazinadiilo sustituido y 1,2,4-oxadiazol-3,5-diilo;
L se selecciona entre el grupo que consiste en -G-SO_{2}N(R^{3})-J-, -G-(R^{3})NSO_{2}-J-, -G-C(=O)N(R^{3})-J-, -G-(R^{3})NC(=O)-J- y -G-N(R^{3})C(=O)N(R^{3})-J-;
G y J se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un enlace y alcanodiilo C1-C3;
R^{3} es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5;
Z es
2
m es 0, 1 ó 2;
a condición de que Z esté unido a la posición 1-3 (meta) o 1-4 (para) cuando R^{1} es metilo, R^{2} es propilo, R^{3} es hidrógeno, X es O,
Y es -CH_{2}-, L es -G-(R^{3})NC(=O)-J-, G es un enlace, J es un enlace o -CH_{2}-, Ar_{1} y Ar_{2} son fenileno, Z es
(CH_{2})_{n}COOH
y n es 0; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas nuevas que comprenden un compuesto de la fórmula I y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
Dado que los compuestos de fórmula I son potenciadores del receptor mGlu2, los compuestos de fórmula I son útiles para tratar numerosos trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción glutamática, incluidos: trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos como deficiencias cerebrales posteriores a cirugía de bypass cardíaco e injertos, apoplejía, isquemia cerebral, lesión de médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico, demencia (incluida demencia causada por el sida, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, lesiones oculares, retinopatías, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson idiopática y por drogadicción, espasmos musculares y trastornos asociados con espasmos musculares incluidos temblores, epilepsia, convulsiones, migraña (incluidas jaquecas), incontinencia urinaria, tolerancia farmacológica, abstinencia (de sustancias como opiáceos, nicotina, tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, somníferos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (inclusive trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de angustia y trastorno de conducta obsesiva-compulsiva), trastornos del humor (inclusive depresión, manía, bipolaridad), neuralgia del trigémino, hipoacusia, acúfenos, degeneración macular ocular, edema cerebral, dolor (inclusive dolor agudo y crónico, dolor intenso, dolor incoercible, dolor neuropático y dolor postraumático), discinesia tardía, trastornos del sueño (incluida la narcolepsia), trastornos de déficit de atención e hiperactividad y trastornos de la conducta.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo para usar en el tratamiento de migraña, ansiedad, esquizofrenia y epilepsia.
En una realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento de la migraña.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento de la ansiedad.
En particular, los trastornos de ansiedad preferidos son el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de angustia y el trastorno de conducta obsesiva-compulsiva.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento de la esquizofrenia.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para usar como medicamento.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar la migraña.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento de la epilepsia.
Puesto que esos potenciadores, incluidos los compuestos de fórmula I, modulan positivamente las respuestas del receptor metabotrópico del glutamato ante el glutamato, es una ventaja que los procedimientos de la presente utilicen glutamato endógeno.
Debido a que estos potenciadores modulan positivamente la respuesta del receptor metabotrópico del glutamato ante los agonistas del glutamato, se entiende que la presente invención abarca el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción glutamática mediante la administración de una cantidad efectiva de un potenciador metabotrópico del glutamato, incluidos los compuestos de fórmula I, en combinación con una cantidad potenciada de un agonista del receptor metabotrópico del glutamato. Esta combinación puede ser beneficiosa dado que puede aumentar la actividad y selectividad de un agonista de los receptores metabotrópicos del glutamato, en concreto, un potenciador de los receptores mGlu2.
Puesto que muchos de los compuestos de fórmula I son antagonistas del receptor CysLT1, muchos de los compuestos de fórmula I son útiles para tratar numerosos trastornos mediados por uno o más leucotrienos, como por ejemplo, alergias y trastornos inflamatorios asociados con la mediación de los leucotrienos, incluidos el síndrome de intestino inflamatorio, la enteropatía inflamatoria, la artritis, el asma, la soriasis y la trombosis.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento de numerosos trastornos mediados por uno o más leucotrienos. Es decir, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo para tratar alergias y trastornos inflamatorios asociados con la mediación de los leucotrienos.
En una realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento del asma.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como compuestos intermedios de los mismos.
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Descripción detallada de la invención
Esta invención proporciona compuestos que potencian los receptores metabotrópicos del glutamato, en concreto, los receptores mGlu2.
Por lo tanto, los compuestos útiles en la presente invención son aquellos que son potenciadores de los receptores metabotrópicos del glutamato, concretamente, aquellos que potencian los efectos del glutamato y de los agonistas del glutamato en los receptores metabotrópicos del glutamato mGlu2, y más concretamente, aquellos que potencian los efectos del glutamato y de los agonistas del glutamato en los receptores mGlu2. Los compuestos útiles son de estructura variada y mientras que posean las propiedades anteriores, son adecuados para usar en la presente invención. Los compuestos preferidos incluyen, sin restricción, los descritos en la presente memoria descriptiva.
Los compuestos de fórmula I potencian la función de los receptores del glutamato. Específicamente, los compuestos de fórmula I son potenciadores del receptor mGlu2.
Los compuestos de la presente invención también incluyen los que son moduladores de receptores leucotrieno, concretamente, aquellos que antagonizan al receptor CysLT1.
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Como se usan en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos poseen el significado indicado:
El término "alquilo C1-C5" significa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cinco átomos de carbono e incluye metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. Algunos valores concretos de "alquilo C1-C5" son metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo.
El término "alquilo" significa un hidrocarburo alifático monovalente. El término "alquilo C1-C3" está comprendido dentro del significado del término "alquilo".
El término "alquilo C1-C3" significa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a tres átomos de carbono e incluye metilo, etilo, propilo, iso-propilo y similares.
El término "alquilo C1-C5 sustituido" significa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cinco átomos de carbono e incluye metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo y pentilo, que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, azido, alcoxi, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, fenilo, fenilo sustituido, fenoxi, fenoxi sustituido, benciloxi, benciloxi sustituido, piridilo, piridilo sustituido, tienilo y tienilo sustituido. El término "alcanodiilo C1-C5" significa una cadena alquilo divalente lineal o ramificada que tiene de uno a cinco átomos de carbono e incluye metileno y etano-1,1-diilo.
El término "alcanodiilo C1-C5 sustituido" significa una cadena alquilo divalente lineal o ramificada que tiene de uno a cinco átomos de carbono e incluye metileno que tiene un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxilo, flúor, azido, metoxi, amino, acetilamino y metilsulfonamida.
El término "alcanodiilo C1-C3" significa una cadena alquilo divalente lineal o ramificada que tiene de uno a tres átomos de carbono e incluye metileno.
El término "alcanodiilo C1-C3 sustituido" significa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a tres átomos de carbono e incluye metileno, que tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, azido, alcoxi, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, fenilo, fenilo sustituido, piridilo, piridilo sustituido, tienilo y tienilo sustituido.
El término "halógeno o halo" significa cloro, flúor, bromo o yodo.
El término "fluoroalquilo C1-C3" significa una cadena alquilo que tiene de uno a tres átomos de carbono sustituidos con uno o más átomos de flúor e incluye fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo y similares. Un valor concreto de "fluoroalquilo C1-C3" es el trifluorometilo.
El término "alcoxi C1-C4" significa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno e incluye metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi y similares.
El término "alcoxi C1-C4 sustituido" significa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno e incluye metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi y similares, que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alcoxi, carboxi, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, fenilo y fenilo sustituido; y cuando uno o más de los sustituyentes es hidroxi, halógeno, alcoxi, amino, acilamino y sulfonamida, entonces esos sustituyentes no están unidos al mismo átomo de carbono que el átomo de oxígeno del alcoxi.
El término "cicloalquilo C3-C7" significa un grupo alquilo cíclico saturado que tiene de tres a siete átomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "cicloalquilalquilo C4-C8" significa un grupo alquilo cíclico saturado que tiene de tres a siete átomos de carbono unidos al punto de sustitución por un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificado saturado no sustituido bivalente que tiene por lo menos 1 átomo de carbono e incluye, ciclopropilmetilo, ciclopropil-2-propilo, ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo y similares.
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Los términos "fenilo y fenilo sustituido" o "fenileno y fenileno sustituido" significan un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula
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3 
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en la que R_{a} es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Algunos valores concretos de R_{a} son hidrógeno y flúor.
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Los términos "tiofenilo y tiofenilo sustituido" o "tiofenodiilo y tiofenodiilo sustituido" significan un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula
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4 
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en la que R_{b} es de 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor concreto de R_{b} es hidrógeno.
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Los términos "piridinilo y piridinilo sustituido" o "piridinodiilo y piridinodiilo sustituido" significan un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula
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5 
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en la que R_{c} es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor concreto de R_{c} es hidrógeno.
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Los términos "tiazolilo y tiazolilo sustituido" o "tiazoldiilo y tiazoldiilo sustituido" significan un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula
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en la que R_{d} es de 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor concreto de R_{d} es hidrógeno.
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Los términos "furanilo y furanilo sustituido" o "furanodiilo y furanodiilo sustituido" significan un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula
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en la que R_{e} es de 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor concreto de R_{e} es hidrógeno.
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Los términos "isotiazolilo e isotiazolilo sustituido" o "isotiazoldiilo e isotiazoldiilo sustituido" significan un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula
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8 
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en la que R_{f} es de 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor concreto de R_{f} es hidrógeno.
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Los términos "isoxazolilo e isoxazolilo sustituido" o "isoxazoldiilo e isoxazoldiilo sustituido" significan un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula
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en la que R_{g} es de 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor concreto de R_{g} es hidrógeno.
Los términos "1,2,4-oxadiazolilo y 1,2,4-oxadiazolilo sustituido" o "1,2,4-oxadiazol-3,5-diilo" significan un radical monovalente o un radical divalente que carece del R_{h}, respectivamente, de la fórmula
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en la que R_{h} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor concreto de R_{h} es hidrógeno.
Los términos "pirimidinilo y pirimidinilo sustituido" o "pirimidinodiilo y pirimidinodiilo sustituido" significan un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula
11
en la que R_{i} es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor concreto de R_{i} es hidrógeno.
Los términos "piridazinilo y piridazinilo sustituido" o "piridazinadiilo y piridazinadiilo sustituido" significan un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula
12
en la que R_{j} es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor concreto de R_{j} es hidrógeno.
Los términos "oxazolilo y oxazolilo sustituido" u "oxazoldiilo y oxazoldiilo sustituido" significan un radical monovalente o divalente, respectivamente, de la fórmula
13
en la que R_{l} es de 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amido, amido sustituido, amino, acilamino, sulfonilamido, sulfonamida, ciano, nitro, fenilo y fenilo sustituido. Un valor concreto de R_{l} es hidrógeno.
El término "carboxi" significa un radical de la fórmula
14
El término "alcoxicarbonilo" significa un radical de la fórmula
15
en la que R_{k} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, fenilo y fenilo sustituido. Algunos valores concretos de R_{k} son metilo y etilo.
El término "amido" significa un radical de la fórmula
16
El término "amido sustituido" significa un radical de la fórmula
17
en la que R_{m} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo y R_{n} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fenilo y fenilo sustituido. Un valor concreto de R_{m} es metilo. Algunos valores concretos del Rn son hidrógeno y metilo.
El término "acilamino" significa un radical de la fórmula
18
en la que R_{o} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo y fenilo sustituido. Un valor concreto de R_{o} es metilo.
El término "sulfonilamido" significa un radical de la fórmula
19
en la que R_{p} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo y fenilo sustituido; y Rp' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. Un valor concreto de R_{p} es metilo. Algunos valores concretos de Rp' son hidrógeno y metilo.
El término "sulfonamida" significa un radical de la fórmula
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en la que R_{q} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo y fenilo sustituido. Un valor concreto de R_{q} es metilo.
Como es evidente para el experto en la materia, los compuestos de fórmula I pueden existir como tautómeros. Cuando existen tautómeros, cada forma tautomérica y mezclas de los mismos se considera incluida en la presente invención. Cuando en esta solicitud se hace alguna referencia a uno de los tautómeros específicos de los compuestos de fórmula I, se entenderá que abarca cada forma tautomérica y mezclas de ellas. Por ejemplo, cuando el grupo Z es tetrazolilo, un compuesto de fórmula I existe como tautómero I y tautómero II. Por lo tanto, se entiende que cualquier referencia a un compuesto de fórmula I donde el grupo Z es un tetrazolilo como tautómero I abarca también el tautómero II y las mezclas de tautómero I y tautómero II.
