JP5225980B2

JP5225980B2 - １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としてのピエリジニル置換ピロリジノン

Info

Publication number: JP5225980B2
Application number: JP2009507978A
Authority: JP
Inventors: オーウェン・ブレンダン・ウォレス; ヤンピン・シュ; ジェレミー・シューレンバーグ・ヨーク
Original assignee: イーライリリーアンドカンパニー
Priority date: 2006-04-28
Filing date: 2007-04-27
Publication date: 2013-07-03
Anticipated expiration: 2027-04-27
Also published as: IL194879A0; MA30421B1; SI2049513T1; CA2650627C; MX2008013844A; KR20090007371A; CA2650627A1; CN101448816A; BRPI0710469A2; CN101448816B; WO2007127901A1; CY1112466T1; ATE542811T1; PL2049513T3; AU2007244742A1; DK2049513T3; US20090088430A1; PT2049513E; ECSP088849A; JP2009535362A

Description

本特許出願は、２００６年４月２８日に出願の米国特許仮出願第６０／７９６，１１２号の優先権を主張する。

本発明は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１（「１１−β−ＨＳＤ１」）の阻害剤としての化合物、それを含有する医薬組成物、ヒト若しくは動物の治療へのこれらの化合物及び組成物の使用、並びに当該阻害剤の調製に有用な新規な中間体の提供に関する。本発明の化合物は１１−β−ＨＳＤ１に対する有効かつ選択的な阻害効果を示し、それにより、１１−β−ＨＳＤ１の変調に応答する障害（例えば糖尿病、メタボリックシンドローム、認識障害など）の治療に有効である。

肝、脂肪組織及び筋において、活性を示す糖質コルチコイドは、グルコース、脂質及びタンパク質代謝の重要なレギュレータである。慢性的な糖質コルチコイド過剰はインスリン抵抗性、内臓の肥満症、高血圧及び異脂肪血症を伴い、またメタボリックシンドロームの古典的な特徴を示す。１１−β−ＨＳＤ１は、不活性コルチゾンの活性コルチゾルへの転換を触媒するため、メタボリックシンドロームの進行との関連がこれまで示唆されている。特にげっ歯類及びヒトにおける研究成果から、メタボリックシンドロームと１１−β−ＨＳＤ１との関連が示されている。また更なる研究成果から、２型糖尿病患者において、１１−β−ＨＳＤ１を特異的に阻害する薬剤が、肝臓における糖新生によって、血糖を低下させ、中心性肥満を減少させ、アテローム生成的なリポタンパク質表現型を改良し、血圧を低下させ、インスリン抵抗性を低下させることが示されている。筋肉内におけるインシュリン効果が強化され、更に小島β細胞からのインシュリン分泌も増加されうる。また、動物及びヒトにおける研究成果から、糖質コルチコイドの過剰により認知機能が損なわれることが示されている。更に最近の研究成果から、１１−β−ＨＳＤ１の不活性化により、ヒト及びマウスにおいて、記憶が強化されることが示されている。更に、１１−β−ＨＳＤ阻害化合物カルベノキソロンが健康な初老の男性及び２型糖尿病患者の認知機能を改良し、また１１−β−ＨＳＤ１遺伝子の不活性化によりマウスの老化により誘発される障害を防止することが示されている。更に、医薬品による１１−β−ＨＳＤ１の選択的阻害により、マウスの記憶力が改良されることが最近示されている。

１１−β−ＨＳＤ１阻害剤に関する報告が、近年幾つかなされている。例えば、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルアセトアミドを開示している国際公開第２００４／０５６７４４号パンフレット、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体を開示している国際公開第２００５／１０８３６０号パンフレット、及び１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルピロリジン−２−オン誘導体を開示している国際公開第２００５／１０８３６１号パンフレットを参照されたい。１１−β−ＨＳＤ１が関与する疾患の治療法が多く存在するにもかかわらず、現在行われている治療法に幾つかの欠点が存在する（例えば不十分な効果、許容できない副作用及び特定の患者集団における禁忌など）。

従って、１１−β−ＨＳＤ１を阻害し、１１−β−ＨＳＤ１阻害が良好な効果をもたらしうる疾患を治療するための、代替的若しくは改良された医薬品を使用することを特徴とする、新規な治療方法に対するニーズが依然存在する。本発明は、ある新規な化合物が１１−β−ＨＳＤ１に対する強力かつ選択的な阻害活性を示すという発見に基づくものであり、それは当該技術分野に対する貢献となる。本発明は特定の構造及びそれらの活性において、先行技術を凌駕するものである。糖尿病、メタボリックシンドローム及び認知障害を治療するための新規な方法に対するニーズが依然存在するため、これらの及びその他のニーズを満たすことが本発明の目的である。

本発明は、以下の式Ｉにより構造的に示される化合物：

（Ｉ）
又はその薬理学的に許容できる塩を提供する。詳細には、式中、
Ｒ^０は

（ここに、点線は式ＩのＲ^０位置への結合部位を表す）であり、
Ｒ^ａは水素、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル又はフェニルであり、
Ｒ^ｂは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル又はフェニルであり、
Ｒ^ｃは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル又はフェニルであり、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ_３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、又は−ＣＨ_３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ_３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、又は−ＣＨ_３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ^４は−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−ＳＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＨ_２−フェニル、−ＮＨＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨＳＯ_２−フェニル（Ｒ^２１）（Ｒ^２１）、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、

であり、ここに、点線は式ＩのＲ^４位置への結合部位を表し、ｍは１、２又は３であり、ｎは０、１又は２であり、そして、ｎが０であるとき（ＣＨ_２）_ｎは結合であり、
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８）、−フェニル（Ｒ^２１）（Ｒ^２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、

