JP5175551B2 - グルタミン酸受容体の増強剤 - Google Patents

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Description

本出願は、２００４年１１月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／６３０，０６０号に基づく利益の主張を伴う。
本発明は、式Ｉの式Ｉの化合物、その医薬組成物、並びにその使用方法、及びその調製方法、更にはその化合物の中間体を提供する。
興奮性アミノ酸であるＬ−グルタミン酸（本願明細書において、単に「グルタミン酸」という）は、多くの受容体を介して、哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）における興奮性の神経伝達の殆どを媒介し、末梢神経系（ＰＮＳ）における多くの経路に関与している。グルタミン酸を含む興奮性アミノ酸は、生理学的に非常に重要であり、シナプス可塑性、運動制御、呼吸、心血管調節、知覚、及び情動反応等の多くの神経的、生理的、及び精神的過程に関与している。
グルタミン酸は、少なくとも２つの異なる種類の受容体を介して作用する。第１の種類は、リガンド依存性イオンチャネルとして作用するイオンチャネル型（ｉＧｌｕ）受容体からなる。ｉＧｌｕ受容体の活性化によって、グルタミン酸は、ＣＮＳにおいて２つの結合しているニューロンのシナプス内での高速のニューロン伝達を調節すると考えられている。一般的な第２の種類の受容体は、Ｇ−タンパク質又はセカンドメッセンジャーと連鎖した「代謝調節型」グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体である。両種の受容体は、興奮性の経路を介した通常のシナプス伝達を調節するだけではなく、成長期及び生涯を通じたシナプス結合の組換えに関与していると考えられる（Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｂｏｃｋａｅｒｔ，ａｎｄ Ｓｌａｄｅｃｚｅｋ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，５０８（１９９０）；ＭｃＤｏｎａｌｄ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５，４１（１９９０））。
ｍＧｌｕ受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーのクラスＣに属する。カルシウム感知受容体、ＧＡＢＡＢ受容体、及び感覚受容器を含むＧＰＣＲのファミリーは、エフェクターが受容体タンパク質のアミノ末端部位に結合し、膜貫通領域を介して、受容体／Ｇ−タンパク質相互作用により細胞内基質へ信号を伝達する点で独特である（Ｏｚａｗａ，Ｋａｍｉｙａ ａｎｄ Ｔｓｕｚｕｓｋｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．，５４，５８１（１９９８））。これらの受容体は、シナプス前及び／又はシナプス後に局在しており、局在する部位に応じて、それぞれ、グルタミン酸若しくは他の神経伝達物質のいずれかである神経伝達物質の放出の調節、又は神経伝達物質のシナプス後反応の調節を行うことができる。
現在、８種類のｍＧｌｕ受容体が最終的に同定、クローニングされ、その配列が報告されている。これらの受容体は、アミノ酸配列の相同性、信号伝達をもたらす能力、及び既知の薬理学的性質によって更に分類される（Ｏｚａｗａ，Ｋａｍｉｙａ ａｎｄ Ｔｓｕｚｕｓｋｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．，５４，５８１（１９９８））。例えば、グループＩｍＧｌｕ受容体は、ｍＧｌｕ１及びｍＧｌｕ５を含み、Ｇαｑ−タンパク質を介してホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化することにより、ホスホイノシチドの加水分解及び細胞内カルシウム動員を増大させることが知られている。グループＩｍＧｌｕ受容体を活性化することが報告されている化合物として、ＤＨＰＧ、（＋／−）−３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン等が挙げられる（Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｇｏｌｄｗｏｒｔｈｙ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓａｌｈｏｆｆ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６３，７６９（１９９４）；Ｉｔｏ他，Ｎｅｕｒｏｒｅｐ．，３，１０１３（１９９２））。グループＩＩｍＧｌｕ受容体は、異なる２種類の受容体であるｍＧｌｕ２及びｍＧｌｕ３よりなる。両種の受容体は、Ｇαｉ−タンパク質の活性化によってアデニルシクラーゼと負結合する。（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート等のグループ選択的な化合物は、これらの受容体を活性化することができる（Ｍｏｎｎ他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，５２８（１９９７）；Ｓｃｈｏｅｐｐ他，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６，１（１９９７））。同様に、ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、及びｍＧｌｕ８等のグループＩＩＩｍＧｌｕ受容体は、Ｇαｉ−タンパク質の活性化によってアデニルシクラーゼと負結合しており、Ｌ−ＡＰ４（Ｌ−（＋）−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸）によって活性化される（Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，２４，４３９（１９９４））。
注目すべきは、利用可能な薬理学的な手段の多くが、同一グループ内のｍＧｌｕ受容体と交叉反応するだけでなく、ｍＧｌｕの異なるグループ間にも反応性がある場合があるという点において理想的ではないことである。例えば、１Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤ、（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−トランス−１，３−ジカルボン酸等の化合物は、用量によってはグループＩ、ＩＩ、及びＩＩＩｍＧｌｕの全てを活性化すると言われているが、１Ｓ，３Ｓ−ＡＣＰＤ、（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノシクロペンタン−トランス−１，３−ジカルボン酸等の他の化合物のグループＩＩ受容体（ｍＧｌｕ２／３）に対する選択性は、グループＩ（ｍＧｌｕ１／５）又はグループＩＩＩ（ｍＧｌｕ４／６／７／８）に対する選択性より高い（Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，２４，４３９（１９９４））。現在までのところ、ｍＧｌｕに対して選択的な薬剤の例は殆んどない（Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｊａｎｅ，ａｎｄ Ｍｏｎｎ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３８，１４３１（１９９９））。
グルタミン酸の放出量の変化又はシナプス後受容体の活性の変化によるグルタミン酸系の興奮性アミノ酸受容体の調節と、種々の神経疾患、精神疾患、及び神経炎症疾患との間には関連があることが、次第に明らかにされつつある（例えば、Ｍｏｎａｇｈａｎ，Ｂｒｉｄｇｅｓ ａｎｄ Ｃｏｔｍａｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２９，３６５−４０２（１９８９）；Ｓｃｈｏｅｐｐ ａｎｄ Ｓａｃａｎｎ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．Ａｇｉｎｇ，１５，２６１−２６３（１９９４）；Ｍｅｌｄｒｕｍ ａｎｄ Ｇａｒｔｈｗａｉｔｅ，Ｔｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，３７９−３８７（１９９０）を参照）。このようなグルタミン酸機能障害の医学的帰結により、これらの神経的進行の軽減は、重要な治療上の目標となっている。
ロイコトリエンは、強力な局所仲介物質であり、関節炎、喘息、乾癬、及び血栓症等の炎症及びアレルギー反応において重要な役割を果たしている。ロイコトリエンは、好酸球、好中球、マスト細胞、白血球、及びマクロファージ等の数種の細胞内で、リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酸化によって産生される直鎖エイコサノイドである。ロイコトリエンＬＴＣ４、ＬＴＤ４、及びＬＴＥ４により活性化され、炎症誘発効果を媒介するシステイニルロイコトリエンに対するクラスＡのＧＰＣＲ受容体として、現在２種類（ＣｙｓＬＴ１及びＣｙｓＬＴ２）が確認されている。ＣｙｓＬＴ受容体は、それぞれ組織中での分布、及び生理的反応に対する関与が異なる。また、ロイコトリエンＬＴＤ４のＬＴ１受容体に対する親和性は、他のロイコトリエンに比べて高い（Ｂａｃｋ，Ｍ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ７１，６１１−６２２，（２００２））。ロイコトリエン、特にＬＴＤ４及びその受容体ＣｙｓＬＴ１は、気管支収縮、粘液分泌、及び好酸球遊走の一因であることから、喘息等の気道及びアレルギー疾患の発症の原因となっている。このように、ロイコトリエンは、喘息の病変の一因となっている。喘息におけるロイコトリエンの関与は、臨床主試験において、経口投与されたＬＴＤ４受容体アンタゴニストが、喘息患者に対して明確な治療的有用性を示したことにより厳密に証明された。これらの有用性には、副腎皮質ステロイド等の旧来の喘息治療の使用を減少させること等が挙げられる（Ｋｅｍｐ，Ｊ．Ｐ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｍｅｄｉ．２，１３９−１５６，（２００３））。
多くの研究により、ロイコトリエンはアレルギー性疾患に対しても重要であることが立証されている。そのため、アレルギー誘発後の初期及び末期において、アレルギー性鼻炎患者の鼻洗浄液中のＬＴ濃度の増大が顕著であることが観測された（Ｃｒｅｔｉｃｏｓ，Ｐ．Ｓ．，Ｓ．Ｐ．Ｐｅｔｅｒｓ，Ｎ．Ｆ．Ａｄｋｉｎｓｏｎ，Ｒ．Ｍ．Ｎａｃｌｅｒｉｏ，Ｅ．Ｃ．Ｈａｙｅｓ，Ｐ．Ｓ．Ｎｏｒｍａｎ，Ｌ．Ｍ．Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１０：１６２６（１９８４））。更に、アゼラスチン等の治療上有効な抗ヒスタミン剤は、システイニルロイコトリエンの生成を抑制することが示され、ロイコトリエン生成量、ひいてはＣｙｓＬＴ受容体活性とアレルギー症状との相関関係が立証されている（Ａｃｈｔｅｒｒａｔｈ−Ｔｕｃｋｅｒｍａｎｎ，Ｕ．，Ｔｈ．Ｓｉｍｍｅｔ，Ｗ．Ｌｕｃｋ，Ｉ．Ｓｚｅｌｅｎｙｉ，Ｂ．Ａ．Ｐｅｓｋａｒ，Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ ２４：２１７，１９８８；Ｓｈｉｎ，Ｍ．Ｈ．，Ｆ．Ｍ．Ｂａｒｏｏｄｙ，Ｄ．Ｐｒｏｕｄ，Ａ．Ｋａｇｅｙ−Ｓｏｂｏｔｋａ，Ｌ．Ｍ．Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｎａｃｌｅｒｉｏ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ ２２：２８９，１９９２）。
米国特許第６，１９４，４３２号明細書には、ロイコトリエンアンタゴニスト剤を、片頭痛等の再発性原発性頭痛の予防及び治療に使用する方法が開示されている。
米国特許第５，９７７，１７７号明細書には、特定の置換フェニル誘導体化合物が、エンドセリンのモジュレータであり、喘息等の多くの様々な症状の治療に有用であることが開示されている。
米国特許第４，８５３，３９８号明細書には、特定の置換ベンゼン誘導体化合物がロイコトリエンの選択的なアンタゴニストであり、喘息等のアレルギー症状の治療に有用であることが開示されている。
欧州特許出願公開第２８０６３号明細書、及び英国特許出願公開第２０５８７８５号明細書には、特定のフェノール誘導体化合物が、アナフィラキシーの遅反応物質のアンタゴニストであり、喘息、花粉症、及び皮膚病の治療に有用であることが開示されている。
Ｂｒｏｗｎ，Ｆ．Ｊ．他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２，ｐ．８０７−８２６（１９８９）には、特定のヒドロキシアセトフェノン誘導体化合物が、ロイコトリエンのアンタゴニストであり、喘息の治療に役立つことが開示されている。
国際公開第２００１／０５６９９０号パンフレット、及び米国特許第６，８００，６５１号明細書には、特定のピリジン誘導体化合物が、代謝調節性グルタミン酸受容体機能、特にｍＧｌｕ２受容体機能の増強剤であり、不安症及び片頭痛等の多くの様々な症状の治療に有用であることが開示されている。
国際公開第２００４／０１８３８６号パンフレット、及びＰｉｎｋｅｒｔｏｎ，Ａ．Ｂ．他，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４，ｐ．５３２９−５３３２（２００４）には、特定のアセトフェノン誘導体化合物が、グルタミン酸受容体機能、特にｍＧｌｕ２受容体機能の増強剤であり、不安症、統合失調症及び片頭痛等の多くの様々な症状の治療に有用であることが開示されている。
最近、Ｐｉｎｋｅｒｔｏｎ，Ａ．Ｂ．他，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４，ｐ．５８６７−５８７２（２００４）には、特定の４−チオピリジルアセトフェノン誘導体化合物が、グルタミン酸受容体機能、特にｍＧｌｕ２受容体機能の増強剤であり、不安症、統合失調症及び癲癇等の多くの様々なＣＮＳ症状の治療に有用であることが開示されている。
本発明は、ｍＧｌｕ２受容体の増強剤及びＣｙｓＬＴ１受容体のアンタゴニストである、式Ｉの化合物を提供する。このように、式Ｉの化合物は、グルタミン酸又はロイコトリエンに関連する症状を治療する手段を提供する。更に、グルタミン酸及びロイコトリエン成分による疾患の発症、伝播、及び／又は症状において、式Ｉの化合物は、患者に対する有効な治療法を提供することが期待される。このようなグルタミン酸機能障害の医学的帰結により、これらの神経的進行の軽減は、重要な治療上の目標となっている。
本発明は、式Ｉの化合物、及びその薬理学的に許容できる塩を提供する。
Figure 0005175551
 ［式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルアルキル、フェニル、及び置換フェニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロ、フェニル、置換フェニル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ３、チオフェニル、置換チオフェニル、チアゾリル、置換チアゾイル、フラニル、置換フラニル、ピリジニル、置換ピリジニル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、イソチアゾリル、置換イソチアゾイル、イソキサゾリル、置換イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、置換１，２，４−オキサジアゾリル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピリダジニル、及び置換ピリダジニルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、及びＮＲ３からなる群から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ３アルカンジイル、及び置換Ｃ１−Ｃ３アルカンジイルからなる群から選択され、
Ａｒ１及びＡｒ２は、フェニレン、置換フェニレン、チオフェンジイル、置換チオフェンジイル、チアゾールジイル、置換チアゾールジイル、フランジイル、置換フランジイル、ピリジンジイル、置換ピリジンジイル、オキサゾールジイル、置換オキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、置換イソチアゾールジイル、イソキサゾールジイル、置換イソキサゾールジイル、ピリミジンジイル、置換ピリミジンジイル、ピリダジンジイル、置換ピリダジンジイル、及び１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイルからなる群から独立して選択され、
Ｌは、−Ｇ−Ｏ−Ｊ−、−Ｇ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｊ−、及び−Ｇ−Ｎ（Ｒ４）−Ｊ−からなる群から選択され、
Ｇ及びＪは、結合及びＣ１−Ｃ３アルカンジイルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、独立して水素又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ３及びＳＯ２Ｒ３からなる群から独立して選択され、
Ｚは、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
Figure 0005175551
 からなる群から選択され、
ｍ及びｐは、独立して０、１又は２であり、
ｎ及びｑは、独立して０、１、２又は３である。］
また、本発明は、式Ｉの化合物と、薬理学的に許容できる希釈剤と、を含む新規な医薬組成物を提供する。
式Ｉの化合物がｍＧｌｕ２受容体の増強剤であるため、式Ｉの化合物は、心臓バイパス手術及び心臓移植後の脳欠損等の急性神経障害及び急性精神障害、脳梗塞、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経障害、痴呆症（エイズ痴呆症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼障害、網膜症、認識障害、突発性及び薬物性パーキンソン病、筋肉痙攣及び振戦を含む筋痙直に関連する障害、癲癇、痙攣、片頭痛（偏頭痛を含む）、尿失禁、物質耐性、物質禁断症（アヘン、ニコチン、タバコ、アルコール、ベンゾダイアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠薬、その他の物質を含む）、精神病、精神分裂症、不安症（全般性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害を含む）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、黄斑部変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性疼痛及び慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、並びに外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（睡眠発作を含む）、注意力欠陥／多動性障害、及び行動障害を含むグルタミン酸機能障害に関連する様々な神経障害及び精神障害の治療に有用である。
別の実施形態において、本発明は、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害及び精神障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。即ち、本発明は、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害及び精神障害を治療するための式Ｉの化合物又はその医薬組成物の使用を提供する。
上記の障害のうち、片頭痛、不安症、精神分裂症、及び癲癇の治療は、特に重要である。
好ましい実施形態において、本発明は片頭痛を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
他の好ましい実施形態において、本発明は、不安症を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。特に好ましい不安障害は、全般性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害である。
別の好ましい実施形態において、本発明は精神分裂症を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
更なる別の好ましい実施形態において、本発明は、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害及び精神障害の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
更なる別の好ましい実施形態において、本発明は、医薬として使用される式Ｉの化合物を提供する。
更なる別の好ましい実施形態において、本発明は、偏頭痛の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
更に別の好ましい実施形態において、本発明は、有効成分として式Ｉの化合物を含有するグルタミン酸機能障害に関連する神経障害及び精神障害を治療するための医薬組成物を提供する。
別の好ましい実施形態において、本発明は癲癇を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
式Ｉの化合物を含むこのような強化剤は、グルタメートへの向代謝性グルタミン酸受容体の反応を調節することが明らかであるため、本方法による内因性グルタメートの利用が利点となる。
このような強化剤は、向代謝性グルタミン酸受容体のグルタメートアゴニストへの反応を調節するため、本発明は、増加された量の向代謝性グルタメート受容体アゴニストを組み合わせて、式Ｉの化合物を含む有効量の向代謝性グルタメート強化剤を投与することによってグルタミン酸機能障害に関連する神経障害及び精神障害の治療まで及ぶものと理解される。このような組合せは、向代謝性グルタミン酸受容体（特にｍＧｌｕ２受容体の強化剤）のアゴニストの活性及び選択性を増大させ得ることから、有利であると考えられる。
式Ｉの化合物の多くは、ＣｙｓＬＴ１受容体受容体のアンタゴニストであることから、炎症性腸症候群、関節炎、喘息、乾せん症、及び血栓症を含むロイコトリエンの媒介に関連する炎症性障害及びアレルギー性障害等の１又は複数のロイコトリエンが媒介する様々な疾患を治療するのに有用である。
別の実施形態において、本発明は、１又は複数のロイコトリエンが媒介する様々な疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。即ち、本発明は、ロイコトリエンの媒介に関連する炎症性障害及びアレルギー性障害を治療するための式Ｉの化合物又はその医薬組成物の使用を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は喘息を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を調製する方法を提供する。
特定のｍＧｌｕ２受容体において、本発明は、向代謝性グルタミン酸受容体を強化する方法を提供する。本方法において、式Ｉの化合物を含む有効量の向代謝性グルタメート２受容体の強化剤を投与することによって、対象とする受容体におけるグルタメート又グルタメートアゴニストの作用を調節するが明らかとなる。
より詳細に本発明を記載する前に、本発明は、広義において、本願明細書に記載される具体的な実施形態に限定されず、本願明細書に記載される具体的な実施形態の変形例は、請求する本発明の範囲内であると理解される。
従って、本発明において有用な化合物は、向代謝性グルタミン酸受容体の強化剤であり、特に、ｍＧｌｕ２代謝調節型グルタミン酸受容体におけるグルタメート及びグルタメートアゴニストの作用を増加するものであり、更に、ｍＧｌｕ２受容体におけるグルタメート及びグルタメートアゴニストの作用を増加するものである。有用な化合物の構造は様々であり、上記の属性を包含する限り、本発明の使用に適している。好適な化合物には、本願明細書において記載されているがこれらに限定されない。
式Ｉの化合物は、グルタミン酸受容体の機能を強化する。具体的には、式Ｉの化合物は、ｍＧｌｕ２受容体の強化剤である。
また、本発明の化合物は、ロイコトリエン受容体の修飾物質であるものを含み、特に、ＣｙｓＬＴ１受容体を拮抗するものを含む。
本願明細書に用いられる用語は、以下の意味を示す。用語「Ｃ１−Ｃ５アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等を含む。「Ｃ１−Ｃ５アルキル」の特定値はメチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルである。
「アルキル」という用語は、一価の脂肪族炭化水素を意味する。「アルキル」の意味には、用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」が含まれる。
用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキル鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等を含む。
用語「置換Ｃ１−Ｃ５アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキル鎖を意味し、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、フェニル、置換フェニル、フェノキシ、置換フェノキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、ピリジル、置換ピリジル、チエニル、及び置換チエニルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有するエチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、及びペンチルを含む。
用語「Ｃ１−Ｃ５アルカンジイル」は、１〜５個の炭素原子を有する二価の直鎖状又は分岐状アルキル鎖を意味し、メチレン及びエタン−１，１−ジイルを含む。
用語「置換Ｃ１−Ｃ５アルカンジイル」は、１〜５個の炭素原子を有する二価の直鎖状又は分岐状アルキル鎖を意味し、ヒドロキシル、フルオロ、アジド、メトキシ、アミノ、アセチルアミノ、及びメチルスルホンアミドからなる群から選択される置換基を有するメチレンを含む。「置換Ｃ１−Ｃ５アルカンジイル」の特定値はＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｆ）、ＣＨＮ３、ＣＨ（ＯＣＨ３）、ＣＨＮＨ２、ＣＨＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨＮＨ（ＳＯ２）ＣＨ３である。
用語「Ｃ１−Ｃ３アルカンジイル」は、１〜３個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分枝アルキル鎖を意味し、メチレンを含む。
用語「置換Ｃ１−Ｃ３アルカンジイル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル鎖を意味し、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、フェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジル、チエニル、及び置換チエニルからなる群から選択される１又は２個の置換基を有するメチレンを含む。「ハロゲン又はハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを意味する。
用語「Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル」は、１又は複数のフッ素原子で置換される１〜３個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル等を含む。「Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル」の特定値はトリフルオロメチルである。
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合する直鎖状又は分岐状のアルキル鎖を意味する。「アルコキシ」の意味には、用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」が含まれる。
用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」は、酸素原子に結合する１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル鎖を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等を含む。
「置換アルコキシ」という用語は、１〜３個の置換基を有する酸素原子に結合する直鎖又は分枝アルキル鎖を意味する。「置換アルコキシ」の意味には、用語「置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」が含まれる。
「置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合する１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル鎖を意味し、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、フェニル、及び置換フェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有する、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等を含み、１又は複数の置換基が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、及びスルホンアミドである場合、アルコキシ基の酸素原子と同じ炭素に結合されない。
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する飽和環式のアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。
用語「Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子を有する二価の非置換の直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素ラジカルとの置換位置に結合する３〜７個の炭素原子を有する環式飽和アルキル基を意味し、シクロプロピルメチル、シクロプロピル−２−プロピル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル等を含む。
用語「フェニル及び置換フェニル」又は「フェニレン及び置換フェニレン」は、式
Figure 0005175551
 の一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒａは、水素、ヒドロキシ，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１〜３個の基である。Ｒａの特定値は水素、メトキシ、及びフルオロである。Ｒａの特定値は水素、メトキシ、フルオロ、及びトリフルオロメチルである。
用語「チオフェニル及び置換チオフェニル」又は「チオフェンジイル及び置換チオフェンジイル」は、式
Figure 0005175551
 の一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒｂは、水素，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１又は２個の基である。Ｒｂの特定値は水素である。
用語「ピリジニル及び置換ピリジニル」又は「ピリジンジイル及び置換ピリジンジイル」は、式
Figure 0005175551
 の一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒｃは、水素、ヒドロキシ，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１〜３個の基である。Ｒｃの特定値は水素である。
用語「チアゾリル及び置換チアゾリル」又は「チアゾールジイル及び置換チアゾールジイル」は、式
Figure 0005175551
 の一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒｄは、水素，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１又は２個の基である。Ｒｄに記載の特定の値は、水素である。
用語「フラニル及び置換チアゾリル」又は「フランジイル及び置換フランジイル」は、式
Figure 0005175551
 の一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒｅは、水素，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１又は２個の基である。Ｒｅの特定値は水素である。
用語「イソチアゾリル及び置換イソチアゾリル」又は「イソチアゾールジイル及び置換イソチアゾールジイル」は、式
Figure 0005175551
 の一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒｆは、水素，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１又は２個の基である。Ｒｆの特定値は水素である。
用語「イソキサゾリル及び置換イソキサゾリル」又は「イソキサゾールジイル及び置換イソキサゾールジイル」は、式
Figure 0005175551
 の一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒｇは、水素，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１又は２個の基である。Ｒｇの特定値は水素である。
用語「１，２，４−オキサジアゾリル及び置換１，２，４−オキサジアゾリル」又は「１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル」は、式
Figure 0005175551
 のＲｈが欠損した一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒｈは、水素，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される。Ｒｈの特定値は水素である。
用語「ピリミジニル及び置換ピリミジニル」又は「ピリミジンジイル及び置換ピリミジンジイル」は、式
Figure 0005175551
 の一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒｉは、水素、ヒドロキシ，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１〜３個の基である。Ｒｉの特定値は水素である。
用語「ピリダジニル及び置換ピリダジニル」又は「ピリダジンジイル及び置換ピリダジジイル」は、式
Figure 0005175551
 の一価又は二価のラジカルの各々を意味する。式中、Ｒｊは、水素、ヒドロキシ，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１〜３個の基である。Ｒｊの特定値は水素である。
