EA011867B1 - Потенциаторы рецепторов глутамата - Google Patents

Потенциаторы рецепторов глутамата Download PDF

Info

Publication number
EA011867B1
EA011867B1 EA200701121A EA200701121A EA011867B1 EA 011867 B1 EA011867 B1 EA 011867B1 EA 200701121 A EA200701121 A EA 200701121A EA 200701121 A EA200701121 A EA 200701121A EA 011867 B1 EA011867 B1 EA 011867B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
formula
compound
hydroxy
mmol
Prior art date
Application number
EA200701121A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701121A1 (ru
Inventor
Томас Дэниел Айкер
Гиллермо С. Кортес
Тодд Майкл Грендайк
Альберт Хилевич
Джеймс Аллен Нобельсдорф
Николас Эндрю Магнус
Фредерик Пер Мармсатер
Джеффри Майкл Шкерянтц
Тони Пайзал Танг
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA200701121A1 publication Critical patent/EA200701121A1/ru
Publication of EA011867B1 publication Critical patent/EA011867B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение предлагает соединение формулы Iфармацевтические композиции на его основе и способы их применения, способы их получения и их промежуточные соединения.

Description

Данное изобретение предлагает соединение формулы I, фармацевтические композиции на его основе, способы их применения, а также способы получения указанных соединений и их промежуточные соединения.
Предпосылки изобретения
Возбуждающая аминокислота Ь-глутамат (в данном описании называется просто глутаматом) опосредует через множество своих рецепторов большую часть передачи возбуждающих нервных импульсов в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих и принимает участие в многочисленных проводящих путях периферической нервной системы (ПНС). Возбуждающие аминокислоты, в том числе глутамат, имеют огромное физиологическое значение, поскольку они принимают участие в различных неврологических, физиологических и психологических процессах, таких как синаптическая пластичность, контроль двигательных функций, дыхание, регулирование деятельности сердечно-сосудистой системы, чувственное восприятие и эмоциональные реакции.
Глутамат оказывает свое действие с помощью как минимум двух различных классов рецепторов. Один класс состоит из ионотропных рецепторов глутамата (1С1и), которые действуют как управляемые лигандами ионные каналы. Считается, что посредством активации рецепторов 1С1и глутамат регулирует быструю нейронную передачу в пределах синапса двух контактирующих нейронов в ЦНС. Второй распространенный тип рецепторов представляет собой связанный с С-белком или вторичным мессенджером метаботропный рецептор глутамата (тС1и). По-видимому, оба типа рецепторов не только опосредуют нормальную синаптическую передачу вдоль проводящих путей возбуждающего сигнала, но также принимают участие в модификации синаптического контакта в процессе развития и в течение жизни. 8сйоерр, Воскаей, аиб 81абес/ек, Тгеибк ίη Рйагтасо1. 8ск, 11, 508 (1990); МсЭопа1б аиб ίοΐιηκοη. Вгат Везеагсй Веу1е^8, 15, 41 (1990).
Рецепторы тС1и принадлежат к классу С семейства рецепторов, связанных с С-белком (СРСВ). Данное семейство рецепторов СРСВ, в том числе воспринимающие кальций рецепторы, рецепторы САВАВ и сенсорные рецепторы, являются уникальными в том смысле, что эффекторы связываются с аминоконцевой частью рецепторного белка, передающего сигнал через трансмембранные сегменты во внутриклеточный матрикс с помощью взаимодействия рецептор/С-белок. О/а^а, Кат1уа апб Тки/иккг Ргод. Ыеигойю., 54, 581 (1998). Было продемонстрировано, что рецепторы имеют как пре-, так и постсинаптическое расположение, где они могут регулировать высвобождение нейромедиатора, глутамата или других нейромедиаторов, или могут модулировать постсинаптическую реакцию на нейромедиаторы соответственно.
В настоящее время восемь рецепторов тС1и положительно идентифицированы, клонированы и их последовательности описаны. Дополнительно их подразделяют на основе гомологии их аминокислотной последовательности, способности влиять на определенные механизмы преобразования сигнала, а также их известных фармакологических свойств. О/а\\щ Кат1уа апб Тки/иккг Ргод. №игойю., 54, 581 (1998). Например, известно, что группа I рецепторов тС1и, которая включает тС1и1 и тС1и5, активирует фосфолипазу С (РЬС) с помощью Сод-белков, что приводит к интенсификации гидролиза фосфоинозитидов и мобилизации внутриклеточного кальция. Существует несколько соединений, для которых описана способность активировать рецепторы тС1и группы I, в том числе ОНРС, (+/-)-3,5-дигидроксифенилглицин. 8сйоерр, Со1б^оййу, 1ойпкоп, 8а1йоГГ апб Вакег, 1. Ыеигосйет., 63, 769 (1994); Йо, е1 а1., Ыеигогер., 3, 1013 (1992). группа II рецепторов тС1и состоит из двух различных рецепторов, тС1и2 и тС1и3. Оба рецептора отрицательно связаны с аденилатциклазой путем активации Со1-белка. Указанные рецепторы могут активироваться селективным соединением группы, таким как (18,28,5В,68)-2-аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат. Мопп, е1 а1., 1. Меб. Сйет., 40, 528 (1997); 8сйоерр, е1 а1., №игорйагтасо1., 36, 1 (1997). Подобным образом, рецепторы тС1и группы III, в том числе тС1и4, тС1и6, тС1и7 и тС1и8, отрицательно связаны с аденилатциклазой с помощью Со1 и мощно активируются ЬАР4 (Ь-(+)-2-амино-4-фосфономасляная кислота). 8сйоерр, Ыеигосйет. Шк, 24, 439 (1994).
Следует отметить, что многие из существующих фармакологических инструментов не идеальны, поскольку они перекрестно воздействуют не только на рецепторы в пределах группы рецепторов тС1и, но часто также проявляют некоторую активность в отношении рецепторов тС1и, относящихся к другим группам. Например, считается, что такие соединения, как 18,3В-АСРО, (18,3В)-1-аминоциклопентантранс-1,3-дикарбоновая кислота, активируют все рецепторы тС1и групп I, II и III, в зависимости от используемой дозы, тогда как другие соединения, такие как 18,38-АСРО, (18,38)-1-аминоциклопентантранс-1,3-дикарбоновая кислота, более избирательно действуют на рецепторы группы II (тС1и2/3), чем на рецепторы группы I (тС1и1/5) или группы III (тС1и4/6/7/8). 8сйоерр, Ыеигосйет. Шй, 24, 439 (1994). На сегодняшний день известно очень мало примеров веществ, избирательно действующих на рецепторы тС1и. 8сйоерр, 1апе апб Мопп, №игорйагтасо1., 38, 1431 (1999).
Становится все более очевидным, что существует связь между модулированием рецепторов возбуждающих аминокислот, включая глутаматергическую систему, путем изменений в высвобождении глу
- 1 011867 тамата или изменений в активации постсинаптических рецепторов, и различными неврологическими, психиатрическими и нейровоспалительными заболеваниями. Например, Мопадйап, Впбдек апб Со1шап, Апп. Кеу. Рйаттасо1. Тох1со1., 29, 365-402 (1989); 8с1юерр апб 8асапп, ЫеигоЫо. Адшд, 15, 261-263 (1994); Ме1бгит апб СаПйтайе, Тг. Рйатшасо1. 8с1., 11, 379-387 (1990). Медицинские последствия такой дисфункции глутамата делают важной терапевтической целью ослабление указанных неврологических процессов.
Лейкотриены представляют собой мощные медиаторы местного действия, которые играют важную роль в воспалительных и аллергических реакциях, включая артрит, астму, псориаз и тромботические заболевания. Лейкотриены представляют собой эйкозаноиды с неразветвленной цепью, которые образуются в результате окисления арахидоновой кислоты липоксигеназами в некоторых видах клеток, включая эозинофилы, нейтрофилы, тучные клетки, лейкоциты и макрофаги. В настоящее время существуют два отнесенных к классу А рецептора ОРСК для цистеинил-лейкотриенов (СукЬТ1 и СукЬТ2), которые активируются лейкотриенами ЬТС4, ΕΤΌ4 и ЬТЕ4, опосредуя их провоспалительное действие. Каждый из рецепторов СукЬТ демонстрирует собственное распределение в тканях и связь с биологическими реакциями. Кроме того, лейкотриен ЬТО4 обладает более высокой аффинностью к рецептору СукЬТ1, чем другие лейкотриены. Васк, М. Ыйе 8с1епсек 71, 611-622, (2002). Лейкотриены, особенно ЬТО4 и его рецептор СукЬТ1, принимают участие в патогенезе заболеваний дыхательных путей и аллергических заболеваний, таких как астма, способствуя сужению бронхов, секреции слизи и миграции эозинофилов. Таким образом, показана важная роль лейкотриенов в патогенезе астмы. Строгое доказательство роли лейкотриенов в развитии астмы было получено в ходе нескольких базисных клинических испытаний, где пероральное введение антагонистов рецепторов ЬТЭ4 обеспечивало очевидное терапевтическое воздействие у больных астмой. Указанные эффекты включали уменьшение потребности в классических средствах для лечения астмы, таких как кортикостероиды. Кетр, 1.Р., Атег. 1. Кекр. Медь 2, 139-156, (2003).
Многочисленные исследования подтверждают важную роль лейкотриенов также в аллергических расстройствах. Так, после провокации антигеном наблюдалось значительное повышение концентрации лейкотриенов в выделяемой из носа жидкости у больных аллергическим ринитом как в ранней, так и в поздней фазе. Р.8. Сгебсок, 8.Р. Ре1егк, Ν.Ε. Абкшкоп, К.М. №1с1епо. Е.С. Науек, Р.8. Ыоттап, Ь.М. Ысб1епк1еш. - Ν. Епд. 1. Меб. 310:1626 (1984). Кроме того, лечение клинически эффективными антигистаминными средствами, такими как азеластин, продемонстрировало уменьшение образования цистеиниллейкотриенов, показывая корреляционную взаимосвязь между симптомами аллергической реакции и степенью образования лейкотриенов и, следовательно, активацией рецептора СукЬТ. и. АсШеггаШТискегтапп, Т11. 81тте1, V. Ьиск, I. 8хе1епут В. А. Реккаг, Адеп1к апб Асбопк 24:217, 1988; 8Ып, М.Н., Р.М. Вагообу, Ό. Ргоиб, А. Кадеу-8оЬо1ка, Ь.М. Ысб1епк1е1п, М. №с1ебо, С1ш. Ехр. А11егду 22:289, 1992.
Патент США № 6194432 В1 раскрывает способ применения лекарственных средств - антагонистов лейкотриена для профилактики и лечения первичной рецидивирующей головной боли, включая мигренозную головную боль.
Патент США № 5977177 раскрывает некоторые производные замещенного фенила, которые являются модуляторами эндотелина и, таким образом, пригодны для лечения ряда состояний, в том числе астмы.
Патент США № 4853398 раскрывает некоторые производные бензола, которые являются селективными антагонистами лейкотриенов и, таким образом, пригодны для лечения аллергических расстройств, таких как астма.
Европейская патентная заявка № ЕР 28063 А1 и патентная заявка Великобритании № ОВ 2058785 раскрывают некоторые производные фенола, которые являются антагонистами веществ, вызывающих замедленную анафилактическую реакцию, и, таким образом, пригодны для лечения астмы, сенной лихорадки и кожных реакций.
Вто^п, ЕЛ. е1 а1. 1. Меб. Сбет. 32, р. 807-826 (1989) раскрывают некоторые производные гидроксиацетофенона, которые являются антагонистами лейкотриенов и, таким образом, имеют значение в лечении астмы.
Опубликованная Международная патентная заявка \¥О 2001056990 А2 и патент США № 6800651 В2 раскрывают некоторые производные пиридина, которые являются потенциаторами функции метаботропных рецепторов глутамата, в частности, потенциаторами функции рецептора тО1и2 и, таким образом, пригодны для лечения различных состояний, в том числе тревожности и мигренозной головной боли.
Опубликованная Международная патентная заявка XVО 2004018386 и Р1пкебоп, А.В. е1 а1. Вюогд. Меб. Сбет. Ьей., 14, р. 5329-5332 (2004) раскрывают некоторые производные ацетофенона, которые являются потенциаторами функции рецепторов глутамата, в частности, потенциаторами функции рецептора тО1и2 и, таким образом, пригодны для лечения различных состояний, в том числе тревожности, шизофрении и мигренозной головной боли.
В недавно опубликованной работе Ршкебоп, А.В. е1 а1. Вюогд. Меб. Сбет. Ьеб., 14, р. 5867-5872 (2004) раскрывают некоторые производные 4-тиопиридилацетофенона, которые являются потенциаторами функции рецепторов глутамата, в частности, потенциаторами функции рецептора тО1и2 и, таким об
- 2 011867 разом, могут быть пригодны для лечения расстройств ЦНС, в том числе тревожности, шизофрении и эпилепсии.
Данное изобретение предлагает соединения формулы I, которые являются потенциаторами рецептора тС1и2 и антагонистами рецептора Су8ЬТ1. Таким образом, соединения формулы I могут обеспечить средства для лечения расстройств, связанных с глутаматом или лейкотриенами. Кроме того, ожидается, что при расстройствах, включающих глутаматный или лейкотриеновый компонент в возникновении, развитии и/или симптомах, соединения формулы I будут обеспечивать эффективное лечение для пациента. Медицинские последствия такой дисфункции глутамата делают ослабление указанных неврологических процессов важной терапевтической мишенью.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение предлагает соединение формулы I
где Я1 выбран из группы, состоящей из С1-С5-алкила, Сз-С7-циклоалкила, С4-С8-циклоалкилалкила, фенила и замещенного фенила;
Я2 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С5-алкила, замещенного С1-С5-алкила, галогена, фенила, замещенного фенила, С1-С3-фторалкила, СЫ, СО2Я3, тиофенила, замещенного тиофенила, тиазолила, замещенного тиазолила, фуранила, замещенного фуранила, пиридинила, замещенного пиридинила, оксазолила, замещенного оксазолила, изотиазолила, замещенного изотиазолила, изоксазолила, замещенного изоксазолила, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного 1,2,4-оксадиазолила, пиримидинила, замещенного пиримидинила, пиридазинила и замещенного пиридазинила;
X выбран из группы, состоящей из О, 8(О)т и ЫЯ3;
Υ выбран из группы, состоящей из С1-С3-алкандиила и замещенного С1-С3-алкандиила;
Аг1 и Аг2 независимо выбраны из группы, состоящей из фенилена, замещенного фенилена, тиофендиила, замещенного тиофендиила, тиазолдиила, замещенного тиазолдиила, фурандиила, замещенного фурандиила, пиридиндиила, замещенного пиридиндиила, оксазолдиила, замещенного оксазолдиила, изотиазолдиила, замещенного изотиазолдиила, изоксазолдиила, замещенного изоксазолдиила, пиримидиндиила, замещенного пиримидиндиила, пиридазиндиила, замещенного пиридазиндиила и 1,2,4оксадиазол-3,5-диила;
Ь выбран из группы, состоящей из С1-С5-алкандиила, замещенного С1-С5-алкандиила и -6-С(=^)-1-; представляет собой СЯ3Я3, О или ЫЯ3;
С и 1 независимо выбраны из группы, состоящей из связи и С1-С3-алкандиила;
Я3 независимо представляет собой водород или С1-С5-алкил;
Ζ выбран из группы, состоящей из (СН2)ПСООН,
т равно 0, 1 или 2;
η и с.| независимо равны 0, 1, 2 или 3; и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте данное изобретение предлагает соединение формулы I, где Ζ выбран из группы, состоящей из (СН2)ПСООН,
- 3 011867
Данное изобретение также предлагает новые фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы I и фармацевтически приемлемый разбавитель.
Поскольку соединения формулы I являются потенциаторами функции рецептора тС1и2. соединения формулы I пригодны для лечения различных неврологических и психиатрических расстройств. связанных с дисфункцией глутамата. в том числе острых неврологических и психиатрических расстройств. таких как церебральные дефициты после хирургического вмешательства для шунтирования коронарной артерии и трансплантации. удар. ишемия мозга. травма спинного мозга. травма головы. перинатальная гипоксия. остановка сердца. повреждение нейронов вследствие гипогликемии. деменция (в том числе деменция. вызванная СПИДом). болезнь Альцгеймера. хорея Хантингтона. амиотрофный латеральный склероз. рассеянный склероз. повреждение глаз. ретинопатия. когнитивные расстройства. болезнь Паркинсона идиопатического и медикаментозного генеза. мышечные спазмы и расстройства. связанные со спастичностью мышц. в том числе различные виды тремора. эпилепсия. судороги. мигрень (в том числе мигренозная головная боль). недержание мочи. привыкание к психотропным и наркотическим веществам. абстинентный синдром (в том числе. вызванный отменой таких веществ. как опиаты. никотин. табачные продукты. спирт. бензодиазепины. кокаин. седативные. снотворные средства и т.д.). психоз. шизофрения. тревожность (в том числе генерализованное тревожное расстройство. паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство). расстройства настроения (в том числе депрессия. мания. биполярные расстройства). невралгия тройничного нерва. ухудшение слуха. звон в ушах. дегенерация желтого пятна. рвота. отек мозга. боль (в том числе состояния острой и хронической боли. тяжелая боль. устойчивая боль. боль невропатического генеза и боль после травм). поздняя дискинезия. расстройства сна (в том числе нарколепсия). расстройство дефицита внимания/гиперактивности и расстройство поведения.
В другом варианте данное изобретение предлагает способы лечения неврологических и психиатрических расстройств. связанных с дисфункцией глутамата. которые включают введение пациенту. нуждающемуся в таком лечении. эффективного количества соединения формулы I. Таким образом. данное изобретение предлагает применение соединения формулы I или фармацевтической композиции на его основе для лечения неврологических и психиатрических расстройств. связанных с дисфункцией глутамата.
Из перечисленных выше расстройств. особенно важным является лечение мигрени. тревожности. шизофрении и эпилепсии.
В предпочтительном варианте данное изобретение предлагает способ лечения мигрени. который включает введение пациенту. нуждающемуся в таком лечении. эффективного количества соединения формулы I.
В другом предпочтительном варианте данное изобретение предлагает способ лечения тревожности. который включает введение пациенту. нуждающемуся в таком лечении. эффективного количества соединения формулы I. Особенно предпочтительные тревожные расстройства представляют собой генерализованное тревожное расстройство. паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство.
В другом предпочтительном варианте данное изобретение предлагает способ лечения шизофрении. который включает введение пациенту. нуждающемуся в таком лечении. эффективного количества соединения формулы I.
Еще в одном предпочтительном варианте данное изобретение предлагает применение соединения формулы I для производства лекарственного средства для лечения неврологических и психиатрических расстройств. связанных с дисфункцией глутамата.
Еще в одном предпочтительном варианте данное изобретение предлагает применение соединения формулы I в качестве лекарственного средства.
Еще в одном предпочтительном варианте данное изобретение предлагает применение соединения формулы I для производства лекарственного средства для лечения мигрени.
Еще в одном предпочтительном варианте данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию для лечения неврологических и психиатрических расстройств. связанных с дисфункцией глутамата. содержащую в качестве активного ингредиента соединение формулы I.
Еще в одном предпочтительном варианте данное изобретение предлагает способ лечения эпилепсии. который включает введение пациенту. нуждающемуся в таком лечении. эффективного количества соединения формулы I.
Поскольку такие потенциаторы. в том числе. соединения формулы I. положительно модулируют реакцию метаботропного рецептора на глутамат. предпочтительно. чтобы в указанных способах использовался эндогенный глутамат.
Поскольку такие потенциаторы положительно модулируют реакцию метаботропного рецептора на агонисты глутамата. понятно. что данное изобретение охватывает лечение неврологических и психиатрических расстройств. связанных с дисфункцией глутамата. путем введения эффективного количества потенциатора метаботропного рецептора глутамата. в том числе соединений формулы I. в комбинации с потенцирующим количеством агониста метаботропного рецептора глутамата. Такая комбинация может
- 4 011867 быть предпочтительной, поскольку она может увеличивать активность и селективность агониста метаботропных рецепторов глутамата, в частности потенциатора рецепторов тС1и2.
Поскольку многие соединения формулы I являются антагонистами рецептора Су§ЬТ1, многие из соединений формулы I пригодны для лечения разнообразных расстройств, опосредованных одним или больше лейкотриенов, таких как воспалительные и аллергические расстройства, связанные с опосредованием лейкотриенами, включая синдром воспаленного кишечника, воспалительное заболевание кишечника, артрит, астму, псориаз и тромботические заболевания.
В другом варианте данное изобретение предлагает способы лечения разнообразных расстройств, опосредованных одним или больше лейкотриенов, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I. Таким образом, данное изобретение предлагает применение соединения формулы I или фармацевтической композиции на его основе для лечения воспалительных и аллергических расстройств, связанных с опосредованием лейкотриеном.
В предпочтительном варианте данное изобретение предлагает способ лечения астмы, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.
В другом варианте данное изобретение предлагает способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение предлагает способы потенцирования метаботропных рецепторов глутамата, особенно рецепторов тС1и2. В данном способе вводят эффективное количество потенциатора 2 метаботропных рецепторов глутамата, в том числе соединения формулы I, которое положительно модулирует влияние глутамата или агонистов глутамата на соответствующий рецептор.
Перед тем, как более подробно описать данное изобретение, следует подчеркнуть, что изобретение в самом широком смысле не ограничивается конкретными вариантами, описанными в данном патенте, поскольку вариации конкретных вариантов, описанных в данном описании, находятся в рамках заявленного изобретения.
Таким образом, пригодными соединениями по данному изобретению являются такие, которые представляют потенциаторы метаботропных рецепторов глутамата, конкретно, такие, которые потенцируют действие глутамата и агонистов глутамата на метаботропные рецепторы глутамата тС1и2 и, даже более конкретно, такие, которые потенцируют действие глутамата и агонистов глутамата на рецепторы тС1и2. Структура пригодных соединений варьирует, и до тех пор, пока они обладают описанными выше свойствами, они являются подходящими для применения в соответствии с данным изобретением. Предпочтительные соединения включают, не ограничиваясь ими, раскрытые в данном описании.
Соединения формулы I потенцируют функцию рецепторов глутамата. Конкретно, соединения формулы I представляют собой потенциаторы рецептора тС1и2.
Соединения по данному изобретению также включают соединения, которые являются модуляторами рецепторов лейкотриена, конкретно, такие, которые являются антагонистами рецептора Су8ЬТ1.
В данном описании следующие термины имеют следующие указанные значения.
Термин С1-С5-алкил обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до пяти атомов углерода, и включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и т.п. Конкретные значения С1-С5-алкил представляют собой метил, этил, н-пропил и изопропил.
Термин алкил обозначает одновалентный алифатический углеводород. В рамках термина алкил находится термин С1-Сз-алкил.
Термин С1-С3-алкил обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до трех атомов углерода, и включает метил, этил, пропил, изопропил и т. п.
Термин замещенный С1-С5-алкил обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до пяти атомов углерода, и включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил, содержащие от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, азидо, алкокси, ацилокси, карбокси, алкоксикарбонил, амидо, замещенный амидо, амино, ациламино, сульфониламидо, сульфонамид, фенил, замещенный фенил, фенокси, замещенный фенокси, бензилокси, замещенный бензилокси, пиридил, замещенный пиридил, тиенил и замещенный тиенил.
Термин С1-С5-алкандиил обозначает неразветвленную или разветвленную двухвалентную алкильную цепь, содержащую от одного до пяти атомов углерода, и включает метилен и этан-1,1-диил.
Термин замещенный С1-С5-алкандиил обозначает неразветвленную или разветвленную двухвалентную алкильную цепь, содержащую от одного до пяти атомов углерода, и включает метилен, который содержит заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксила, фтора, азидо, метокси, амино, ацетиламино и метилсульфонамида. Конкретные значения замещенного С1-С5-алкандиила представляют собой СН(ОН), СН(Р), СН\;. СН(ОСН3), СНХ1Р. СН\Н(С=О)СН3, СНР1Н(§О2)СН3.
Термин С1-С3-алкандиил обозначает неразветвленную или разветвленную двухвалентную алкильную цепь, содержащую от одного до трех атомов углерода, и включает метилен.
- 5 011867
Термин замещенный С1-Сз-алкандиил обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до трех атомов углерода, и включает метилен, который содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, азидо, алкокси, ацилокси, карбокси, алкоксикарбонила, амидо, замещенного амидо, амино, ациламино, сульфониламидо, сульфонамида, фенила, замещенного фенила, пиридила, замещенного пиридила, тиенила и замещенного тиенила.
Термин галоген или гало обозначает хлор, фтор, бром или йод.
Термин С1-С3-фторалкил обозначает алкильную цепь, содержащую от одного до трех атомов углерода, которая замещена одним или больше атомов фтора, и включает фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил и т.п. Конкретное значение С1-С3-фторалкил представляет собой трифторметил.
Термин алкокси обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, которая присоединена к атому кислорода. В рамках термина алкокси находится термин С1-С4-алкокси.
Термин С1-С4-алкокси обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, которая присоединена к атому кислорода и включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.
Термин замещенный алкокси обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, которая присоединена к атому кислорода, содержащую от 1 до 3 заместителей. В рамках термина замещенный алкокси находится термин замещенный С1-С4-алкокси.
Термин замещенный С1-С4-алкокси обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, которая присоединена к атому кислорода и включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п., содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, алкокси, карбокси, амидо, замещенного амидо, амино, ациламино, сульфониламидо, сульфонамида, фенила и замещенного фенила; и если один или больше заместителей представляет собой гидрокси, галоген, алкокси, амино, ациламино и сульфонамид, то эти заместители не присоединены к тому же атому углерода, что и атом кислорода алкоксигруппы.
Термин С3-С7-циклоалкил обозначает насыщенную циклическую алкильную группу, которая содержит от трех до семи атомов углерода и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогек сил и циклогептил.
Термин С4-С8-циклоалкилалкил обозначает насыщенную циклическую алкильную группу, которая содержит от трех до семи атомов углерода, связанных с точкой замещения двухвалентным незамещенным насыщенным углеводородным радикалом с неразветвленной или разветвленной цепью, который содержит, как минимум, 1 атом углерода и включает циклопропилметил, циклопропил-2-пропил, циклобутилэтил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил и т.п.
Термины фенил и замещенный фенил или фенилен и замещенный фенилен обозначают, соответственно, одновалентный или двухвалентный радикал формулы
где Ка представляет собой от 1 до 3 групп, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, алкокси, замещенного алкокси, галогена, карбокси, алкоксикарбонила, амидо, замещенного амидо, амино, ациламино, сульфониламидо, сульфонамида, циано, нитро, фенила и замещенного фенила. Конкретные значения Ка представляют собой водород, метокси и фтор.
Термины тиофенил и замещенный тиофенил или тиофендиил и замещенный тиофендиил обозначают, соответственно, одновалентный или двухвалентный радикал формулы
где К.|, представляет собой 1 или 2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, алкокси, замещенного алкокси, галогена, карбокси, алкоксикарбонила, амидо, замещенного амидо, амино, ациламино, сульфониламидо, сульфонамида, циано, нитро, фенила и замещенного фенила. Конкретное значение Кь представляет собой водород.
Термины пиридинил и замещенный пиридинил или пиридиндиил и замещенный пиридиндиил обозначают, соответственно, одновалентный или двухвалентный радикал формулы
где К-с представляет собой от 1 до 3 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, алкокси, замещенного алкокси, галогена, карбокси, алкоксикарбонила, амидо, замещенного амидо, амино, ациламино, сульфониламидо, сульфонамида, циано, нитро, фенила и замещенного фенила. Конкретное значение Кс представляет собой водород.
- 6 011867
Термины тиазолил и замещенный тиазолил или тиазолдиил и замещенный тиазолдиил обозначают, соответственно, одновалентный или двухвалентный радикал формулы
где Ка представляет собой 1 или 2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, алкокси, замещенного алкокси, галогена, карбокси, алкоксикарбонила, амидо, замещенного амидо, амино, ациламино, сульфониламидо, сульфонамида, циано, нитро, фенила и замещенного фенила. Конкретное значение Ка представляет собой водород.
Термины фуранил и замещенный фуранил или фурандиил и замещенный фурандиил обозначают, соответственно, одновалентный или двухвалентный радикал формулы
а.
где К,, представляет собой 1 или 2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, алкокси, замещенного алкокси, галогена, карбокси, алкоксикарбонил, амидо, замещенного амидо, амино, ациламино, сульфониламидо, сульфонамида, циано, нитро, фенила и замещенного фенила. Конкретное значение Ке представляет собой водород.
Термины изотиазолил и замещенный изотиазолил или изотиазолдиил и замещенный изотиазолдиил обозначают, соответственно, одновалентный или двухвалентный радикал формулы
где Кг представляет собой 1 или 2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, алкокси, замещенного алкокси, галогена, карбокси, алкоксикарбонила, амидо, замещенного амидо, амино, ациламино, сульфониламидо, сульфонамида, циано, нитро, фенила и замещенного фенила. Конкретное значение Кг представляет собой водород.
Термины изоксазолил и замещенный изоксазолил или изоксазолдиил и замещенный изоксазолдиил обозначают, соответственно, одновалентный или двухвалентный радикал формулы
где К8 представляет собой 1 или 2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, алкокси, замещенного алкокси, галогена, карбокси, алкоксикарбонила, амидо, замещенного амидо, амино, ациламино, сульфониламидо, сульфонамида, циано, нитро, фенила и замещенного фенила. Конкретное значение Кд представляет собой водород.
Термины 1,2,4-оксадиазолил и замещенный 1,2,4-оксадиазолил или 1,2,4-оксадиазол-3,5-диил обозначают, соответственно, одновалентный радикал или двухвалентный (без Кн) радикал формулы
где Кь независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, алкокси, замещенного алкокси, галогена, карбокси, алкоксикарбонила, амидо, замещенного амидо, амино, ациламино, сульфониламидо, сульфонамида, циано, нитро, фенила и замещенного фенила. Конкретное значение Кь представляет собой водород.
Термины пиримидинил и замещенный пиримидинил или пиримидиндиил и замещенный пиримидиндиил обозначают, соответственно, одновалентный или двухвалентный радикал формулы
где К1 представляет собой от 1 до 3 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, алкокси, замещенного алкокси, галогена, карбокси, алкоксикарбонила, амидо, замещенного амидо, амино, ациламино, сульфониламидо, сульфонамида, циано, нитро, фенила и замещенного фенила. Конкретное значение К1 представляет собой водород.
Термины пиридазинил и замещенный пиридазинил или пиридазиндиил и замещенный пиридазиндиил обозначают, соответственно, одновалентный или двухвалентный радикал формулы
где К представляет собой от 1 до 3 групп, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, алкокси, замещенного алкокси, галогена, карбокси, алкоксикарбонила, амидо, замещенного амидо, амино, ациламино, сульфониламидо, сульфонамида, циано, нитро, фенила и замещенного фенила. Конкретное значение К, представляет собой водород.
Термины оксазолил и замещенный оксазолил или оксазолдиил и замещенный оксазолдиил обозначают, соответственно, одновалентный или двухвалентный радикал формулы
- 7 011867
где К; представляет собой 1 или 2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, алкокси, замещенного алкокси, галогена, карбокси, алкоксикарбонила, амидо, замещенного амидо, амино, ациламино, сульфониламидо, сульфонамида, циано, нитро, фенила и замещенного фенила. Конкретное значение К[ представляет собой водород.
Термин карбокси обозначает радикал формулы
Термин алкоксикарбонил обозначает радикал формулы
где Кк выбран из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, фенила и замещенного фенила. Конкретные значения Кк представляют собой метил и этил.
Термин амидо обозначает радикал формулы
Термин замещенный амидо обозначает радикал формулы
где Кт выбран из группы, состоящей из алкила, и Кп выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, фенила и замещенного фенила. Конкретное значение Кт представляет собой метил. Конкретные значения Кп представляют собой водород и метил. Термин ациламино обозначает радикал формулы
где Ко выбран из группы, состоящей из алкила, фенила и замещенного фенила. Конкретное значение Ко представляет собой метил.
Термин сульфониламидо обозначает радикал формулы
где К выбран из группы, состоящей из алкила, фенила и замещенного фенила, и Кр выбран из группы, состоящей из водорода и алкила. Конкретное значение КР представляет собой метил. Конкретные значения К.р представляют собой водород и метил.
Термин сульфонамид обозначает радикал формулы
где Кд выбран из группы, состоящей из алкила, фенила и замещенного фенила. Конкретное значение Кд представляет собой метил.
Для специалиста в данной области будет очевидно, что соединения формулы I могут существовать в виде таутомеров. Если существуют таутомерные формы, каждая таутомерная форма, а также их смеси охватываются данным изобретением. Если в данном изобретении приводится ссылка на одну из конкретных таутомерных форм соединений формулы I, следует понимать, что изобретение охватывает все таутомерные формы и их смеси. Например, если группа Ζ представляет собой тетразолил, соединение формулы I существует в виде таутомера I и таутомера II. Понятно, что любая ссылка на соединение формулы I, где группа Ζ является тетразолилом в виде таутомера I, охватывает таутомер II, также как и смеси таутомера I и таутомера II.
- 8 011867
Таутомер II
Следует понимать, что соединения по данному изобретению могут существовать в виде стереоизомеров. Все энантиомеры, диастереомеры и их смеси охватываются настоящим изобретением. Если в данном изобретении указаны конкретные стереохимические соединения обозначения Кана-ИнгольдаПрелога (В)- и (8)-, а также цис- и транс- обозначения относительной стереохимии используются для указания на конкретные изомеры и относительную стереохимию. Известные виды оптического вращения обозначаются (+) и (-) для правовращающих и левовращающих соединений, соответственно. Если хиральное соединение разделено на энантиомеры, но абсолютные конфигурации не определены, изомеры обозначают как изомер 1, изомер 2 и т.д.
Конкретные стереоизомеры могут быть получены с помощью стереоспецифического синтеза с использованием исходных материалов в виде чистых энантиомеров или обогащенных энантиомеров. Конкретные стереоизомеры исходных материалов или соединений формулы I могут быть разделены с помощью хорошо известных в данной области техник, таких как описанные в 81егеосбет181ту о£ Отдашс Сотроиибк, Ε.Ι. Ебе1 аиб 8.Н. \Убеп (\Убеу 1994) и Еиаиботетк, Васета1е8, аиб Ве8о1ибои8, 1. 1асдие8, А. Со11е1, аиб 8.Н. \Убеп (\УПеу 1991), в том числе хроматографии на хиральных неподвижных фазах, ферментного разделения или фракционированной кристаллизации, а также хроматографирования диастереоизомеров, полученных для этой цели, таких как диастереомерные соли.
Хотя данное изобретение охватывает все энантиомеры, диастереомеры и их смеси, предпочтительными вариантами являются отдельные энантиомеры и отдельные диастереомеры.
Термины «Аг1» и «Аг2» обозначают 5- или 6-членные арильные или гетероциклические кольца, независимо выбранные из группы, состоящей из фенилена, замещенного фенилена, тиофендиила, замещенного тиофендиила, тиазолдиила, замещенного тиазолдиила, фурандиила, замещенного фурандиила, пиридиндиила, замещенного пиридиндиила, оксазолдиила, замещенного оксазолдиила, изотиазолдиила, замещенного изотиазолдиила, изоксазолдиила, замещенного изоксазолдиила, пиримидиндиила, замещенного пиримидиндиила, пиридазиндиила, замещенного пиридазиндиила и 1,2,4-оксадиазол-3,5-диила. Следует понимать, что Аг1 и Аг2, которые представляют собой, как минимум, бирадикал, могут быть присоединены в региоизомерном положении 1-2, 1-3 или 1-4, в зависимости от природы кольца, а также от количества и расположения заместителей. Также следует понимать, что данное изобретение охватывает все возможные региоизомерные комбинации присоединения Λη и Аг2. Например, если Λη представляет собой фенилен, то существуют три возможных региоизомера, обозначенные как 1-2 (орто или о-), 1-3 (мета или м-) и 1-4 (пара или п-), все из которых охватываются данным изобретением для соединения формулы I, где АТ1 представляет собой фенилен.
Формула I Формула I
1-4, пара или п- 1-3, мета или м-
Формула I
1-2, орто или оТермин фармацевтически приемлемая соль обозначает аддитивную соль, которая существует в виде соединения с кислотной и/или основной частью соединения формулы I. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в НаибЬоок о£ Рбагтасеибса1 8а11к: Рторетбек, 8е1есбои аиб Ике, Р.Н. 81а111 аиб С.С. \Уегти111 (Ебк.), \Убеу-УСН. Ыете Уогк, 2002, которые известны специалисту в данной области. Фармацевтически приемлемые соли, которые являются кислотно-аддитивными, образуются, если соединение формулы I и описанные здесь промежуточные соединения, содержащие основную функциональную группу, реагируют с фармацевтически приемлемой кислотой. Фармацевтически
- 9 011867 приемлемые кислоты, которые обычно применяются для образования кислотно-аддитивных солей, включают неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная, бромисто-водородная, азотная, серная или фосфорная кислоты, а также органические кислоты, такие как уксусная, лимонная, эзиловая (езу11с), фумаровая, гликолевая, глюкуроновая, глутаровая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, мезиловая, нападизиловая, щавелевая, янтарная, винная, салициловая, о-ацетоксибензойная или птолуолсульфоновая. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли образуются, когда соединение формулы I и описанные в данном описании промежуточные соединения, содержащие кислотную функциональную группу, реагируют с фармацевтически приемлемым основанием. Фармацевтически приемлемые основания, которые обычно используют для образования основно-аддитивных солей, включают органические основания, такие как аммиак, аргинин, бенетамин, бензатин, бензиламин, бетаин, бутиламин, холин, дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, этилендиамин, глюкозамин имидазол, лизин, пиперазин, прокаин, а также неорганические основания, такие как кальция, калия, натрия и цинка гидроксид, карбонат или бикарбонат и т. п.
Кроме фармацевтически приемлемых солей изобретение охватывает другие соли. Они могут служить промежуточными соединениями в ходе очистки соединений или в ходе получения других, например, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, или пригодны с точки зрения идентификации, описания или очистки.
Термин защитная группа или Рд в данном описании обозначает группы, предназначенные для блокирования или защиты функциональной группы от нежелательных реакций в ходе процедуры синтеза. В случае аминной или гидроксильной функциональной группы используют подходящую защитную группу, выбор которой будет зависеть от условий последующих реакций, где необходима защита. Например, может быть желательным использовать защиту для нескольких функциональных групп, таких как амино и гидроксил, и независимо контролировать их защиту и снятие защиты. Широко применяемые защитные группы для амино и гидроксила раскрыты в Рю1есИуе Отоирз Ιη Отдашс ЗуиШезщ, Т.^. Отееие аиб Р.О.М. \Уи15 3гб Еб. (боШт ХУбеу & Боиз, Ыете Уогк (1999)). Подходящие для аминогруппы защитные группы включают ацильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, о-нитрофеноксиацетил, альфахлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил и т.п.; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и т.п., карбаматобразующие группы, такие как бензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(п-бифенилил)-1метилэтоксикарбонил, альфа,альфа-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и т.п.; алкильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и т.п.; и силильные группы, такие как триметилсилил и т.п. Предпочтительные подходящие защитные группы для амино представляют собой ацетил, метилоксикарбонил, бензоил, пивалоил, аллилоксикарбонил, трет-бутилацетил, бензил, трет-бутилоксикарбонил (Вос) и бензилоксикарбонил (ОЬх). Подходящие защитные группы для гидроксила включают эфиры, такие как метоксиметил, 1-этоксиэтил, трет-бутил, аллил, бензил, тетрагидропиранил и т.п.; силиловые эфиры, такие как триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил и т.п.; эфиры, такие как формиат, ацетат, пивалоат, бензоат и т.п.; и сульфонаты, такие как мезилат, бензилсульфонат, тозилат и т.п. Предпочтительные подходящие защитные группы для гидроксила представляют собой ацетил, триметилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил и бензил.
Как и в случае любой группы фармацевтически активных соединений, некоторые группы являются предпочтительными с точки зрения конечного применения. Предпочтительные варианты соединения формулы I по данному изобретению приведены ниже.
Соединения, в которых В1 представляет собой С3-С7-циклоалкил или С4-С8-циклоалкилалкил, являются предпочтительными. Соединения, в которых В1 представляет собой С1-С5-алкил, являются более предпочтительными. Соединения, в которых В1 представляет собой метил, являются даже более предпочтительными.
Соединения, в которых В2 представляет собой фенил, замещенный фенил, тиофенил, замещенный тиофенил, тиазолил, замещенный тиазолил, пиридинил или замещенный пиридинил, являются предпочтигельными. Соединения, в которых В2 представляет собой С1-С5-алкил, галоген или С1-Сз-фторалкил, являются более предпочтительными. Соединения, в которых В2 представляет собой метил, пропил, трифторметил или хлор, являются даже более предпочтительными.
Соединения, в которых X представляет собой 8(О)т, где т равно 0, 1 или 2, являются предпочтительными. Соединения, в которых X представляет собой О, являются более предпочтительными.
Соединения, в которых Υ представляет собой С1-С3-алкандиил, являются предпочтительными. Со
- 10 011867 единения, в которых Υ представляет собой метилен, являются более предпочтительными.
Соединения, в которых Λη представляет собой фенилен, являются предпочтительными.
Соединения, в которых Άη и Лг2 независимо представляют собой фенилен или пиридиндиил, являются предпочтительными.
Соединения, в которых Λη представляет собой замещенный фенилен, 1,2,4-оксадиазол-3,5-диил или замещенный пиридиндиил, являются предпочтительными. Соединения, в которых Аг1 представляет собой фенилен или пиридиндиил, присоединенные в любом из положений 1-3, являются более предпочтительными. Соединения, в которых Аг1 представляет собой фенилен или пиридиндиил, причем каждое из колец присоединено в положении 1-4, являются даже более предпочтительными.
Соединения, в которых Аг2 представляет собой фенилен, являются предпочтительными.
Соединения, в которых Аг2 представляет собой замещенный фенилен или замещенный пиридиндиил, являются предпочтительными. Соединения, в которых Аг2 представляет собой фенилен или пиридиндиил, являются более предпочтительными. Соединения, в которых Аг2 представляет собой пиридиндиил, присоединенный в положении 1-4 или 1-3, являются даже более предпочтительными.
Соединения, в которых Λη и Аг2 независимо представляют собой фенилен или пиридиндиил, являются предпочтительными.
Соединения, в которых АГ1 представляет собой фенилен, являются предпочтительными.
Соединения, в которых Аг2 представляет собой пиридиндиил, являются предпочтительными.
Соединения, в которых Аг2 присоединен в положении 1-4, являются предпочтительными.
Соединения, в которых Аг2 присоединен в положении 1-3, являются предпочтительными.
Соединения, в которых АГ1 присоединен в положении 1-3 или 1-4, являются предпочтительными.
Соединения, в которых Ь представляет собой С1-С5-алкандиил, замещенный С1-С5-алкандиил или С(=№), где представляет собой СН2 или О, являются предпочтительными. Соединения, в которых Ь представляет собой -СН(ОН)-, -СН(Р)- или -СН2-, являются более предпочтительными.
Соединения, в которых Ζ представляет собой
являются предпочтительными. Соединения, в которых Ζ представляет собой
-т~(СН2)Г1СООН или -+-(СНг)п— являются более предпочтительными.
Соединения, в которых Ζ представляет собой
-ί-СООН или Ч—£ г
Ν-ΝΗ являются даже более предпочтительными.
Соединение формулы I, как описано выше, где
Я1 представляет собой метил или этил;
Я2 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, фтора, хлора, иода, фенила, 4-фторфенила, трифторметила, СЫ, 2-тиофенила, 3-тиофенила, 2-тиазолила, 2-пиридинила, 3пиридинила и 4-пиридинила;
X выбран из группы, состоящей из О, 8, 8О2, ЫН и ЫСН3;
Υ представляет собой метилен;
АГ1 представляет собой фенилен или 1,2,4-оксадиазол-3,5-диил;
Аг2 выбран из группы, состоящей из фенилена, фторфенилена, метоксифенилена и пиридиндиила;
Ь выбран из группы, состоящей из СН2, СНСН3, СН(ОН), СН(Р), СНЫ3, СН(ОСН3), СНЫН2, СНЫН(С=О)СН3, СНЫН(8О2)СН3, С=О и СН=СН2;
Ζ выбран из группы, состоящей из (СН2)ПСООН,
- 11 011867 η равно 0; и
с.| представляет собой 0, является предпочтительным.
