JP5189078B2 - 11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の阻害剤 - Google Patents
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Description
本特許出願は、2006年4月24日に出願の米国特許仮出願第60/745467号の優先権を請求する。
本発明は11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ1(以下「11−β−HSD1」)の阻害化合物、並びにその医薬組成物及びヒト又は動物の治療への当該化合物及び組成物の使用、並びに当該阻害化合物の調製に有用な新規な中間体を提供する。本発明の化合物は、11−β−HSD1を強力かつ選択的に阻害し、それにより11−β−HSD1の変調に応答する障害(例えば糖尿病、メタボリックシンドローム、認知障害など)の治療に有用である。
によって表される化合物又はその製薬的に許容し得る塩を提供する。
式中、R1aはハロゲンであり、
R1bは水素又はハロゲンであり、
R2は水素、ハロゲン、−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R3はハロゲン、−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R4は水素又はハロゲンであり、
R5は
R6は−水素、−C1−C3アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C3)アルキル−O−R20、−(C1−C3)アルキルピロリジニル、フェニル、−HET1、−HET2、−CH2−フェニル、−CH2−HET1、−CH2−HET2、−(C1−C3)アルキルN(R20)(R20)、−(C1−C3)アルキルN+(Oー)(CH3)2、−(C1−C3)アルキル−C(O)N(R41)(R41)、−CH(C(O)OH)(CH2OR20)、−CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))、−(C1−C3)アルキルC(O)O−R20、
HET1は
HET2は
R7は水素、(−C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、又は−(C1−C3)アルキル−O−R20であり、
R8は水素、−OH、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C2−C3)アルキル−O−R20、−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、又は−C(O)−N(R20)(R20)であり、
R9は水素、ハロゲン、−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R10は各々独立に水素又はハロゲンであり、R20は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル基であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキル基であり、
R24は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R31は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル基であり、
R41は各々独立に水素又は−CH3である。
式中、R1aはハロゲンであり、
R1bは水素又はハロゲンであり、
R2はハロゲンであり、
R3はハロゲンであり、
R4は水素又はハロゲンであり、
R5は
R6は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C3)アルキル−O−R20、−(C1−C3)アルキルピロリジニル、−(C1−C3)アルキル−N(R20)(R20)、−(C1−C3)アルキル−N+(Oー)(CH3)2、−(C1−C3)アルキル−C(O)N(R41)(R41)、−CH(C(O)OH)(CH2OR20)、−CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))、−(C1−C3)アルキル−C(O)O−R20、
R7は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、又は−(C1−C3)アルキル−O−R20であり、
R8は水素、−OH、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C2−C3)アルキル−O−R20、−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は−C(O)−N(R20)(R20)であり、
R9は水素、ハロゲン、−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R10は各々独立に水素又はハロゲンであり、
R20は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル基であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、
R23は各々独立に水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキル基であり、
R24は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R41は各々独立に水素又は−CH3である。
式中、R1aはハロゲンであり、
R1bは水素又はハロゲンであり、
R2はフッ素、塩素又は臭素であり、
R3はフッ素、塩素又は臭素であり、
R4は水素又はハロゲンであり、
R5は
R6は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C3)アルキル−O−R20、−(C1−C3)アルキルピロリジニル、−(C1−C3)アルキル−N(R20)(R20)、−(C1−C3)アルキルN+(Oー)(CH3)2、−(C1−C3)アルキルC(O)N(R41)(R41)、−CH(C(O)OH)(CH2OR20)、−CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))、−(C1−C3)アルキル−C(O)O−R20、