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Se entiende que los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros. Todos los enantiómeros, diaestereomeros y mezclas de los mismos están contemplados en la presente invención. Cuando en esta solicitud se identifican estereoquímicas específicas, se usan las designaciones (R)- y (S)- y cis- y trans- de Cahn-Ingold-Prelog para referirse a isómeros específicos y su estereoquímica relativa. La rotación conocida se designa con (+) y (-) para indicar un compuesto dextrorrotatorio y levorrotatorio respectivamente. Cuando un compuesto quiral se resuelve en sus enantiómeros pero no se determinan las configuraciones absolutas y por lo tanto, éstas se desconocen, los isómeros se designan como isómero 1, isómero 2, etc.
Se pueden preparar estereoisómeros específicos mediante síntesis estereoespecífica usando materiales de partida enantioméricamente puros o enriquecidos. Los estereoisómeros de los materiales de partida o de los compuestos de fórmula I se pueden resolver mediante técnicas conocidas en la materia, como las indicadas en Stereochemistry of Organic Compounds, E. I. Eliel y S. H. Wilen (Wiley 1994) y Enantiomers, Racemates y Resolutions, J. Jacques, A. Collet y S. H. Wilen (Wiley 1991), incluidas la cromatografía sobre fases estacionarias quirales, resoluciones enzimáticas o cristalización fraccionaria o cromatografía de diaestereomeros formados para tal fin, como por ejemplo sales diaestereooméricas.
Aunque la presente invención contempla todos los enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas de los mismos, las realizaciones preferidas son las de enantiómeros únicos y diaestereomeros únicos.
Los términos "Ar_{1} y Ar_{2}" significan anillos heterocíclicos o arilo de cinco o seis miembros seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en fenileno, fenileno sustituido, tiofenodiilo, tiofenodiilo sustituido, tiazoldiilo, tiazoldiilo sustituido, furanodiilo, furanodiilo sustituido, piridinodiilo, piridinodiilo sustituido, oxazoldiilo, oxazoldiilo sustituido, isotiazoldiilo, isotiazoldiilo sustituido, isoxazoldiilo, isoxazoldiilo sustituido, pirimidinodiilo, pirimidinodiilo sustituido, piridazinadiilo, piridazinadiilo sustituido y 1,2,4-oxadiazol-3,5-diilo. Se entiende que puesto que Ar_{1} y AR_{2} son como mínimo birradicales, pueden estar unidos en una posición 1-3 ó 1-4 regioisomérica, dependiendo de la naturaleza del anillo y de la cantidad y ubicación de sustituyentes. Se entiende también que la presente invención abarca todas las posibles combinaciones regioisoméricas de unión a Ar_{1} y Ar_{2}. Por ejemplo, cuando Ar_{1} es fenileno hay tres regioisómeros posibles, designados como 1-2 (orto u o-), 1-3 (meta o m-) y 1-4 (para o p-), todos los cuales están comprendidos en la presente invención para un compuesto de fórmula I cuando Ar_{1} es
fenileno.
22
El término"sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de adición que existe junto con la porción ácida o básica de un compuesto de fórmula I. Estas sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en el Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, Nueva York, 2002, conocidas por el experto en la materia. Las sales farmacéuticamente aceptables de adición ácida se forman cuando un compuesto de fórmula I y el intermediario descrito en la presente que contiene una funcionalidad básica reaccionan con un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables utilizados habitualmente para formar sales de adición ácida incluyen ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico o fosfórico, y ácidos orgánicos como ácido acético, cítrico, esílico, fumárico, glicólico, glucurónico, glutárico, láctico, maleico, málico, mandélico, mesílico, napadisílico, oxálico, succínico, tartárico, salicílico, o-acetoxibenzoico o p-toluensulfónico. Las sales farmacéuticamente aceptables de adición básica se forman cuando un compuesto de fórmula I y el intermediario descrito en la presente que contiene una funcionalidad ácida reaccionan con una base farmacéuticamente aceptable. Las bases farmacéuticamente aceptables utilizadas habitualmente para formar sales de adición básica incluyen bases orgánicas como amoníaco, arginina, benetamina, benzatina, bencilamina, betaina, butilamina, colina, diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, etilendiamina, glucosamina, imidazol, lisina, piperazina, procaína y bases inorgánicas como hidróxido, carbonato o bicarbonato de calcio, potasio, sodio, zinc y sales similares.
Además de las sales farmacéuticamente aceptables, la invención incluye otras sales. Pueden servir como intermediarios en la purificación de los compuestos o en la preparación de otros compuestos, por ejemplo, sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, o pueden ser útiles para identificar, caracterizar o purificar compuestos.
Como se usa en la presente, el término "grupo protector o Pg" significa los grupos utilizados para proteger o bloquear los grupos funcionales para que no intervengan en reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. En el caso del grupo funcional amino o hidroxilo, el grupo protector apropiado a usar dependerá de las condiciones que se emplearán en las etapas de reacción posteriores donde se requiera protección. Por ejemplo, podría ser apropiado proteger múltiples grupos funcionales como amino e hidroxilo, y controlar su protección y desprotección de forma independiente. En Protective Groups In Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts 3ª ed. (John Wiley & Sons, Nueva York (1999)), se revelan varios grupos protectores de amino e hidroxilo comunes. Los grupos protectores de amino apropiados incluyen grupos acilo como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxi-acetilo, \alpha-clorobutirilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo y similares; grupos sulfonilo como bencenosulfonilo, p-toluensulfonilo y similares, grupos formadores de carbamatos como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, \alpha,\alpha-dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxi-carbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y similares; grupos alquilo como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares; y grupos sililo como trimetilsililo y similares. Los grupos protectores de amino preferidos son acetilo, metiloxicarbonilo, benzoilo, pivaloilo, aliloxicarbonilo, t-butilacetilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz). Los grupos protectores de hidroxilo apropiados incluyen éteres como metoximetilo, 1-etoxietilo, terc-butilo, alilo, bencilo, tetrahidropiranilo y similares; éteres de sililo como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo y similares; ésteres como formato, acetato, pivaloato, benzoato y similares; y sulfonatos como mesilato, bencilsulfonato, tosilato y similares. Los grupos protectores de hidroxilo preferidos son acetilo, trimetilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo y bencilo.
Al igual que con todo grupo de compuestos farmacéuticamente activo, hay algunos grupos que se prefieren en su uso final. A continuación, se ofrecen las realizaciones preferidas para un compuesto de fórmula I de la presente invención.
Se prefieren los compuestos en la que R^{1} es alquilo C1-C5. Se prefiere aún más los compuestos donde R^{1} es metilo.
Se prefieren los compuestos en la que R^{2} es alquilo C1-C5. Se prefiere aún más los compuestos donde R^{2} es propilo.
Se prefieren los compuestos en la que X es O.
Se prefieren los compuestos en la que Y es alcanodiilo C1-C3. Se prefiere aún más los compuestos donde Y es metileno.
Se prefieren los compuestos en la que Ar_{1} y AR_{2} son independientemente, fenileno o piridinodiilo.
Se prefieren los compuestos en la que Ar_{1} es fenileno.
Se prefieren los compuestos en la que Ar_{1} es fenileno o piridinodiilo. Se prefiere aún más los compuestos en la que Ar_{1} es fenileno o piridinodiilo, unido en la posición 1-3. Se prefiere aún más los compuestos en la que Ar_{1} es fenileno o piridinodiilo, donde cualquiera de los anillos está unido en la posición 1-4.
Se prefieren los compuestos en la que AR_{2} es fenileno sustituido. Más específicamente, se prefieren los compuestos en la que AR_{2} es fluorofenileno. Se prefiere aún más los compuestos en la que AR_{2} es fenileno.
Se prefieren los compuestos en la que AR_{2} está unido en la posición 1-4.
Se prefieren los compuestos en la que AR_{2} está unido en la posición 1-3.
Se prefieren los compuestos en la que Ar_{1} está unido en la posición 1-3 ó 1-4.
Se prefieren los compuestos en la que L es -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)- o -NHC(=O)NH-.
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Se prefieren los compuestos de fórmula I en la que
R^{1} es metilo
R^{2} es propilo;
X es O;
Y es metileno; Ar_{1} es fenileno o piridinodiilo; AR_{2} es fenileno o fluorofenileno;
L se selecciona entre el grupo que consiste en -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)- y -NHC(=O)NH-;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en (CH_{2})_{n}COOH,
23
n es 0 ó 1; y
q es preferentemente 0.
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Se prefiere aún más el compuesto de fórmula I que es 4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-N-[2-(2H-tetra-
zol-5-il)-fenil]-bencenosulfonamida.
Otras realizaciones de la invención incluyen un proceso para preparar el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende etapas seleccionadas entre:
(A) para un compuesto de fórmula I donde Z es tetrazolilo,
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cicloadición de un compuesto de fórmula II donde R^{10} es ciano con un reactivo azida,
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(B) para un compuesto de fórmula I donde Z es COOH,
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hidrólisis de un compuesto de fórmula II en la que R^{10} es COOR^{14} y R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, fenilo y bencilo;
27
y
(C) para un compuesto de fórmula I donde Z es COOH,
28
hidrólisis de un compuesto de fórmula II donde R^{10} es ciano;
29
y posteriormente, cuando se necesita una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I, se la obtiene mediante la reacción del ácido de fórmula I con una sal fisiológicamente aceptable o mediante la reacción de un compuesto de fórmula I básico con un ácido fisiológicamente aceptable, o por cualquier otro procedimiento convencional.
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Otra realización de la presente invención proporciona compuestos intermediarios útiles para preparar un compuesto de fórmula I. Más específicamente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II
30
en la que
R^{1}, R^{2}, X, Y, Ar_{1}, Ar_{2} y L son como se definió anteriormente;
R^{10} es CN o COOR^{14} en la que R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, fenilo y bencilo. Un valor concreto de R^{14} es metilo.
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Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por un proceso análogo a uno conocido en la técnica química para producir compuestos estructuralmente análogos o mediante un proceso nuevo descrito en la presente. Esos procesos útiles en la fabricación de un compuesto de fórmula I como se definió anteriormente se proporcionan como características adicionales de la invención y se ilustran mediante los procedimientos siguientes en la que, a menos que se especifique lo contrario, los significados de los radicales genéricos son los definidos anteriormente, y todos los reactivos son bien conocidos en la materia.
Generalmente, se puede preparar un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula II donde R^{10} representa un precursor de Z (Esquema de reacción A, paso a). Más específicamente, un compuesto de fórmula II donde R^{10} es COOCH_{3} o ciano reacciona con una base apropiada como hidróxido de potasio en un solvente apropiado como agua para proporcionar un compuesto de fórmula I donde Z es ácido carboxílico. Adicionalmente, un compuesto de fórmula II donde R^{10} es ciano reacciona con un reactivo azida para proporcionar un compuesto de fórmula I donde Z es tetrazolilo. Los reactivos azida incluyen HN_{3} en la que HN_{3} se obtiene mediante reacción de azida de sodio con un ácido. Los ácidos apropiados incluyen los ácidos próticos como hidrocloruro de trietilamina y cloruro de amonio. Otros ejemplos de reactivos azida incluyen los trialquilsililazidas como trimetilsililazida o un complejo azida metálico de transición como el proporcionado por bromuro de cinc y azida de sodio.
Se puede preparar un compuesto de fórmula II a partir de un compuesto de fórmula III (Esquema de reacción A, paso b) o, alternativamente, a partir de un compuesto de fórmula V (Esquema de reacción A, paso c). Más específicamente, en el paso b, un compuesto de fórmula III donde X es O reacciona en condiciones de Mitsunobu con un compuesto de fórmula IV donde R^{11} es OH, en presencia de una organofosfina como tributilfosfina y un reactivo azodicarbonilo apropiado como 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina para proporcionar un compuesto de fórmula II. Los solventes apropiados incluyen tolueno y diclorometano. En el paso b, un compuesto de fórmula II se puede obtener también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III donde X es O, S, NH con un compuesto de fórmula IV donde R^{11} es un grupo saliente en presencia de una base apropiada como carbonato de cesio y un solvente apropiado como acetona. Los grupos salientes apropiados incluyen haluros como yoduro y ésteres de sulfonato como éster de metanosulfonato.
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Esquema de reacción A
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Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula II a partir de un compuesto de fórmula V (Esquema de reacción A, paso c) donde R^{12} es un precursor apropiado del grupo L. Más específicamente, un compuesto de fórmula V donde R^{12} es amino reacciona con un compuesto de fórmula VI donde R^{13} es cloruro de acilo, en presencia de una base apropiada en un solvente como diclorometano para proporcionar un compuesto de fórmula II donde L es amido. Las bases apropiadas incluyen una amina terciaria como trietilamina. Análogamente, un compuesto de fórmula V donde R^{12} es amino reacciona con un compuesto de fórmula VI donde R^{13} es cloruro de sulfonilo en presencia de una base apropiada en un solvente para proporcionar un compuesto de fórmula II donde L es sulfonamido. Además, un compuesto de fórmula V donde R^{12} es amino reacciona con un compuesto de fórmula VI donde R^{13} es isocianato en un solvente como diclorometano para proporcionar un compuesto de fórmula II donde L es ureido.