Соединение формулы I, выбранное из
группы, состоящей из (+)-3-{ [4-(4-ацетил-3-гидрокси-2пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензойной кислоты (изомер 1) и (-)-3-{[4-(4-ацетил-3гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензойной кислоты (изомер 2), является предпочтительным. Соединение формулы I, которое представляет собой 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2пропилфеноксиметил)фенил]-(8)-гидроксиметил}бензойную кислоту, является более предпочтительным. Дальнейшие варианты изобретения включают способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:
(А) для соединения формулы I, где Ζ представляет собой тетразолил,
циклоприсоединение соединения формулы II, где Я10 представляет собой циано, с использованием азидного реагента;
к1
II, К10представляет собой циано (В) для соединения формулы I, где Ζ представляет собой СООН,
I, Ζ представляет собой СООН гидролиз соединения формулы II, где Я10 представляет собой СООЯ14 и Я14 выбран из группы, состоящей из С1-С5-алкила, фенила и бензила;
II, В10 представляет собой СООК14 (С) для соединения формулы I, где Ζ представляет собой СООН,
СООН
I, Ζ представляет собой СООН гидролиз соединения формулы II, где Я10 представляет собой циано; и
- 12 011867
циклоконденсацию соединения формулы II, где Я10 представляет собой ацилхлорид кислоты
II, К10представляет собой хлораигидрид кислоты причем, если необходимо получить фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, ее получают реакцией кислоты формулы I с физиологически приемлемым основанием, или реакцией основного соединения формулы I с физиологически приемлемой кислотой, или с помощью другой традиционной методики.
Еще один вариант данного изобретения предлагает промежуточные соединения, пригодные для получения соединения формулы I. Более конкретно, данное изобретение предлагает соединение формулы II
где Я1, Я2, X, Υ, Аг1, Лг2 и Ь являются такими, как определено выше; и
Я10 представляет собой ί,’Ν или СООЯ14, где Я14 выбран из группы, состоящей из С1-С5-алкила, фенила и бензила. Конкретное значение Я14 представляет собой метил.
Еще один вариант данного изобретения предлагает способ получения 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2пропилфеноксиметил)фенил]-(8)-гидроксиметил}бензойной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, который включает:
(ί) алкилирование 2,4-дигидрокси-3-пропилацетофенона с использованием 3-[4-(метансульфонилоксиметилфенил)-(8)-ацетоксиметил]бензонитрила в присутствии карбоната калия с получением 3{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(8)-ацетоксиметил}бензонитрила;
(ίί) гидролиз 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(8)-ацетоксиметил}бензо нитрила в присутствии гидроксида калия, где после реакции гидролиза осуществляют подкисление хлористо-водородной кислотой с получением 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил](8)-гидроксиметил}бензойной кислоты;
причем, если необходимо получить фармацевтически приемлемую соль 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси- 13 011867
2- пропилфеноксиметил)фенил]-(8)-гидроксиметил}бензойной кислоты, ее получают реакцией 3-{[4-(4ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(8)-гидроксиметил}бензойной кислоты с физиологически приемлемым основанием или с помощью другой традиционной методики.
Еще один вариант данного изобретения предлагает способ получения вышеупомянутого исходного
3- [4-(метансульфонилоксиметилфенил)-(8)-ацетоксиметил]бензонитрила, который включает:
(ί) энантиоселективное арилирование 3-цианобензальдегида 2,4,6-трис-[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]циклотрибороксаном в присутствии диалкилцинка и хирального катализатора, где диалкилцинк представляет собой диэтилцинк; и хиральный катализатор представляет собой (Я)-(-)-2пиперидин-1,1,2-трифенил этанол, с получением 3-{[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил](8)-гидроксиметил}бензонитрила;
(ίί) ацилирование 3-{ [4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-(8)-гидроксиметил}бензонитрила уксусным ангидридом с последующим гидролизом 4-трет-бутилдиметилсиланильной группы хлористо-водородной кислотой с получением 3-[4-(гидроксиметилфенил)-(8)-ацетоксиметил]бензонитрила;
(ш) сульфонирование 3-[4-(гидроксиметилфенил)-(8)-ацетоксиметил]бензонитрила метансульфонилхлоридом с получением 3-[4-(метансульфонилоксиметилфенил)-(8)-ацетоксиметил]бензонитрила.
Еще один вариант данного изобретения предлагает промежуточные соединения, пригодные для получения соединения формулы I. Более конкретно, данное изобретение предлагает соединение, которое представляет собой 3-[4-(гидроксиметилфенил)-(8)-ацетоксиметил]бензонитрил.
Соединения по данному изобретению могут быть получены по способу, аналогичному известным из уровня техники для получения структурно подобных соединений, или по новому способу, описанному в данном изобретении. Такие способы, пригодные для получения соединения формулы I, как определено выше, предложены как дополнительные признаки изобретения и проиллюстрированы следующими методиками, где, если не указано иное, значения общих радикалов являются такими, как определено выше, и все реагенты хорошо известны в данной области.
В общем, соединение формулы I может быть получено из соединения формулы II, где Я10 представляет собой предшественник группы Ζ (схема реакции А, стадия а). Более конкретно, соединение формулы II, где Я10 представляет собой эфир или нитрил карбоновой кислоты, реагирует с подходящим основанием, таким как калия гидроксид, в подходящем растворителе, таком как вода, с образованием соединения формулы I, где Ζ представляет собой карбоновую кислоту. Дополнительно, соединение формулы II, где Я1 представляет собой циано, реагирует с азидным реагентом с образованием соединения формулы I, где Ζ представляет собой тетразолил. Азидные реагенты включают НЫ3, где НЫ3 образуется в результате реакции натрия азида и протонной кислоты, такой как триэтиламина гидрохлорид или аммония хлорид. Реакцию традиционно проводят в таком растворителе, как смеси воды и органического сорастворителя, где органический сорастворитель представляет собой спирт, такой как изопропиловый спирт, или третичный амид, такой как Ν-метилпирролидинон. Другие примеры азидных реагентов включают азидные комплексы переходных металлов, например, таких как образуются в результате реакции цинка бромида и натрия азида, а также триалкилсилилазидов, таких как триметилсилилазид. Соединение формулы II, где Я10 представляет собой галогенангидрид кислоты, реагирует в ходе одной или больше стадий с агентами циклоконденсации с образованием соединения формулы I, где Ζ представляет собой
Соединение формулы II может быть получено из соединения формулы III (схема реакции А, стадия Ь) или, альтернативно, из соединения формулы V (схема реакции А, стадия с). Более конкретно, на стадии Ь соединение формулы III, где X представляет собой О, реагирует в условиях Мицунобу с соединением формулы IV, где Я11 представляет собой ОН, в присутствии фосфинорганического соединения, такого как трибутилфосфин, и подходящего азодикарбонильного реагента, такого как 1,1'(азодикарбонил)дипиперидин, с образованием соединения формулы II. Подходящие растворители включают толуол и дихлорметан. На стадии Ь соединение формулы II также можно получить реакцией соединения формулы III, где X представляет собой О, 8, ЫН, с соединением формулы IV, где Я11 представляет собой уходящую группу, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как ацетон. Подходящие уходящие группы включают галогениды, такие как иодид, а также сульфонатные эфиры, такие как метансульфонатный эфир.
- 14 011867
Альтернативно, соединение формулы II может быть получено из соединения формулы V (схема реакции А, стадия с), где К12 представляет собой подходящий предшественник группы Ь.
Соединение формулы III, где К2 представляет собой галоген, фенил, замещенный фенил, тиофенил, замещенный тиофенил и т.п., может быть получено из соединения формулы VII (схема реакции В). Более конкретно, соединение формулы VII, где X представляет собой О, вступает в реакцию в подходящих для галогенирования условиях с образованием соединения формулы III, где X представляет собой О, и К2 представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод. Соединение формулы III, где X представляет собой О и К2 представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, реагирует с бороновой кислотой фенила, замещенного фенила, тиофенила, замещенного тиофенила и т. п. в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как Рб(бррГ)2Ск и основания, такого как гидроксид цезия, с образованием соединения формулы III, где К2 представляет собой соответствующий фенил, замещенный фенил, тиофенил, замещенный тиофенил и т.п. Реакцию традиционно осуществляют в растворителе, таком как смеси тетрагидрофурана и воды.
Соединение формулы III, где X представляет собой 8, может быть получено из соединения формулы III, где X представляет собой О. Более конкретно, соединение формулы III, где X представляет собой О, реагирует с диметилтиокарбамоилхлоридом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Полученный тиокарбамат нагревают в подходящем растворителе, таком как додекан, и обрабатывают натрия гидроксидом с получением соединения формулы III, где X представляет собой 8.
Соединение формулы III также можно получить из соединения формулы IX, где группа Рд представляет собой подходящую защитную группу (схема реакции С). Более конкретно, на стадии а соединение формулы IX, где К2 представляет собой галоген, такой как йод или бром, и Рд представляет собой метил, реагирует с бороновой кислотой фенила, замещенного фенила, тиофенила, замещенного тиофенила и т.п. в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как Рб(бррГ)2С12, и основания, такого как гидроксид цезия, с образованием соединения формулы IX, где К2 представляет собой фенил, замещенный фенил, тиофенил, замещенный тиофенил и т.п. и Рд представляет собой метил. Реакцию традиционно осуществляют в растворителе, таком как смесь тетрагидрофурана и воды. Далее, на
- 15 011867 стадии а соединение формулы IX. где К2 представляет собой фенил. замещенный фенил. тиофенил. замещенный тиофенил и т.п. реагирует с К1 галогенангидридом кислоты. таким как хлорангидрид уксусной кислоты. и кислотой Льюиса. такой как алюминия хлорид. в подходящем растворителе с образованием соединения формулы VIII. где К1 представляет собой метил и К2 представляет собой фенил. замещенный фенил. тиофенил. замещенный тиофенил и т.п. Подходящие растворители включают дихлорметан. На стадии Ь соединение формулы VIII. где группа Рд представляет собой метил. реагирует с агентами для снятия защиты. такими как пиридина гидрохлорид. в присутствии микроволнового излучения с образованием соединения формулы III. где К2 представляет собой фенил. замещенный фенил. тиофенил. замещенный тиофенил и т.п.
Дополнительно. на схеме реакции С соединение формулы III. где К2 представляет собой С1-С3фторалкил. может быть получено из соединения формулы IX. где К2 представляет собой галоген. Более конкретно. соединение формулы IX. где К2 представляет собой йод. X представляет собой О и Рд представляет собой подходящую защитную группу. такую как бензил. реагирует с алкиловым эфиром дифторфторсульфонилуксусной кислоты в присутствии гексаметилфосфорамида и катализатора на основе переходного металла. такого как меди иодид. в подходящем растворителе. с образованием соединения формулы IX. где К2 представляет собой трифторметил. X представляет собой О и Рд представляет собой бензил. Подходящие растворители включают диметилформамид. На стадии с соединение формулы IX. где К2 представляет собой трифторметил. X представляет собой О и Рд представляет собой бензил. реагирует с Ν-бромсукцинимидом в подходящем растворителе. таком как диметилформамид. с образованием соединения формулы X. На стадии й соединение формулы X реагирует с трибутил-(1этоксивинил)станнаном с использованием катализатора на основе переходного металла. такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий. в растворителе. таком как диоксан. с последующим кислотным гидролизом с образованием соединения формулы VIII. где К1 представляет собой метил. К2 представляет собой трифторметил. X представляет собой О и Рд представляет собой бензил. На стадии Ь соединение формулы VIII. где К1 представляет собой метил. К2 представляет собой трифторметил. X представляет собой О и Рд представляет собой бензил. реагирует с катализатором на основе переходного металла. таким как палладия гидроксид. в присутствии эффективного источника водорода. такого как циклогексен. с образованием соединения формулы III. где К1 представляет собой метил. К2 представляет собой трифторметил и X представляет собой О. Подходящие растворители включают этанол.
На схеме реакции Ό соединение формулы Па. где Рд1 представляет собой подходящую гидроксильную защитную группу. может быть получено из соединения формулы IV!. где Рд1 является таким же. Более конкретно. на стадии а соединение формулы XVII. где Рд представляет собой триалкилсилил. такой как трет-бутилдиметилсилил. реагирует с магнием в подходящем растворителе. таком как тетрагидрофуран. Полученный реактив Гриньяра XVII реагирует с соединением формулы XVIII в подходящем растворителе. таком как тетрагидрофуран. с образованием соединения формулы XIX. где Рд представляет собой трет-бутилдиметилсилил и К10 представляет собой подходящий предшественник группы Ζ. такой как циано.
- 16 011867
Схема реакции Ό
χνπ XVIII XI X
Стадия Ь
НО—\ к10 Р§0- Я
о А Стадия С А Ав
Ка АА их
оге1 ОР8*
τνί ХГХа
На стадии Ь соединение формулы XIX, где Рд представляет собой трет-бутилдиметилсилил, реагирует со вторым защитным агентом, таким как 3,4-дигидро-2Н-пиран, с использованием подходящего катализатора, такого как пиридиний-паратолуолсульфонат, с образованием соединения формулы Х1Ха, где Рд представляет собой трет-бутилдиметилсилил и Рд1 представляет собой тетрагидро-2Н-пиран. Реакцию традиционно осуществляют в таком растворителе, как дихлорметан. Может использоваться дополнительное количество второго защитного агента, такого как ангидрид уксусной кислоты, в присутствии основания, такого как триэтиламин, с получением соединения формулы Х1Ха, где Рд представляет собой трет-бутилдиметилсилил и Рд1 представляет собой ацетил. На стадии с соединение формулы Х1Ха реагирует с агентом для удаления защитной группы Рд без удаления защитной группы Рд1. Более конкретно, на стадии с соединение формулы Х1Ха, где Рд представляет собой трет-бутилдиметилсилил и Рд1 представляет собой тетрагидро-2Н-пиран, реагирует с тетрабутиламмония фторидом в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, с образованием соединения формулы 1УГ. где Рд1 представляет собой тетрагидро-2Н-пиран. Альтернативно, соединение формулы Х1Ха, где Рд представляет собой третбутилдиметилсилил и Рд1 представляет собой ацетил, реагирует с кислотой, такой как кислота хлористоводородная при приблизительно комнатной температуре с образованием соединения формулы 1УГ, где Рд1 представляет собой ацетил.
На схеме реакции Е соединения формулы 1а и 1Ь могут быть получены из соединения формулы 11а, где Рд1 представляет собой подходящую защитную группу. Более конкретно, на стадии а соединение формулы 11а, где К.10 представляет собой подходящий предшественник группы Ζ, такой как нитрил, реагирует с источником азида, таким как натрия азид, в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как цинка бромид, с образованием соединения формулы 1а, где Ζ представляет собой тетразолил. Реакцию традиционно осуществляют в таком растворителе, как вода и изопропиловый спирт. На стадии Ь соединение формулы 1а реагирует с восстановителями, такими как триэтилсилан, в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как диэтилэфират трифторида бора, с образованием соединения формулы 1Ь, где Ζ представляет собой тетразолил. Реакцию традиционно осуществляют в таком растворителе, как дихлорметан.
Схема реакции Е
1Ь
- 17 011867
На схеме реакции Р соединения 11с и Нб могут быть получены из соединения формулы 11а, где Рд1 представляет собой подходящую защитную группу. Более конкретно, на стадии а соединение формулы 11а реагирует с подходящей кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота, с образованием соединения формулы 111. Реакцию традиционно осуществляют в таком растворителе, как метанол. На стадии Ь соединение формулы III реагирует с галогенирующим агентом, таким как диэтиламиносеры трифторид, в таком растворителе, как дихлорметан, с образованием соединения формулы 11с.
Схема реакции Р к1
На стадии с соединение формулы III реагирует с окислителем, таким как периодинан Десс-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(Н)-он), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, с образованием соединения формулы Нб.
На схеме реакции С соединение ИР, где К2 представляет собой фенил, замещенный фенил, тиофенил, замещенный тиофенил, тиазолил, замещенный тиазолил, фуранил, замещенный фуранил, пиридинил, замещенный пиридинил, оксазолил, замещенный оксазолил, изотиазолил, замещенный изотиазолил, изоксазолил, замещенный изоксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, пиримидинил, замещенный пиримидинил или замещенный 1,2,4-оксадиазолил, может быть получено из соединения, где К2 представляет собой подходящую для сочетания группу, такую как галоген, такой как йод. Более конкретно, на стадии а соединение формулы XXI, где К14 представляет собой подходящую для сочетания группу, такую как галоген, например, бром, реагирует с соединением формулы XX в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла, такого как тетракистрифенилфосфинпалладий (0), и подходящего основания, такого как водный натрия карбонат, с получением соединения формулы Шд, где К11 представляет собой гидроксил. Реакцию традиционно осуществляют в таком растворителе, как толуол. На стадии Ь соединение формулы Шд, где К11 представляет собой подходящую для сочетания группу, такую как гидроксил или галоген, например, йод, реагирует с соединением формулы Ша, как описано на схеме А для соединения формулы II, с образованием соединения формулы Не.
- 18 011867
Схема реакции С
В(ОН)3
XX XXI
Пе пг
На стадии с соединение формулы 11е реагирует с триалкилстаннанильным производным фенила, замещенного фенила, тиофенила, замещенного тиофенила, тиазолила, замещенного тиазолила, фуранила, замещенного фуранила, пиридинила, замещенного пиридинила, оксазолила, замещенного оксазолила, изотиазолила, замещенного изотиазолила, изоксазолила, замещенного изоксазолила, 1,2,4-оксадиазолила, пиримидинила, замещенного пиримидинила или замещенного 1,2,4-оксадиазолила в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла, такого как тетракистрифенилфосфинпалладий (0), с получением соединения формулы II Г, где К2 представляет собой фенил, замещенный фенил, тиофенил, замещенный тиофенил, тиазолил, замещенный тиазолил, фуранил, замещенный фуранил, пиридинил, замещенный пиридинил, оксазолил, замещенный оксазолил, изотиазолил, замещенный изотиазолил, изоксазолил, замещенный изоксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, пиримидинил, замещенный пиримидинил или замещенный 1,2,4-оксадиазолил. Реакцию традиционно осуществляют в таком растворителе, как толуол.
На схеме реакции Н соединение формулы 1У11. где Άη представляет собой гетероциклическое кольцо, такое как 1,2,4-оксадиазол-3,5-диил, может быть получено путем конденсации двух гетероциклических предшественников. Более конкретно, на стадии а ангидрид хлоруксусной кислоты формулы XXII реагирует с Ν-гидроксифенилацетамидом формулы XXIII в условиях удаления воды с получением соединения формулы IVЪ, где Αη представляет собой 1,2,4-оксадиазол-3,5-диил. Реакцию традиционно осуществляют в таком растворителе, как толуол. Соединение ГУН затем может подвергаться сочетанию с соединением формулы III, как описано на стадии Ь схемы А, с получением соединения формулы Пд, где Αγι представляет собой гетероциклическое кольцо, такое как 1,2,4-оксадиазол-3,5-диил, и К10 представляет собой галоген, такой как иодид. Соединение формулы Пд, где Αη представляет собой гетероциклическое кольцо, такое как 1,2,4-оксадиазол-3,5-диил, и К10 представляет собой иодид, далее может быть превращено в соединение формулы I, где Αη представляет собой гетероциклическое кольцо, такое как 1,2,4-оксадиазол-3,5-диил, и Ζ представляет собой карбоновую кислоту, путем карбонилирования с ис пользованием соответствующего катализатора на основе переходного металла, такого как (СН3СК)2РаС12, в присутствии монооксида углерода. Подходящим для такого превращения растворителем является вода.
XXII
Схема реакции Н
- 19 011867
На схеме реакции I соединение формулы XXVII, где Άη представляет собой гетероциклическое кольцо, такое как 1,2,4-оксадиазол-3,5-диил, может быть получено путем конденсации двух гетероциклических предшественников. Более конкретно, карбоновая кислота формулы XXV реагирует с соответствующим образом замещенным Ν-гидроксиацетамидом формулы XXVI в условиях удаления воды, как показано на стадии а, с получением соединения формулы XXVII, где Аг1 представляет собой 1,2,4оксадиазол-3,5-диил. Соединение XXVII (К11 = ОРд) далее может быть превращено в соединение формулы XXVII, где К11 представляет собой гидроксил, и подвергнуто сочетанию с соединением формулы III, как описано на стадии Ь схемы А, с получением соединения формулы ИЬ, где Аг1 представляет собой гетероциклическое кольцо, такое как 1,2,4-оксадиазол-3,5-диил, и К10 представляет собой эфир.
На схеме реакции 1, стадия с, энантиомерное соединение формулы XIXЬ может быть получено разделением рацемического соединения формулы XIX с помощью традиционных методик, в том числе хроматографического разделения с использованием хиральной неподвижной фазы. Альтернативно, на стадии Ь энантиомерное соединение формулы XIXЬ может быть получено арилированием энантиоселективного соединения формулы XVIII с использованием соединения формулы XXX. Более конкретно, на стадии а соединение формулы XVII, где Рд представляет собой гидроксильную защитную группу, такую как трет-бутилдиметилсилил, вступает в реакцию в условиях борирования, где условия борирования включают триалкилборат, такой как триизопропилборат, и алкиллитий, такой как н-гексиллитий, с получением тримера бората формулы XXX. Реакцию традиционно осуществляют в подходящем растворителе, таком как толуол. Также в пределах соединения формулы XXX находятся соответствующие димерные и мономерные формы арилбороновой кислоты. На стадии Ь энантиомерное соединение формулы XIXЬ получают арилированием альдегида формулы XVIII тримером бората формулы XXX в присутствии хирального катализатора и диалкилцинка. Более конкретно, соединение формулы XXX реагирует с диалкилцинком в течение 12-18 ч в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре от 20 до 80°С. Температура от 40 до 80°С является предпочтительной, тогда как температура 60°С является более предпочтительной. Соединения диалкилцинка, такие как диметилцинк и диизопропилцинк, являются предпочтительными, тогда как диэтилцинк является более предпочтительным. После реакции с диалкилцинком реакционную смесь охлаждают до температуры от 10 до -20°С, причем температура -10°С является предпочтительной, и добавляют хиральный катализатор, предпочтительно в подходящем растворителе, таком как толуол. Предпочтительные хиральные катализаторы включают хиральные аминоспирты, такие как 1-[(К)-[метил[(1К)-1-фенилэтил]амино]-1-нафталенилметил]-2-нафталенол, [(8)-1-нафталенил[[(18)-1-фенилэтил]амино]метил]-2-нафталенол и [(8)-[метил[(18)-1-фенилэтил]амино]фенилметил]-2нафталенол, тогда как (К)-(-)-2-пиперидин-1,1,2-трифенилэтанол является более предпочтительным. Реакцию проводят в течение 15-90 мин, причем предпочтительной является длительность 30 мин. Добавляют соединение формулы XVIII, где К10 представляет собой циано, и реакцию проводят в течение 2-6 ч, причем предпочтительной является длительность 4 ч. Реакцию гасят и реакционную смесь обрабатывают с помощью стандартных техник экстракции с получением энантиомерного соединения формулы XIXЬ, где Рд представляет собой защитную группу гидроксила, такую как трет-бутилдиметилсилил, и К10 представляет собой подходящий предшественник группы Ζ, такой как циано.
- 20 011867
Схема реакции I
XIX
ХУШ
Стадия в
ХГХЬ
Соединения по данному изобретению могут вводиться отдельно или в форме фармацевтической композиции, т.е. в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, пропорция и природа которых определяются растворимостью и химическими свойствами выбранного соединения, выбранным способом введения и обычной фармацевтической практикой. Соединения по данному изобретению, хотя и являются эффективными сами по себе, могут быть введены в фармацевтическую композицию и могут вводиться в форме их фармацевтически приемлемых солей, с целью обеспечения стабильности, удобства кристаллизации, повышения растворимости и т.п.
На практике соединения формулы I обычно вводятся в форме фармацевтических композиций, т.е. в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, пропорция и природа которых определяются химическими свойствами выбранного соединения, выбранным способом введения и обычной фармацевтической практикой.
Таким образом, данное изобретение предлагает фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Соединения формулы I могут вводиться многими способами. Для осуществления лечения пациента, страдающего от описанного выше расстройства, соединение формулы I может вводиться в любой форме или любым способом, который делает соединение в достаточной степени биодоступным, в том числе перорально и парентерально. Например, соединения формулы I могут вводиться орально, в виде ингаляций, подкожно, внутримышечно, внутривенно, трансдермально, интраназально, ректально, в глаза, местно, сублингвально, буккально и т.п. Оральное введение в целом является предпочтительным для лечения неврологических и психиатрических расстройств, описанных в данном описании.
Специалист в области приготовления препаративных форм может легко выбрать подходящую форму и способ введения на основе конкретных характеристик выбранного соединения, заболевания или состояния, которое подлежит лечению, стадии расстройства или состояния и других обстоятельств, имеющих отношение к делу (ЯеттдФп'к Рйаттасеи11са1 8с1епсе§, 18111 Εάίΐίοη, Маск РнЫМипд Со. (1990)).
Фармацевтические композиции по данному изобретению получают по способам, хорошо известным в фармацевтической области. Носитель или эксципиент могут представлять собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который может служить растворителем или средой для активного ингредиента. Подходящие носители или эксципиенты хорошо известны из уровня техники. Фармацевтическая композиция может быть адаптирована для орального, ингаляционного, парентерального или местного применения и может вводиться пациенту в форме таблеток, капсул, аэрозолей, форм для ингаляций, суппозиториев, раствора, суспензий и т.п.
Соединения по данному изобретению могут вводиться орально, например, с инертным разбавителем или в виде капсул или в виде прессованных таблеток. Для орального терапевтического применения соединения могут быть введены в препаративные формы вместе с эксципиентами и применяться в форме таблеток, капсул, пилюль, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательной резинки и т.п. Указанные препараты должны содержать по крайней мере 4% соединения по данному изобретению, как активного ингредиента, но его содержание может варьировать в зависимости от конкретной препаративной формы и традиционно может находиться в интервале от 4 до приблизительно 70 мас.%. Количество соединения, присутствующее в композициях, будет таким, чтобы обеспечить подходящую дозу. Специалист в данной области может определить предпочтительные композиции и препараты в соответствии с данным изобретением.
- 21 011867
Таблетки, пилюли, капсулы и т. п. могут также содержать одно или больше из следующих вспомогательных веществ: связующие агенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиенты, такие как крахмал или лактоза, дезинтегранты, такие как альгиновая кислота, примогель, кукурузный крахмал и т.п.; лубриканты, такие как магния стеарат или стеротекс; глиданты, такие как коллоидный кремния диоксид; а также могут быть добавлены подсластители, такие как сахарин или сахароза, или ароматизаторы, такие как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор. Если единичная дозированная форма представляет собой капсулу, она может содержать в дополнение к материалам вышеперечисленных типов жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или жирное масло. Другие единичные дозированные формы могут содержать различные другие материалы, которые модифицируют физическую форму дозированной единицы, например, такие как покрытие. Таким образом, на таблетки или пилюли может быть нанесено покрытие из сахара, шеллака или других покрывающих веществ. Сироп может содержать, кроме соединений по настоящему изобретению, сахарозу как подсластитель и некоторые консерванты, красители или вещества, придающие цвет, а также ароматизаторы. Материалы, которые используются в приготовлении различных указанных композиций, должны быть чистыми с фармацевтической точки зрения и нетоксичными в используемых количествах.
С целью парентерального терапевтического введения соединения по данному изобретению могут быть введены в раствор или суспензию. Указанные препараты типично содержат по крайней мере 0,1% соединения по изобретению, но его количество может варьировать в интервале от 0,1 до приблизительно 90 мас.%. Количество соединения формулы I, присутствующее в таких композициях, будет таким, чтобы обеспечить подходящую дозу. Растворы или суспензии также могут включать одно или больше следующих вспомогательных веществ: стерильные разбавители, такие как вода для инъекций, солевой раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или натрия бисульфит; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферирующие вещества, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, а также агенты для коррекции осмотичности, такие как глюкоза или натрия хлорид. Парентеральный препарат может быть помещен в ампулы, одноразовые шприцы или многодозовые флаконы, изготовленные из стекла или полимерных материалов. Предпочтительные композиции и препараты могут быть определены специалистом в данной области.
Соединения по данному изобретению могут применяться местно, и в таком случае носитель может соответствующим образом включать раствор, основу мази или геля. Основа, например, может включать одно или больше из следующего: вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, пчелиный воск, минеральное масло, разбавители, такие как вода и спирт, а также эмульгаторы и стабилизаторы. Препаративные формы для местного применения могут содержать концентрацию соединения формулы I или его фармацевтической соли от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% мас./об. (масса на единицу объема).
Соединения формулы I представляют собой потенциаторы функции метаботропного рецептора глутамата (т01ц), конкретно, они представляют собой потенциаторы рецепторов т01ц2. Таким образом, соединения формулы I усиливают реакцию рецептора т01и2 на глутамат или агонист глутамата, усиливая функцию рецепторов. Поведение потенциаторов формулы I на рецепторах т01ц2 показано в примере А, который является подходящим для идентификации потенциаторов, пригодных для воплощения данного изобретения. Таким образом, ожидается, что потенциаторы по данному изобретению будут пригодны для лечения различных неврологических и психиатрических расстройств, связанных с дисфункцией глутамата, которые описаны как такие, которые подлежат лечению, а также других, которые могут поддаваться лечению с помощью таких потенциаторов, как будет понятно специалисту в данной области.
Пример А. Потенцирование вызванного глутаматом повышения внутриклеточного содержания кальция на линии клеток, экспрессирующих т01и2.
Линии клеток, экспрессирующие рецепторы т01и2, получали, как было описано раньше (Иехаг Витей, Маупе, 8сйоерр, Мо1. Рйагтасо1. 48, 648-657, 1995) и культивировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ИМЕМ) с 5% диализной фетальной сыворотки теленка, 1 мМ глутамина, 1 мМ натрия пирувата, 50 мкл/мл генетицина 0418 и 0,2 мг/мл гигромицина В. Конфлюентные культуры пересевали еженедельно. Полученные клетки называли клетками ВОТ (переносчик глутамата крыс) и сотрансфицировали переносчиком глутамата/аспартата 0ЬА8Т. Клеточную линию ВОТ, экспрессирующую рецепторы т01и2, стабильно трансфицировали разнородным 0-белком, Оальфа15, для изменения сигнального пути к рецептору т01и2 на такой, который может быть легко измерен по высвобождению внутриклеточного кальция. Таким образом, внутриклеточные уровни кальция контролировали перед добавлением лекарств и после него с помощью флуорометрического устройства для считывания планшет (Р1иоготейгс Ипадтд Р1а!е Веабег, РМРВ, Мо1еси1аг Иеуюек). Следующие буферы использовали в качестве аналитического буфера: 10 мМ КС1, 138 мМ ИаС1, 5 мМ СаС12, 1 мМ МдС12, 4 мМ ИаН2РО4, 10 мМ глюкозы, 10 мМ НЕРЕ8, рН 7,4. Клетки, которые были помещены на планшет на 48 ч раньше с плотностью 30-40000 клеток на ячейку в 96-ячейковом планшете, нагружали чувствительным к кальцию красителем в течение 90 мин при 25°С. Р1ио-3 (2 мМ в ДМСО, Мо1еси1аг РгоЬек) смешивали с равным объемом
- 22 011867
10% плуроновой кислоты в ДМСО и разбавляли до концентрации 8 мкМ в описанном выше буфере, содержащем 10% фетальной сыворотки теленка, для получения буфера нагрузки.
После нагружения клеток буфер удаляли и заменяли буфером для анализа для добавления лекарственного средства и контроля на ЕЫРК. Сигнал, полученный в результате добавления соединений формулы (I), и субмаксимальные концентрации агониста рецепторов глутамата (например, 1 мкМ глутамата) определяли для каждой ячейки по разнице «максимальная высота пика флуоресценции минус базовая флуоресценция» и результаты выражали как процент от сигнала, зарегистрированного для максимальной реакции на глутамат (30 мкМ глутамат, обычно приблизительно 30-50000 относительных единиц флуоресценции). Далее к полученной кривой «доза-% реакции» применяли апроксимацию кривой методом наименьших квадратов с четырех параметрическим уравнением для определения итоговых значений ЕС50.
Иллюстративные соединения формулы I типично осуществляют потенцирование рецепторов тС1и2 со значениями ЕС50 меньше 12,5 мкМ. Более конкретно, соединения из примеров 47, 65, 81, 82, 83 и 84 осуществляют потенцирование рецепторов тС1и2 со значениями ЕС50 меньше чем 100 нМ.
Соединения формулы I представляют собой модуляторы функции рецепторов лейкотриена, конкретно, они являются антагонистами рецепторов лейкотриена. Таким образом, соединения формулы I демонстрируют антагонизм по отношению к рецептору цистеинил-лейкотриена Ό4 (ЬТИ4). Антагонизм по отношению к рецептору цистеинил-лейкотриена Ό4 (ЬТИ4) соединений формулы I показан в примере В, который является подходящим для идентификации антагонистов, пригодных для осуществления данного изобретения. Таким образом, антагонисты лейкотриена по данному изобретению пригодны для лечения различных воспалительных и аллергических расстройств, опосредованных лейкотриенами и описанных как такие, которые поддаются лечению в соответствии с данным изобретением, а также других расстройств, которые могут поддаваться лечению такими антагонистами, что будет понятно специалисту в данной области.
Пример В. Антагонизм по отношению к вызванному цистеинил-лейкотриеном Ό4 (ЬТИ4) повышению внутриклеточного содержания кальция в линии клеток, экспрессирующих рецептор цистеиниллейкотриена 1 (СузЬТ1).
Линии клеток, экспрессирующие рецептор СузЬТ1 человека [Αν12-664 (АТСС-9595)], получали и культивировали в среде для культивирования: ΌΜΕΜ с 5% диализной фетальной сыворотки теленка, 1 мМ глутамина и 1 мМ натрия пирувата. Конфлюэнтные культуры пересевали еженедельно. Внутриклеточные уровни кальция в клетках, экспрессирующих Су8ЬТ1, контролировали при добавлении ЬТИ4 с предварительным контактом с соединениями, которые подлежали тестированию в качестве антагонистов, или без такого контакта, с помощью флуорометрического устройства для считывания планшет (Е1иоготе1пс ^адтд Р1а1с Кеабег, ЕЫРК, Мо1еси1аг Όβνίοβδ). Следующие буферы использовали в качестве аналитического буфера: буферный солевой раствор Хенкса без фенолового красного (СШСО) с 10 мМ НЕРЕ8, рН 7,4. Клетки, которые были помещены на планшет на 48 ч раньше с плотностью 2025000 клеток на ячейку в 96-ячейковом планшете, нагружали чувствительным к кальцию красителем в течение 90 мин при 25°С. Е1ио-3 (2 мМ в ДМСО, Мо1еси1аг РгоЬек) смешивали с равным объемом 10% плуроновой кислоты в ДМСО и разбавляли до концентрации 8 мкМ в описанном выше буфере, содержащем 10% фетальной сыворотки теленка, для получения буфера нагрузки. После нагружения клеток буфер удаляли и заменяли буфером анализа для добавления лекарственного средства и контроля на ЕЫРК в течение нескольких мин. Сигнал, полученный в результате добавления 6 нМ ЬТИ4 (дает приблизительно 90% от максимального сигнала при концентрации 25 нМ ЕТИ4), определяли для каждой ячейки по разнице «максимальная высота пика флуоресценции минус базовая флуоресценция» и результаты выражали как процент от сигнала, зарегистрированного в отсутствие предварительной обработки исследуемым соединением(ями). Далее к полученной кривой «доза-% реакции» применяли апроксимацию кривой методом наименьших квадратов с четырехпараметрическим уравнением для определения итоговых значений ТС50.
Иллюстративные соединения формулы I типично осуществляют антагонизм по отношению к рецепторам Су§ЬТ1 со значениями Κ'50 меньше чем 12,5 мкМ. Более конкретно, соединения из примеров 47, 60, 65, 81, 82, 83 и 84 осуществляют антагонизм по отношению к рецепторам Су§ЬТ1 со значениями Жо меньше чем 750 нМ.
В одном варианте данное изобретение предлагает способы лечения неврологических и психиатрических расстройств, связанных с дисфункцией глутамата, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества потенциатора 2 метаботропных рецепторов глутамата.
Конкретно, данное изобретение предлагает способ лечения неврологических и психиатрических расстройств, связанных с дисфункцией глутамата, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества потенциатора рецептора тС1и2 и/или антагониста рецептора Су8ЬТ1, т.е. данное изобретение предлагает способы с использованием эффективного количества потенциатора рецепторов тС1и2 и/или антагониста рецептора Су§ЬТ1.
В другом предпочтительном варианте данное изобретение предлагает способ лечения мигрени, ко
- 23 011867 торый включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.
В другом предпочтительном варианте данное изобретение предлагает способ лечения тревожности, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.
Особенно предпочтительные тревожные расстройства представляют собой генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство.
В другом предпочтительном варианте данное изобретение предлагает способ лечения шизофрении, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.
Еще в одном предпочтительном варианте данное изобретение предлагает способ лечения эпилепсии, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.
Поскольку соединения формулы I усиливают нормальную физиологическую функцию рецепторов т01и, соединения формулы I пригодны для лечения различных неврологических и психиатрических расстройств, связанных с дисфункцией глутамата, в том числе острых неврологических и психиатрических расстройств, таких как церебральные дефициты после хирургического вмешательства для шунтирования коронарной артерии и трансплантации, удар, ишемия мозга, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, повреждение нейронов вследствие гипогликемии, деменция (в том числе деменция, вызванная СПИДом), болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, амиотрофный латеральный склероз, рассеянный склероз, повреждение глаз, ретинопатия, когнитивные расстройства, болезнь Паркинсона идиопатического и медикаментозного генеза, мышечные спазмы и расстройства, связанные со спастичностью мышц, (в том числе различные виды тремора), припадки, эпилепсия, судороги, мигрень (в том числе мигренозная головная боль), недержание мочи, привыкание к психотропным и наркотическим веществам, абстинентный синдром (в том числе, связанный с отменой таких веществ, как опиаты, никотин, табачные продукты, спирт, бензодиазепины, кокаин, седативные, снотворные средства и т.д.), психоз, шизофрения, тревожность (в том числе генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство), расстройства настроения (в том числе депрессия, мания, биполярные расстройства), невралгия тройничного нерва, ухудшение слуха, звон в ушах, дегенерация желтого пятна, рвота, отек мозга, боль (в том числе состояния острой и хронической боли, тяжелая боль, устойчивая боль, боль невропатического генеза и боль после травм), поздняя дискинезия, расстройства сна (в том числе нарколепсия), расстройство дефицита внимания/гиперактивности и расстройство поведения.
В настоящее время четвертое издание ΌίαβηοδΙίο аиб δίαΐίκΐίοαΐ Мапиа1 о£ Меи1а1 И18огбег8 (Ό8ΜIV™) (1994, Атепсаи Р8усЫа1пс Аззоаабои, ^азЫидЬои, И.С.) предоставляет диагностический инструмент для идентификации многих расстройств, описанных в данном описании. Специалист в данной области будет понимать, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации неврологических и психиатрических расстройств, описанных в данном изобретении, и что такие системы учитывают прогресс медицинской науки.
Соединения формулы I потенцируют реакцию рецептора т01и, конкретно, реакцию рецептора т01и2, на глутамат и агонисты глутамата. Такие агонисты легко можно распознать, и некоторые из них описаны в уровне техники. 8сйоерр, Ό.Ό., 1аие, Ό.Ε., Моии, 1.А., №игорйагтасо1оду 38: 1431-1476, (1999).
Таким образом, в более конкретном варианте следует понимать, что данное изобретение охватывает способ потенцирования воздействия агониста рецептора глутамата на рецепторы т01и группы II, который включает введение пациенту, нуждающемуся в такой потенциации, эффективного количества потенциатора т01и2, конкретно, соединения формулы I, в комбинации с потенцирующим количеством агониста рецептора т01и. Такая комбинация может быть предпочтительной с той точки зрения, что она может повышать активность и селективность агониста т01и.
В данном описании термин пациент обозначает теплокровное животное, такое как млекопитающее, которое страдает одним или больше неврологических и психиатрических расстройств, связанных с дисфункцией глутамата. Следует понимать, что морские свинки, собаки, коты, крысы, мыши, лошади, крупный рогатый скот, овцы и люди, особенно люди, представляют собой примеры животных в пределах значения данного термина. Также следует понимать, что данное изобретение конкретно связано с потенцированием метаботропных рецепторов глутамата млекопитающих.
Также понятно, что специалист в данной области может воздействовать на неврологические и психиатрические расстройства путем лечения пациента, который на данный момент страдает расстройствами, или путем профилактического лечения пациента, который страдает расстройствами, эффективным количеством соединения формулы I. Таким образом, термин «лечение» предназначен для обозначения всех процессов, где может наблюдаться замедление, прерывание, остановка или контроль прогресса описанных здесь неврологических и психиатрических расстройств, но не обязательно указывает на полное устранение всех симптомов расстройства, а также подразумевает включение профилактического лечения
- 24 011867 таких неврологических и психиатрических расстройств.
В данном описании термин эффективное количество соединения формулы I означает количество, т.е. дозу, которая является эффективной при лечении описанных здесь неврологических и психиатрических расстройств.
Медицинский работник, который осуществляет диагностику, как специалист в данной области, может легко определить эффективное количество путем применения традиционных техник, а также путем наблюдения за результатами, полученными при аналогичных обстоятельствах. В ходе определения эффективного количества, т.е. дозы соединения формулы I, медицинский работник, который осуществляет диагностику, рассматривает множество факторов, в том числе, не ограничиваясь ими, соединение формулы I, которое будет вводиться; сопутствующее введение агониста тС1и, если он применяется; вид млекопитающего; его размеры, возраст и общее состояние здоровья; конкретное расстройство, которое имеет место; степень распространенности или тяжести расстройства; индивидуальная реакция пациента; способ введения; показатели биодоступности вводимого препарата; выбранную схему введения; сопутствующее использование других медикаментов; а также другие обстоятельства, имеющие отношение к делу.
Ожидается, что эффективное количество соединения формулы I будет варьировать в интервале от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 миллиграмм на килограмм массы тела в день (мг/кг/день). Предпочтительные количества могут быть определены специалистом в данной области.
В данном описании термин «потенцирующее количество» обозначает количество агониста тС1и, т.е. дозу агониста, эффективную в лечении неврологических и психиатрических расстройств, описанных в данном изобретении, при введении в комбинации с эффективным количеством соединения формулы I. Ожидается, что потенцирующее количество будет меньше, чем количество, необходимое для получения такого же эффекта при введении агониста тС1и без эффективного количества соединения формулы I.
Медицинский работник, который осуществляет диагностику, как специалист в данной области, может легко определить эффективное количество путем применения традиционных техник, а также путем наблюдения за результатами, полученными при аналогичных обстоятельствах. В ходе определения эффективного количества, т.е. дозы агониста тС1и для введения в комбинации с соединением формулы I, медицинский работник, который осуществляет диагностику, рассматривает множество факторов, в том числе, не ограничиваясь ими, агонист тС1и, который будет вводиться, включая его мощность и селективность; соединение формулы I, которое будет одновременно вводиться; вид млекопитающего; его размеры, возраст и общее состояние здоровья; конкретное расстройство, которое имеет место; степень распространения или тяжести расстройства; индивидуальная реакция пациента; способы введения; показатели биодоступности вводимого препарата; выбранную схему введения; сопутствующее использование других медикаментов; а также другие обстоятельства, имеющие отношение к делу.
Ожидается, что потенцирующее количество агониста тС1и для введения в комбинации с эффективным количеством соединения формулы I будет варьировать от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг/день и ожидается, что оно будет меньше, чем количество, необходимое для получения такого же эффекта при введении без эффективного количества соединения формулы I. Предпочтительные количества агониста тС1и для сопутствующего введения способен определить специалист в данной области.
Из неврологических и психиатрических расстройств, связанных с дисфункцией глутамата, которые подлежат лечению в соответствии с данным изобретением, особенно предпочтительным является лечение мигрени, тревожности, шизофрении и эпилепсии. Особенно предпочтительные тревожные расстройства представляют собой генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство.
Таким образом, в предпочтительном варианте данное изобретение предлагает способ лечения мигрени, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или фармацевтической композиции на его основе.