であり、ここに、点線はＲ^５位置への結合部位を表し、ｍは１、２又は３であり、ｎは０、１又は２であり、そして、ｎが０であるとき（ＣＨ_２）_ｎは結合であり、
Ｒ^６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、又は

であり、
Ｒ^７は水素、ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^８は各々独立に水素、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ_２）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ_２）−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、各々独立に水素もしくは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであるか、又はＲ^１０およびＲ^１１はそれらが結合する窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニルもしくはピロリジニルを形成し、
Ｒ^２０は各々独立に水素又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２２は各々独立に水素又は−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２３は各々独立に水素、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。

本発明は１１−β−ＨＳＤ１の強力かつ選択的な阻害にとり有用である、式Ｉの化合物の提供に関する。本発明は更に、式Ｉの化合物又はその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物の提供に関する。本発明は更に、メタボリックシンドローム及びそれに関係する障害の治療方法であって、かかる障害に罹患する患者に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。

一実施形態では本発明は上記で説明した、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。本発明に係る化合物の全てが有用であるが、その中でも幾つかの化合物が特に興味深く、好適である。以下に幾つかの好適な化合物群を示す。

別の実施形態では、本発明は

の構造式で表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ^０は

（ここに、点線は式ＩのＲ^０位置への結合部位を表す）であり、
Ｒ^ａは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル又はフェニルであり、
Ｒ^ｂは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル又はフェニルであり、
Ｒ^ｃは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル又はフェニルであり、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ_３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、又は−ＣＨ_３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ_３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、又は−ＣＨ_３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ^４は−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−ＳＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＨ_２−フェニル、−ＮＨＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨＳＯ_２−フェニル（Ｒ^２１）（Ｒ^２１）、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、

であり、
Ｒ^７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^８は各々独立に水素、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ_２）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ_２）−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ^１０およびＲ^１１は各々独立に水素もしくは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであるか、又はＲ^１０およびＲ^１１はそれらが結合する窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニルもしくはピロリジニルを形成し、
Ｒ^２０は各々独立に水素又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２２は各々独立に水素又は−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２３は各々独立に水素、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。

別の実施形態では、本発明は式Ｉａで表される構造を有する化合物、

（Ｉａ）
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ^０は

であり、ここに、点線は式ＩａのＲ^０位置への結合部位を表し、
Ｒ^ａは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ^ｂは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ^ｃは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^１はハロゲンであり、Ｒ^２はハロゲンであり、Ｒ^３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ^４は−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−ＳＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＨ_２−フェニル、−ＮＨＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨＳＯ_２−フェニル（Ｒ^２１）（Ｒ^２１）、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、

であり、ここに、点線は式ＩａのＲ^４位置への結合部位を表し、
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８）、−フェニル（Ｒ^２１）（Ｒ^２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、

であり、ここに、点線はＲ^５位置への結合部位を表し、ｍは１、２又は３であり、ｎは０、１又は２であり、そして、ｎが０であるとき（ＣＨ_２）_ｎは結合であり、
Ｒ^６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^８は各々独立に水素、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は−Ｓ（Ｏ_２）−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ^２０は各々独立に水素又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２２は各々独立に水素又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２３は各々独立に水素、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。

であり、ここに、点線は式ＩａのＲ^０位置への結合部位を表し、
Ｒ^ａは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ^ｂは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ^ｃは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^１は塩素、フッ素又は臭素であり、
Ｒ^２は塩素、フッ素又は臭素であり、
Ｒ^３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ^４は

であり、ここに、点線はＲ^５位置への結合部位を表し、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ^６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^８は各々独立に水素、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は−Ｓ（Ｏ_２）−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ^２０は各々独立に水素又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２２は各々独立に水素又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２３は各々独立に水素、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。

であり、式中、点線は式ＩａのＲ^０位置への結合部位を表し、
Ｒ^ａは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ^ｂは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ^ｃは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ^２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ^３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ^４は

であり、式中、点線は式ＩａのＲ^４位置への結合部位を表し、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８）、−フェニル（Ｒ^２１）（Ｒ^２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、

であり、式中、点線はＲ^５位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ^６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^８は、各々独立に水素、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は−Ｓ（Ｏ_２）−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^９は水素、又はハロゲンであり、
Ｒ^２０は各々独立に水素又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２２は各々独立に水素又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２３は、各々独立に水素、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。

であり、式中、点線は式ＩａのＲ^０位置への結合部位を表し、
Ｒ^ａは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ^ｂは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ^ｃは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^１は塩素、フッ素又は臭素であり、
Ｒ^２は塩素、フッ素又は臭素であり、
Ｒ^３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ^４は

であり、式中、点線は式ＩａのＲ^４位置への結合部位を表し、
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８）、

であり、式中、点線は式ＩａのＲ^４位置への結合部位を表し、
Ｒ^５は、ハロゲン、

であり、式中、点線はＲ^５位置への結合部位を表し、
Ｒ^６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^８は、各々独立に水素、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は−Ｓ（Ｏ_２）−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^９は水素、又はハロゲンであり、
Ｒ^２０は各々独立に水素又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２２は各々独立に水素又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２３は、各々独立に水素、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。

（Ｉａ）又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ^０は

であり、式中、点線は式ＩａのＲ^４位置への結合部位を表し、
Ｒ^５は、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、

であり、式中、点線はＲ^５位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ^６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^８は、各々独立に水素、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は−Ｓ（Ｏ_２）−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）である。

本発明の別の実施形態は上記の実施形態を更に限定した形態の提供に関し、それは以下から選択される。具体的には下記の各々の形態を各々独立に、上記の実施形態の各々と組み合わせてもよく、またかかる特定の組合せを選択し、かかる選択の際に可変部分を適宜調整することにより、更に限定された他の実施形態とすることができる。