R7は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、又は−(C1−C3)アルキル−O−R20であり、
R8は水素、−OH、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C2−C3)アルキル−O−R20、−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は−C(O)−N(R20)(R20)であり、
R9は水素、ハロゲン、−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R10は各々独立に水素又はハロゲンであり、R20は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル基であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C3)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキル基であり、
R24は各々独立に水素であり、
R41は各々独立に水素である。
式中、R1aはハロゲンであり、
R1bは水素又はハロゲンであり、
R2はフッ素、塩素又は臭素であり、
R3はフッ素、塩素又は臭素であり、
R4は水素であり、
R5は
R8は水素、−OH、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C2−C3)アルキル−O−R20、−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は−C(O)−N(R20)(R20)であり、
R9は水素、ハロゲン、−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R10は各々独立に水素又はハロゲンであり、R20は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル基であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキル基である。
好ましくは、R5は
好ましくは、R5は
好ましくは、R5は
好ましくは、R5は
好ましくは、R5は
好ましくは、R5は
好ましくは、R5は
好ましくは、R5は
好ましくは、R5は
好ましくは、R5は
好ましくは、R5は
好ましくは、R5は
R9は水素、ハロゲン又は−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R10は各々独立に水素又はハロゲンである。
好ましくは、R5は
好ましくは、R5は
好ましくは、R5は
ee=(E1−E2)/(E1+E2)×100
式中、E1は第1の鏡像異性体の量であり、E2は第2の鏡像異性体の量である。このようにして、二つの鏡像異性体の第一の比がラセミ体混合物に存在するように50:50であり、かつ、70:30の最終比を生じるに十分な鏡像異性体富化が達成される場合、第1の鏡像異性体に関する上記ee(鏡像異性体過剰率)は40%である。しかしながら、最終比が90:10である場合、第1の鏡像異性体に関する上記ee(鏡像異性体過剰率)は80%である。90%を超えるeeが好ましく、95%を超えるeeが最も好ましく、99%を超えるeeが特に最も好ましい。鏡像異性体富化は当業者によりキラルカラムによるガスクロマトグラフィ又は高性能液体クロマトグラフィなどの標準の技法及び方法を使用して容易に決定される。鏡像異性体対の分離実施に必要な適切なキラルカラム、溶出液及び条件の選択は、当業者にとって公知である。更に、式Iの化合物の特異的な立体異性体及び鏡像異性体は当業者によって、J.Jacquesら、「Enantiomers,Racemates,and Resolutions」John Wiley and Sons、Inc.,1981、及びE.L.ElielとS.H.Wilen,「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley−Interscience 1994)、並びに1998年4月29日発行の欧州特許出願公開第838448号明細書に開示されたような周知の技法及び分離法を利用して調製できる。分離の例としては、再結晶技法又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド
3Lのジメチルホルムアミド(DMF)中に3,5ジクロロフェノール(1kg、6.13mol)を溶解し、0℃に冷却した。イミダゾール(918.74g、6.75mol)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(1017.13g、6.75mol)を添加した。室温に混合物を加温し、15分間撹拌した。水(6L)中に注ぎ、エーテル(4L)で抽出した。水で2回、10%の塩化リチウム水溶液、更にブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し、油状物としてtert−ブチル−(3,5−ジクロロフェノキシ)−ジメチル−シラン(1700g)を得た。
2,6−ジクロロ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド
900mLのジメチルホルムアミド中で2,6−ジクロロ−4−ハイドロキシ−ベンズアルデヒド(120g、628.24mmol)及び炭酸カリウム(173.65g、1256.5mmol)を混合し、ヨウ化メチル(107g、753.9mmol)で処理した。室温で3時間反応液を撹拌した。固体を濾過して除去し、6Lの水に注いだ。固体を濾過し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。水、更にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、〜100mLの体積となるまで真空濃縮し、固体を析出させた。更に濾過し、濾過物を濃縮し、第2の生成物を得た。ヘキサンで洗浄し、全ての固体を混合し、真空乾燥し、112.3gのオフホワイトの固体を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3)δ10.41(s、1H)6.90(s、2H)3.87(s、3H)。
2,6−ジクロロ−4−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