В одном из доступных источников диагностических инструментов, ΌοιΊηηά'δ Мебюа1 Июбоиагу (23гб Еб., 1982, \ν.Β. Баиибегк Сотраиу, РЫ11бе1рЫа, РА), мигрень определяется как симптомокомплекс периодических головных болей, обычно в височной области и односторонние, часто сопровождающихся раздражительностью, тошнотой, рвотой, запором или диареей и фотофобией. В данном описании термин мигрень включает такие периодические головные боли, в височной области и односторонние, сопровождающиеся раздражительностью, тошнотой, рвотой, запором или диареей, фотофобией и другими сопутствующими симптомами. Специалист в данной области будет понимать, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации неврологических и психиатрических расстройств, в том числе мигрени и, что такие системы развиваются с учетом прогресса медицинской науки.
В другом предпочтительном варианте данное изобретение предлагает способ лечения тревожности, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или фармацевтической композиции на его основе.
В настоящее время четвертое издание ΌίηβηοδΦ аиб 81а1кНса1 Маииа1 оГ Меи1а1 Экогбеге (Ό8ΜIV™) (1994, Американская Психиатрическая Ассоциация, Вашингтон, округ Колумбия) предоставляет диагностический инструмент, в том числе для тревожных и родственных расстройств. Такие расстрой
- 25 011867 ства включают следующее: паническое расстройство с агорафобией или без нее. агорафобия без панического расстройства в анамнезе. специфическая фобия. социальная фобия. обсессивно-компульсивное расстройство. расстройство. вызванное посттравматическим стрессом. острое стрессовое расстройство. генерализованное тревожное расстройство. тревожное расстройство в результате общего медицинского состояния. вызванное специфическими веществами тревожное расстройство. а также тревожное расстройство. не отнесенное к вышеперечисленным категориям. В данном описании термин тревожность включает лечение таких тревожных расстройств и родственного расстройства. как описано в Э^МПУ. Специалист в данной области будет понимать. что существуют альтернативные номенклатуры. нозологии и системы классификации неврологических и психиатрических расстройств. в том числе тревожности и. что такие системы развиваются с учетом прогресса медицинской науки. Таким образом. термин тревожность предназначен для включения подобных расстройств. которые описаны в других диагностических источниках.
Описан целый ряд доклинических лабораторных моделей мигрени и тревожности на животных. Одна из широко используемых моделей мигрени представляет собой модель дуральной экстравазации. которая была описана РйеЬиб с1 а1.. ЫГс 8сг. 61(21). 2117-2126 (1997) и может использоваться для оценки соединений по настоящему изобретению.
Пример С. Модель дуральной экстравазации белков плазмы (РРЕ) на животных.
Осуществляли анестезию самцов крыс Наг1ап 8ргадие-ОаМеу (250-350 г) с помощью натрия пентобарбитала (65 мг/кг. внутрибрюшинно) и помещали животных в стереотаксический каркас (Όηνίά КорГ ШбРитеШб) с набором резцов 2.5 мм. После сагиттального рассечения скальпа по средней линии две пары двусторонних отверстий были просверлены в черепе (3.2 мм назад. 1.8 и 3.8 мм вбок. все координаты по отношению к брегме). Пары стимулирующих электродов из нержавеющей стали. изолированные за исключением концов (Кйойез Мей1са1 8у81ет8. Шс.). вводили через отверстия в черепе в оба полушария на глубину 9.2 мм.
В бедренную вену вводили дозу исследуемого соединения (в/в) в дозируемом объеме 1 мл/кг. Приблизительно через 8 мин после в/в инъекции также внутривенно вводили дозу 20 мг/кг флуоресцеина изотиоцианата-альбумина бычьей сыворотки (НТС-В8Л). НТС-В8Л действует как маркер экстравазации белка. Точно через 10 мин после инъекции исследуемого соединения. левый тригеминальный ганглий стимулировали в течение 5 мин при интенсивности тока 1.0 мА (5 Гц. длительность 5 мс) с помощью модели стимулятора 848 бгазз ИМгитеЩ 8Пти1а1ог с модулем фотоэлектрической изоляции Р8ГО6 (6га88-Те1еГас1ог).
Альтернативно. крысам. которые голодали в течение ночи. перорально вводили через зонд исследуемое соединение в объеме 2 мл/кг. Приблизительно через 50 мин осуществляли анестезию животных и помещали их в стереотаксические каркасы. как описано выше. Точно через 58 мин после перорального введения дозы животным вводили дозу МТС-В8Л (20 мг/кг. в/в). Точно через час после введения пероральной дозы животных стимулировали. как описано выше.
Через 5 мин после стимуляции животных умерщвляли обезглавливанием с использованием 40 мл солевого раствора. Верхнюю часть черепа удаляли для упрощения извлечения мозговых оболочек. Образцы оболочек извлекали из обоих полушарий. промывали водой. и равномерно распределяли по предметным стеклам. Сразу после высыхания ткани погружали в раствор 70% глицерин/вода.
Для определения количества МТС-В8Л в каждом образце использовали флуоресцентный микроскоп Ще188). оборудованный решетчатым монохроматором и спектрофотометром. Использовали возбуждающее излучение с длиной волны приблизительно 490 нм и определяли интенсивность излучения на длине волны 535 нм. Микроскоп оборудован движущимся столиком и соединен с персональным компьютером. Это облегчает контроль компьютером движения столика. где измеряется флуоресценция на 25 точках (шаги по 500 мм) каждого образца мозговых оболочек. С помощью компьютера определяли среднее значение и стандартное отклонение для измеряемых значений.
Экстравазация. вызванная электрической стимуляцией тригеминального ганглия. представляет собой ипсилатеральный эффект (т. е. возникает только на той стороне твердой мозговой оболочки. где производилась стимуляция тригеминального ганглия). Это позволяет использование другой (не стимулированной) половины твердой мозговой оболочки в качестве контроля. Рассчитано соотношение объема дуральной экстравазации со стороны стимуляции и объема экстравазации на стороне. где не производилась стимуляция. Контрольным животным вводили только солевой раствор. с получением соотношения приблизительно 2.0. В противоположность этому соединение. которое эффективно предупреждает дуральную экстравазацию со стороны. где производилась стимуляция. будет давать соотношение приблизительно 1.0.
Соединения из примеров 60. 65. 83 и 84 воздействуют на дуральную экстравазацию со значениями ГОюо ^0.1 мг/кг перорально.
Модель потенцированной страхом реакции вздрагивания широко используется как модель тревожности и может использоваться для оценки соединений по настоящему изобретению. Όηνίδ. Рбусйорйагтасо1.. 62. 1 (1979); Эау18. Вейау. №игобс1.. 100. 814 (1986); Эау18. Тг. Рйагтасо1. 8сг. 13. 35 (1992).
- 26 011867
Пример Ό. Модель потенцированной страхом реакции вздрагивания.
Самцов крыс 8ргадие-ОаШеу массой 325-400 г покупали у Наг1аи 8ргадие-ОаШеу, Шс. (СитЬег1аиб, ΓΝ) и давали животным возможность акклиматизироваться в течение недели перед проведением исследования. Крыс содержали по отдельности со свободным доступом к пище и воде в комнате для животных с 12-часовым циклом света/темноты со светлым периодом от 6:00 утра до 6:00 вечера. Готовили суспензию исследуемого соединения формулы I в смеси 5% этанола, 0,5% СМС, 0,5% Твина 80 и 99% воды. 28-2-Амино-2-(18,28-2-карбоксициклопропан-1-ил)-3-(ксант-9-ил)пропионовую кислоту разводили в стерильной воде. Контрольные крысы получали соответствующий растворитель.
Модель потенцированного страхом вздрагивания проводили в течение 3 дней подряд. Все 3 дня начинались с периода адаптации длительностью 5 мин, после которого начинали исследование. В 1-й день (начальное вздрагивание) после периода адаптации животные получали 30 сеансов звукового шума интенсивностью 120 децибел. Среднюю амплитуду вздрагивания (Утах) использовали для распределения животных на группы со сходными средними значениями перед началом выработки условного рефлекса. Второй день состоял из выработки у животных условного рефлекса. Каждое животное получало шок 0,5 мА в течение 500 мс, которому предшествовал показ света длительностью 5 с, который оставался включенным на время шока. Проводили 10 сеансов показа света и шока. На 3-й день проводили исследование, в ходе которого до испытания вводили лекарственное средство. Через 24 ч после выработки условного рефлекса проводили серии исследований вздрагивания. 10 сеансов акустического вздрагивания (120 децибел), не связанных со светом, проводили в начале серии испытания. Далее следовали 20 случайных сеансов только шума и 20 случайных эпизодов шума с предварительным показом света. За исключением первых 10 сеансов, получали среднее значение амплитуды вздрагивания для каждого животного. Данные представляли как разницу между «светом+шумом» и только шумом. Разницу в амплитуде реакции вздрагивания анализировали с помощью программного обеспечения для статистической обработки 1МР с использованием одностороннего анализа Аиоуа (дисперсионный анализ, ΐ-тест). Различия между группами считали значимыми при р<0,05.
В другом предпочтительном варианте данное изобретение предлагает способ лечения эпилепсии, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или фармацевтической композиции на его основе.
В настоящее время описаны несколько видов и подвидов припадков, связанных с эпилепсией, в том числе идиопатические, симптоматические и криптогенные. Такие эпилептические припадки могут быть очаговыми (частичными) или генерализованными. Они также могут быть простыми или комплексными. Эпилепсия описана в уровне техники, например, Ерйерку: А сотргейеикгуе 1ех1Ьоок. Еб. Ьу 1еготе Еиде1, 1г. аиб ТппоШу А. Реб1еу. (Ырртсоб-Вауеи, РЫ1абе1рЫа, 1997). В настоящее время Международная классификация заболеваний, девятая редакция ЦСЭ-9) предлагает диагностический инструмент, в том числе для эпилепсии и родственных расстройств. Такие расстройства включают генерализованную не судорожную эпилепсию, генерализованную судорожную эпилепсию, малый эпилептический припадок, развернутый эпилептический припадок, частичную эпилепсию с нарушением сознания, частичную эпилепсию без нарушения сознания, спазмы новорожденных, эпилепсию парциальную непрерывную, другие формы эпилепсии, неклассифицированную эпилепсию, без дополнительного уточнения. В данном описании термин эпилепсия включает все эти виды и подвиды. Специалист в данной области будет понимать, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации неврологических и психиатрических расстройств, в том числе эпилепсии и, что такие системы развиваются с учетом прогресса медицинской науки.
Различные модели индуцированного электрошока широко применяются как модель припадочных расстройств.
Пример Е. Вызванные электрошоком припадки.
Электрическая стимуляция электродами на роговицах мыши может вызывать тонические судороги разгибателя задних конечностей. Блокада тонических судорог разгибателя, вызванных электрошоком, считается показательной для лекарственных средств, которые блокируют распространение припадка и могут эффективно предупреждать различные виды припадков у людей, включая эпилептические припадки.
Носитель или дозу исследуемого препарата вводили группам, состоящим из 5-10 мышей. Через 30 мин вызывали электрошок (10 мА, длительность 0,2 с) с помощью трансроговичных электродов. Регистрировали количество мышей в каждой группе, у которых возникали тонические судороги разгибателя. Данные регистрировали как процент мышей, защищенных от судорог.
Данное изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами и подготовительными примерами (получениями). Указанные примеры и подготовительные примеры приведены исключительно с иллюстративной целью и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо способом.
Химическая номенклатура, используемая в примерах и подготовительных примерах, происходит из одной или больше стандартных конвенций. Специалисту в данной области будут понятны значения химических названий, произведенных с использованием двух или больше конвенций.
- 27 011867
Термины, используемые в примерах и подготовительных примерах, имеют обычные значения, если не указано другое. Например, °С обозначает градусы Цельсия; Ν (н) обозначает нормальный или нормальность; М обозначает молярный или молярность; моль обозначает моль или моли; ммоль обозначает миллимоль или миллимоли; мкмоль обозначает микромоль или микромоли; кг обозначает килограмм или килограммы; г обозначает грамм или граммы; мкг обозначает микрограмм или микрограммы; мг обозначает миллиграмм или миллиграммы; мкл обозначает микролитр или микролитры; мл обозначает миллилитр или миллилитры; л обозначает литр или литры; Ткип обозначает температуру кипения; Тпл обозначает температуру плавления; солевой раствор обозначает насыщенный водный раствор натрия хлорида; ч обозначает ч или часы; мин обозначает минуту или минуты; МС обозначает масс-спектрометрию; ЯМР обозначает спектроскопию ядерного магнитного резонанса; ТФУ обозначает трифторуксусную кислоту; СН2С12 или ДХМ обозначает дихлорметан; ДХЭ обозначает дихлорэтан; МеОН обозначает метанол; ΝΗ4ΟΗ обозначает концентрированный водный раствор аммиака; НС1 обозначает хлористый водород; МТВЕ обозначает трет-бутилметиловый эфир; Ц8С обозначает дифференциальную сканирующую калориметрию; ЦМЕМ обозначает модифицированную по способу Дульбекко среду Игла. Химические сдвиги приведены в δ и спектры ЯМР получают в СЦС13, если не указано иное.
Получение 1. Синтез 2-фтор-3-метоксифенола.
Смесь 2-фторанизола (1,8 л, 15,85 моль), пентаметилдиэтилентриамина (3,6 мл, 17,45 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивают при -78°С. По каплям добавляют 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (7 мл, 17,45 ммоль) и полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 2 ч. Добавляют триметилборат (2 мл, 17,45 ммоль) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют уксусную кислоту (1,4 мл, 23,8 ммоль) с последующим добавлением 30% водного раствора пероксида водорода (1,8 мл, 17,45 ммоль) и полученную смесь быстро перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают приблизительно до 10 мл объема. Полученную смесь очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя с градиентом от гексана до смеси гексан/этилацетат (8:1) с получением названного в заголовке соединения (1,65 г, 73%) в виде бесцветного масла. МС Е8 141 М-1.
Получение 2. Синтез 1-(3-фтор-2,4-дигидроксифенил)этанона.
Раствор 2-фтор-3-метоксифенола (0,5 г, 3,53 ммоль) и дихлорметана перемешивают при -78°С. Медленно добавляют 1М раствор бора трибромида в дихлорметане (3,9 мл, 3,9 ммоль) и смесь перемешивают в течение 10 мин в холодном состоянии, затем нагревают до 0°С и перемешивают в течение 1 ч. Реакцию гасят с помощью льда и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт экстрагируют этилацетатом (2x50 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток объединяют с бора трифторида диэтилэфиратом (1,3 мл, 10,3 ммоль) и уксусной кислотой (0,2 мл, 3,28 ммоль), после чего нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл).
Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают до объема приблизительно 10 мл. Полученную смесь разбавляют гексаном (50 мл), охлаждают до 0°С и фильтруют с получением названного в заголовке соединения (310 мг, 58%) в виде рыжеватого твердого вещества. МС Е8 171 М+1.
Получение 3. Синтез 1-(3-хлор-2,4-дигидроксифенил)этанона.
Раствор 2,4-дигидроксиацетофенона (6 г, 39,4 ммоль), водный 1М раствор натрия гидроксида (41,4 мл, 41,4 ммоль) и воду (200 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют водный 1,6М раствор натрия гипохлорита (32 мл) на протяжении периода 1 ч. Полученный раствор темнокоричневого цвета перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. рН реакционной смеси доводят до 2-3 с помощью концентрированной водной хлористо-водородной кислоты. Полученную суспензию фильтруют и промывают водой (4x100 мл). Отфильтрованное твердое вещество сушат под вакуумом при температуре 45°С в течение 2,5 дней с получением названного в заголовке соединения (4,8 г, 65%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС 1 187 М+.
Получение 4. Синтез 1-(3-хлор-2,4-дигидроксифенил)пропан-1-она.
Названное в заголовке соединение получают по способу, сходному со способом получения 1-(3хлор-2,4-дигидроксифенил)этанона (получение 3) с использованием 2,4-дигидроксипропиофенона с получением 4,5 г, 37% практически белого твердого вещества. ЖХМС 1 201 М+.
Получение 5. Синтез (4-бромбензилокси)триизопропилсилана.
Перемешивают раствор 4-бромбензилового спирта (50 г, 267,3 ммоль), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (ИВИ, 48 мл, 320,8 ммоль) и дихлорметана (600 мл) на бане, содержащей воду со льдом. Добавляют триизопропилсилилхлорид (63 мл, 294 ммоль) на протяжении 10 мин через воронку для добавления и перемешивают реакционную смесь на протяжении 20 ч при комнатной температуре. Смесь промывают водой (2x600 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают.
- 28 011867
Остаточный продукт очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1) с получением названного в заголовке соединения (91,5 г, 99%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,47-7,50 (м, 2Н), 7,28-7,30 (м, 2Н), 4,81 (с), 1,11-1,24 (м, 21Н).
Получение 6. Синтез (3-бромбензилокси)триизопропилсилана.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в получении 5, с использованием 3-бромбензилового спирта с получением бесцветного масла, 100%.
1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,54 (с, 1Н), 7,20-7,42 (м, 3Н), 4,84 (с, 2Н), 0,99-1,27 (м, 21Н).
Получение 7. Синтез 3-[гидрокси-(4-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метил]бензонитрила.
Перемешивают раствор (4-бромбензилокси)триизопропилсилана (72 г, 209,7 ммоль) и тетрагидрофурана (500 мл) при -78°С. Добавляют 1,6М раствор н-бутиллития в гексане (143 мл) на протяжении 10 мин. После добавления дают реакционной смеси нагреться до -20°С и перемешивают в течение 5 мин. Реакционную смесь снова охлаждают до -78°С. В другой колбе раствор 3-цианобензальдегида (25 г, 190,6 ммоль) и тетрагидрофурана (250 мл) перемешивают при -78°С. Добавляют раствор аниона лития к раствору альдегида через канюлю большого диаметра с такой скоростью, чтобы внутренняя температура альдегида не повышалась выше -50°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором аммония хлорида (500 мл) и этилацетата (200 мл). Фракции разделяют и водную фракцию экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Органические фракции объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от гексана до смеси гексан/этилацетат (9:1) с получением названного в заголовке соединения (56,1 г, 75%) в виде бесцветного масла. ЖХМС (т/ζ) 396 М+1.
Получение 8. Синтез 3-[(тетрагидропиран-2-илокси)-(4-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метил]бензонитрила.
Перемешивают раствор 3-[гидрокси-(4-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метил]бензонитрила (12 г, 30,3 ммоль), 3,4-дигидро-2Н-пирана (3,6 мл, 39,4 ммоль) и дихлорметана (250 мл) при комнатной температуре. Добавляют пиридиния п-толуолсульфонат (0,8 г, 3,03 ммоль) и перемешивают полученную смесь 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водным насыщенным раствором натрия гидрокарбоната (100 мл) и фракции разделяют. Водную фракцию промывают дихлорметаном (2x50 мл), органические фракции объединяют, сушат с помощью магния сульфата, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя с градиентом от гексана до смеси гексан/этилацетат (8:2) с получением названного в заголовке соединения (14,6 г, 100%) в виде бесцветного масла. ЖХМС (т/ζ) 478 М-1.
Следующие соединения получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в получении 8.
Получение № Химическое название Структура Физические данные
9 3-[(Тетрагидропиран-2илокси)-(3триизопропилсиланилоксиметил фенил)метил]бензонитрил *Η ЯМР (С0С13) δ 7,76 (с, 1Н) , 7,65 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,26-7,48 (м, 5Н), 5,89 (с, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 2,29 (уш.с, 1Н), 1,03-1,21 (ы, 21Н).
10 4-[(Тетрагидропиран-2илокси)-(4триизопропилсиланилоксиметил фенил)метил]бензонитрил ЯМР (ДМСО-Ц6) δ 7,79-7,84 (м, 2Н), 7,58-7,63 (м, 2Н), 7,29-7,40 (м, 4Н) , 5,88 (д, 1Н), 4,78 (д, 2Н), 4,59-4,60 (м, 1Н), 3,64-3,74 (м, 1Н), 3,39-3,49 (м, 1Н), 1,401,89 (Μ, 6Н), 0,96-1,23 (м, 21Н).
Получение 11. Синтез 3-[(4-гидроксиметилфенил)-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила.
Добавляют 1М раствор тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране (37 мл, 37 ммоль) к раствору 3-[(тетрагидропиран-2-илокси)-(4-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метил]бензонитрила (14,6 г, 30,4 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл), перемешивают при комнатной температуре, одновременно добавляя 1М раствор тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране (37 мл, 37 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают, разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя с градиентом от смеси гексан/этилацетат (9:1) до смеси гексан/этилацетат (1:1) с получением названного в заголовке соединения (8,0 г, 82%) в виде бесцветного густого масла. ЖХМС (т/ζ) 323 М+1.
Следующие соединения получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в получении 11.
- 29 011867
Получение № Химическое название Структура Физические данные
12 3-[(3- Гидроксиметилфенил)(тетрагидропиран2-илокси)метил]бензонитрил ю ПЗг’СЕ ЖХМС 322 М-1
13 4-[(4- Гидроксиметилфенил)(тетрагидропиран2-илокси)метил]бензонитрил ЖХМС 322 М-1
Получение 14. Синтез 3-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил] бензонитрила.
Раствор 1-(2,4-дигидрокси-3-пропилфенил)этанона (1,75 г, 9 ммоль), 3-[(4-гидроксиметилфенил)(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила (2,9 г, 9 ммоль), толуола (10 мл) и дихлорметана (10 мл) перемешивают при -20°С. Добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (4,5 г, 18 ммоль) с последующим добавлением трибутилфосфина (4,5 мл, 18 ммоль) и полученный раствор желтого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную густую реакционную смесь упаривают и разбавляют эфиром (50 мл). Суспензию охлаждают до 0°С при перемешивании в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют, упаривают и очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью гексан/(гексан/дихлорметан/этилацетат, 5:4:1) (1:1) с получением названного в заголовке соединения (3 г, 67%) в виде густого масла оранжевого цвета. ЖХМС (т/ζ) 498 М-1.
Следующие соединения получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в получении 14.
Получен ие “· Химическое название Структура Физические данные
15 3-[[4-{4-Диетил-3-гидрокси-2пропилфенилсульфанилметил)фенил](тетрагидропиран-2илокси)метил]бензонитрил О он ЖХМС (т/ζ) 514 М-1.
16 3“[[4-(3-Гидрокси-2-метил-4пропионилфеноксиметил)фенил]{тетрагилропиран-2илокси)метил]бензонитрил о он ЖХМС (т/ζ) т-ТНР 400.
17 3-[[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2изопропилфеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2илокси)метил]бензонитрил 0С 0 ОН 1 ЖХМС 498 М-1.
18 3-[[4-(4-Ацетил-2-фтор-3гидроксифеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2илокси)метил]бензонитрил о он РХ/МС 474 М-1.
19 3-([4-(4-Ацетил-2-хлор-3гидроксифеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2- илокси)метил]бензонитрил .о ., ΥΥ υΑ 0 он ЖХМС 490 М-1.
20 3- [ [4-(2-Хлор-3-гидрокси-4пропионилфеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2- илокси)метил]бензонитрил р -υΑΑ 0 он ЖХМС 504 М-1.
21 3-[[3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2пропилфспоксиметил)фенил] — (тетрагидропирам-2илокси)метил]бензонитрил °η о он ЖХМС 498 М-1.
22 3-[[3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2метилфеноксиметил)фенил](тетрагидролиран-2илокси)метил]бензонитрил о он оР ЖХМС 470 М-1.
23 3-[[3-(3-Гидрокси-2-метил-4пропионилфеноксиметил)фенил]- (тетрагидропиран-2- илокси)метил]бензонитрил О ОН оР ЖХМС 484 М-1.
24 3-[[3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2пропилфеноксиметил)фенил]- (тетрагидропиран-2- илокси)метил]бензонитрил рр- то ЖХМС 498 М-1.
- 30 011867
3-[[3-(4-Ацетил-2-хлор-3гидроксифеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2илокси)метил]бензонитрил
4-[[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2пролилфеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2илокси)метил]бензонитрил
1Н ЯМР (СРС1з) й 13,20 (с, 1Н) ,
7,30-7,70 (м, 9Н), 6,55 (д,
1Н), 5,87 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,65-4,69 (Μ, 1Н), 3,803,85 (м, 1Н), 3,50-3,60 (ы, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 1,50-1,80 (м, 6Н)
1Н ЯМР (ДМСО-сЦ) 8 1,43-1,85 (м,
£Ц ) , 2, 63 (с, ЗН), 3,42 (м.
1Н) , 3,68 (м, 1Н), 4,59 (м.
1Н) , 5, 34 (Дг 2Н), 5,87 (д,
1Н) , 6,89 (дд, 1Н), 7,39-7,59
(м, 5Н), 7 /73 (м, 2Н), 7,86 {д.
1Н) , 8,19 (м, 1Н), 13,77 (с,
1Н)
3-[[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2тиофен-3-илфеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2илокси)метил]бензонитрил
3-[[4-(4-Ацетил-2-этил-3гидроксифеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2илокси)метил)бензонитрил
3- [ [4- (4-Ацетил-3-гидрокСП’-2трифторметилфеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2илокси)метил]бензонитрил
Г Г И /Л *_____ - - Ί ____—___->
— ί I1— \ ** — ПЦС’ГИЛ-Д— й.'УйДДЬ'МГ'.С.Ц— С- — тиофен-2-илфеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2илокси)метил]бензонитрил
ЖХМС 498 М-1.
пиридин-2-илфеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2илокси)метил]бензонитрил
3- [ [4- (5-Ацетил-41 гидроксибифенил-2илоксиметил)фенил](тетрагидропиран -2-илокси)метил]бензонитрил
МС (ионизация эл е ктр орас пыле ни ем отрицательная) τπ/ζ (относительная интенсивность)
Получение 33. Синтез 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензонитрила.
Перемешивают смесь 3-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран2-илокси)метил]бензонитрила (13,4 г, 26,88 ммоль), п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата (5,1 г, 26,88 ммоль), метанола (100 мл), дихлорметана (50 мл) и этилацетата (50 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривают, разбавляют этилацетатом (150 мл) и промывают водой (2x100 мл). Органическую фракцию сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Остаток разбавляют смесью гексан/дихлорметан (5:1, 50 мл), охлаждают до 0°С и фильтруют. Собирают вторую и третью порцию с получением названного в заголовке соединения (10,3 г, 93%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС 416 М+1.
Следующие соединения получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в получении 33.
- 31 011867
Лолу- № Х>»МИ с падсалнс Структура Физические данные
34 3-{[4-(2-Хлор-3-гидрокси-4- пропионилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензонитрил О он ЖХМС 420 М-1.
35 3-Ί [4-(4-Ацетил-2-хлор-3- гидроксифеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензонитрил он о он ЖХМС 406 М-1.
36 3-{[3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2- метилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензонитрил 0 он ЖХМС 388 М+1.
37 3-{Гидрокси-[3-(3-гидрокси-2-метил-4лропионилфеноксиметил)фенил]метил]бензонитрил ЖХМС 400 М-1.
38 3—{[3-{4-Ацетил-3-гидрокси-2- пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензонитрил ЖХМС 414 М-1.
39 3-{[3-(4-Ацетил-2-хлор-3- гидроксифеноксиметил)фенил]гидроксиметил]бензонитрил о он ЖХМС 406 М-1.
40 4-([4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2- пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензонитрил ЖХМС 416 М+1.
41 3-4 [4-(4—Ацетил-З-гидоокси-2~ трифторметилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензонитрил ОН ЖХ-МС (т/ζ): 440 (М-1)
Пример 1. Синтез 1-[2-гидрокси-4-(4-{гидрокси-[3-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-3пропилфенил]этанона.
Нагревают до интенсивного кипения с обратным холодильником смесь 3-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси2-пропилфеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила (3,0 г, 6 ммоль), цинка (II) бромида (4,1 г, 18 ммоль), натрия азида (2,34 г, 36 ммоль), воды (20 мл) и изопропилового спирта (20 мл) и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлаждают и разбавляют реакционную смесь водой (100 мл), рН доводят до 2 с помощью 1М хлористо-водородной кислоты. Продукт экстрагируют этилацетатом (2x150 мл), объединяют экстракты и промывают водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Остаток перемешивают в метаноле (50 мл), добавляют п-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (4 г, 21 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь упаривают и разбавляют водой (100 мл). Продукт экстрагируют этилацетатом (2x100 мл).
Объединенные экстракты промывают водой (2x100 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя с градиентом от смеси гексан/этилацетат (1:1) до смеси этилацетат/ацетон (1:1) и далее до ацетона с получением названного в заголовке соединения (2,6 г, 95%) в виде рыжеватого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 12,86 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,39-7,55 (м, 6Н), 6,72 (д, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 5,82 (д, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,57-2,60 (м, 2Н), 1,44-1,52 (м, 2Н), 0,87 (т, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 457 М-1.
Следующие соединения получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в примере 1.
- 32 011867
Прим ер № Химическое название Структура Физические данные
2 1-[2-Гидрокси-4-(4-{гидрокси-[3-(ΙΗтетра зол-5-ил) фенил]метил)бензилсульфанил)3-пропилфенил)этанон ‘/Г 0 он Н ЯМР (ДМСО-сЦ) 8 12,83 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,40 (с, 4Н), 6,97 (д, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 5,81 (д, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 2,60 (м, 5Н) , 1,45 (м, 2Н), 0,88 (м, ЗН) . ЖХМС (τη/ζ) 473 М-1.
3 1-[2-Гидрокси-4-(4-{гидрокси-[3-(1Нтетразол-5- ил)фенил]метил}фенилметансульфонил)-3пропилфенил]этанон 'Н ЯМР (ДМСО-Бб) б 12,80 (с, 1Н) , 8,09 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,88-7,89 (м, 1Н), 7,507,55 (м, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 7,27 (д, 1Н), 7,10 (д, 2Н) , 6,14 (д, 1Н) , 5,80 (д, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 2, 68-2,75 (м, 5Н), 1,40-1,50 (м, 2Н) , 0,8391 (м, ЗН). ЖХМС (т/ζ) 505 ΜΙ.
4 1-[2-Гидрокси-4-(4-{гидрокси-[3-(1Нтетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-3метилфенил]пропан-1-он хн ямр (дмсо-а6) δ 12, зо (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,81-7,90 (м, 2Н), 7,52-7,62 (м, 2Н), 7,41-7,49 (м, 4Н) , 6,72 (д, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 3,04 (к, 2Н), 0,08 (т, ЗН). ЖХМС 443 М-1.
5 1-[2-Гидрокси-4-(4-{гидрокси-[3-(ΙΗтетра зол- 5-ил) фенил]метил}бензилокси)-3иэопропилфенил]этанон ггг ХН ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,06 (с, 1Н) , 8,15 (с, 1Н) , 7,89 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,52-7,62 (м, 2Н), 7,41-7,49 (м, 4Н), 6,71 (д, 1Н), 6,14-6,15 (м, 1Н), 5, 84-5,85 (м, 1Н) , 5,21 (с, 2Н), 3,52-3,59 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН),1,24 (д, 6Н). ЖХМС 457 М-1.
6 1-[3-Фтор-2-гидрокси-4-(4-{гидрокси-[3-(1Нтетразол-5- ил)фенил]метил}бензилокси)фенил]этанон ХН ЯМР (ДМСО-бе) δ 12,34 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,69-7,75 (2Н), 7,397,58 (м, 5Н), 6,85-6,91 (м, 1Н) 6,15-6,19 (м, 1Н), 5,775,85 (м, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 2,60 (С, ЗН), ЖХМС 433 М-1.
Ί 1-[3-Хлор-2-гидрокси-4-(4-{гидрокси-[3-(1Нтетразол-5- ил)фенил]метил}бензилокси)фенил]этанон у ιΛ Э ЯМР (ДМСО-с16) б 12,14 (с, 1Н), 7, 75-7,95 (м, 2Н), 7,697,75 (м, 2Н), 7,42-7,56 (м, 5Н) , 6,90 (д, 1Н) , 6,17-6,19 (Μ, 1Н), 5,80-5,82 (м, 1Н), 5, 33 (с, 2Н), 2, 62 (с, ЗН) . ЖХМС 449 М-1.
8 1-[2-Гидрокси-4-(3-{гидрокси-[3-(2Нтетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-3пропилфенил]этанон *Н ЯМР (ДМСО-Й6) б 12,84 (С, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,87-7,91 (м, 1Н), 7,79 (д, 1Н),7,517,59 (и, ЗН), 7,30-7,45 (м, ЗН), 6,72 (д, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 2,56-2,59 (м, 5Н), 1,39-1,47 (м, 2Н), 0,81 (т, ЗН). ЖХМС 457 М-1.
9 1-[2-Гидрокси-4-(4-{гидрокси-[4-(2Нтетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-3пропилфенил]этанон
10 1-[2-Гидрокси-4-(4-{гидрокси-[3-(2Нтетраэол-5-ил)фенил]метил]бензилокси)-3трифториетилфенил]этанон
11 1-[3-Этил-2-гидрокси-4-(4-{гидрокси-[3-(2Нтетразол-5- ил)фенил]метил}бензилокси)фенил]этанон
о он ХН ЯМР (ДМСО-бб) δ 12,85 (с, 1Н), 7,99 (д, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,63 (Д, 2Н) , 7,39-7,47 (м, 4Н) , 6,72 (д, 1Н), 6,10 (м, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 2,56-2,65 (м, 5Н), 1,45-1,53 (и, 2Н) , 0,87 (т, ЗН). ЖХМС 459 М+1.
’Хо.» -й ХН ЯМР (ДМСО-бб) δ 2,62 (с, ЗН), 5,33 (с, 2Н), 5,83 (д, 1Н), 6,13 (Д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 7,35-7,59 (м, 6Н), 7,87 {д, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 13,77 (с, 1Н); МС (ионизация электрораспылением отрицательная) т/ζ 483 (М-1).
θ'Λ η’ ХН ЯМР (ДМСО-с16) δ 1,02 (т, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 2,58 (к, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 5,82 (д, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 7,39-7,47 (м, 4Н), 7,517,60 (м, 2Н), 7,87 (дт, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 12,82 (с, 1Н) ; МС (ионизация электрораспылением отрицательная) τη/ζ 443 (М-1).
- 33 011867
12 3- П- (4-Ацетил-2-хлор-3гидроксифенилсульфанилметил)бензил]бензойная кислота о он ХН ЯМР (ацетон-дй) δ 13,10 [с, Ж 7,80-7,89 (м, ЗН), 7,49 (д, 1Н) , 7,41-7,43 (ы, ЗН), 7,25 (д, 2Н), 6,99 (д, 1Н) , 4,34 (с, 2Н), 4,05 (с, 2Н) , 2,63 (с, ЗН). ЖХМС 425 М-1.
Получение 42. Синтез диметилтиокарбаминовой кислоты 8-(4-ацетил-3-гидрокси-2пропилфенилового)эфира.
Перемешивают смесь 1-(2,4-дигидрокси-3-пропилфенил)этанона (2 г, 10,3 ммоль), триэтиламина (1,6 мл 11,3 ммоль) и дихлорметана (40 мл) при комнатной температуре. Добавляют диметилтиокарбамоилхлорид (1,27 г, 10,3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывают 1М хлористо-водородной кислотой (25 мл), сушат над магния сульфатом, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя с градиентом от гексана до смеси гексан/этилацетат (7:3) с получением диметилтиокарбаминовой кислоты О-(4-ацетил-3гидрокси-2-пропилфенилового)эфира (1,2 г, 41%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Перемешивают твердое вещество желтого цвета в тетрадекане (10 мл) при 250°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч, и дополнительно очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя с градиентом от гексана до смеси гексан/этилацетат (6:4) с получением названного в заголовке соединения (1,08 г, 90%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (т/ζ) 280 М-1.
Получение 43. Синтез 1-(2-гидрокси-4-меркапто-3-пропилфенил)этанона.
При перемешивании кипятят с обратным холодильником смесь диметилтиокарбаминовой кислоты 8-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилового) эфира (1,08 г, 3,84 ммоль), калия гидроксида (1,1 г, 19,2 ммоль), этанола (25 мл) и воды (10 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают на бане, содержащей воду со льдом, и рН доводят до 2 с помощью 5н. водной хлористо-водородной кислоты. Экстрагируют смесь этилацетатом (3x50 мл). Экстракты объединяют, промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл) и сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают с получением названного в заголовке соединения (0,76 г, 94%) в виде коричневого масла, которое затвердевает при стоянии. ЖХМС (т/ζ) 211 М-1.
Получение 44. Синтез 3-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилбензолсульфонилметил)фенил](тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила.
Перемешивают смесь 3-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилсульфанилметил)фенил](тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила (140 мг, 0,271 ммоль) и дихлорметана (5 мл) при комнатной температуре. Добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (чистота 50-55%) (100 мг, 0,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют дополнительную порцию 3хлорпероксибензойной кислоты (чистота 50-55%) (280 мг, 0,81 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение дополнительного часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водным насыщенным раствором натрия гидрокарбоната (50 мл) и водой (50 мл).
Продукт экстрагируют дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные экстракты промывают водой (50 мл), солевым раствором (50 мл) и сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Продукт очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя с градиентом от гексана до смеси этилацетат/гексан (3:1) с получением названного в заголовке соединения (147 мг, 99%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (т/ζ) 546 М-1.
Получение 45. Синтез 3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилсульфанилметил)бензил]бензойной кислоты метилового эфира.
Перемешивают смесь 1-(2-гидрокси-4-меркапто-3-пропилфенил)этанона (132 мг, 0,63 ммоль), 3-(3иодметилбензил)бензойной кислоты метилового эфира (230 мг, 0,63 ммоль) и карбоната цезия (410 мг, 1,26 ммоль) в 2-бутаноне (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 20 ч. Выливают смесь в воду (60 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x30 мл). Объединяют органические фракции и промывают водой, солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Очищают сырой продукт хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:4) с получением названного в заголовке соединения (240 мг, 85%). МС (т/ζ) 447 (М-Н).
Пример 13. Синтез 3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилсульфанилметил)бензил]бензойной кислоты.
Растворяют 3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилсульфанилметил)бензил]бензойной кислоты метиловый эфир (238 мг, 0,53 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (4 мл). Добавляют лития гидроксида моногидрат (89 мг, 2,1 ммоль) и воду (1,5 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Охлаждают до 0°С и рН доводят до 3 с помощью 1н. хлористо-водородной кислоты. Разбавляют водой (35 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Органические фракции объе- 34 011867 диняют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до твердого вещества. Очищают сырой продукт с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием градиента смеси (вода/0,1% ТФУ)/ацетонитрил от 90:10 до 20:80 в качестве элюента с получением названного в заголовке соединения (196 мг, 85%). МС (т/ζ) 433 (М-Н).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) 12,85 (с, 1Н), 7,80-7,75 (м, 2Н), 7,68 (д, 1Н), 7,47-7,38 (м, 2Н), 7,317,26 (м, 3Н), 7,17-7,14 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 2,63-2,59 (м, 5Н), 1,43 (секстет, 2Н),
0,90 (т, 3Н).
Следующие соединения получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в примере 13.
Пример Ν’
Химическое название
Структура
Физические данные
4- [3- (4-Ацетил-3-гидрокси-2пропилфенилсульфанилметил)бензил]бензойная кислота
3- [ 4Н4-Ацетил-З-гидрокси-2пропилфенилсульфанилметил)бензил]бензойная кислота
4-[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2пропилфенилсульфанилметил)бензил]бензойная кислота
3-[3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2метилфенилсульфанилметил)бензил]бензойная кислота
4-[3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2метилфенилсульфанилметил)бензил]бензойная кислота
3-[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2метилфенилсульфанилметил)бензил]бензойная кислота
4-[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2метилфенилсульфанилметил)бензил]бензойная кислота
1-(2-Гидрокси-3-метил-4-{4-[3-(1Нтетразол-5-ил)бензил]бенэилсульфанил}фенил)этанон
он
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 12,85 (С, 1Н), 7,85-7,83 (м, 2Н), 7,68 (д, 1Н), 7,32-7,24 (м, 5Н), 7,177,13 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 2,63-2,59 (м, 5Н), 1,44 (секстет, 2Н), 0,90 (т, ЗН). МС (т/ζ) 433 (М-Н)._______
Ήϊ ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ АУ (с, 1Н), 7,80-7,7,76 (м,2Н),
7,73 (л, 1Н), 7,50-7,35 (м,4Н) ,
7,23-7,20 (м, 2Н), 6,96 (д,1Н) ,
4,32 (с, 2Н) , 4,00 (с, 2Н) , 2,632,60 (м, 5Н) , 1,45 (секстет, 2Н), 0,90 (т, ЗН) . МС (πι/ζ) 433 (М-Н). 41 ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) 12,75 (2Н), 7,86 (д, 2Н> , 7,72 (д, 1Н), 7,37-7,33 (м, 4Н), 7,21 (д, 2Н) ,
6,97 (д, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 2,62-2,60 (м, 5Н), 1,45 (секстет, 2Н) , 0,90 (т, ЗН) . МС (т/ζ) 433 (М-Н).
ХН ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-й6) 12,9
(с. 1Н), 12, 8 (с, 1Н), 7,80-7,76
(м, 2Н) , 7, 69 (Д, 1Н), 7,49-7,39
(м, 2Н) , 7,33- •7,32 (м, 1Н), 7,28-
7,27 (м, 2Н) , 7,17 -7,14 (м, ΙΗ) ,
6,93 (д, 1Н) , 4,33 (с, 2Н), 4,01
(с, 2Н), 2, 60 (с, ЗН), 2,09 (с,
ЗН) . МС (т/ζ) 405 (М-Н).
+ ЯМР (ДМСО-06) δ 12, 81 (с, 2Н) ,
7,83 (д, Ц=8,3 Гц, 2Н) , 7,67 (Д,
σ=8,8 Гц, 1Н), 7, 31 -7,22 (м. 5Н) ,
7,13 (д, 0=6,0 Гц, ιη> , 6, 90 (Дг
σ=8,8 Гц, 1Н), 4,30 (С, 2Н) , 3, 98
(с, 2Н), 2,58 (с, ЗН) , 2, 06 (с,
ЗН); МС (т/ζ): 407 (М+1)
*Н ЯМР (ДМСО-Цб) δ 12,85 (с, 1Н) ,
12,81 (с, 1Н), 7,77 -7, 69 (м. ЗН) ,
7,47 (м, 1Н) , 7,41- -7,34 (м, ЗН) ,
7,19 (д, 0-8,2 Гц, 2Н) , 6, 92 (Д,
σ=8,7 Гц, 1Н), 4,30 (с, 2Н) , 3, 97
(с, 2Н), 2,57 (с, ЗН) , 2,07 (с,
ЗН); МС (т/ζ): 407 (М+1)
:Н ЯМР (ПМС0-С16) δ 12,81 (с, 1Н) , 12,78 (с, 1Н), 7,80 (д, 8=8,0 Гц, 2Н) , 7,71 (д, 0=8,7 Гц, 1Н) , 7,34 (д, 0=8,0 Гц, 2Н) , 7,24 (д, 0-8,2 Гц, 2Н) , 7,18 (д, σ=8,0 Гц, 2Н) ,
6,92 (д, Д=8,7 Гц, 1Н>, 4,30 (с, 2Н) , 3,94 (с, 2Н) , 2,57 (с, ЗН) , 2,07 <с, ЗН) ; МС (т/ζ): 407 (М+1) .______________________________________ + ЯМР (400 МГц, ДМСО-с)6) 12, 85 (с, 1Н), 7,94-7, 93 (м, 1Н) , 7,877,85 (м, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,557,45 (м, 2Н) , 7,39 (д, 2Н) , 7,26 (Д, 2Н) , 6,95 (д, 1Н), 4,33 (с,
2Н), 4,03 (с, 2Н), 2,60 (с, ЗН) , 2,09 (с, ЗН). МС (т/ζ) 429 (М-Н),
1-(2-Гидрокси-3-пропил-4-{4-[3-(1Нтетразол-5-ил)бензил]бензилсульфанил)фенил)этанон
+ ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) 12,80 (с, 1Н), 7,94-7,93 (м, 1Н), 7,877,84 (м, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,557,51 (м, 1Н) , 7,48-7,45 (м, 1Н) ,
7,39-7,37 (м, 1Н), 7,27-7,25 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 4,32 (с, 2Н),
4,03 (с, 2Н), 2, 63-2,60 (м, 5Н) ,
1,45 (секстет, 2Н), 0,89 (т, ЗН).
МС (т/ζ) 457 (М-Н).
- 35 011867
Получение 46. Синтез (8)-3-[(4-иодметилфенил)-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила.