本発明の好適な実施形態は、以下の構造式で表される。

式中、Ｒ^０は

である。好ましくはＲ^０は

であり、式中、Ｒ^ａは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。好ましくはＲ^０は

である。好ましくはＲ^０は

である。

好ましくはＲ^１はハロゲンである。好ましくはＲ^１は−ＣＨ_３である。好ましくはＲ^１は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはＲ^１は塩素である。好ましくはＲ^１はフッ素である。好ましくはＲ^１は臭素である。好ましくはＲ^２はハロゲンである。好ましくはＲ^２は−ＣＨ_３である。好ましくはＲ^２は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはＲ^２は塩素である。好ましくはＲ^２はフッ素である。好ましくはＲ^２は臭素である。好ましくはＲ^１は塩素であり、Ｒ^２は塩素である。好ましくはＲ^３は水素である。好ましくはＲ^３はハロゲンである。好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は、塩素であり、Ｒ^３は水素である。好ましくはＲ^４は

である。好ましくはＲ^４は

であり、Ｒ^６は水素である。好ましくはＲ^５は−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８）、

である。好ましくはＲ^５は−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、

である。好ましくはＲ^５はハロゲン、

である。好ましくはＲ^５は

式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、又は、

である。好ましくはＲ^５は

である。好ましくはＲ^５はハロゲンである。好ましくは、Ｒ^５は、塩素又はフッ素である。好ましくはＲ^６は水素である。好ましくはＲ^６はハロゲンである。好ましくはＲ^６は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）である。好ましくはＲ^７は水素である。好ましくは、Ｒ^７は、ハロゲン又は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）である。好ましくはＲ^７はハロゲンである。好ましくはＲ^７は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）である。好ましくはＲ^８は各々独立に水素である。好ましくはＲ^８は各々独立に−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。好ましくはＲ^８は各々独立に−ＣＨ_３である。好ましくはＲ^９は水素である。好ましくはＲ^９はハロゲンである。好ましくは、Ｒ^７はフッ素であり、Ｒ^９はフッ素である。

本発明の好ましい実施形態は、式の化合物４−｛（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルおよび４−［（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミドである。本発明の別の実施形態は本願明細書に記載の新規な中間体であって、１１−β−ＨＳＤ１の阻害に有用な、本願明細書に記載の式Ｉの化合物及びそれに関連する諸実施形態に係る化合物の調製用の中間体の提供に関する。本発明の別の実施形態は、４−｛（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフロオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルおよび４−［（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド又はその薬理学的に許容できる塩を調製するのに有用な、本願明細書において、記載されている新規な中間体調製物である。

２型糖尿病患者では通常、罹患率及び早熟性の死亡率の増加につながる異常なグルコースホメオスタシス及び高血糖症の原因となる「インシュリン耐性」が進行する。異常なグルコースホメオスタシスは肥満症、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変調を伴う。２型糖尿病患者では心血管性の合併症（例えばアテローム性動脈硬化症、冠状心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経病変及び網膜症）が発症する危険性が高い。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満症及び高血圧の治療的制御は糖尿病の抑制及び治療において、重要である。インスリン抵抗性を有するが２型糖尿病を示さない多くの患者は「エックス症候群」又は「メタボリックシンドローム」に罹患する危険性が高い。メタボリックシンドロームは腹部の肥満、高インスリン血症、高血圧症、低ＨＤＬ、高ＶＬＤＬ、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状心疾患及び慢性腎不全と共にインスリン抵抗性が示されるのが特徴である。これらの患者は顕性の糖尿病が進行しているか否かに関わらず、上記の心血管性の合併症に罹患する危険性が高い。

本発明の化合物は１１−β−ＨＳＤ１を阻害することにより、１１−β−ＨＳＤ１の阻害が効果的である、広範囲にわたる症状及び障害の治療に有用である。これらの障害及び症状を、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」として本願明細書では定義する。当業者であれば、１１−β−ＨＳＤ１活性の、障害時における病態又は障害へのホメオスタシス応答との関連性から、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」を同定することが可能である。すなわち、当該化合物は例えば「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の疾患、症状、関連する症候又は後遺症の予防、治療又は軽減にとり有用である。

「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」としては、限定されないが、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖、高インシュリン血症、β細胞不全、第１段階応答の復元によるβ細胞機能の改良、食事による高血糖、アポトーシス防止、障害性の絶食時グルコースレベル（ＩＦＧ）、メタボリックシンドローム、低血糖、高／低カリウム血症、標準グルカゴンレベル、改良されたＬＤＬ／ＨＤＬ比率、間食の減少、摂食障害、体重減少、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、糖尿病の結果としての肥満症、成人における不顕性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、インスリン症、小島移植、小児糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病性の遅い合併症、ミクロ／マクロアルブミン尿症、腎症、網膜症、神経病変、糖尿病性足潰瘍、グルカゴン投与による腸運動性の減少、短小腸症候群、制瀉、胃液分泌増加、血流減少、勃起障害、緑内障、手術後侵襲、虚血後の血流再潅流によって生じる器官・組織損傷の回復、虚血心障害、心臓機能不全、うっ血性心不全、発作、心筋梗塞、不整脈、早死、抗アポトーシス、癒傷、耐糖能異常（ＩＧＴ）、インスリン抵抗症候群、メタボリックシンドローム、エックス症候群、高脂血症、異脂肪血症、過トリグリセリド血症、リポ蛋白過剰血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの動脈硬化、グルカゴノーマ、急性膵炎、循環器病、高血圧、心臓肥大症、胃腸障害、肥満症、肥満症の結果としての糖尿病、糖尿病性異脂肪血症などが挙げられる。すなわち、本発明はまた、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の治療に伴う不必要な副作用の１つ以上を低減又は排除する、当該障害の治療方法の提供に関する。

本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害、哺乳類における糖血値の減少、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変の治療、及び損傷回復に使用するための、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは賦形剤を含有する医薬組成物の提供に関する。すなわち、本発明の方法には式Ｉの化合物の予防的及び治療的投与が包含される。