Se puede preparar un compuesto de fórmula III donde R^{2} es halo, fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido y similares a partir de un compuesto de fórmula VII (Esquema de reacción B). Más específicamente, un compuesto de fórmula VII donde X es O reacciona en las condiciones de halogenación apropiadas para proporcionar un compuesto de fórmula III donde X es O y R^{2} es un halógeno como cloro, bromo o yodo. Un compuesto de fórmula III donde X es O y R^{2} es un halógeno como cloro, bromo o yodo reacciona con un ácido borónico de fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido y similares, en presencia de un catalizador metálico de transición como Pd(dppf)_{2}Cl_{2} y una base como hidróxido de cesio, para proporcionar un compuesto de fórmula III donde R^{2} es el fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido y similares correspondiente. La reacción se lleva a cabo en un solvente como soluciones de tetrahidrofurano y agua.
Esquema de reacción B
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Se puede preparar un compuesto de fórmula III donde X es S a partir de un compuesto de fórmula III donde X es O. Más específicamente, un compuesto de fórmula III donde X es O reacciona con cloruro de dimetiltiocarbamoilo en un solvente apropiado como diclorometano. El tiocarbamato resultante se calienta en un solvente apropiado como dodecano y se trata con hidróxido de sodio para proporcionar un compuesto de fórmula III donde X es S.
También se puede preparar un compuesto de fórmula III a partir de un compuesto de fórmula IX donde el grupo Pg representa un grupo protector apropiado (Esquema de reacción C). Más específicamente en el paso a, un compuesto de fórmula IX donde R^{2} es un halógeno como yodo o bromo y Pg es metilo, reacciona con un ácido borónico de fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido y similares en presencia de un catalizador metálico de transición como Pd(dppf)_{2}Cl_{2} y una base como hidróxido de cesio para proporcionar un compuesto de fórmula IX donde R^{2} es fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido y similares y Pg es metilo. La reacción se lleva a cabo en un solvente como una solución de tetrahidrofurano y agua. Además, en el paso a, un compuesto de fórmula IX donde R^{2} es fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido y similares reacciona con un haluro de acilo R^{1} como cloruro de acetilo y un ácido de Lewis como cloruro de aluminio en un solvente apropiado para proporcionar un compuesto de fórmula VIII donde R^{1} es metilo y R^{2} es fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido y similares. Los solventes apropiados incluyen el diclorometano. En el paso b, un compuesto de fórmula VIII donde el grupo Pg es metilo reacciona con agentes de desprotección como hidrocloruro de piridina en presencia de radiación de microondas para proporcionar un compuesto de fórmula III donde R^{2} es fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido y similares.
Esquema de reacción C
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Adicionalmente, en el Esquema de reacción C, se puede preparar un compuesto de fórmula III donde R^{2} es fluoroalquilo C1-C3 a partir de un compuesto de fórmula IX donde R^{2} es un halógeno. Más específicamente, un compuesto de fórmula IX donde R^{2} es yodo, X es O y Pg es a un grupo protector apropiado como bencilo reacciona con un éster alquílico de difluoro-ácido fluorosulfonilacético en presencia de hexametilfosforamida y un catalizador metálico de transición como yoduro de cobre en un solvente apropiado, para proporcionar un compuesto de fórmula IX donde R^{2} es trifluorometilo, X es O y Pg es bencilo. Los solventes apropiados incluyen la dimetilformamida. En el paso c, un compuesto de fórmula IX donde R^{2} es trifluorometilo, X es O y Pg es bencilo, reacciona con N-bromosuccinimida en un solvente apropiado como dimetilformamida para proporcionar un compuesto de fórmula X. En el paso d, un compuesto de fórmula X reacciona con tributil-(1-etoxi-vinil)-estannano y un catalizador metálico de transición como tetrakis(trifenilfosfina)paladio en un solvente como dioxano seguido de hidrólisis ácida para proporcionar un compuesto de fórmula VIII donde R^{1} es metilo, R^{2} es trifluorometilo, X es O y Pg es bencilo. En el paso b, un compuesto de fórmula VIII donde R^{1} es metilo, R^{2} es trifluorometilo, X es O y Pg es bencilo reacciona con un catalizador metálico de transición como hidróxido de paladio en presencia de una fuente de hidrógeno efectiva como ciclohexeno para proporcionar un compuesto de fórmula III donde R^{1} es metilo, R^{2} es trifluorometilo y X es O. Los solventes apropiados incluyen el etanol.
Se puede preparar un compuesto de fórmula IV donde L es C(=O)NH a partir de un compuesto de fórmula XI como se describe en el Esquema de reacción D. Más específicamente, en el paso a, un compuesto de fórmula XI donde R^{11} es un grupo saliente incluido un halógeno como cloro, reacciona con un compuesto de fórmula XII y una base como carbonato de potasio para proporcionar un compuesto de fórmula IVa donde L es C(=O)NH. Análogamente, un compuesto de fórmula XIa reacciona con un compuesto de fórmula XII en presencia de una base en un solvente para proporcionar un compuesto de fórmula IVb donde L es SO_{2}NH.
Esquema de reacción D
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Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en forma de composición farmacéutica, es decir, combinados con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, cuya proporción y naturaleza la determinan la solubilidad y las propiedades químicas del compuesto seleccionado, la ruta de administración elegida y las prácticas farmacéuticas estándares. Los compuestos de la presente invención, aunque efectivos en sí mismos, se pueden formular y administrar en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, a los efectos de estabilidad, cristalización conveniente, mayor solubilidad y características similares.
En la práctica, los compuestos de fórmula I usualmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas, es decir, mezclados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, cuya proporción y naturaleza la determinan las propiedades químicas del compuesto de fórmula I seleccionado, la ruta de administración elegida y las prácticas farmacéuticas estándares.
Por lo tanto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar por medio de diferentes rutas. En el tratamiento de un paciente afligido por los trastornos descritos anteriormente, el compuesto de fórmula I puede administrarse de cualquier manera o modo que haga que el compuesto esté biodisponible en una cantidad efectiva, incluidas las rutas orales y parenterales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I se pueden administrar oralmente, por inhalación, por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal y similares. La administración oral se prefiere generalmente para el tratamiento de los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en la presente.
El experto en la preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y modo de administración según las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o dolencia a tratar, la gravedad del trastorno o dolencia y otras circunstancias importantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing Co. 1990).
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de maneras conocidas en la técnica farmacéutica. El vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo o medio para el ingrediente activo. Los vehículos o excipientes apropiados son ampliamente conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede adaptarse para uso oral, parenteral, tópico o por inhalación, y se puede administrar al paciente en forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhalantes, supositorios, soluciones, suspensiones o similares.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o cápsulas o en comprimidos. A los efectos de una administración oral terapéutica, los compuestos se pueden incorporar con excipientes y se pueden usar en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones deben contener por lo menos 4% del compuesto de la presente invención, el ingrediente activo, pero puede variar según la forma en particular y puede ser entre 4% y 70% aproximadamente, del peso de la unidad. La cantidad de compuesto presente en las composiciones es la que proporciona una dosis apropiada. Una persona experta en la materia puede determinar las composiciones y preparaciones preferidas de conformidad con la presente invención.
Los comprimidos, cápsulas, pastillas y similares también pueden contener uno o más de los siguientes adyuvantes: aglutinantes como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes como almidón o lactosa, desintegrantes como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes como dióxido de silicio coloidal; y se pueden agregar edulcorantes como sucrosa o sacarina o un saborizante como menta, salicilato de metilo o naranja. Cuando la forma de presentación de la dosis es una cápsula, ésta puede contener, además de los materiales mencionados anteriormente, un vehículo líquido como polietilenglicol o un ácido graso. Otras formas de presentación de dosis pueden contener otros materiales diferentes que modifican la forma física de la unidad de dosis, por ejemplo, recubrimientos. Por lo tanto, los comprimidos pueden estar recubiertos con azúcar, goma laca u otros agentes de recubrimiento. Un jarabe puede contener, además de los compuestos de la presente invención, sucrosa como edulcorante y diferentes conservantes, tintas, colorantes y saborizantes. Los materiales utilizados para preparar estas diversas composiciones deben ser farmacéuticamente puros e inocuos en las cantidades empleadas.
En el caso de la administración parenteral, los compuestos de la presente invención pueden estar incorporados a una solución o suspensión. Habitualmente, estas preparaciones contienen por lo menos 0,1% del compuesto de la invención pero su proporción puede variar del 0,1% al 90% aproximadamente del peso total. La cantidad de compuesto de fórmula I presente en tales composiciones es la que proporciona una dosis apropiada. Las soluciones o suspensiones también pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles como agua para inyectables, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antimicrobianos como alcohol bencilo o parabeno de metilo; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; quelantes como ácido etilendiaminotetraacético; tampones como acetatos, citratos o fosfatos; y agentes para ajustar la tonicidad como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede estar contenida en ampollas, jeringas descartables o viales de vidrio o plástico. El experto en la materia puede determinar las composiciones y preparaciones preferidas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar tópicamente y en ese caso, el vehículo puede comprender una base en solución, ungüento o gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: petrolato, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes como agua y alcohol y emulsionantes y estabilizadores. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración de la fórmula I o de su sal farmacéutica entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% p/v (peso por unidad de volumen).
Los compuestos de fórmula I son potenciadores de la función del receptor metabotrópico del glutamato (mGlu), en particular, son potenciadores de los receptores mGlu2. Es decir que los compuestos de fórmula I aumentan la respuesta del receptor mGlu2 ante el glutamato o un agonista del glutamato, aumentando la función de los receptores. El comportamiento de los potenciadores de fórmula I en los receptores mGlu2 se muestra en el Ejemplo A, que es apropiado para identificar los potenciadores útiles para llevar a cabo la presente invención. Se espera que los potenciadores de la presente invención sean útiles para tratar numerosos trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción glutamática descritos en la presente y también otros que en opinión de los expertos en la materia puedan tratarse con estos potenciadores.
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Ejemplo A Potenciación del aumento causado por el glutamato en el calcio intracelular con una línea celular que expresa el mGlu2
Las líneas celulares que expresan los receptores mGlu2 humanos se derivan como se describió anteriormente (Desai, Burnett, Mayne, Schoepp, Mol. Pharmacol. 48, 648-657, 1995) y se cultivan en DMEM con suero bovino fetal dializado al 5%, glutamina 1 mM, piruvato de sodio 1 mM, geneticina G418 50 mg/mL e higromicina B 0,2 mg/mL. Los cultivos confluentes se pasan semanalmente. Se hace referencia a estas células como células RGT (por "Transportador de Glutamato de Rata") y fueron cotransfectadas con el transportador glutamato/aspartato GLAST. La línea celular RGT que expresa los receptores mGlu2 se transfecta establemente con la proteína G promiscua, G\alpha15, para cambiar la ruta de señalización al receptor mGlu2 por una que pueda medirse fácilmente a través de la liberación de calcio intracelular. Los niveles de calcio intracelular se controlan antes y después de la adición de fármacos en un lector fluorométrico de placa (en este caso, FLIPR, Molecular Devices). En todo el procedimiento se usa el siguiente tampón como tampón de ensayo: KCl 10 mM, NaCl 138 mM, CaCl_{2} 5 mM, MgCl_{2} 1 mM, NaH_{2}PO_{4} 4 mM, glucosa 10 mM, HEPES 10 mM, pH 7,4. Las células colocadas en las placas 48 horas antes, a una densidad de 30-40.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos se cargan con una tinta sensible al calcio durante 90 minutos a 25ºC. Se mezcla Fluo-3 (2 mM en DMSO, Molecular Probes) con un volumen igual de ácido plurónico al 10% en DMSO y se diluye a 8 mM en el tampón descrito anteriormente, que contenía suero bovino fetal al 10% para formar el tampón de carga. Después de cargar las células, se elimina el tampón de carga y se reemplaza con tampón de ensayo antes de agregar el fármaco y analizar en el FLIPR. La señal resultante de la adición de los compuestos de fórmula (I) y de concentraciones submaximales de un antagonista del sitio del glutamato (por ej., glutamato 1 mM) se determina calculando la diferencia entre la fluorescencia de fondo y la altura del pico fluorescente máximo en cada pocillo y expresando los resultados como un porcentaje de la señal registrada con una respuesta máxima de glutamato (glutamato 30 mM, habitualmente entre 30-50.000 unidades fluorescentes relativas). Luego, a la curva dosis-%respuesta resultante se le aplican curvas de cuadrados mínimos con una ecuación de cuatro parámetros para determinar los valores de CE_{50} resultantes.