Последовательно добавляют раствор (8)-3-[(4-гидроксиметилфенил)-(тетрагидропиран-2илокси)метил]бензонитрила (2,0 г, 6,18 ммоль), дихлорметана (20 мл) и раствор иода (1,72 г, 6,80 ммоль) в дихлорметане (30 мл) к охлажденному (0°С) раствору трифенилфосфина (1,78 г, 6,80 ммоль) и имидазола (635 мг, 9,33 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Дают нагреться до комнатной температуры, затем перемешивают в течение 1,5 ч. Выливают смесь в холодный (0°С) раствор натрия тиосульфата (3,63 г, 23 ммоль) в смеси воды со льдом (250 г) и перемешивают в течение 30 мин. Экстрагируют водную фракцию дихлорметаном (30 мл). Объединяют органические фракции и промывают водой, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают. Очищают сырой продукт хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (15:85) с получением названного в заголовке соединения (2,19 г, 82%). МС (т/ζ). Исходный ион не обнаружен.
Получение 47. Синтез (8)-3-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилсульфанилметил)фенил](тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила.
Перемешивают смесь 1-(2-гидрокси-4-меркапто-3-пропилфенил)этанона (250 мг, 1,18 ммоль), (8)-3[(4-иодметилфенил)-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила (515 мг, 1,18 ммоль) и карбоната цезия (769 мг, 2,36 ммоль) в 2-бутаноне (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 24 ч. Выливают смесь в воду (85 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x25 мл). Объединяют органические фракции и промывают водой, солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Очищают сырой продукт хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:4) с получением названного в заголовке соединения (325 мг, 53%). МС (т/ζ) 514 (М-Н).
Получение 48. Синтез (8)-3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилсульфанилметил)фенил]гидроксиметил}бензонитрила.
Добавляют п-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (78 мг, 0,41 ммоль) к раствору (8)-3-[[4-(4ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилсульфанилметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила (177 мг, 0,34 ммоль) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре. Перемешивают смесь в течение 1,5 ч, упаривают и растворяют остаток в этилацетате (25 мл) и насыщенном водном растворе натрия бикарбоната (35 мл).
Промывают органическую фракцию насыщенным водным раствором натрия бикарбоната, солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Очищают сырой продукт хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:2) с получением названного в заголовке соединения (122 мг, 84%). МС (т/ζ) 430 (М-Н).
Пример 23. Синтез (8)-1-[2-гидрокси-4-(4-{гидрокси-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилсульфанил)-3-пропилфенил] этанона.
Добавляют натрия азид (66 мг, 0,25 ммоль) и цинка бромид (131 мг, 0,50 ммоль) к раствору (8)-3{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилсульфанилметил)фенил]гидроксиметил}бензонитрила (110 мг, 0,25 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (2,0 мл). Нагревают смесь до 140°С, выдерживая при этой температуре в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. Выливают смесь в воду (25 мл) и перемешивают суспензию твердого вещества в течение 20 мин. Фильтруют и промывают отфильтрованное твердое вещество водой. Растворяют твердое вещество в смеси 1н. НС1 (25 мл) и этилацетата (20 мл).
Экстрагируют водную фракцию этилацетатом (25 мл), объединяют органические фракции, затем промывают водой, солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Очищают сырой продукт с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент смеси (вода/0,1%ТФУ)/ацетонитрил от 90:10 до 20:80 в качестве элюента, с получением названного в заголовке соединения (37 мг, 31%). МС (т/ζ) 473 (М-Н).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) 12,83 (с, 1Н), 8,13-8,11 (м, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,597,51 (м, 2Н), 7,41-7,37 (м, 4Н), 6,96 (д, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 2,65-2,60 (м, 5Н), 1,45 (секстет, 2Н), 0,90 (т, 3Н).
Получение 49. Синтез 1-(2-гидрокси-3-метил-4-нитрофенил)этанона.
К раствору 2-метил-3-нитрофенола (2,0 г, 13 ммоль) в нитробензоле (16 мл) при комнатной температуре в атмосфере газообразного аргона добавляют А1С13 (3,9 г, 29 ммоль). Смесь красноватого цвета нагревают до 50°С. К смеси красноватого цвета через воронку для добавления по каплям добавляют рас
- 36 011867 твор хлорангидрида уксусной кислоты (1,2 мл, 17 ммоль) в нитробензоле (10 мл). Реакционную смесь нагревают до 120°С. По прохождении 2 ч при 120°С реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно выливают в смесь 1н. НС1/лед. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин и экстрагируют ЕЮАс (3х). Органические фракции объединяют и упаривают. Воду используют для азеотропной отгонки нитробензола. Полученный остаток очищают флеш-колоночной хроматографией с использованием смеси 20% ЕЮАс/гексан. Получают названное в заголовке соединение в виде масла красноватого цвета (1,2 г). По данным ЖХ-МС названное в заголовке соединение имеет чистоту 60%. Соединение используют в полученном виде на следующей стадии. ЖХ-МС (т/ζ): 194 (М-1).
Получение 50. Синтез 1-(4-амино-2-гидрокси-3-метилфенил)этанона.
К раствору 1-(2-гидрокси-3-метил-4-нитрофенил)этанона (720 мг, 3,7 ммоль) в ЕЮН (30 мл) последовательно добавляют порошок железа (4 г, 74 ммоль), воду (7,2 мл) и концентрированную НС1 (145 мкл). Реакционную смесь нагревают до 95°С, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. Железо отфильтровывают сквозь броунмиллерит и фильтрат медленно выливают в насыщенный водный раствор NаНСОз. После прекращения выделения газа смесь экстрагируют ЕЮАс (3х). Органические фракции объединяют, промывают солевым раствором, сушат над №28О4 и упаривают. Остаток очищают смесью ЕЮАс/гексан 25%. Получают названное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (455 мг). ЖХ-МС (т/ζ): 166 (М+1).
Получение 51. Синтез 1-(4-амино-2-гидрокси-3-пропилфенил)этанона.
К №-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенил)ацетамиду (1,0 г, 4,3 ммоль) в абсолютном этаноле (15 мл) добавляют 6н. НС1 (15 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в насыщенный водный раствор NаНСОз.
Смесь экстрагируют ЕЮАс (3х). Органические фракции объединяют, промывают солевым раствором, сушат над №28О4 и упаривают.
Получают названное в заголовке соединение (827 мг, 99%). ЖХ-МС (т/ζ): 194 (М+1).
Получение 52. Синтез 3-[{4-[(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфениламино)метил]фенил}-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила.
К раствору 1-(4-амино-2-гидрокси-3-метилфенил)этанона (300 мг, 1,8 ммоль) и 3-[(4иодметилфенил)-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила (865 мг, 2,0 ммоль) в безводном ДМФА (1,5 мл) в атмосфере газообразного аргона при комнатной температуре добавляют К2СО3 (303 мг, 2,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 50°С, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Реакцию (смесь) выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс (3х). Органические фракции объединяют, промывают солевым раствором, сушат над №28О4 и упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией с использованием смеси ЕЮАс/гексан 25% в качестве элюента. Получают названное в заголовке соединение в виде желтой пены (538 мг, 64%). ЖХ-МС (т/ζ): 469 (М-1).
Следующие соединения получают по способу, по существу сходному со способом из получения 52.
Получение № Химическое название Структура Физические данные
53 3—(3-[(4-Ацетил-3-гидрокси-2метилфениламино)метил]бензил}бензойной кислоты метиловый эфир ЖХ-МС (т/ζ): 404 (М+1).
54 4--( 4- [ (4-Анетил-3-гидрокси-2метилфениламино)метил]бензил}бензойной кислоты метиловый эфир ЖХ-МС (т/ζ): 404 (М+1).
55 4-{3-((4-Ацетил-3-гидрокси-2- метилфениламино)метил]бензил}бензойной кислоты метиловый эфир ЖХ-МС (т/ζ): 404 (М+1).
56 3-(4-((4-Ацетил-3-гидрокси-2метилфениламино)метил]бензил}бензойной кислоты метиловый эфир 1 η ьЖЗу... ЖХ-МС (т/ζ): 404 (М+1).
57 3-{4-[(4-Ацетил-3-гицрокси-2метилфениламино)метил]бензил}бензонитрил ЖХ-МС (т/ζ): 414 (М+1) .
58 3-(4-((4-Ацетил-3-гиилдрокси-2- пропилфениламино)метил]бензил}бензойной кислоты метиловый эфир ЖХ-МС (т/ζ): 432 (М+1).
59 3-((4-((4-Ацетил-3-гидрокси-2пропилфениламино)метил]фенил}-(тетрагидропиран2-илокси)метил]бензонитрил ут/х Ό ЖХ-МС (т/ζ): 499 (М+1).
- 37 011867
4- [ ( 4- [ (4-Ап,етил—3-гидрокси~2“ метилфениламино)метил]фенил}-(тетрагидропиран-2илокси)метил]бензонитрил
ζ) :
Получение 61. Синтез 3-({4-[(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфениламино)метил]фенил}гидроксиметил)бензонитрила.
К 3-[{4-[(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфениламино)метил]фенил}-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрилу (538 мг, 1,1 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют конц. НС1 (0,33 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь упаривают, и остаток распределяют между насыщенным водным раствором №НСО3 и ЕЮАс. Органическую фракцию отделяют и водную фракцию экстрагируют ЕЮАс (2х). Органические фракции объединяют, промывают солевым раствором, сушат над Ыа28О4 и упаривают. Остаток очищают флеш-колоночной хроматографией с использованием смеси 40% ЕЮАс/гексан в качестве элюента. Получают названное в заголовке соединение в виде желтой пены (305 мг, 72%). ЖХ-МС (т/ζ): 385 (М-1).
Пример 24. Синтез 3-({4-[(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфениламино)метил]фенил}гидроксиметил)бензойной кислоты.
К 3-({4-[(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфениламино)метил]фенил}гидроксиметил)бензонитрилу (160 мг, 0,41 ммоль) в ЕЮН/Н2О (6:1, 2,1 мл) в пробирке для обработки микроволнами добавляют КОН в форме порошка (140 мг, 2,0 ммоль). Пробирку закупоривают, помещают в микроволновой реактор и нагревают до 150°С, выдерживая при этой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь подкисляют до рН 7 и упаривают. Остаток очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием смеси (Н2О/0,1% ТФУ)/СН3СЫ от 90:10 до 20:80. Получают названное в заголовке соединение в виде коричневатого твердого вещества (86 мг, 52%). ЖХ-МС (т/ζ): 404 (М-1);
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,16 (1Н, с), 12,85 (1Н, уш.с), 7,90 (1Н, м), 7,73 (1Н, м), 7,56 (1Н, м), 7,32-7,45 (2Н, м), 7,27 (2Н, д), 7,20 (2Н, д), 6,76 (1Н, т), 6,00 (1Н, д), 5,69 (1Н, с), 4,38 (2Н, д), 2,35 (3Н, с), 1,93 (3Н, с).
Получение 62. Синтез 3-[(4-{[(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфенил)метиламино]метил}фенил)гидроксиметил]бензонитрила.
К 3-({4-[(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфениламино)метил]фенил}гидроксиметил)бензонитрила (133 мг, 0,36 ммоль) в ацетонитриле (14 мл) добавляют 37% водный раствор формальдегида (140 мкл) и №СХВН3 (69 мг, 1,1 ммоль). рН смеси доводят приблизительно до 2 путем добавления по каплям 1н. НС1 на протяжении 15 мин. Реакция завершается по прохождении 1,5 ч и на протяжении этого времени рН реакционной смеси контролируют каждые 15 мин с использованием бумаги для определения рН и поддерживают на уровне 2 путем добавления 1н. НС1. Реакцию выливают в Н2О и подщелачивают насыщенным водным раствором №1НСО3. Смесь экстрагируют ЕЮАс (3х), промывают солевым раствором, сушат над №ь8О4 и упаривают. Получают названное в заголовке соединение в виде желтого масла (135 мг, 94%). ЖХ-МС (т/ζ): 399 (М-1).
Следующее соединение получают по способу, по существу сходному со способом из получения 62.
Получение № Химическое название Структура Физические данные
63 3-(4-{[(4-Ацетил-3-гидрокси-2^ метилфенил)метиламино]метил}бензил)бензонитрил ’ж+ОХк ЖХ-МС (т/ζ): 404 (М-1).
Пример 25. Синтез 3-[(4-{[(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфенил)метиламино]метил}фенил)гидроксиметил]бензойной кислоты.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, опидля с
3-({4-[(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфениламино)метил]фенил}гидроксиметил)бензойной использованием 3-[(4-{[(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфенил)метиламино]метил}фенил)санным кислоты гидроксиметил] бензонитрила. ЖХ-МС (т/ζ): 420 (М+1).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,87 (1Н, с), 7,91 (1Н, м), 7,73 (1Н, м), 7,63 (1Н, д), 7,57 (1Н, м), 7,37 (1Н, дд),
7,29 (2Н, д), 7,19 (2Н, д), 6,55 (1Н, д), 5,71 (1Н, с), 4,17 (2Н, с), 2,62 (3Н, с), 2,50 (с, 3Н), 2,08 (3Н, с).
Следующие соединения получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в примере 25.
- 38 011867
Пример № Химическое название Структура Физические данные
26 4-((4-((4-Ацетил-3-гидрокси-2метилфениламино)метил]фенил(гидроксиметил) бензойная кислота . он ЖХ-МС (т/ζ): 404 (М-1); АН ЯМР (дмсо-а6) δ 13,16 (ιη, с), 12,75 (1Н, уш.с), 7,81 (2Н, д), 7,43 (ЗН, м), 7,15- 7,30 (4Н, м), 6,77 (1Н, м), 5,99 (1Н, д) , 5,68 (1Н, с), 4,37 (2Н, д) , 2,35 (ЗН, с) , 1,93 (ЗН, с) .
27 3—{{4—[(4-Ацетил-3-гидрокси-2- пропилфениламино)метил}фенил}гидроксиметил) бензойная кислота Л - ЖХ-МС (т/ζ): 432 (М-1); 2Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 13,15 (1Н, с), 12,85 (1Н, уш.с), 7,89 (1Н, м) , 7,72 (1Н, м) , 7,55 (1Н, м), 7,34 7,43 (2Н, м} , 7,27 (2Н, д), 7,18 (2Н, д), 6,87 (1Н, т), 5,97 (1Н, д), 5,69 (1Н, с), 4,37 (2Н, д) , 2,48 (2Н, м), 2,34 (ЗН, с), 1,41 (2Н, м), 0,90 (ЗН, т) .
28 3-(4-{[(4-Ацетил-3-гидрокси-2метилфенил)метиламино]метил}бензил)бен зойная кислота ЖХ-МС (т/ζ): 404 (М+1); 2Н ЯМР (ДМСО-д6) δ 12,87 (1Н, с), 12,85 (1Н, с), 7,73 (2Н, м), 7,63 (1Н, Л), 7,44 (1Н, м), 7,37 (1Н, дд), 7,16 (4Н, с), 6,54 (1Н, д), 4,17 (2Н, с), 3,95 (2Н, с), 2,63 (ЗН, с) , 2, 51 (ЗН, с) , 2,08 (ЗН, с) .
29 1-(2-Гидрокси-3-метил-4-{4-[3- (2Нтетразол-5- ил)бензил]бензиламино}фенил)этанон ЖХ-МС (т/ζ): 414 (М+1); ТН ЯМР (ДМСО-Н6) δ 13,16 (1Н, С), 7,87 (1Н, с), 7,79 (1Н, м), 7,47 (1Н, дд), 7,41 (2Н, м), 7,19 (4Н, м), 6,76 (1Н, т), 6,01 (1Н, д), 4,39 (2Н, д), 3,96 (2Н, с), 2,35 (ЗН, с), 1,94 (ЗН, с)
Пример 30. Синтез 3-{4-[(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфениламино)метил]бензил}бензойной кислоты.
К 3-{4-[(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфениламино)метил]бензил}бензойной кислоты метиловому эфиру (356 мг, 0,88 ммоль) в ТГФ (14 мл) добавляют раствор Ь1ОН-Н2О (185 мг, 4,4 ммоль) в Н2О (7 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь подкисляют до рН 7 и упаривают. Остаток очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием смеси (Н2О/0,1% ТФУ)/СН3СЫ от 90:10 до 20:80. Получают названное в заголовке соединение в виде коричневатого твердого вещества (158 мг, 46%). ЖХ-МС (т/ζ): 390 (М+1);
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,16 (1Н, с), 12,84 (1Н, уш.с), 7,71 (2Н, м), 7,43 (2Н, м), 7,36 (1Н, дд), 7,19 (2Н, д), 7,14 (2Н, д), 6,75 (1Н, т), 6,05 (1Н, д), 4,38 (2Н, д), 3,92 (2Н, с), 2,35 (3Н, с), 1,94 (3Н, с).
Следующие соединения получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в примере 30.
Пример Ν' Химическое название Структура Физические данные
31 4-(3-((4-Ацетил-3-гидрокси-2метилфениламино)метил]бензил}бензойная кислота ЖХ-МС (т/ζ): 390 (М+1); Н ямр (дмсо-аё) δ 13,17 (1н, с), 12,75 (1Н, с), 7,79 (2Н, д), 7,41 (1Н, д), 7,25 (2Н, д), 7,17 (2Н, м) , 7,07 2Н, м), 6, 74 (1Н, т), 5,99 (1Н, д), 4,39 (2Н, д), 3,93 (2Н, с), 2,36 (ЗН, с), 1,93 (ЗН, с).
32 3-(3-((4-Ацетил-3-гидрокси-2метилфениламино)метил]бензил}бензойная кислота ЖХ-МС (т/ζ): 390 (М+1) ; ГН ямр (дмсо-гц) δ 13,16 (1н, с) , 12,85 (1Н, уш.с), 7,72 (2Н, м), 7,40 (2Н, м), 7,35 (1Н, дд), 7,19 (1Н, дд), 7,15 (1Н, с), 7,17 (2Н, м), 6,75 (1Н, т) , 6,00 (1Н, д)4,38 (2Н, д), 3,93 (2Н, с), 2,36 (ЗН, с) , 1, 93 (ЗН, с) .
33 4-{4-[(4-Ацетил-3-гидрокси-2метилфениламино)метил]бензил(бензойная кислота ЖХ-МС (т/ζ): 390 (М+1); *Н ямр (дмсо-а6) 6 13,17 (1н, с), 12,75 (1Н, с), 7,80 (2Н, д), 7,42 (1Н, д), 7,28 (2Н, д), 7,19 (2Н, В), 7,14 (2Н, д), 6,75 (1Н, т), 6,01 (1Н, л), 4,38 (2Н, д), 3,92 (2Н, с), 2,35 (ЗН, с), 1,94 (ЗН, с).
- 39 011867
3-{4-[(4-Ацетил-3-гидрокси-2пропилфениламино)метил]бензил}бензойная кислота
ЖХ-МС (т/ζ): 418 (М+1); ХН ЯМР (ДМСО-ά-) б 13 15 ΊΗ с), 12,84 (1Н, с), 7,72 (2Н, м), 7,32 -7,47 (ЗН, м), 7,15 (4Н, м), 6,86 (ΙΗ, τ), 5,98 (1Н, д) , 4,38 (2Н, д), 3,91 (2Н, с), 2,4$ (2Н, м), 2,33 (ЗН, с), 1,41 (2Н, м), О, 90 (ЗН, т) .
Пример 35. Синтез 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензойной кислоты.
Смесь 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензонитрила (320 мг, 0,772 ммоль), калия гидроксида (1,0 г, 17,85 ммоль), воды (2 мл) и этанола (10 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, рН доводят до 2 с помощью 5 н. водной хлористо-водородной кислоты и разбавляют водой (50 мл). Продукт экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенные экстракты промывают водой (50 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают с получением названного в заголовке соединения (250 мг, 75%) в виде белого порошка.
'11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,85 (уш.с, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 7,80 (д, 2Н), 7,64 (д, 1Н), 7,38-7,47 (м, 5Н), 6,72 (д, 1Н), 6,05 (д, 1Н), 5,81 (д, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 2,56-2,61 (м, 5Н), 1,45-1,53 (м, 2Н), 0,87 (т, 3Н). ЖХМС 433 М-1.
Следующие соединения получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в примере 35.
Пример № Химическое название Структура Физические данные
36 3—{[4-(4-Ацетил-2-хлор-3гидроксифеноксиметил)фенил]гидроксиметил )бензойная кислота 1Н ЯМР (ДМСО-д6) δ 13,14 (с, 1Н), 12,9 (уш.с, 1Н), 9,937,99 (м, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,43-7,47 (м, 5Н), 6,89 (д, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 2,62 (с, ЗН). ЖХМС 425 Μ- Ι.
37 3-{[4-(2-Хлор-3-гидрокси-4пропионилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил }бензойная кислота о он ХН ЯМР {ДМСО-аб) 5 13,20 (уш.с, 1Н), 13,18 (с, 1Н), 7,94-7,98 (м, ЗН), 7,80 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,42-7,47 (м, 4Н), 6,88 (д, 1Н) , 6,08 (с, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 3,06-3,11 (м, 2Н), 1,08 (т, ЗН). ЖХМС 439 М-1.
38 3-{Гидрокси-[4-(3-гидрокси-2-метил-4пропионилфеноксиметил)фенил]метил]бензойная кислота с> он ХН ЯМР (ДМС0-с1б) 6 12,99 (с, 1Н) , 12,91 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,63 (д, 1Н), 7,40-7,51 (м, 5Н), 6,72 (Л, 1Н), 5,47 {с, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 3,013,09 (м, 2Н), 2,04 (с, ЗН), 1,10 (т, ЗН). ЖХМС 419 М-1.
39 3—{[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2изопропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензойная кислота ЯМР (ДМСО-а6) δ 13,06 (С, 1Н), 12,92 (с, 1Н), 7,78-7,82 (м, ЗН), 7,51-7,52 (м, 1Н), 7,39-7,46 (м, ЗН), 7,29-7,32 (Μ, 2Н), 6,72 (д, 1Н), 6,146,15 (м, 1Н), 5,84-5,85 (м, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 3,52-3,59 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 1,24 ' (д, 6Н). ЖХМС 433 М-1.
40 3—{[3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2метилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил) бензойная кислота УЛ Ан й О он *Н ЯМР (ДМСО-а6) б 12,9 (с, 1Н), 12,85 (с, 1Н) , 7,99 (с, 1Н), 7,78-7,81 (м, 2Н), 7,62- 7,64 (м, 1Н}, 7,31—7,48 (м, 5Н), 6,73 (д, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 5,81 (д, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 2,59 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН). ЖХМС 405 М-1.
41 3-{Гидрокси-[3-(3-гидрокси-2-метил-4пропионилфеноксиметил)фенил]метил)бензойная кислота О он ХН ЯМР (ДМСО-а6) δ 12,93 (с, 1Н), 12,91 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,72-7,84 (м, 2Н), 7,63 (д, 1Н), 7,30-7,48 (м, 5Н), 6,72 (д, 1Н), 6,08 (д, 1Н) , 5,82 (д, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 3,05 (к, 2Н), 2,02 (с, ЗН), 1,11 (т, ЗН). ЖХМС 419 М-1.
- 40 011867
42 3-{[3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2лропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил] бензойная кислота жсЛГг о он ΖΗ ЯМР (ДМСО-с16) δ 12,93 (с, 1Н), 12,85 (с, 1Н) , 7,99 (с, 1Н), 7,79 (д, 2Н) , 7,62 (д, 1Н), 7,29-7,48 (м, 5Н), 6,72 (д, 1Н), 6,07 (д, 1Н), 5,81 (д, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 2,532,58 (м, 5Н), 1,43-1,50 (м, 2Н), 0,85 (т, ЗН). ЖХМС 433 ΜΙ.
43 3-{[3-(4-Ацетил-2-хлор-3гидроксифеноксиметил)фенил]гидроксиметил] бензойная кислота о он гн ямр (дмсо-а6) δ 13,15 (с, 1Н), 12,92 (уш.с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,357,51 (м, 5Н), 6,89 (Д, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 5,81 (д, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 2,63 (с, ЗН). ЖХМС 425 М-1.
44 3—{[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2иодфеноксиметил)фенил]гидроксиметюДбензойная кислота 0 он ХН ЯМР (ДМСО-сЦ) δ 7,97-7,90 (м, 2Н), 7,77-7,71 (м, 1Н), 7,57-7,50 (м, 1Н), 7,46-7,32 (м, 5Н), 6,72 (д, Д=8,8 Гц, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 2,58 (с, ЗН); МС (т/ζ): 517 (М-1).
Получение 64. Синтез 2-фтор-5-формилбензонитрила.
Добавляют свежеизмельченный магний (1,72 г, 70,7 ммоль) к раствору 5-хлор-2-фторбензонитрила (10,0 г, 64,3 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (5,64 г, 77,1 ммоль) в тетрагидрофуране (0,2М). Добавляют йод (0,816 г, 3,21 ммоль). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Гасят реакцию 1н. хлористо-водородной кислотой и экстрагируют смесь этилацетатом (3х). Сушат объединенные органические фракции с помощью натрия сульфата и упаривают с получением названного в заголовке соединения (9,20 г, 61,7 ммоль, 96%).
1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 7,15 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 10,4 (с, 1Н).
Получение 65. Синтез 5-{[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]гидроксиметил}-2фторбензонитрила.
Добавляют свежеизмельченный магний (0,887 г, 36,5 ммоль) к раствору (4-бромбензилокси)-третбутилдиметилсилана (10,0 г, 33,2 ммоль) в тетрагидрофуране (0,2М). Добавляют йод (0,400 г, 1,50 ммоль). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. При -40°С добавляют 2-фтор-5формилбензонитрил (4,95 г, 33,2 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 18 ч при нагревании до комнатной температуры. Гасят реакцию раствором аммония хлорида (насыщенным) и экстрагируют смесь этилацетатом (3х). Сушат объединенные органические фракции с помощью натрия сульфата и упаривают. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, элюируя гексаном, с быстрым переходом к смеси этилацетат/гексан 50%, с получением названного в заголовке соединения (8,60 г, 23,1 ммоль, 70%).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 0,10 (с, 6Н), 0,94 (с, 9Н), 4,73 (с, 2Н), 5,81 (м, 1Н), 7,15 (т, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=10,9 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,57 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н).
Получение 66. Синтез 5-[[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2илокси)метил]-2-фторбензонитрила.
Добавляют 3,4-дигидро-2Н-пиран (0,340 г, 4,04 ммоль) к раствору 5-{[4-(третбутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]гидроксиметил}-2-фторбензонитрила (1,00 г, 2,69 ммоль) и пиридиний м-толуолсульфоната (0,068 г, 0,269 ммоль) в дихлорметане (0,2М). Перемешивают реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. Выпаривают растворитель и фильтруют сквозь тонкий слой силикагеля. Названное в заголовке соединение (1,20 г, 2,63 ммоль, 98%) переносят непосредственно на следующую стадию (получение 58). МС (т/ζ): 456 (М+1).
Получение 67. Синтез 2-фтор-5-[(4-гидроксиметилфенил)-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила.
Добавляют тетрабутиламмония фторид (1,0М в тетрагидрофуране, 5,27 мл, 5,27 ммоль) к 5-[[4(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]-2-фторбензонитрилу (1,20 г, 2,64 ммоль) и перемешивают раствор в течение ночи. Разбавляют дихлорметаном, промывают водой и солевым раствором. Сушат органическую фракцию и упаривают раствор с получением названного в заголовке соединения (0,890 г, 2,60 ммоль, 99%, смесь диастереоизомеров).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 1,55 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 3,46 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 5,78 (с, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 7,27 (м, 4Н), 7,55 (м, 1Н), 7,64 (м, 1Н).
Получение 68. Синтез 5-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2-илокси)метил]-2-фторбензонитрила.
В соответствии со способом, по существу сходным со способом, описанным в получении 14, с использованием 2-фтор-5-[(4-гидроксиметилфенил)-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила (1,00 г, 2,93 ммоль), получают названное в заголовке соединение (0,400 г, 0,773 ммоль, 26%): МС (т/ζ): 516 (М-1).
- 41 011867
Получение 69. Синтез 1-(4-{4-[[4-фтор-3-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]-(тетрагидропиран-2илокси)метил] бензилокси }-2-гидрокси-3 -пропилфенил)этанона.
В соответствии со способом, по существу сходным с описанным в примере 1, с использованием 5[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]-2-фторбензонитрила (0,400 г, 0,773 ммоль), получают названное в заголовке соединение (0,120 г, 0,214 ммоль, 28%): МС (т/ζ): 559 (М-1).
Пример 45. Синтез 1-[4-(4-{[4-фтор-3-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]гидроксиметил}бензилокси)-2гидрокси-3-пропилфенил] этанона.
Г
Добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (2,00 мг, 0,012 ммоль) к раствору 1-(4-{4-[[4-фтор-3-(2Нтетразол-5-ил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензилокси}-2-гидрокси-3-пропилфенил)этанона (0,130 г, 0,232 ммоль) в метаноле (0,2М) и перемешивают в течение 24 ч. Выпаривают растворитель и фильтруют сквозь слой силикагеля с получением названного в заголовке соединения (0,100 г, 0,220 ммоль, 91%): МС (т/ζ): 475 (М-1).
Пример 46. Синтез 1-[4-(4-{[4-фтор-3-(2№-тетразол-5-ил)фенил]гидроксиметил}бензилокси)-2гидрокси-3-пропилфенил] этанона натриевой соли.
Добавляют избыток натрия метоксида (0,5М раствор в метаноле) к раствору 1-[4-(4-{[4-фтор-3-(2Нтетразол-5-ил)фенил]гидроксиметил}бензилокси)-2-гидрокси-3-пропилфенил]этанона и перемешивают в течение 30 мин. Выпаривают растворитель. Добавляют смесь тетрагидрофуран/эфир (1:10) и обрабатывают остаток ультразвуком. Фильтруют и собирают продукт в виде твердого вещества. Названное в заголовке соединение получают:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 0,86 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,45-1,50 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 3,37-3,39 (м, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 5,74 (с, 1Н), 6,70 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,11-7,15 (м, 1Н), 7,29 (уш.с, 1Н), 7,37 (м, 4Н), 7,78 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 12,8 (с, 1Н). МС (т/ζ): 475 (М-1).
Получение 70. Синтез 5-формил-2-метоксибензонитрила.
Добавляют меди (I) цианида (4,58 г, 51,2 ммоль) к раствору 3-бром-4-метоксибензальдегида (10,0 г,
46,5 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,2М). Нагревают раствор до 120°С и перемешивают раствор в течение 1 дня. Заливают раствором карбоната калия (насыщенным) и экстрагируют диэтиловым эфиром (5Ж). Промывают органические фракции водой, сушат с помощью натрия сульфата и упаривают с получением названного в заголовке соединения (5,00 г, 31,0 ммоль, 67%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 4,04 (с, 3Н), 7,47 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 8,33 (м, 1Н), 9,91 (с, 1Н).
Получение 71. Синтез 5-{[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]гидроксиметил}-2метоксибензонитрила.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в получении 65, с использованием 5-формил-2-метоксибензонитрила (2,67 г, 16,6 ммоль) и (4бромбензилокси)-трет-бутилдиметилсилана (5,00 г, 16,6 ммоль), в количестве (3,50 г, 9,12 ммоль, 55%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ 0,10 (с, 6Н), 0,94 (с, 9Н), 4,66 (с, 2Н), 5,78 (м, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 7,27 (м, 4Н), 7,53 (м, 2Н).
Получение 72. Синтез 5-[[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2илокси)метил]-2-метоксибензонитрила.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в получении 66, с использованием 5-{[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]гидроксиметил}-2-метоксибензонитрила (2,00 г, 5,21 ммоль) в количестве (2,44 г, 5,21 ммоль, 99%): МС (т/ζ): 468 (М+1).
Получение 73. Синтез 5-[(4-гидроксиметилфенил)-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]-2метоксибензонитрила.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в получении 67, с использованием 5-[[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил](тетрагидропиран-2-илокси)метил]-2-метоксибензонитрила (2,44 г, 5,22 ммоль), в количестве (1,60 г, 4,53 ммоль, 87%, смесь диастереоизомеров).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 1,55 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 3,49 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 4,60 (м, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 7,35 (м, 4Н), 7,50 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н).
- 42 011867
Получение 74. Синтез 5-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2-илокси)метил]-2-метоксибензонитрила.
Названное в заголовке соединение получают по способу. по существу сходному со способом. описанным в получении 68. с использованием 5-[(4-гидроксиметилфенил)-(тетрагидропиран-2илокси)метил]-2-метоксибензонитрила (1.60 г. 4.53 ммоль). в количестве (2.28 г. 4.83 ммоль. 95%. смесь диастереоизомеров): МС (т/ζ): 528 (М-1).
Получение 75. Синтез 1-(2-гидрокси-4-{4-[[4-метокси-3-(2Н-тетразол-5-ил)фенил](тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензилокси}-3-пропилфенил)этанона.
В соответствии со способом образования тетразола. описанного в примере 1. с использованием 5[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]-2метоксибензонитрила (1.00 г. 1.89 ммоль). получают названное в заголовке соединение (0.620 г. 1.10 ммоль. 58%): МС (т/ζ): 571 (М-1).
Получение 76. Синтез 1-[2-гидрокси-4-(4-{(тетрагидропиран-2-илокси)-[3-(2Н-тетразол-5ил)фенил]метил}бензилокси)-3-трифторметилфенил]этанона.
В соответствии с методикой из примера 1 с использованием 3-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2трифторметилфеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила (384 мг.
0.731 ммоль). натрия азида (475 мг. 7.31 ммоль) и триэтиламина гидрохлорида (1.01 г. 7.31 ммоль) получают названное в заголовке соединение в виде рыжеватого твердого вещества (400 мг. 96%).
'|| ЯМР (С1ЯС\) δ 1.44-1.91 (м. 6Н). 2.56 (с. 3Н). 3.44 (м. 1Н). 3.78 (м. 1Н). 4.66 (к. 1Н). 5.23 (д. 2Н). 5.91 (д. 1Н). 6.73 (дд. 1Н). 7.39-7.62 (м. 5Н). 7.89-8.08 (м. 3Н). 13.75 (с. 1Н).
Получение 77. Синтез 1-[3-этил-2-гидрокси-4-(4-{(тетрагидропиран-2-илокси)-[3-(2Н-тетразол-5ил)фенил]метил}бензилокси)фенил]этанона.
В соответствии с методикой из примера 1 с использованием 3-[[4-(4-ацетил-2-этил-3гидроксифеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила (869 мг. 1.79 ммоль). натрия азида (1.16 г. 17.9 ммоль) и триэтиламина гидрохлорида (2.46 г. 17.9 ммоль). названный в заголовке продукт получают в виде прозрачного масла (900 мг. 66%): МС (ионизация электрораспылением отрицательная) т/ζ (относительная интенсивность) 527 (100).
Пример 47. Синтез 1-[2-гидрокси-4-(4-{гидрокси-[4-метокси-3-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-3-пропилфенил]этанона.
Названное в заголовке соединение получают по способу. по существу сходному со способом. описанным в примере 45. с использованием 1-(2-гидрокси-4-{4-[[4-метокси-3-(2Н-тетразол-5-ил)фенил](тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензилокси}-3-пропилфенил)этанона (0.620 г. 1.10 ммоль) в количестве (0.350 г. 0.700 ммоль. 72%).
Ή ЯМР (400 МГц. ДМСО-й6) δ 0.86 (т. 1=7.4 Гц. 3Н). 1.47 (м. 2Н). 2.50 (м. 2Н). 2.56 (с. 3Н). 3.94 (с. 3Н). 5.21 (с. 2Н). 5.78 (с. 1Н). 6.70 (д. 1=9.4 Гц. 1Н). 7.21 (д. 1=8.6 Гц. 1Н). 7.39 (д. 1=8.2 Гц. 2Н). 7.43 (д. 1=8.2 Гц. 2Н). 7.56 (к. 1=7.0 Гц. 1Н). 7.78 (д. 1=9.0 Гц. 1Н). 8.12 (д. 1=2.3 Гц. 1Н). 12.83 (с. 1Н). МС (т/ζ): 487 (М-1).
Получение 78. Синтез 5-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2-илокси)метил]-2-метоксибензойной кислоты.
Нагревают раствор 5-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2илокси)метил]-2-метоксибензонитрила (0.650 г. 1.23 ммоль) и калия гидроксида (1.38 г. 24.6 ммоль) в этаноле (0.2М) при кипячении с обратным холодильником в течение 96 ч. Выпаривают растворитель. подкисляют 1н. хлористо-водородной кислотой. затем экстрагируют дихлорметаном (5х). Сушат объединенные органические фракции и упаривают с получением названного в заголовке соединения (0.600 г. 1.09 ммоль. 89%): МС (т/ζ): 547 (М-1).
Получение 79. Синтез 5-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2-илокси)метил]-2-метоксибензамида.
Добавляют Ν.Ν-диизопропилкарбодиимид (0.114 г. 0.902 ммоль) к раствору 5-[[4-(4-ацетил-3гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]-2-метоксибензойной кислоты (0.450 г. 0.820 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола гидрата (0.122 г. 0.902 ммоль) в дихлорметане (0.2М). Перемешивают раствор в течение 1 ч при комнатной температуре. Насыщают раствор газообразным аммиаком и перемешивают в течение 24 ч. Собирают осадок. который представляет собой названное в заголовке соединение (0.440 г. 0.815 ммоль. 98%): МС (т/ζ): 546 (М-1).
Пример 48. Синтез 1-[2-гидрокси-4-(4-{гидрокси-[4-метокси-3-(2№-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-3-пропилфенил]этанона натриевой соли.
- 43 011867
В соответствии с общим способом 3 с использованием 1-[2-гидрокси-4-(4-{гидрокси-[4-метокси-3(2Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-3-пропилфенил]этанона (0,200 г, 0,409 ммоль) получают названное в заголовке соединение (0,190 г, 0,372 ммоль, 91%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 0,86 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,47 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,56 (м, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 5,16 (с, 2Н), 5,67 (с, 1Н), 5,80 (уш.с, 1Н), 6,54 (уш.с, 1Н), 6,96 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,26 (к, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 12,76 (уш.с, 1Н). МС (т/ζ): 487 (М-1).
Получение 80. Синтез 3-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)бензоил]бензонитрила.
Раствор 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензонитрила (110 мг, 0,264 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивают при 0°С.
Добавляют периодинан Десс-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(Н)-он) (120 мг, 0,29 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором натрия бикарбоната (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (7:3) с получением названного в заголовке соединения (105 мг, 95%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (М+Н) 414.
Пример 49. Синтез 1-(2-гидрокси-3-пропил-4-{4-[3-(1Н-тетразол-5-ил)бензоил]бензилокси}фенил)этанона.
О он
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 1-[4-(4-{фтор-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-2-гидрокси-3-пропилфенил]этанона. Названное в заголовке соединение выделяют в виде рыжеватого твердого вещества, 115 мг, 99%.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,89 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,80-7,89 (м, 4Н), 7,68 (д, 2Н), 6,76 (д, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 1,54 (к, 2Н), 0,92 (т, 3Н). РХ/МС М-1 455.
Пример 50. Синтез 3-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)бензоил]бензойной кислоты.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензойной кислоты, с использованием 3-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)бензоил]бензонитрила, получая названное в заголовке соединение (52 мг, 100%) в виде белого порошка.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,34 (уш.с, 1Н), 12,89 (с, 1Н), 8,22-8,26 (м, 2Н), 8,01 (д, 1Н), 7,82-7,87 (м, 3Н), 7,75 (т, 1Н), 7,65-7,68 (м, 2Н), 6,75 (д, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 2,60-2,68 (м, 5Н), 1,50-1,55 (м, 2Н), 0,91 (т, 3Н). ЖХМС М-1 431.
Получение 81. Синтез 5-бром-№метокси-№метилникотинамида.
Нагревают раствор 5-бром-никотиновой кислоты (50 г, 248 ммоль) в тионилхлориде (200 мл) с обратным холодильником до кипения. По прохождении 4 ч охлаждают до комнатной температуры и упаривают при сниженном давлении с получением остатка, который растворяют в дихлорметане (1,0 л). Добавляют пиридин (58,7 г, 743 ммоль) с последующим добавлением Ο,Ν-диметилгидроксиламина гидрохлорида (26,6 г, 272 ммоль) и перемешивают. По прохождении 18 ч добавляют воду (1,0 л) и экстрагируют дихлорметаном. Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением названного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (59,1 г, 97%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 3,29 (уш.с, 3Н), 3,57 (уш.с, 3Н), 8,24 (дд, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,83 (д, 1Н).
Получение 82. Синтез (5-бромпиридин-3-ил)-[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]метанона.
Добавляют н-бутиллитий (4,56 мл, 7,30 ммоль) к раствору (4-бромбензилокси)-трет
- 44 011867 бутилдиметилсилана (2,0 г, 6,64 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл), охлажденному до -78°С. По прохождении 2 ч добавляют 5-бром-Ы-метокси-Ы-метилникотинамид (1,63 г, 6,64 ммоль) и дают раствору постепенно нагреться до комнатной температуры. По прохождении 2 ч добавляют 1% водную кислоту хлористо-водородную (60 мл) и перемешивают. По прохождении 20 мин раствор экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Остаток очищают флеш-хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан 12,5%, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,10 г, 41%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,11 (с, 6Н), 0,93 (с, 9Н), 4,84 (уш.с, 2Н), 7,52 (д, 2Н), 7,79 (д, 2Н), 8,31 (т, 1Н), 8,82 (д, 1Н), 8,98 (д, 1Н).
Получение 83. Синтез 5-[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)бензоил]никотинонитрила.
Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладия (284 мг, 0,246 ммоль) к раствору (5-бромпиридин3-ил)-[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]метанона (1,0 г, 2,46 ммоль) и цинка цианида (578 мг, 4,92 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) и перемешивают. Продувают раствор азотом и нагревают до 80°С. По прохождении 18 ч добавляют воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, элюируя смесью этилацетат/гексан 12,5%, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (550 мг, 63%).
'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,11 (с, 6Н), 0,93 (с, 9Н), 4,84 (уш.с, 2Н), 7,53 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н), 8,61 (т, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 9,26 (д, 1Н).
Получение 84. Синтез 5-(4-гидроксиметилбензоил)никотинонитрила.
Растворяют 5-[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)бензоил]никотинонитрил (510 мг, 1,45 ммоль) в 10% водной кислоте хлористо-водородной (10 мл) и тетрагидрофуране (50 мл), перемешивают. По прохождении 1 ч добавляют насыщенный водный натрия бикарбонат (50 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (325 мг, 94%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 4,64 (д, 2Н), 5,44 (т, 1Н), 7,53 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 8,59 (т, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 9,27 (д, 1Н).
Получение 85. Синтез 5-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)бензоил]никотинонитрила.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в получении 14, с использованием 5-(4-гидроксиметилбензоил)никотинонитрила (325 мг, 1,36 ммоль) с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (448 мг, 79%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,90 (т, 3Н), 1,52 (секстет, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,64 (т, 2Н), 5,41 (уш.с, 2Н), 6,74 (д, 1Н), 7,66 (д, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 8,62 (т, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 12,86 (с, 1Н).
Пример 51. Синтез 1-(2-гидрокси-3-пропил-4-{4-[5-(2Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-карбонил]бензилокси } фенил)этанона.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в примере 1, с использованием 5-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)бензоил]никотинонитрила (448 мг, 1,08 ммоль), натрия азида (703 мг, 10,8 ммоль) и триэтиламина гидрохлорида (1,49 г, 10,8 ммоль) с получением названного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета (338 мг, 66%).
'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,90 (т, 3Н), 1,53 (секстет, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 2,64 (т, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 6,76 (д, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,84 (д, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 8,68 (т, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 9,46 (д, 1Н), 12,86 (с, 1Н); МС (ионизация электрораспылением отрицательная) т/ζ (относительная интенсивность) 456 (100).
Пример 52. Синтез 5-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)бензоил]никотиновой кислоты.
Добавляют лития гидроксид (289 мг, 12,06 ммоль) к раствору 5-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2пропилфеноксиметил)бензоил]никотинонитрила (500 мг, 1,21 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (10 мл), перемешивают. Нагревают раствор до кипения с обратным холодильником. По прохождении 1 ч охлаж
- 45 011867 дают до комнатной температуры, добавляют воду (100 мл) и промывают этилацетатом. Подкисляют с помощью 10% водной хлористо-водородной кислоты (15 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Остаток очищают путем обработки ультразвуком в эфире в течение 1 ч. Фильтруют полученный осадок с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (262 мг, 50%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,86 (т, 3Н), 1,48 (секстет, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,59 (т, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 6,70 (д,
1Н), 7,62 (д, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,84 (д, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 12,82 (с, 1Н), 13,72 (уш.с,
1Н); МС (ионизация электрораспылением отрицательная) т/ζ (относительная интенсивность) 432 (100).
Получение 86. Синтез 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]фторметил}бензонитрила.