用語「オキサゾリル及び置換オキサゾリル」又は「オキサゾールジイル及び置換オキサゾールジイル」は、構造式の中で一価又は二価の遊離基に各々言及する。
Figure 0005175551
 式中、Ｒｌは、水素，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、置換アミド、アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、フェニル、及び置換フェニルからなる群から独立して選択される１又は２個の基である。Ｒｌの特定値は水素である。
「カルボキシ」という用語は、
Figure 0005175551
 のラジカルを意味する。「アルコキシカルボニル」という用語は、
Figure 0005175551
 のラジカルを意味する。式中、Ｒｋは、アルキル、置換アルキル、フェニル、及び置換フェニルからなる群から選択される。Ｒｋの特定値はメチル及びエチルである。
「アミド」という用語は、
Figure 0005175551
 のラジカルを意味する。「置換アミド」という用語は、
Figure 0005175551
 のラジカルを意味する。式中、Ｒｍはアルキルからなる群から選択され、Ｒｎは水素、アルキル、フェニル、及び置換フェニルからなる群から選択される。Ｒｍの特定値はメチルである。Ｒｎの特定値は水素及びメチルである。
「アシルアミノ」という用語は、
Figure 0005175551
 のラジカルを意味する。式中、Ｒｏは、アルキル、フェニル、及び置換フェニルからなる群から選択される。Ｒｏの特定値はメチルである。
「スルホニルアミド」という用語は、構造式の遊離基をいう。
Figure 0005175551
 式中、Ｒｐは、アルキル、フェニル、及び置換フェニルからなる群から選択され、
Ｒｐ’は、水素及びメチルからなる群から選択される。Ｒｐの特定値はメチルである。Ｒｐ’の特定値は水素及びメチルである。
「スルホンアミド」という用語は、
Figure 0005175551
 のラジカルを意味する。式中、Ｒｑは、アルキル、フェニル、及び置換フェニルからなる群から選択される。Ｒｑの特定値はメチルである。
当業者には既に明白であるとおり、式Ｉの化合物は、互変異性体として存在してもよい。互変異性体が存在する場合、各互変異性型及びその混合物は、本発明に含まれると意図される。本願明細書において、式Ｉの化合物の特定の互変異性体に言及する場合、あらゆる互変異性型及びその混合物が包含されると理解される。例えば、基Ｚがテトラゾリルである場合、式Ｉの化合物は、互変異性体Ｉ及び互変異性体ＩＩとして存在する。このように、基Ｚがテトラゾリルである場合、式Ｉの化合物は、互変異性体ＩＩを包含する互変異性体Ｉ及び互変異性体ＩとＩＩとの混合物を意味すると理解される。
Figure 0005175551
 本発明の化合物は、立体異性体として存在するものと理解される。すべての鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内で意図される。本願明細書において特定の立体化学を特定する場合、相対立体化学のＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則による（Ｒ）−及び（Ｓ）−並びにシス−及びトランス−命名法が、特定の異性体及び相対立体化学を言及するために用いられる。周知の施光性は、右旋性及び左旋性各々を（＋）及び（−）と表わす。キラル化合物が鏡像異性体に分離される場合、絶対配置は特定されないが、異性体１、異性体２等として表わす。
特定の立体異性体を、鏡像異性的に純粋又は濃縮された出発原料を用いて立体特異的合成によって調製することができる。出発原料又は式Ｉの化合物の特定の立体異性体は、キラル固定相、酵素分解、又は分別晶出によるクロマトグラフィー、或いはジアステレオマー塩等の目的物を生成するジアステレオマーのクロマトグラフィーを含むＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅ． Ｉ． Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ． Ｈ． Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ １９９４） ａｎｄ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊ． Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａ． Ｃｏｌｌｅｔ ａｎｄ Ｓ． Ｈ． Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ １９９１）等に記載される周知の技術の方法によって分離することができる。
すべての鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が本発明の範囲内で意図されるが、好ましい実施形態は、単一の鏡像異性体及び単一のジアステレオマーである。
Ａｒ１及びＡｒ２という用語は、フェニレン、置換フェニレン、チオフェンジイル、置換チオフェンジイル、チアゾールジイル、置換チアゾールジイル、フランジイル、置換フランジイル、ピリジンジイル、置換ピリジンジイル、オキサゾールジイル、置換オキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、置換イソチアゾールジイル、イソキサゾールジイル、置換イソキサゾールジイル、ピリミジンジイル、置換ピリミジンジイル、ピリダジンジイル、置換ピリダジンジイル、及び１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイルからなる群から独立して選択される５又は６員環のアリール又は複素環を意味する。少なくともビラジカルであるＡｒ１及びＡｒ２が、置換基の環並びに番号及び位置に応じて１−２、１−３、又は１−４の位置異性体の位置に結合してもよいことが理解される。更に、本発明は、Ａｒ１及びＡｒ２に結合する位置異性体の考えられる全ての組合せを包含すると理解される。例えば、Ａｒ１がフェニレンである場合、１−２（オルト又はｏ−）、１−３（メタ又はｍ−）、及び１−４（パラ又はｐ−）として示すと考えられる３種類の位置異性体が存在し、これら全ては、本発明の式Ｉの化合物に包含され、Ａｒ１はフェニレンである。
Figure 0005175551
 「薬理学的に許容できる塩」という用語は、式Ｉの化合物の酸及び／又は塩基の部分と共に存在する付加塩を意味する。このような塩は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００２に記載される薬理学的に許容できる塩を含み、当業者とって周知である。塩基の官能性を含む本願明細書に記載の式Ｉの化合物及びその中間体が、薬理学的に許容できる酸と反応する場合、薬理学的に許容できる酸付加塩が生成される。一般に、薬理学的に許容できる酸は、このような酸付加塩を生成するために用いられ、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、硫酸、リン酸等の無機酸、及び酢酸、クエン酸、エシル酸、フマル酸、グリコール酸、グルクロン酸、グルタルン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メシル酸、ナパジシル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、ｏ−アセトキシ安息香酸、又はｐ−トルエン−スルホン酸等の有機酸を含む。塩基の官能性を含む本願明細書に記載の式Ｉの化合物及び中間体が、薬理学的に許容できる酸と反応する場合、薬理学的に許容できる酸付加塩が生成される。一般に、薬理学的に許容できる塩基は、このような塩基付加塩を生成するために用いられ、アンモニア、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ベンジルアミン、ベタイン、ブチルアミン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、グルコサミン、イミダゾール、リジン、ピペラジン、プロカイン等の有機塩基、及びカルシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛の水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩等の無機塩基を含む。
薬理学的に許容できる塩以外の他の塩も、本発明に含まれる。それらの塩は、化合物の精製、又は他の薬理学的に許容できる酸付加塩等の調製における中間体として有用であり、同定、特性評価、又は精製に有用である。
「保護基又はＰｇ」（本明細書で用いられる）という用語は、合成手順において望ましくない反応に対して官能基を保護又はブロックすることを意図する基を意味する。アミノ又はヒドロキシル官能基の場合、用いられる適切な保護基は、保護する必要がある反応段階において用いられる条件による。例えば、アミノ及びヒドロキシル官能基等の複数の官能基の保護を用い、それらの保護及び脱保護を独立して制御することが望ましいと考えられる。一般的に用いられるアミノ保護基又はヒドロキシル保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ３ｒｄ Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９））において開示されている。適切なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル等のアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルフォニル等のスルホニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α、α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル等のカルバメート生成基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル等のアルキル基；及び、トリメチルシリル等のシリル基である。好ましい適切なアミノ保護基は、アセチル、メチルオキシカルボニル、ベンゾイル、ピバロイル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルアセチル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。好適なヒドロキシル保護基には、メトキシメチル、１−エトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、テトラヒドロピラニル等のエーテル；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のシリルエーテル；酸塩、酢酸塩、ピバロ酸塩、安息香酸塩等のエステル；及び、メシル酸塩、ベンジルスルホン酸塩、トシレート等のスルホン酸エステルを含む。好ましい適切なヒドロキシル基を含む保護基は、アセチル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、及びベンジルである。
薬理学的に活性化合物におけるあらゆる基のように、いくつかの基は、最終用途において好ましい。本発明の式Ｉの化合物における好ましい実施形態は、以下に示される。
Ｒ１がＣ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ４−Ｃ８シクロアルキルアルキルである化合物が、好ましい。Ｒ１がＣ１−Ｃ５アルキルである化合物が、より好ましい。Ｒ１がメチルである化合物が、更により好ましい。
Ｒ２がフェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニルチアゾリル、置換チアゾリル、ピリジニル又は置換ピリジニルである化合物が、好ましい。Ｒ２がＣ１−Ｃ５アルキル、ハロ、又はＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである化合物が、より好ましい。Ｒ２がメチル、プロピル、トリフルオロメチル、又はクロロである化合物が、更により好ましい。
ＸがＳ（Ｏ）ｍであり、ｍが０、１、又は２である化合物が、好ましい。ＸがＯである化合物が、より好ましい。
ＹがＣ１−Ｃ３アルカンジイルである化合物が、好ましい。Ｙがメチレンである化合物が、より好ましい。
Ａｒ１が置換フェニレン、１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル又は置換ピリジンジイルである化合物が、好ましい。Ａｒ１がフェニレン又はピリジンジイルであり、どちらも１−３位で結合する化合物が、より好ましい。Ａｒ１がフェニレン又はピリジンジイルであり、どちらも１−４位で結合する化合物が、より好ましい。
Ａｒ２が置換フェニレン又は置換ピリジンジイルである化合物が、好ましい。Ａｒ２がフェニレン又はピリジンジイルである化合物が、より好ましい。Ａｒ２がピリジンジイルであり、１−４位又は１−３位で結合する化合物が、更により好ましい。
Ａｒ１及びＡｒ２が、独立してフェニレン又はピリジンジイルである化合物が、好ましい。
Ａｒ１がフェニレンである化合物が、より好ましい。
Ａｒ２がピリジンジイルである化合物が、好ましい。
Ａｒ２が１−４位で結合する化合物が、好ましい。
Ａｒ２が１−３位で結合する化合物が、好ましい。
Ａｒ１が１−３位又は１−４位で結合する化合物が、好ましい。
ＬがＳ（Ｏ）ｐである化合物が、好ましい。ＬがＳである化合物が、より好ましい。ＬがＯである化合物が、より好ましい。
Ｚが、
Figure 0005175551
 である化合物が、好ましい。Ｚが
Figure 0005175551
 である化合物が、より好ましい。Ｚが
Figure 0005175551
 である化合物が、更により好ましい。
上記の式Ｉの化合物であって、
Ｒ１は、メチル又はエチルであり、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、及びＣＯＯＨからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏであり、
Ｙは、メチレンであり、
Ａｒ１は、フェニレン又はピリジンジイルであり、
Ａｒ２は、フェニレン、トリフルオロメチルフェニレン、及びピリジンジイルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＮＨからなる群から選択され、
Ｚは、ＣＯＯＨ又は
Figure 0005175551
 である化合物が好ましい。
１−（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−｛４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノン、１−（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−｛４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノン及び１−（２−ヒドロキシ−４−｛３−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルオキシ｝−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンからなる群から選択される式Ｉの化合物が好まれる。
６−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチン酸である式Ｉの化合物がより好まれる。
本発明の更なる実施形態は、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を調製する方法であって、
（Ａ）Ｚがテトラゾリルである化合物を得るために、
Figure 0005175551
 Ｒ１０がシアノである式ＩＩの化合物をアジド試薬で付加環化することと、
Figure 0005175551
 （Ｂ）ＺがＣＯＯＨである式Ｉの化合物を得るために、
Figure 0005175551
 Ｒ１０がカルボン酸エステルである式ＩＩの化合物の加水分解することと、
Figure 0005175551
 （Ｃ）ＺがＣＯＯＨである式Ｉの化合物を得るために、
Figure 0005175551
 Ｒ１０がシアノである式ＩＩの化合物の加水分解することと、を含み、
Figure 0005175551
 式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる塩が必要とされる場合、式Ｉの酸と生理学的に許容できる塩基との反応、又は式Ｉの塩基性化合物と生理学的に許容できる酸との反応によって、或いは、他の従来方法によって、前記塩を得る。
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓは、５−［［６−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−メチル］−２−ピリジニル］メトキシ］−２−ブトキシ安息香酸エチルエステルを開示している。
本発明の更なる実施形態は、式Ｉの化合物の調製のために有用な中間体化合物を提供する。より詳しくは、本発明は、式ＩＩの化合物であって、５−［［６−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−メチル］−２−ピリジニル］メトキシ］−２−ブトキシ安息香酸エチルエステル以外の化合物を提供する。
Figure 0005175551
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ａｒ１、Ａｒ２、及びＬが上記で定義され、
Ｒ１０が、ＣＮ又はＣＯＯＲ１４であり、Ｒ１４が、Ｃ１−Ｃ５アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される。］
Ｒ１４の特定値はメチルである。
本発明の化合物は、類似の構造を有する化合物を製造する化学分野において周知の方法と同様の方法、或いは本願明細書で述べる新規な方法により製造できる。上記の式Ｉの化合物の製造に有用な方法は、本発明の更なる特徴として提供され、以下に示す手順により説明される。なお、特に指定しない限り、一般的なラジカルの意味は上記で定義したとおりであり、全ての試薬は、当業者にとって周知であり、認識されている。
一般に、式Ｉの化合物を、Ｒ１０がＺの前駆体である式ＩＩの化合物から調製してもよい（反応スキームＡ、工程ａ）。より具体的には、Ｒ１０がカルボン酸エステル又はカルボン酸ニトリルである式ＩＩの化合物を、水等の適切な溶媒中で水酸化カリウム等の適切な塩基と反応させて、Ｚがカルボン酸である式Ｉの化合物を得る。更に、Ｒ１０がシアノである式ＩＩの化合物をアジ化物試薬と反応させて、Ｚがテトラゾールである式Ｉの化合物を得る。アジ化物試薬としては、ＨＮ３が挙げられ、ＨＮ３は、アジ化ナトリウムと、トリエチルアミン塩酸塩及び塩化アンモニウム等のプロトン酸との反応により得られる。反応を、水と有機共溶媒との溶液等の溶媒中で行うのが好都合であり、共溶媒としては、イソプロピルアルコール等のアルコール類、又はＮ−メチルピロリドン等の第三アミドが用いられる。アジ化物試薬の他の例としては、臭化亜鉛とアジ化ナトリウムとの反応により得られるような遷移金属のアジ化物、或いは、トリメチルシリルアジド等のトリアルキルシリルアジドが挙げられる。Ｒ１０が酸ハロゲン化物である式ＩＩの化合物と環化縮合剤との反応により、１又は複数の工程を経て、Ｚが
Figure 0005175551
 である式Ｉの化合物を得る。式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物（反応スキームＡ、工程ｂ）、或いは式Ｖの化合物から（反応スキームＡ、工程ｃ）調製してもよい。より具体的には、工程ｂにおいて、トリブチルホスフィン等の有機ホスフィン、及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等の適切なアゾジカルボニル試薬の存在下で、ＸがＯである式ＩＩＩの化合物を、光延反応の条件下においてＲ１１がＯＨである式ＩＶの化合物と反応させて式ＩＩの化合物を得る。適切な溶媒としては、トルエン及びジクロロメタンが挙げられる。工程ｂにおいて、式ＩＩの化合物を、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨである式ＩＩＩの化合物と、Ｒ１１が脱離基である式ＩＶの化合物とを、炭酸セシウム等の適切な塩基、及びアセトン等の適切な溶媒の存在下で反応させて調製してもよい。適切な脱離基としては、ヨウ化物等のハロゲン化物、及びメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステルが挙げられる。
反応スキームＡ
Figure 0005175551
 或いは、式ＩＩの化合物を、Ｒ１２が官能基Ｌの適切な前駆体である式Ｖの化合物から調製してもよい（反応スキームＡ、工程ｃ）。より具体的には、Ａｒ１がピリジンジイルであり、Ｒ１２が離脱基である式Ｖの化合物を、ジメチルホルムアミド等の溶媒においてＲ１３がチオールである式ＶＩの化合物と反応させて、ＬがＳである式ＩＩの化合物を得る。好適な離脱基には、クロリド等のハロゲン化物が含まれる。
Ｒ２がハロ、フェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル等である式ＩＩＩの化合物を、式ＶＩＩの化合物から調製してもよい（反応スキームＢ）。より具体的には、ＸがＯである式ＶＩＩの化合物を、適切なハロゲン化反応条件下で反応させて、ＸがＯであり、Ｒ２がクロロ、ブロモ、又はヨード等のハロゲンである式ＩＩＩの化合物を得る。ＸがＯであり、Ｒ２がクロロ、ブロモ、又はヨード等のハロゲンである式ＩＩＩの化合物を、フェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル等のボロン酸と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２等の遷移金属触媒及び水酸化セシウム等の塩基の存在下で反応させて、Ｒ２が対応するフェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル等である式ＩＩＩの化合物を得る。反応を、テトラヒドロフラン及び水の溶液等の溶媒中で行うのが好都合である。
反応スキームＢ
Figure 0005175551
 ＸがＳである式ＩＩＩの化合物を、ＸがＯである式ＩＩＩの化合物から調製してもよい。より具体的には、ＸがＯである式ＩＩＩの化合物を、ジクロロメタン等の適切な溶媒中で塩化ジメチルチオカルバモイルと反応させる。得られたチオカルバメートを、ドデカン等の適切な溶媒中で加熱し、水酸化ナトリウムで処理すると、ＸがＳである式ＩＩＩの化合物を得る。
また、式ＩＩＩの化合物を、官能基Ｐｇが適切な保護基を表す式ＩＸの化合物から調製してもよい（反応スキームＣ）。より具体的には、工程ａにおいて、Ｒ２がヨード又はブロモ等のハロゲンで、Ｐｇがメチルである式ＩＸの化合物を、フェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル等のボロン酸と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２等の遷移金属触媒及び水酸化セシウム等の塩基の存在下で反応させて、Ｒ２がフェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル等で、Ｐｇがメチルである式ＩＸの化合物を得る。反応を、テトラヒドロフラン及び水の溶液等の溶媒中で行うのが好都合である。更に、工程ａにおいて、Ｒ２がフェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル等である式ＩＸの化合物を、適切な溶媒中で反応させて、塩化アセチル等のハロゲン化Ｒ１アシル及び塩化アルミニウム等のルイス酸と、Ｒ１がメチルで、Ｒ２がフェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル等である式ＶＩＩＩの化合物を得る。適切な溶媒としてはジクロロメタンが挙げられる。工程ｂにおいて、官能基Ｐｇがメチルである式ＶＩＩＩの化合物を、ピリジン塩酸塩等の脱保護剤と、マイクロ波の照射下で反応させて、Ｒ２がフェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル等である式ＩＩＩの化合物を得る。
反応スキームＣ
Figure 0005175551
 更に、反応スキームＣにおいて、Ｒ２がＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである式ＩＩＩの化合物を、Ｒ２がハロゲンである式ＩＸの化合物から調製してもよい。より具体的には、Ｒ２がヨードで、ＸがＯで、Ｐｇがベンジル等の適切な保護基である式ＩＸの化合物を、ジフルオロ−フルオロスルホニル酢酸のアルキルエステルと、ヘキサメチルリン酸トリアミド及びヨウ化銅等の遷移金属触媒の存在下で、適切な溶媒中で反応させて、Ｒ２がトリフルオロメチルで、ＸがＯで、Ｐｇがベンジルである式ＩＸの化合物を得る。適切な溶媒としてはジメチルホルムアミドが挙げられる。工程ｃにおいて、Ｒ２がトリフルオロメチルで、ＸがＯで、Ｐｇがベンジルである式ＩＸの化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミドと、ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で反応させて、式Ｘの化合物を得る。工程ｄにおいて、式Ｘの化合物と、ジオキサン等の溶媒中でトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の遷移金属触媒とを反応させた後、酸加水分解させて、Ｒ１がメチルで、Ｒ２がトリフルオロメチルで、ＸがＯで、Ｐｇがベンジルである式ＶＩＩＩの化合物を得る。工程ｂにおいて、Ｒ１がメチルで、Ｒ２がトリフルオロメチルで、ＸがＯで、Ｐｇがベンジルである式ＶＩＩＩの化合物を、水酸化パラジウム等の遷移金属触媒と、シクロヘキサン等の有効な水素源の存在下で反応させて、Ｒ１がメチルで、Ｒ２がトリフルオロメチルで、ＸがＯである式ＩＩＩの化合物を得る。適切な溶媒としてはエタノールが挙げられる。
反応スキームＤに記載されるように、アリールエーテル生成条件下においてＬがＯである式ＩＶの化合物を生成してもよい。より詳しくは、工程ａにおいて、Ｒ１０がＺに対する前駆体を示す式ＸＩＩの化合物を、炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下で、ＡがＮであり、Ｒ１４がクロロである式ＸＩの化合物と反応させて、ＡがＮである式ＸＩＩＩの化合物を得る。反応を、ジメチルアセトアミド等の溶媒中で行うと好都合である。同様に、Ｒ１０がＺに対する前駆体を示す式ＸＩＩの化合物を、炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下で、ＡがＮであり、Ｒ１４がフルオロである式ＸＩの化合物と反応させて、ＡがＣＨである式ＸＩＩＩの化合物を得る。反応を、ジメチルアセトアミド等の溶媒中で行うと好都合である。
反応スキームＤ
Figure 0005175551
 反応スキームＤ、工程ｂにおいて、ＡがＣＨ又はＮである式ＸＩＩＩの化合物を、メタノール等の適切な溶媒において水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させて、ＡがＣＨ又はＮである式ＩＶａの化合物を得る。工程ｃにおいて、ＡがＮであり、Ｒ１４がクロロである式ＸＶａの化合物、又はＡがＣＨでありＲ１４がフルオロである化合物を、炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下で式ＸＩＶの化合物と反応させて、ＡがＮ又はＣＨである式ＩＶｂの化合物を得る。反応を、ジメチルアセトアミド等の溶媒中で行うと好都合である。
反応スキームＥに記載されるように、ＬがＳ（Ｏ）ｐ及びｐが０、１、又は２である式ＩＶの化合物を、式ＸＶｂの化合物から調製してもよい。より詳しくは、工程において、Ｒ１４がヨード等のハロゲンである式ＸＶｂの化合物を、式ＸＶＩの化合物、塩化銅（Ｉ）、及び炭酸セシウム等の適切な塩基と反応させて式ＩＶｃの化合物を得る。反応を、Ｎ−メチルピロリジノン等の溶媒中で行うと好都合である。工程ｂにおいて、式ＩＶｃの化合物を、メタノール等の溶媒中でカリウムペルオキシスルフェート等の適切な酸化剤と反応させて、ｐが１又は２の式ＩＶｄの化合物を得る。
反応スキームＥ
Figure 0005175551
 反応スキームＦ、工程ａにおいて、式ＸＩＶの化合物を、ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒において、水素化ナトリウム等の適切な塩基、及び式Ｒ１４がハロゲンである式ＸＶｃの化合物を順に反応させて式ＸＶＩの化合物を得る。工程ｂにおいて、式ＸＶＩの化合物は、塩化チオニル等の試薬を生成するハロゲン化アシルと反応させて、酸塩化物の中間体を生成し、ジオキサン等の適切な溶媒において、水素化ホウ素ナトリウム等の適切な還元剤と反応させて、式ＩＶｅの化合物を得る。
反応スキームＦ
Figure 0005175551
 本発明の化合物を、単独で、あるいは薬理学的に許容できる担体又は賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で投与することができ、その割合及び性質は、選択された化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路及び標準的な薬務によって決定される。本発明の化合物は、それ自体有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増大等のために、薬理学的に許容できる塩の形態で製剤及び投与してもよい。
実際には、式Ｉの化合物は、通常、医薬組成物、即ち、薬理学的に許容できる担体や希釈剤との混合物の形態で投与され、それらの割合や性質は、選択された式Ｉの化合物の化学的性質、選択された投与経路、及び通常の製薬実務によって決定される。
このように、本発明は、式Ｉの化合物、及び薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
式Ｉの化合物を、種々の経路により投与することができる。上記の疾患に罹患している患者の効果的な治療において、治療有効量の化合物を経口及び非経口経路を含む投与可能な形態あるいは方法で、式Ｉの化合物を投与することができる。例えば、式Ｉの化合物を、経口、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻腔内、直腸、点眼、局所、舌下、口腔投与等によって投与することができる。一般に、本願明細書で述べた神経障害及び精神障害の治療には、経口投与が好ましい。
製剤を調製する当業者であれば、選択された化合物の特定の性質、治療の対象となる疾患又は症状の進行度、疾患又は症状の進行度の段階及び他の関連する事情に応じて、適切な投与形態及び方法を容易に選択することができる。（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９０））。
本発明の医薬組成物は、薬理学分野で周知の方法で製造される。担体又は賦形剤は、有効成分のビヒクル又は媒体として作用することができる固体、半固体又は液体材料であってよい。適切な担体又は賦形剤は、当技術分野で周知である。医薬組成物は、経口、吸入、非経口又は局所使用のために適合させることができ、錠剤、カプセル剤、エアロゾル、吸入剤、座剤、液剤、懸濁液剤等の剤形で患者に投与してもよい。
本発明の化合物は、例えば、不活性な希釈剤と共に、又はカプセルとして、又は錠剤として打錠して経口投与してもよい。経口治療投与のために、化合物を賦形剤に組み入れてもよく、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁製剤、シロップ剤、カシェ剤、チューインガム等の形態で用いてもよい。これらの製剤には、通常、有効成分として少なくとも４％の本発明の化合物が含まれるが、特定の形態に応じて変化させてよく、単位重量の４％〜約７０％が都合がよい。組成物中に存在する化合物の量は、適切な用量が得られるような量である。当業者は、本発明に係る好ましい組成物及び製剤を決定することができる。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は、微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチン等の結合剤、デンプン又はラクトース等の賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｘ等の潤滑材、コロイド状二酸化ケイ素等の滑走剤のうち、１又は複数のアジュバントを含有してもよく、スクロース又はサッカリン等甘味剤、或いはハッカ、サリチル酸メチル又は香料、或いはオレンジ香料を添加してもよい。単位投与剤形がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、ポリエチレングリコール又は脂肪油等の液体担体を含んでもよい。他の単位投与剤形は、コーティング剤等の投与単位の物理的形態を変化させる他の種々の材料を含んでもよい。従って、錠剤又は丸剤は、糖類、セラック又は他の腸溶性コーティング剤でコーティングしてもよい。シロップ剤は、本発明の化合物に加えて、甘味料及び保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤及び香味剤を含んでもよい。これらの種々の組成物を製造するのに用いた材料は、薬理学的に純粋であり、使用量において非毒性であるべきである。
非経口投与による治療のために、本発明の化合物を、液剤又は懸濁液剤として製剤してもよい。一般に、これらの製剤は、少なくとも０．１％の本発明の化合物を含む必要があるが、これらの製剤の０．１〜約９０重量％であってよい。このような組成物中に存在する式Ｉの化合物の量は、適切な用量が得られるような量である。溶液又は懸濁液は、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒等の滅菌希釈剤、ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩等の緩衝剤及び塩化ナトリウム又はデキストロース等の張性の調節剤のうち、１又は複数のアジュバントを含んでもよい。非経口製剤を、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数投与用のバイアルに封入することができる。当業者は、好ましい組成及び製剤を決定することができる。
本発明の化合物を局所投与することもでき、その場合、担体は、溶液、軟膏又はゲル基剤を適切に含む。例えば、基剤は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱物油、水、及びアルコール等の希釈剤、並びに乳化剤及び安定剤のうち、１又は複数の物質を含んでもよい。局所製剤は、濃度が約０．１〜約１０％ｗ／ｖ（単位体積あたりの重量）の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含むことができる。
式Ｉの化合物は、代謝調節性グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体の増強剤であり、特にｍＧｌｕ２受容体の増強剤である。即ち、式Ｉの化合物は、ｍＧｌｕ２受容体のグルタミン酸又はグルタミン酸アゴニストへの応答を増大させることにより、受容体の機能を増強する。式Ｉの増強剤のｍＧｌｕ２の作用を、本発明の実施に有用な増強剤を同定するのに適した実施例Ａにおいて示す。このように、本発明の増強剤は、本願明細書において治療されるグルタミン酸機能障害に関連する種々の神経障害及び精神障害の治療、及びこのような増強剤によって治療が可能であると当業者によって認識される他の疾患に対して有用であることが期待される。
実施例Ａ
ｍＧｌｕ２発現細胞株を用いた、グルタミン酸に誘導された細胞内カルシウム濃度の増大の増強