本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害用薬剤の製造、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害用薬剤の製造、哺乳類における糖血値の抑制用薬剤の製造、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療用薬剤の製造、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療用薬剤の製造、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療用薬剤の製造への、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩の使用方法の提供に関する。

本発明は更に、哺乳類における過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療方法、哺乳類における１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害方法、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害方法、哺乳類における糖血値の低減方法、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療方法、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害に十分な量の、式Ｉの化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩、又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる前記方法の提供に関する。

本発明は更に、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物であって、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される細胞応答の阻害、哺乳類における糖血値の減少、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の予防又は治療用に調製された、前記医薬組成物の提供に関する。

本発明の更なる態様では本発明の化合物は更なる１つ以上の活性物質と適切な比率で組み合わされて投与される。かかる更なる活性物質は例えば抗糖尿病剤、抗肥満症剤、降圧剤、糖尿病に起因若しくは関連する合併症の治療剤、並びに肥満症に起因若しくは関連する合併症及び障害の治療剤から選択されていてもよい。以下のリストにおいて、かかる組合せの幾つかのグループを列挙する。以下に名称を列挙する各々の薬剤を、同様に名称を列挙する他の薬剤と混合して、更なる組合せを提供してもよいことが理解されよう。

すなわち、本発明の別の実施形態では本発明の化合物を、１つ以上の抗糖尿病剤との組み合わせで投与してもよい。

好適な抗糖尿病剤としては、インシュリン、インシュリンアナログ及び誘導体（欧州特許出願公開第７９２２９０号（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋＡ／Ｓ）に記載の例えばＮ^εＢ２９−テトラデカノイル・デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、欧州特許出願公開第２１４８２６号及び第７０５２７５号（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋＡ／Ｓ）に記載の例えばＡｓｐ^Ｂ２８ヒトインスリン、米国特許第５５０４１８８号（イーライ・リリー）に記載の例えばＬｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９ヒトインスリン、欧州特許出願公開第３６８１８７号、アベンティス）に記載の例えばＬａｎｔｕｓ、登録商標、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１誘導体（例えば国際公開第９８／０８８７１号（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋＡ／Ｓ）に記載のもの）、並びに経口投与において、有効な血糖降下剤が挙げられる。

経口投与で有効な血糖降下剤としては、以下のものが包含される：イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進物質（例えばグリメピリド）、α−グルコシダーゼ阻害剤、及びβ−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する物質（例えば国際公開第９７／２６２６５号パンフレット、国際公開第９９／０３８６１号パンフレット及び国際公開第００／３７４７４号パンフレット（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋＡ／Ｓ）において開示されるようなカリウムチャネル開放物質、又はミチグリニド、又はカリウムチャネルブロッカー（例えばＢＴＳ−６７５８２）、ナテグリニド、グルカゴンアンタゴニスト（例えば国際公開第９９／０１４２３号パンフレットおよび国際公開第００／３９０８８号パンフレット（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋＡ／ＳおよびＡｇｏｕｒｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）に記載されるもの）、ＧＬＰ−１アンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰアーゼ（タンパク質チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関係する肝酵素阻害剤、グルコース取り込み調節因子、グルコキナーゼ（ＧＫ）の活性剤（例えば、国際公開第００／５８２９３号パンフレット、国際公開第０１／４４２１６号パンフレット、国際公開第０１／８３４６５号パンフレット、国際公開第０１／８３４７８号パンフレット、国際公開第０１／８５７０６号パンフレット、国際公開第０１／８５７０７号パンフレット及び国際公開第０２／０８２０９号パンフレット（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ社）に開示されるもの、又は国際公開第０３／００２６２号パンフレット、国際公開第０３／００２６７号パンフレット及び国際公開第０３／１５７７４号パンフレット（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）において開示されるもの）、ＧＳＫ−３（グリコゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤、ＨＭＧＣｏＡ阻害剤（スタチン）などの抗脂質物質などの脂質代謝調節化合物、摂食を低下させる化合物、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δサブタイプを含むＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤で活性化する受容体）リガンド及びＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニスト（例えばＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８又はＬＧ−１０６９）。

もう１つの実施形態では、本発明の化合物はインスリン又はＮ^εＢ２９−テトラデカノイルデス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ａｓｐ^Ｂ２８ヒトインスリン、Ｌｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９ヒトインスリン、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）などのインスリンアナログ又は誘導体、又はこれらの１つ又はそれ以上からなる混合製剤と併用して投与される。

本発明の更なる実施形態では本発明の化合物はグリベンクラミド、グリピジド、トルブタマイド、クロロパミデム、トラザミド、グリメプリド、グリカジド及びグリブリドなどのスルホニル尿素と併用して投与される。

本発明の他の実施形態では本発明の化合物はビグアニド例えばメトホルミンと併用して投与される。

本発明の更に他の実施形態では本発明の化合物はメグリチニド例えばレパグリニド又はナテグリニドと併用して投与される。

本発明の更に別の実施形態では本発明の化合物はチアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善薬、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ−１０３７又はＴ１７４又は国際公開第９７／４１０９７号パンフレット、国際公開第９７／４１１１９号パンフレット、国際公開第９７／４１１２０号パンフレット、国際公開第００／４１１２１号パンフレット及び国際公開第９８／４５２９２号パンフレット（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓＲｅｓｅａｒｃｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示された化合物と併用して投与される。