Los compuestos de fórmula (I) de los ejemplos afectan la potenciación de los receptores mGlu2 en valores de CE_{50} menores a 12,5 \muM. Más específicamente, los ejemplos 1, 3, 8, 10, 12, 13 y 17 afectan la potenciación de los receptores mGlu2 en valores CE_{50} menores a 100 nM.
Los compuestos de fórmula I son moduladores de la función del receptor leucotrieno, en particular, son antagonistas de los receptores leucotrieno. Es decir, los compuestos de fórmula I antagonizan al receptor cisteinil-leucotrieno D4 (LTD4). En el Ejemplo B, se muestra el antagonismo del receptor cisteinil-leucotrieno D4 (LTD4) por los compuestos de fórmula I, que es adecuado para identificar antagonistas útiles para llevar a cabo la presente invención. De esta forma los antagonistas leucotrieno de la presente invención son útiles para tratar diversas alergias y trastornos inflamatorios mediados por los leucotrienos descritos en la presente, y otros trastornos que a criterio del experto en la materia se puedan tratar con dichos antagonistas.
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Ejemplo B Antagonismo del aumento causado por el cisteinil-leucotrieno D4 (LTD4) en el calcio intracelular en una línea celular que expresa el receptor cisteinil-leucotrieno 1 (CysLT1)
Se derivan líneas celulares que expresan el receptor humano CysLT1 [AV12-664 (ATCC-9595)] y se mantienen en el medio de cultivo DMEM con suero bovino fetal dializado al 5%, glutamina 1 mM y piruvato de sodio 1 mM. Los cultivos confluentes se pasan semanalmente. Se miden los niveles de calcio intracelular en las células que expresan el CysLT1 con la adición de LTD4, con o sin exposición previa a los compuestos analizados como antagonistas, con un lector fluorométrico de placa (FLIPR, Molecular Devices). En todo el procedimiento se usa el siguiente tampón como tampón de ensayo: solución salina tamponada Hanks sin rojo fenol (GIBCO) con HEPES 10 mM, pH 7,4. Las células colocadas en las placas 48 horas antes, a una densidad de 20-25.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos se cargan con una tinta sensible al calcio durante 90 minutos a 25ºC. Se mezcla Fluo-3 (2 mM en DMSO, Molecular Probes) con un volumen igual de ácido plurónico al 10% en DMSO y se diluye a 8 \muM en el tampón descrito anteriormente, que contenía suero bovino fetal al 10% para formar el tampón de carga. Después de cargar las células, se elimina el tampón de carga y se reemplaza con tampón de ensayo antes de agregar el fármaco y analizar en el FLIPR durante varios minutos. La señal resultante de la adición LTD4 6 nM (proporciona aproximadamente 90% de la señal máxima con LTD4 25 nM) se determina calculando la diferencia entre la fluorescencia de fondo y la altura del pico fluorescente máximo en cada pocillo y expresando los resultados como un porcentaje de la señal registrada sin pretratamiento de los compuestos de análisis. Luego, a la curva dosis-%inhibición resultante se le aplican curvas de cuadrados mínimos con una ecuación de cuatro parámetros para determinar los valores de CI_{50} resultantes.
Los compuestos de fórmula (I) de los ejemplos afectan el antagonismo de los receptores CysLT1 en valores de CI_{50} menores a 12,5 \muM. Más específicamente, los ejemplos 1, 8, 10, 12, 13 y 17 afectan el antagonismo de los receptores CysLT1 en valores CI_{50} menores a 500 nM.
En una realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento de la migraña.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento del asma.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento de la ansiedad.
En particular, los trastornos de ansiedad preferidos son el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de angustia y el trastorno de conducta obsesiva-compulsiva.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento de la esquizofrenia.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento de la epilepsia.
Como los compuestos de fórmula I mejoran la función fisiológica normal de los receptores mGlu, los compuestos de fórmula I son útiles para tratar numerosos trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción glutamática, incluidos: trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos como deficiencias cerebrales posteriores a cirugía de bypass cardíaco e injertos, apoplejía, isquemia cerebral, lesión de médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico, demencia (incluida demencia causada por el sida, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, lesiones oculares, retinopatías, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson idiopática y por drogadicción, espasmos musculares y trastornos asociados con espasmos musculares (incluidos temblores), epilepsia, convulsiones, migraña (incluidas jaquecas), incontinencia urinaria, tolerancia farmacológica, abstinencia (de sustancias como opiáceos, nicotina, tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, somníferos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (inclusive trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de angustia y trastorno de conducta obsesiva-compulsiva), trastornos del humor (inclusive depresión, manía, bipolaridad), neuralgia del trigémino, hipoacusia, acúfenos, degeneración macular ocular, edema cerebral, dolor (inclusive dolor agudo y crónico, dolor intenso, dolor incoercible, dolor neuropático y dolor postraumático), discinesia tardía, trastornos del sueño (incluida la narcolepsia), trastornos de déficit de atención e hiperactividad y trastornos de la conducta.
Actualmente, la cuarta edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV^{TM}) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de diagnóstico para identificar muchos de los trastornos descritos en la presente. El experto en la materia reconocerá que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en la presente y que estos sistemas evolucionan con el progreso de la ciencia médica.
Los compuestos de fórmula I potencian la respuesta del receptor mGlu, en particular la respuesta del receptor mGlu2, al glutamato y los agonistas del glutamato. Dichos agonistas son fácilmente reconocibles y algunos están disponibles en la materia. Schoepp, D.D., Jane, D.E., Monn, J.A., Neuropharmacology 38: 1431-1476, (1999).
Por lo tanto, en una realización más concreta, se entiende que la presente invención se relaciona con un procedimiento para potenciar la acción de un agonista del receptor de glutamato en los receptores mGlu del Grupo II, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un potenciador mGlu2, en particular un compuesto de fórmula I, en combinación con una cantidad potenciada de un agonista del receptor mGlu. Tal combinación puede ser ventajosa puesto que puede aumentar la actividad y selectividad del agonista mGlu.
Como se usa en la presente, el término "paciente" significa un animal de sangre caliente como un mamífero que sufre uno o más trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción glutamática. Se entiende que los conejillos de India, perros, gatos, ratas, ratones, caballos, vacas, ovejas y seres humanos, y en particular, los seres humanos, son ejemplos de animales comprendidos dentro del significado del término. Se entiende también que esta invención se relaciona específicamente con la potenciación de los receptores metabotrópicos del glutamato de los mamíferos.
Se entiende también que el experto en la materia puede influir en los trastornos neurológicos y psiquiátricos al tratar a un paciente que actualmente sufre esos trastornos o tratar profilácticamente a un paciente que sufre esos trastornos, con una cantidad efectiva del compuesto de fórmula I. Por lo tanto, los términos "tratamiento" y "tratar" significan todos los procesos donde puede haber un enlentecimiento, interrupción, detención o control de la progresión de los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en la presente, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas del trastorno, e incluyen el tratamiento profiláctico de esos trastornos neurológicos y psiquiátri-
cos.
Como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" de un compuesto de fórmula I significa una cantidad, es decir, a una dosis, que es efectiva para tratar los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en la presente.
El médico responsable del diagnóstico, al igual que el experto en la técnica, puede determinar fácilmente la cantidad efectiva usando técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Para determinar la cantidad efectiva, la dosis de un compuesto de fórmula I, el médico debe considerar varios factores, incluso, sin restricción: el compuesto de fórmula I a administrar; la administración conjunta de un agonista mGlu, si se usa uno; la especie mamífera; el tamaño, edad y salud general del paciente; el trastorno concreto a tratar; el grado de desarrollo o la gravedad del trastorno; la respuesta del paciente en particular; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; la posología seleccionada; el uso de otra medicación concomitante; y otras circunstancias pertinentes.
Se espera que la cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I varíe de aproximadamente 0,01 miligramos por kilo de peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/día. El experto en la materia puede determinar las cantidades preferidas.
Como se usa en la presente, el término "cantidad potenciada" significa una cantidad de un agonista mGlu, es decir, la dosis de agonista que es efectiva para tratar los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en la presente cuando se le administra en combinación con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Cabe esperar que la cantidad potenciada sea menor que la cantidad necesaria para proporcionar el mismo efecto cuando el agonista mGlu se administra sin una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I.
El médico responsable del diagnóstico, al igual que el experto en la técnica, puede determinar fácilmente una cantidad potenciada usando técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Para determinar una cantidad potenciada, la dosis de un agonista mGlu a administra en combinación con un compuesto de fórmula I, el médico debe considerar varios factores, incluso, sin limitación: el agonista mGlu elegido para administrar, su potencia y selectividad; el compuesto de fórmula I que se administrará conjuntamente; la especie mamífera; el tamaño, edad y salud general del paciente; el trastorno concreto a tratar; el grado de desarrollo o la gravedad del trastorno; la respuesta del paciente en particular; los modos de administración; las características de biodisponibilidad de las preparaciones administradas; la posología seleccionada; el uso de otra medicación concomitante; y otras circunstancias pertinentes.
Se espera que la cantidad potenciada de un agonista mGlu a administrar en combinación con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I varíe entre aproximadamente 0,1 miligramos por kilo de peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/día y cabe esperar que sea menor que la cantidad necesaria para proporcionar el mismo efecto que cuando se administra una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. El experto en la materia puede determinar las cantidades preferidas de un agonista mGlu coadministrado.
De los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción glutamática que se tratan de conformidad con la presente invención, se prefiere en particular, el tratamiento de migrañas, ansiedad, esquizofrenia y epilepsia. En particular, los trastornos de ansiedad preferidos son el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de angustia y el trastorno de conducta obsesiva-compulsiva.
De esta forma, en una realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo para usar en el tratamiento de la migraña.
En una de las fuentes de herramientas de diagnóstico disponibles, Dorland's Medical Dictionary (23ª ed., 1982, W. B. Saunders Company, Filadelfia, PA), se define la migraña como un conjunto de síntomas que incluye cefaleas periódicas, usualmente temporales y unilaterales, frecuentemente acompañadas por irritabilidad, náuseas, vómitos, constipación o diarrea y fotofobia. Como se usa en la presente, el término "migraña" incluye estas cefaleas periódicas, tanto temporales como unilaterales, la irritabilidad, náuseas, vómitos, constipación o diarrea y fotofobia asociados y otros síntomas asociados. El experto en la materia reconocerá que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluida la migraña, y que estos sistemas evolucionan con el progreso de la ciencia médica.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo para usar en el tratamiento de la ansiedad. Actualmente, la cuarta edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV^{TM}) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye la ansiedad y los trastornos relacionados. Éstos incluyen: trastorno de angustia con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de angustia, fobia específica, fobia social, trastorno de conducta obsesiva-compulsiva, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a enfermedad, trastorno de ansiedad causado por drogas o fármacos y trastornos de ansiedad sin especificar. Como se usa en la presente, el término "ansiedad" incluye el tratamiento de aquellos trastornos de ansiedad y trastornos relacionados como se describen en el DSM-IV. El experto en la materia reconocerá que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos, y en particular de la ansiedad, y que estos sistemas evolucionan con el progreso de la ciencia
médica. Por lo tanto, el término "ansiedad" incluye los trastornos similares descritos en otras fuentes de diagnóstico.
Se han descrito numerosos modelos de experimentación con animales para el estudio de la migraña y la ansiedad. Un modelo de migraña comúnmente usado es el modelo de extravasación en duramadre descrito por Phebus et al., Life Sci., 61(21), 2117-2126 (1997), el cual puede utilizarse para evaluar los compuestos de la presente.
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Ejemplo C Modelo animal de extravasación de proteínas plasmáticas en la duramadre (PPE)
Se anestesian ratas macho Harlan Sprague-Dawley (250-350 g) con pentobarbital sódico (65 mg/kg, i.p.) y se colocan un marco estereotáctico (David Kopf Instruments) con la barra de incisión colocada a -2,5 mm. Después de realizar un corte en el cuero cabelludo siguiendo la línea media sagital, se perfora el cráneo con dos pares de agujeros bilaterales (3,2 mm posteriormente, 1,8 y 3,8 mm lateralmente, todas las coordenadas respecto del bregma). Se pasan a través de los orificios en ambos hemisferios los pares de electrodos estimulantes de acero inoxidable, aislados salvo en las puntas (Rhodes Medical Systems, Inc.), hasta una profundidad de 9,2 mm.