ヒトｍＧｌｕ２を発現した細胞株を、既報の方法（Ｄｅｓａｉ，Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ｍａｙｎｅ，Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８，６４８−６５７，１９９５）により誘導し、５％透析ウシ胎児血清、１ｍＭグルタミン酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、５０μｇ／ｍＬジェネティシンＧ４１８、及び０．２ｍｇ／ｍＬハイグロマイシンＢを含むＤＭＥＭ培地中で培養する。コンフルーエントになった培養細胞を、毎週継代培養する。これらの細胞を、Ｒａｔ Ｇｌｕｔａｍａｔｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒを略してＲＧＴ細胞と称し、グルタミン酸／アスパラギン酸トランスポーターＧＬＡＳＴと同時形質転換する。ｍＧｌｕ２受容体を発現したＲＧＴ細胞株は、非選択性Ｇタンパク質であるＧα１５に安定的にトランスフェクトできるため、ｍＧｌｕ２への信号伝達経路を、細胞内カルシウム放出によって容易に測定できる経路に変更することができる。従って、薬剤の投与前と投与後の細胞内カルシウム濃度を、蛍光イメージングプレートリーダー（例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製ＦＬＩＰＲ等）により観察する。アッセイ全体を通して、１０ｍＭ ＫＣｌ、１３８ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭグルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４をアッセイ用バッファーとして用いる。４８時間前に、９６ウェルプレート中に３０〜４００００個／ウェルの密度で播種した細胞に、カルシウム感受性染色剤をロードし、２５℃で９０分間静置する。Ｆｌｕｏ−３（２ｍＭ ＤＭＳＯ溶液、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ社製）を、等量の１０％プルロニック酸ＤＭＳＯ溶液と混合後、１０％ウシ胎児血清を含む上記バッファーで８μＭに希釈し、ロード用バッファーを調製する。細胞へのロード後、ロード用バッファーを除去し、アッセイ用バッファーで置換した後、薬剤を加え、ＦＬＩＰＲ上で観察する。式Ｉの化合物の添加により得られた信号、及びグルタミン酸部位のアゴニストの最大下濃度（例えば、１μＭグルタミン酸）を、各ウェルの最大蛍光ピーク強度とバックグラウンド蛍光との差を取ることにより測定し、結果を、最大グルタミン酸応答（３０μＭグルタミン酸、通常約３０〜５００００相対蛍光単位）に対する得られた信号の割合で表す。４変数の最小二乗法カーブフィッティングを、得られた用量−％応答曲線に適用してＥＣ５０値を求める。
式Ｉの例示的な化合物は、通常１２．５μＭ未満のＥＣ５０値において、ｍＧｌｕ２受容体の増強をもたらす。特に、実施例２１、２２、２７、及び８４においては、３５０ｎＭ未満のＥＣ５０値において、ｍＧｌｕ２受容体の増強をもたらす。
式Ｉの化合物は、ロイコトリエン受容体機能のモジュレータであり、より具体的には、ロイコトリエン受容体のアンタゴニストである。即ち、式Ｉの化合物は、システイニルロイコトリエン（ＬＴＤ４）受容体と拮抗する。式Ｉの増強剤のシステイニルロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体に対する拮抗作用は、本発明の実施に有用なアンタゴニストを同定するのに好適な実施例Ｂにおいて示される。このように、本発明のロイコトリエンアンタゴニストは、本願明細書において治療されるグルタミン酸機能障害に関連する種々の神経障害及び精神障害の治療、及びこのようなアンタゴニストによって治療が可能であると当業者によって認識される他の疾患に対して有用である。
実施例Ｂ
システイニルロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）の拮抗作用によって誘導されるシステイニルロイコトリエン１（ＣｙｓＬＴ１）受容体発現細胞株の細胞内カルシウム濃度の増大
ヒトＣｙｓＬＴ１受容体を発現した細胞株［ＡＶ１２−６６４（ＡＴＣＣ−９５９５）］を誘導し、５％透析ウシ胎児血清、１ｍＭグルタミン酸、及び１ｍＭピルビン酸ナトリウムを含むＤＭＥＭ培地中で培養する。コンフルーエントになった培養細胞を、毎週継代培養する。ＬＴＤ４を添加したＣｙｓＬＴ−１発現細胞、アゴニストとして事前に供試化合物と接触させたＣｙｓＬＴ−１発現細胞、或いは接触させなかったＣｙｓＬＴ−１発現細胞における細胞内カルシウム濃度を、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を用いて観察する。アッセイ全体を通して、フェノールレッドを含まないＨａｎｋｓバッファー生理食塩水溶液（ＧＩＢＣＯ社製）をアッセイ用バッファーとして用いた。４８時間前に、９６ウェルプレート中に２０〜２５０００個／ウェルの密度で播種した細胞に、カルシウム感受性染色剤をロードし、２５℃で９０分間静置する。Ｆｌｕｏ−３（２ｍＭ ＤＭＳＯ溶液、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ社製）を、等量の１０％プルロニック酸ＤＭＳＯ溶液と混合後、１０％ウシ胎児血清を含む上記バッファーで８μＭに希釈し、ロード用バッファーを調製する。細胞へのロード後、ロード用バッファーを除去し、アッセイ用バッファーで置換した後、薬剤を加え、ＦＬＩＰＲ上で数分間観察する。６ｎＭのＬＴＤ４の添加により得られた信号（２５ｎＭのＬＴＤ４を加えた場合の最大信号の約９０％となる）を、各ウェルの最大蛍光ピーク強度とバックグラウンド蛍光との差を取ることにより測定し、結果を、供試化合物による前処理を行わなかった場合に観測される信号に対する得られた信号の割合で表す。４変数の最小二乗法カーブフィッティングを、得られた用量−％応答曲線に適用し、ＩＣ５０値を求める。
式Ｉの例示的な化合物は、通常１２．５μＭ未満のＩＣ５０値で、ＣｙｓＬＴ−１受容体に対する拮抗作用を示す。特に、実施例２１、２７及び８４においては、１５０ｎＭ未満のＥＣ５０値において、ＣｙｓＬＴ１受容体の拮抗作用をもたらす。
本発明の１つの実施形態は、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害及び精神障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の代謝調節性グルタミン酸２受容体に対する増強剤を投与することを含む方法を提供する。
具体的には、本発明は、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害及び精神障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、代謝調節性グルタミン酸２受容体に対する有効量の増強剤、及び／又はＣｙｓＬＴ−１のアンタゴニストを投与することを含む方法を提供し、即ち、本発明は、有効量の代謝調節性グルタミン酸２受容体に対する増強剤、及び／又はＣｙｓＬＴ−１のアンタゴニストを使用する方法を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は片頭痛を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
他の好ましい実施形態において、本発明は、不安症を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
特に好ましくは、不安症は、全般性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害である。
他の好ましい実施形態において、本発明は、統合失調症を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
更に異なる実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む癲癇の治療方法を提供する。
式Ｉの化合物は、ｍＧｌｕ受容体の正常な生理的機能を亢進させるため、式Ｉの化合物は、心臓バイパス手術及び心臓移植後の脳欠損等の急性神経障害及び急性精神障害、脳梗塞、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経障害、痴呆症（エイズ痴呆症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼障害、網膜症、認識障害、突発性及び薬物性パーキンソン病、筋肉痙攣及び振戦を含む筋痙直に関連する障害、癲癇、痙攣、片頭痛（偏頭痛を含む）、尿失禁、物質耐性、物質禁断症（アヘン、ニコチン、タバコ、アルコール、ベンゾダイアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠薬、その他の物質を含む）、精神病、統合失調症、不安症（全般性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害を含む）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、黄斑部変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性疼痛及び慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、並びに外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（睡眠発作を含む）、注意力欠陥／多動性障害、及び行動障害を含むグルタミン酸機能障害に関連する様々な神経障害及び精神障害の治療に有用である。
現在、「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」第４版（ＤＳＭ−ＩＶ（商品名））（１９９４年、米国精神医学会、ワシントンＤ．Ｃ．）に、不安症及び関連する疾患に対する診断手段について記載されている。当業者は、本願明細書に記載される神経障害及び精神障害に関する他の用語、分類、及び分類体系が存在し、それらの体系は医学の進歩に伴い発展することを認識する。
式Ｉの化合物は、ｍＧｌｕ受容体、特にｍＧｌｕ２受容体の、グルタミン酸及びグルタミン酸アゴニストに対する応答を増強する。このようなアゴニストは容易に認識され、そのうちの数種類は利用可能である（Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｄ．Ｄ．，Ｊａｎｅ，Ｄ．Ｅ．，Ｍｏｎｎ，Ｊ．Ａ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３８：１４３１−１４７６，（１９９９））。
従って、より具体的な実施形態において、本発明は、グループＩＩｍＧｌｕ受容体におけるグルタミン酸受容体アゴニストの作用を増強する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のｍＧｌｕ２受容体増強剤を、増強効果的な量のｍＧｌｕ受容体アゴニストと共に投与することを含む方法にも及ぶことが理解される。このような組み合わせは、ｍＧｌｕアゴニストの活性及び選択性を増大させうる点で有利であると考えられる。
本願明細書で用いられる「患者」という用語は、１又は複数のグルタミン酸機能障害に関連する神経障害及び精神障害に罹患した哺乳類等の温血動物を意味する。この用語の意味には、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジ、及びヒト、特にヒトが含まれることが理解される。また、本発明は、特に哺乳類の代謝調節性グルタミン酸受容体の増強剤に関することも理解される。
また、当業者は、有効量の式Ｉの化合物を用いて、現在上記の疾患に罹患している患者を治療することにより、或いは上記の疾患に罹患している患者に予防的に治療するにより、神経障害及び精神障害に効果を与え得ることも認識する。従って、「治療」及び「治療する」という用語は、本願明細書に述べた神経障害及び精神障害の進行を遅延、妨害、阻害、制御、又は停止させるが、全ての疾患の症状を完全に消失させるとは必ずしも限らない全ての過程を意味し、これらの神経障害及び精神障害の予防的な治療も含むものとする。
本願明細書で用いられる式Ｉの化合物の「有効量」という用語は、即ち、本願明細書で述べた神経障害及び精神障害の治療に有効な用量を意味する。
医療従事者は、当業者として、従来の技法、及び同様の状況下で得られた結果を用いて、有効量を容易に決定することができる。式Ｉの化合物の有効量、用量の決定に際しては、同時に投与されるｍＧｌｕアゴニスト、哺乳類の種、大きさ、年齢、及び全身の健康状態、関連する具体的な疾患、疾患の進行度又は重篤度、個々の患者の応答、投与形態、投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択された投与計画、他の併用薬の使用、及び他の関連する状況等を含むが、これらに限定されない多くの因子が、投与される式Ｉの化合物に限らず、医療従事者によって考慮される。
式Ｉの化合物の有効量は、体重１ｋｇ及び１日あたり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲に及ぶと考えられる。当業者は、好ましい量を決定してもよい。
本願明細書で用いられる「増強効果的な量」という用語は、ｍＧｌｕアゴニストの用量、即ち、有効量の式Ｉの化合物と共に投与された場合に、本願明細書で述べた神経障害及び精神障害の治療に効果を与えるアゴニストの用量を意味する。増強効果的な量は、有効量の式Ｉの化合物を伴わずにｍＧｌｕアゴニストを投与する場合と同じ効果を得るために必要な量よりも少ないと考えられる。
医療従事者は、当業者として、従来の技法、及び同様の状況下で観測された結果を用いて、増強効果的な量を容易に決定することができる。式Ｉの化合物と共に投与されるｍＧｌｕアゴニストの増強効果的な量、用量の決定に際しては、投与対象として選択されたｍＧｌｕアゴニスト及びその増強効果と選択性、同時に投与される式Ｉの化合物、哺乳類の種、大きさ、年齢、及び全身の健康状態、関連する具体的な疾患、疾患の進行度又は重篤度、個々の患者の応答、投与形態、投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択された投与計画、他の併用薬の使用、及び他の関連する状況等を含むが、これらに限定されない多くの因子が、医療従事者によって考慮される。
式Ｉの化合物と共に投与されるｍＧｌｕアゴニストの増強効果的な量は、体重１ｋｇ及び１日あたり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日と考えられ、増強効果的な量は、有効量の式Ｉの化合物を伴わずにｍＧｌｕアゴニストを投与する場合と同じ効果を得るために必要な量よりも少ないと考えられる。当業者は、同時に投与されるｍＧｌｕアゴニストの好ましい量を決定することができる。
本発明で治療されるグルタミン酸機能障害に関連する神経障害及び精神障害のうち、片頭痛、不安症、統合失調症、及び癲癇の治療が特に好ましい。特に好ましい不安症は、全般性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害である。
従って、好ましい実施形態において、本発明は、片頭痛を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物又はその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
利用可能な診断手段の情報源の１つであるＤｏｒｌａｎｄ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（第２３版、１９８２年、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ社、ペンシルベニア州フィラデルフィア）によると、片頭痛とは、通常は一時的及び片側的で、しばしば興奮、吐き気、嘔吐、便秘又は下痢、及び光恐怖症を伴う周期性頭痛症候群と定義されている。本願明細書で用いられている「片頭痛」には、これらの一時的及び片側的な周期性頭痛、それに伴う興奮、吐き気、嘔吐、便秘又は下痢、光恐怖症、及び他の関連する症状を含む。当業者は、片頭痛等の神経障害及び精神障害に関する他の用語、分類、及び分類体系が存在し、それらの体系は医学の進歩に伴い発展することを認識する。
他の好ましい実施形態において、本発明は、不安症を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物又はその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
現在、「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」第４版（ＤＳＭ−ＩＶ（商品名））（１９９４年、米国精神医学会、ワシントンＤ．Ｃ．）に、不安症及び関連する疾患に対する診断手段について記載されている。これらには、広場恐怖症を伴う、或いは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的健康状態に起因する不安症、薬物誘発性不安症、及び他の特定されない不安症が含まれる。本願明細書で用いられている「不安症」という用語には、それらの不安症及びＤＳＭ−ＩＶに記載の関連する疾患の治療が含まれる。当業者は、神経障害及び精神障害、及び特に不安症に関する他の用語、分類、及び分類体系が存在し、それらの体系は医学の進歩に伴い発展することを認識する。従って、「不安症」という用語には、他の診断情報源に記載の他の類似の疾患が含まれるものとする。
片頭痛及び不安症に対する多くの臨床前実験動物モデルが報告されている。一般的な片頭痛のモデルは、Ｐｈｅｂｕｓ他，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，６１（２１），２１１７−２１２６（１９９７）に記載の硬膜外溢出モデルであり、このモデルを本発明の化合物の評価に用いることができる。
実施例Ｃ
動物の硬膜外血漿タンパク質溢出（ＰＰＥ）モデル
雄性Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３５０ｇ）を、ペントバルビタールナトリウム（６５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、切歯棒を−２．５ｍｍにセットした定位固定装置（Ｄａｖｉｄ Ｋｏｐｆ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）に固定する。正中線矢状頭皮切開後に、２対の両側対称な穴を頭骨に開ける（全ての座標はプレグマを基準として、３．２ｍｍ後方、１．８ｍｍ及び３．８ｍｍ側方）。先端部分を除き絶縁されたステンレス製の刺激電極対（Ｒｈｏｄｅｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を、穴を通して両側の脳半球に、深さ９．２ｍｍまで差し込む。
大腿静脈を露出し、用量の供試化合物を、１ｍＬ／ｋｇの投与量で血管内（ｉｖ）投与する。ｉｖ投与の約８分後に、２０ｍｇ／ｋｇの用量のフルオレセインイソチオシアネート−ウシ胎児血清（ＦＩＴＣ−ＢＳＡ）を、同様に血管内投与する。ＦＩＴＣ−ＢＳＡは、溢出したタンパク質のマーカーとして機能する。供試化合物の投与から正確に１０分後に、左側三叉神経節を、ＰＳＩＵ６光電分離装置を備えたＭｏｄｅｌ Ｓ４８ Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ（Ｇｒａｓｓ−Ｔｅｌｅｆａｃｔｏｒ社製）で、１．０ｍＡの電流（５Ｈｚ、継続時間５ｍｓｅｃ）で５分間刺激する。
また、終夜絶食したラットに、供試化合物を、チューブから２ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与する。約５０分後に、動物を麻酔し、上記のように定位固定装置に固定する。強制経口投与の正確に５８分後に、動物にＦＩＴＣ−ＢＳＡ（２０ｍｇ／ｋｇ、血管内）を投与する。強制経口投与の正確に１時間後に、上記のように動物を刺激する。
刺激の５分後に、４０ｍＬの生理食塩水で動物を瀉血して屠殺する。硬膜の回収を容易にするために、頭骨の頂部を除去する。膜の試料を両方の脳半球から除去し、水で洗浄後、顕微鏡のスライドガラス上に展開する。一旦乾燥後、組織を７０％グリセロール／水溶液でカバースリップする。
回折格子モノクロメータ及び分光光度計を備えた蛍光顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ社製）を用いて、各試料のＦＩＴＣ−ＢＳＡの量を定量する。励起波長として約４９０ｎｍを用い、測定された発光強度は５３５ｎｍであった。顕微鏡は可動ステージを備えており、パーソナルコンピュータに接続されている。従って、コンピュータ制御によりステージを移動させて、各試料について２５点（５００ｍｍステップ）の蛍光測定が可能になる。測定値の平均値及び標準偏差を、コンピュータを用いて求める。
三叉神経節への電気刺激により誘発された溢出は、同側の効果である（硬膜の三叉神経節を刺激した側にのみ起こる）。そのため、他方（刺激を行わなかった）側の硬膜を対照として用いることができる。硬膜における刺激していない側からの溢出量に対する刺激した側からの溢出量の比を計算する。生理食塩水のみを投与した対照動物においては、約２．０という値が得られる。一方、硬膜における刺激した側からの溢出を効果的に阻害する化合物によって、約１．０という値が得られた。
実施例２１、２２、２７及び８４は、強制経口投与量０．１ｍｇ／ｋｇ以下のＩＤ１００によって、硬膜からの溢出に効果を示す。
恐怖により増強される驚愕反応モデルは、不安症のモデルとして一般的であり、本発明の化合物の評価に用いることができる。Ｄａｖｉｓ，Ｐｈｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６２，１（１９７９）；Ｄａｖｉｓ，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１００，８１４（１９８６）；Ｄａｖｉｓ，Ｔｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１３，３５（１９９２）
実施例Ｄ
恐怖により増強される驚愕反応パラダイム
体重３２５〜４００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｅｗｌｅｙラットを、Ｈｅｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｅｗｌｒｙ社（インディアナ州カンバーランド）より購入し、試験開始前に１週間の順応期間をおいた。ラットは、適宜食餌及び水を与え、飼育室内で、午前６：００〜午後６：００を明期間とする１２時間の明暗サイクルで１頭ずつ飼育する。式Ｉの化合物を、５％エタノール、０．５％ＣＭＣ、０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０．及び９９％水中への懸濁液として調剤する。２Ｓ−２−アミノ−２−（１Ｓ，２Ｓ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）−３−（キサント−９−イル）プロピオン酸を、滅菌水中で調製する。対照ラットには、それぞれのビヒクルを投与する。
恐怖により増強される驚愕反応パラダイムは、連続した３日間で実施される。３日間とも、試験開始前に５分間の適応期間をおくことから始める。順応期間の後の第１日（基準驚愕反応）は、動物に１２０ｄＢの音響雑音を３０回加える。平均驚愕反応強度（Ｖｍａｘ）を用いて、同様の平均値を示すマウス毎にグループ分けした後に、条件付けを開始する。第２日は、動物の条件付けを行う。各動物に、０．５ｍＡの電気ショックを５００ｍ秒加え、その前に、ショック期間中も継続するように５秒間光を呈示する。光の呈示及びショックを１０回加える。第３日は、試験開始前に薬剤の投与を行う適用試験である。条件付けの２４時間後に、驚愕反応試験セッションを実施する。セッションの開始時に、光照射を伴わない音響（１２０ｄＢ）による試験驚愕を１０回呈示する。その後、雑音のみによる試験を不規則に２０回、及び光照射後に雑音を加える試験を不規則に２０回行う。最初の１０回の試験を除き、それぞれの試験のタイプに対する驚愕反応強度について、個々の動物毎に平均値を取る。データを、光＋雑音の場合と、雑音のみの場合との差として表す。驚愕反応強度の差を、ＪＭＰ統計ソフトウェアにより、一元配置分散分析（分散分析、ｔ−検定）を用いて解析する。グループ間の差は、ｐ＜０．０５であり、有意であると考えられる。
他の好ましい実施形態において、本発明は、癲癇を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物又はその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
現在、癲癇に関連する発作には、特発性、症候性、及び潜源性発作を含む数種類のタイプ及びサブタイプが存在する。これらの癲癇発作は、限局性（局所的）発作又は全般性発作のいずれもが含まれる。これらには、単純発作及び複雑発作の両者が含まれる。癲癇については、「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ： Ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｔｅｘｔｂｏｏｋ」
Ｊｅｒｏｍｅ Ｅｎｇｅｌ，Ｊｒ及びＴｉｍｏｔｈｙ Ａ．Ｐｅｄｌｅｙ編（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ社、フィラデルフィア、１９９７年）等に技術的な記載がある。現在、国際疾病分類第９版（ＩＣＤ−９）に、癲癇及び関連する疾患等の診断手段が記載されている。これらには、他に規定がない限り、全般性非痙攣発作、全般性痙攣発作、小発作状態の癲癇、大発作状態の癲癇、意識障害を伴う限局性癲癇、意識障害を伴わない限局性癲癇、乳児痙攣、部分持続癲癇、他の形態の癲癇、詳細不明の癲癇等が含まれる。本願明細書において用いられる「癲癇」という用語は、これらの全てのタイプ及びサブタイプを含む。当業者は、癲癇等の神経障害及び精神障害に関する他の用語、分類、及び分類体系が存在し、それらの体系は医学の進歩に伴い発展することを認識する。
発作性疾患のモデルとして、種々の電気ショック誘導モデルが一般的である。
実施例Ｅ
電気ショック誘導性発作
角膜電極を用いてマウスに電気ショックを与えると、緊張性後肢伸筋発作を誘発することができる。電気ショックに誘発された伸筋の緊張性発作を遮断することによって、発作の進行を遮断し、ヒトの癲癇発作を含む種々の発作の予防に有効とされる薬剤の予測が可能であると考えられる。
ビヒクル又は供試薬剤を、各グループの５〜１０頭のマウスに投与する。３分後、電気ショック（１０ｍＡ、０．２秒間隔）を、角膜電極より与える。各グループにおける伸筋の緊張性発作を示したマウスの個体数を記録する。データは、発作を免れたマウスの比率で表される。
本実施例及び調製における化合物の命名法は、１又は複数の標準規約に由来する。２以上の規約に基づいて命名される場合、当業者は、その技術的意味を認識する。
実施例及び調製において用いられる用語は、特に言及されない限り、通常の意味を有する。例えば、「℃」は、摂氏度、
「Ｎ」は規定又は規定度、
「Ｍ」はモル又は容量モル濃度、
「ｍｏｌ」はモル、
「ｍｍｏｌ」はミリモル、
「ｍｍｏｌ」はマイクロモル、
「ｋｇ」はキログラム、
「ｇ」はグラム、
「ｍｇ」はミクログラム、
「ｍｇ」はミリグラム、
「ｍＬ」はマイクロリットル、
「ｍＬ」はミリリットル、
「Ｌ」はリットル、
「ｂｐ」は沸点、
「ｍｐ」は融点、
「ブライン」は飽和塩化ナトリウム水溶液、
「ｈ」又は「ｈｒ」は時間、
「ｍｉｎ」は分、
「ＭＳ」はマススペクトル分析、
「ＮＭＲ」は核磁気共鳴スペクトル測定法、
「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸、
「ＣＨ２Ｃｌ２」又は「ＤＣＭ」はジクロロメタン、
「ＤＣＥ」はジクロロエタン、
「ＭｅＯＨ」はメタノール、
「ＮＨ４ＯＨ」は濃縮アンモニア水溶液、
「ＨＣｌ」は塩化水素、
「ＭＴＢＥ」はｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル、
「ＤＳＣ」は示差走査熱量測定、
「ＤＭＥＭ」はダルベッコ変法イーグル培地を意味する。化学シフトはδで得られ、特に明記しない限り、ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３で得られた。
製造例１
６−（３−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ニコチノニトリルの合成
ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）中の６−クロロニコチニトリル（１．００ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）に３−ヒドロキシベンジルアルコール（０．９９ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５０ｇ，１０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。１００℃で４時間加熱する。大気温度まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぐ。ジエチルエーテルで抽出する（１００ｍｌで３回）。有機層を混合し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し（５０ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、減圧濃縮して残渣（１．６３ｇ，９９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）
製造例１に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
Figure 0005175551
Figure 0005175551

Figure 0005175551

Figure 0005175551
製造例１０
３−（４−ホルミル−フェノキシ）−ベンゾニトリルの合成
３−ヒドロキシベンジルアルコールの代わりに４−フルオロベンズアルデヒド（０．８５ｍＬ，８．０６ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチニトリルの代わりに３−ヒドロキシベンゾニトリル（１．０６ｇ，８．８６ｍｍｏｌ）を用い、製造例１に記載されるように標記化合物を実質的に調製する。収量（０．９０ｇ，５０％）； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １０．０１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）
製造例１０に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
Figure 0005175551
Figure 0005175551
製造例１４
３−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリルの合成
メタノール（１５ｍＬ）に製造例１０の３−（４−ホルミル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（０．９０ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却する。３回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、大気温度に温めて、一晩撹拌する。減圧濃縮し、乾燥して残渣を得る。酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄する（１００ｍＬで３回）。層を分離し、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得る。１０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン の勾配溶液を用い、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、標記生成物（０．８３ｇ，９１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ７．４８−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ）
製造例１４に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
Figure 0005175551
一般方法１
（ヒドロキシメチルフェニルスルファニル）−ベンゾニトリルの位置異性体を調製する一般手順
Figure 0005175551
 Ｎ−メチルピロリジノン（０．３００Ｍ）の塩化銅（Ｉ）（０．５００ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，６，６−テトラメチル−ヘプタン−３，５−ジオン（０．２５０ｍｍｏｌ）を添加する。カルボン酸セシウム（２．００ｍｍｏｌ）、適切なヨードベンゾニトリル（１．００ｍｍｏｌ）、次いで適切なヒドロキシメチルチオフェノール（２．００ｍｍｏｌ）を添加し、１３０℃で６時間撹拌する。酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄する。乾燥させ、有機層を濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、ヘキサンで溶離し、次いで５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して標記化合物を得る。
Figure 0005175551
Figure 0005175551

Figure 0005175551

Figure 0005175551
一般方法２
（ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニル）−ベンゾニトリルの位置異性体を調製する一般手順
Figure 0005175551
 室温の水（０．５Ｍ）中の過酸化モノ硫酸カリウム（１．００ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を、０℃のメタノール（０．２Ｍ）中の適切なヒドロキシメチルベンゼンスルファニルベンゾニトリル（０．８２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。一晩撹拌し、溶液を室温まで温める。ジクロロメタン及び２Ｎ塩酸で希釈する。有機層を収集して、ジクロロメタンで水性層を抽出する（３回）。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、蒸発乾燥させて以下の標記化合物を得る。
Figure 0005175551
Figure 0005175551
一般方法３
（ヒドロキシメチル−ベンズルフィニル）−ベンゾニトリルの位置異性体を調製する一般手順
Figure 0005175551
 ０℃の水（０．５Ｍ）中の過酸化モノ硫酸カリウム（１．００ｇ，０．８２９）を、０℃のメタノール（０．２Ｍ）中の適切なヒドロキシメチルベンゼンスルファニルベンゾニトリル（０．８２９ｍｍｏｌ）の溶液に１分かけて添加する。１０分後、亜硫酸水素ナトリウム（飽和）で反応物をクエンチする。２Ｎ塩酸で混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出する（３回）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥する。フラッシュクロマトグラフィーで得られた残渣を精製し、ヘキサンで溶離〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して以下の標記化合物を得る。
Figure 0005175551
Figure 0005175551
製造例４２