2Lのジメチルホルムアミド中の、2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(250g、1.3mol)及び炭酸カリウム(361.8g、2.62mol)の混合物を、臭化ベンジル(268.64g、1.57mol)で処理した。室温で1時間、反応液を撹拌した。固体を濾過して除去し、12Lの水に注いだ。固体を濾過して除去し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、〜1.5Lとなるまで真空濃縮した。一晩静置し、濾過した。最少量のヘキサンで固体を洗浄し、真空乾燥した。濾過物を真空下で濃縮し、ヘキサンで粉砕して第2の生成物を得、それを第1の生成物と混合し、245gの白色の結晶を得た。同様の操作を繰り返し、淡い褐色の粉末として80gの第3の生成物を得た(全収率88%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.26(s、1H)7.43(m、5H)7.28(s、2H)5.25(s、2H)。
(2,6−ジクロロ−4−メトキシ−フェニル)−メタノール
1500mLのエタノール中に2,6−ジクロロ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(112g、546mmol)を懸濁し、氷浴中で7℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(20.67、546mmol)を徐々に添加し、溶液を調製した。氷浴を除去し、2時間撹拌した。反応混合物を慎重に飽和塩化アンモニウム溶液(4L〜)に添加し、完全に反応が停止するまで撹拌した。ジクロロメタン(3×1L)で抽出し、硫酸ナトリウム上で混合有機抽出液を乾燥させた。濾過し、真空濃縮し、淡い褐色固体113gを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.86(s、2H)4.86(s、2H)3.78(s、3H)2.07(s、1H)。
(2,6−ジクロロ−4−ベンジルオキシフェニル)−メタノール
基本的に調製4の方法に従い、標記の化合物を調製した。NMR(DMSO−d6)δ7.38(m、4H)7.33(m、1H)7.12(s、2H)5.14(s、2H)5.05(t、1H)4.59(d、2H)。
2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−5−メトキシ−ベンゼン
1200mLの無水THF中に(2,6−ジクロロ−4−メトキシ−フェニル)−メタノール(113g、545.76mmol)を溶解させ、窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。窒素雰囲気下でPBr3(59.1g、218.3mmol)を添加し、0℃で30分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、EtOAcで抽出した。乾燥させ、真空濃縮し、オフホワイトの固体として129.4gの製品を得た。NMR(CDCl3)δ6.88(s、2H)4.73(s、2H)3.79(s、3H)。
2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−5−ベンジルオキシ−ベンゼン
基本的に調製6の方法に従い、89%の収率で標記化合物を調製した。ES MS(m/z):347(M+1)。
(R)−4−ベンジル−3−ペント−4−エノイル−オキサゾリジン−2−オン
撹拌装置、内部温度プローブ/N2インレット及び1Lの滴下漏斗を備えた12Lの3口丸底フラスコを、20分間窒素フラッシュし、(R)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(250g、1.41mol)を添加した。テトラヒドロフラン(THF)(1.8L)で希釈し、ドライアイス/アセトン槽中で内部温度が−74℃となるまで冷却した。n−ブチルリチウム(970mL、1.552mol)の1.6Mヘキサン溶液をカニューレを介して滴下漏斗へ移し、内部温度が−65℃を超えない速度で徐々にオキサゾリジノン溶液に添加した。添加終了後、反応液を30分間、冷却浴中で撹拌した。4−ペントエノイルクロリド(175mL、1.585mol)を滴下漏斗へ移し、25分間にわたりアニオン溶液に滴加した。冷却浴中で45分間反応液を撹拌した。冷却浴を除去し、18時間反応液を撹拌し、徐々に室温に加温した。混合液を、1N塩酸水溶液(1.5lL)及びジエチルエーテル(1L)で希釈した。層分離させ、水(2×1L)、ブライン(1L)で有機相を洗浄した。混合した水洗液をエーテル(1L)で抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、淡い黄褐色の油状物390gとなるまで濃縮した。ヘキサン:酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィによってこの材料を精製し、澄んだ黄色の油状物345g(94.5%)を得た。
(R)−4−ベンジル−3−[(S)−2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロベンジル)−ペント−4−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン
内部温度プローブ/窒素導入口及び滴下漏斗を備える12Lの3口丸底フラスコ中で(R)−4−ベンジル−3−ペント−4−エノイル−オキサゾリジン−2−オン(345g、1.33mol)及びTHF(1.8L)の混合液を窒素雰囲気下で撹拌し、−75℃に冷却した。1M LiHMDS(1.6L)を滴下漏斗へ移し、内部温度が−60℃を超えない速度で徐々に添加した。添加終了後、−25℃で30分間反応液を撹拌し、約−60℃に冷却した。この時点で、5分間にわたり固体状の2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−5−ベンジルオキシ−ベンゼンを徐々に添加した。添加終了後、反応容器を−10℃のアセトン浴に移し、1時間にわたり、内部反応温度を10℃未満に維持した。0℃に混合物を冷却し、2Lの1N塩酸水溶液でクエンチした。混合物を22Lの分液漏斗へ移し、2.5Lの水及び2Lのエーテルで希釈した。層分離させ、水層をエーテルで抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃い油状物800gを得た。ヘキサン:酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、無色油状物597g(86%)を得た。