Раствор 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензонитрила (5,0 г, 12,06 ммоль) в дихлорметане (100 мл) перемешивают при -78°С. Добавляют диэтиламиносеры трифторид (1,8 мл, 13,74 ммоль), охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (100 мл), фракции разделяют и водную фракцию экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл). Органические фракции объединяют, промывают водой (50 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают с получением 5,1 г, 100%, названного в заголовке соединения в виде рыжеватого твердого вещества. ЖХМС М+1 = 418.
Пример 53. Синтез 1-[4-(4-{фтор-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-2-гидрокси-3пропилфенил] этанона.
Смесь 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]фторметил}бензонитрила (4,7 г, 11,26 ммоль), цинка (II) бромида (10,1 г, 45 ммоль), натрия азида (5,85 г, 90 ммоль) и Νметилпирролидинона (50 мл) нагревают до 140°С и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (200 мл). рН доводят до 2 с помощью 5н. водной хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью обращеннофазовой хроматографии С18, элюируя с градиентом от смеси ацетонитрил/(0,1% трифторуксусная кислота) вода (4:6) до смеси ацетонитрил: (0,1% трифторуксусная кислота) вода (7:3) (8 циклов) с получением 3,08 г, 59%, названного в заголовке соединения в виде тонких белых игл.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,86 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,61-7,70 (м, 2Н), 7,48 (м, 4Н), 6,78-6,93 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 2,58-2,63 (м, 5Н), 1,46-1,53 (м, 2Н), 0,88 (т, 3Н). ЖХМС М-1 459.
Пример 54. Синтез 1-[4-(4-{азидо-[3-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-2-гидрокси-3пропилфенил]этанона.
Названное в заголовке соединение получают в качестве дополнительного продукта в ходе очистки 1-[4-(4-{фтор-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-2-гидрокси-3-пропилфенил]этанона (пример 53) в виде твердого вещества белого цвета (340 мг, 7%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,86 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,59-7,68 (м, 2Н), 7,45-7,51 (м, 4Н), 6,73 (д, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,28 (2Н), 2,58-2,62 (м, 5Н), 1,45-1,53 (м, 2Н), 0,87 (т, 3Н). РХ/МС М-1 482.
Получение 87. Синтез 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)фенил]фторметил}бензонитрила.
Смесь 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензонитрила (0,5 г, 1,29 ммоль) и дихлорметана (15 мл) перемешивают при -78°С. Добавляют диэтиламиносеры трифторид (0,2 мл, 1,48 ммоль), реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Смесь охлаждают до 0°С и разбавляют водой (50 мл). Фракции разделяют и водную фракцию экстрагируют дихлорметаном (3x50 мл). Органические фракции объединяют, сушат на магния сульфате, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя с
- 46 011867 градиентом от гексана до смеси гексан/этилацетат (7:3) с получением названного в заголовке соединения (400 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС М+1 390.
Пример 55.
Синтез 1-[4-(4-{фтор-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-2-гидрокси-3-метилфенил]этанона.
Смесь 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)фенил]фторметил}бензонитрила (400 мг, 1,03 ммоль), цинка (II) бромида (280 мг, 1,24 ммоль), натрия азида (160 мг, 2,48 ммоль) и Νметилпирролидинона (10 мл) перемешивают при 140°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и рН доводят до 2 с помощью водной хлористо-водородной кислоты. Продукт экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью обращенно-фазовой С-18 хроматографии, элюируя с градиентом от смеси ацетонитрил: (0,1% трифторуксусная кислота) вода (4:6) до ацетонитрила с получением названного в заголовке соединения (100 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,85 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,6107,70 (м, 2Н), 7,48-7,55 (м, 4Н), 6,78-6,94 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н). ЖХМС М-1 431.
Пример 56. Синтез 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)фенил]фторметил}бензойной кислоты.
О он
Суспензию 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензойной кислоты (100 мг, 0,246 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивают при -78°С. Добавляют диметиламиносеры трифторид (35 мкл, 0,271 ммоль) и смесь нагревают до комнатной температуры. Добавляют дополнительную порцию диметиламиносеры трифторида (35 мкл, 0,271 ммоль), и суспензия становится раствором. Реакционную смесь разбавляют 2н. водным раствором натрия гидроксида (5 мл) и тетрагидрофураном (2 мл), после чего перемешивают в течение 10 мин. рН доводят до 2 с помощью 5н. водной хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Объединенные экстракты упаривают, и полученный остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя с градиентом от гексана до смеси гексан/этилацетат (1:1) с получением названного в заголовке соединения (70 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,12 (с, 1Н), 12,86 (с, 1Н), 7,93-7,95 (м, 2Н), 7,82 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,447,59 (м, 5Н), 6,75-6,90 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н). ЖХМС М-1 407.
Получение 88. Синтез 3-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-трифторметилфеноксиметил)бензил]бензонитрила.
К 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-трифторметилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензонитрила (211 мг, 0,48 ммоль) в безводном СН2С12 (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляют Е!381Н (0,61 мл, 3,8 ммоль) и эфирный комплекс ВЕ3 (0,12 мл, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и выливают в насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο (20 мл). Водную смесь экстрагируют СН2С12 (3x25 мл).
Органические фракции объединяют, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают флеш-колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат/гексан 50% в качестве элюента с получением названного в заголовке соединения (108 мг, 53%). ЖХМС (т/ζ): 424 (М-1).
Пример 57. Синтез 1-(2-гидрокси-4-{4-[3-(2Н-тетразол-5-ил)бензил]бензилокси}-3-трифторметилфенил)этанона.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 1-(2-гидрокси-4-{4-[3-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]бензилокси}-3-трифторметилфенил)этанона, с использованием 3-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-трифторметилфеноксиметил)бензил]
- 47 011867 бензонитрила (58%). ЖХ-МС (т/ζ): 467 (М-1). '|| ЯМР (ДМСО-й6) δ 13.79 (1Н. с). 8.21 (1Н. д). 7.80-8.00 (2Н. м). 7.30-7.60 (6 Н. м). 6.92 (1Н. д).
5.35 (2Н. с). 4.08 (2Н. с). 2.65 (3Н. с).
Пример 58. Синтез 1-(2-гидрокси-3-изопропил-4-{4-[3-(2Н-тетразол-5-ил)бензил]бензилокси}фенил)этанона.
К 1-[2-гидрокси-4-(4-{гидрокси-[3-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-3-изопропилфенил]этанону (100 мг. 0.22 ммоль) в безводном СН2С12 (5.4 мл) добавляют Е!381Н (281 мкл. 1.76 ммоль) и ВЕ3 эфирный комплекс (56 мкл. 0.44 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1.5 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο (10 мл) и экстрагируют смесью тетрагидрофуран/этилацетат 50% (3х30 мл). Органические фракции объединяют. промывают солевым раствором. сушат над сульфатом натрия и упаривают до состояния масла. Остаток очищают обращеннофазовой ВЭЖХ с использованием градиента смеси (Н2О/0.1%ТФУ):СН3СN от 90:10 до 20:80 в качестве элюента с получением названного в заголовке соединения (29 мг. 30%). ЖХ-МС (т/ζ): 441 (М-1).
'|| ЯМР (ДМСО-й6) δ 13.1 (1Н. с). 7.82-8.00 (2Н. м). 7.78 (1Н. д). 7.30-7.55 (6 Н. м). 6.72 (1Н. д). 5.22 (2Н. с). 4.08 (2Н. с). 3.57 (1Н. м). 2.57 (3Н. с). 1.26 (3Н. с). 1.23 (3Н. с).
Пример 59. Синтез 1-(3-фтор-2-гидрокси-4-{4-[3-(2Н-тетразол-5-ил)бензил]бензилокси}фенил)этанона.
Н
Названное в заголовке соединение получают по способу. по существу сходному со способом. описанным в примере 57. с использованием 1-[3-фтор-2-гидрокси-4-(4-{гидрокси-[3-(2Н-тетразол-5ил)фенил]метил}бензилокси)фенил]этанона. при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре. Получают названное в заголовке соединение (18 мг. 27%). ЖХ-МС (т/ζ): 417 (М-1).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ 12.34 (1Н. с). 7.82-8.00 (2Н. м). 7.73 (1Н. дд). 7.47-7.60 (2Н. м). 7.42 (2Н. д). 7.34 (2Н. д). 6.89 (1Н. дд). 5.28 (2Н. с). 4.08 (2Н. с). 2.61 (3Н. с).
Пример 60. Синтез 1-(2-гидрокси-3-пропил-4-{4-[3-(1Н-тетразол-5-ил)бензил]бензилокси}фенил)этанона.
Названное в заголовке соединение получают по способу. сходному с получением 1-[4-(4-{фтор-[3(1Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-2-гидрокси-3-пропилфенил]этанона. с использованием 3[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)бензил]бензонитрила. Сырой продукт очищают с помощью обращенно-фазовой препаративной хроматографии С18 (8 циклов) с получением названного в заголовке соединения в виде рыжеватого твердого вещества (6.3 г. 58%).
'|| ЯМР (ДМСО-йе) δ 12.86 (с. 1Н). 7.96 (с. 1Н). 7.86-7.89 (м. 1Н). 7.81 (д. 1Н). 7.48-7.58 (м. 2Н). 7.33-7.42 (м. 4Н). 6.73 (д. 1Н). 5.23 (с. 2Н). 4.08 (с. 2Н). 2.56-2.61 (м. 5Н). 1.45-1.53 (м. 2Н). 0.88 (т. 3Н). ЖХМС М-1 441.
Пример 61. Синтез 3-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)бензил]бензойной кислоты.
Раствор 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензойной кислоты (80 мг. 0.197 ммоль). триэтилсилана (250 мкл. 1.57 ммоль). бора трифторида диэтилового эфирата (70 мкл. 0.542 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (2х10 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния. фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизуют из смеси дихлорметан/гексан с получением названного в заголовке соединения (54 мг. 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
' Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 12.92 (уш.с. 1Н). 12.85 (с. 1Н). 7.78-7.82 (м. 3Н). 7.27-7.49 (м. 6Н). 6.72 (д. 1Н). 5.23 (с. 2Н). 4.06 (с. 2Н). 2.52 (с. 3Н). 2.04 (с. 3Н). ЖХМС М-1 389.
Следующие соединения получают по способу. по существу сходному со способом. описанным в примере 61.
- 48 011867
Пример № Химическое название Структура Физические данные
62 3-[4-(3-Гидрокси-2-метил-4пропионидфеноксиметил)бензил]бензойная кислота о он ХН ЯМР СДМСО-06) б 12,92 (уш.с, 1Н) , 12,91 (с, 1Н), 7,77-7, 85 (м, ЗН), 7,287,60 (м, 5Н), 7,15 (с, 1Н), 6,72 (д, 1Н) , 5,22 (с, 2Н) , 4,04 (с, 2Н) , 3,02-3,09 (м, 2Н), 2,04 (с, ЗН), 1,08 (т, ЗН). ЖХМС М-1 403.
63 3-[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2изопропилфеноксиметил)бензил]бензойная кислота тгг *Н ЯМР (ДМСО-с16) δ 13,06 (с, 1Н), 12,92 Сс, 1Н) , 7,787,82 (м, ЗН), 7,51-7,52 (м, 1Н), 7,39-7,46 (м, ЗН), 7,29-7, 32 См, 2Н), 6,72 (д, 1Н), 5,21 (с, 2Н) , 4,05 (с, 2Н), 3,57 (м, 1Н) , 2,58 (с, ЗН) , 1,24 (д, 6Н) . ЖХМС М-1 417.
64 3- [4-(2-Хлор-3-гидрокси-4пропионилфеноксиметил)бензил]бензойная кислота О он ‘н ЯМР (ДМСО-йб) δ 13,19 (с, 1Н) , 12,92 (уш.с, 1Н) , 7,96 (д, 1Н) , 7,77-7,82 (м, 2Н), 7,53-7,55 (м, 1Н), 7,407,46 (м, ЗН), 7,29-7, 32 (и, 2Н) , 6,89 (д, 1Н) , 5,32 (с, 2Н) , 4,05 (с, 2Н) , 3,063,14 (м, 2Н), 1,11 (т, ЗН) . ЖХМС М-1 423.
65 3- [4- (4-Аи,етил-2-хлор-3гидроксифеноксиметил)бензил]бензойная кислота /уЮ'уЮ ТА о он ХН ЯМР (ДМСО-си) δ 13,15 (с, 1Н), 12,94 (уш.с, 1Н) , 7,94 (д, 1Н), 7,77-7, 82 (Μ, 2Н) , 7,30-7,51 (м, бн), 6,91 (д, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 4,05 (с, 2Н),2,63 Сс, ЗН) . ЖХМС М-1 409.
66 3-[3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2метилфеноксиметил)бензил]бензойная кислота эАА 0 о он ХН ЯМР (ДМСО-05) δ 12,92 (уш.с, 1Н), 12,85 (с, 1Н), 7,78-7,82 (м, ЗН), 7,277,49 (м, 6Н), 6,72 (д, 1Н) , 5,23 (С, 2Н), 4,06 {с, 2Н), 2,59 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН) . ЖХМС М-1 389.
67 3- [3- (4-Ацетил-3-1,идрокСи-2пропилфеноксиметил)бензил]бензойная кислота γρ^ р О он ХН ЯМР (ДМСО-с16} δ 12,92 (уш.с, 1Н) , 12,85 (с, 1Н), 7,78-7,82 (м, ЗН), 7,277,49 (м, 6Н), 6,72 (д, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 2,53-2,59 (м, 5Н), 1,411,47 (м, 2Н), 0,83 (т, ЗН) . ЖХМС М-1 417.
68 3- [3-(3-Гидрокси-2-метил-4пропионилфеноксиметил)бензил]бензойная кислота 0 он ХН ЯМР (ДМСО-аб) δ 12,90 (уш.с, 1Н), 12,90 (с, 1Н), 7,78-7,82 (м, ЗН), 7,27- 7,49 (м, 6Н), 6,72 (д, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 3,02-3,09 (м, 2Н), 2,01 (с, ЗН), 1,11 (т, ЗН) . ЖХМС М-1 403.
69 3- [3- (4-Ацетил-2-хлор-3гидроксифеноксиметил)бензил]бензойная кислота ο гН ЯМР (ДМСО-с1б) & 13,15 {с, 1Н), 12,93 (уш.с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,77-7,82 (м, 2Н), 7,25-7,46 (м, 6Н), 6,89 (д, 1Н), 5,33 {с, 2Н), 2,63 (с, ЗН). ЖХМС М+1 411.
Получение 89. Синтез 3-[метокси-(4-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метил]бензонитрила.
Раствор 3-[гидрокси-(4-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метил]бензонитрила (0,64 г, 1,62 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают при 0°С. Добавляют натрия гидрид (60% в минеральном масле, 80 мг, 1,95 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре 10 мин. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют иодметан (0,12 мл, 1,8 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором натрия гидрокарбоната, экстрагируют этилацетатом и органическую фракцию упаривают. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя с градиентом от гексана до смеси гексан/этилацетат (9:1) с получением названного в заголовке соединения (400 мг, 60%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (СПС13) δ 7,70 (с, 1Н), 7,55-7,69 (м, 2Н), 7,27-7,46 (м, 5Н), 5,27 (с, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 1,05-1,29 (м, 21Н).
Получение 90. Синтез 3-[(4-гидроксиметилфенил)метоксиметил]бензонитрила.
- 49 011867
Раствор 3-[метокси-(4-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метил]бензонитрила (0,4 г, 0,976 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и 1 М раствор тетрабутиламмония фторида (1,2 мл, 1,2 ммоль) в тетрагидрофуране перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляют водой (100 мл), экстрагируют этилацетатом (2x50 мл) и объединенные экстракты упаривают. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя с градиентом от гексана до смеси гексан/этилацетат (1:1) с получением названного в заголовке соединения (188 мг, 76%) в виде бесцветного масла. ЖХМС М+1 254.
Получение 91. Синтез 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]метоксиметил } бензонитрила.
Названное в заголовке соединение получают по способу, сходному с получением 3-[[4-(4-ацетил-3гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила, с использованием 3-[(4-гидроксиметилфенил)метоксиметил]бензонитрила с получением 248 мг, 78%, в виде бесцветного масла. ЖХМС М+1 430.
Пример 70. Синтез 1-[2-гидрокси-4-(4-{метокси-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-3пропилфенил]этанона.
О он
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, опи
1-[4-(4-{фтор-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-2-гидрокси-3санным для пропилфенил]этанона, с использованием 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]метоксиметил}бензонитрила. Получают названное в заголовке соединение (129 мг, 47%) в виде пены бледно-лилового цвета.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 12,85 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,93 (м, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,59 (д, 2Н), 7,42-7,49 (м, 4Н), 6,71 (д, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 2,57-2,61 (м, 5Н), 2,09 (с, 3Н), 1,47-1,56 (м, 2Н), 0,84-0,92 (м, 3Н). ЖХМС М-1 471.
Пример 71. Синтез 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]метоксиметил}бензойной кислоты.
он
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензойной кислоты, с использованием 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]метоксиметил}бензонитрила, в виде твердого вещества белого цвета (82%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 13,00 (уш.с, 1Н), 12,85 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,79-7,85 (м, 2Н), 7,63 (д, 1Н), 7,407,48 (м, 5Н), 6,72 (д, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 2,58-2,61 (м, 5Н), 1,44-1,52 (м, 2Н), 0,840,88 (м, 3Н). ЖХМС М+1 449.
Получение 92. Синтез 3-(4-триизопропилсиланилоксиметилбензоил)бензонитрила.
Раствор 3-[гидрокси-(4-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метил]бензонитрила (2,06 г, 5,21 ммоль) и периодинана Десс-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(Н)-он) (2,7 г, 6,25 ммоль) в дихлорметане (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором натрия гидрокарбоната и экстрагируют дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя с градиентом от гексана до смеси гексан/этилацетат (8:2) с получением названного в заголовке соединения (1,2 г, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СБС13) δ 8,06-8,10 (м, 2Н), 7,89-7,91 (м, 1Н), 7,79-7,81 (м, 2Н), 7,66 (т, 1Н), 7,54-7,56 (м, 2Н), 4,97 (с, 2Н), 1,17-1,31 (м, 21Н).
Получение 93. Синтез 3-[1-(4-триизопропилсиланилоксиметилфенил)винил]бензонитрила.
Смесь метилтрифенилфосфония бромида (0,2 г, 0,56 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивают при 0°С. Добавляют калия трет-бутоксид (72 мг, 0,64 ммоль) и раствор желтого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин.
Раствор охлаждают до 0°С и добавляют 3-(4-триизопропилсиланилоксиметилбензоил)бензонитрил (0,2 г, 0,51 ммоль). Полученную реакционную смесь оранжевого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.
- 50 011867
Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (2х50 мл). Экстракты объединяют, сушат на магния сульфате, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя с градиентом от гексана до смеси гексан/этилацетат (9:1) с получением 90 мг (45%) в виде бесцветного воска.
Ή ЯМР (СПС13) δ 7,60-7,67 (м, 3Н), 7,47 (т, 1Н), 7,37-7,40 (м, 2Н) 7,27-7,28 (2Н), 5,60 (с, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 1,10-1,29 (м, 21Н).
Получение 94. Синтез 3-{1-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]винил}бензонитрила.
Названное в заголовке соединение получают по способу, сходному с получением 3-[[4-(4-ацетил-3гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила, с использованием 3-[1-(4-триизопропилсиланилоксиметилфенил)винил]бензонитрила, в виде твердого вещества белого цвета (0,46 г, 47%). ЖХМС М+1 412.
Пример 72. Синтез 1-[2-гидрокси-3-пропил-4-(4-{1-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]винил}бензилокси)фенил] этанона.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 1-[4-(4-{фтор-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-2-гидрокси-3-пропилфенил]этанона, с использованием 3-{1-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]винил}бензонитрила, в виде рыжеватого твердого вещества (72 мг, 65%).
Ή ЯМР (СБС1з) δ 12,87 (с, 1Н), 8,00-8,07 (м, 2Н), 7,83-7,86 (м, 2Н), 7,65 (т, 1Н), 7,39-7,54 (м, 4Н), 6,76 (д, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 2,58-2,65 (м, 5Н), 1,48-1,53 (м, 2Н), 0,89 (т, 3Н). ЖХМС М-1 453.
Получение 95. Синтез 3-{1-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]этил}бензонитрила.
Помещают 3-{1-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]винил}бензонитрил (0,105 г, 0,255 ммоль) и этилацетат (50 мл) и РЮ2 (0,010 г) в сосуд Парра для обработки под давлением. Продувают реакционный сосуд азотом, подают водород под давлением (400 кПа), сосуд закупоривают и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре. Проводят реакцию в течение 2,5 ч. Из сосуда отводят избыток водорода и сосуд продувают азотом. Фильтруют реакционную смесь для удаления палладиевого катализатора. Помещают фильтрат и РЮ2 (0,019 г) в сосуд Парра для обработки под давлением. Продувают реакционный сосуд азотом, подают водород под давлением (400 кПа), сосуд закупоривают и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре. Проводят реакцию в течение 6 ч. Из сосуда отводят избыток водорода и сосуд продувают азотом. Фильтруют реакционную смесь для удаления палладиевого катализатора и растворитель удаляют под вакуумом. Помещают упаренный фильтрат, этилацетат (50 мл) и РЮ2 (0,022 г) в сосуд Парра для обработки под давлением. Продувают реакционный сосуд азотом, подают водород под давлением (400 кПа), сосуд закупоривают и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре. Проводят реакцию в течение 18 ч. Из сосуда отводят избыток водорода и сосуд продувают азотом. Фильтруют реакционную смесь для удаления палладиевого катализатора и растворитель удаляют под вакуумом. Помещают упаренный фильтрат, этилацетат (150 мл), платиновый катализатор с предыдущих стадий фильтрования и РЮ2 (0,105 г) в сосуд Парра для обработки под давлением. Продувают реакционный сосуд азотом, подают водород под давлением (400 кПа), сосуд закупоривают и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре. Проводят реакцию в течение 22,5 ч. Из сосуда отводят избыток водорода и сосуд продувают азотом. Фильтруют реакционную смесь для удаления палладиевого катализатора. Смесь фильтруют и упаривают с получением 25 мг, 25%, в виде пленки. ЖХМС М-1 412.
Пример 73. Синтез 1-[2-гидрокси-3-пропил-4-(4-{1-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]этил}бензилокси)фенил] этанона.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 1-[4-(4-{фтор-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-2-гидрокси-3-пропил
- 51 011867 фенил]этанона, с использованием 3-{1-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]этил}бензонитрила, в виде твердого вещества белого цвета (12,5 мг, 45%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,85 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,75-7,85 (м, 2Н), 7,35-7,54 (м, 6Н), 6,73 (д, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,32 (м, 1Н), 2,55-2,60 (м, 5Н), 1,66 (д, 3Н), 1,46-1,50 (м, 2Н), 0,87 (т, 3Н). ЖХМС М+1 457.
Пример 74. Синтез пропилфенил]этанона.
1-[4-(4-{амино-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-2-гидрокси-3-
Смесь 1-[4-(4-{азидо-[3-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-2-гидрокси-3-пропилфенил]этанона (340 мг, 0,703 ммоль), трифенилфосфина (195 мг, 0,74 ммоль), воды (0,5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь фильтруют, промывая розетку фильтра тетрагидрофураном (2 мл), и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения 169 мг, 52%, в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,86 (с, 1Н), 8,9 (уш.с, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,35-7,58 (м, 6Н), 6,72 (д, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 2,58-2,62 (м, 5Н), 1,46-1,54 (м, 2Н), 0,88 (т, 3Н). ЖХМС М-1 456.
Пример 75. Синтез №{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-[3-(1Н-тетразол-5ил) фенил] метил } ацетамида.
О ОН
Смесь 1-[4-(4-{амино-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)-2-гидрокси-3-пропилфенил]этанона (80 мг, 0,175 ммоль), хлорангидрида уксусной кислоты (15 мкл, 0,211 ммоль) и дихлорметана (1,5 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют пиридин (50 мкл, 0,62 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч. Добавляют дополнительную порцию хлорангидрида уксусной кислоты (20 мкл, 0,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивают еще в течение 24 ч. Полученную реакционную смесь очищают с помощью обращенно-фазовой препаративной хроматографии С18, элюируя с градиентом от смеси ацетонитрил/вода (0,1% трифторуксусной кислоты) (4:6) до смеси ацетонитрил/вода (0,1% трифторуксусной кислоты) (8:2) с получением названного в заголовке соединения (53 мг, 61%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,85 (с, 1Н), 8,92 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,36-7,61 (м, 6Н), 6,73 (д, 1Н), 6,23 (д, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 2,59-2,62 (м, 5Н), 1,97 (с, 3Н), 1,46-1,53 (м, 2Н), 0,88 (т, 3Н). ЖХМС М-1 = 498.
Пример 76. Синтез №{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-[3-(1Н-тетразол-5ил)фенил]метил}метансульфонамида.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в примере 74, с использованием метансульфонилхлорида и 1-[4-(4-{амино-[3-(1Н-тетразол-5ил)фенил]метил}бензилокси)-2-гидрокси-3-пропилфенил]этанона, в виде твердого вещества белого цвета (22 мг, 28%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,86 (с, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,91-7,94 (м, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,60-7,62 (м, 2Н), 7,44-7,51 (м, 4Н), 6,72 (д, 1Н), 5,81 (д, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 2,75 (с, 3Н), 2,57-2,62 (м, 5Н), 1,46-1,53 (м, 2Н), 0,87 (т, 3Н). ЖХМС М+1 = 536.
Получение 96. Синтез 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]азидометил}бензонитрила.
Смесь 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензонитрила (3 г, 7,22 ммоль), 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ен (2,3 мл, 15,2 ммоль), дифенилфосфорилазида (3,3 мл, 15,2 ммоль) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивают при 50°С в течение 2 ч.
Смесь упаривают, и сырой остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя с гра
- 52 011867 диентом от гексана до смеси гексан/этилацетат (7:3) с получением названного в заголовке соединения 1,77 г, 56% в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХМС М-1 = 439.
Получение 97. Синтез 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]аминометил}бензонитрила.
Смесь 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]азидометил}бензонитрила (1,77 г, 4,02 ммоль), трифенилфосфина (1,16 г, 4,42 ммоль), воды (0,5 мл) и тетрагидрофурана (25 мл) перемешивают в течение 18 ч. Смесь упаривают, разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до получения остатка светло-желтого цвета. Соединение используют без дополнительной очистки. ЖХМС М-1 = 413.
Пример 77. Синтез 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]аминометил}бензойной кислоты.
О он
Раствор 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]аминометил}бензонитрила, 5н. водного раствора натрия гидроксида (15 мл, 75 ммоль) и этанола (50 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. рН доводят до 2 с помощью концентрированной водной хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные экстракты промывают водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью обращенно-фазовой С18 препаративной хроматографии (4 цикла), элюируя с градиентом от смеси вода (0,1% трифторуксусной кислоты)/ацетонитрил (8:2) до ацетонитрила с получением 1,5 г (87%) в виде кристаллического твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,25 (уш.с, 1Н), 12,86 (с, 1Н), 9,00 (уш.с, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,51-7,62 (м, 5Н), 6,73 (д, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 2,57-2,62 (м, 5Н), 1,46-1,53 (м, 2Н), 0,88 (т, 3Н). ЖХМС М-1 432.
Пример 78. Синтез 3-{ацетиламино-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]метил}бензойной кислоты.
Названное в заголовке соединение получают по способу, сходному с получением Ы-{[4-(4-ацетил-3гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}ацетамида, с использованием 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]аминометил}бензойной кислоты, в виде твердого вещества белого цвета (48%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,01 (уш.с, 1Н), 12,86 (с, 1Н), 8,89 (д, 1Н), 7,80-7,88 (м, 3Н), 7,37-7,57 (м, 6Н), 6,72 (д, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 2,57-2,62 (м, 5Н), 1,95 (с, 3Н), 1,46-1,53 (м, 2Н), 0,88 (т, 3Н). ЖХМС М+1 = 476.
Общий способ 1.
Общая методика хроматографического разделения рацемической смеси на отдельные энантиомеры.
Подходящее рацемическое соединение, такое как 1-[2-гидрокси-4-(4-{гидрокси-[3-(1Н-тетразол-5ил)фенил]метил}бензилокси)-3-метилфенил]пропан-1-он (56 мг, 0,126 ммоль), растворяют в смеси ацетона, тетрагидрофурана и изопропилового спирта. Раствор упаривают до состояния масла и разбавляют изопропиловым спиртом (1 мл). Раствор в виде двух инъекций разделяют с помощью хиральной хроматографии, используя колонку СЫга1се1 ОЭ. 2x25 см, с элюированием изократическим способом смесью гептан/изопропиловый спирт (3:1) со скоростью потока 14 мл/мин, с получением 27 мг фракции, которая элюируется первой, обозначенной как изомер 1 (пример 79, энантиомерный избыток 100%) и 25 мг фракции, которая элюируется второй, обозначенной как изомер 2 (пример 80, энантиомерный избыток 95%).
Следующие примеры получают по способу, по существу сходному с описанным в общем способе 1.
Стереохимическая структура, приведенная в примерах 83 и 84, представляет собой исправленный вариант структуры, приведенной в документе, по которому заявляется приоритет.
- 53 011867
Пример № Химическое название Структура физические данные
79 1-[2-Гидрокси-4-(4-(гидрокси-[3- (1Нтетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)3-метилфенил]пропан-1-он, Изомер 1 100% энантиомерный избыток МС (ионизация электрораспылением) 443 М-1.
80 1-[2-Гидрокси-4-(4-{гидрокси-[3-(1Нтетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)3-метилфенил]пропан-1-он, Изомер 2 ОН Ν+ 0 он 95% энантиомерный избыток МС (ионизация электрораспылением) 443 М-1.
81 1-[4-(4-{Фтор-[3-(1Н-тетразол-5- ил)фенил]метил}бензилокси)-2-гидрокси- 3-пропилфенил]этанон, Изомер 1 жд 0 он 100% энантиомерный избыток МС (ионизация электрораспылением) 459 М-1.
82 1-(4-(4-{Фтор-[3-(1Н-тетразол-5- ил)фенил]метил}бензилокси)-2-гидрокси- 3-пропилфенил]этанон, Изомер 2 «у 95,5% энантиомерный избыток МС (ионизация электрораспылением) 459 М-1.
83 (+)-3-{[4-(4-Ацетил-З-гидрокси-2пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил} бензойная кислота, Изомер 1 он о γψΑ 0 он 100% энантиомерный избыток МС (ионизация электрораспылением) 433 М-1. [а]о20 = +12,6° (С-1,0, ДМСО)°
84 (-}-3-{ [4-(4-Ацетил-З-гидрокси-2пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил} бензойная кислота, Изомер 2 ^охЛУон о он 100% энантиомерный избыток МС (ионизация электрораспылением) (т/ζ) (т±1) 433. [ое]0 го - -11,4° (С=1,0, ДМСО)
Пример 85. Синтез натрия 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензоата.
ОН О
о он
Соединение 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензойной кислоты (357 мг, 0,822 ммоль) перемешивают в смеси этилацетата (4 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) при комнатной температуре. Добавляют раствор натрия 2-этилгексаноата (150 мг, 0,904 ммоль) в этилацетате (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь упаривают, полученное густое масло разбавляют эфиром (5 мл) и энергично перемешивают. Полученный белый осадок отфильтровывают и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (94%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,85 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,38-7,39 (м, 4Н), 7,33 (д, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 5,84 (д, 1Н), 5,70 (д, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 2,57-2,62 (м, 5Н), 1,46-1,53 (м, 2Н), 0,88 (т, 3Н). ЖХМС М-1 433 (исходная кислота).
Получение 98. Синтез 1-(2,6-дигидроксибифенил-3-ил)этанона.
К раствору 1-(2,4-дигидрокси-3-иодфенил)этанона (1,0 г, 3,59 ммоль; 581938, может быть получен, как описано в С. Ва1и апб К. ЕНез'епзоп, 1. Огд. СИет. 1979, 44, 3948) в смеси тетрагидрофуран/вода (15 мл/3 мл) при комнатной температуре добавляют фенилборную кислоту (0,877 г, 7,19 ммоль), Рб(бррГ)2С12 (0,088 г, 0,107 ммоль) и моногидрат гидроксида цезия (1,81 г, 10,8 ммоль). После перемешивания в течение 15 ч смесь фильтруют сквозь слой броунмиллерита (Се1бе®), промывая этилацетатом. Остаток разбавляют 30 мл 1н. хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают солевым раствором; сушат над сульфатом магния; фильтруют и упаривают при сниженном давлении. Полученный остаток очищают флеш-хроматографией, элюируя смесью 30% этилацетат/гексан, с получением названного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества: МС (т/ζ) 228 (М+).
'|| ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,1 (с, 1Н), 10,6 (уш.с, 1Н), 7,81 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,41-7,28 (м, 5Н), 6,61 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 2,58 (с, 3Н); К{=0,58 в 40% этилацетат/гексан.
Следующие соединения получают по способу, по существу сходному с описанным в получении 98.
- 54 011867
Получение № Химическое название Структура Физические данные
99 1- (2,4-Дигидрокси-З-тиофен-З-илфенил)этанон О ОН <8 МС (τη/ζ) : 235 (М+1)
100 1-(2,4“Дигидрокси-3-тиофен-2-илфенил)этанон |Ртон о он МС (ш/ζ): 235 (М+1)
101 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 1-(41-Фтор-2, 6-дигидроксибифенил-З-ил)этанон о он МС (τη/ζ) : 247 (М+1)
102 1- (2,4-Дигидрокси-3-г1иридин-2-илфенил) этанон о он МС (т/ζ): 230 (М+1)
Получение 103. Синтез 3-[[4-(5-ацетил-6-гидроксибифенил-2-илоксиметил)фенил](гидроксиметил)]бензонитрила.
К раствору 1-(2.6-дигидроксибифенил-3-ил)этанона (445 мг. 1.95 ммоль) и 3-[(4-иодметилфенил)(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила (848 мг. 1.95 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляют карбонат калия (450 мг. 3.25 ммоль). Суспензию нагревают до 50°С. выдерживая при этой температуре в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в насыщенный раствор аммония хлорида (15 мл) и экстрагируют этилацетатом (4х20 мл). Объединенные органические экстракты объединяют; промывают солевым раствором; сушат над сульфатом магния; фильтруют и упаривают при сниженном давлении до получения светло-желтого масла: МС (т/ζ): 523 (М+). Далее остаток растворяют в метаноле и добавляют п-толуолсульфоновой кислоты моногидрат. По прохождении 1 ч растворитель удаляют при сниженном давлении. Полученный остаток очищают флеш-хроматографией (смесь этилацетат/гексан от 20% до 45%) с получением названного в заголовке соединения в виде пены: МС (т/ζ): 449 (М+). 432 (М-ОН).
Получение 104. Синтез 3-[4-(5-ацетил-6-гидроксибифенил-2-илоксиметил)бензоил]бензонитрила.
К раствору 3-[[4-(5-ацетил-6-гидроксибифенил-2-илоксиметил)фенил]-(гидроксиметил)]бензонитрила (100 мг. 0.22 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют периодинан Десс-Мартина (113.5 мг. 0.266 ммоль) и карбонат калия (33.8 мг). По прохождении 5 мин смесь непосредственно загружают на картридж с кремния диоксидом. Очистка флеш-хроматографией (линейный градиент от гексана до смеси этилацетат/гексан 50%) дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход 98%).
Ή ЯМР (СОС13) δ 12.8 (2. 1Н). 8.02-7.98 (м. 2Н). 7.87-7.84 (м. 1Н). 7.76-7.70 (м. 3Н). 7.64-7.60 (м. 1Н). 7.48-7.33 (м. 7Н). 6.58 (д. 1=8.8 Гц. 1Н). 5.22 (с. 2Н). 2.59 (2. 3Н); К(=0.29 в 40% этилацетат/гексан.
Получение 105. Синтез 1-(2-гидрокси-6-{4-[3-(2Н-тетразол-5-ил)бензоил]бензилокси}бифенил-3ил)этанона.
К охлажденному до -10°С раствору 3-[[4-(5-ацетил-6-гидроксибифенил-2-илоксиметил)фенил](гидроксиметил)] бензонитрила (100 мг. 0.22 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют триэтилсилан (2.0 экв.) и ВЕ3-Е!2О (2.0 экв.). По прохождении 30 мин добавляют еще по 2 экв. каждого реагента. Реакция завершается в пределах 1 ч. Смесь заливают 3 мл 1н. №1ОН и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором; сушат над сульфатом магния; фильтруют и упаривают до сухого состояния. Полученный остаток очищают флеш-хроматографией (смесь этилацетат/гексан от 15% до 35%) с получением названного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (СОС13) δ 12.8 (2. 1Н). 7.72 (д. 1=9.2 Гц. 1Н). 7.50-7.32 (м. 8Н). 7.19-7.08 (м. 4Н). 6.58 (д. 1=9.2 Гц. 1Н). 5.12 (с. 2Н). 3.97 (с. 2Н). 2.59 (с. 3Н).
Пример 86. Синтез 1-[2-гидрокси-6-(4-{гидрокси-[3-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)бифенил-3-ил]этанона.
К раствору 3-[[4-(5-ацетил-6-гидроксибифенил-2-илоксиметил)фенил]-(гидроксиметил)]бензонитрила 185 (230 мг. 0.430 ммоль) в смеси изопропанол/вода (9 мл. 2:1) добавляют натрия азид (4.0 экв.) и цинка бромид (2.0 экв.). Далее раствор нагревают до 110°С. выдерживая при этой температуре в течение 2.5 дней. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 5 мл 1н. хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом (5х20 мл). Органические экстракты объединяют. промывают солевым раствором; сушат над сульфатом магния; фильтруют и упаривают при сниженном давлении до сухого состояния. Полученный остаток очищают флеш-хроматографией (линейный градиент от дихлорметана до смеси дихлорметан/ЛС^/ЛсОН 9:1:0:0.2) с получением названного в заголовке соедине
- 55 011867 ния в виде белого остатка: МС (т/ζ): 492 (М+).
Ή ЯМР (ацетон-а6) δ 12,9 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,00-7,96 (м, 1Н), 7,90 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,62-7,50 (м, 5Н), 7,29-7,25 (м, 4Н), 6,79 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 2,60 (с, 3Н).
Пример 87. Синтез 1-[4'-фтор-2-гидрокси-6-(4-{гидрокси-[3-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]метил}бензилокси)бифенил-3-ил] этанона.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным выше в примере 86, с использованием соответствующего бензонитрила: МС (т/ζ): 509 (М-1).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 12,8 (уш.с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,85-7,82 (м, 1Н), 7,53-7,15 (м, 10Н), 6,79 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,07 (уш.с, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 2,59 (с, 3Н).
Пример 88. Синтез 1-(2-гидрокси-6-{4-[3-(2Н-тетразол-5-ил)бензоил]бензилокси}бифенил-3ил)этанона.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в примере 86, с использованием 3-[4-(5-ацетил-6-гидроксибифенил-2-илоксиметил)бензоил] бензонитрила: МС (т/ζ): 489 (М-1).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 12,8 (с, 1Н), 8,34-8,30 (м, 2Н), 7,97 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,88-7,73 (м, 4Н), 7,467,27 (м, 7Н), 6,83 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 2,61 (с, 3Н).
Пример 89. Синтез 1-(2-гидрокси-6-{4-[3-(2Н-тетразол-5-ил)бензил]бензилокси}бифенил-3ил)этанона.
Ν=Μ
Названное в заголовке соединение может быть получено по способу, по существу сходному со способом, описанным в примере 61, с использованием 1-(2-гидрокси-6-{4-[3-(2Н-тетразол-5ил)бензоил]бензилокси}бифенил-3-ил)этанона из получения 187: МС (т/ζ): 475 (М-1).
Пример 90. Синтез 1-(4'-фтор-2-гидрокси-6-{4-[3-(2Н-тетразол-5-ил)бензил]бензилокси}бифенил-3ил)этанона.
Названное в заголовке соединение может быть получено по способу, по существу сходному со способом, описанным выше в примере 61, с использованием соответствующего гидроксильного соединения из примера 87: МС Физические данные: 495(М+1).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 12,8 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,90-7,81 (м, 2Н), 7,51-7,41 (м, 2Н), 7,35
7,29 (м, 2Н), 7,24-7,14 (м, 6Н), 6,80 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 4,00 (с, 1Н), 2,58 (с, 3Н).
Пример 91. Синтез 3-{3-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2-илокси)метил]фенил}-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она.
Добавляют гидроксиламин (50% раствор в воде, 0,128 мл, 2,09 ммоль) к раствору 3-[[4-(4-ацетил-3гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила (950 мг,
- 56 011867
1,90 ммоль) в этаноле (20 мл) и перемешивают. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и упаривают до сухого состояния. Растворяют полученный остаток в тетрагидрофуране (20 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют пиридин (226 мг, 2,85 ммоль) и 2-этилгексилхлорформиат (403 мг, 2,09 ммоль) и перемешивают. По прохождении 30 мин добавляют воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают до сухого состояния. Растворяют полученный остаток в ксилене (20 мл) и нагревают до 130°С. По прохождении 4 ч охлаждают до комнатной температуры и упаривают при сниженном давлении до сухого состояния. Полученный остаток очищают флешхроматографией, элюируя смесью ацетон/уксусная кислота/гексан (25%:1%:74%) с получением твердого вещества белого цвета. Растворяют твердое вещество в растворе 1% водной хлористо-водородной кислоты/метанол и перемешивают. По прохождении 1 ч упаривают при сниженном давлении до сухого состояния. Полученный остаток очищают обращенно-фазовой хроматографией, элюируя смесью метанол/уксусная кислота/вода с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (22 мг, 2,4%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 0,86 (т, 3Н), 1,48 (секстет, 2Н), 2,56 (м, 5Н), 5,21 (с, 2Н), 5,79 (д, 1Н), 6,11 (д,
1Н), 6,70 (д, 1Н), 7,41 (м, 4Н), 7,49 (т, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 12,83 (с, 1Н), 12,96 (уш.с, 1Н); МС (ионизация электрораспылением отрицательная) т/ζ (относительная интенсивность) 473 (100).
Получение 106. Синтез 1-[4-(4-бромметилбензилокси)-3-хлор-2-гидроксифенил]этанона.
Объединяют 1-(3-хлор-2,4-дигидроксифенил)этанон (6,00 г, 32,2 ммоль), 1,4-бис-бромметилбензол (8,48 г, 31,2 ммоль) и карбонат калия (4,44 г, 32,2 ммоль) в ацетоне (400 мл) и нагревают до кипения с обратным холодильником. По прохождении 1 ч охлаждают до комнатной температуры и добавляют 10% кислоту хлористо-водородную (300 мл). Осадок отфильтровывают и растирают полученное твердое вещество со смесью эфир/гексан (1:1). Очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью тетрагидрофуран/гексан 40% с получением 1-[4-(4-бромметилбензилокси)-3-хлор-2-гидроксифенил]этанона (3,00 г, 8,12 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета. МС (т/ζ): 368,9 (М-1).
Получение 107. Синтез 1-(3-бромфенил)-3-диметиламинопропенона.
В пробирку помещают 1-(3-бромфенил)этанон (10 г, 50,2 ммоль) и диметилформамид диметилацеталь (60 г, 502 ммоль), пробирку закупоривают и нагревают до 150°С, выдерживая при этой температуре в течение 12 ч. Охлаждают раствор и выпаривают избыток диметилформамида диметилацеталя. Остаток очищают колоночной хроматографией с получением названного в заголовке соединения (3,05 г, 12,0 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета. МС (т/ζ): 254,1 (М).
Получение 108. Синтез 4-(3-бромфенил)пиримидин-2-ола.
В пробирку помещают 1-(3-бромфенил)-3-диметиламинопропенон (3,00 г, 11,8 ммоль), мочевину (544 мг, 11,8 ммоль), натрия этоксид (4,00 г, 21% мас. в этаноле) и этанол (24 мл), пробирку закупоривают и нагревают до 150°С, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры и выливают в 1% кислоту хлористо-водородную (50 мл). Твердое вещество белого цвета отфильтровывают с получением 4-(3-бромфенил)пиримидин-2-ола (2,60 г, 10,4 ммоль). МС (т/ζ): 251,2 (М+1).
Получение 109. Синтез 4-[3-(5,5-диметил-[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)фенил]пиримидин-2-ола
В продуваемую азотом колбу помещают 4-(3-бромфенил)пиримидин-2-ол (1,50 г, 5,97 ммоль), бис(неопентил гликолят)дибор (1,62 г, 7,17 ммоль), Ра(арр£)С12 (505 мг, 0,597 ммоль) и калия ацетат (1,76 г, 17,9 ммоль), добавляют сухой ДМСО (50 мл) и помещают на баню с температурой 80°С.