６−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェノキシ］−ニコチノニトリルの合成
２：１トルエン／ジクロロメタン（２４ｍＬ）に、６−（３−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ニコチノニトリル（１．６３ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（１．３３ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）を加える。−２０℃に冷却し、トリブチルホスフィン（２．６ｍＬ，１０．２６ｍｍｏｌ）を滴下する。５分間撹拌した後、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを３回に分けて添加する。反応混合物を一晩かけて大気温度に温める。減圧濃縮し、乾燥して黄色残渣を得る。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却する。沈殿物を濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得る。５％酢酸エチル／ヘキサン〜３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶液を用い、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、標記化合物（０．９１ｇ，３３％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．２（Ｍ−１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １２．７８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
製造例４３
２−［３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−プロピオニル−フェノキシメチル）−フェノキシ］−イソニコチノニトリルの合成
バイアル（０．７５ｏｚ）にジクロロメタン（８ｍＬ）において、高分子支持体トリフェニルホスフィン（２．３３ｍｍｏｌ／ｇロード量、０．８５ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．１４ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、及びヨード（０．５１ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を加える。密閉して、１０分間撹拌する。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−（３−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−イソニコチノニトリル（０．３０ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、２時間撹拌する。樹脂を濾して、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧濃縮して残渣を得る。酢酸エチル（２５ｍＬ）に残渣を溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウム液で洗浄し（２５ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、濃縮して黄色固体（０．２５ｇ，５３％）の２−（３−ヨードメチル−フェノキシ）−イソニコチノニトリルを得る。アセトン（７ｍＬ）に、黄色固体（０．２５ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロパン−１−ｏｎｅ（０．１４ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、及びカルボン酸セシウム（０．２５ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加える。５０℃で２．５時間加熱する。反応物を大気温度に冷却し、減圧濃縮して残渣を得る。酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、濾過する。濾液を減圧濃縮して油を得る。メタノール（５０ｍＬ）で練和し、濾過して固体を得る。５％酢酸エチル／ヘキサン〜２０％酢酸エチル／ヘキサン の勾配溶液を用い、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して標記化合物（０．１６ｇ，６０％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．２（Ｍ−１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １２．９１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
製造例４４
３−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリルの合成
製造例４３に記載される類似の手順によって、３−（４−ヨードメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリルを調製する。無水ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中の１−（２，４−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（３００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びＬｉ２ＣＯ３（２２８ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）に、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（４−ヨードメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（４７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液の半量を添加する。反応混合物を６０℃で加熱し、１時間撹拌する。３−（４−ヨードメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル溶液の残り半分を反応混合物に添加する。更に６０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、水（７５ｍＬ）でクエンチする。酢酸エチルで混合物水溶液を抽出する（７５ｍＬで３回）。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、標記化合物（３０２ｍｇ，５０％）を得る。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）： ４２６（Ｍ−１）
製造例４２、４３、又は４４に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。下表に調製方法を示す。
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製造例９１
３−（４−シアノ−ピリジン−２−イルスルファニル）−安息香酸の合成
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の３−メルカプト−安息香酸（１．１１ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散、６３５ｍｇ，１５．８８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで冷却し、撹拌する。１０分後、２−クロロ−イソニコチノニトリル（１．００ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）を添加する。大気温度に徐々に温める。１８時間後、１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）を添加する。得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄して褐色固体の標記化合物（９２０ｍｇ，５０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ７．６２−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．０３−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），１３．２６（ｂｓ，１Ｈ）
製造例９２
３−（５−シアノ−ピリジン−２−イルスルファニル）−安息香酸の合成
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の３−メルカプト−安息香酸（１．１１ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散、６３５ｍｇ，１５．８８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで冷却し、撹拌する。１０分後、６−クロロ−ニコチノニトリル（１．００ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）を添加する。大気温度に徐々に温める。１８時間後、１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）を添加する。得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄して褐色固体の標記化合物（１．２５ｇ，６８％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２２（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｄｔ，１Ｈ），８．０７−８．１２（ｍ，３Ｈ），８．８２（ｄｄ，１Ｈ），１３．３０（ｂｓ，１Ｈ）
製造例９３
２−（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−ニコチノニトリルの合成
塩化チオニル（５０ｍＬ）に３−（３−シアノ−ピリジン−２−イルスルファニル）−安息香酸（１．５０ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌する。加熱還流する。２時間後、減圧濃縮し、乾燥して残渣を得る。ジオキサン（１００ｍＬ）に残渣を溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２．２１ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）を添加する。５０℃で加熱する。２時間後、大気温度に冷却し、水を添加する。酢酸エチルで抽出し、有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状の標記化合物（１．２０ｇ，８５％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．５４（ｄ，２Ｈ），５．３０（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，１Ｈ）
製造例９４
２−（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−イソニコチノニトリルの合成
塩化チオニル（５０ｍＬ）に３−（４−シアノ−ピリジン−２−イルスルファニル）−安息香酸（９２０ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌する。加熱還流する。２時間後、減圧濃縮し、乾燥して残渣を得る。ジオキサン（１００ｍＬ）に残渣を溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．３６ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）を添加する。５０℃で加熱する。２時間後、大気温度に冷却し、水を添加する。酢酸エチルで抽出し、有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状の標記化合物（３７８ｍｇ，４４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．５６（ｄ，２Ｈ），５．３１（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ）
製造例９５
６−（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−ニコチノニトリルの合成
塩化チオニル（５０ｍＬ）に３−（５−シアノ−ピリジン−２−イルスルファニル）−安息香酸（１．２５ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌する。加熱還流する。２時間後、減圧濃縮し、乾燥して残渣を得る。ジオキサン（１００ｍＬ）に残渣を溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．８５ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）を添加する。５０℃で加熱する。２時間後、大気温度に冷却し、水を添加する。酢酸エチルで抽出し、有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状の標記化合物（６７０ｍｇ，５７％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．５６（ｄ，２Ｈ），５．３３（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，１Ｈ）
製造例９６
２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルスルファニル］−ニコチノニトリルの合成
２−（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−ニコチノニトリル（９２０ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ）を使用し、製造例４２に記載されるように標記化合物を実質的に調製する。白色固体の標記化合物（１．５０ｇ，９４％）を単離する。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８１（ｔ，３Ｈ），１．４５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）
製造例９７
２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルスルファニル］−イソニコチノニトリルの合成
２−（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−イソニコチノニトリル（３７８ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を使用し、製造例４２に記載されるように標記化合物を実質的に調製する。白色固体の標記化合物（３８０ｍｇ，５８％）を単離する。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８０（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），２．５７（ｍ，５Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）
製造例９８
６−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルスルファニル］−ニコチノニトリルの合成
６−（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−ニコチノニトリル（６５０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を使用し、製造例４２に記載されるように標記化合物を実質的に調製する。白色固体の標記化合物（４３０ｍｇ，３８％）を単離する。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８１（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），２．５７（ｄ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，１Ｈ），１２．８４（ｂｓ，１Ｈ）
製造例９９
３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルスルファニル］−ベンゾニトリルの合成
ジクロロメタン（０．２Ｍ）の中の３−（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−ベンゾニトリル（０．２５０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１０ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（０．１１９ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を添加する。１時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに残渣を溶解し、１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（０．２０１ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を添加する。カルボン酸セシウム（０．６７３ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄する（３回）。フラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、ヘキサンで溶離し、次いで５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して標記化合物（０．３３１ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ，７６％）を溶離する。ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４１６（Ｍ−１）
実施例１
１−（４−アセチル−２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−｛４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノンの合成
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 ２−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（０．１６ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、塩酸トリエチルアミン（１．１１ｇ，８．０５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．５２ｇ，８．０５ｍｍｏｌ）、及びトルエン（６ｍＬ）を圧力容器に加える。１３０℃で６時間加熱する。減圧濃縮して残渣を得る。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄する（５０ｍＬで３回）。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得る。４０：１ Ｃ塩酸３／メタノール＋１％酢酸〜２０：１クロロホルムクロロホルム／メタノール＋１％酢酸の勾配溶液を用い、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、標記化合物（０．０７ｇ，４０％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．１（Ｍ−１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １２．８８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．４７（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２
１−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−｛３−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルスルファニル］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノンの合成
Figure 0005175551
 ２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルスルファニル］−ニコチノニトリル（３５０ｍｇ，０．８３６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５４４ｍｇ，８．３６ｍｍｏｌ）、及び塩酸トリエチルアミン（１．１５ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１の手順により褐色固体の標記生成物（１８５ｍｇ，４８％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．７９６（ｔ，３Ｈ），１．４５（ｓｅｘｔｕｐｌｅｔ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）； ＭＳ（ｅｓｉネガティブモード） ｍ／ｚ ４６０（ｍ−１）
実施例３
１−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−｛３−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノンの合成
Figure 0005175551
 圧力フラスコに、製造例４２（０．３３ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の６−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェノキシ］−ニコチノニトリルにイソプロピルアルコール（５ｍＬ）、臭化亜鉛（１．１２ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．３２ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）、及び水（５ｍＬ）を加える。フラスコを密閉し、油浴において１３０℃で６時間加熱する。大気温度まで冷却し、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）に注ぐ。白色固体を濾過し、４０：１クロロホルムクロロホルム／メタノール＋１％酢酸〜２０：１クロロホルムクロロホルム／メタノール＋１％酢酸の勾配溶液を用い、フラッシュクロマトグラフィーを使用して、標題化合物（０．２５ｇ，６８％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４４４．２（Ｍ−１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １２．８６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１、２、又は３に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
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実施例４８
１−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−｛３−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルスルファニル］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノンの合成
Figure 0005175551
 ６−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルスルファニル］−ニコチノニトリル（４３０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（６６８ｍｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、及び塩酸トリエチルアミン（１．４１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を使用し、メタノール：酢酸：水を用いて溶離する逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、白色固体の標記生成物（７７ｍｇ，１６％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ ０．８３（ｔ，３Ｈ），１．４８（ｓｅｘｔｕｐｌｅｔ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），８．９６（ｄｄ，１Ｈ），１２．８２（ｂｓ，１Ｈ）； ＭＳ（ｅｓｉネガティブモード） ｍ／ｚ ４６０（ｍ−１）
実施例４９
１−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−｛３−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルスルファニル］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノンの合成
Figure 0005175551
 ２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルスルファニル］−イソニコチノニトリル（３８０ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５９０ｍｇ，９．０８ｍｍｏｌ）、及び塩酸トリエチルアミン（１．２５ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１の手順により白色固体の標記生成物（２６１ｍｇ，６２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．７６０（ｔ，３Ｈ），１．３９（ｓｅｘｔｕｐｌｅｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），１２．８２（ｓ，１Ｈ）； ＭＳ（ｅｓｉネガティブモード） ｍ／ｚ ４６０（ｍ−１）
製造例１００
２−ヨード−ベンゼン−１，３−ジオールの合成
ベンゼン−１，３−ジオール（３３．０ｇ，３００ｍｍｏｌ）の溶液、及び水（２２５ｍＬ）中のヨード（８１．５ｇ，３２１ｍｍｏｌ）に炭酸水素ナトリウム（２７．９ｇ，３３３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで冷却し、撹拌する。１時間以上かけて、溶液を大気温度に徐々に温める。ジエチルエーテルで抽出し、有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。クロロホルム（１００ｍＬ）を練和し、−１０℃まで冷却する。３０分後、沈殿物を濾過し、低温のクロロホルムで洗浄して白色固体（４９．０ｇ，６９％）の標記化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．３３（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，２Ｈ）
製造例１０１
１，３−ビス−ベンジルオキシ−２−ヨード−ベンゼンの合成
ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の２−ヨード−ベンゼン−１，３−ジオール（５．００ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）及びカルボン酸セシウム（１５．２ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）の溶液に臭化ベンジル（７．９７ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。１８時間後、減圧濃縮する。水（５００ｍＬ）を添加し、撹拌する。１時間後、得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄してオフホワイトの固体の標記化合物（６．３０ｇ，７１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．１８（ｓ，４Ｈ），６．５５（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．２９−７．５３（ｍ，１０Ｈ）
製造例１０２
１，３−ビス−ベンジルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の１，３−ビス−ベンジルオキシ−２−ヨード−ベンゼン（６．５０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルホスホルアミド（１３．９９ｇ，７８．１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（３．５７ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフルオロ−フルオロスルホニル−酢酸メチルエステル（１５．０ｇ，７８．１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。反応物を８０℃で加熱する。１８時間後、大気温度まで冷却する。飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）を添加し、エーテルを抽出する。有機層を混合し、飽和硫酸ナトリウム水溶液、ブラインで乾燥し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、透明油状の標記化合物（４．６０ｇ，８２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．１４（ｓ，４Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），７．２９−７．４６（ｍ，１１Ｈ）
製造例１０３
１，３−ビス−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の１，３−ビス−ベンジルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（９．４０ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ‐ブロモスクシンイミド（４．６７ｇ，２６．２３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。１８時間後、水を添加し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して橙色油状の標記化合物（１１．２０ｇ，９８％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ ４．９７（２，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．５５（ｍ，１０Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ）
製造例１０４
１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンの合成
ジオキサン（２５０ｍＬ）中の１，３−ビス−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（１１．１０ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）及びトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン（１０．０８ｇ，２７．９２ｍｍｏｌ）の溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．９３ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。反応器をアルゴン置換する。１００℃で加熱する。６時間後、大気温度に冷却し、減圧濃縮する。２Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を添加し、撹拌する。３０分後、水を添加し、酢酸エチルで抽出物を添加する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。０〜２０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、無色油状の標記生成物（６．１０ｇ，６０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ ２．４８（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．４８（ｍ，１０Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ）
製造例１０５
１−（２，４−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンの合成
エタノール（７５ｍＬ）及びシクロヘキセン（７５ｍＬ）中の１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（６．００ｇ，１５ｍｍｏｌ）の溶液に炭素上の２０％水酸化パラジウム（１１．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。反応器をアルゴン置換する。加熱還流する。１８時間後、大気温度まで冷却し、濾過し、減圧濃縮して灰色固体の標記生成物（３．００ｇ，９１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ ２．５５（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），１３．９１（ｂｓ，１Ｈ）
実施例５０
１−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−｛３−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズルフィニル］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノンナトリウム塩（フェノール）の合成
Figure 0005175551