(R)−4−((R)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロベンジル)−4−オキソ−ブチルアルデヒド
(R)−4−ベンジル−3−[(S)−2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロベンジル)−ペント−4−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン(100g、190.68mmol)及びジクロロメタン(800mL)の混合液を−74℃に冷却した。オゾン(75%の速度でA−113オゾン発生器をから発生)を、5CFMの速度でキャリアーエアーと共に反応液に供給してバブリングし、溶液が青色となるまで(約3時間)反応させた。200mLジクロロメタン溶液中のトリフェニルホスフィン(60g、228.8mmol)を添加し、反応液を撹拌し、一晩かけて室温に加温した。溶液を真空濃縮し、ヘキサン中の20〜50%酢酸エチル勾配を使用し、シリカゲルクロマトグラフィ精製し、白いフォーム状物として生成物82.1g(82%)を得た。MS(m/z):526(M+)。
(R)−4−ベンジル−3−[(S)2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロベンジル)−ペント−4−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン(0.96g、1.8mmol)、THF(21mL)及び水(7mL)の混合液を、t−ブタノール(46mg、0.18mmol)中の2.5%の四酸化オスミウムで処理した。過ヨウ素酸ソーダ(1.17g、5.5mmol)を添加し、室温で4時間反応液を撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。1Nチオ硫酸ナトリウム水溶液、更にブラインで有機相を洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン:酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。所望の生成物を含有するフラクションを真空濃縮し、所望の生成物0.46g(48%)を得た。MS(m/z):526(M+)。
R−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
CH2Cl2(100mL)中の、(R)−4−((R)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロベンジル)−4−オキソ−ブチルアルデヒド(4.2g、8.0mmol)及び4,4−ジフルオロシクロヘキシルアミン塩酸(1.4g、8.4mmol)の溶液を、HOAc(0.4mL、8.0mmol)で処理した。反応液を室温で1時間撹拌した。反応液をナトリウムトリアセトキシホウ化水素(6.8g、32mmol)で処理し、室温で更に4時間撹拌した。水で反応をクエンチし、有機層を分離した。ブラインで有機層を洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。ヘキサン:EtOAcを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。溶媒を除去し、所望の生成物1.8g(48%)を得た。MS(m/e):468(M+1)。
(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシベンジル)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
EtOAc(30mL)中の3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(1.8g、3.8mmol)の溶液を、水酸化パラジウム/炭素(0.2g)で処理し、水素で溶液をパージした。1気圧の水素雰囲気下で一晩反応液を撹拌した。セライトで反応液を濾過し、触媒を除去した。溶媒を除去し、所望の生成物1.4g(97%)を得た。MS(m/e):378(M+1)。
トリフルオロメタンスルホン酸3,5−ジクロロ−4−[(R)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル
ピリジン(15mL)中の1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−ピロリジン−2−オン(1.4g、3.7mmol)溶液を0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.9mL、5.6mmol)で処理した。反応液を室温に加温した。室温で2時間撹拌した後、1N塩酸で反応をクエンチし、EtOAcで抽出した。ブラインで有機相を洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、所望の生成物1.8g(95%)を得た。MS(m/e):510(M+1)。
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸 メチルエステル
DME(20mL)中の、トリフルオロ−メタンスルホン酸3,5−ジクロロ−4−[(R)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル(1.8g、3.5mmol)、4−メトキシカルボニルフェニルホウ酸(1.3g、7.0mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.4g、0.4mmol)の溶液を、2MのK2CO3水溶液(5.2mL)で処理した。80℃に反応を加温し、一晩撹拌した。反応を冷却し、1N塩酸でクエンチした。EtOAcで水層を抽出した。ブラインで有機層を洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。ヘキサン:EtOAcを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物溶出させた。溶媒を除去し、所望の生成物1.0g(57%)を得た。MS(m/e):498(M+1)。
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸
THF/水(15mL/5mL)中の、3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(調製14)(1.0g、2.0mmol)の溶液を、2MのLiOH水溶液(3.0mL)で処理した。室温で一晩反応液を撹拌した。1N塩酸で反応をクエンチし、EtOAcで抽出した。ブラインで有機層を洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、所望の生成物0.97g(100%)を得た。MS(m/e):482(M+1)。
(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロベンジル)−trans−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
(R)−4−((R)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロベンジル)−4−オキソ−ブチルアルデヒド(調製10)(3.054g、5.8mmol)、トランス−4−アミノ−シクロヘキサノール(1.35、11.6mmol)、NaBH(OAc)3(5.18g、23.21mmol)及び酢酸(0.63mL、11.2mmol)を、50mLの1,2‐ジクロロエタン中で混合した。室温で12時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィの後、標記化合物1.39g(54%)を得た。MS(apci)m/z=448(M+H)。
(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロベンジル)−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロベンジル)−trans−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(調製16)(1.37g、3.07mmol)及びイミダゾール(0.527g、68.08mmol)を、10mlの無水DMF中で混合した。トリイソプロピルシリルクロリド(0.81ml、3.07mmol)を滴加し、室温で5時間撹拌した。1N塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。NaHCO3及びブラインで抽出液を洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィの後、標記化合物1.83g(99%)を得た。MS(apci)m/z=604(M+H)。
(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシベンジル)−トランス−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)ピロリジン−2−オン
100mlの酢酸エチル中で、(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロベンジル)−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(調製17)(1.83g、3.03mmol)及びパラジウム水酸化物(炭素上、20%)(0.200g、10重量%)を撹拌した。室温で5分間撹拌しながら、溶液を水素ガスでバブリングした。水素ガス雰囲気下で5時間、混合物を撹拌した。セライトで濾過して溶媒を除去し、標記化合物(91%)1.42gを得た。MS(apci)m/z=514(M+H)。
トリフルオロメタンスルホン酸3,5−ジクロロ−4−[(R)−2−オキソ−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル
0℃で、10mlの無水ピリジン中に、(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシベンジル)−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)ピロリジン−2−オン(調製18)(1.42g、2.78mmol)を溶解させた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.71ml、4.17mmol)を滴加した。室温で2時間撹拌した。1N塩酸で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、1N塩酸、NaHCO3及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィの後、標記化合物1.70g(96%)を得た。MS(apci)m/z=646(M+H)。
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−2−オキソ−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
DME(10mL)中で、トリフルオロ−メタンスルホン酸3,5−ジクロロ−4−[(R)−2−オキソ−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル(調製19)(1.70g、2.64mmol)、(4−メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(0.576g、3.17mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.305g、0.26mmol)及び1.32mlの2M K2CO3の溶液を混合した。80℃で12時間撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。ブラインで抽出液を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィにより、標記化合物1.32g(80%)を得た。MS(apci)m/z=632(M+H)。
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−2−オキソ−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−2−オキソ−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(調製20)(1.32g、2.09mmol)を、MeOH(10mL)及び1N NaOH溶液(10mL)に添加した。還流しながら3時間撹拌した。大部分の溶媒を除去し、1N塩酸でクエンチした。白色の沈殿物を濾過し、フィルター上で水でリンスした。乾燥させた後、標記化合物0.95g(74%)を得た。MS(apci)m/z=617(M+H)。