Se expone la vena femoral y se inyecta intravenosamente (i.v.) una dosis del compuesto de análisis, en un volumen de dosificación de 1 mL/kg. Aproximadamente 8 minutos después de la inyección intravenosa, se inyecta (también intravenosamente) una dosis de 20 mg/kg de seroalbúmina bovina-isotiocianato de fluoresceína (FITC-BSA). Las funciones FITC-BSA como marcador de la extravasación de proteínas. Exactamente 10 minutos después de inyectar el compuesto de análisis, se estimula el ganglio del trigémino izquierdo durante 5 minutos a 1,0 mA (5 Hz, 5 msec de duración) con un estimulador Model S48 Grass equipado con una unidad de aislación fotoeléctrica PSIU6 (Grass-Telefactor).
Alternativamente, se administra oralmente a las ratas (que pasaron toda la noche en ayunas) una dosis de compuesto de análisis a razón de 2 mL/kg. Aproximadamente 50 minutos después, se anestesian los animales y se les coloca en un marco estereotáctico como se describió anteriormente. Exactamente 58 minutos después de la dosis p.o., se administra FITC-BSA (20 mg/kg, i.v.) a los animales. Exactamente una hora después de la dosis p.o., se estimulan los animales como se describió anteriormente.
Cinco minutos después de la estimulación, se matan los animales por exsanguinación con 40 mL de solución salina. Se quita la parte superior del cráneo para facilitar la recolección de membranas de la duramadre. Se toman muestran de membrana de ambos hemisferios, se enjuaga con agua y se colocan extendidas en portaobjetos. Una vez secos, se cubren los tejidos con un cubreobjetos y una solución de glicerol al 70%/agua.
Se utiliza un microscopio de fluorescencia (Zeiss) equipado con un monocromador de rejilla y un espectrofotómetro para cuantificar la cantidad de FITC-BSA en cada muestra. Se utiliza una longitud de onda de excitación de aproximadamente 490 nm y se determina la intensidad de emisión a 535 nm. El microscopio está equipado con una etapa motorizada y está conectado a un ordenador personal. Esto facilita el movimiento computarizado de la etapa con medida de fluorescencia a 25 puntos (etapas de 500 nm) en cada muestra de duramadre. Se determina la desviación media y estándar de las medidas por medio del ordenador.
La extravasación inducida por la estimulación eléctrica del ganglio del trigémino es un efecto homolateral (es decir, ocurre solo en el lado de la duramadre donde se estimula el ganglio del trigémino). Esto permite utilizar la otra mitad de la duramadre (la no estimulada) como referencia. Se calcula la relación entre la cantidad de extravasación en la duramadre del lado estimulado y la cantidad de extravasación en el lado no estimulado. Los animales del grupo de referencia, a los que se les administró solamente solución salina, dieron una relación de aproximadamente 2,0. Por el contrario, un compuesto que impidió efectivamente la extravasación en la duramadre del lado estimulado, arrojaría una relación de aproximadamente 1,0.
El modelo de reflejo de sobresalto potenciado por el miedo se usa mucho como modelo para la ansiedad y se puede utilizar para evaluar los compuestos de la presente. Davis, Psychopharmacol., 62, 1 (1979); Davis, Behav. Neurosci., 100, 814 (1986); Davis, Tr. Pharmacol. Sci., 13, 35 (1992).
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Ejemplo D Paradigma de sobresalto potenciado por miedo
Se adquirieron ratas Sprague-Dawley macho de 325-400 g de Harlan Sprague-Dawley, Inc. (Cumberland, IN) y se dejó que se aclimataran durante una semana antes de comenzar el ensayo. Se alojó a las ratas en forma individual, con alimento y agua a voluntad, en una habitación con un ciclo de 12 horas de luz (entre las 6:00 A.M. y las 6:00 P.M.) y 12 horas de oscuridad. Se preparó el compuesto de fórmula I de análisis en una suspensión de 5% de etanol, 0,5% de CMC, 0,5% de Tween 80 y 99% de agua. Se preparó ácido 2S-2-amino-2-(1S,2S-2-carboxiciclopropan-1-il)-3-(xant-9-il)propiónico en agua estéril. Se administra a las ratas del grupo de referencia el vehículo respectivo.
Se lleva a cabo el paradigma de sobresalto potenciado por miedo durante tres días consecutivos. Durante los tres días, antes de iniciar el ensayo, se realiza un período de adaptación de 5 minutos. El primer día del ensayo (sobresalto inicial), después del período de adaptación, se somete al animal a 30 pruebas acústicas de 120 db. Se utiliza la amplitud de sobresalto media (Vmax) para distribuir a los animales con medias similares en grupos antes de comenzar el acondicionamiento. El segundo día, se lleva a cabo el acondicionamiento de los animales. Cada animal recibe un choque de 0,5 mA durante 500 msec precedido por una presentación lumínica de 5 segundos que permanece encendida durante todo el choque. Se administran diez presentaciones de luz y choque. El tercer día, se realiza el ensayo en la que se administran los fármacos antes del análisis. Veinticuatro horas después del acondicionamiento, se llevan a cabo las sesiones de análisis del reflejo de sobresalto. Al comienzo de cada sesión, se presentan 10 pruebas de sobresalto acústico (120 dB) sin luz. Luego, se realizan 20 pruebas aleatorias solo con ruido y 20 pruebas aleatorias de ruido precedido por luz. Se promedia la amplitud de la respuesta de sobresalto de cada animal, excluyendo las 10 primeras pruebas. Los datos se presentan como la diferencia entre luz + ruido y solo ruido. Se analizan las diferencias de las amplitudes de la respuesta del reflejo de sobresalto con un software estadístico JMP usando un ANOVA (análisis de la varianza, prueba de la t) unilateral. Las diferencias grupales se consideran significativas con p<0,05.
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En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo para usar en el tratamiento de la epilepsia.
Actualmente, hay varios tipos y subtipos de convulsiones asociadas a la epilepsia, incluidas las de etiología idiopática, sintomática y criptogénica. Estas convulsiones epilépticas pueden ser focales (parciales) o generalizadas. También pueden ser simples o complejas. La epilepsia se describe en Epilepsy: A comprehensive textbook. Edición de Jerome Engel, Jr. y Timothy A. Pedley (Lippincott-Raven, Filadelfia, 1997). Actualmente, la Clasificación Internacional de Enfermedades, 9ª revisión (ICD-9), proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye la epilepsia y otros trastornos relacionados. Éstos incluyen: epilepsia generalizada no convulsiva, epilepsia generalizada convulsiva, epilepsia menor, epilepsia mayor, epilepsia parcial con pérdida de conocimiento, epilepsia parcial sin pérdida de conocimiento, espasmos en flexión, epilepsia parcial continua, otras formas de epilepsia, epilepsia, sin especificar. Como se usa en la presente, el término "epilepsia" incluye todos estos tipos y subtipos. El experto en la materia reconocerá que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluida la epilepsia, y que estos sistemas evolucionan con el progreso de la ciencia médica.
Se han utilizado diversos modelos de electrochoque como modelo de trastornos convulsivos.
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Ejemplo E Convulsiones causadas por electrochoques
La aplicación de estimulación eléctrica mediante electrodos corneales en ratones puede provocar convulsiones tónicas con extensión en los miembros traseros. Se considera que el bloqueo de las convulsiones tónicas extensoras provocadas por los electrochoques es un procedimiento de predicción para los fármacos que bloquean la propagación de las convulsiones y pueden ser efectivos para evitar varios tipos de convulsiones en los seres humanos, inclusive las convulsiones epilépticas.
Se administró vehículo o una dosis de un compuesto de análisis a grupos de 5 a 10 ratones cada uno. Treinta minutos después, se administra un electrochoque (10 mA, 0,2 segundos de duración) con electrodos transcorneales. Se registra la cantidad de ratones que exhiben convulsiones tónicas extensoras en cada grupo. Los datos se informan como el porcentaje de ratones protegidos contra convulsiones.
La presente invención se ilustra en mayor detalle mediante los siguientes ejemplos y preparaciones. Estos ejemplos y preparaciones son meramente ilustrativos y no limitan la invención en forma alguna.
Los términos usados en los ejemplos y preparaciones tienen los significados habituales a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, "ºC" significa grados Celsius; "N" significa normal o normalidad; "M" significa molar o molaridad; "mol" significa mol o moles; "mmol" significa milimol o milimoles; "mmol" significa micromol o micromoles; "kg" significa kilogramo o kilogramos; "g" significa gramo o gramos; "mg" significa microgramo o microgramos; "mg" significa miligramo o miligramos; "mL" significa microlitro o microlitros; "mL" se refiere mililitro o mililitros; "L" significa litro o litros; "bp" significa punto de ebullición; "mp" significa punto de fusión; "salmuera" significa una solución acuosa saturada de cloruro de sodio; "h o hr" significa hora u horas; "min" significa minuto o minutos; "MS" significa espectrofotometría de masa; "NMR" significa resonancia magnética nuclear; "TFA" significa ácido trifluoroacético; "CH_{2}Cl_{2}" o "DCM" significa diclorometano; "DCE" significa dicloroetano; "MeOH" significa metanol; "NH_{4}OH" significa solución acuosa concentrada amoniacal; "HCl" significa cloruro de hidrógeno; "MTBE" significa éter metil terc-butílico; "DSC" significa calorimetría de exploración diferencial. "DMEM" significa medio de Eagle modificado por Dulbecco. Los cambios químicos se proporcionan en \delta y los espectros de NMR se obtuvieron en CDCl_{3}, a menos que se indique lo contrario.
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Preparación 1 Síntesis de 2-yodo-benceno-1,3-diol
Se añade bicarbonato de sodio (27,9 g, 333 mmol) a una solución de benceno-1,3-diol (33,0 g, 300 mmol) y yodo (81,5 g, 321 mmol) en agua (225 mL) enfriada a 0ºC y agitar. Se calienta gradualmente la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se extrae con éter dietílico, se combinan las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, se filtran y concentran bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco. Se tritura el sólido en cloroformo (100 mL) enfriado a -10ºC. Después de 30 minutos, se filtra el precipitado, se lava con cloroformo frío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (49,0 g, 69%): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 6,33 (d, 2H), 6,93 (t, 1H), 10,03 (s, 2H).
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Preparación 2 Síntesis de 1,3-bis-benciloxi-2-yodo-benceno
Se añade bromuro de bencilo (7,97 g, 46,6 mmol) a una solución de 2-yodo-benceno-1,3-diol (5,00 g, 21,2 mmol) y carbonato de cesio (15,2 g, 46,6 mmol) en dimetilformamida (200 mL) y se agita. Después de 18 horas, se concentra bajo presión reducida. Se añade agua (500 mL) y agitar. Después de 1 hora se filtra el precipitado resultante y se lava con agua y hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (6,30 g, 71%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 5,18 (s, 4H), 6,55 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,29-7,53 (m, 10H).
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Preparación 3 Síntesis de 1,3-bis-benciloxi-2-trifluorometil-benceno
Se añade metil éster del ácido difluoro-fluorosulfonil-acético (15,0 g, 78,1 mmol) a una solución de 1,3-bis-benciloxi-2-yodo-benceno (6,50 g, 15,6 mmol), hexametilfosforamida (13,99 g, 78,1 mmol) y yoduro de cobre (3,57 g, 18,7 mmol) en dimetilformamida (50 mL) y agitar. Se calienta la reacción a 80ºC. Después de 18 horas se enfría a temperatura ambiente. Se añade cloruro de amonio acuoso saturado (250 mL) y se extrae con éter. Se combinan las capas orgánicas y se lavan con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar un residuo. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un 20% de acetato de etilo:hexanos para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente (4,60 g, 82%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 5,14 (s, 4H), 6,67 (d, 2H), 7,29-7,46 (m, 11H).
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Preparación 4 Síntesis de 1,3-bis-benciloxi-4-bromo-2-trifluorometil-benceno
Se añade N-bromosuccinimida (4,67 g, 26,23 mmol) a una solución de 1,3-bis-benciloxi-2-trifluorometil-benceno (9,40 g, 26,2 mmol) en dimetilformamida (100 mL) y se agita. Después de 18 horas se añade agua y se extrae con éter dietílico. Se combinan las capas orgánicas, se secan con sulfato de sodio, se filtran y concentran bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite anaranjado (11,20 g, 98%): ^{1}H NMR (CD_{3}CN) \delta 4,97 (2, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,33-7,55 (m, 10H), 7,79 (d, 1H).