 テトラヒドロフラン（０．２Ｍ）の１−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−｛３−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズルフィニル］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノン（０．２４０ｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１２．１ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ，９５％，乾燥状態、１．００ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）を添加する。溶媒で蒸発させ、ジエチルエーテルで練和する。濾過し、得られた沈殿物を標記化合物（１８０ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ，７２％）として収集する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．３９（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４７５（Ｍ−１）
実施例５１
１−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−｛３−［３−（２Ｎａ−テトラゾール−５−イル）−ベンズルフィニル］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノンナトリウム塩（テトラゾール）の合成
Figure 0005175551
 １−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−｛３−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズルフィニル］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノン（０．１５０ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムメトキシド（１．００ｍｍｏｌ，メタノール中０．５Ｍ溶液）を添加し、３０分間撹拌する。溶媒を蒸発させる。１：１０テトラヒドロフラン／エーテルを添加し、残渣を音波破砕する。濾過し、固体生成物を収集する。標記化合物を得た（０．１５０ｇ，０．３１０ｍｍｏｌ，９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），１２．８５（ｓ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４７５（Ｍ−１）
実施例５２
６−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェノキシ］−ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ６−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（０．１４ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、粉末状の水酸化カリウム（０．６９ｇ，１２．２０ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（１．５ｍＬ）、及び水（１．５ｍＬ）を混合する。１３０℃で８時間加熱する。大気温度まで冷却する。水（２０ｍＬ）に注ぎ、塩酸（水中３７％，１ｍＬ）でｐＨ１に酸性化する。酢酸エチル混合物を抽出する（３０ｍＬで３回）。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。５％イソプロピルアルコール／クロロホルムクロロホルム〜１０％イソプロピルアルコール／クロロホルムクロロホルムの勾配溶液を用いて精製し、標記化合物（０．０２ｇ，１７％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４２０．１（Ｍ−１）。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６） １２．９４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５３
６−［３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−プロピオニル−フェノキシメチル）−フェノキシ］−ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に６−［３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−プロピオニル−フェノキシメチル）−フェノキシ］−ニコチン酸メチルエステル（０．１０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を溶解する。水酸化リチウム（０．００７ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を添加する。大気温度で２時間撹拌する。１Ｎ塩酸（５ｍｌ）を添加し、酢酸エチルで抽出する（１０ｍＬで３回）。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。５％イソプロピルアルコール／クロロホルムクロロホルム〜１０％イソプロピルアルコール／クロロホルムの勾配溶液を用いて精製し、標記化合物（０．０６ｇ，５８％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４０６．１（Ｍ−１）。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６） １３．００（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５２又は５３に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
Figure 0005175551
Figure 0005175551

Figure 0005175551

Figure 0005175551

Figure 0005175551
実施例５９
２−［３−（４−アセチル−２−カルボキシ−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−フェノキシ］−イソニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−フェノキシ］−イソニコチノニトリルを使用し、４−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−ベンジルオキシ）−ベンズルフィニル］−安息香酸（実施例５７）の合成について記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。マイクロ反応器において１５０℃で３５分間加熱する。（３３％）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２（Ｍ−１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３４（１ Ｈ，ｄ），８．００（１ Ｈ，ｄ），７．５７（１ Ｈ，ｄｄ），７．４８（１ Ｈ，ｄｄ），７．３９（１ Ｈ，ｓ），７．３１（ １ Ｈ，ｄ），７．２５（１ Ｈ，ｓ），７．１５（１ Ｈ，ｍ），６．８０（１ Ｈ，ｄ），５．３５（２ Ｈ，ｓ），２．５２（３ Ｈ，ｓ）
製造例１０６
ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェニル）エステルの合成
１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物を室温で撹拌する。ジメチルチオカルバモイルクロリド（１．２７ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、一晩室温で撹拌する。混合物を１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウで乾燥させ、濾過して濃縮する。ヘキサン〜７：３ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーで残渣を精製し、淡黄色固体のジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェニル）エステル（１．２ｇ，４１％）得る。テトラデカン（１０ｍＬ）においてその黄色固体を２５０℃で１時間撹拌し、ヘキサン〜６：４ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーで精製し、白色固体の標記化合物（１．０８ｇ，９０％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８０ Ｍ−１
製造例１０７
１−（２−ヒドロキシ−４−メルカプト−３−プロピル−フェニル）−エタノンの合成
ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェニル）エステル（１．０８ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．１ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）の撹拌混合物を２時間還流する。氷／水浴において反応物を冷却し、５Ｎ塩酸水溶液でｐＨを２に調整する。酢酸エチル混合物を抽出する（５０ｍＬで３回）。抽出物を混合し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、その状態で凝固する茶色油状の標記化合物（０．７６ｇ，９４％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２１１ Ｍ−１
製造例１０８
２−フルオロ−３−メトキシ−フェノールの合成
２−フルオロアニソール（１．８ｍｌ，１５．８５ｍｍｏｌ）、ペンタメチルジエチレントリアミン（３．６ｍＬ，１７．４５ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を−７８℃で撹拌する。ヘキサン（７ｍｌ，１７．４５ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液を滴下し、得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌する。ホウ酸トリメチル（２ｍＬ，１７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温め、１時間撹拌する。酢酸（１．４ｍｌ，２３．８ｍｍｏｌ）、３０％の過酸化水素水溶液（１．８ｍＬ，１７．４５ｍｍｏｌ）の順に添加し、得られた混合物を室温で１８時間急速撹拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する（５０ｍＬで３回）。混合抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、約１０ｍＬの容量まで濃縮する。得られた混合物は、ヘキサン〜８：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーで精製し、無色油状の標記化合物（１．６５ｇ，７３％）を得る。ＭＳ ＥＳ １４１ ｍ−１。
製造例１０９
１−（３−フルオロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノンの合成
２−フルオロ−３−メトキシ−フェノール（０．５ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンの溶液を−７８℃で撹拌する。ジクロロメタン（３．９ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液をゆっくり添加し、混合物を冷却して１０分撹拌し、次いで０℃に温め、１時間撹拌する。反応物を氷でクエンチし、一晩室温で撹拌する。酢酸エチルで生成物を抽出し（５０ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。得られた残渣を三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．３ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２ｍＬ，３．２８ｍｍｏｌ）と混合し、８時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する（５０ｍＬで３回）。混合抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、約１０ｍＬの容量まで濃縮する。得られた混合物をヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、濾過して褐色固体の標記化合物（３１０ｍｇ，５８％）を得る。ＭＳ ＥＳ １７１ ｍ＋１。
製造例１１０
１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノンの合成
２，４−ジヒドロキシアセトフェノン（６ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）の溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４１．４ｍＬ，４１．４ｍｍｏｌ）及び水（２００ｍＬ）を室温で撹拌する。次亜塩素酸ナトリウム（３２ｍＬ）の１．６Ｍ水溶液を１時間かけて添加する。得られた暗褐色の溶液を室温で１８時間撹拌する。濃塩酸水溶液で反応混合物のｐＨを２〜３に調整する。得られた懸濁液を濾過し、水洗浄する（１００ｍＬで４回）。濾過された固体を４５℃で２．５日間真空乾燥して茶色固体の標記化合物（４．８ｇ，６５％）を得る。ＬＣＭＳな１ １８７のｍ＋。
製造例１１１
１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンの合成
２，４−ジヒドロキシプロピオフェノンを用い、１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン（製造例３）に同様の方法で標記化合物を調製してのオフホワイトの固体（４．５ｇ，３７％）を得る。ＬＣＭＳ １ ２０１ ｍ＋。
製造例１１２
１−［２−ヒドロキシ−４−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成
アセトン（６２ｍＬ）中の２’，４’−ジヒドロキシ−３’−プロピルアセトフェノン（３．０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）及び４−ニトロベンジルブロミド（３．６ｇ，１７ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（３．２ｇ，２３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１時間還流し、室温に冷却する。沈殿物を濾過し、水で洗浄（７０ｍＬで５回）し、乾燥させて標記化合物（４．８ｇ，９４％）を得る。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ３２８（Ｍ−１）
製造例１１３
１−［４−（４−アミノ−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成
テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中の１−［２−ヒドロキシ−４−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−３−プロピル−フェニル］−エタノン（１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）に、濃塩酸（２．７ｍＬ）及び塩化第一スズ二水和物（２．２ｇ，９．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチする。得られた乳濁液を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出する（１００ｍＬで３回）。混合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗組成物の標記化合物（９８０ｍｇ）を得る。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ２９８（Ｍ−１）
製造例１１４
１−（２，６−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−エタノンの合成
テトラヒドロフラン／水（１５ｍＬ／３ｍＬ）中の１−（２，４−ジヒドロキシ−３−ヨード−フェニル）−エタノン（１．０ｇ，３．５９ｍｍｏｌ；５８１９３８，Ｇ． Ｂａｔｕ、及びＲ． Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ，Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７９，４４，３９４８に記載されるように、調製してもよい）の溶液に、フェニルボロン酸（０．８７７ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０８８ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、及び水酸化セシウム一水和物（１．８１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を室温で添加する。１５時間撹拌した後、混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄する。３０ｍＬの１Ｎ塩酸で残渣を希釈し、酢酸エチルで抽出する。混合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮する。３０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して得られた残渣を精製し、無色固体の標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ） ２２８（Ｍ＋） ； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１（ｓ，１Ｈ），１０．６（ｂｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）； ４０％酢酸エチル／ヘキサンにおいてＲｆ＝０．５８
製造例１１５
１−（４’−フルオロ−２，６−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−エタノンの合成
４−フルオロフェニルボロン酸を使用し、製造例１１９に記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２４５（Ｍ−１）； １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６） δ １３．２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）；
４０％酢酸エチル／ヘキサンにおいてＲｆ＝０．２９
製造例１１６
（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノールの合成
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の２，６−ジブロモピリジン（８．００ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１６．２ｍＬ，ヘキサン中の２．５Ｍ、４０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下する。３０分撹拌し、次いでシリンジを用いてジメチルホルムアミド（１２．３ｇ，１６９ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を大気温度に温め、次いでエタノール（５０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１７．８５ｇ，３３８ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃で注ぐ。１０分後、冷浴を取り除く。大気温度において１時間後、水及び１Ｎ塩酸（ガス放出）を添加し、次いで混合物が中和されるまで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加する。酢酸エチルで水相を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。ジエチルエーテルの残渣を溶解し、過剰量の塩化水素（ジエチルエーテル中２Ｎ）を添加する。有機相をデカントし、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加する。酢酸エチルで（３回）抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して茶色油状の標記化合物（２．７３ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）： １８９（Ｍ＋１）
製造例１１７
１−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメトキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成
テトラヒドロフラン（５．３ｍＬ）において（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（１．００ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（１．０３３ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）、及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．４６ｍＬ，５．８５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）を混合し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．４８ｇ，５．８５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）を添加する。大気温度において１２時間後に、ジエチルエーテル（白色沈殿物の状態）を添加し、濾過し、液体を収集し、溶媒を減圧除去する。フラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、白色固体の標記化合物（８５４ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６（Ｍ−Ｂｒ＋１）。
製造例１１７の方法によって以下の化合物を実質的に調製する。
Figure 0005175551
実施例６０
３−［６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−ピリジン−２−イルスルファニル］−安息香酸の合成
Figure 0005175551
 ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−メルカプト安息香酸（３６１ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２３ｍｇ，９．３８ｍｍｏｌ）を０℃で１０分撹拌する。１−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメトキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノン（８５４ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で６時間加熱する。大気温度に冷却し、ジエチルエーテルを添加し、濾過して得られる赤色沈殿物（２９０ｍｇ）を収集する。分取ＬＣ（１１０ｍｇ注入）で残渣を精製し、白色固体（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の標記化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．５０（ｑ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），１２．８５（ｓ，１Ｈ），１３．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４３６（Ｍ−１）
実施例６０の方法によって以下の化合物を実質的に調製する。
Figure 0005175551
製造例１１９
３−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルの合成
硫酸ナトリウムの溶解３−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−ピリジニウムクロリドｉ［Ｋｅｌｌｙ，Ｔ． Ｒ．，Ｈｏｗａｒｄ，Ｈ． Ｒ．，Ｋｏｅ，Ｋ．，Ｓａｒｇｅｓ，Ｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８５，２８，１３６８−１３７１］（１．００ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸アセチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで混合した有機相を乾燥させ、濃縮して（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノールを得る。（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール（８３２ｍｇ）及び３−メルカプト−安息香酸メチルエステル（１．５０ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）を用い、一般方法１の手順を行う。ＳＣＸカラム、ジクロロメタン、ジクロロメタン、１：１ジクロロメタン／メタノール、次いで１：１ジクロロメタン／メタノール、１０％アンモニアの順で溶離し、アンモニア中で化合物を溶離して暗茶色油状の標記化合物（３８０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６（Ｍ＋１）。
製造例１１９の方法によって以下の化合物を実質的に調製する。
Figure 0005175551
製造例１２１
３−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−ピリジン−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステルの合成
３−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（３７０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（２６１ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１１７の手順を実質的に用いて無色油状物の標記化合物（３７９ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋１）。
実施例１２１の方法に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
Figure 0005175551
実施例６２
３−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−ピリジン−３−イルスルファニル］−安息香酸の合成
Figure 0005175551
 ３−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−ピリジン−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル（３７９ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解する。２Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．４２ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加する。１２時間後、減圧濃縮しジオキサン中の４Ｎ塩酸に残渣を溶解する。白色沈殿物の状態となるまで水を添加し、濾過して収集する。酢酸エチル、次いでメタノールにおいて練和する。濾過して白色固体の標記化合物（３１７ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を収集する。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７６（ｔ，３Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｍ，２Ｈ），１２．８３（ｓ，１Ｈ），１３．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４３８（Ｍ＋１）
製造例６２の方法によって以下の化合物を実質的に調製する。
Figure 0005175551
製造例１２４
１−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成
５−クロロメチル−２−クロロピリジン（４．１２ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（４．９４ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。１０分後、炭酸カリウム（５．２７ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）及びカルボン酸セシウム（８．２８ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１時間撹拌し、次いで７０℃で２時間加熱する。冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間に分離する。水、ブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濃縮する。ジクロロメタンに粗固体を溶解し、ヘキサン（７０ｍＬ）をゆっくり添加する。練和し、濾過して橙色粉体の標記化合物（２．９５ｇ，３６％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９４（ｔ，３Ｈ），１．５５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，１Ｈ）
実施例６４
３−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−ピリジン−２−イルスルファニル］−安息香酸の合成
Figure 0005175551
 ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に３−メルカプト−安息香酸（４８２ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ，市販）を０℃で溶解する。洗浄した水素化ナトリウム（３００ｍｇ）を添加し、混合物を１０分間撹拌する。１−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノン（１．００ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を添加する。２時間の室温で混合物を撹拌し、次いで６５℃で２時間撹拌し、最後に１２０℃で一晩撹拌する。酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄する。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で有機層を抽出する。水層をｐＨ３に２Ｎ塩酸で酸性化する。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して赤色粗固体（６２０ｍｇ）を得る。１：１ ヘキサン：酢酸エチルを用いて溶離するクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、淡黄色粉体（１２０ｍｇ）の標記化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ），１３．２１（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比） ４３６（１００）
製造例１２５
１−［２−ヒドロキシ−４−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成
３−ブロモメチルニトロベンゼン（１０．００ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（８．９９ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。１０分後、炭酸カリウム（９．６０ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）及びカルボン酸セシウム（１５．０８ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１時間撹拌し、次いでは７０℃で１．５時間加熱する。冷却し、水（２５０ｍＬ）を添加する。１５分間練和する。濾過する。水で固体を数回洗浄し、次いでヘキサンで洗浄する。乾燥させ、オフホワイト／淡灰色の粉体（１２．９ｇ，８５％）の標記化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９１（ｔ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１２．８８（ｂｓ，１Ｈ）
製造例１２５の方法によって以下の化合物を実質的に調製する。
Figure 0005175551
製造例１２７
１−［４−（３−アミノ−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成
氷酢酸（１２０ｍＬ）中の１−［２−ヒドロキシ−４−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−３−プロピル−フェニル］−エタノン（１０．９ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（２１．６ｇ，３３１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。混合物を３時間撹拌する。ジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈する。セライトで反応混合物を濾過する。ジクロロメタンでセライトパッドを数回洗浄する。混合した濾液を濃縮する。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウムとの間に残渣を分離する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して黄色固体の標記化合物（９．７５ｇ，９８％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９６（ｔ，３Ｈ），１．５８（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，１Ｈ）
製造例１２７の方法によって以下の化合物を実質的に調製する。
Figure 0005175551
製造例１２９
３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルアミノ］−安息香酸メチルエステルの合成