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−2−オキソ−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸(調製21)(0.94g、1.52mmol)、EDCI(0.358g、1.83mmol)、N−メチルモルホリン(0.50mL、4.57mmol)、HOBT(0.511g、1.52mmol)及び4−トリフルオロメチル−ピペリジン塩酸(0.466g、3.05mmol)をCH2Cl2(15mL)中で混合した。室温で12時間撹拌した。1N塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。NaHCO3及びブラインで抽出物を洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィの後、標記化合物0.586g(51%)を得た。MS(apci)m/z=753(M+H)。
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−trans−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(調製22)(0.548g、0.78mmol)及びTBAF(1.55ml、1.55mmol)を15mlの無水THF中で混合した。室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィの後、標記化合物0.448g(97%)を得た。MS(apci)m/z=596(M+H)。
メタンスルホン酸 trans−4−{(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル}−シクロヘキシルエステル
0℃で、10mlの無水ジクロロメタン中に、(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−trans−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(調製23)(0.419g、0.70mmol)を溶解させた。トリエチルアミン(0.18ml、1.41mmol)、更にメタンスルホニルクロリド(0.06ml、0.77mmol)を添加した。室温で5時間撹拌した。1N塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。1N塩酸、NaHCO3及びブラインで抽出液を洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。短いシリカプラグで濾過し、標記化合物0.45g(95%)を得た。MS(apci)m/z=675(M+H)。
(R)−3−{3,5−ジクロロ−4’−[4−(2−フルオロエチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ビフェニル−4−イルメチル}−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−cis−1−(4−フッ化−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
ヒトの11β−HSD 1型の活性は、蛍光試験法を用い、NADPH生成をアッセイすることにより測定した。固体の化合物は、10mMの濃度となるようにDMSOに溶解させた。各々の20μLを96穴ポリプロピレン製ヌンクプレートのカラムへ添加し、そこで更に50倍に希釈し、その後2段階滴定し、それをTecan Genesis 200自動化システムを使用して更にDMSOを添加しながら、プレート全体にわたり、10回行った。プレートを更に、Tecan Temo 96穴ヘッド及びUltra 384プレートリーダーを装備したTecan Freedom 200システムへ取付けた。96穴ポリプロピレン製ヌンクプレートに試薬を添加し、以下のとおり、黒い96穴Molecular Devices High Efficiencyアッセイプレート(40μL/ウェル)に個々に添加した。基質(2.22mMのNADP、55.5μM Cortisol、10mMのトリス、0.25%のPrionex、0.1%のトリトンX−100):9μL/ウェル、水:3μL/ウェル(化合物用のウェル又はコントロール及びスタンダードウェル)、組換えヒト11β−HSD 1型酵素:6μL/ウェル、希釈した化合物:2μL/ウェル。最終的な阻害%の算出は、最小及び最大のアッセイデータを示す一連のウェルのデータを加算して行った(667μMカルベノキソロンと共に基質を含有する1セット(バックグラウンド)、及び化合物を含まず、基質及び酵素を含有する他のセット(最大シグナル))。最終的なDMSO濃度は全ての化合物、コントロール及びスタンダードにおいて0.5%であった。次にプレートを15秒間Tecanのロボットアームによってシェーカーに配置し、カバーをかけ、室温で3時間インキュベートした。インキュベート終了後、Tecanロボットアームによって個々のスタッカから各プレートを取り出し、250μMカルベノキソロン溶液を5μL/ウェルで添加し、酵素反応を停止させた。プレートを更に15秒間振とうし、次にultra 384マイクロプレートリーダー(355EX/460EM)でNADPHの蛍光を検出した。