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Preparación 5 Síntesis de 1-(2,4-bis-benciloxi-3-trifluorometil-fenil)-etanona
Se añade tetrakis(trifenilfosfina)paladio (2,93 g, 2,54 mmol) a una solución de 1,3-bis-benciloxi-4-bromo-2-trifluorometil-benceno (11,10 g, 25,4 mmol) y tributil-(1-etoxi-vinil)-estanano (10,08 g, 27,92 mmol) en dioxano (250 mL) y se agita. Se purgan el recipiente de reacción con argón. Se calienta a 100ºC. Después de 6 horas se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. Se añade ácido clorhídrico acuoso 2N (50 mL) y tetrahidrofurán (200 mL) y se agita. Después de 30 minutos se agrega agua y se extrae con acetato de etilo. Se combinan las capas orgánicas, secar con sulfato de sodio, se filtran y concentran bajo presión reducida para proporcionar un residuo. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de 0-20% de acetato de etilo:hexanos para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente (6,10 g, 60%): ^{1}H NMR (CD_{3}CN) \delta 2,48 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,33-7,48 (m, 10H), 7,83 (d, 1H).
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Preparación 6 Síntesis de 1-(2,4-dihidroxi-3-trifluorometil-fenil)-etanona
Se añade un 20% de hidróxido de paladio sobre carbono (11,0 g, 15 mmol) a una solución de 1-(2,4-bis-benciloxi-3-trifluoroma-til-fenil)-etanona (6,00 g, 15 mmol) en etanol (75 mL) y ciclohexeno (75 mL) y agitar. Se purga el recipiente de reacción con argón. Se calienta a reflujo. Después de 18 horas se enfría a temperatura ambiente, se filtra y concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris (3,00 g, 91%): ^{1}H NMR (CD_{3}CN) \delta 2,55 (s, 3H), 6,51 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 13,91 (bs, 1H).
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Preparación 7 Síntesis de S-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenil) éster del ácido dimetil-tiocarbámico
Se agita una mezcla de 1-(2,4-dihidroxi-3-propil-fenil)-etanona (2 g, 10,3 mmol), trietilamina (1,6 mL 11,3 mmol) y diclorometano (40 mL) a temperatura ambiente. Se añade cloruro de dimetiltiocarbamoilo (1,27 g, 10,3 mmol) y Se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se lava la mezcla con ácido clorhídrico 1M (25 mL), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con hexanos a 7:3 hexanos:acetato de etilo para proporcionar O-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenil) éster del ácido dimetil-tiocarbámico (1,2 g, 41%) como un sólido amarillo claro. Se agita el sólido amarillo en tetradecano (10 mL) a 250ºC durante una hora y purificar mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con hexanos a 6:4 hexanos:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1,08 g, 90%) como un sólido blanco. LCMS (m/z) 280 m-1.
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Preparación 8 Síntesis de 1-(2-hidroxi-4-mercapto-3-propil-fenil)-etanona
Se somete a reflujo una mezcla agitada de S-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenil) éster del ácido dimetil-tiocarbámico (1,08 g, 3,84 mmol), hidróxido de potasio (1,1g, 19,2 mmol), etanol (25 mL) y agua (10 mL) durante 2-horas. Se enfría la reacción en un baño de hielo/agua y ajustar el pH a 2 con ácido clorhídrico 5N acuoso. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 X 50 mL). Se combinan los extractos y se lavan con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y concentran para proporcionar el compuesto del título (0,76 g, 94%) como un aceite marrón que se solidifica al reposar. LCMS (m/z) 211 m-1.
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Preparación 9 Síntesis de 2-fluoro-3-metoxi-fenol
Se agitó una mezcla de 2-fluoroanisol (1,8 ml, 15,85 mmol), pentametildietienotriamina (3,6 mL, 17,45 mmol) y tetrahidrofurán (10 mL) a -78ºC. Se agregó por goteo una solución de n-Butillitio 2,5 M en hexanos (7 ml, 17,45 mmol) y la solución resultante se agitó a -78ºC durante 2 hr. Se agregó trimetilborato (2 mL, 17,45 mmol), la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr. Se agregó ácido acético (1,4 ml, 23,8 mmol) seguido de una solución acuosa de un 30% de peróxido de hidrógeno (1,8 mL, 17,45 mmol) y la mezcla resultante se agitó rápidamente durante 18 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 mL). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron a un volumen de aproximadamente 10 mL. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con hexanos a 8:1 hexanos:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1,65 g, 73%) como un aceite incoloro. MS ES 141 m-1.
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Preparación 10 Síntesis de 1-(3-fluoro-2,4-dihidroxi-fenil)-etanona
Una solución de 2-fluoro-3-metoxi-fenol (0,5 g, 3,53 mmol) y diclorometano se agitó a -78ºC. Se agregó una solución de tribromuro de boro 1M en diclorometano (3,9 mL, 3,9 mmol) lentamente, la mezcla se agitó durante 10 min en frío, luego se calentó hasta 0ºC y se agitó 1 hr. La reacción se inactivó con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche El producto se extrajo con acetato de etilo (2 X 50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El residuo resultante se combinó con trifloruro éter dietílicoato de boro (1,3 mL, 10,3 mmol) y ácido acético (0,2 mL, 3,28 mmol) y se calentó a reflujo 8 hr. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mL), y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 mL). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron a un volumen de aproximadamente 10 mL. La mezcla resultante se diluyó con hexanos (50 mL), se enfrió a 0ºC, y se filtró para proporcionar el compuesto del título (310 mg, 58%) como un sólido marrón. MS ES 171 m+1.
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Preparación 11 Síntesis de 1-(3-cloro-2,4-dihidroxi-fenil)-etanona
Una solución de 2,4,-dihidroxiacetofenona (6 g, 39,4 mmol), hidróxido de sodio acuoso 1M (41,4 mL, 41,4 mmol) y agua (200 mL) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó una solución de hipoclorito de sodio acuoso 1,6M (32 mL) durante un período de 1 hr. La solución marrón oscura resultante se agitó 18 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó a un pH de 2-3 con ácido clorhídrico acuoso concentrado. La suspensión resultante se filtró y lavó con agua (4 X 100 mL). El sólido filtrado se secó al vacío a 45ºC durante 2,5 días para proporcionar el compuesto del título (4,8 g, 65%) como un sólido marrón. LCMS 1 187 m+.
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Preparación 12 Síntesis de 1-(3-cloro-2,4-dihidroxi-fenil)-propan-1-ona
El compuesto del título se preparó de manera similar a 1-(3-cloro-2,4-dihidroxifenil)-etanona (Preparación 11) utilizando 2,4-dihidroxipropiofenona para proporcionar 4,5 g, 37% de un sólido blancuzco. LCMS 1 201 m+.
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Preparación 13 Síntesis de 1-[2-hidroxi-4-(4-nitro-benciloxi)-3-propil-fenil]-etanona
A 2',4'-dihidroxi-3'-propil acetofenona (3,0 g, 15,4 mmol) y 4-nitrobencil bromuro (3,6 g, 17 mmol) en acetona (62 mL) se agregó K_{2}CO_{3} (3,2 g, 23 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1h y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con agua (5 x 70 mL) y se secó para proporcionar el compuesto del título (4,8 g, 94%). LC-MS (m/z): 328 (M-1).
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Preparación 14 Síntesis de 1-[4-(4-amino-benciloxi)-2-hidroxi-3-propil-fenil]-etanona
A 1-[2-hidroxi-4-(4-nitro-benciloxi)-3-propil-fenil]-etanona (1,0 g, 3,0 mmol) en tetrahidrofurán (13 mL) se agregó ácido clorhídrico concentrado (2,7 mL) y dihidrato de cloruro de estano (2,2 g, 9,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó en NH_{4}Cl acuoso saturado (100 mL). La emulsión resultante se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en bruto (980 mg). LC-MS (m/z): 298 (M-1).
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Preparación 15 Síntesis de etil éster de ácido 3-{3-[4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-fenil]-ureido}-benzoico
A 1-[4-(4-amino-benciloxi)-2-hidroxi-3-propil-fenil]-etanona (980 mg, 30% puro mediante LC-MS) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (4 mL) se agregó 3-isocianatobenzoato de etilo (0,18 mL) a temperatura ambiente bajo gas Ar. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado blanco resultante se filtró para proporcionar el compuesto del título (215 mg). LC-MS (m/e): 491 (M+1).
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Ejemplo 1 Síntesis del ácido 3-{3-[4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-fenil]-ureido}-benzoico 
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A etil éster del ácido 3-{3-[4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-fenil]-ureido}- benzoico (200 mg, 0,40 mmol) en 1:1 tetrahidrofurán:metanol (10 mL) se agregó NaOH 2 N (5 mL). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL), se acidificó con ácido clorhídrico 5N hasta un pH de = 4, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de 90:10 a 20:80 (H_{2}O/0,1%TFA):CH_{3}CN como eluyente para proporcionar el compuesto del título (24 mg, 12%). LC-MS (m/e): 461 (M-1); ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 12,93 (1H, s), 12,85 (1 H, s), 8,93 (1 H, s), 8,77 (1 H, s), 8,15 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,30-7,60 (7 H, m), 6,75 (1H, d), 5,20 (2 H, s), 2,60 (5 H, m), 1,50 (2 H, m), 0,90 (3 H, t).
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Preparación 16 Síntesis de 1-(2,6-dihidroxi-bifenil-3-il)-etanona
A una solución de 1-(2,4-dihidroxi-3-yodo-fenil)-etanona (1,0 g, 3,59 mmol; 581938, puede prepararse como se describe en G. Batu y R. Stevenson, J. Org. Chem. 1979, 44, 3948) en tetrahidrofurán/agua (15 mL/3 mL) a temperatura ambiente se agregó ácido fenil borónico (0,877 g, 7,19 mmol), Pd(dppf)_{2}Cl_{2} (0,088 g, 0,107 mmol) y monohidrato de hidróxido de sodio (1,81 g, 10,8 mmol). Después de agitarse durante 15 horas, la mezcla se filtró a través una almohadilla y se lavó con acetato de etilo. El residuo se diluyó con 30 mL de ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera; se secaron sobre sulfato de magnesio; se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un 30% acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro: MS (m/z) 228(M+); ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 13,1 (s, 1H), 10,6 (bs, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41-7,28 (m, 5H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H); R_{f} = 0,58 en 40% acetato de etilo/hexanos.
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Preparación 17 Síntesis de 1-(4'-fluoro-2,6-dihidroxi-bifenil-3-il)-etanona
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en la Preparación 16 utilizando ácido 4-fluorofenilborónico: Espectro de masa (m/e): 245(M-1); ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 13,2 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,61 (d J = 8,8 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H); R_{f} = 0,40 en 40% acetato de etilo/hexanos.
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Preparación 18 Síntesis de metil éster del ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico
Calentar una solución de ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico (5,00 g, 27,0 mmol, Sigma Chemical Co.) en metanol (135 mL, 0,2M) a reflujo y agregar lentamente cloruro de oxalilo (6,86 g, 54,0 mmol, Aldrich Chemical Co.) a través de un condensador de reflujo. Se agita durante 2 h a reflujo, concentrar mezcla de reacción al vacío. El compuesto del título se solidifica al reposar (5,30 g, 26,6 mmol, 99%): ^{19}F NMR (acetona-d_{6}, 400 MHz) \delta -121,3.
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Preparación 19 Síntesis de metil éster del ácido 3-amino-4-fluoro-benzoico
Agitar una mezcla de metil éster del ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico (5,30 g, 26,6 mmol) y paladio (5% sobre carbono, 5,66 g, 2,66 mmol, Aldrich Chemical Co.) en etanol (0,2 M). Introducir cuidadosamente hidrógeno (balón) y Se agita la reacción durante 24 h. Filtrar la mezcla de reacción a través de un filtro de fibra de vidrio y lavar la torta de filtrado con etanol. Concentrar el filtrado para proporcionar el compuesto del título (4,00 g, 23,6 mmol, 89%): MS (m/z): 170 (M+1).
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Preparación 20 Síntesis de 4-clorometil-N-(4-ciano-fenil)-benzamida
Agregar 4-aminobenzonitrilo (3,125 g, 26,4 mmol) y carbonato de potasio (8,04 g, 58,2 mmol) a una solución de cloruro de 4-clorometil-benzoilo (5,00 g, 26,4 mmol) en acetona (60 mL). Calentar a reflujo durante 4 horas. Enfriar a temperatura ambiente, se filtra y se concentran para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (7,30 g, 91%): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 4,86 (s, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,94-8,03 (m, 4H), 10,72 (s, 1H). Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación 20.