トルエン（２５ｍＬ）に、１−［４−（３−アミノ−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノン（５００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ安息香酸メチルエステル（３２６ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、及びカルボン酸セシウム（６９３ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌する。反応器をアルゴン置換する。ＢＩＮＡＰ［ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］（１４２ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（３４ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を添加する。反応器をアルゴン置換する。１００℃で加熱する。１８時間後、大気温度まで冷却する。１０％クエン酸水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥する。酢酸エチル：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して得られた残渣を精製し、白色固体の標記化合物（２８０ｍｇ，４３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８１（ｔ，３Ｈ），１．４６（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），２．５７（ｍ，５Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｂｓ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）
製造例１３０
５−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルアミノ］−ニコチン酸メチルエステルの合成
トルエン（２５ｍＬ）に、１−［４−（３−アミノ−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノン（５００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−ニコチン酸メチルエステル（３２８ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、及びカルボン酸セシウム（６９３ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌する。反応器をアルゴン置換する。ＢＩＮＡＰ［ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］（１４２ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（３４ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を添加する。反応器をアルゴン置換する。１００℃で加熱する。１８時間後、大気温度まで冷却する。１０％クエン酸水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥して残渣を得る。酢酸エチル：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、黄色固体（２５０ｍｇ，３８％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８１（ｔ，３Ｈ），１．４６（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），２．５７（ｍ，５Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｂｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，１Ｈ），８．６９（ｂｓ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）
実施例６５
３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルアミノ］−安息香酸の合成
Figure 0005175551
 イソプロパノール（２５ｍＬ）中の３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルアミノ］−安息香酸メチルエステル（２８０ｍｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（３．２３ｍＬ，３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。８０℃で加熱する。１時間後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥する。（エーテル：ヘキサン）で練和して得られた残渣を精製し、黄色固体の標記化合物（２００ｍｇ，７４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８１（ｔ，３Ｈ），１．４６（ｓｅｘｔｕｐｌｅｔ，２Ｈ），２．５８（ｍ，５Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１２．７３−１２．９２（ｂｓ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｅｓｉネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比） ４１８（１００）
実施例６６
５−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルアミノ］−ニコチネートの合成
Figure 0005175551
 イソプロパノール（１０ｍＬ）：テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル（２５０ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．８８ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。８０℃で加熱する。１時間後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄する。２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥する。酢酸エチル（１０ｍＬ）に得られた残渣を溶解し、酢酸エチル（５ｍＬ）にヘキサン酸エチルナトリウム（８３ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。３０分後、得られた沈殿物を濾過し、白色固体の標記生成物（７７ｍｇ，３０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール） δ ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．５４（ｓｅｘｔｕｐｌｅｔ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ｅｓｉネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比） ４１９（１００）
実施例６７
２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルアミノ］−ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ２−クロロ−ニコチン酸（１３２ｍｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）及び１−［４−（３−アミノ−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノン（２５０ｍｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃に加熱する。１８時間後、大気温度に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）を使って精製して残渣を得て、逆相クロマトグラフィー（メタノール：酢酸：水）を使用し、更に精製して黄色固体の標記生成物（３２ｍｇ，９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．５１（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ），１０．６６（ｂｓ，１Ｈ），１２．８５（ｓ，１Ｈ），１３．６３（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｅｓｉネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比） ４１９（１００）
製造例１３１
２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルアミノ］−イソニコチン酸メチルエステルの合成
トルエン（２５ｍＬ）に１−［４−（３−アミノ−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノン（５００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（２８７ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、及びカルボン酸セシウム（７６２ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌する。反応器をアルゴン置換する。２−（ビシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２３４ｍｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５３ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）を添加する。反応器をアルゴン置換する。１１０℃で加熱する。１８時間後、大気温度まで冷却する。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を添加し、濾過する。減圧濃縮して乾燥する。酢酸エチル：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して得られた残渣を精製し、黄色固体の標記化合物（２８２ｍｇ，３９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８６（ｔ，３Ｈ），１．５２（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｂｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１２．８５（ｓ，１Ｈ）
実施例６８
２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルアミノ］−イソニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）：水（２０ｍＬ）中の２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルアミノ］−イソニコチン酸メチルエステル（２８２ｍｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．１４ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。８０℃で加熱する。１時間後、反応物を１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、黄色固体（５９ｍｇ，２２％）として標記化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８６（ｔ，３Ｈ），１．５２（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），１２．８５（ｓ，１Ｈ），１３．４４（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｅｓｉネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比） ４１９（１００）
実施例６９
２−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルアミノ］−ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（２６３ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）及び１−［４−（３−アミノ−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノン（５００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で加熱する。１８時間後、大気温度まで冷却する。逆相クロマトグラフィー（メタノール：酢酸：水）を使用して得られた残渣を精製し、黄色固体の標記化合物（７５ｍｇ，１１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ０．８４（ｔ，３Ｈ），１．４８（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ），１２．８９（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｅｓｉネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比） ４１９（１００）
製造例１３２
３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルアミノ］−ベンゾニトリルの合成
トルエン（２５ｍＬ）に、１−［４−（３−アミノ−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノン（１．６５ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−ベンゾニトリル（９１２ｍｇ，５．０１ｍｍｏｌ）、カルボン酸セシウム（２．２９ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）、及び１８−クラウン−６（１３２ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌する。反応器をアルゴン置換する。ＢＩＮＡＰ［ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］（４６８ｍｇ，０．７５２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１１２ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）を添加する。反応器をアルゴン置換する。１００℃で１８時間加熱し、大気温度に冷却する。１０％クエン酸水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥する。３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、黄色の油（１．３６ｇ，６８％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９２（ｔ，３Ｈ），１．５６（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｂｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，１Ｈ）
製造例１３３
４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルアミノ］−ベンゾニトリルの合成
トルエン（２５ｍＬ）に、１−［４−（３−アミノ−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノン（１．００ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−ベンゾニトリル（５５３ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３９ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）、及び１８−クラウン−６（８０ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌する。反応器をアルゴン置換する。ＢＩＮＡＰ［ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］（２８４ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（６８ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）を添加する。反応器をアルゴン置換する。１００℃で加熱する。１８時間後、大気温度まで冷却する。１０％クエン酸水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥する。３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して得られた残渣を精製し、白色固体の標記化合物（７６０ｍｇ，６３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９２（ｔ，３Ｈ），１．５８（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｂｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｔ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，１Ｈ）
実施例６９
１−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−｛３−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノンの合成
Figure 0005175551
 ３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルアミノ］−ベンゾニトリル（１．３６ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（６６２ｍｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、及び塩酸トリエチルアミン（１．４０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のテトラゾール（Ｅｔ３ＮＨＣｌ法）を精製する一般手順を用いて、黄色固体の標記生成物（３１３ｍｇ，２１％）を実質的に調製する。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７９１（ｔ，３Ｈ），１．４３（ｓｅｘｔｕｐｌｅｔ，２Ｈ），２．５７（ｍ，５Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｅｓｉネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比） ４４２（１００）
実施例７０
１−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−｛３−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノンの合成
Figure 0005175551
 ４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシメチル）−フェニルアミノ］−ベンゾニトリル（３８０ｍｇ，０．９４９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３０８ｍｇ，４．７４ｍｍｏｌ）、及び塩酸トリエチルアミン（６５３ｍｇ，４．７４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１のテトラゾール（Ｅｔ３ＮＨＣｌ法）を精製する一般手順を用いて、白色固体の標記生成物（１２０ｍｇ，２９％）を実質的に調製する。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７８５（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｓｅｘｔｕｐｌｅｔ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｅｓｉネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比） ４４２（１００）
製造例１３４
１−［４−（４−ブロモメチル−ベンジルオキシ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル］−エタノンの合成
アセトン（４００ｍｌ）中で１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン（６．００ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）及び１，４−ビス−ブロモメチル−ベンゼン（８．４８ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．４４ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）を混合し、加熱還流する。１時間後、室温まで冷却し、１０％塩酸（３００ｍＬ）を添加する。濾過して収集し、１：１エーテル／ヘキサンにおいて得られた個体を練和する。４０％テトラヒドロフラン／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、白色固体の１−［４−（４−ブロモメチル−ベンジルオキシ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル］−エタノン（３．００ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）： ３６８．９（Ｍ−１）
製造例１３５
１−（３−ブロモ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンの合成
密封管において１−（３−ブロモ−フェニル）−エタノン（１０ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６０ｇ，５０２ｍｍｏｌ）を混合し、１５０℃で１２時間加熱する。溶液を冷却し、過剰量のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを蒸発させる。カラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体の標記化合物（３．０５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）： ２５４．１（Ｍ）
製造例１３６
４−（３−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−２−オールの合成
１−（３−ブロモ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（３．００ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、尿素（５４４ｍｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（４．００ｇ，エタノール中２１％ｗｔ）、及びエタノール（２４ｍＬ）を混合し、密封管において１５０℃で一晩加熱する。室温まで冷却し、１％塩酸（５０ｍＬ）に注ぐ。濾過して白色固体を収集し、４−（３−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−２−オール（２．６０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）： ２５１．２（Ｍ＋１）
製造例１３７
４−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−オールの合成
（Ｎ２）置換用のフラスコにおいて、４−（３−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−２−オール（１．５０ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（１．６２ｇ，７．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０５ｍｇ，０．５９７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７６ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を混合し、乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を添加し、８０℃浴に注ぐ。一晩加熱し、次いで１％塩酸（１００ｍＬ）に注ぐ。炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して茶色固体の４−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−オール（３００ｍｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）： １７３．１（Ｍ−Ｃ５Ｈ１０ＢＯ２＋１）
製造例１３８
４−（３−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミンの合成
１−（３−ブロモ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（３．００ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）及び塩化グアニジン（１．１２ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（５ｍＬ，エタノール中２１％ｗｔ）、並びに無水ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）を混合し、一晩加熱還流する。室温まで冷却し、１％塩酸（２００ｍＬ）に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色固体の４−（３−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（９３０ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）： ２５０．２（Ｍ）
製造例１３９
４−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミンの合成
４−（３−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン（２．００ｇ，８．００ｍｍｏｌ）を用い、製造例１３７に記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。茶色固体の標記化合物（１．７１ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）を単離する。ＭＳ（ｍ／ｚ）： ２１６．２（Ｍ−Ｃ５Ｈ８＋１）
製造例１４０
３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルの合成
ジクロロメタン（５００ｍｌ）中の３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（１６．３０ｇ，１２２．４ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５１．５ｇ，６１２ｍｍｏｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２．１１ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。９０分後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、有機物を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して暗褐色油を得る。１０〜１５％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、無色油状の標記生成物（１６．２０ｇ，６１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．５３−１．９１（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｔ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）
製造例１４１
３−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの合成
イソプロパノール（０．１Ｍ）中の３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル（８．００ｇ（３６．８ｍｍｏｌ）の還流溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（９．７３ｇ，１４７ｍｍｏｌ）を添加する。２時間後、室温まで冷却し、減圧濃縮して残渣を得る。ジオキサン（０．１Ｍ）に残渣を溶解する。カルボニルジイミダゾール（７．１６ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で加熱する。３０分後、室温まで冷却し、水に注ぐ。酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して白色固体の標記生成物（９．１０ｇ，８９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．５３−１．９５（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｔ，１Ｈ），４．８８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），１１．１６（ｂｓ，１Ｈ）
製造例１４２
３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの合成
テトラヒドロフラン（０．１Ｍ）中の３−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（４．５０ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％塩酸（１００ｍｌ）を添加し、撹拌する。１８時間後、反応物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して白色固体の標記生成物（３．１０ｇ，９９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．５７（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｔ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），１２．９５（ｂｓ，１Ｈ）
製造例１４３
３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアルデヒドの合成
テトラヒドロフラン：ジクロロメタン（１２５ｍＬ：１２５ｍＬ）中の３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（３．１０ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化クロム酸ピリジウム（５．２２ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。４時間後、減圧濃縮し、乾燥して残渣を得る。酢酸エチル：ヘキサン：酢酸（５０％：５０％：０．１％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体の標記生成物（２．２０ｇ，７２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ７．８３（ｔ，１Ｈ），８．１０−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），１３．１５（ｂｓ，１Ｈ）
製造例１４４
１−［２−ヒドロキシ−４−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−３−プロピル−フェニル］−エタノンの合成
アセトン（５００ｍＬ）中の１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−フェニル）−エタノン（６．５４ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）及びカルボン酸セシウム（１３．２ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）の溶液に１−ブロモメチル−４−ヨード−ベンゼン（１０．００ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。４８時間後、反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、黄色固体の標記生成物（７．２０ｇ，５２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．５６（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），１２．７４（ｓ，１Ｈ）
製造例１４５
１−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−２−プロピル−３−トリメチルシラニルオキシ−４−（１−トリメチルシラニルオキシ−ビニル）−ベンゼンの合成
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の１−［２−ヒドロキシ−４−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−３−プロピル−フェニル］−エタノン（１．００ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、５．３６ｍｌ，５．３６ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃まで冷却する。１時間後、トリメチルシリルクロリド（７９４ｍｇ，７．３１ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、反応物を室温まで温めて一晩撹拌する。反応物を飽和炭化水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。高真空乾燥を行なって、暗黄色油状の標記生成物（１．３５ｇ，９９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．１６（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ），１．５２（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ）