Нагревают в течение ночи, затем выливают в 1% кислоту хлористо-водородную (100 мл). Нейтрализуют с помощью натрия бикарбоната и экстрагируют этилацетатом, сушат, фильтруют и упаривают с получением 4-[3-(5,5-диметил-[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)фенил]пиримидин-2-ола (300 мг) в виде твердого вещества коричневого цвета. МС (т/ζ): 173,1 (М-С5Н10ВО2+1).
Пример 92. Синтез 1-(3-хлор-2-гидрокси-4-{4-[3-(2-гидроксипиримидин-4-ил)бензил]бензилокси}фенил)этанона.
Готовят раствор 1-[4-(4-бромметилбензилокси)-3-хлор-2-гидроксифенил]этанона (402 мг, 1,06 ммоль) и боронового эфира (300 мг, 1,05 ммоль) в водном растворе натрия карбоната (2М, 3 мл) и диметиловым эфиром (ΌΜΕ, 10 мл). Обрабатывают тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) (61 мг, 0,05 ммоль) и дегазируют пять раз (вакуум/азот). Нагревают смесь светло-желтого цвета до 70°С, когда цвет меняется с желтого на черный. Охлаждают смесь до комнатной температуры, затем разбавляют водой и этилацетатом. Разделяют фракции и водную фракцию экстрагируют этилацетатом. Объединяют органические фракции и промывают солевым раствором, сушат (Мд§О4), фильтруют и упаривают под
- 57 011867 вакуумом с получением остатка твердого вещества. Остаток очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода с градиентом от 15 до 85%, с получением 1-(3-хлор-2гидрокси-4-{4-[3-(2-гидроксипиримидин-4-ил)бензил]бензилокси}фенил)этанона (5 мг, 0,01 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 2,60 (с, 3Н), 5,10 (с, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 6,86 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 7,40 (д, 2Н), 7,46 (д, 2Н), 7,55 (м, 3Н), 7,92 (д, 1Н), 8,12 (д, 2Н), 8,45 (д, 1Н), 13,12 (с, 1Н); МС (т/ζ): 459,1 (М-1).
Получение 110. Синтез 4-(3-бромфенил)пиримидин-2-иламина.
Объединяют 1-(3-бромфенил)-3-диметиламинопропенон (3,00 г, 11,8 ммоль) и гуанидиния хлорид (1,12 г, 11,8 ммоль), натрия этоксид (5 мл, 21% раствор [мас.] в этаноле), абсолютный ЕЮН (24 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры и выливают в 1% кислоту хлористо-водородную (200 мл). Экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и упаривают с получением 4-(3-бромфенил)пиримидин-2-иламина (930 мг, 3,72 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета. МС (т/ζ): 250,2 (М).
Получение 111. Синтез 4-[3-(5,5-диметил-[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)фенил]пиримидин-2-иламина.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для получения 109, с использованием 4-(3-бромфенил)пиримидин-2-иламина (2,00 г, 8,00 ммоль). Названное в заголовке соединение выделяют в виде коричневого твердого вещества (1,71 г, 6,04 ммоль). МС (т/ζ): 216,2 (М-С5Н8+1).
Пример 93. Синтез 1-(4-{4-[3-(2-аминопиримидин-4-ил)бензил]бензилокси}-3-хлор-2гидроксифенил)этанона.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в примере 92, с использованием 4-[3-(5,5-диметил-[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)фенил]пиримидин2-иламина (327 мг, 1,15 ммоль) и 1-[4-(4-бромметилбензилокси)-3-хлор-2-гидроксифенил]этанона (400 мг, 1,08 ммоль). Названное в заголовке соединение выделяют в виде твердого вещества желтого цвета (109 мг, 0,237 ммоль).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 2,10 (с, 3Н), 4,04 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 6,62 (м, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,40 (м, 4Н), 7,92 (м, 3Н), 8,28 (д, 1Н), 13,12 (с, 1Н); МС (т/ζ): 458,2 (М-1).
Получение 112. Синтез 3-[[4-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран2-илокси)метил]бензонитрила.
Добавляют диизопропилазодикарбоксилат ^АО, 5,418 г, 26,80 ммоль) к раствору 1-(3-хлор-2,4дигидроксифенил)этанона (5,000 г, 26,80 ммоль), 3-[(4-гидроксиметилфенил)-(тетрагидропиран-2илокси)метил]бензонитрила (8,666 г, 26,80 ммоль) и трифенилфосфина (7,028 г, 26,80 ммоль) в тетрагидрофуране (0,200М) при 0°С. Перемешивают в течение 2 ч в процессе нагревания до комнатной температуры. Добавляют силикагель и выпаривают растворитель. Хроматографируют с использованием Вю!аде Р1а8Й 75, элюируя смесью этилацетат/гексан 50-90% с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (13,00 г, 26,42 ммоль, 98%): МС (т/ζ): 490 (М-Н).
Получение 113. Синтез 3-[[4-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран2-илокси)метил]бензойной кислоты.
Нагревают раствор 3-[[4-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2илокси)метил]бензонитрила (10,00 г, 20,33 ммоль) и калия гидроксида (22,81 г, 406,5 ммоль) в смеси этанола (100 мл) и воды (25 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 3 дней. Выпаривают летучие вещества, подкисляют 1н. хлористо-водородной кислотой и экстрагируют СН2С12 (3х). Органические фракции объединяют, сушат (натрия сульфат) и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (10,00 г, 19,57 ммоль, 96%): МС (т/ζ): 510 (М-Н).
Пример 94. Синтез 3-{[4-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензойной кислоты.
он О
Добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (16,8 мг, 0,098 ммоль) к раствору 3-[[4-(4-ацетил-2-хлор3-гидроксифеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензойной кислоты (1,00 г, 1,96 ммоль) в метаноле (0,20М) и перемешивают в течение ночи. Выпаривают растворитель, разбавляют этилацетатом и промывают водой (1х) и солевым раствором (1х). Сушат и упаривают с получением на
- 58 011867 званного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,786 мг, 1,84 ммоль, 94%): МС (т/ζ): 426 (М-Н).
Получение 114. Синтез 1-(3-{[4-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)фенил]гидроксиметил}фенил)-2-хлорэтанона.
Добавляют оксалилхлорид (256 мг, 2,02 ммоль) к раствору 3-{[4-(4-ацетил-2-хлор-3гидроксифеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензойной кислоты (0,786 мг, 1,84 ммоль) в тетрагидрофуране (0,20 М). Добавляют диметилформамид (5 капель). Добавляют эфирный раствор диазометана (1,90 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Добавляют кислоту хлористо-водородную (4 н в диоксане) для гашения не прореагировавшего диазометана и выпаривают растворители с получением названного в заголовке соединения (0,786 мг, 1,84 ммоль, 94%): МС (т/ζ): 457 (М-Н).
Пример 95. Синтез 4-(3-{[4-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)фенил]гидроксиметил}фенил)-3Н-тиазол-2-она.
Нагревают раствор 1-(3-{ [4-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)фенил]гидроксиметил}фенил)-2-хлорэтанона (0,075 мг, 0,163 ммоль) и калия тиоцианата (159 мг, 1,63 ммоль) в этаноле (0,20М) в течение ночи при 70°С. Выпаривают растворители и хроматографируют остаток. Основная выделенная фракция представляет собой названное в заголовке соединение (0,005 г, 0,010 ммоль, 6,1%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-де) δ 2,61 (с, 3Н), 5,10 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 5,82 (с, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 6,88 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,41 (м, 4Н), 7,49 (м, 1Н), 7,71 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 13,12 (с, 1Н). МС (т/ζ): 480 (М-Н).
Получение 115. Синтез 3-[[4-(3-гидрокси-2-метил-4-пропионилфеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в получении 112, с использованием 1-(2,4-дигидрокси-3-метилфенил)пропан-1-она (5,00 г, 27,7 ммоль). Названное в заголовке соединение выделяют в виде белого порошка (10,0 г, 20,5 ммоль, 74%). МС (т/ζ): 484 (М-Н).
Получение 116. Синтез 3-[[4-(3-гидрокси-2-метил-4-пропионилфеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензойной кислоты.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в получении 113, с использованием 3-[[4-(3-гидрокси-2-метил-4-пропионилфеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила (5,00 г, 10,3 ммоль) и калия гидроксида (11,6 г, 206 ммоль) в смеси этанола (100 мл) и воды (25 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь упаривают и подкисляют 1н. хлористо-водородной кислотой, после чего экстрагируют дихлорметаном (3х). Органические фракции объединяют, сушат (натрия сульфат) и выпаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (2,11 г, 4,18 ммоль, 40%): МС (т/ζ): 503 (М-Н).
Получение 117. Синтез 1-(4-{4-[[3-(2-хлорацетил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензилокси}-2-гидрокси-3-метилфенил)пропан-1-она.
Добавляют оксалилхлорид (0,660 мг, 5,20 ммоль) к раствору 3-[[4-(3-гидрокси-2-метил-4пропионилфеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензойной кислоты (2,50 г, 5,00 ммоль) в тетрагидрофуране (0,20М). Добавляют диметилформамид (5 капель). Добавляют эфирный раствор диазометана (15,0 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Добавляют кислоту хлористо-водородную (4 н в диоксане) для гашения не прореагировавшего диазометана, и выпаривают растворители с получением названного в заголовке соединения (2,25 г, 4,19 ммоль, 85%): МС (т/ζ): 536 (М-Н).
Пример 96. Синтез 4-(3-{гидрокси-[4-(3-гидрокси-2-метил-4-пропионилфеноксиметил)фенил]метил}фенил)-3Н-тиазол-2-она.
Нагревают раствор 1-(4-{4-[[3-(2-хлорацетил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензилокси}-2-гидрокси-3-метилфенил)пропан-1-она (0,250 мг, 0,466 ммоль) и калия тиоцианата (90,5 мг, 0,931 ммоль) в этаноле (0,20М) в течение ночи при 70°С. Добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (10 мг) и перемешивают в течение ночи. Выпаривают растворители и хроматографируют остаток. Основная выделенная фракция представляет собой названное в заголовке соединение (0,086 г, 0,179 ммоль,
- 59 011867
39%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,09 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 3,03 (к, 1=9,6 Гц, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 5,82 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 6,11 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,42 (к, 1=11,2 Гц, 4Н),
7,51 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 12,88 (с, 1Н). МС (т/ζ): 474 (М-Н).
Пример 97. Синтез 1-[4-(4-{[3-(2-аминотиазол-4-ил)фенил]гидроксиметил}бензилокси)-2-гидрокси3-метилфенил] пропан-1 -она.
Нагревают раствор 1-(4-{4-[[3-(2-хлорацетил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензилокси}-2-гидрокси-3-метилфенил)пропан-1-она (0,250 мг, 0,466 ммоль) и тиомочевины (71 мг, 0,931 ммоль) в этаноле (0,20М) в течение ночи при 70°С. Добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (10 мг) и перемешивают в течение ночи. Выпаривают растворители и хроматографируют остаток. Основная выделенная фракция представляет собой названное в заголовке соединение (0,115 г, 0,243 ммоль, 52%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,09 (т, 1=10,5 Гц, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 3,03 (к, 1=14,4 Гц, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 5,75 (с, 1Н), 6,70 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=6,43 Гц, 1Н), 7,42 (м, 6Н), 7,60 (м, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 12,89 (с, 1Н). МС (т/ζ): 473 (М-Н).
Получение 118. Синтез 3-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в получении 112, с использованием 1-(2,4-дигидрокси-3-метилфенил)этанона (5,00 г, 30,1 ммоль). Названное в заголовке соединение выделяют в виде белого порошка (3,20 г, 6,79 ммоль, 23%). МС (т/ζ): 470 (М-Н).
Получение 119. Синтез 3-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензойной кислоты.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в получении 113, с использованием 3-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)фенил](тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила (3,20 г, 6,79 ммоль) и калия гидроксида (7,62 г, 136 ммоль) в смеси этанола (100 мл) и воды (25 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 3 дней. Летучие вещества выпаривают, подкисляют 1н. хлористо-водородной кислотой и экстрагируют тремя порциями метиленхлорида. Органические фракции объединяют, сушат (натрия сульфат) и выпаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,10 г, 2,24 ммоль, 33%): МС (т/ζ): 490 (М-Н).
Получение 120. Синтез 3-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензойной кислоты тиосемикарбазида.
Оксалилхлорид (0,660 мг, 5,20 ммоль) добавляют к раствору 3-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2метилфеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензойной кислоты (1,00 г, 2,04 ммоль) в тетрагидрофуране (0,20М). Добавляют диметилформамид (5 капель). Добавляют пиридин (0,322 г, 4,08 ммоль) и тиосемикарбазид (0,223 г, 2,45 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворители выпаривают. Растворяют коричневую смолу в смеси ацетон/вода. Экстрагируют СН2С12 (3ж) и этилацетатом (3Ж). Объединяют органические экстракты, сушат и упаривают с получением названного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (1,20 г, 2,04 ммоль, 99%): МС (т/ζ): 563 (М-Н).
Получение 121. Синтез 1-(2-гидрокси-4-{4-[[3-(5-меркапто-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил](тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензилокси}-3-метилфенил)этанона.
Нагревают раствор 3-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2илокси)метил] бензойной кислоты тиосемикарбазида (1,20 г, 2,04 ммоль) и калия гидроксида (0,228 г, 4,08 ммоль) в смеси ацетона (5,0 мл) и воды (5,0 мл) в течение ночи. Подкисляют 2н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом (5ж). Объединяют органические фракции и промывают солевым раствором, сушат и упаривают с получением названного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (1,12 г, 2,04 ммоль, 99%). МС (т/ζ): 544 (М-Н).
Пример 98. Синтез 1-[2-гидрокси-4-(4-{гидрокси-[3-(5-меркапто-4Н-[1,2,4]триазол-3ил)фенил]метил}бензилокси)-3-метилфенил]этанона.
- 60 011867
Перемешивают раствор 1-(2-гидрокси-4-{4-[[3-(5-меркапто-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил](тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензилокси}-3-метилфенил)этанона (1,12 г, 2,04 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (50 мг) в метаноле (0,2М). Разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию сушат и упаривают с получением названного в заголовке соединения (0,250 г, 0,551 ммоль, общий выход 27% от количества хлорангидрида).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-аД δ 2,02 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 5,21 (с, 2Н), 5,76 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 6,71 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,39 (м, 6Н), 7,53 (м, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,78 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 12,83 (с, 1Н). МС (т/ζ): 460 (М-Н).
Пример 99. Синтез 3-{3-[[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил] фенил }-4Н-[1,2,4] оксадиазол-5 -она.
Гидроксиламин (50% раствор в воде, 0,128 мл, 2,09 ммоль) добавляют к раствору 3-[[4-(4-ацетил-3гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]бензонитрила (950 мг, 1,90 ммоль) в этаноле (20 мл) и перемешивают. Нагревают раствор до кипения с обратным холодильником. По прохождении 3 ч охлаждают до комнатной температуры и упаривают с получением остатка. Растворяют остаток в тетрагидрофуране (20 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют пиридин (226 мг, 2,85 ммоль) и 2-этилгексилхлорформиат (403 мг, 2,09 ммоль), перемешивают. По прохождении 30 мин добавляют воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают с получением остатка. Растворяют остаток в ксилене (20 мл) и нагревают до 130°С. По прохождении 4 ч охлаждают до комнатной температуры и упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Остаток очищают флеш-хроматографией, элюируя смесью ацетон/уксусная кислота/гексан (25%:1%:74%) с получением твердого вещества белого цвета. Растворяют твердое вещество в растворе 1% водная кислота хлористо-водородная/метанол и перемешивают. По прохождении 1 ч упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Остаток очищают обращеннофазовой хроматографии, элюируя смесью метанол/уксусная кислота/вода, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (22 мг, 2,4%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 0,86 (т, 3Н), 1,48 (секстет, 2Н), 2,56 (м, 5Н), 5,21 (с, 2Н), 5,79 (д, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 7,41 (м, 4Н), 7,49 (т, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 12,83 (с, 1Н), 12,96 (уш.с, 1Н); МС (ионизация электрораспылением отрицательная) т/ζ (относительная интенсивность) 473 (100).
Получение 122. Синтез 3-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)бензонитрила.
Добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (2,11 г, 12,2 ммоль) к раствору 3гидроксиметилбензонитрила (16,30 г, 122,4 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пирана (51,5 г, 612 ммоль) в дихлорметане (500 мл), перемешивают. По прохождении 90 мин выливают реакционную смесь в насыщенный раствор натрия бикарбоната, удаляют органические вещества, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают с получением масла темно-коричневого цвета. Остаток очищают флешхроматографией, элюируя с градиентом смеси 10-15% этилацетат/гексан, с получением названного в заголовке продукта в виде прозрачного масла (16,20 г, 61%).
Ή ЯМР (СПС13) δ 1,53-1,91 (м, 6Н), 3,56 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 4,53 (д, 1Н), 4,72 (т, 1Н), 4,81 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н).
Получение 123. Синтез 3-[3-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фенил]-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она.
50% водный раствор гидроксиламина (9,73 г, 147 ммоль) по каплям добавляют к кипящему с обратным холодильником раствору 3-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)бензонитрила (8,00 г, 36,8 ммоль) в изопропаноле (0,1М). По прохождении 2 ч охлаждают до комнатной температуры и упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Растворяют остаток в диоксане (0,1М). Добавляют карбонилдиимидазол (7,16 г, 44,2 ммоль) и нагревают до 110°С. По прохождении 30 мин охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду. Экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением названного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета (9,10г, 89%).
Ή ЯМР (СПС13) δ 1,53-1,95 (м, 6Н), 3,59 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,77 (т, 1Н), 4,88 (д, 1Н),
7,52 (т, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 11,16 (уш.с, 1Н).
- 61 011867
Получение 124. Синтез 3-(3-гидроксиметилфенил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она.
Добавляют 10% кислоту хлористо-водородную (100 мл) к раствору 3-[3-(тетрагидропиран-2илоксиметил)фенил]-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она (4,50 г, 16,3 ммоль) в тетрагидрофуране (0,1М) и перемешивают. По прохождении 18 ч выливают реакционную смесь в солевой раствор и экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением названного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета (3,10 г, 99%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 4,57 (с, 2Н), 7,55 (м, 2Н), 7,67 (дт, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 12,95 (уш.с, 1Н).
Получение 125. Синтез 3-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензальдегида.
Добавляют пиридиния хлорхромат (РСС, 5,22 г, 24,2 ммоль) к раствору 3-(3-гидроксиметилфенил)4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она (3,10 г, 16,1 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/дихлорметан (125 мл:125 мл) и перемешивают. По прохождении 4 ч упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Остаток очищают флеш-хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан/уксусная кислота (50%:50%:0,1%) с получением названного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета (2,20 г, 72%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,83 (т, 1Н), 8,10-8,17 (м, 2Н), 8,35 (м, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 13,15 (уш.с, 1Н). Получение 126. Синтез 1-[2-гидрокси-4-(4-иодбензилокси)-3-пропилфенил]этанона.
1-Бромметил-4-иодбензол (10,00 г, 33,7 ммоль) добавляют к раствору 1-(2,4-дигидрокси-3пропилфенил)этанона (6,54 г, 33,7 ммоль) и карбоната цезия (13,2 г, 40,4 ммоль) в ацетоне (500 мл), и перемешивают. По прохождении 48 ч реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Остаток очищают флеш-хроматографией, элюируя с градиентом смеси этилацетат/гексан с получением названного в заголовке продукта в виде твердого вещества желтого цвета (7,20 г, 52%).
Ή ЯМР (СБС13) δ 0,95 (т, 3Н), 1,56 (секстет, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,69 (т, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,43 (д, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 7,57 (д, 1Н), 7,73 (д, 2Н), 12,74 (с, 1Н).
Получение 127. Синтез 1-(4-иодбензилокси)-2-пропил-3-триметилсиланилокси-4-(1триметилсиланилоксивинил)бензола.
Лития гексаметилдисилазид (1М раствор в тетрагидрофуране, 5,36 мл, 5,36 ммоль) добавляют к раствору 1-[2-гидрокси-4-(4-иодбензилокси)-3-пропилфенил]этанона (1,00 г, 2,44 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл), охлажденному до -78°С. По прохождении 1 ч добавляют триметилсилилхлорид (794 мг, 7,31 ммоль). По прохождении 1 ч реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Выливают реакционную смесь в насыщенный раствор натрия бикарбоната и экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают. Сушат под глубоким вакуумом в течение ночи с получением названного в заголовке продукта в виде масла темно-желтого цвета (1,35 г, 99%).
Ή ЯМР (СОС13) δ 0,16 (с, 9Н), 0,23 (с, 9Н), 0,94 (т, 3Н), 1,52 (секстет, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 4,49 (с, 1Н),
4,53 (с, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 6,49 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,17 (д, 2Н), 7,71 (д, 2Н).
Пример 100. Синтез 3-(3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}фенил)-4Н- [1,2,4] оксадиазол-5 -она.
Изопропилмагния хлорид (2М раствор в тетрагидрофуране, 0,496 мл, 0,992 ммоль) добавляют к раствору 1-(4-иодбензилокси)-2-пропил-3-триметилсиланилокси-4-(1-триметилсиланилоксивинил)бензола (500 мг, 0,901 ммоль) в тетрагидрофуране (0,1М) при 0°С. По прохождении 15 мин нагревают до комнатной температуры. По прохождении 1 ч охлаждают до -78°С. Добавляют натрия гидрид (60% суспензия, 24 мг, 0,992 ммоль) к раствору 3-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензальдегида (189 мг, 0,992 ммоль) в тетрагидрофуране (0,1М). Обрабатывают раствор ультразвуком в течение 5 мин, затем добавляют его с помощью шприца к реактиву Гриньяра. По прохождении 30 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Заливают 10% водной хлористо-водородной кислотой (3 мл). Выливают реакционную смесь в солевой раствор и экстрагируют смесью изопропиловый спирт/дихлорметан (25%:75%). Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Остаток очищают флешхроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан/уксусная кислота (50%:50%:0,1%) с получением названного в заголовке продукта в виде практически белого твердого вещества (110 мг, 26%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,86 (т, 3Н), 1,47 (секстет, 2Н), 2,56 (м, 5Н), 5,21 (с, 2Н), 5,79 (д, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 7,41 (к, 4Н), 7,51 (т, 1Н), 7,63 (т, 2Н), 7,78 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 12,83 (с, 1Н), 12,97 (уш.с, 1Н); МС (ионизация электрораспылением отрицательная) т/ζ (относительная интенсивность) 473 (100).
Получение 128. Синтез 1-[3-хлор-2-гидрокси-4-(4-иодбензилокси)фенил]этанона.
1-Бромметил-4-иодбензол (10,00 г, 33,7 ммоль) добавляют к раствору 1-(3-хлор-2,4- 62 011867 дигидроксифенил)этанона (7,92 г, 42,4 ммоль) и карбоната цезия (16,6 г, 50,9 ммоль) в диметилформамиде (250 мл), перемешивают. По прохождении 18 ч реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединяют органические фракции и промывают 2н. раствором ЫаОН. Сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Остаток очищают флеш-хроматографией, элюируя с градиентом смеси этилацетат/гексан, с получением названного в заголовке продукта в виде рыжеватого твердого вещества (4,00 г, 23%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 2,62 (с, 3Н), 5,33 (с, 2Н), 6,87 (д, 1Н), 7,27 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 7,94 (д, 1Н), 13,13 (с, 1Н).
Получение 129. Синтез 2-хлор-1-(4-иодбензилокси)-3-триметилсиланилокси-4-(1триметилсиланилоксивинил)бензола.
Натрия гексаметилдисилазид (1М раствор в тетрагидрофуране, 21,9 мл, 21,9 ммоль) добавляют к раствору 1-[3-хлор-2-гидрокси-4-(4-иодбензилокси)фенил]этанона (4,00 г, 9,94 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл), охлажденному до -78°С. По прохождении 1 ч добавляют триметилсилилхлорид (3,24 г, 29,8 ммоль). По прохождении 1 ч реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор натрия бикарбоната и экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают. Сушат под вакуумом в течение ночи с получением названного в заголовке продукта в виде масла темно-желтого цвета (5,30 г, 98%).
Ή ЯМР (СПС13) δ 0,21 (с, 9Н), 0,28 (с, 9Н), 4,55 (с, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 6,56 (д, 1Н), 7,22 (м, 3Н), 7,71 (д, 2Н).
Получение 130. Синтез 3-(3-{[4-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)фенил]гидроксиметил}фенил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она.
Добавляют изопропилмагния хлорид (2М раствор в тетрагидрофуране, 1,01 мл, 2,02 ммоль ) к раствору 2-хлор-1 -(4-иодбензилокси)-3-триметилсиланилокси-4-( 1-триметилсиланилоксивинил)бензола (1,00 г, 1,83 ммоль) в тетрагидрофуране (0,1М) при 0°С. По прохождении 15 мин нагревают до комнатной температуры. По прохождении 1 ч охлаждают до -78°С.
Натрия гидрид (60% суспензия, 80 мг, 2,01 ммоль) добавляют к раствору 3-(5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензальдегида (348 мг, 1,83 ммоль) в тетрагидрофуране (0,1М). Раствор обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, затем добавляют его с помощью шприца к реактиву Гриньяра. По прохождении 30 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Заливают 10% водной хлористо-водородной кислотой.
Выливают реакционную смесь в солевой раствор и экстрагируют смесью изопропиловый спирт/дихлорметан (25%:75%). Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением остатка.
Остаток очищают флеш-хроматографией, элюируя смесью метанол/метилен хлорид 5% с получением названного в заголовке продукта в виде твердого вещества практически белого цвета (389 мг, 46%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 2,61 (с, 3Н), 5,31 (с, 2Н), 5,80 (д, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,43 (м, 4Н), 7,51 (т, 1Н), 7,64 (тт, 2Н), 7,90 (т, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 12,96 (уш.с, 1Н), 13,12 (с, 1Н); МС (ионизация электрораспылением отрицательная) т/ζ (относительная интенсивность) 465 (100).
Получение 131. Синтез 3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)бензонитрила.
Добавляют трет-бутилхлордиметилсилан (11,9 г, 78,9 ммоль) к раствору 3гидроксиметилбензонитрила (10,00 г, 75,10 ммоль) и имидазола (6,14 г, 90,1 ммоль) в дихлорметане (1 л), перемешивают. По прохождении 18 ч выливают реакционную смесь в 1% кислоту хлористоводородную. Органическую фракцию отделяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением названного в заголовке продукта в виде прозрачного масла желтого цвета (18,5 г, 99%).
Ή ЯМР (СОС13) δ 0,12 (с, 6Н), 0,95 (с, 9Н), 4,75 (с, 2Н), 7,43 (т, 1Н), 7,53 (д, 2Н), 7,63 (с, 1Н).
Получение 132. Синтез [3-(2-оксо-2,3-дигидро-2Х4-[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-ил)фенил]метанола.
Гидроксиламин (50% водный раствор, 5,34 г, 80,8 ммоль) добавляют по каплям к кипящему с обратным холодильником раствору 3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)бензонитрила (5,00 г, 20,2 ммоль) в изопропаноле (0,1М). По прохождении 2 ч реакционную смесь упаривают при сниженном давлении и осуществляют азеотропную перегонку с толуолом. Добавляют дихлорметан (0,1М) и пиридин (1,92 г, 24,3 ммоль) и реакционную смесь охлаждают до -78°С. С помощью шприца добавляют тионилхлорид (2,64 г, 22,2 ммоль). По прохождении 4 ч реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь упаривают при сниженном давлении. Добавляют тетрагидрофуран (0,1М), 10% кислоту хлористо-водородную (0,1М) и перемешивают. По прохождении 18 ч добавляют солевой раствор и экстрагируют смесью изопропиловый спирт/дихлорметан (25%: 75%). Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением названного в заголовке продукта в виде твердого вещества желтого цвета (3,90 г, 91%).
Ή ЯМР (ДМСО-аД δ 4,63 (с, 2Н), 5,42 (уш.с, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,75 (дт, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 12,23 (уш.с, 1Н).
- 63 011867
Получение 133. Синтез 3-(2-оксо-2,3-дигидро-2Х4-[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-ил)бензальдегида.
Добавляют пиридиния хлорхромат (РСС, 5,94 г, 27,6 ммоль) к раствору [3-(2-оксо-2,3-дигидро-2Х4[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-ил)фенил]метанола (3,90 г, 18,4 ммоль) в смеси дихлорметана (100 мл) и тетрагидрофурана (100 мл), перемешивают. По прохождении 2 ч реакционную смесь упаривают при сниженном давлении и остаток очищают флеш-хроматографией, элюируя смесью ацетон/гексан 35%, с получением названного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета (2,0 г, 52%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,83 (т, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 8,38 (т, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 12,42 (уш.с, 1Н).
Пример 101. Синтез 1-[3-хлор-2-гидрокси-4-(4-{гидрокси-[3-(2-оксо-2,3-дигидро-2Х4-[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-ил)фенил]метил}бензилокси)фенил]этанона.
Добавляют изопропилмагния хлорид (2М раствор в тетрагидрофуране, 1,16 мл, 2,31 ммоль) к раствору 2-хлор-1 -(4-иодбензилокси)-3-триметилсиланилокси-4-( 1-триметилсиланилоксивинил)бензола (1,15 г, 2,10 ммоль) в тетрагидрофуране (0,1М) охлаждают до 0°С. По прохождении 15 мин нагревают до комнатной температуры. По прохождении 1 ч реакционную смесь охлаждают до -78°С. Натрия гидрид (60% суспензия, 101 мг, 2,52 ммоль) добавляют к раствору 3-(2-оксо-2,3-дигидро-2Х4[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-ил)бензальдегида (442 мг, 2,10 ммоль) в тетрагидрофуране (0,1М). Раствор обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, после чего добавляют его с помощью шприца к реактиву Гриньяра. По прохождении 30 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Заливают 10% водной хлористо-водородной кислотой. Выливают реакционную смесь в солевой раствор и экстрагируют смесью изопропиловый спирт/дихлорметан (25%:75%). Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Остаток очищают флеш-хроматографией, элюируя смесью метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета (142 мг, 14%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 2,61 (с, 3Н), 5,31 (с, 2Н), 5,81 (с, 1Н), 6,13 (уш.с, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,43 (м, 4Н), 7,51 (т, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,68 (дт, 1Н), 7,92 (м, 2Н), 12,19 (уш.с, 1Н), 13,12 (с, 1Н); МС (ионизация электрораспылением отрицательная) т/ζ (относительная интенсивность) 484,9 (100).
Получение 134. Синтез 1-[3-хлор-2-гидрокси-4-(3-иодбензилокси)фенил]этанона.
Добавляют трифенилфосфин (13,6 г, 51,7 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (ЭМО, 10,5 г, 51,7 ммоль) к раствору (3-иодфенил)метанола (11,0 г, 47,0 ммоль) и 1-(3-хлор-2,4дигидроксифенил)этанона (8,77 г, 47,0 ммоль) в смеси дихлорметан/тетрагидрофуран (250 мл:250 мл) и перемешивают. По прохождении 18 ч реакционную смесь упаривают и загружают непосредственно на кремния диоксид. Остаток очищают флеш-хроматографией, элюируя смесью ацетон/гексан, с получением названного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета (12,2 г, 64%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 2,62 (с, 3Н), 5,34 (с, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 13,14 (с, 1Н).
Получение 135. Синтез 2-хлор-1-(3-иодбензилокси)-3-триметилсиланилокси-4-(1-триметилсиланилоксивинил)бензола.
Натрия гексаметилдисилазид (1М раствор в тетрагидрофуране, 20,2 мл, 20,2 ммоль) добавляют к раствору 1-[3-хлор-2-гидрокси-4-(4-иодбензилокси)фенил]этанона (3,70 г, 9,19 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл), охлажденному до -78°С. По прохождении 1 ч добавляют триметилсилилхлорид (3,00 г,
27,6 ммоль). По прохождении 1 ч реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор натрия бикарбоната и экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают. Сушат под глубоким вакуумом в течение ночи с получением названного в заголовке продукта в виде масла темно-желтого цвета (5,0 г, 99%).
Ή ЯМР (СОС13) δ 0,21 (с, 9Н), 0,28 (с, 9Н), 4,55 (д, 1Н), 4,79 (д, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 6,56 (д, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,82 (с, 1Н).
Пример 102. Синтез 3-(3-{[3-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)фенил]гидроксиметил}фенил)-4Н- [1,2,4] оксадиазол-5 -она.
Изопропилмагния хлорид (2М раствор в тетрагидрофуране, 1,01 мл, 2,02 ммоль) добавляют к раствору 2-хлор-1 -(3 -иодбензилокси)-3-триметилсиланилокси-4-( 1-триметилсиланилоксивинил)бензола (1,00 г, 1,83 ммоль) в тетрагидрофуране (0,1М), охлажденном до 0°С. По прохождении 15 мин нагревают до комнатной температуры. По прохождении 1 ч охлаждают до -78°С.
- 64 011867
Натрия гидрид (60% суспензия, 80 мг, 2,01 ммоль) добавляют к раствору 3-(5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензальдегида (348 мг, 1,83 ммоль) в тетрагидрофуране (0,1М). Раствор обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, после чего добавляют его с помощью шприца к реактиву Гриньяра. По прохождении 30 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Заливают 10% водной хлористо-водородной кислотой. Выливают реакционную смесь в солевой раствор и экстрагируют смесью изопропиловый спирт/дихлорметан (25%:75%). Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Остаток очищают флеш-хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан/уксусная кислота (50%:50%:0,1%) с получением названного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета (120 мг, 14%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 2,61 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 5,79 (д, 1Н), 6,15 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,32-7,41 (м, 3Н), 7,49 (м, 2Н), 7,59 (дт, 1Н), 7,64 (дт, 1Н), 7,89-7,92 (м, 2Н), 12,96 (уш.с, 1Н), 13,13 (с, 1Н); МС (ионизация электрораспылением отрицательная) т/ζ (относительная интенсивность) 465 (100).
Получение 136. Синтез 5-бром-№метокси-№метилникотинамида.
Раствор 5-бром-никотиновой кислоты (50 г, 248 ммоль) в тионилхлориде (200 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником. По прохождении 4 ч охлаждают до комнатной температуры и упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Растворяют остаток в дихлорметане (1,0 л). Добавляют пиридин (58,7 г, 743 ммоль) с последующим добавлением Ο,Ν-диметилгидроксиламина гидрохлорида (26,6 г, 272 ммоль) и перемешивают. По прохождении 18 ч добавляют воду (1,0 л) и экстрагируют дихлорметаном. Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением названного в заголовке продукта в виде прозрачного масла (59,1 г, 97%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 3,29 (уш.с, 3Н), 3,57 (уш.с, 3Н), 8,24 (дд, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,83 (д, 1Н).
Получение 137. Синтез (5-бромпиридин-3-ил)-[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]метанона.
н-Бутиллитий (4,56 мл, 7,30 ммоль) добавляют к раствору (4-бромбензилокси)-третбутилдиметилсилана (2,0 г, 6,64 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл), охлажденному до -78°С. По прохождении 2 ч добавляют 5-бром-№метокси-№метилникотинамид (1,63 г, 6,64 ммоль) и дают раствору постепенно нагреться до комнатной температуры. По прохождении 2 ч добавляют 1% водную кислоту хлористо-водородную (60 мл) и перемешивают. По прохождении 20 мин экстрагируют раствор этилацетатом.
Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Остаток очищают флеш-хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан 12,5%, с получением названного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета (1,10 г, 41%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 0,11 (с, 6Н), 0,93 (с, 9Н), 4,84 (уш.с, 2Н), 7,52 (д, 2Н), 7,79 (д, 2Н), 8,31 (т, 1Н), 8,82 (д, 1Н), 8,98 (д, 1Н).
Получение 138. Синтез 5-[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)бензоил]никотинонитрила.
Тетракис(трифенилфосфин)палладий (284 мг, 0,246 ммоль) добавляют к раствору (5-бромпиридин3-ил)-[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]метанона (1,0 г, 2,46 ммоль) и цинка цианида (578 мг, 4,92 ммоль) в диметилформамиде (25 мл), перемешивают. Раствор продувают азотом и нагревают до 80°С. По прохождении 18 ч добавляют воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, элюируя смесью этилацетат/гексан 12,5%, с получением названного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета (550 мг, 63%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 0,11 (с, 6Н), 0,93 (с, 9Н), 4,84 (уш.с, 2Н), 7,53 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н), 8,61 (т, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 9,26 (д, 1Н).
Получение 139. Синтез 5-(4-гидроксиметилбензоил)никотинонитрила.
Растворяют 5-[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)бензоил]никотинонитрил (510 мг, 1,45 ммоль) в смеси 10% водной хлористо-водородной кислоты (10 мл) и тетрагидрофурана (50 мл), перемешивают. По прохождении 1 ч добавляют насыщенный водный раствор натрия бикарбоната (50 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением названного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета (325 мг, 94%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 4,64 (д, 2Н), 5,44 (т, 1Н), 7,53 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 8,59 (т, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 9,27 (д, 1Н).
Получение 140. Синтез 5-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)бензоил]никотинонитрила.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным в получении 14, с использованием 5-(4-гидроксиметилбензоил)никотинонитрила (325 мг,
- 65 011867
1,36 ммоль), в виде твердого вещества белого цвета (448 мг, 79%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,90 (т, 3Н), 1,52 (секстет, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,64 (т, 2Н), 5,41 (уш.с, 2Н), 6,74 (д, 1Н), 7,66 (д, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 8,62 (т, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 12,86 (с, 1Н).
Пример 103. Синтез 1-(2-гидрокси-3-пропил-4-{4-[5-(2Н-тетразол-5-ил)пиридин-3карбонил]бензилокси } фенил)этанона.
В соответствии с общей методикой из примера 1, с использованием 5-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2пропилфеноксиметил)бензоил]никотинонитрила (448 мг, 1,08 ммоль), натрия азида (703 мг, 10,8 ммоль) и триэтиламина гидрохлорида (1,49 г, 10,8 ммоль), получают названный в заголовке продукт в виде твердого вещества белого цвета (338 мг, 66%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,90 (т, 3Н), 1,53 (секстет, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 2,64 (т, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 6,76 (д, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,84 (д, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 8,68 (т, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 9,46 (д, 1Н), 12,86 (с, 1Н); МС (ионизация электрораспылением отрицательная) т/ζ (относительная интенсивность) 456 (100).
Пример 104. Синтез 5-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)бензоил]никотиновой кислоты.
Лития гидроксид (289 мг, 12,06 ммоль) добавляют к раствору 5-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2пропилфеноксиметил)бензоил]никотинонитрила (500 мг, 1,21 ммоль) в смеси диоксана (10 мл) и воды (10 мл), перемешивают. Нагревают раствор до кипения с обратным холодильником. По прохождении 1 ч охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (100 мл) и промывают этилацетатом. Подкисляют с помощью 10% водной хлористо-водородной кислоты (15 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Остаток очищают путем обрабатывания ультразвуком в эфире в течение 1 ч. Фильтруют полученный осадок с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (262 мг, 50%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,86 (т, 3Н), 1,48 (секстет, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,59 (т, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 7,62 (д, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,84 (д, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 12,82 (с, 1Н), 13,72 (уш.с, 1Н); МС (ионизация электрораспылением отрицательная) т/ζ (относительная интенсивность) 432 (100).
Получение 141. Синтез 5-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил} никотинонитрила.
Добавляют цинковую пыль (5,00 г, 76,5 ммоль) к раствору 5-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2пропилфеноксиметил)бензоил]никотинонитрила (4,50 г, 10,9 ммоль) в уксусной кислоте (70 мл) и энергично перемешивают. По прохождении 1 ч реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют 1 н. кислоту хлористо-водородную (200 мл). Экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Остаток очищают флеш-хроматографией, элюируя смесью ацетон/гексан с получением названного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета (2,80 г, 62%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,86 (т, 3Н), 1,47 (секстет, 2Н), 2,56 (м, 5Н), 5,22 (с, 2Н), 5,88 (м, 1Н), 6,32 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 7,44 (к, 4Н), 7,79 (д, 1Н), 8,27 (т, 1Н), 8,88 (дд, 1Н), 12,84 (с, 1Н).
Пример 105. Синтез 1-[2-гидрокси-4-(4-{гидрокси-[5-(2Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил]метил}бензилокси)-3-пропилфенил]этанона.
В соответствии с общей методикой из примера 1, с использованием 5-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}никотинонитрила (473 мг, 1,14 ммоль), натрия азида (738 мг, 11,4 ммоль) и триэтиламина гидрохлорида (1,56 г, 11,4 ммоль) получают названный в заголовке продукт в виде твердого вещества белого цвета (170 мг, 33%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,85 (т, 3Н), 1,35 (с, 1Н), 1,47 (секстет, 2Н), 2,56 (м, 5Н), 5,22 (уш.с, 2Н), 5,93 (д, 1Н), 6,29 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 7,45 (к, 4Н), 7,78 (д, 1Н), 8,39 (т, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 9,07 (д, 1Н), 12,83 (с, 1Н); МС (ионизация электрораспылением отрицательная) т/ζ (относительная интенсивность) 458 (100).
Пример 106. Синтез 5-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}никотиновой кислоты.
- 66 011867
Лития гидроксид (1М водный раствор, 11,4 мл, 11,4 ммоль) добавляют к раствору 5-{[4-(4-ацетил-3гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}никотинонитрила (473 мг, 1,14 ммоль) в диоксане (10 мл). Реакционную смесь нагревают до 80°С. По прохождении 2 ч охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду (50 мл). Промывают раствор этилацетатом (25 мл) и отбрасывают. Подкисляют водную фракцию 10% хлористо-водородной кислотой и экстрагируют смесью изопропиловый спирт/дихлорметан (25%:75%). Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Обрабатывают ультразвуком остаток в ацетонитриле (10 мл) и фильтруют с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (210 мг, 42%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,86 (т, 3Н), 1,47 (секстет, 2Н), 2,55-2,59 (м, 5Н), 5,22 (уш.с, 2Н), 5,90 (уш.с, 1Н), 5,70 (д, 1Н), 7,43 (к, 4Н), 7,79 (д, 1Н), 8,21 (т, 1Н), 8,82 (д, 1Н), 8,92 (д, 1Н), 12,84 (с, 1Н); МС (ионизация электрораспылением отрицательная) т/ζ (относительная интенсивность) 434 (100).
Получение 142. Синтез 2-гидроксиметилизоникотинонитрила.
Аммония персульфат (70,1 г, 307 ммоль) добавляют к раствору изоникотинонитрила (16,00 г, 154 ммоль) в смеси метанол/вода/серная кислота (275 мл:135 мл:11 мл). Нагревают раствор до кипения с обратным холодильником. По прохождении 24 ч реакционную смесь выливают на лед и нейтрализуют раствором аммония гидроксида (70 мл). Раствор экстрагируют хлороформом (3x600 мл). Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Остаток очищают флеш-хроматографией, элюируя смесью ацетон/дихлорметан (1:6), с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (5,86 г, 28%).
Ή ЯМР (СПС13) δ 3,17 (т, 1Н), 4,84 (д, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,74 (д, 1Н).
Получение 143. Синтез 2-формилизоникотинонитрила.
Селена диоксид (2,69 г, 24,2 ммоль) добавляют к раствору 2-гидроксиметилизоникотинонитрила (5,86 г, 43,7 ммоль) в диоксане (120 мл). Реакционную смесь нагревают до 80°С. По прохождении 4 ч охлаждают до комнатной температуры. Добавляют дихлорметан (500 мл) и броунмиллерит, перемешивают. По прохождении 15 мин фильтруют сквозь слой кремния диоксида, элюируя дихлорметаном. Фильтрат упаривают при сниженном давлении с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета (5,30 г, 92%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,19 (дд, 1Н), 8,34 (т, 1Н), 9,07 (дд, 1Н), 10,01 (с, 1Н).
Получение 144. Синтез 2-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}изоникотинонитрила.