ヒトの大動脈平滑筋細胞(AoSMC)の初代細胞を、継代数6となるまで5%ウシ胎児血清を含有する培地中で培養し、次に遠心分離してペレット化し、11β−HSD1の発現を誘導するために、12ng/mLのhTNFαを含有する0.5%ウシ胎児血清入りの試験培地中に9×104細胞/mLの密度で再懸濁した。100μL/ウェル(9x103細胞/ウェル)で96穴の組織培養アッセイプレートに細胞を播き、37℃で48時間(5%のCO2)インキュベートした。誘導後、細胞を37℃で4時間、5%のCO2条件下で、試験化合物を含有するアッセイ培地中でインキュベートし、アッセイ用培地中に溶解させた10μL/ウェルの10μMコルチゾン溶液で処理し、37℃で16時間(5%のCO2)インキュベートした。各ウェルの培地を、競合的蛍光共鳴時間分割イムノアッセイを使用する、コルチゾルによる次のアッセイ用のプレートへ移した。溶液中では、アロフィコシアニン(APC)−コルチゾルコンジュゲートと、遊離コルチゾル検体が、マウス抗コルチゾル抗体/ユーロピウム(Eu)−抗マウスIgG複合体との結合に関して競合する。遊離コルチゾルの濃度増加により、ユーロピウム−IgGからのAPC−コルチゾル複合体へのエネルギー移動が減少し、それによりAPC蛍光が減弱する。ユーロピウム及びAPCの蛍光輝度を、LJL Analyst ADを使用して測定した。ユーロピウム及びAPCの励起は360nmの励起により行い、各々615nm及び650nmの発光フィルターを使用して測定した。ユーロピウムの時間分割パラメータは、200μsの遅延を伴う、1000μsインテグレーション時間とした。APCパラメータは、50μsの遅延を伴う150μsインテグレーション時間とした。APCにおいて測定する蛍光輝度は、Eu蛍光輝度で除算(APC/Eu)することにより修飾した。更にこの比率を用い、4−パラメータロジスティック方程式にフィットさせたコルチゾル標準曲線を使用して、内挿法により、未知のコルチゾル濃度を測定した。更にこれらの濃度を用い、濃度対阻害%をプロットし、4−パラメータ曲線にフィットさせ、IC50濃度をレポートすることによって化合物の活性を測定した。
化合物をマウスに経口投与し、そのマウスに、化合物投与後、所定の時点でコルチゾンを皮下注射し、その後各マウスの血液を採取した。次に単離した血清をLC−MS/MSを用いてコルチゾン及びコルチゾルのレベルを分析し、更に平均コルチゾルレベル及び各投与群の阻害%の算出を行った。具体的には、オスのC57BL/6マウス(25gの平均体重)を、Harlan Sprague Dawleyから入手した。正確な体重を到着時点で測定し、同様の体重を有するマウス群に無作為に分けた。化合物は25gの推定平均重量で、様々な投与量となるように1%(w−w)HEC、0.25%(w−w)ポリソルベート80、0.05%(w−w)ダウコーニング消泡剤#1510−US混合液中で調製した。化合物を経口投与(動物につき200μl)し、更に化合物投与後、1〜24時間において、30mg/kgのコルチゾンを、動物あたり200μlで皮下投与した。コルチゾン投与の10分後、各動物をCO2室で1分間置いて安楽死させ、更に心臓穿刺を介して血清分離チューブ中に血液を採取した。完全に凝固させた後、チューブを2500×gで4℃で15分間遠心分離し、96穴プレート(Corning社、Costar #4410、クラスターチューブ、1.2ml、ポリプロピレン製)のウェルへ単離した血清を添加し、LC−MS/MS解析を行うまで、プレートを−20℃で凍結させた。解析時に血清サンプルを解凍し、アセトニトリルを含有するd4−コルチゾル内部スタンダードを添加してタンパク質を析出させた。サンプルをボルテックスして混合し、遠心分離した。加温した窒素流中で上澄を蒸発除去させた。抽出物をメタノール/水(1:1)中で再調製し、LC−MS/MSシステムへ注入した。コルチゾン及びコルチゾル濃度を、3重の四重極子質量分光光度計上で陽ACPIイオン化後に、選択的な反応モニタリングモードによりアッセイした。
Claims (10)
- 以下の構造式で表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩:
R1aはハロゲンであり、
R1bは水素、又はハロゲンであり、
R2は水素、ハロゲン、1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−CH3又は、1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−O−CH3であり、
R3はハロゲン、1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−CH3又は1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−O−CH3であり、
R4は水素又はハロゲンであり、
R5は
nは0、1又は2であり、nが0であるとき(CH2)nは結合であり、
mは1又は2であり、
R6は水素、1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−(C1−C3)アルキル、
−(C1−C3)アルキル−O−R20、−(C1−C3)アルキル−ピロリジニル、フェニル、−HET1、−HET2、−CH2−フェニル、−CH2−HET1、−CH2−HET2、−(C1−C3)アルキル−N(R20)(R20)、−(C1−C3)アルキル−N+(O-)(CH3)、−(C1−C3)アルキル−C(O)N(R41)(R41)、−CH(C(O)OH)(CH2OR20)、−CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))、−(C1−C3)アルキル−C(O)O−R20、
HET1は
HET2は
R7は水素、1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−(C1−C3)アルキル又は
−(C1−C3)アルキル−O−R20であり、
R8は水素、−OH、1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−(C1−C6)アルキル、−(C2−C3)アルキル−O−R20、1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−C(O)(C1−C6)アルキル、1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−C(O)(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル、1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−S(O2)−(C1−C3)アルキル又は−C(O)−N(R20)(R20)であり、
R9は水素、ハロゲン、1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−CH3又は1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−O−CH3であり、
R10は各々独立に水素又はハロゲンであり、
R 20は各々独立に水素又は1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−(C1−C3)アルキルであり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は(C1−C3)アルキルであり、