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Preparación 28 Síntesis de 4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-N-(4-ciano-fenil)-benzamida
Se añade 4-clorometil-N-(4-ciano-fenil)-benzamida (1,00 g, 3,69 mmol) a una solución de 1-(2,4-dihidroxi-3-propil-fenil)-etanona (717 mg, 3,69 mmol) en dimetilformamida (14 mL). Después de 10 minutos agregar carbonato de potasio (766 mg, 5,54 mmol) y carbonato de cesio (1,204 g, 3,69 mmol). Se agita a temperatura ambiente una hora y se calienta hasta 70ºC durante 1,5 horas. Se enfría y reparte entre acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se lavó dos veces con agua y salmuera, se secó y concentró a sequedad. El residuo resultante se purifica mediante columna de cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 1:1 hexano:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (820 mg, 52%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,97 (t, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,46 (d, 1H), 7,56-7,60 (m, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,88-7,94 (m, 3H), 12,77 (s, 1H).
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación 28.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 2 Síntesis de 3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-N-[3-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-benzamida 
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Se calienta una mezcla de 3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-N-(3-cianofenil)-benzamida, azida de sodio (1,12 g, 17,3 mmol) y cloruro de amonio en dimetilformamida 110º C durante 24 horas. Se enfría a temperatura ambiente y se diluye con agua, se filtra y lava varias veces con agua. Se seca el material filtrado y se disuelve en acetona caliente. Se purifica la solución resultante mediante cromatografía, eluyendo con hexanos:acetona con un 1% de ácido acético para proporcionar el compuesto del título. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,88 (t, 3H), 1,52 (sexteto, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,76 (d,1H), 7,57 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,09 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 12,85 (s, 1H); MS (APCI-modo neg.) m/z (intensidad rel.) 470 (100).
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Ejemplo 3 Síntesis del ácido 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-benzoilamino]-benzoico 
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Se añade hidróxido de litio 1N (30 mL) a una solución de metil éster del ácido 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-benzoilamino]-benzoico (4,00 g, 8,67 mmol) en tetrahidrofurán (40 mL). Se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluye con agua. Se acidifica la mezcla resultante (el precipitado de sal) con ácido clorhídrico 1N. Se concentra para remover los solventes orgánicos, se filtra y lava con agua varias veces, luego con hexanos. Se seca para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (3,56 g, 92%): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,83 (t, 3H), 1,50 (sexteto, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,41 (s, 1H),10,49 (s, 1H), 12,85 (s, 1H), 13,00 (bs, 1H); MS (APCI-modo neg.) m/z (intensidad rel.) 446 (100). Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento del Ejemplo 3.
43
44 
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Preparación 36 Síntesis de 4-bromometil-N-(3-ciano-fenil)-bencenosulfonamida
Se añade cloruro de 4-bromometil-sulfonilo (4,00 g, 14,8 mmol) a una solución de 3-aminobenzonitrilo (1,70 g, 14,1 mmol) y piridina (1,23 g, 15,51 mmol) en diclorometano (70 mL) a 0ºC. Después de 3 horas a 0ºC, se vierte la solución en ácido clorhídrico 1N (100 mL) y se extrae con diclorometano (100 mL), se seca la fase orgánica con sulfato de sodio, se filtra y concentra bajo presión reducida. Se purifica mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3,727 g, 10,6 mmol): MS (m/z): 349 (M-1).
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación 36.
45
46 
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Preparación 43 Síntesis de 4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-N-(3-ciano-fenil)-bencenosulfonamida
Se añade 1-(2,4-dihidroxi-3-propil-fenil)-etanona (2,77 g, 14,2 mmol) a hidruro de sodio (396 mg, 15,7 mmol) en dimetilformamida (20 mL) a 0ºC, Se agita 10 minutos. Se añade 4-bromometil-N-(3-ciano-fenil)-bencenosulfonamida (2,50 g, 7,12 mmol) en dimetilformamida (15 mL) por goteo a través de un embudo de adición. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se vierte en salmuera (40 mL). Se extrae con acetato de etilo (2 x 40 mL), se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y concentra bajo presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título (1,17 g, 2,52 mmol): MS (m/z): 463 (M-1).
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación 43.
47 
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Ejemplo 8 Síntesis de 4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-N-[3-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-bencenosulfonamida 
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Se combinan 4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-N-(4-ciano-fenil)-bencenosulfonamida (1,44 g, 3,10
mmol), azida de sodio (2,02 g, 31,0 mmol) y trietilcloruro de amonio (4,27 g, 31,0 mmol) en tolueno (10,3 mL) y se calienta a reflujo durante 2 horas. Se enfría a temperatura ambiente y se agrega ácido clorhídrico 1N (20 mL) y acetato de etilo (20 mL). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 mL), se seca (sulfato de sodio) y condensa bajo presión reducida. Se somete a sonicación el residuo rojo resultante en éter dietílico durante 1 hora. Se recoge el compuesto del título por filtración como un sólido blanco (831 mg, 1,64 mmol): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,82 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 2,57 (m; 5H), 5,30 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,85 (m, 3H), 10,65 (s, 1H), 12,82 (s, 1H) no se observa tetrazol H; MS (m/z): 506 (M-1). Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento del Ejemplo 8.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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51 
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Ejemplo 14 Síntesis del ácido 4-[4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-bencenosulfonilamino]-benzoico 
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Se disuelve metil éster del ácido 4-[4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-bencenosulfonilamino]-benzoico (1,48 g, 2,98 mmol) en metanol (15 mL) y se agrega una solución de hidróxido de litio acuoso 2N (9 mL). Se agita 24 horas, se concentra bajo presión reducida para eliminar la mayoría del metanol. Se agrega ácido clorhídrico 1N a la solución marrón oscura para proporcionar a un precipitado blanco. Se tritura en ácido clorhídrico 1N durante 1 hora y se recoge el sólido por filtración. Se tritura el sólido recogido en 1:1 éter/hex y se filtra para recoger el compuesto del título como un sólido blanco (1,102 g, 2,28 mmol): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,85 (t, 3H), 1,46 (m, 2H), 2,58 (m, 5H), 5,30 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,87 (m, 2H), 10,82 (br s, 1H),12,72 (br s, 1H) 12,82 (s, 1H); MS (m/z): 482 (M-1).
El siguiente compuesto se preparó esencialmente mediante el procedimiento del Ejemplo 14.
53 
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Preparación 51 Síntesis de cloruro de 3-bromometil-bencenosulfonilo
Se añade N-bromosuccinimida (9,34 g, 52,5 mmol) y AIBN (5 mg, 0,32 mmol) a una solución de cloruro de 3-metil-bencenosulfonilo (10,0 g, 52,5 mmol) en tetracloruro de carbono (52 mL) y se calienta la solución a reflujo durante 12 horas. Se filtra la mezcla para retirar los sólidos y se condensa bajo presión reducida para proporcionar un aceite espeso. Se purifica mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino blancuzco (5,24 g, 19,4 mmol): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,54 (s, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,06 (m, 1H).
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Ejemplo 16 Síntesis de 3-[4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-bencenosulfonilamino]-benzoato de sodio 
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54 
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Se agita ácido 3-[4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-bencenosulfonilamino]-benzoico (200 mg, 0,41
mmol) en acetato de etilo (10 mL) como un suspensión. Se agrega 2-etilhexanoato de sodio (92 mg, 0,90 mmol) en acetato de etilo (1 mL). Después de 12 horas a temperatura ambiente, se concentra la mezcla bajo presión reducida, se somete a sonicación el residuo con éter (10 mL) y se recoge el compuesto del título por filtración como un sólido blanco (191 mg, 0,41 mmol): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,85 (t, 3H),1,48 (m, 2H), 2,58 (m, 5H), 5,30 (s, 2H), 6,62 (d,1H), 7,08 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,78 (m, 3H), 12,82 (s, 1H); MS (m/z): 482, (M-1).
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento del Ejemplo 16.
55 
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Preparación 52 Síntesis de metil éster del ácido 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-piridina-2-carboxílico
Se combina metil éster del ácido 6-hidroximetil-piridina-2-carboxílico (2,20 g, 13,2 mmol), 1-(2,4-dihidroxi-3-propil-fenil)-etanona (2,56 g, 13,2 mmol) y tri-n-butilfosfina (3,94 mL,15,8 mmol) en THF (45 mL). Se agrega diazodicarboxilato de dietilo (3,98 g, 15,8 mmol). Después de 12 horas a temperatura ambiente, se agrega éter dietílico (formas de precipitado blanco) y se filtra, se recoge el líquido y retirar los solventes bajo presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con 3:7 hexano:acetato de etilo para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (3,769 g, 10,98 mmol): Espectro de masa (m/e): 344 (M+1).
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Preparación 53 Síntesis del ácido 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-piridina-2-carboxílico
Se disuelve metil éster del ácido 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-piridina-2-carboxílico (3,77 g, 10,9 mmol) en MeOH (20 mL) y agua (5 mL). Se añade hidróxido de litio acuoso 2N (10,9 mmol). Después de 12 horas, se concentra bajo presión reducida y se disuelve el residuo en ácido clorhídrico 4N en dioxano. Se añade agua hasta que se forme un precipitado blanco y se recoge por filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,30 g, 6,99 mmol): ^{1}H NMR (d6-DMSO) \delta\beta\beta\beta0,89 (t, 3H), 1,50 (m, 2H), 2,56 (s, 3 H), 2,63 (t, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,57 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,93 (m, 2H), 12,84 (s, 1H), (no se observa protón ácido); Espectro de masa (m/e): 328 (M-1).
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Preparación 54 Síntesis de metil éster del ácido 3-{[6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-piridina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Se añade una gota de dimetilformamida a una solución de ácido 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-piridina-2-carboxílico (800 mg, 2,43 mmol) y cloruro de oxalilo (0,23 mL, 2,67 mmol) en diclorometano (24 mL) (evolución gaseosa), Se agita durante 1 hora. Se añade una solución de metil 3-aminobenzoato (365 mg, 2,43 mmol) y carbonato de potasio (671 mg, 4,86 mmol) en acetona (16 mL). Se agita la mezcla resultante durante 16 horas. Se diluye con diclorometano (100 mL) y ácido clorhídrico 1N (100 mL). Se extrae la fase acuosa con diclorometano, se lava la fase orgánica combinada con solución saturada de bicarbonato de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se condensa bajo presión reducida. Se tritura el residuo en 1:1 acetona/dietil éter. Se disuelve el sólido resultante en acetato de etilo y se lava con bicarbonato de sodio saturado (2 x). Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se condensa bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (856 mg, 1,85 mmol). MS (m/z): 463 (M+1).
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Ejemplo 19 Síntesis de hidrocloruro de 2-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-6-(3-carboxi-fenilcarbamoil)-piridina 
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57 
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Se disuleve metil éster del ácido 3-{[6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-piridina-2-carbonil]-amino}-ben-
zoico (700 mg, 1,51 mmol) en una cantidad mínima de tetrahidrofurán (2 mL). Se añade metanol (8 mL) y solución de hidróxido de litio acuoso 2N (2,27 mL, 4,54 mmol) y Se agita 30 horas. Se añade ácido clorhídrico 1N (50 mL), se recoge el sólido blanco resultante por filtración para proporcionar el compuesto del título (493 mg, 1,02 mmol): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,90 (t, 3H), 1,54 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,13 (m, 3H), 8,51 (m, 1H), 10,66 (s, 1H), 12,86 (s, 1H), 13,05 (br s, 1H): MS (m/z): 447 (M-HCl-1).
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Preparación 55 Síntesis de 1-[2-hidroxi-4-(3-nitro-benciloxi)-3-propil-fenil]-etanona
Se añade 3-bromometil nitrobenceno (10,00 g, 46,3 mmol) a una solución de 1-(2,4-dihidroxi-3-propil-fenil)-etanona (8,99 g, 46,3 mmol) en dimetilformamida (60 mL). Después de 10 minutos se añade carbonato de potasio (9,60 g, 69,4 mmol) y carbonato de cesio (15,08 g, 46,3 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante una hora y calentar hasta 70ºC durante 1,5 horas. Se enfría y se agrega agua (250 mL). Se tritura durante 15 minutos, se filtra, se lava el sólido con agua varias veces y se lava con hexanos. Se seca para proporcionar el compuesto del título como un polvo blancuzco/gris claro (12,9 g, 85%): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,91 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,88 (bs, 1H).
El siguiente compuesto se preparó esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación 55.