製造例１４６
１−［３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノンの合成
ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン（７．９２ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）及びカルボン酸セシウム（１６．６ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）の溶液に１−ブロモメチル−４−ヨード−ベンゼン（１０．００ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。１８時間後、反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、２Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、褐色固体の標記生成物（４．００ｇ，２３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．６２（ｓ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），１３．１３（ｓ，１Ｈ）
製造例１４７
２−クロロ−１−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−３−トリメチルシラニルオキシ−４−（１−トリメチルシラニルオキシ−ビニル）−ベンゼンの合成
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１−［３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノン（４．００ｇ，９．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、２１．９ｍＬ，２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃まで冷却する。１時間後、トリメチルシリルクロリド（３．２４ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、反応物を室温まで温めて一晩撹拌する。反応物を飽和炭化水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。真空乾燥を行なって、暗黄色油状の標記生成物（５．３０ｇ，９８％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．２１（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，９Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ）
製造例１４８
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンゾニトリルの合成
ジクロロメタン（１Ｌ）中の３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（１０．００ｇ，７５．１０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（６．１４ｇ，９０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１１．９ｇ，７８．９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。１８時間後、反応物を１％塩酸に注ぐ。有機層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して透明な黄色油状の標記生成物（１８．５ｇ，９９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．１２（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）
製造例１４９
［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２−４−［１，２，３，５］オキサチアゾール−４−イル）−フェニル］−メタノールの合成
イソプロパノール（０．１Ｍ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンゾニトリル（５．００ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）の還流溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液，５．３４ｇ，８０．８ｍｍｏｌ）を滴下する。２時間後、反応物を減圧濃縮し、トルエンで共沸する。ジクロロメタン（０．１Ｍ）及びピリジン（１．９２ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃に反応物を冷却する。シリンジを用いて塩化チオニル（２．６４ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を添加する。４時間後、反応物を室温まで温める。反応物を減圧濃縮する。テトラヒドロフラン（０．１Ｍ）及び１０％塩酸（０．１Ｍ）を添加し、撹拌する。１８時間後、ブラインを滴下し、２５％イソプロピルアルコール：７５％ジクロロメタンで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色固体の標記生成物（３．９０ｇ，９１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ４．６３（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｔ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），１２．２３（ｂｓ，１Ｈ）
製造例１５０
１−［３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（３−ヨード−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノンの合成
ジクロロメタン：テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ：２５０ｍｌ）中の（３−ヨード−フェニル）−メタノール（１１．０ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）及び１−（３−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン（８．７７ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（１３．６ｇ，５１．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１０．５ｇ，５１．７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。１８時間後、反応物を濃縮し、シリカ上へ直接設置する。アセトン：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体の標記化合物（１２．２ｇ，６４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．６２（ｓ，３Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），１３．１４（ｓ，１Ｈ）
製造例１５１
２−クロロ−１−（３−ヨード−ベンジルオキシ）−３−トリメチルシラニルオキシ−４（１−トリメチルシラニルオキシ−ビニル）−ベンゼンの合成
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１−［３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノン（３．７０ｇ，９．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、２０．２ｍｌ，２０．２ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃まで冷却する。１時間後、トリメチルシリルクロリド（３．００ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、反応物を室温まで温めて一晩撹拌する。反応物を飽和炭化水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。高真空乾燥を行なって、暗黄色油状の標記生成物（５．０ｇ，９９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．２１（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，９Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）
製造例１５２
２−ヒドロキシメチル−イソニコチノニトリルの合成
メタノール：水：硫酸（２７５ｍＬ：１３５ｍＬ：１１ｍＬ）中のイソニコチノニトリル（１６．００ｇ，１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、過硫酸アンモニウム（７０．１ｇ，３０７ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を加熱還流する。２４時間後、反応物を氷に注ぎ、水酸化アンモニウム（７０ｍｌ）で中和する。クロロホルムで溶液を抽出する（６００ｍｌで３回）。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得る。アセトン：ジクロロメタン（１：６）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体の標記生成物（５．８６ｇ，２８％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ３．１７（ｔ，１Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ）
製造例１５３
５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）ニコチノニトリルの合成
ＤＭＡ（１００ｍＬ）中の（３−メルカプトフェニル）メタノール（２．９４ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）の溶液及び５−ブロモニコチノニトリル（３．６６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）にＫ２ＣＯ３（６．９１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１１０℃で２時間加熱する。室温まで冷却する。ＥｔＯＡｃで希釈する。濾過する。ＥｔＯＡｃで残渣を洗浄する。濃縮する。ＥｔＯＡｃに残渣を溶解し、濾過する。濃縮して標記化合物（４．８０ｇ，定量）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．２０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ）
製造例１５４
５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）ニコチノニトリルの合成
（４−メルカプトフェニル）メタノール（４．４２ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）及び５−ブロモニコチノニトリル（５．４９ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１５３の方法を用いて標記化合物（３．６０ｇ，５０％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．９２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ）
製造例１５５
５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）ピコリノニトリルの合成
ＤＭＦ中の（３−メルカプトフェニル）メタノール（１０．０ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）及び５−ブロモピコリノニトリル（１３．０ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３（１２．０ｇ，１４３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を一晩加熱する。酢酸エチルで希釈する。水で混合物を洗浄する。乾燥し、濃縮して標記化合物（１０．１ｇ，５９％）（静置後凝結）を得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ポジティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ２４３（Ｍ＋Ｈ，１００％）
製造例１５６
５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）ピコリノニトリルの合成
（４−メルカプトフェニル）メタノール（１０．０ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）及び５−ブロモピコリノニトリル（１３．０ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１５５の方法を使用して標記化合物（４．９０ｇ，２８％）を得る。２４３（Ｍ＋Ｈ，１００％）
製造例１５７
６−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）ニコチノニトリルの合成
（３−メルカプトフェニル）メタノール（１０．０ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）及び６−クロロニコチノニトリル（１９．８ｇ，１４２．７ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１５５の方法を用いて標記化合物（１３．１ｇ，７６％）を得る。２４３（Ｍ＋Ｈ，１００％）
製造例１５８
２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリルの合成
（３−メルカプトフェニル）メタノール（６．００ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）及び２−クロロイソニコチノニトリル（５．６５ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１５５の方法を用いて標記化合物（６．２２ｇ，６３％）を得る。２４３（Ｍ＋Ｈ，１００％）
製造例１５９
６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリルの合成
（４−メルカプトフェニル）メタノール（６．００ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）及び６−クロロニコチノニトリル（５．６５ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１５５の方法を用いて標記化合物（７．２４ｇ，７３％）を得る。２４３（Ｍ＋Ｈ，１００％）
製造例１６０
５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）メチル）フェニルチオ）−ニコチノニトリルの合成
Figure 0005175551
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）ニコチノニトリル（４．８４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン（３．３２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５．２４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボン酸（４．０４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を２４時間撹拌する。水で反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（１５：８５〜２０：８０）の混合物で溶離するシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、オフホワイトの固体を得る。ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの混合物から固体を再結晶して標記化合物（３．９４ｇ，５０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６３（ｍ，１Ｈ），８．６３−８．６４（ｍ，２Ｈ），１２．７８（ｓ，１Ｈ）
製造例１６１
５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）−ニコチノニトリルの合成
５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）ニコチノニトリル（３．９０ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルフェニル）エタノン（３．１３ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１６０の方法を用いて標記化合物（４．８０ｇ，７１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．３Ｈｚ，２Ｈ），１２．７５（ｓ，１Ｈ）
製造例１６２
５−（３−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）−ニコチノニトリルの合成
５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）ニコチノニトリル（３．９０ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）及び１−（３−エチル−２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノン（２．９０ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１６０の方法を用いて標記化合物（２．２０ｇ，３４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１２．７５（ｓ，１Ｈ）
製造例１６３
５−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）−ニコチノニトリルの合成
５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）ニコチノニトリル（１．２０ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン（０．８６ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１６０の方法を用いて標記化合物（７８７ｍｇ，４１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．８５（ｓ，１Ｈ）
製造例１６４
５−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）−ニコチノニトリルの合成
５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）ニコチノニトリル（１．２０ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルフェニル）エタノン（１．０１ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１６０の方法を用いて標記化合物を得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４１７（Ｍ−Ｈ，１００％）
製造例１６５
５−（４−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）−ニコチノニトリルの合成
５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）ニコチノニトリル（１．２０ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）及び１−（３−エチル−２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノン（９３７ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１６０の方法を用いて標記化合物（７５０ｍｇ，３７％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．１５（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１２．７５（ｓ，１Ｈ）
製造例１６６
５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ピコリノニトリルの合成
Figure 0005175551
 ＴＨＦ（３５．１ｍＬ）中の５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）ピコリノニトリル（１．７０ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン（１．１７ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．８４ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボン酸（１．４２ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）を添加する。一晩撹拌する。酢酸エチルで希釈する。水及びブラインで混合物を洗浄する。乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物（２．００ｇ，７３％）を得る。そのままで使用する。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ３９０（Ｍ＋Ｈ，１００％）
製造例１６７
５−（３−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ピコリノニトリルの合成
５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）ピコリノニトリル（１．７０ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）及び１−（３−エチル−２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノン（１．２６ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１６６の方法を用いて標記化合物（２．２０ｇ，７８％）を得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４０３（Ｍ−Ｈ，１００％）
製造例１６８
５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ピコリノニトリルの合成
５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）ピコリノニトリル（１．７０ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルフェニル）エタノン（１．３６ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１６６の方法を用いて標記化合物（１．２５ｇ，４３％）を得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４１７（Ｍ−Ｈ，１００％）
製造例１６９
５−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ピコリノニトリルの合成
５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）ピコリノニトリル（１．９０ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン（１．３０ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１６６の方法を用いて標記化合物（１．９８ｇ，６５％）を得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ３８９（Ｍ−Ｈ，１００％）
製造例１７０
６−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチノニトリルの合成
６−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）ニコチノニトリル（１．２５ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルフェニル）エタノン（１．００ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１６６の方法を用いて標記化合物（３．００ｇ）を得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４１７（Ｍ−Ｈ，１００％）
製造例１７１
６−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチノニトリルの合成
６−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）ニコチノニトリル（１１．４６ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン（１．００ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１６６の方法を用いて標記化合物（３．００ｇ）を得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ３８９（Ｍ−Ｈ，１００％）
製造例１７２
２−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリルの合成
２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリル（１．４６ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン（１．００ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１６６の方法を用いて標記化合物（１．２２ｇ，５２％）を得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ３８９（Ｍ−Ｈ，１００％）
製造例１７３
２−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリルの合成
２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリル（１．２５ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルフェニル）エタノン（１．００ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１６６の方法を用いて標記化合物（１．７５ｇ，８１％）を得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４１７（Ｍ−Ｈ，１００％）
製造例１７４
６−（３−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリルの合成
６−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリル（１．３５ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）及び１−（３−エチル−２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノン（１．００ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１６６の方法を用いて標記化合物（１．８０ｇ，８０％）を得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４０３（Ｍ−Ｈ，１００％）
製造例１７５
６−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリルの合成
６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリル（１．１０ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン（７５４ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１６６の方法を用いて標記化合物（１．２３ｇ，６９％）を得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ３８９（Ｍ−Ｈ，１００％）
製造例１７６
６−（４−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリルの合成
６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリル（１．１０ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）及び１−（３−エチル−２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノン（８１８ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１６６の方法を用いて標記化合物（１．８４ｇ，定量）を得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード）ｍ／ｚ（相対強度比）：４０３（Ｍ−Ｈ，１００％）。
製造例１７７
６−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリルの合成
６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリル（１．００ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）及び１−（３−エチル−２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノン（８０２ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を使用し、製造例１６６の方法を用いて標記化合物（１．５０ｇ，８７％）を得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４１７（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例７１
５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合物中の５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチノニトリル（１．２０ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水和物（１．２９ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２．５時間加熱還流する。室温まで冷却する。１７ｍＬの２．０Ｍの塩酸水溶液（ｐＨ２−３）を添加する。ＥｔＯＡｃで抽出する。乾燥させ、濾過し、濃縮する。白色固体にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を添加する。２分間音波破砕する。濾過して標記化合物（１．２５ｇ，９９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １．９６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．８３（ｓ，１Ｈ），１３．６２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４０８（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例７２
５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチノニトリル（１．２９ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例７１の方法を用いて標記化合物（１．３５ｇ，定量）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４３６（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例７３
５−（３−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（３−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチノニトリル（１．０２ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例７１の方法を用いて標記化合物（１．０４ｇ，９７％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４２２（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例７４
５−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチノニトリル（７８７ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例７１の方法を用いて標記化合物（７９０ｍｇ，９６％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ２．０５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．８５（ｓ，１Ｈ），１３．６１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４０８（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例７５