Изопропилмагния хлорид (2М раствор в тетрагидрофуране, 2,98 мл, 5,95 ммоль) добавляют к раствору 1 -(4-иодбензилокси)-2-пропил-3-триметилсиланилокси-4-( 1 -триметилсиланилоксивинил)бензола (3,00 г, 5,41 ммоль) в тетрагидрофуране (0,1М), охлажденному до 0°С. По прохождении 15 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. По прохождении 1 ч реакционную смесь охлаждают до -78°С. С помощью шприца добавляют раствор 2-формилизоникотинонитрила (612 мг, 5,95 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). По прохождении 1 ч реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Добавляют 10% кислоту хлористо-водородную (30 мл). По прохождении 5 мин выливают реакционную смесь в воду и экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат с помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Остаток очищают флеш-хроматографией, элюируя смесью метанол/дихлорметан с последующим растиранием с ацетонитрилом, с получением названного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета (1,71 г, 76%).
Ή ЯМР (СПС13) δ 0,95 (т, 3Н), 1,56 (секстет, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,69 (т, 2Н), 4,50 (д, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 5,84 (д, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 7,41 (м, 4Н), 7,51 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 8,76 (д, 1Н), 12,74 (с, 1Н).
Пример 107. Синтез 2-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}изоникотиновой кислоты.
Лития гидроксид (2М водный раствор, 20,4 мл, 40,8 ммоль) добавляют к раствору 2-{[4-(4-ацетил-3гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}изоникотинонитрила (1,70 г, 4,08 ммоль) в диоксане (40 мл) и перемешивают. Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником. По прохождении 4 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 1н. хлористо-водородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат с
- 67 011867 помощью натрия сульфата, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением остатка. Остаток обрабатывают ультразвуком в ацетонитриле и фильтруют с получением названного в заголовке продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (1,60 г, 90%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 0,86 (т, 3Н), 1,46 (секстет, 2Н), 2,56 (м, 5Н), 5,21 (с, 2Н), 5,82 (с, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 7,41 (м, 4Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 12,83 (с, 1Н); МС (ионизация электрораспылением отрицательная) т/ζ (относительная интенсивность) 434 (100).
Получение 145. Синтез 3-(4-гидроксиметилбензил)бензойной кислоты метилового эфира.
Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (550 мг, 0,476 ммоль) добавляют к смеси 3бромметилбензойной кислоты метилового эфира (3,0 г, 13,09 ммоль) и 4-(гидроксиметил)фенилборной кислоты (2,99 г, 19,68 ммоль) в смеси толуола (125 мл) и 2 М раствора натрия карбоната (62 мл). Смесь дегазируют, помещают в атмосферу азота и нагревают до 85°С, выдерживая при этой температуре в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривают под вакуумом и остаток черного цвета распределяют между насыщенным раствором натрия бикарбоната и дихлорметаном. Далее фракции разделяют, водную фракцию еще дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают под вакуумом. Остаток очищают флеш-хроматографией (20% тетрагидрофуран в гексане) с получением 2,71 г названного в заголовке соединения в виде желтого масла: МС (т/ζ): 239 (М-ОН).
Ή ЯМР (СПС13) δ 7,92 (м, 2Н), 7,42-7,36 (м, 2Н), 7,34-7,29 (м, 2Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 1,79 (с, 1Н).
Следующие соединения получают с помощью методики сочетания, аналогичной описанной в получении 145.
Получение 146. 4-(3-Гидроксиметилбензил)бензойной кислоты метиловый эфир.
МС (т/ζ): 239 (М-ОН).
Получение 147. 3-(3-Гидроксиметилбензил)бензойной кислоты метиловый эфир:
МС (т/ζ): 239 (М-ОН).
Получение 148. 4-(4-Гидроксиметилбензил)бензойной кислоты метиловый эфир.
МС (т/ζ): 239 (М-ОН).
Получение 149. 3-(4-Гидроксиметилбензил)бензонитрил.
МС (т/ζ): 206 (М-ОН).
Получение 150. Синтез 3-(4-иодметилбензил)бензойной кислоты метилового эфира.
Связанные со смолой трифенилфосфин (7,59 г, 22,77 ммоль), йод (5,79 г, 22,81 ммоль) и имидазол (1,55 г, 22,76 ммоль) в дихлорметане (65 мл) осторожно перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют раствор спирта из получения 284 (2,92 г, 11,39 ммоль) в дихлорметане (65 мл) и перемешивание продолжают еще в течение 1 ч. Твердое вещество отделяют фильтрованием сквозь броунмиллерит. Маточный раствор промывают насыщенным раствором натрия бисульфита, водой и солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СБС1з) δ 9,24 (м, 2Н), 7,39 (м, 2Н), 7,36-7,32 (м, 2Н), 7,14 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н).
Следующие соединения получают по методике, аналогичной описанной в получении 150.
Получение 151. 4-(3-Иодметилбензил)бензойной кислоты метиловый эфир.
МС (т/ζ): 239 (М4).
Получение 152. 3-[(4-Иодметилбензил)]бензонитрил.
МС (т/ζ): 206 (М4).
Получение 153. 3-(3-Иодметилбензил)бензойной кислоты метиловый эфир.
МС (т/ζ): 239 (М4).
Получение 154. 4-(4-Иодметилбензил)бензойной кислоты метиловый эфир.
МС (т/ζ): 239 (М4).
Получение 155. Синтез 3-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-иодфеноксиметил)бензил]бензойной кислоты метилового эфира.
Карбонат калия (675 мг, 4,88 ммоль) добавляют к раствору 4-ацетил-3-гидрокси-2-иодфенола (925 мг, 3,33 ммоль) и 3-(4-иодметилбензил)бензойной кислоты метилового эфира (1,21 г, 3,30 ммоль) в ацетоне (65 мл). Полученную суспензию нагревают до 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают под вакуумом. Остаток переносят в дихлорметан, промывают 1н. хлористо-водородной кислотой, солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают с получением твердого вещества желтого цвета. Полученное твердое вещество растворяют в дихлорметане, при добавлении этилацетата образуется белый осадок. Твердое вещество белого цвета отфильтровывают и маточный раствор очищают флеш-хроматографией, элюируя смесью 20% этилацетат в гексане. Осадок и вещества после хроматографирования объединяют с получением названного в заголовке соединения (1,04 г) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета: МС (т/ζ) 517 (М+1), 515 (М-1);
- 68 011867
Ή ЯМР δ (С0С1з); 13.58 (с. 1Н). 7.93 (м. 2Н). 7.74 (д. 1=9.0 Гц. 1Н). 7.45-7.38 (м. 4Н). 7.25 (д. 1=8.0 Гц. 2Н). 6.50 (д. 1=9.0 Гц. 1Н). 5.27 (с. 2Н). 4.07 (с. 2Н). 3.94 (с. 3Н). 2.63 (с. 3Н).
Следующие соединения получают по методике. аналогичной описанной в получении 155.
Получение 156. 3-{ [4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-иодфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензонитрил.
МС (т/ζ) 500 (М+1).
Получение 157. 3-[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-иодфеноксиметил)бензил]бензонитрил.
МС (т/ζ) 484 (М+1).
Получение 158. Синтез 3-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пиридин-2-илфеноксиметил)бензил]бензойной кислоты метилового эфира.
Смесь 3-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-иодфеноксиметил)бензил]бензойной кислоты метилового эфира (417 мг. 0.808 ммоль). 2-трибутилстаннанилпиридина (1.72 г. 4.67 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (111 мг. 0.096 ммоль) в толуоле (19 мл) тщательно дегазируют. помещают в атмосферу азота и нагревают до 100°С. выдерживая при этой температуре в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают под вакуумом. Полученный таким образом остаток очищают флеш-хроматографией (от 20% до 40% этилацетата в гексане) с получением названного в заголовке соединения (230 мг) в виде желтого масла: МС (т/ζ): 468 (М+1);
Ή ЯМР (СПС13) δ 8.74 (м. 1Н). 7.87 (м. 2Н). 7.78 (м. 2Н). 7.56 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.36-7.27 (м. 3Н). 7.17 (д. 1=8.0 Гц. 2Н). 7.11 (д. 1=8.0 Гц. 2Н). 6.60 (д. 1=9.0 Гц. 1Н). 5.14 (с. 2Н). 3.99 (с. 2Н). 3.89 (с. 3Н). 2.61 (с. 3Н).
Следующие соединения получают по методике. аналогичной описанной в получении 158.
Получение 159. 3-[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-пиридин-2-илфеноксиметил)бензил]бензойной кислоты метиловый эфир.
МС (т/ζ) 468 (М+1).
Получение 160. 3-[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-пиридин-3-илфеноксиметил)бензил]бензойной кислоты метиловый эфир.
МС (т/ζ) 468 (М+1).
Получение 161. 3-[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-пиридин-4-илфеноксиметил)бензил]бензойной кислоты метиловый эфир.
МС (т/ζ) 468 (М+1).
Получение 162. 3-{ [4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-тиазол-2-илфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензонитрил.
МС (т/ζ) 457 (М+1).
Получение 163. 3-[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-тиофен-2-илфеноксиметил)бензил]бензойной кислоты метиловый эфир.
МС (т/ζ) 473 (М+1).
Получение 164. 4-[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-тиофен-2-илфеноксиметил)бензил]бензойной кислоты метиловый эфир.
МС (т/ζ) 473 (М+1)
Получение 165. 3-[3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-тиофен-2-илфеноксиметил)бензил]бензойной кислоты метиловый эфир.
МС (т/ζ) 473 (М+1).
Получение 166. 4-[3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-тиофен-2-илфеноксиметил)бензил]бензойной кислоты метиловый эфир.
МС (т/ζ) 473 (М+1).
Получение 167. 3-[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-тиазол-2-илфеноксиметил)бензил]бензойной кислоты метиловый эфир.
МС (т/ζ) 474 (М+1).
Примеры 107-123. Соединения из примеров в следующей таблице получают по способу. по существу сходному со способом. описанным сначала в получении 158. с последующим осуществлением методики. аналогичной описанной в примере 1 для соединения формулы I. где Ζ представляет собой тетразолил. или методики. аналогичной описанной в примере 35 для соединения формулы I. где Ζ представляет собой карбоновую кислоту.
- 69 011867
Пример № Химическое название Структура Физические данные
107 3-(4-(4-Ацетил-З-гидрокси-2-тиофен-2илфеноксиметил)бензил]бензойная кислота ГГй 'н ЯМР (ДМСО-сЬ) й 13,46 (с, 1Н), 12,79 (уш.с, 1Н), 7,93 (д, Я-8,8 Гц, 1Н), 7,77-7,73 (ы, 2Н), 7,54 (дд, 7-5,0 Гц и 1,0 Гц, 1Н), 7,49-7,37 (м, 4Н), 7,33 (м, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 7,08-7,05 (м, 1Н), 6,84 (д, σ=9,0 Гц, 1Н) , 5,27 (с, 2Н>, 3,99 (с, 2Н), 2,60 (с, ЗН); МС (т/ζ): 459 (м+1).
108 4 -[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-тиофен-2илфеноксиметил)бензил]бензойная кислота ЯМР (ДМСО-ск) δ 13,45 (с, 1Н), 12,78 (с, 1Н), 7,93 (д, 0=9,3 ГЦ, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,55 (м, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,33 (м, 4Н), 7,23 (д, 0=8,0 Гц, 2Н), 7,08-7,05 (м, 1Н) , 6, 84 (д, σ=9,0 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н) , 3,99 (с, 2Н), 2,60 (с, ЗН); МС (γπ/ζ): 459 (М+1) .
109 3-[3-{4-Ацетил-3-гидрокси-2-тиофен-2илфеноксиметил)бензил]бензойная кислота ΊΓΟΟ ° *Н ЯМР (ДМСО-а6) 8 13,45 (с, 1Н), 12,91 (с, 1Н), 7,93 (д, σ=9,0 Гц, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,52 (м, 1Н) , 7,46-7,37 (м, ЗН), 7,31-7,19 (м, 4Н), 7,04 (и, 1Н) , 6,84 (д, Д=9,0 Гц, 1Н), 5,26 (с, 2Н) , 3,99 (с, 2Н) , 2, 61 (с, ЗН) ; МС (т/ζ) : 459 (М+1).
110 111 112 4-[3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-тиофен-2илфеноксиметил)бензил]бензойная кислота 1-(2-Гидрокси-3-пиридин-2-ил-4-{4-[3(2Н-тетразол-5- ил)бензил]бензилокси)фенил)этанон 1-(2-Гидрокси-4-{4-[3-(2Н-тетразол-5- ил)бензил]бензилокси}-З-тиофен-2илфенил)этанон о он ы=Ц ίΥχοο4’ тго *Н ЯМР (ДМСО-с1б) δ 13,45 (с, 1Н) 12,79 (уш.с, 1Н) , 7,93 (д, Л=9,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, σ=8,2 Гц, 2Н) , 7,52 (м, 1Н), 7,39 (и, 1Н) , 7,31-7,18 (м, 6Н), 7,04 (м, 1Н), 6,83 (д, Я=9,2 Гц, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 3, 98 (с, 2Н) , 2,61 (с, ЗН); МС (т/ζ): 459 (М+1) ]Н ЯМР (ДМСО-06) δ 13,09 (с, 1Н), 8,62 £м, 1Н), 7,95-7,78 (м, 4Н>, 7,51-7,41 (м, ЗН), 7,31 (м, 2Н) , 7,23-7,17 (м, 4Н)г 6,79 (д, σ=9,3 Гц, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,0 (с, 2Н) , 2,59 (с, ЗН) ; мс (т/ζ): 478 (М+1). гН ЯМР (ДМСО-6б) δ 13,4 6 (с, 1Н), 7,92 (и, 2Н), 7,83 (м, 1Н), 7,55-7,42 (м, 4Н), 7,34 (д, Д=7,1 Гц, 2Н), 7,27 (д, Я=8,2 Гц, 2Н), 7,06 (м, 1Н) , 6,84 (л, Д=8,2 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 2,60 (с, ЗН); МС (т/ζ): 483 (М+1).
113 3-[4-(4-Ацетил-2-циано-3- гидроксифеноксиметил)бензил]бензойная кислота гН ЯМР (ДМСО-ά^) δ 12,86 (уш.с, 1Н), 12,58 (с, 1Н), 7,83-7,73 (м, ЗН), 7,48 (д, Я=7,5 Гц, 1Н), 7,42-7,34 (м, ЗН), 7,25 (д, г=8,0 Гц, 2Н) , 6,57-6,51 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,0 (с, 2Н), 2,53 (с, ЗН); МС (т/ζ) : 375 (М-СИ).
- 70 011867
114
3- [4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-пиридин-
4- илфеноксиметил)бензил]бензойная кислота
115
3- [4- (4-Ацетил-3-гидрокси-2-пиридин2-илфеноксиметил)бензил]бензойная кислота
116
3-[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-тиазол-2илфеноксиметил)бензил)бензойная кислота
1Н ЯМР (ДМСО-Дб) δ 13,2 (С, ΙΗ), (м, 2Η), 8,12 (д, ΙΗ) , 8,02 (Д, 2Η), 7,76-7,73 (μ, 7,45 (μ, ΙΗ), 7,42Η), 7,27-7,19 (Μ, (д, 1=9,2 Гц, ΙΗ) , !Η), 3,98 (с, 2Η), )Η) ; МС (т/ζ): 454 (Μ+1) .________________________________________ ψ ЯМР (ДМСО-ск) δ 13,12 (уш.с, ΙΗ), 8,9 (Д, 1=5,2 Гц, 1Η), 8,47 (и, ΙΗ), 8,16 (д, 1=9,2 Гц, ΙΗ) , 8,0 (Д, 3=3, Ί Гц, ΙΗ), 7,88 (μ, ΙΗ) , 7,75-7,73 (μ, 2Η), 7,46 (μ, ΙΗ), 7,41-7,36 (μ, ΙΗ), 7,257,17 (μ, 4Η) , 6,95 (д, 1=9,0 Гц, ΙΗ), 5,24 (с, 2Η) , 3,97 (с, 2Η) , 2,64 (с, ЗН); МС (т/ζ) : 454 (М+1) ___________________
ЯМР (ДМСО-а6) δ 12,85 (уш.с, 8,03 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,79(м, ЗН), 7, 50-7,38 (м, 7,28 (д, σ=8,0 Гц, 2Н), (д, Л=9,0 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 2,60 (с, ЗН); МС (πι/ζ) : 460 (М+1) .
117 3-[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-пиридин- 3-илфеноксиметил)бензил]бензойная кислота ‘Η ЯМР (ДМСО-йй) й 12,93 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,48 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,0 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,78-7,73 (м, ЗН), 7,47-7,36 (м, ЗН), 7,20 (с, 4Н), 6,86 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 2,61 (с, ЗН) ,· МС (т/ζ) : 454 (М+1).
118 4 [4- (4-Аце1,ил-3-гидрокси-2-пиридин- 4-илфекоксиметил)бензил]бензойная кислота 'ЛА-., 5 δ он ЯМР (ДМСО-с1б) & 13,24 (с, 1Н), 8,88 {Μ, 2Н), 8,13 (д, 5=9,3 Гц, 1Н), 8,05 (м, 2Н), 7,83 (м, 2Н), 7,32 (д, σ=8,3 Гц, 2Н), 7,27-7,19 (и, 4Н), 6,99 (д, 0==9,3 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 3,98 (с, 2И), 2,63 (с, ЗН); МС (т/ζ): 454 (М+1).
119 3- [3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-пиридин- 4- илфеноксиметил)бензил]бензойная кислота ττα 0 ЯМР (ДМСО-с1б) δ 13,20 (с, 1Н)г 8,83 (дд, 5=6,6 Гц и 1,3 Гц, 2Н) , 8,1 (д, 5=9,3 Гц, 1Н), 7,94 (д, 5=6,5 Гц, 2Н), 7,75 (м, 2Н) , 7,45-7,37 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 7,16 (м, ЗН), 6,92 (д, 5=9,0 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 2,64 (с, ЗН); МС (т/ζ): 454 (М+1).
120 121 4-[3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-пиридин4-илфеноксиметил)бензил]бензойная кислота 1-(2-Гидрокси-З-пиридин-4-ил-4-{4-[3(2Н-тетразол-5- ил)бензил]бензилокси(фенил)этанон ΥΓΟ τνα гн ямр (дмсо-ае) δ 13,23 (с, 1Н), 8,88 (д, 5=6,5 Гц, 2Н), 8,12 (д, 5=9,0 Гц, 1Н), 8,01 (д, 5=6,5 Гц, 2Н), 7,84 (д, 5=8,2 Гц, 2Н), 7,29-7,24 (м, ЗН), 7,18-7,14 (м, ЗН), 6,92 (д, 5=9,0 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 2,64 (с, ЗН); МС (т/ζ): 454 (М+1). *Н ЯМР (ДМСО-άς) 5 12,96 (с, 1Н), 8,65 (уш.с, 1Н), 8,01 (д, 5=9,0 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,83 (д, 5=7,1 Гц, 1Н), 7,527,42 (м, 5Н), 7,23 (с, 5Н), 6,86 (д, 5=9,0 Гц, 1Н) , 5,20 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 2,60 (с, ЗН); МС (т/ζ): 478 (М+1).
122 1-(2-Гидрокси-3~пиридин-3-ил-4-{4- 3(2Н-тетразол-5- ил)бензил]бензилокси(фенил)этанон тУо *Н ЯМР (ДМСО-йб) 3 12,98 (С, 1Н), 8,66-8,53 (Μ, 2Н), 8,03 (Л, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н>, 7,83 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,617,42 (м, ЗН), 7,23 (м, 4Н), 6,88 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н) , 2,61 (с, ЗН) ; МС (т/ζ) : 478 (М+1) .
- 71 011867
123 1-(2-Гидрокси-3-пиридин-2-ил-4-{4-[3(2Н-тетразол-5- ил)бензил]бензилокси]фенил)этанон №4 тш 'н яме (дмсо-с!6) 8 13,09 (с, 1Н), 8,62 (м, 1Н), 7,95-7,78 (м, 4Н), 7,51-7,41 (м, ЗН), 7,31 (м, 2Н), 7,23-7,17 (м, 4Н) , 6,79 (д, 1-9,3 Гц, 1Н> , 5,17 (с, 2Н) , 4,0 (с, 2Н) , 2,59 (с, ЗН); МС (т/ζ): 478 (М+1).
Примеры 124-126. Соединения из примеров в следующей таблице получают с использованием методики, аналогичной методике сочетания, описанной в получении 158, с последующим осуществлением методики, аналогичной методике гидролиза эфира, описанной в примере 35.
Пример № Химическое название Структура Физические данные
124 3-{[4-(4-Ацетил~3-гидрокси-2тиазол-2- илфеноксиметил)фенил]гидроксиметил) бензойная кислота ХН ЯМР (ДМСО-сЦ) 5 3,03 (д, σ=3,0 Гц, 1Н), 7,95-7,92 (м, 1Н), 7,85 (д, σ-3,5 Гц, 1Н), 7,81-7,74 (м, 2Н), 7,62-7,57 (м, 1Н), 7,50-7,46 (м, 2Н), 7,44-7,37 См, ЗН), 6,91 (д, Д=9,2 Гц, 1Н), 6,05-6,00 (уш.с, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 2,59 (с, ЗН); МС (га/ζ): 474 (М-1).
125 3-{[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2пиридин-3- илфеноксиметил)фенил]гидроксиметил} бензойная кислота :Н ЯМР (ДМСО-бб) б 12,9 (с, 1Н) , 8,71-8,53 (м, 2Н), 8,06-7,97 (м, 2Н), 7,93-7,89 (м, 1Н), 7,79-7,73 (м, 1Н), 7,64-7,54 (м, 2Н), 7,44-7,36 (м, 1Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 7,26-7,18 (м, 2Н), 6,87 (д, С=9,2 Гц, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н) , 2,61 (с, ЗН) ; МС (πι/ζ) : 468 (М-1).
126 3-( [4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2пиридин-4- илфеноксиметил)фенил]гидроксиметил} бензойная кислота тт :Н ЯМР (ДМСО-сЗб) 8 8,60 (уш.с, 2Н), 8,03 (д, σ=9,2 Гц, 1Н), 7,98-7,92 (уш.с, 1Н), 7,79 (д, σ=7,5 Гц, 1Н), 7,60 (д, ^7,9 Гц, 1Н), 7,47-7,33 (м, 5Н), 7,29-7,23 (м, 2Н), 6,87 (д, 0=9,2 Гц, 1Н), 6,02 (уш.с, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 2,63 (с, ЗН); МС (т/ζ): 468 (ΜΙ) +
Примеры 127-131. Соединения из примеров в следующей таблице получают по методике, аналогичной методике алкилирования, описанной в получении 155. Далее, для соединений формулы I, где Ζ представляет собой тетразолил, соединения из примеров получают по методике, аналогичной описанной в примере 1, или для соединений формулы I, где Ζ представляет собой карбоновую кислоту, соединения из примеров получают по методике, аналогичной методике снятия защиты, описанной в получении 33, с последующим осуществлением методики, аналогичной методике гидролиза эфира, описанной в примере 35.
Пример № Химическое название Структура Физические данные
127 1-[2-Гидрокси-4-(4-{гидрокси-[3(2Н-тетразол-5- ил)фенил]метил}бензилокси)-3тиофен-З-илфенил]этанон ΥΧΌ *Н ЯМР {ДМСО-с1б) δ 13,1 (с, 1Ю , 8,12 (уш.с, 1Н), 7,94 (д, σ=9,2 Гц, 1Н), 7,91-7,87 (м, 1Н), 7,60-7,48 (м, 4Н), 7,457,42 (м, 2Н), 7,36-7,34 (м, 2Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 6,136,10 (м, 1Н), 5,83-5,80 (м, 1Н), 5,23 (м, 2Н), 2,62 (м, ЗН); МС (т/ζ): 497 (Μ -1).
128 3-{[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2тиофен-3- илфеноксиметил)фенил]гидроксиметил} бензойная кислота гго *Н ЯМР (ДМСО-с1б) δ 7,96-7,93 (м, 2Н), 7,80-7,76 (м, 1Н), 7,61-7,56 (м, 2Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,44-7,25 (м, 6Н), 6,83 (д, 0=9,2 Гц, 1Н), 5,77 (с, 1Н) , 5,23 (с, 2Н) , 2,63 (с, ЗН); МС (т/ζ): 473 (М-1).
129 1-[2-Гидрокси-4-(4-{гидрокси-[3(2Н-тетразол-5- ил)фенил]метил}бензилокси)-3тиофен-2-илфенил]этанон }Н ЯМР (ДМСО-с16) δ 13,5 (уш.с, 1Н), 8,16-8,10 (уш.с, 1Н), 7,95 (д, Д=8,8 Гц, 1Н), 7,927,86 (м, 1Н), 7,62-7,50 (м, ЗН), 7,49-7,36 (м, 5Н), 7,147,07 (м, 1Н), 6,87 (д, Д=9,2 Гц, 1Н), 6,14-6,11 (м, 1Н), 5,84-5,82 (м, 1Н) , 5,31 (м, 2Н), 2,64 (с, ЗН); МС (τπ/ζ) : 497 (М-1) .
- 72 011867
130 3-{[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2тиофен-2- илфеноксиметил)фенил]гидроксиметил} бензойная кислота Ж ЯМР (ДМСО-сЦ) δ 13,5 (с, 1Н), 7,97-7,90 (м, 2Н), 1,197,73 (м, 1Н), 7,62-7,53 (м, 1Н), 7,56-7,53 (м, 1Н), 7,467,31 (м, 6Н), 7,10-7,04 (м, 1Н) , 6,83 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,00 (уш.с, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 2,60 (с, ЗН); МС (т/ζ): 473 (М-1).
131 1-[2-Гидрокси-4-(4-{гидрокси-[3(2Н-тетразол-5- ил)фенил]метил}бензилокси)-3пиридин-2-илфенил]этанон ХН ЯМР (ДМСО-сЦ) δ 13,1 (уш.с, 1Н) , 8,68-8,60 (м, 1Н), 8,128,02 (уш.с, 1Н), 7,97 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,88-7,78 (м, 2Н), 7,50-7,43 (м, ЗН) , 7,417,31 (м, ЗН), 7,27-7,21 (м, 2Н), 6,82 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,03 (уш.с, 1Н) , 5,76 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 2,62 (с, ЗН); МС (т/ζ): 492 (М-1).
Примеры 132-141. Соединения из примеров в следующей таблице получают по методике, аналогичной методике алкилирования, описанной в получении 155, с последующим осуществлением методики, аналогичной описанной в примере 1, для соединений формулы I, где Ζ представляет собой тетразолил, или методики, аналогичной описанной в примере 13, для соединений формулы I, где Ζ представляет собой карбоновую кислоту.
Пример № Химическое название Структура Физические данные
132 3-[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2иодфеноксиметил)бензил]бензойная кислота Ύτ4' о он ХН ЯМР (ДМСО-с16) δ 13,5 (с, 1Н), 12,9 (уш.с, 1Н), 8,0 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,84-7,77 (м, 2Н), 7,54 (д, 1=7,8 Гц, 1Н) , 7,46-7,41 (м, ЗН), 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 2Н) , 6,78 (д, 1=9,0 Гц), 5,33 (с, 2Н) , 4,05 (с, 2Н), 2,63 (с, ЗН); МС (т/ζ): 501 (М-1).
133 3-[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2пропилфеноксиметил)бензил]бензойная кислота ГЖ' о он ЯМР (ДМСО-аб) δ 12,90 (уш.с, 1Н), 12,82 (с, 1Н), 7,79-7,73 (м, ЗН) , 7,49 (м, 1Н) , 7,417,33 (м, ЗН), 7,26 (д, 1=8,0 Гц, 2Н) , 6,69 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,0 (с, 2Н) , 2,54 (с, 5Н) , 1,50-1,40 (м, 2Н) , 0,84 (т, 1=7,5 Гц, ЗН); МС (т/ζ): 419 (М+1).
134 4-[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2прогшлфеноксиметил)бензил]бензойная кислота 0 о он ХН ЯМР (ДМСО-сЦ) δ 12,82 (с, 1Н), 12,73 (уш.с, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,77 (д, 1=9,2 Гц, 1Н) , 7, 36-7,32 (м, 4Н) , 7,26 (д, 1=8,0 Гц, 2Н) , 6,69 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н) , 4,0 (с, 2Н), 2,57-2,53 (м, 5Н), 1, 50-1,40 (м, 2Н) , 1,15 (т, 1=7,0 Гц, ЗН); МС (т/ζ): 419 (М+1).
135 136 137 4-[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2метилфеноксиметил)бензил]бензойная кислота 4-[4-(4-Ацетил-2-хлор-3гидроксифеноксиметил)бензил]бензойная кислота 1-(2-Гидрокси-3-иод-4-(4-[3-(2Нтетразол-5- ил)бензил]бензилокси}фенил)этанон аж- о он *Н ЯМР (ДМСО-аб) δ 12,82 (с, 1Н), 12,77 (уш.с, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,77 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,38-7,32 (м, 4Н), 7,25 (Л, 1=7,0 Гц, 2Н) , 6,70 (Д, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,0 (с, 2Н) , 2,55 (с, ЗН), 2,0 (с, ЗН); МС (т/ζ): 389 (М-1). ЯМР (ДМСО-с1б) δ 13,11 (с, 1Н), 12,83 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=9,2 Гц, 1Н) , 7,74 (м, 2Н), 7,39-7,32 (м, 4Н), 7,27 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,87 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 4,0 (с, 2Н), 2,59 (с, ЗН); МС (т/ζ): 411 (М+1). ГН ЯМР (ДМСО-аб) δ 13,48 (с, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 7,84 (Д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,53-7,41 (м, 4Н) , 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 2Н) , 6,74 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 4,05 (с, 2Н) , 2,59 (с, ЗН); МС (т/ζ): 527 (М+1).
138 4-[3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2пропилфеноксиметил)бензил]бензойная кислота хж О ом 1Н ЯМР (ДМСО-аб) δ 12,82 (с, 1Н) , 12,79 (с, 1Н), 7,83 (м, 2Н) , 7,76 (д, 1=9,0 Гц, 1Н) , 7,34-7,30 (м, ЗН), 7,27-7,20 (м, ЗН), 6,67 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 2,54-2,47 (м, 5Н) , 1,451,36 (м, 2Н), 0,80 (т, 1=7,5 Гц, ЗН); МС (т/ζ): 419 (М+1).
- 73 011867
139 4-[3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2метилфеноксиметил)бензил]бензойная кислота ίΑΛ о он 1Н ЯМР (ДМСО-с16) δ 12,82 (с, 1Н) , 12,75(с, 1Н), 7,84 (д, σ=8,1 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,34-7,25 (м, 5Н) , 7,20 (д, Д=7,5 Гц, 1Н) , 6,68 (д, Д=9,1 Гц, 1Н> , 5,19 (с, 2Н) 4,02 (с, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 1,97 (с, ЗН) ; МС (ш/ζ): 391 (М+1).
140 4- [3- (4-Ацетил-2-хлор-3- .. η гА 0 он 1Н ЯМР (ДМСО-д6) δ 13,12 (с, 1Н) 12,83 (с, 1Н), 7,90 (д, Д=9,1 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,35-7,27 (м, 5Н), 7,22 (д, Д»7,1 Гц, 1Н) , 6,85 (д, Д=9,0 Гц, 1Н) , 5,29 (с, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 2,60 (с, ЗН); МС (т/ζ): 409 (М-1).
) иеизил] кислота
141 3-[4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-тиофен-3илфеноксиметил)бензил]бензойная кислота ντη 0 он 1Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ 13,1 (уш.с, 1Н), 7,95 (д, Д=9,2 Гц, 1Н) , 7,84-7,75 (м, 2Н), 7,59-7,55 (м, 1Н), 7,53-7,48 (м, 2Н), 7,46-7,39 (м, 1Н), 7,34-7,22 (м, 5Н), 6,84 (д, Д=8,8 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,02 (с, 2Н) , 2,63 (с, ЗН) ; МС (τπ/ζ) : 457 (М-1).
Получение 168. Синтез №гидрокси-2-(4-метоксифенокси)ацетамидина.
Натрия ацетат (5,1 г, 62 ммоль) добавляют к 4-метоксифеноксиацетонитрилу (5,0 г, 31 ммоль) и гидроксиламина гидрохлориду (4,3 г, 62 ммоль) в метаноле (100 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученную смесь фильтруют сквозь броунмиллерит, упаривают, перемешивают в хлороформе в течение 18 ч и фильтруют. Полученный раствор упаривают с получением названного в заголовке соединения (5,1 г). ЖХ-МС (т/ζ): 197 (М+1).
Получение 169. Синтез 4-[3-(4-метоксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]бензойной кислоты этилового эфира.
Оксалилхлорид (1,25 мл, 14 ммоль) добавляют к 4-карбоксиметилбензойной кислоты этиловому эфиру (365 мг, 1,75 ммоль) в бензоле (11 мл) и 1 капле диметилформамида при комнатной температуре в атмосфере газообразного аргона на протяжении 5 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают до состояния масла. Масло снова растворяют в диметилформамиде (10 мл) и добавляют №гидрокси-2-(4-метоксифенокси)ацетамидин (380 мг, 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Далее реакционную смесь нагревают до 120°С и перемешивают в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом (3х). Органические фракции объединяют, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают флеш-колоночной хроматографией с использованием смеси 20% этилацетат/гексан с получением названного в заголовке соединения (201 мг, 31%). ЖХ-МС (т/ζ): 369 (М+1).
Получение 170. Синтез 4-(3-гидроксиметил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)бензойной кислоты этилового эфира.
Половину аммония церия (IV) нитрата (285 мг, 0,52 ммоль) добавляют к раствору 4-[3-(4метоксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]бензойной кислоты этилового эфира (193 мг, 0,52 ммоль) в смеси ацетонитрила (9 мл) и воды (2,3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляют вторую половину аммония церия (IV) нитрата (235 мг, 0,52 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 1 ч реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором натрия гидрокарбоната, перемешивают в течение 5 мин, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (3х). Объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4 и упаривают. Остаток очищают флеш-колоночной хроматографией с использованием смеси 50% этилацетат/гексан с получением названного в заголовке соединения (720 мг, 81%). ЖХ-МС (т/ζ): 263 (М+1).
Получение 171. Синтез 4-[3-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5илметил]бензойной кислоты этилового эфира.
Добавляют РРй3 (287 мг, 0,86 ммоль) на полимерной основе к раствору 4-(3-гидроксиметил- [1,2,4]оксадиазол-5-илметил)бензойной кислоты этилового эфира (80 мг, 0,41 ммоль) в безводном СН2С12 (8 мл) в атмосфере газообразного аргона при комнатной температуре. К смеси добавляют 1-(3-хлор-2,4дигидроксифенил)этанон (115 мг, 0,62 ммоль) с последующим добавлением диизопропилазодикарбоксилата (194 мкл, 0,86 ммоль). По прохождении 1,5 ч при комнатной температуре полимер удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают. Остаток очищают флеш-колоночной хроматографией с использованием смеси 30% этилацетат/гексан с получением названного в заголовке соединения (60 мг, 34%). ЖХ-МС (т/ζ): 429 (М-1).
Пример 142. Синтез 4-[3-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]бензойной кислоты.
- 74 011867
В пробирке для обработки микроволнами добавляют 1н. кислоту хлористо-водородную (3,6 мл) к раствору 4-[3-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]бензойной кислоты этилового эфира (55 мг, 0,13 ммоль) в ЕЮН (1,2 мл). Пробирку закупоривают и нагревают в микроволновом реакторе при 150°С, выдерживая при этой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент смеси (Н2О/0,1%ТФУ)/СНзСN от 90:10 до 20:80 в качестве элюента, с получением названного в заголовке соединения (17 мг, 33%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 13,07 (с, 1Н), 12,92 (с, 1Н), 7,86 - 7,94 (м, 3 Н), 7,44 (д, 2Н), 6,89 (д, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 2,59 (с, 3Н). ЖХ-МС (т/ζ): 401 (М-1).
Получение 172. Синтез 3-[3-(4-метоксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]бензойной кислоты этилового эфира.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 4-[3-(4-метоксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]бензойной кислоты этилового эфира, с использованием 3-карбоксиметилбензойной кислоты этилового эфира (45%). ЖХ-МС (т/ζ): 369 (М+1).
Получение 173. Синтез 3-(3-гидроксиметил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)бензойной кислоты этилового эфира.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 4-(3-гидроксиметил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)бензойной кислоты этилового эфира, с использованием 3-[3-(4-метоксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]бензойной кислоты этилового эфира (81%). ЖХ-МС (т/ζ): 263 (М+1).
Получение 174. Синтез 3-[3-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5илметил]бензойной кислоты этилового эфира.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 4-[3-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]бензойной кислоты этилового эфира, с использованием 3-(3-гидроксиметил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)бензойной кислоты этилового эфира (71%). ЖХ-МС (т/ζ): 429 (М-1).
Пример 143. Синтез 3-[3-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5илметил] бензойной кислоты.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 4-[3-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]бензойной кислоты, с использованием 3-[3-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5илметил] бензойной кислоты этилового эфира.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 13,06 (с, 1Н), 12,99 (с, 1Н), 7,91 (м, 2Н), 7,83 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,46 (дд, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 2,59 (с, 3Н). ЖХ-МС (т/ζ): 401 (М-1).
Получение 175. Синтез №гидрокси-2-(3-иодфенил)ацетамидина.
Добавляют натрия карбонат (2,0г, 18,5 ммоль) к смеси 3-иодфенилацетонитрила (4,5 г, 18,5 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (1,3 г, 18,5 ммоль) в смеси ЕЮН:Н2О (10:1, 11 мл). Реакционную смесь нагревают до 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 дней. Охлаждают до комнатной температуры, затем фильтруют для отделения твердого вещества. Фильтрат упаривают с получением названного в заголовке соединения (4,94 г). ЖХ-МС (т/ζ): 277 (М+1).
Получение 176. Синтез 5-хлорметил-3-(3-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазола.
Добавляют раствор ангидрида хлоруксусной кислоты (1,5 г, 9 ммоль) в толуоле (20 мл) к Νгидрокси-2-(3-иодфенил)ацетамидину (2,5 г, 9 ммоль) в безводном толуоле (20 мл). Колбу оборудуют ловушкой Дина-Старка и кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Смесь упаривают и остаток очищают флеш-хроматографией с использованием смеси 15% тетрагидрофуран/гексан с получением названного в заголовке соединения (1,45 г, 48%).
Ή ЯМР (СЭС13) δ 7,65 (с, 1 Н), 7,59 (д, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,04 (дд, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н).
Получение 177. Синтез 1-{2-гидрокси-4-[3-(3-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-3метилфенил } этанона.
Добавляют лития карбонат (49 мг, 0,66 ммоль) и 5-хлорметил-3-(3-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол (200 мг, 0,60 ммоль) к раствору 1-(2,4-дигидрокси-3-метилфенил)этанона (110 мг, 0,66 ммоль) в безводном диметилформамиде (20 мл).
- 75 011867
Реакционную смесь нагревают до 60°С, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в Н2О и экстрагируют диэтиловым эфиром (3х). Органические фракции объединяют, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают с получением названного в заголовке соединения (150 мг). ЖХ-МС (т/ζ): 463 (М-1).
Пример 144. Синтез 3-[5-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3илметил]бензойной кислоты.
Помещают 1-{2-гидрокси-4-[3-(3-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-3-метилфенил}этанон (150 мг, 0,32 ммоль), натрия додецилсульфат (300 мг, 1,0 ммоль), К2СО3 (45 мг, 0,32 ммоль), 1-бутанол (200 мкл ) и 1 каплю толуола в Н2О (4 мл) в сосуд для обработки под давлением, после чего дегазируют с помощью аргона в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляют РбС12(МеСЫ)2 (18 мг, 0,07 ммоль). Заменяют атмосферу на монооксид углерода и нагревают смесь до 70°С при давлении монооксида углерода 20 фунт/дюйм2. Реакционную смесь нагревают до завершения реакции. Смесь черного цвета фильтруют сквозь броунмиллерит. Фильтрат подкисляют 5н. хлористо-водородной кислотой до рН 1. Образуется смесь молочно-белого цвета. Добавление небольшого количества метанола вызывает кристаллизацию. Кристаллы отфильтровывают с получением названного в заголовке соединения (79 мг, 65%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,99 (с, 1Н), 12,79 (с, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 7,52 (м, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н). ЖХ-МС (т/ζ): 381 (М-1).
Получение 178. Синтез 1-{3-хлор-2-гидрокси-4-[3-(3-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5илметокси]фенил}этанона.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 1-{2-гидрокси-4-[3-(3-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-3-метилфенил}этанона, с использованием 1-(3-хлор-2,4-дигидроксифенил)этанона (57%). ЖХ-МС (т/ζ): 483 (М-1).
Пример 145. Синтез 3-[5-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3илметил] бензойной кислоты.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 3-[5-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]бензойной кислоты из примера 140, с использованием 1-{3-хлор-2-гидрокси-4-[3-(3-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5илметокси] фенил}этанона.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,06 (с, 1Н), 12,94 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 5,71 (с, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 2,60 (с, 3Н). ЖХ-МС (т/ζ): 401 (М-1).
Получение 179. Синтез Ы-гидрокси-2-(4-иодфенил)ацетамидина.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для Ы-гидрокси-2-(3-иодфенил)ацетамидина, с использованием (4-иодфенил)ацетонитрила. ЖХМС (т/ζ): 277 (М+1).
Получение 180. Синтез 5-хлорметил-3-(4-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазола.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 5-хлорметил-3-(3-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазола, с использованием Ы-гидрокси-2-(4иодфенил)ацетамидина. ЖХ-МС (т/ζ): 335 (М+1).
Получение 181. Синтез 1-{3-хлор-2-гидрокси-4-[3-(4-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5илметокси] фенил}этанона.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 1-{2-гидрокси-4-[3-(3-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-3-метилфенил}этанона, с использованием 1-(3-хлор-2,4-дигидроксифенил)этанона и 5-хлорметил-3-(4-иодбензил)- [1,2,4]оксадиазола. ЖХ-МС (т/ζ): 485 (М+1).
Пример 146. Синтез 4-[5-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3илметил] бензойной кислоты.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 3-[5-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]бензойной кислоты из примера 140, с использованием 1-{3-хлор-2-гидрокси-4-[3-(4-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5илметокси] фенил}этанона.
- 76 011867
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,05 (с, 1Н), 12,86 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,38 (д, 2Н), 6,84 (д, 1Н), 5,72 (с, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 2,59 (с, 3Н). ЖХ-МС (т/ζ): 401 (М-1).
Получение 182. Синтез 1-{2-Гидрокси-4-[3-(4-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-3метилфенил } этанона.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 1-{2-гидрокси-4-[3-(3-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-3-метилфенил}этанона, с использованием 5-хлорметил-3-(4-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазола и 1-(2,4-дигидрокси-3метилфенил)этанона. ЖХ-МС (т/ζ): 463 (М-1).
Пример 147. Синтез 4-[5-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3илметил] бензойной кислоты.
ОН
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 3-[5-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]бензойной кислоты, с использованием 1-{2-гидрокси-4-[3-(4-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-3метилфенил } этанона.
Ή ЯМР (ДМСО-бе) δ 12,84 (с, 1Н), 12,80 (с, 1Н), 7,86 (т. 2Н), 7,78 (д, 1Н), 7,38 (д, 2Н), 6,67 (д, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н). ЖХ-МС (т/ζ): 381 (М-1).
Получение 183. Синтез Ы-гидрокси-2-(4-метоксифенокси)ацетамидина.
Добавляют натрия ацетат (5,1 г, 62 ммоль) к 4-метоксифеноксиацетонитрилу (5,0 г, 31 ммоль) и гидроксиламина гидрохлориду (4,3 г, 62 ммоль) в метаноле (100 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученную смесь фильтруют сквозь броунмиллерит, упаривают, перемешивают в хлороформе в течение 18 ч и фильтруют. Полученный раствор упаривают с получением названного в заголовке соединения (5,1 г). ЖХ-МС (т/ζ): 197 (М+1).
Получение 184. Синтез 4-[3-(4-метоксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]бензойной кислоты этилового эфира.
Добавляют оксалилхлорид (1,25 мл, 14 ммоль) к 4-карбоксиметилбензойной кислоты этиловому эфиру (365 мг, 1,7 5 ммоль) в смеси бензола (11 мл) и 1 капли диметилформамида при комнатной температуре в атмосфере газообразного аргона на протяжении 5 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают до состояния масла. Масло снова растворяют в диметилформамиде (10 мл) и добавляют Ы-гидрокси-2-(4-метоксифенокси)ацетамидин (380 мг, 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Далее реакционную смесь нагревают до 120°С и перемешивают в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (3к). Органические фракции объединяют, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают флеш-колоночной хроматографией с использованием смеси 20% этилацетат/гексан с получением названного в заголовке соединения (201 мг, 31%). ЖХ-МС (т/ζ): 369 (М+1).
Получение 185. Синтез 4-(3-гидроксиметил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)бензойной кислоты этилового эфира.