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58 
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Preparación 57 Síntesis de 1-[4-(3-amino-benciloxi)-2-hidroxi-3-propil-fenil]-etanona
Se añade zinc (21,6 g, 331 mmol) lentamente a una solución de 1-[2-hidroxi-4-(3-nitro-benciloxi)-3-propil-fenil]-etanona (10,9 g, 6,07 mmol) en ácido acético helado (120 mL). Se agita la mezcla durante 3 horas. Se diluye con diclorometano (600 mL), se filtra la mezcla de reacción a través de celite. Se lava la almohadilla de celite varias veces con diclorometano y se concentran los filtrados combinados. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca y se concentra para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (9,75 g, 98%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta \beta 0,96 (t, 3H), 1,58 (sexteto, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 12,75 (s, 1H).
El siguiente compuesto se preparó esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación 57.
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Preparación 59 Síntesis de N-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-fenil]-3-ciano-benzamida
Se añade una solución de 3-cianocloruro de benzoilo (553 mg, 3,34 mmol) en diclorometano (10 mL) a una solución de 1-[4-(3-amino-benciloxi)-2-hidroxi-3-propilfenil]-etanona (1,00 g, 3,34 mmol) en diclorometano (10 mL) y trietil amina (1,4 mL) a 0ºC. Se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se reparte la mezcla entre diclorometano (20 mL) y ácido clorhídrico 2N (30 mL). Se lava la capa orgánica con ácido clorhídrico 2N (20 mL), bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se seca, se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo claro (1,33 g, 93%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,96 (t, 3H), 1,59 (sexteto, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,47 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,54-7,59 (m, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 12,75 (s, 1H).
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación 59.
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Ejemplo 20 Síntesis de N-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-fenil]-3-(2H-tetrazol-5-il)-benzamida
61
Se calienta una mezcla de N-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-fenil]-3-ciano-benzamida (876 mg, 2,04 mmol), azida de sodio (1,32 g, 20,4 mmol) y cloruro de amonio (1,09 g, 20,4 mmol) en dimetilformamida (10 mL) a 110ºC durante la noche. Se enfría y diluye con agua (120 mL), se filtra y se lava varias veces con agua. Se seca, se disuelve el residuo en acetona caliente (20 mL) y se purifica mediante cromatografía, eluyendo con 1:1 hexanos:acetona con un 1% de ácido acético para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo claro (315 mg, 33%): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,89 (t, 3H), 1,51 (sexteto, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 12,85 (s, 1H); MS (APCI-modo neg.) m/z (intensidad rel.) 470 (100).
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento del Ejemplo 20.
62 
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Preparación 62 Síntesis de metil éster del ácido N-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-fenil]-isoftalámico
Se añade hidrocloruro de etildimetilaminopropilcarbodiimida (2,47 g, 12,9 mmol) a una solución de 1-[4-(3-amino-benciloxi)-2-hidroxi-3-propil-fenil]-etanona (1,54 g, 5,14 mmol) e isoftalato de metil hidrógeno (1,11 g, 6,17 mmol) en diclorometano (40 mL) a 0ºC. Se añade trietilamina (3,59 mL, 25,7 mmol) y Se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. A las 5 horas, se agrega más isoftalato de metil hidrógeno (200 mg). Se agita durante la noche. Se lava la mezcla dos veces con ácido clorhídrico 2N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se seca y se concentra. Se tritura el residuo con 1:1 hexanos/diclorometano y se filtra para proporcionar el compuesto del título como un polvo blancuzco (1,83 g, 77%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,97 (t, 3H), 1,59 (sexteto, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,49 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,56-7,64 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,75 (s, 1H).
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Ejemplo 22 Síntesis del ácido N-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-fenil]-isoftalámico
63
Se añade hidróxido de litio 1N (20 mL) a una solución de metil éster del ácido N-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-fenil]-iso-ftalámico (1,75 g, 3,79 mmol) en tetrahidrofurán (15 mL) y etanol (10 mL). Se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se diluye con agua, se acidifica con ácido clorhídrico 1N y se concentra para retirar los solventes orgánicos; se filtra y se lava con agua varias veces, luego con hexanos. Se seca para proporcionar el compuesto del título como un polvo blancuzco (1,54 g, 91%): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,89 (t, 3H), 1,51 (sexteto, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,65-7,71 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 12,85 (s, 1H), 13,43 (bs, 1H); MS (APCI-modo neg.) m/z (intensidad rel.) 446 (100).
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Ejemplo 23 Síntesis de N-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-fenil]-3-[o)-hidroxi-metil]-benzamida 
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64 
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Se añade diciclohexilcarbodiimida (0,231 g, 1,12 mmol, Aldrich Chemical Co.) a una solución de ácido N-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-fenil]-isoftalámico (0,500 g, 1,12 mmol), 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (0,161 g, 1,12 mmol), y 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,273 g, 2,23 mmol, Chem-Impex) en diclorometano (50 mL, 0,2 M). Se filtra el precipitado, se lava la torta de filtrado con diclorometano y se concentra el filtrado. Se diluye el residuo con diclorometano y se lava con ácido clorhídrico 1N. Se seca la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentra para proporcionar el compuesto del título (0,641 g, 1,12 mmol): MS (m/z): 572 (M-1).
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Ejemplo 24 Síntesis de N-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-fenil]-3-[hidroxi-(1-metil-2,4-dioxo-pirrolidin-3-ilidano)- metil]-benzamida 
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65 
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Se añade hidrocloruro de metil éster sarcosina (0,156 g, 1,12 mmol) a una solución de N-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-fenil]-3-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-ilidano)-hidroxi-metil]-benzamida (0,641 g, 1,12 mmol) en tolueno (0,2M). Se añade trietilamina (0,226 g, 2,23 mmol) y se calienta la solución a reflujo durante 24 h. Se evapora los solventes y se agrega hidróxido de potasio (10 mmol) en 1:1 metanol/agua (0,2M). Se agita la reacción durante 24 h. Se precipita el producto diluyendo la mezcla de reacción con agua. Se filtra para proporcionar el compuesto del título (0,050 g, 0,092 mmol, 8%): ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,50 (q, J = 9,8 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,81 (s, 1H), 3,31 (m, 3H), 4,03 (s, 4H)(?), 5,25 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 12,84 (s, 1H). MS (m/z): 541 (M-1).
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Preparación 63 Síntesis de N-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-fenil]-3-ciano-bencenosulfonamida
Se añade cloruro de 3-ciano-bencenosulfonilo (673 mg, 3,34 mmol) a una solución de 1-[4-(3-amino-benciloxi)-2-hidroxi-3-propil-fenil]-etanona (1,00 g, 3,34 mmol) y piridina (0,98 mL) en diclorometano (20 mL) a 0ºC. Se calienta a temperatura ambiente. Se reparte la mezcla entre diclorometano y ácido clorhídrico 2N (60 mL). Se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se seca y se concentra para proporcionar el compuesto del título como un sólido anaranjado (1,65 g): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,85 (t, 3H), 1,47 (sexteto, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,57 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,07 (d, 1H) 8,12 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 12,86 (s, 1H).
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Ejemplo 25 Síntesis de N-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-fenil]-3-(2H-tetrazol-5-il)-bencenosulfonamida
66
Se calienta una mezcla de N-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-fenil]-3-ciano-bencenosulfonamida (1,00 g, 2,15 mmol), azida de sodio (1,40 g, 21,5 mmol), y cloruro de amonio (1,15 g, 21,5 mmol) en dimetilformamida (10 mL) a 110ºC durante la noche. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se diluye con agua (120 mL). Se filtra la mezcla resultante, se lava el material filtrado varias veces con agua y se seca. Se disuelve el residuo en acetona caliente (20 mL) y se purifica mediante cromatografía, eluyendo con 1:1 hexanos:acetona con un 1% de ácido acético para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (490 mg, 45%): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,80 (t, 3H), 1,42 (sexteto, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 12,82 (s, 1H); MS (APCI-modo neg.) m/z (intensidad rel.) 506 (100).

Claims (20)

1. Un compuesto de fórmula I
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67 
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en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo C4-C8, fenilo y fenilo sustituido;
R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C5, alquilo C1-C5 sustituido, halo, fenilo, fenilo sustituido, fluoroalquilo C1-C3, CN, CO_{2}R^{3}, tiofenilo, tiofenilo sustituido, tiazolilo, tiazoilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, oxazolilo, oxazolilo sustituido, isotiazolilo, isotiazoilo sustituido, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, piridazinilo y piridazinilo sustituido;
X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S(O)_{m} y NR^{3};
Y se selecciona entre el grupo que consiste en alcanodiilo C1-C3 y alcanodiilo C1-C3 sustituido;
Ar_{1} y AR_{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en fenileno, fenileno sustituido, tiofenodiilo, tiofenodiilo sustituido, tiazoldiilo, tiazoldiilo sustituido, furanodiilo, furanodiilo sustituido, piridinodiilo, piridinodiilo sustituido, oxazoldiilo, oxazoldiilo sustituido, isotiazoldiilo, isotiazoldiilo sustituido, isoxazoldiilo, isoxazoldiilo sustituido, pirimidinodiilo, pirimidinodiilo sustituido, piridazinadiilo, piridazinadiilo sustituido y 1,2,4-oxadiazol-3,5-diilo;
L se selecciona entre el grupo que consiste en -G-SO_{2}N(R^{3})-J-, -G-(R^{3})NSO_{2}-J-, -G-C(=O)N(R^{3})-J-, -G-(R^{3})NC(=O)-J- y -G-N(R^{3})C(=O)N(R^{3})-J-;
G y J se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un enlace y alcanodiilo C1-C3; R^{3} es independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C5;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en (CH_{2})_{n}COOH, y
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68 
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m es 0, 1 ó 2;
n y q son 0;
siempre que Z esté unido a la posición 1-3 (meta) o 1-4 (para) cuando R^{1} es metilo, R^{2} es propilo, R^{3} es hidrógeno, X es O,
Y es -CH_{2}-, L es -G-(R^{3})NC(=O)-J-, G es un enlace, J es un enlace o -CH_{2}-, Ar_{1} y Ar_{2} son fenileno, Z es
(CH_{2})_{n}COOH y n es 0; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
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2. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, en el que X es O.
3. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1 ó 2 en el que Y es alcanodiilo C1-C3.
4. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1, 2 ó 3 en el que Ar_{1} y AR_{2} son independientemente fenileno o piridinodiilo.
5. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 en el que R^{2} es alquilo C1-C5.
6. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5 en el que L se selecciona entre el grupo que consiste en -SO_{2}NH-, -HNSO_{2}-, -C(=O)NH-, -HNC(=O)- y -HNC(=O)NH-.
7. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 en el que Ar_{1} es fenileno.
8. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 en el que Ar_{2} es fenileno.
9. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 en el que Ar_{2} está unido en la posición 1-4.
10. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 en el que Ar_{2} está unido en la posición 1-3.
11. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 9 ó 10 en el que Ar_{1} está unido en la posición 1-3 o en la posición 1-4.
12. El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 en el que R^{1} es metilo.
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13. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 en el que
R^{1} es metilo;
R^{2} es propilo;
X es O;
Y es metileno;
Ar_{1} es fenileno o piridinodiilo;
AR_{2} es fenileno o fluorofenileno;
L se selecciona entre el grupo que consiste en -NHSO_{2}-, -NHC(=O)-, -SO_{2}NH-, -C(=O)NH- y -NHC(=O)NH-;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en (CH_{2})_{n}COOH, y
69
y
n y q son 0.
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14. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 que es 4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoximetil)-N-[2-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-bencenosulfonamida.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Reivindicación 1 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 para su uso como medicamento.
17. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar la migraña.
18. El procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, X, Y, Ar_{1}, L y Ar_{2} son como se define en la Reivindicación 1, que comprende la etapa seleccionada entre
(A) para un compuesto de fórmula I en la que Z es tetrazolilo,
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70 
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cicloadición de un compuesto de fórmula II en la que R^{10} es ciano con un reactivo azida,
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71 
\vskip1.000000\baselineskip
(B) para un compuesto de fórmula I en la que Z es COOH,
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72 
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hidrólisis de un compuesto de fórmula II en la que R^{10} es COOR^{14} y R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, fenilo y bencilo;
\vskip1.000000\baselineskip
73
y
(C) para un compuesto de fórmula I en la que Z es COOH,
74
hidrólisis de un compuesto de fórmula II en la que R^{10} es ciano;
75
y posteriormente, cuando se necesita una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I, se la obtiene mediante la reacción del ácido de fórmula I con una sal fisiológicamente aceptable o haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I básico con un ácido fisiológicamente aceptable, o por cualquier otro procedimiento convencional.
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19. Un compuesto de fórmula II
76
en la que
R^{1}, R^{2}, X, Y, Ar_{1}, Ar_{2} y L son como se define en la Reivindicación 1;
R^{10} es CN o COOR^{14}; y R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, fenilo y bencilo.
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20. Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 19 en el que R^{14} es metilo.
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