本発明の更に他の実施形態では本発明の化合物は例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ−４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＫＲＰ−２９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６などのインスリン抵抗性改善薬と、又はラガグリタザール（ＮＮ６２２又は（−）ＤＲＦ２７２５）（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓＲｅｓｅａｒｃｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ）などの国際公開第９９／１９３１３号パンフレット、国際公開第００／５０４１４号パンフレット、国際公開第００／６３１９１号パンフレット、国際公開第００／６３１９２号パンフレット、国際公開第００／６３１９３号パンフレットなどに開示される、及び本明細書に援用する国際公開第００／２３４２５号パンフレット、国際公開第００／２３４１５号パンフレット、国際公開第００／２３４５１号パンフレット、国際公開第００／２３４４５号パンフレット、国際公開第００／２３４１７号パンフレット、国際公開第００／２３４１６号パンフレット、国際公開第００／６３１５３号パンフレット、国際公開第００／６３１９６号パンフレット、国際公開第００／６３２０９号パンフレット、国際公開第００／６３１９０号パンフレット及び国際公開第００／６３１８９号パンフレット（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋＡ／Ｓ）に開示される化合物と併用して投与してもよい。

本発明の更なる実施形態では本発明の化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトール又はアカルボースと併用して投与される。

本発明の他の実施形態では本発明の化合物はβ−細胞のＡＴＰ−依存性のカリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ−６７５８２又はレパグリニドと併用して投与される。

本発明の更に他の実施形態ではナテグリニドと併用して本発明の化合物を投与してもよい。

本発明の更に他の実施形態では本発明の化合物は抗脂血薬又は抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポル、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、プロブコル、デキストロチロキシン、フェノフィブレート又はアトロバスチンと併用して投与される。

本発明の更に他の実施形態では本発明の化合物は食物摂取を低下させる化合物と併用して投与される。

本発明の他の実施形態では本発明の化合物は一種以上の上記化合物と併用して、例えば、メトホルミンとグリブライドなどのスルホニル尿素、スルホニル尿素とアカルボース、ナテグリニドとメトホルミン、レパグリニドとメトホルミン、アカルボースとメトホルミン、スルホニル尿素、メトホルミンとトログリタゾン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と併用して投与される。

本願明細書における化合物の説明に使用される用語はそれらの通常の意味を有する。

本発明の用語「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル」、「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」又は「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は示された炭素原子数の直鎖又は分岐鎖状の飽和脂肪族基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を指す。用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」は酸素原子を介して結合したＣ_１−Ｃ_６アルキル基を指し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ基などが包含される。「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことを指す。用語「（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル」は３〜８個の炭素原子数（通常３〜７個の炭素原子数）の飽和若しくは部分的に飽和した炭素環式環のことを指す。（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。

本願明細書で用いられる「任意に置換されていてもよい」又は「任意の置換基」という用語は対象となる基が、非置換でもよく、又は１つ以上の特定の置換基で置換されていてもよいことを意味する。その対象となる基が複数の置換基で置換されるとき、それらの置換基は同じでもよく、異なってもよい。更に、用語「独立に」、「独立に…である」及び「独立に…から選択される」とは対象となる基が同じでもよく、あるいは異なってもよいことを意味する。本願明細書で定義される具体的な用語は構造式中で複数回用いられてもよく、また各々の用語は各々の出現の際に個別的に定義されるものとする。

例えばモルモット、イヌ、ネコ、ネズミ、マウス、ハムスター及び霊長類（ヒトを含む）は本発明の用語「患者」の範囲内に包含されるものと理解される。好適な患者はヒトである。「患者」という用語には家畜が包含される。家畜は食糧生産のために飼育される動物である。乳牛、種牛、雌牛、去勢ウシ、ヒツジ、バッファロ、バイソン、ヤギ及びアンテロープのようないわゆる反芻動物が、家畜の例として挙げられる。家畜の他の例としてはブタ及び鳥（家禽）（例えばニワトリ、カモ、シチメンチョウ及びガチョウ）などが挙げられる。治療対象となる患者は好ましくは哺乳類（特にヒト）である。

本願明細書に用いられる用語「治療」、「処置する」及び「治療する」はそれらの一般的に容認される意味を包含し、即ち、所定の状態または疾患に罹患するかまたは進行させるリスクを予防または低下させ、本明細書に記載の疾患、障害又は病理的状態の進行又は重症化を防止、阻害、抑制、緩和、改善、緩慢化、停止、遅延又は逆転させ、予防し、及び／又は現存する症状を治療するための、患者の管理及び看護を含み、例えば症状又は合併症の緩和又は軽減、又はその疾患、障害又は病理的状態の治癒又は排除を包含する。本発明の方法は必要に応じて、医学的な治療及び／又は予防的治療の両方を含んでなる。

本発明の用語「治療上有効量」とは本願明細書に記載の様々な病的症状の症候を緩和するのに十分な、本発明の化合物の量を意味する。本発明により投与される化合物の具体的な投与量は当然ながら、例えば投与される化合物、投与経路、患者健康状態及び治療対象の病的症状などの、個別的な症状を取り巻く具体的な状況を考慮して決定される。

「組成物」とは医薬組成物を意味し、１つ以上の式Ｉの化合物を含有する１つ以上の主成分と、担体を構成する１つ以上の不活性成分を含んでなる医薬製剤が包含される。したがって、本発明の医薬組成物には本発明の化合物と、薬理学的に許容できる担体とを混ぜることにより調製されるあらゆる組成物が包含される。

用語「適切な溶媒」とは反応物質を十分に溶解させ、進行中の反応に影響を与えず、所望の反応のための場を提供する、あらゆる溶媒又は溶媒の混合物のことを指す。

用語「ユニットドーズの形態」とは被験者及び他の非ヒト動物に対する単位の薬用量として適切な物理的に個別の単位を意味し、各単位は適当な医薬担体との組み合わせで所望の治療効果を生じると計算された活性物質の所定量を含有する。