Половину аммония церия (IV) нитрата (285 мг, 0,52 ммоль) добавляют к раствору 4-[3-(4метоксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]бензойной кислоты этилового эфира (193 мг, 0,52 ммоль) в смеси ацетонитрила (9 мл) и воды (2,3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляют вторую половину аммония церия (IV) нитрата (285 мг, 0,52 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 1 ч реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором натрия гидрокарбоната, перемешивают в течение 5 мин, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (3к). Объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат над Мд§О4 и упаривают. Остаток очищают флеш-колоночной хроматографией с использованием смеси 50% этилацетат/гексан с получением названного в заголовке соединения (720 мг, 81%). ЖХ-МС (т/ζ): 263 (М+1).
Получение 186. Синтез 4-[3-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-5илметил]бензойной кислоты этилового эфира.
Добавляют РР113 (287 мг, 0,86 ммоль) на полимерной основе к раствору 4-(3-гидроксиметил- [1,2,4]оксадиазол-5-илметил)бензойной кислоты этилового эфира (80 мг, 0,41 ммоль) в безводном СН2С12 (8 мл) в атмосфере газообразного аргона при комнатной температуре. К смеси добавляют 1-(3-хлор-2,4дигидроксифенил)этанон (115 мг, 0,62 ммоль) с последующим добавлением диизопропилазодикарбоксилата (194 мкл, 0,86 ммоль). По прохождении 1,5 ч при комнатной температуре полимер удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают. Остаток очищают флеш-колоночной хроматографией с использованием смеси 30% этилацетат/гексан с получением названного в заголовке соединения (60 мг, 34%). ЖХ-МС (т/ζ): 429 (М-1).
- 77 011867
Пример 148. Синтез 4-[3-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1.2.4]оксадиазол-5илметил] бензойной кислоты.
О
В пробирке для обработки микроволнами добавляют 1н. кислоту хлористо-водородную (3.6 мл) к раствору 4-[3-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1.2.4]оксадиазол-5-илметил]бензойной кислоты этилового эфира (55 мг. 0.13 ммоль) в Е!ОН (1.2 мл). Пробирку закупоривают и нагревают в микроволновом реакторе до 150°С. выдерживая при этой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием в качестве элюента градиента смеси (Н2О/0.1%ТФУ)/СН3СN от 90:10 до 20:80. с получением названного в заголовке соединения (17 мг. 33%).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ 13.07 (с. 1Н). 12.92 (с. 1Н). 7.86 - 7.94 (м. 3 Н). 7.44 (д. 2Н). 6.89 (д. 1Н). 5.49 (с. 2Н). 4.49 (с. 2Н). 2.59 (с. 3Н). ЖХ-МС (т/ζ): 401 (М-1).
Получение 187. Синтез 3-[3-(4-метоксифеноксиметил)-[1.2.4]оксадиазол-5-илметил]бензойной кислоты этилового эфира.
Названное в заголовке соединение получают по способу. по существу сходному со способом. описанным для 4-[3-(4-метоксифеноксиметил)-[1.2.4]оксадиазол-5-илметил]бензойной кислоты этилового эфира. с использованием 3-карбоксиметилбензойной кислоты этилового эфира (45%). ЖХ-МС (т/ζ): 369 (М+1).
Получение 188. Синтез 3-(3-гидроксиметил-[1.2.4]оксадиазол-5-илметил)бензойной кислоты этилового эфира.
Названное в заголовке соединение получают по способу. по существу сходному со способом. описанным для 4-(3-гидроксиметил-[1.2.4]оксадиазол-5-илметил)бензойной кислоты этилового эфира. с использованием 3-[3-(4-метоксифеноксиметил)-[1.2.4]оксадиазол-5-илметил]бензойной кислоты этилового эфира (81%). ЖХ-МС (т/ζ): 263 (М+1).
Получение 189. Синтез 3-[3-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1.2.4]оксадиазол-5илметил]бензойной кислоты этилового эфира.
Названное в заголовке соединение получают по способу. по существу сходному со способом. описанным для 4-[3-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1.2.4]оксадиазол-5-илметил]бензойной кислоты этилового эфира. с использованием 3-(3-гидроксиметил-[1.2.4]оксадиазол-5-илметил)бензойной кислоты этилового эфира (71%). ЖХ-МС (т/ζ): 429 (М-1).
Пример 149. Синтез 3-[3-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1.2.4]оксадиазол-5илметил] бензойной кислоты.
Названное в заголовке соединение получают по способу. по существу сходному со способом. описанным для 4-[3-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1.2.4]оксадиазол-5-илметил]бензойной кислоты. с использованием 3-[3-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1.2.4]оксадиазол-5илметил]бензойной кислоты этилового эфира.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ 13.06 (с. 1Н). 12.99 (с. 1Н). 7.91 (м. 2Н). 7.83 (м. 1Н). 7.58 (м. 1Н). 7.46 (дд. 1Н). 6.89 (д. 1Н). 5.49 (с. 2Н). 4.48 (с. 2Н). 2.59 (с. 3Н). ЖХ-МС (т/ζ): 401 (М-1).
Получение 190. Синтез №гидрокси-2-(3-иодфенил)ацетамидина.
Добавляют натрия карбонат (2.0 г. 18.5 ммоль) к смеси 3-иодфенилацетонитрила (4.5 г. 18.5 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (1.3 г. 18.5 ммоль) в смеси Е(ОН/Н2О (10:1. 11 мл). Реакционную смесь нагревают до 50°С. выдерживая при этой температуре в течение 2 дней. Охлаждают до комнатной температуры. после чего фильтруют для удаления твердого вещества. Фильтрат упаривают с получением названного в заголовке соединения (4.94 г). ЖХ-МС (т/ζ): 277 (М+1).
Получение 191. Синтез 5-хлорметил-3-(3-иодбензил)-[1.2.4]оксадиазола.
Добавляют раствор ангидрида хлоруксусной кислоты (1.5г. 9 ммоль) в толуоле (20 мл) к Νгидрокси-2-(3-иодфенил)ацетамидину (2.5 г. 9 ммоль) в безводном толуоле (20 мл). Колбу оборудуют ловушкой Дина-Старка и кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Смесь упаривают и остаток очищают флеш-хроматографией с использованием смеси 15% тетрагидрофуран/гексан с получением названного в заголовке соединения (1.45 г. 48%).
Ή ЯМР (СПС13) δ 7.65 (с. 1 Н). 7.59 (д. 1Н). 7.26 (д. 1Н). 7.04 (дд. 1Н). 4.62 (с. 2Н). 4.01 (с. 2Н) .
Получение 192. Синтез 1-{2-гидрокси-4-[3-(3-иодбензил)-[1.2.4]оксадиазол-5-илметокси]-3метилфенил } этанона.
Добавляют лития карбонат (49 мг. 0.66 ммоль) и 5-хлорметил-3-(3-иодбензил)-[1.2.4]оксадиазол
- 78 011867 (200 мг, 0,60 ммоль) к раствору 1-(2,4-дигидрокси-3-метилфенил)этанона (110 мг, 0,66 ммоль) в безводном диметилформамиде (20 мл).
Реакционную смесь нагревают до 60°С, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в Н2О и экстрагируют диэтиловым эфиром (3Ж). Органические фракции объединяют, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают с получением названного в заголовке соединения (150 мг). ЖХ-МС (т/ζ): 463 (М-1).
Пример 150. Синтез 3-[5-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3илметил]бензойной кислоты.
О
Помещают 1-{2-гидрокси-4-[3-(3-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-3-метилфенил}этанон (150 мг, 0,32 ммоль), натрия додецилсульфат (300 мг, 1,0 ммоль), К2СО3 (45 мг, 0,32 ммоль), 1-бутанол (200 мкл ) и 1 каплю толуола в Н2О (4 мл) в сосуд для обработки под давлением, после чего дегазируют с помощью аргона в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляют РаС12(МеС№)2 (18 мг, 0,07 ммоль). Заменяют атмосферу на монооксид углерода и нагревают смесь до 70°С при давлении монооксида углерода 20 фунт/дюйм2. Реакционную смесь нагревают до завершения реакции. Смесь черного цвета фильтруют сквозь броунмиллерит. Фильтрат подкисляют 5н. хлористо-водородной кислотой до рН 1. Образуется смесь молочно-белого цвета. Добавление небольшого количества метанола вызывает кристаллизацию. Кристаллы отфильтровывают с получением названного в заголовке соединения (79 мг, 65%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 12,99 (с, 1Н), 12,79 (с, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 7,52 (м, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н). ЖХ-МС (т/ζ): 381 (М-1).
Получение 193. Синтез 1-{3-хлор-2-гидрокси-4-[3-(3-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5илметокси]фенил}этанона.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 1-{2-гидрокси-4-[3-(3-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-3-метилфенил}этанона, с использованием 1-(3-хлор-2,4-дигидроксифенил)этанона (57%). ЖХ-МС (т/ζ): 483 (М-1).
Пример 151. Синтез 3-[5-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3илметил] бензойной кислоты.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 3-[5-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]бензойной кислоты из примера 146, с использованием 1-{3-хлор-2-гидрокси-4-[3-(3-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5илметокси] фенил}этанона.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 13,06 (с, 1Н), 12,94 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 5,71 (с, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 2,60 (с, 3Н). ЖХ-МС (т/ζ): 401 (М-1).
Получение 194. Синтез №гидрокси-2-(4-иодфенил)ацетамидина.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для №гидрокси-2-(3-иодфенил)ацетамидина, с использованием (4-иодфенил)ацетонитрила. ЖХМС (т/ζ): 277 (М+1).
Получение 195. Синтез 5-хлорметил-3-(4-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазола.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 5-хлорметил-3-(3-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазола, с использованием №гидрокси-2-(4иодфенил)ацетамидина. ЖХ-МС (т/ζ): 335 (М+1).
Получение 196. Синтез 1-{3-хлор-2-гидрокси-4-[3-(4-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]фенил}этанона.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 1-{2-гидрокси-4-[3-(3-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-3-метилфенил}этанона, с использованием 1-(3-хлор-2,4-дигидроксифенил)этанона и 5-хлорметил-3-(4-иодбензил)- [1,2,4]оксадиазола. ЖХ-МС (т/ζ): 485 (М+1).
Пример 152. Синтез 4-[5-(4-ацетил-2-хлор-3-гидроксифеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3илметил] бензойной кислоты.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, опи
- 79 011867 санным для 3-[5-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]бензойной кислоты из примера 146, с использованием 1-{3-хлор-2-гидрокси-4-[3-(4-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5илметокси]фенил}этанона.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 13,05 (с, 1Н), 12,86 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,38 (д, 2Н), 6,84 (д, 1Н), 5,72 (с, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 2,59 (с, 3Н). ЖХ-МС (т/ζ): 401 (М-1).
Получение 197. Синтез 1-{2-гидрокси-4-[3-(4-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-3метилфенил } этанона.
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 1-{2-гидрокси-4-[3-(3-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-3-метилфенил}этанона, с использованием 5-хлорметил-3-(4-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазола и 1-(2,4-дигидрокси-3метилфенил)этанона. ЖХ-МС (т/ζ): 463 (М-1).
Пример 153. Синтез 4-[5-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3илметил] бензойной кислоты.
ОН
Названное в заголовке соединение получают по способу, по существу сходному со способом, описанным для 3-[5-(4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфеноксиметил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]бензойной кислоты из примера 146, с использованием 1-{2-гидрокси-4-[3-(4-иодбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5илметокси]-3 -метилфенил}этанона.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ 12,84 (с, 1Н), 12,80 (с, 1Н), 7,86 (т. 2Н), 7,78 (д, 1Н), 7,38 (д, 2Н), 6,67 (д, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н). ЖХ-МС (т/ζ): 381 (М-1).
Получение 198. Синтез 5-(3-бромфенил)изоксазол-3-ола.
Добавляют раствор гидроксиамина (50% в воде, 0,50 мл, 16,3 ммоль) в воде и ЫаОН (197 мг, 4,92 ммоль) к раствору метил 3-(3-бромфенил)пропиолята (980 мг, 4,10 ммоль) в смеси МеОН и ТГФ (6,0 мл/12,0 мл). По прохождении 2 дней удаляют растворитель. Остаток растворяют в воде. Доводят рН водной фракции до 2 и экстрагируют ЕЮАс. Сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают флешхроматографией, элюируя смесью ЕЮАс и гексана (50:50) с получением названного в заголовке соединения (856 мг, 87%).
Ή ЯМР (с16-ДМС'О) δ 11,54 (с, 1 Н), 8,08 (дд, 1 Н, 1=2,0, 1,6 Гц), 7,87 (ддд, 1 Н, 1=8,6, 1,6, 0,8 Гц), 7,75 (ддд, 1 Н, 1=8,2, 2,0, 0,8 Гц), 7,54 (т, 1 Н, 1=7,8 Гц), 6,75 (с, 1 Н).
Получение 199. Синтез 3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)фенилборной кислоты.
Добавляют 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (0,60 мл, 1,10 ммоль) к раствору 5-(3бромфенил)изоксазол-3-ола (120 мг, 0,50 ммоль) и триизопропилбората (113 мг, 0,60 ммоль) в смеси толуола (2,5 мл) и ТГФ (2,5 мл) при -78°С. По прохождении 1,5 ч смесь нагревают до -20°С и добавляют 2,0н. водный раствор НС1 (1 мл). После нагревания до комнатной температуры экстрагируют смесь ЕЮАс. Сушат, фильтруют и упаривают органическую фракцию с получением твердого вещества белого цвета.
Получение 200. Синтез 1-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-3-хлор-2-гидроксифенил)этанона.
Добавляют К2СО3 (1,48 г, 10,7 ммоль) к раствору 1-(3-хлор-2,4-дигидроксифенил)этанона (2,00 г,
10,7 ммоль) и 1,4-бис(бромметил)бензола (2,83 г, 10,7 ммоль) в ацетоне (100 мл). Охлаждают и обрабатывают 10% раствором НС1 и ЕЮАс.
Растирают с ацетоном для удаления нерастворимого материала.
Сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (731 мг, 18%): МС (ионизация электрораспылением отрицательная) т/ζ 368,9 (относительная интенсивность) (МН, 55%) 367,0 (45%).
Пример 154. Синтез 1-(4-(4-(3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)бензил)бензилокси)-3-хлор-2гидроксифенил)этанона.
ОН
Добавляют 1-(4-(4-(бромметил)бензилокси)-3-хлор-2-гидроксифенил)этанон (180 мг, 0,487 ммоль) и 3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)фенилборную кислоту (218 мг, 1,06 ммоль) к 2,0М раствору Ыа2СО3 в воде (2,36 мл), диметоксиэтане (4,72 мл) и н-пропиловом спирте (4,72 мл). Раствор дегазируют. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (123 мг, 0,106 ммоль) и смесь дегазируют. Нагревают смесь до 70°С, выдерживая при этой температуре в течение 12 ч. Гасят реакцию водой. Экстрагируют ЕЮАс. Сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле с получением названного в заголовке соединения (12 мг, 5%).
- 80 011867
Ή ЯМР (Й6-ДМСО) δ 2,61 (с, 3 Н), 4,02 (с, 2 Н), 5,31 (с, 2 Н), 6,51 (с, 1 Н), 6,89 (д, 1=9,0 Гц, 1 Н), 7,31-7,36 (м, 3 Н), 7,39-7,44 (м, 3 Н), 7,62 (д, 1=7,8 Гц, 1 Н), 7,70 (с, 1 Н), 7,93 (д, 1=9,4 Гц, 1 Н), 11,34 (с, 1 Н), 13,13 (с, 1 Н); МС (химическая ионизация с атмосферным давлением-отрицательный режим) т/ζ (относительная интенсивность): 448 (М-Н, 100%).
Получение 201. Синтез 2,4,6-трис-[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]циклотрибороксана.
О.П.О
Помещают (4-бромбензилокси)-трет-бутилдиметилсилан (390,0 г, 1,29 моль), ТГФ (3,90 л), толуол (827 мл) и триизопропилборат (353,0 г, 1,88 моль) в круглодонную колбу объемом 12 л при комнатной температуре. Перемешивают в течение 30 мин. Охлаждают раствор до -78°С. Добавляют н-гексиллитий, поддерживая температуру раствора ниже -68°С. Нагревают до -20°С. Добавляют реакционную смесь к 2н. раствору НС1 (1325 мл). Смесь нагревают до 0°С и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют этилацетат (2,1 л) и перемешивают полученную смесь при 0°С, выдерживая при этой температуре в течение 30 мин. Разделяют фракции и промывают органическую фракцию 2 л 5% водного раствора ЫаНСО3, содержащего №1С1 (90 г). Органическую фракцию упаривают под вакуумом до общего объема приблизительно 3 л. Добавляют ацетонитрил (3 л) и упаривают под вакуумом до общего объема 3 л. Повторяют этот процесс трижды. Добавляют ацетонитрил (3 л) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Охлаждают суспензию до 0°С, перемешивают в течение 30 мин и фильтруют, промывая розетку фильтра ацетонитрилом (500 мл). Сушат полученное практически белое твердое вещество под вакуумом при температуре 45°С с получением названного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,22 (д, 1=8,2 Гц, 6 Н), 7,47 (д, 1=8,2 Гц, 6 Н), 4,85 (с, 6 Н), 0,98 (с, 27 Н), 0,14 (с, 18 Н).
Получение 202. Синтез 3-{[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-(8)-гидроксиметил}бензонитрила.
он
При продувании азотом добавляют 1,1М раствор диэтилцинка в толуоле (312,3 мл, 343,5 ммоль) к 2,4,6-трис-[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]циклотрибороксану (30,1 г, 40,4 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают. По прохождении 5 мин нагревают до 60°С и перемешивают в течение ночи. Охлаждают до -10°С, с помощью шприца добавляют смесь (К)-(-)-2-пиперидин-1,1,2трифенилэтанол (6,7 г, 18,7 ммоль) в толуоле (70 мл) и перемешивают в течение 30 мин. С помощью шприца добавляют смесь 3-цианобензальдегида (12,2 г, 93,3 ммоль) в толуоле (40 мл) и продолжают перемешивание при температуре от -10 до -5°С. По прохождении 4 ч к смеси добавляют смесь уксусной кислоты (59,0 мл, 1030 ммоль) и воды деионизированной (14 мл) на протяжении 20 мин.
Отфильтровывают полученное твердое вещество и промывают толуолом (50 мл). Фильтрат последовательно промывают 0,5н. НС1 (2x200 мл), водой (2x100 мл), 0,5н. ЫаОН (200 мл) и водой (100 мл). Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением сырого остатка. Остаток очищают растворением в ацетонитриле (330 мл) с последующей экстракцией гептаном (1x66 мл, 5x33 мл). Ацетонитриловую фракцию упаривают при сниженном давлении с получением названного в заголовке соединения в виде прозрачного, густого масла.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 0,04 (с, 6Н), 0,87 (с, 9Н), 4,64 (с, 2Н), 5,74 (д, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 7,22 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,33 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,49 (т, 1Н), 7,64-7,68 (м, 2Н), 7,78 (с, 1Н).
Время удерживания ВЭЖХ: 6,3 мин; колонка Ζοώηχ 8В-С8 Вар1й КсюкШоп 4,6x75 мм, 3,5-мкм. Длина волны 220 нм, температура колонки 3°С, скорость потока 2 мл/мин, А=0,1% Н3РО//вода ιηί11ί-ς В=Ацетонитрил, время=0 мин, 80% А, время=0,5 мин, 80% А, время=7 мин, 10% А, время=8 мин 10% А, время=8,5 мин 80% А, время=9 мин 80% А. Время удерживания при количественном определении с помощью хиральной хроматографии: целевой изомер 7,1 мин; энантиомерный избыток 95,5%; колонка СЫга1Се11 ΆΌ-Н 46x150 мм, длина волны 240 нм, температура колонки комнатная, скорость потока 0,8 мл/мин. Элюент=1% 3А-этанол, 4% метанол, 95% гептан (об./об.) время изократического цикла=15 мин.
Получение 203. Синтез 3-[4-(гидроксиметилфенил)-(8)-ацетоксиметил]бензонитрила.
- 81 011867
В колбе добавляют ангидрид уксусной кислоты (10,64 г, 104,20 ммоль), триэтиламин (11,37 г, 112,35 ммоль) и ДУдиметил-4-пиридинамин (226,00 мг, 1,85 ммоль) к 3-{[4-(третбутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-(8)-гидроксиметил}бензонитрилу (28,35 г, 80,19 ммоль) в смеси ацетонитрила и гептана (280 мл) в атмосфере азота и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре с получением 3-[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметилфенил)-(8)-ацетоксиметил]бензонитрила уксусной кислоты. К полученному раствору добавляют 5н. НС1 (28 мл, 140 ммоль) и перемешивают в течение 2,75 ч при комнатной температуре. Промывают реакционный раствор гептаном (3х320 мл) и переносят в делительную воронку. Добавляют толуол (476 мл) и воду деионизированную (320 мл), перемешивают и фракции разделяют.
Водную фракцию экстрагируют толуолом (320 мл) и объединяют органические фракции. Промывают объединенные органические фракции насыщенным раствором NаНСОз (320 мл), водой (320 мл), упаривают до общего объема 40 мл вакуумной дистилляцией. Добавляют толуол (286 мл) с получением раствора названного в заголовке соединения. Полученный раствор может использоваться на последующей стадии без очистки. Время удерживания ВЭЖХ: 3,69 мин; колонка Ζо^Ьаx 8В-С8 Кар1б Ке§о1и1юп 4,6х75 мм, 3,5 мкм. Длина волны 220 нм, температура колонки 30°С, скорость потока 2 мл/мин, А=0,1% Н3РО/|/вода, В=Ацетонитрил, время=0 мин, 80% А, время=0,5 мин, 80% А, время=7 мин, 10% А, время=8 мин, 10% А, время=8,5 мин, 80% А, время=9 мин, 80% А.
Получение 204. Синтез 3-[4-(метансульфонилоксиметилфенил)-(8)-ацетоксиметил]бензонитрила.
Триэтиламин (8,94 г, 88,39 ммоль) добавляют к раствору 3-[4-(гидроксиметилфенил)-(8)ацетоксиметил] бензонитрила (20,70 г, 73,58 ммоль) в толуоле (~310 мл) при -2°С в атмосфере азота. Добавляют метансульфонилхлорид (9,69 г, 84,63 ммоль) на протяжении 30 мин и перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Промывают реакционный раствор водой (2х 210 мл), упаривают под вакуумом до общего объема 75 мл с получением раствора названного в заголовке соединения и используют непосредственно на следующей стадии: время удерживания ВЭЖХ: 4,52 мин; колонка Ζо^Ьаx 8В-С8 Кар1б Ке§о1и1юп 4,6х75 мм, 3,5-мкм. Длина волны 220 нм, температура колонки 30°С, скорость потока 2 мл/мин, А=0,1% Н3РО4/вода ιηί11ί<| В=Ацетонитрил, время=0 мин, 80% А, время=0,5 мин, 80% А, время=7 мин, 10% А, время=8 мин, 10% А, время=8,5 мин, 80% А, время=9 мин, 80% А.
Получение 205. Синтез 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(8)-ацетоксиметил}бензонитрила.
Добавляют 3-[4-(метансульфонилоксиметилфенил)-(8)-ацетоксиметил]бензонитрил (26,45 г, 73,59 ммоль) в толуоле (~53 мл) в колбу, содержащую ацетон (344 мл), 2',4'-дигидрокси-3'пропилацетофенон (12,91 г, 66,47 ммоль) и К2СО3 (10,21 г, 73,88 ммоль), и перемешивают в атмосфере азота. Нагревают до 60°С, выдерживая при этой температуре в течение 6,5 ч. Добавляют 2',4'дигидрокси-3'-пропилацетофенон (670 мг, 3,44 ммоль) и перемешивают суспензию в течение 5,5 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и фильтруют, промывая розетку фильтра толуолом (3 объема) и упаривают под вакуумом до объема 132 мл. Упаренный фильтрат промывают водой деионизированной (2х132 мл) и дополнительно упаривают под вакуумом до объема 60 мл. Добавляют горячий абсолютный Е1ОН (240 мл) и упаривают под вакуумом до объема 234 мл. К раствору добавляют горячий Е1ОН (66 мл) и упаривают до объема 100 мл. К горячему раствору добавляют абсолютный Е1ОН (190 мл), перемешивают и медленно охлаждают до комнатной температуры. Перемешивают суспензию в течение 15 ч и фильтруют, промывая розетку фильтра абсолютным Е1ОН (34 мл), и сушат полученное твердое вещество в вакуумной печи при 45°С. В колбу добавляют сухой кристаллический 3-{[4-(4ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(8)-ацетоксиметил}бензонитрил (24,54 г) и метилтрет-бутиловый эфир (123 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин. Охлаждают полученный раствор до 27°С, после чего по каплям добавляют гептан (50 мл) на протяжении 20 мин. Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 ч и фильтруют. Промывают розетку фильтра и колбу смесью метил-трет-бутиловый эфир/гептан (50:50) и сушат в вакуумной печи 45°С с получением названного в заголовке соединения: масс-спектр (т/ζ): 456,5 (М-);
Ίί ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 12,82 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,55 (т, 1Н, 7 Гц), 7,45 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,42 (д, 2Н, 1=8 Гц), 6,83 (с, 1Н), 6,68 (д, 1Н, 1=8 Гц), 5,21 (с, 2Н), 2,55-2,58 (м, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,42-1,49 (м, 2Н),0,84 (т, 3Н, 1=7 Гц), промилле.
Пример 155. Синтез 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(8)-гидроксиметил}бензойной кислоты.
о
- 82 011867
В атмосфере азота в колбу помещают 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил](8)-ацетоксиметил}бензонитрил (19,40 г, 42,40 ммоль) и воду деионизированную (390 мл). Нагревают суспензию до 60°С и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют КОН (16,86 г, 255,32 ммоль) и нагревают колбу до 101°С, выдерживая при этой температуре в течение 22,5 ч. Раствор охлаждают до 36°С и подкисляют с помощью 5н. НС1 (59,4 мл, 296,8 ммоль) на протяжении 30. Охлаждают смесь до 25°С на протяжении 1 ч и фильтруют. Промывают розетку фильтра и колбу водой деионизированной (3x100 мл). Помещают розетку фильтра в вакуумную печь при 45°С, выдерживая при этой температуре в течение 24 ч. Помещают сухое твердое вещество в колбу с абсолютным ЕЮН (278 мл) и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. Охлаждают суспензию до комнатной температуры и добавляют воду деионизированную (278 мл) по каплям на протяжении 25 мин. Перемешивают суспензию в течение 1 ч при комнатной температуре и фильтруют. Промывают колбу и розетку фильтра 50% водным ЕЮН (20 мл) и сушат в вакуумной печи при температуре 45°С, выдерживая при этой температуре в течение ночи, с получением названного в заголовке соединения. масс-спектр (т/ζ): 433,5(М-).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 0,84 (т, 3Н, 1=7 Гц), 1,45 (к, 2Н, 1=7 Гц), 2,54 (с, 3Н), 2,49-2. 57 (м, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 5,77 (д, 1Н), 6,02 (д, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 7,36-7,43 (м, 5Н), 7,61 (д, 1Н), 7,77 (дд, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 12,82 (с, 1Н), 12,90 (с, 1Н) промилле; температура плавления (начало декристаллизации = 198,35°С).

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где К1 представляет собой метил или этил;
    К2 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, фтора, хлора, йода, фенила, 4-фторфенила, трифторметила, циано, 2-тиофенила, 3-тиофенила, 2-тиазолила, 2-пиридинила, 3пиридинила и 4-пиридинила;
    X выбран из группы, состоящей из О, 8, 8О2, ΝΉ и Νί.Ή3;
    Υ представляет собой метилен;
    Αγι представляет собой фенилен или 1,2,4-оксадиазол-3,5-диил;
    Аг2 выбран из группы, состоящей из фенилена, фторфенилена, метоксифенилена и пиридиндиила;
    Ь выбран из группы, состоящей из СН2, СНСН3, СН(ОН), СН(Е), ί.ΉΝ3. СН(ОСН3), №ΝΉ2, ^ΝΉ^^^^, СНКТН(8О2)СН3, С=О и СН=СН2;
    Ζ выбран из группы, состоящей из (СН2)ПСООН, группы, состоящей из (+)-3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2η равно 0 и
    с.| равно 0.
  2. 2. Соединение по п.1, которое выбрано из пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензойной кислоты (изомер 1) и (-)-3-{[4-(4-ацетил-3- гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]гидроксиметил}бензойной кислоты (изомер 2).
  3. 3. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2- пропилфеноксиметил)фенил] -(8)-гидроксиметил}бензойную кислоту.
  4. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
  5. 5. Применение соединения по любому из пп.1-3 в качестве лекарственного средства.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-3 для производства лекарственного средства для лечения мигрени.
  7. 7. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где К1, К2, X, Υ, Αγι, Ь и Аг2 являются такими, как определено в п.1, а Ζ представляет собой тетразолил,
    - 83 011867 включающий стадию циклоприсоединения соединения формулы II, в котором К10 представляет собой циано, с азидным реагентом;
    причем, если необходимо получить фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, ее получают реакцией кислоты формулы I с физиологически приемлемым основанием или реакцией основного соединения формулы I с физиологически приемлемой кислотой либо с помощью другой традиционной методики.
  8. 8. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где К1 II,, Я2, X, Υ, Аг1, Ь и Аг2 являются такими, как определено в п.1, а Ζ представляет собой СООН,
    СООН
    I, Ζ представляет собой СООН включающий стадию гидролиза соединения формулы II, в котором К10 представляет собой СООК14 и К14 выбран из группы, состоящей из С1-С5-алкила, фенила и бензила;
    причем, если необходимо получить фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, ее получают реакцией кислоты формулы I с физиологически приемлемым основанием или реакцией основного соединения формулы I с физиологически приемлемой кислотой либо с помощью другой традиционной методики.
  9. 9. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где К1, К2, X, Υ, Агь Ь и Аг2 являются такими, как определено в п.1, а Ζ представляет собой СООН,
    СООН
    I, Ζ представляет собой СООН включающий стадию гидролиза соединения формулы II, в котором К10 представляет собой циано;
    II, Р1 представляет собой циано причем, если необходимо получить фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, ее получают реакцией кислоты формулы I с физиологически приемлемым основанием или реакцией основного
    - 84 011867 соединения формулы I с физиологически приемлемой кислотой либо с помощью другой традиционной где В1, В2, X, Υ, АГ1, Ь и Аг2 являются такими, как определено в п.1, Ζ представляет собой включающий стадию циклоконденсации ацилгалогенид, такой как ацилхлорид;
    соединения формулы II, в котором В10 представляет собой
    II, К10представляет собой хлорангидрид кислоты причем, если необходимо получить фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, ее получают реакцией кислоты формулы I с физиологически приемлемым основанием или реакцией основного соединения формулы I с физиологически приемлемой кислотой либо с помощью другой традиционной методики.
  10. 11. Соединение формулы II где В1, В2, X, Υ, Аг1, Аг2 и Ь являются такими, как определено в п.1; В10 представляет собой Ο'Ν или СООВ14, которое отличается тем, что В14 выбран из группы, состоящей из С1-С5-алкила, фенила и бензи ла.
  11. 12. Соединение по п.11, в котором В14 представляет собой метил.
  12. 13. Способ получения 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(8)- гидроксиметил}бензойной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, включающий:
    (ί) алкилирование 2,4-дигидрокси-3-пропилацетофенона 3-[4-(метансульфонилоксиметилфенил)(8)-ацетоксиметил]бензонитрилом в присутствии калия карбоната с получением 3-{[4-(4-ацетил-3гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(8)-ацетоксиметил}бензонитрила;
    (ίί) гидролиз 3-{ [4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(8)-ацетоксиметил}бензонитрила в присутствии калия гидроксида, где после реакции гидролиза осуществляют подкисление хлористо-водородной кислотой с получением 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил] -(8)-гидроксиметил}бензойной кислоты;
    причем, если необходимо получить фармацевтически приемлемую соль 3-{[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2пропилфеноксиметил)фенил]-(8)-гидроксиметил}бензойной кислоты, ее получают реакцией 3-{[4-(4ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)фенил]-(8)-гидроксиметил}бензойной кислоты с физиологически приемлемым основанием или с помощью другой традиционной методики.
    - 85 011867
  13. 14. Способ по п.13. где исходный 3-[(4-метансульфонилоксиметилфенил)-(8)-ацетоксиметил]бензонитрил получают с использованием способа. включающего:
    (ί) энантиоселективное арилирование 3-цианобензальдегида 2.4.6-трис-[4-(третбутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]циклотрибороксаном в присутствии диалкилцинка и хирального катализатора. причем диалкилцинк представляет собой диэтилцинк и хиральный катализатор представляет собой (К)-(-)-2-пиперидин-1.1.2-трифенил этанол. с получением 3-{[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-(8)-гидроксиметил}бензонитрила;
    (ίί) ацилирование 3-{ [4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-(8)-гидроксиметил}бензонитрила с помощью ангидрида уксусной кислоты с последующим гидролизом 4-(третбутилдиметилсиланильной) группы хлористо-водородной кислотой с получением 3-[4(гидроксиметилфенил)-(8)-ацетоксиметил]бензонитрила;
    (ίίί) сульфонирование 3-[4-(гидроксиметилфенил)-(8)-ацетоксиметил]бензонитрила метансульфонилхлоридом с получением 3-[4-(метансульфонилоксиметилфенил)-(8)-ацетоксиметил]бензонитрила.
  14. 15. Соединение. представляющее собой 3-[4-(гидроксиметилфенил)-(8)-ацетоксиметил]- бензонитрил.
EA200701121A 2004-11-22 2005-11-15 Потенциаторы рецепторов глутамата EA011867B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63006004P 2004-11-22 2004-11-22
PCT/US2005/041441 WO2006057870A1 (en) 2004-11-22 2005-11-15 Potentiators of glutamate receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701121A1 EA200701121A1 (ru) 2007-12-28
EA011867B1 true EA011867B1 (ru) 2009-06-30

Family

ID=35929650

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701122A EA200701122A1 (ru) 2004-11-22 2005-11-15 Потенциаторы рецепторов глутамата
EA200701121A EA011867B1 (ru) 2004-11-22 2005-11-15 Потенциаторы рецепторов глутамата

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701122A EA200701122A1 (ru) 2004-11-22 2005-11-15 Потенциаторы рецепторов глутамата

Country Status (29)

Country Link
US (5) US7598423B2 (ru)
EP (4) EP2441762A1 (ru)
JP (2) JP5175551B2 (ru)
KR (3) KR20090006237A (ru)
CN (3) CN101955470B (ru)
AT (3) ATE461188T1 (ru)
AU (2) AU2005309865B2 (ru)
BR (2) BRPI0518360A2 (ru)
CA (2) CA2590349C (ru)
CY (2) CY1109998T1 (ru)
DE (2) DE602005020056D1 (ru)
DK (2) DK1817300T3 (ru)
EA (2) EA200701122A1 (ru)
ES (3) ES2333979T3 (ru)
HK (1) HK1109140A1 (ru)
HR (1) HRP20120137T1 (ru)
IL (2) IL182957A (ru)
MA (2) MA29135B1 (ru)
MX (2) MX2007006145A (ru)
NO (2) NO20072971L (ru)
NZ (1) NZ554399A (ru)
PL (2) PL1817300T3 (ru)
PT (2) PT1817301E (ru)
RS (1) RS52268B (ru)
SI (2) SI1817301T1 (ru)
TN (2) TNSN07195A1 (ru)
UA (1) UA90695C2 (ru)
WO (3) WO2006057869A1 (ru)
ZA (2) ZA200703579B (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006057869A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
KR100789242B1 (ko) 2005-07-08 2008-01-02 주식회사 엘지화학 전이금속 화합물, 이를 포함하는 촉매 조성물 및 이를이용한 올레핀 중합
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CA2686651C (en) 2007-05-25 2015-11-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor)
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
EP2205565B1 (en) 2007-09-14 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
TW201006801A (en) * 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8748632B2 (en) 2010-03-19 2014-06-10 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group II mGluRs
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US9000044B2 (en) 2012-02-28 2015-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthylacetic acids
CN102977040B (zh) * 2012-11-20 2015-06-03 浙江工业大学 一种2-喹喔啉基二甲缩醛和2-喹喔啉基甲醛的合成方法
EP2746260A1 (en) 2012-12-21 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
EP2746259A1 (en) 2012-12-21 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
US10099993B2 (en) * 2014-04-06 2018-10-16 Sanford-Burnham Medical Research Institute Metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulators (PAMS) and uses thereof
CN104959070A (zh) * 2015-06-19 2015-10-07 武汉工程大学 一种阳离子双子表面活性剂及其制备方法
WO2018140858A1 (en) * 2017-01-30 2018-08-02 Western New England University Thiol isomerases inhibitors and use thereof
CN110467544A (zh) * 2019-08-19 2019-11-19 武汉轻工大学 一种克立硼罗中间体的制备方法
NZ788464A (en) * 2019-12-11 2024-07-05 Taro Pharmaceutical Ind Ltd Preparation of trifarotene and intermediates and polymorphs thereof
CN114702408B (zh) * 2022-02-22 2024-01-16 南京康川济医药科技有限公司 一种克立硼罗杂质的制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61130271A (ja) * 1984-11-30 1986-06-18 Tokyo Tanabe Co Ltd 芳香族カルボン酸誘導体及びその塩
EP0516069A1 (en) * 1991-05-31 1992-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Leukotriene B4 antagonist
WO2004018386A2 (en) * 2002-08-26 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2006014918A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Heterocyclic acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2058785B (en) 1979-09-05 1983-05-25 Glaxo Group Ltd Phenol derivatives
ATE7897T1 (de) 1979-09-05 1984-06-15 Glaxo Group Limited Phenol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US4666928A (en) 1984-08-30 1987-05-19 Merck Frosst Canada, Ind. Propylphenoxy pyridine carboxylates as leukotriene antagonists
US4853398A (en) 1987-04-13 1989-08-01 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists and use thereas
JPH0768224B2 (ja) * 1987-04-20 1995-07-26 杏林製薬株式会社 ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法
HU226462B1 (en) 1995-02-17 2008-12-29 Hoechst Ag Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6194432B1 (en) 1998-10-13 2001-02-27 Fred D. Sheftell Prevention and treatment of migraine, cluster and other recurrent headaches using leukotriene antagonist drugs
ATE286051T1 (de) * 1999-12-31 2005-01-15 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide und ihre derivate, die die aktivität des endothelins modulieren
AU2001234420A1 (en) 2000-02-03 2001-08-14 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
FR2871713B1 (fr) 2004-06-21 2006-08-25 Renault Sas Installation d'application de peinture automobile et procede utilisant l'installation
JP2008508306A (ja) 2004-07-30 2008-03-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メタボトロピックグルタミン酸受容体のインダノン増強剤
CA2585210A1 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Merck & Co., Inc. Pyrimidine and quinoline potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2006057869A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61130271A (ja) * 1984-11-30 1986-06-18 Tokyo Tanabe Co Ltd 芳香族カルボン酸誘導体及びその塩
EP0516069A1 (en) * 1991-05-31 1992-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Leukotriene B4 antagonist
WO2004018386A2 (en) * 2002-08-26 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2006014918A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Heterocyclic acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN, vol. 010, no. 318 (C-381), 29 October 1986 (1986-10-29) & JP 61130271 A (TOKYO TANABE CO LTD), 18 June 1986 (1986-06-18), abstract *
PINKERTON A.B. ET AL.: "Allosteric potentiators of the metabotropic glutamate receptor 2 (mGlu2). Part 2: 4-Thiopyridyl acetophenones as non-tetrazole containing mGlu2 receptor potentiators" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 14, no. 23, 1 October 2004 (2004-10-01), pages 5867-5872, XP004611137, ISSN: 0960-894X, cited in the application, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20120137T1 (hr) 2012-03-31
CN101061105B (zh) 2012-05-30
US20090318481A1 (en) 2009-12-24
US20080004321A1 (en) 2008-01-03
ATE461188T1 (de) 2010-04-15
ES2340600T3 (es) 2010-06-07
IL182959A0 (en) 2007-08-19
ES2333979T3 (es) 2010-03-03
US7816523B2 (en) 2010-10-19
IL182957A0 (en) 2007-08-19
AU2005309865A1 (en) 2006-06-01
KR100895167B1 (ko) 2009-05-04
IL182957A (en) 2012-08-30
DK1817300T3 (da) 2010-05-17
KR20090006237A (ko) 2009-01-14
EP1817301A1 (en) 2007-08-15
NZ554399A (en) 2010-10-29
SI1817300T1 (sl) 2010-07-30
PT1817301E (pt) 2012-04-03
PL1817301T3 (pl) 2012-08-31
CN101955470A (zh) 2011-01-26
MA29135B1 (fr) 2008-01-02
MA29136B1 (fr) 2008-01-02
CY1109998T1 (el) 2014-09-10
CN101061106A (zh) 2007-10-24
JP2008520680A (ja) 2008-06-19
AU2005309855A1 (en) 2006-06-01
UA90695C2 (en) 2010-05-25
NO20072971L (no) 2007-06-27
US7598423B2 (en) 2009-10-06
US20080139505A1 (en) 2008-06-12
EP1817301B1 (en) 2012-02-01
PL1817300T3 (pl) 2010-08-31
DE602005020056D1 (de) 2010-04-29
EP1817300B1 (en) 2010-03-17
EP1817296A1 (en) 2007-08-15
CA2590349C (en) 2013-05-07
CA2588881A1 (en) 2006-06-01
EA200701122A1 (ru) 2007-12-28
KR20070064375A (ko) 2007-06-20
SI1817301T1 (sl) 2012-04-30
EP1817300A1 (en) 2007-08-15
CN101061105A (zh) 2007-10-24
ES2378673T3 (es) 2012-04-16
MX2007006145A (es) 2007-10-23
WO2006057860A1 (en) 2006-06-01
ZA200703579B (en) 2009-04-29
ZA200704001B (en) 2008-10-29
TNSN07196A1 (en) 2008-11-21
CA2588881C (en) 2013-04-09
AU2005309865B2 (en) 2011-07-28
US20090318483A1 (en) 2009-12-24
MX2007006146A (es) 2007-08-07
EA200701121A1 (ru) 2007-12-28
NO20072965L (no) 2007-06-28
DK1817301T3 (da) 2012-02-27
KR20070085412A (ko) 2007-08-27
WO2006057870A1 (en) 2006-06-01
CN101955470B (zh) 2012-06-13
ATE447562T1 (de) 2009-11-15
CY1112402T1 (el) 2015-12-09
JP5184089B2 (ja) 2013-04-17
WO2006057869A1 (en) 2006-06-01
EP2441762A1 (en) 2012-04-18
DE602005017510D1 (de) 2009-12-17
HK1109140A1 (en) 2008-05-30
TNSN07195A1 (en) 2008-11-21
US7803938B2 (en) 2010-09-28
JP5175551B2 (ja) 2013-04-03
US20080096930A1 (en) 2008-04-24
US7858646B2 (en) 2010-12-28
JP2008520676A (ja) 2008-06-19
EP1817296B1 (en) 2009-11-04
PT1817300E (pt) 2010-05-28
RS52268B (en) 2012-10-31
US7678794B2 (en) 2010-03-16
CA2590349A1 (en) 2006-06-01
AU2005309855B2 (en) 2011-10-06
BRPI0518360A2 (pt) 2008-11-18
BRPI0518459A2 (pt) 2008-11-18
CN101061106B (zh) 2010-09-29
ATE543807T1 (de) 2012-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011867B1 (ru) Потенциаторы рецепторов глутамата
US11447453B2 (en) Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (NAMs) and uses thereof
JP5189078B2 (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
JP3149186B2 (ja) 糖尿病および肥満の治療のための選択的β▲下３▼作用物質としての置換スルホンアミド
CA2859604C (en) Compounds
EP2215049B1 (en) P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
RU2586974C2 (ru) Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение при лечении психотических расстройств
JP5620020B2 (ja) 抗菌剤として有用なフルオロ−ピリジノン誘導体
KR100776119B1 (ko) 트리아졸 유도체
JP5118692B2 (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としてのシクロヘキシル置換ピロリジノン
US20130096155A1 (en) Triazolopyridine compound, and action thereof as prolyl hydroxylase inhibitor or erythropoietin production-inducing agent
US20060293380A1 (en) Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
JPWO2009107391A1 (ja) ６員芳香環含有化合物
BG107900A (bg) Заместени 8-арилхинолини като инхибитори на фосфодиестераза-4
WO2007124544A1 (en) Integrase inhibitors - 1
WO2020047596A1 (en) Antibacterial compounds and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KG MD TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ TJ RU