５−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチノニトリル（２．０ｇ）を使用し、実施例７１の方法を用いて標記化合物（１３４ｍｇ，６％（２工程））を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４３６（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例７６
５−（４−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（４−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチノニトリル（７５０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例７１の方法を用いて標記化合物（３５０ｍｇ，４５％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４２２（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例７７
５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ピコリン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ピコリノニトリル（２．７０ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例７１の方法を用いて標記化合物（ｍｇ，％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １．９８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），１２．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４０８（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例７８
５−（３−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ピコリン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（３−（（４−アセチル−２−エチル−３ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ピコリノニトリル（２．８ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例７１の方法を用いて標記化合物（２．１１ｇ，７２ ％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１２．８３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４２２（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例７９
５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ピコリン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ピコリノニトリル（２．９０ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例７１の方法を用いて標記化合物（１．９７ｇ，６５％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５５（ｍ，２Ｈ） ２．５８（ｓ，３Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４３６（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例８０
５−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ピコリン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ピコリノニトリル（３．０ｍｇ，７．７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例７１の方法を用いて標記化合物（２．２５ｇ，７２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，４Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｍ １Ｈ），１２．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４０８（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例８１
６−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ６−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチノニトリル（２．１６ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例７１の方法を用いて標記化合物（７００ｍｇ，３１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，３Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），１３．８（ｓ，１Ｈ）
実施例８２
２−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ２−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチノニトリル（２．３５ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例７１の方法を用いて標記化合物（８０ｍｇ，３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ２．０８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ），１３．８２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４０８（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例８３
６−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ６−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリル（２５０ｍｇ，０．６４０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例７１の方法を用いて標記化合物（６０．５ｍｇ，２３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ２．１３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４０８（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例８４
６−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ６−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリル（２．１６ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例７１の方法を用いて標記化合物（７００ｍｇ，３１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４３６（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例８５
６−（３−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ６−（３−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリル（２．２５ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例７１の方法を用いて標記化合物（７５０ｍｇ，３２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．８３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４２２（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例８６
６−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ６−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリル（１．７７ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例７１の方法を用いて標記化合物（７５０ｍｇ，４０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ２．０８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．８６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４０８（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例８７
６−（４−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ６−（４−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリル（１．８４ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例７１の方法を用いて標記化合物（３００ｍｇ，１６％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４２２（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例８８
６−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ６−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチノニトリル（１．７３ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例７１の方法を用いて標記化合物（３５０ｍｇ，１９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｑ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．８６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４３６（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例８９
５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルスルフィニル）ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 メタノール（７．５ｍＬ）中の５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチン酸（２０５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．０ｍＬ）中の過酸化モノ硫酸カリウム（０．６１ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を０℃で添加する。溶液を室温まで温め、１．５日間撹拌する。混合物に水及び２．２ｍＬの２．０Ｍ塩酸を添加する。ＥｔＯＡｃで混合物を抽出する。乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２及びヘキサンの混合物から残渣を再結晶して淡黄色固体を得る。アセトン、ヘキサン及び酢酸（５０：５０：１〜９０：１０）の混合物で溶離するシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを使用して黄色固体を精製し、標記化合物（３１ｍｇ，１５％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ２．０１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４２４（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例９０
５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルスルフィニル）ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチン酸（２１９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例８９の方法を用いて標記化合物（９０ｍｇ，４０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４５２（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例９１
５−（３−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルスルフィニル）ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（３−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチン酸（２１２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例８９の方法を用いて標記化合物（５０ｍｇ，２３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．８３（ｓ，１Ｈ），１３．８３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４３８（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例９２
５−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルスルフィニル）ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチン酸（２０５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例８９の方法を用いて標記化合物（１００ｍｇ，４７％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ２．０４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４２４（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例９３
５−（４−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルスルフィニル）ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（４−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチン酸（１２６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例８９の方法を用いて標記化合物（２０ｍｇ，１５％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．８３（ｓ，１Ｈ），１３．８２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４３８（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例９４
６−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルスルフィニル）イソニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ６−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチン酸（１３０ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例８９の方法を用いて標記化合物（４０．２ｍｇ，３０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン） δ ２．１０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．８９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４２４（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例９５
６−（３−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルスルフィニル）イソニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ６−（３−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチン酸（２００ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例８９の方法を用いて標記化合物（１８ｍｇ，９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１２．８３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４３８（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例９６
５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルスルホニル）−ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 メタノール（７．５ｍＬ）中の５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチン酸（２０５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５．０ｍＬ）中の過酸化モノ硫酸カリウム（１．５４ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を室温で添加する。得られた反応混合物を４０℃で３日間撹拌する。混合物に水（５．０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の過酸化モノ硫酸カリウム（１．５４ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を添加する。混合物を８０℃で１９時間加熱する。室温まで冷却する。混合物に水及び０．５０ｍＬの２．０Ｍ ＨＣｌを添加する。ＥｔＯＡｃで混合物を抽出する。乾燥させ、濾過し、濃縮する。アセトン、ＣＨ２Ｃｌ２、及び酢酸（２０：８０：１）の混合物で溶離するシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、標記化合物（７４ｍｇ，３４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ２．０３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４４０（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例９７
５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルスルホニル）ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチン酸（２１９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例９６の方法を用いて標記化合物（１３５ｍｇ，５８％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４６８（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例９８
５−（３−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルスルホニル）ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（３−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチン酸（２１２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例９６の方法を用いて標記化合物（１３０ｍｇ，５７％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４５４（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例９９
５−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルスルホニル）ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチン酸（２０５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例９６の方法を用いて標記化合物（１４５ｍｇ，６６％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ），１４．０１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４４０（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例１００
５−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルスルホニル）ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチン酸（７５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例９６の方法を用いて標記化合物（４６ｍｇ，５７％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．５４（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ），１４．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４６８（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例１０１
５−（４−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルスルホニル）ニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（４−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ニコチン酸（１４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例９６の方法を用いて標記化合物（７２ｍｇ，４８％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ），１４．０１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４５４（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例１０２
５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルスルホニル）ピコリン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ピコリン酸（２５０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例９６の方法を用いて標記化合物（５７ｍｇ，２１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ２．０４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），１２．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４４０（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例１０３
５−（３−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルスルホニル）ピコリン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（３−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ピコリン酸（２５０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例９６の方法を用いて標記化合物（１６０ｍｇ，５９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７０（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４５４（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例１０４
５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルスルホニル）ピコリン酸の合成
Figure 0005175551
 ５−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）ピコリン酸（２５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例９６の方法を用いて標記化合物（１７０ｍｇ，６３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｍ，１Ｈ），１２．８５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４６８（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例１０５
６−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルスルホニル）イソニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ６−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチン酸（１００ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例９６の方法を用いて標記化合物（２３．０ｍｇ，２４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ２．０３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１２．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４４０（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例１０６
６−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルスルホニル）イソニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ６−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチン酸（２００ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例９６の方法を用いて標記化合物（８７ｍｇ，４１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．４２（２，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４６９ ？？（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例１０７
６−（３−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルスルホニル）イソニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ６−（３−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチン酸（２００ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例９６の方法を用いて標記化合物（１２５ｍｇ，５８％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１２．８３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４５４（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例１０８
６−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルスルホニル）イソニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ６−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチン酸（２００ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例９６の方法を用いて標記化合物（１６３ｍｇ，７６ ％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ２．０７（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４４０（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例１０９
６−（４−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルスルホニル）イソニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ６−（４−（（４−アセチル−２−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチン酸（１５０ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例９６の方法を用いて標記化合物（２０ｍｇ，１２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｍ，３Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４５４（Ｍ−Ｈ，１００％）
実施例１１０
６−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルスルホニル）イソニコチン酸の合成
Figure 0005175551
 ６−（４−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチン酸（１００ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例９６の方法を用いて標記化合物（２ｍｇ，２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−ネガティブモード） ｍ／ｚ（相対強度比）： ４６８（Ｍ−Ｈ，１００％）

Claims (6)

  1. 式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
    Figure 0005175551
     ［式中、Ｒ１は、メチル又はエチルであり、
    Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、及びＣＯＯＨからなる群から選択され、
    Ｘは、Ｏであり、
    Ｙは、メチレンであり、
    Ａｒ１は、フェニレンであり、
    Ａｒ２は、フェニレン、トリフルオロメチルフェニレン、及びピリジンジイルからなる群から選択され、
    Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＮＨからなる群から選択され、
    Ｚは、ＣＯＯＨ、又は
    Figure 0005175551
    である。］
  2. １−（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−｛４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノン、１−（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−｛４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノン及び１−（２−ヒドロキシ−４−｛３−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルオキシ｝−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  3. ６−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチン酸である請求項１に記載の化合物。
  4. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物と、薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む医薬組成物。
  5. 医薬として使用するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  6. 片頭痛の治療用医薬を製造するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
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