本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有してもよく、種々の立体異性配置を有してもよい。本発明の化合物はこれらのキラル中心の結果として、ラセミ化合物として存在してもよく、個々の鏡像異性体若しくは鏡像異性体の混合物として存在してもよく、あるいはジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物として存在してもよい。全てのかかるラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物は純粋であっても、部分的に精製されていても、未精製の混合物であっても、本発明の範囲内に包含される。本願明細書において提供される例において、キラル中心又は周知の立体配置中心を含有する分子を示すときはその立体化学を、化合物名と分子の構造表示を用いて示すものとする。立体化学が不明若しくは未定義である場合、その立体化学は化合物名又は分子の構造表示では示さない。本発明の実施形態には本願明細書において提供される実施例が含有され、その実施例においては１つのキラル若しくは立体配座の形又はその塩のみが記載されているが、当然ながら、本発明の別の実施形態には他の全ての立体異性体及び／又構造異性体、並びにその薬理学的に許容できる塩が包含される。これらの実施形態にはあらゆる単離された鏡像異性体、ジアステレオマー、及び／又はこれらの構造異性体、並びに複数の形を含んでいるいかなる混合物も包含される。

更に、分子中に、二重結合、完全若しくは部分的に飽和した環系、又は１以上の不斉中心又は回転が制限された結合が存在するとき、ジアステレオマーが形成されうる。本発明では単離された、純粋な、部分的に精製されたジアステレオマー又はそれらの混合物としてのいかなるジアステレオマーであってもよく、本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。更にまた、本発明の化合物の幾つかは異なる互変異体の形として存在してもよく、当該化合物がとることができるいかなる互変異体の形態も本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。

本願明細書で用いられる用語「鏡像異性体富化」は一方の鏡像異性体の量の、他方の鏡像異性体と比較しての増大を指す。達成された鏡像異性体富化を表現する簡便な方法は鏡像異性体過剰率の概念、すなわち「ｅｅ」の概念であって、以下の式を用いて表される。

式中、Ｅ^１は第１の鏡像異性体の量であり、Ｅ^２は第２の鏡像異性体の量である。すなわち、二つの鏡像異性体の最初の比がラセミ体混合物のように５０：５０であり、かつ、７０：３０の最終比を生じるに十分な鏡像異性体富化が達成される場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は４０％である。しかしながら、最終比が９０：１０である場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は８０％である。９０％を超えないｅｅが好ましく、９５％を超えないｅｅが最も好ましく、９９％を超えないｅｅが特に最も好ましい。鏡像異性体富化は当業者によりキラルカラムによるガスクロマトグラフィ又は高速液体クロマトグラフィなどの標準の技法及び方法を使用して容易に決定される。鏡像異性体対の分離実施に必要な適切なキラルカラム、溶出液及び条件の選択は当業者にとって公知である。更に、式Ｉの化合物の個別の立体異性体及び鏡像異性体は当業者によって、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９８１、及びＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌとＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ１９９４）、並びに１９９８年４月２９日発行の欧州特許出願公開第８３８４４８号明細書に開示されたような周知の技法及び分離法を利用して調製できる。分離の例としては再結晶技法又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。

式Ｉの化合物は種々の手順により当該技術の当業者により調製できるが、その幾つかに関して、以下に記載の手順及び反応式において、示すこととする。式Ｉの化合物の生成に必要な具体的な工程の順序は合成しようとする具体的な化合物、出発物質及び置換基の相対的反応性などにより変化する。試薬又は出発物質は当業者であれば容易に入手でき、市販品でない材料の場合には当業者に公知の通常用いられる標準的な手順に従い、下記の種々の工程及び反応式に沿って容易に合成できる。

以下の反応式、調製例、実施例及び手順は本発明の実施をより詳細に説明するために提供されるものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。当業者であれば、本発明の技術思想と範囲から逸脱することなく多様な改善を実施できることを認識するであろう。本願明細書で言及される全ての刊行物は本発明が属する分野の当業者のレベルを示す。

反応式、調製例、実施例及び手順における最適反応時間は反応の進行を通常のクロマトグラフィによりモニターすることにより決定できる。更に、本発明の化学反応はアルゴン又は窒素などの不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択はその使用する溶媒が進行中の反応に不活性で、かつ反応物質を十分に可溶化して所望の反応を実施するものである限り、通常問題とはならない。化合物はその後の反応に供する前に分離・精製することが好ましい。化合物形成反応の間に反応溶液から化合物を析出させ、濾過して回収してもよいし、あるいは反応溶媒を抽出、蒸発又は流出させて除去してもよい。中間体及び式Ｉの最終生成物は、必要に応じ、再結晶又はシリカゲル又はアルミナなどの固体支持体上のクロマトグラフィ等、通常の方法で更に精製してもよい。

熟練した当業者は全ての置換基が全ての反応条件と適合するわけではないことを認識する。これらの化合物は合成の際、公知の方法により適切なタイミングで保護又は修飾してもよい。

本願明細書の反応式、調製例、実施例及び手順に用いられる用語並びに略語は、特に指示されない限り通常の意味を有する。例えば、本願明細書では以下の用語はそれぞれ以下の意味を有する。「ｐｓｉ」は平方インチ当たりのポンド（圧力）を指す。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを指す。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを指す。「Ｒ_ｆ」は保持係数を指す。「Ｒ_ｔ」は保持時間を指す。「δ」はテトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場を指す。「ＭＳ」は質量分析法を指す。測定された分子量は、特に明記しない限り［Ｍ＋Ｈ］のことを指す。「ＭＳ（ＡＰＣｉ）」は大気圧化学イオン化質量分析法のことを指す。「ＵＶ」は紫外線分光測定法を指す。「^１ＨＮＭＲ」はプロトン核磁気共鳴分光測定法を指す。「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィ−質量分析法のことを指す。「ＧＣ／ＭＳ」はガスクロマトグラフィ／質量分析法のことを指す。「ＩＲ」は赤外線分光測定法を指す。ＩＲスペクトルとして列挙される吸収極大は対象となる部分のみを示し、観察した全ての吸収極大を示したものではない。「ＲＴ」は室温のことを指す。