R22は各々独立に水素、又は1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−(C1−C6)アルキルであり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルであり、
R24は各々独立に水素、ハロゲン又は1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−(C1−C3)アルキルであり、
R31は各々独立に水素、ハロゲン又は(C1−C3)アルキルであり、
R41は各々独立に水素又は−CH3である]。 - 以下の構造式で表される化合物:
R1aはハロゲンであり、
R1bは水素又はハロゲンであり、
R2はハロゲンであり、
R3はハロゲンであり、
R4は水素又はハロゲンであり、
R5は
R6は水素、1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−(C1−C3)アルキル、−(C1−C3)アルキル−O−R20、−(C1−C3)アルキル−ピロリジニル、−(C1−C3)アルキル−N(R20)(R20)、−(C1−C3)アルキル−N+(O-)(CH3)、−(C1−C3)アルキル−C(O)N(R41)(R41)、−CH(C(O)OH)(CH2OR20)、−CH(C(O)OH)(CH2N(R20)R20))、−(C1−C3)アルキル−C(O)O−R20、
R7は水素、1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−(C1−C3)アルキル又は−(C1−C3)アルキル−O−R20であり、
R8は水素、−OH、1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−(C1−C6)アルキル、−(C2−C3)アルキル−O−R20、1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−C(O)(C1−C6)アルキル、1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−C(O)(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル、1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−S(O2)−(C1−C3)アルキル又は−C(O)−N(R20)(R20)であり、
R9は水素、ハロゲン、1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−CH3又は1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−O−CH3であり、
R10は各々独立に水素又はハロゲンであり、
R20は各々独立に水素又は1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−(C1−C3)アルキルであり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキルであり、
R22は各々独立に水素又は1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−(C1−C6)アルキルであり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルであり、
R24は各々独立に水素、ハロゲン又は1〜3個のハロゲンで置換されてもよい−(C1−C3)アルキルであり、
R41は各々独立に水素又は−CH3である]。 - (R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オンである、請求項1記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
- (R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オンである、請求項1記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
- 以下からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩:
(R)−3−{3,5−ジクロロ−4’−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ビフェニル−4−イルメチル}−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(モルホリン−4−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−[4’−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−カルボニル)−3,5−ジクロロ−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−[4’−(4−アダマンタン−2−イル−ピペラジン−1−カルボニル)−3,5−ジクロロ−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−{3,5−ジクロロ−4’−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ビフェニル−4−イルメチル}−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン及び
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−シス−1−(4−フルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン。 - 請求項1から8のいずれかに記載の化合物若しくはその立体異性体、又はその薬理学的に許容できる塩、並びに薬理学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
- 医薬の製造において使用するための、請求項1から8のいずれかに記載の化合物若しくはその立体異性体、又はその薬理学的に許容できる塩。
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