「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランのことを指す。「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウムのことを指す。「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドのことを指す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドのことを指す。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドのことを指す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルのことを指す。「Ｐｄ−Ｃ」はパラジウム／炭素のことを指す。「ＤＣＭ」はジクロロメタンのことを指す。「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンのことを指す。「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシリザンのことを指す。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸のことを指す。「ＥＤＡＣ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩のことを指す。「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのことを指す。「Ｂｎ−９−ＢＢＮ」はベンジル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのことを指す。「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２」は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］］］］］］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のことを指す。「ＥＤＣＩ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩のことを指す。「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７のことを指す。「ＴＢＳＣｌ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチルクロリドのことを指す。「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシニミドのことを指す。「ＴｓＯＨ」はｐ−トルエンスルホン酸のことを指す。「ＤＣＥ」はジクロロエタンのことを指す。「ＤＡＳＴ」は三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄のことを指す。「ＥＡ／Ｈ」は酢酸エチル／ヘキサン混合物のことを指す。「Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３」はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムのことを指す。「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフタレンのことを指す。「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリジンのことを指す。「ＴＭＳＣＮ」はトリメチルシリルシアニドのことを指す。「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオライドのことを指す。「Ｔｆ_２Ｏ」はトリフルオロメタンスルホン酸無水物のことを指す。「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシのことを指す。「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指す。「ＭｅＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ））_３」はトリイソプロポキシメチルチタンのことを指す。「ＢＢｒ_３」は三臭化ホウ素のことを指す。「ＰＢｒ_３」は三臭化リンのことを指す。「Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＯＡｃ」はアセテートのことを指す。「ＤＭＥ」はジメチルエタンのことを指す。「Ｅｔ_２Ｏ」はジエチルエーテルのことを指す。「（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＤＭＦＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのことを指す。「Ｅｔ_３Ｎ」はトリエチルアミンのことを指す。「ｔＢｕ」はｔ−ブチルのことを指す。「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンのことを指す。「ＥＤＣ」は−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のことを指す。「ＨＯＡｃ」は酢酸のことを指す。「ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルのことを指す。構造式中、「Ｐｈ」はフェニル基のことを指し、「Ｍｅ」はメチル基のことを指し、「Ｅｔ」はエチル基のことを指し、「Ｂｎ」はベンジル基のことを指し、「ＭｅＯＨ」はメタノールのことを指し、「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指し、「ＴＩＰＳＯ」はトリイソプロピルシラニルオキシ基のことを指し、「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ基のことを指す。

本願明細書に記載する実施例は本発明を例示するものであり、請求項に記載された本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。調製例及び実施例ではＣｈｅｍＤｒａｗＵｌｔｒａのＡｕｔｏＮｏｍ２．２又はＭＤＬＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍｓ社製のＭＤＬＩＳＩＳ／ＤｒａｗＶｅｒｓｉｏｎ２．５ＳＰ１のＡｕｔｏＮｏｍ２０００を使用するか、又はＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓＳｅｒｖｉｃｅｓを利用することにより命名した。

ＶａｒｉａｎＩＮＯＶＡ４００ＭＨｚスペクトロメータを用い、^１ＨＮＭＲスペクトル（溶媒中）を得た。ＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＡｇｉｌｅｎｔＭＳＤＳＬ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔＨＰ１１００計測器を用いてＬＣＭＳを実施した。ＷａｔｅｒｓＸｔｅｒｒａＣ１８（２．１×５０ｍｍ、３．５ミクロン）を固定相として用い、標準的な方法として、５０℃のカラム温度で１．０ｍＬ／分の流速で、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）の勾配で３．５分間処理し、更に０．５分間、１００％のＢ液で処理する方法を用いた。他の標準的な方法として、５０℃のカラム温度で１．０ｍＬ／分の流速で、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）の勾配で７分間処理し、更に１分間、１００％のＢ液で処理する方法を用いた。ＡｇｉｌｅｎｔＭＳＤ（ループマシン）を経た更なるＭＳ分析は標準的なフロー注入分析（ＦＩＡ）であり、カラムを用いず、０．５ｍｌ／分の流速で、８０％のＭｅＯＨ（６．５ｍＭの酢酸アンモニウムを含有）で、３０秒のラン時間で処理することにより実施した。

反応式Ａ

反応式Ａにおいて、任意に置換されていてもよいフェノール（１）を（例えばＴＢＳＣｌで）保護して化合物２を形成し、更に化合物２をアルデヒド（３）に変換させる。化合物３を、保護基（Ｐｇ）及び脱離基（Ｌｇ）を含む化合物と反応させ、エーテル化合物４を得る。Ｐｇは−ＣＨ_３又は−ＣＨ_２−フェニルであってもよく、Ｌｇはメシレート又はハロであってもよい。好ましくはＬｇ−Ｐｇ化合物はＩ−ＣＨ_３又はＢｒ−ＣＨ_２−フェニルである。アルデヒドを還元してアルコール（５）を形成させ、更に化合物６に変化させる。好ましくは化合物５をＰＢｒ_３でハロゲン化し、２−ブロモメチル化合物を調製する。

式Ｉの化合物およびその他の化合物を形成するための化合物の保護及び脱保護は当業者にとり周知であり、文献にも記載されている（例えばＧｒｅｅｎ及びＷｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓＩｎｃ．、１９９９を参照）。

反応式Ｂ

反応式Ｂは、立体選択的合成による、中間体化合物９の形成を示す。化合物７は、市販の（Ｒ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンを４−ペンテノイルクロリドでアシル化することにより形成される。更に任意に置換した化合物６（反応式Ａを参照）でアルキル化し、化合物８を得る。化合物８を、オゾン及びトリフェニルホスフィン、又は酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤を用いて酸化し、アルデヒド中間化合物９を形成させる。
反応式Ｃ

反応式Ｄ

反応式Ｅ

反応式Ｆ

（調製例１）
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
３Ｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に、３，５ジクロロフェノール（１ｋｇ、６．１３ｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した。イミダゾール（９１８．７４ｇ、６．７５ｍｏｌ）、更にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１０１７．１３ｇ、６．７５ｍｏｌ）を添加した。室温に混合物を加温し、１５分間撹拌した。水（６Ｌ）中に注ぎ、エーテル（４Ｌ）で抽出した。水で２回、１０％の塩化リチウム水溶液、更にブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し、油状物としてｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ジメチル−シラン（１７００ｇ）を得た。

４Ｌの無水テトラヒドロフラン中にｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ジメチル−シラン（４２５ｇ、１．５ｍｏｌ）を溶解させ、−６８℃に冷却した。徐々にｓｅｃ−ブチルリチウム１．１当量（１０３．１ｇ、１．６１ｍｏｌ）を−６８℃で添加した（約１．７５時間）。添加終了後、反応液を−７０℃で３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１６８．５ｇ、２．３ｍｏｌ）を添加し、反応液を−７０℃で１時間撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液（３．５Ｌ）を添加し、反応液を室温に加温した。

反応混合物をエーテル（５Ｌ）に注入し、水、更にブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、橙色固体となるまで真空濃縮した。冷却したジクロロメタンでリンスして粉末状とし、濾過し、２５０ｇ（８０％）の淡黄色の固体を得た。

（調製例２）
２，６−ジクロロ−４メトキシベンズアルデヒド
９００ｍＬのジメチルホルムアミド中で２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１２０ｇ、６２８．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７３．６５ｇ、１２５６．５ｍｍｏｌ）を混合し、ヨウ化メチル（１０７ｇ、７５３．９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間反応液を撹拌した。固体を濾別し、６Ｌの水に注いだ。固体を濾過し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。水、更にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、約１００ｍＬの容積となるまで真空濃縮し、固体を析出させた。更に濾過し、濾液を濃縮し、第２の生成物を得た。ヘキサンで洗浄し、全ての固体を混合し、真空乾燥し、１１２．３ｇのオフホワイトの固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。

（調製例３）
２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
２Ｌのジメチルホルムアミド中の、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、１．３ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６１．８ｇ、２．６２ｍｏｌ）の混合物を、臭化ベンジル（２６８．６４ｇ、１．５７ｍｏｌ）で処理した。室温で１時間、反応液を撹拌した。固体を濾別し、１２Ｌの水に注いだ。固体を濾別し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、約１．５Ｌとなるまで真空濃縮した。一晩静置し、濾過した。最少量のヘキサンで固体を洗浄し、真空乾燥した。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートして第２の生成物を得、それを第１の生成物と混合し、２４５ｇの白色の結晶を得た。同様の操作を繰り返し、淡い褐色の粉末として８０ｇの第３の生成物を得た（８８％の全収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）。

（調製例４）
（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−メタノール
１５００ｍＬのエタノール中に２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１１２ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を懸濁し、氷浴中で７℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．６７、５４６ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、溶液を調製した。氷浴を除去し、２時間撹拌した。反応混合物に慎重に飽和塩化アンモニウム溶液（約４Ｌ）を添加し、完全に反応が停止するまで撹拌した。ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で混合有機抽出液を乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し、淡褐色の固体１１３ｇを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．８６（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ）。

（調製例５）
（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノール
基本的に調製例４の方法に従い、標記の化合物を調製した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｔ，１Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ）。

（調製例６）
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５メトキシベンゼン
１２００ｍＬの無水ＴＨＦ中に（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（１１３ｇ、５４５．７６ｍｍｏｌ）を溶解させ、窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。窒素雰囲気下でＰＢｒ_３（５９．１ｇ、２１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥させ、真空濃縮し、オフホワイトの固体として１２９．４ｇの生成物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．８８（ｓ、２Ｈ）４．７３（ｓ、２Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）。

（調製例７）
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼン
基本的に調製例６の方法に従い、８９％の収率で標記化合物を調製した。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）。

（調製例８）
（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン
撹拌装置、内部温度プローブ／Ｎ_２導入口及び１Ｌの滴下漏斗を備えた１２Ｌの３口丸底フラスコを、２０分間窒素フラッシュし、（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２５０ｇ、１．４１ｍｏｌ）を添加した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．８Ｌ）で希釈し、ドライアイス／アセトン浴槽中で内部温度が−７４℃となるまで冷却した。カニューレを介してｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（９７０ｍＬ、１．５５２ｍｏｌ）を滴下漏斗へ移し、内部温度が−６５℃を超えない速度でオキサゾリジノン溶液に添加した。添加終了後、反応液を３０分間、冷却浴中で撹拌した。４−ペンテノイルクロリド（１７５ｍＬ、１．５８５ｍｏｌ）を滴下漏斗へ移し、滴下しながら２５分間にわたりアニオン溶液に添加した。冷却浴中で４５分間反応液を撹拌した。冷却浴を除去し、徐々に室温まで加温しながら１８時間反応液を撹拌した。混合液を、１Ｎ塩酸水溶液（１．５Ｌ）及びジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈した。層分離させ、水（２×１Ｌ）、次にブライン（１Ｌ）で有機相を洗浄した。合わせた洗浄水をエーテル（１Ｌ）で抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、淡い黄褐色の油状物３９０ｇとなるまで濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィによってこの物質を精製し、澄んだ黄色の油状物３４５ｇ（９４．５％）を得た。

（調製例９）
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン
内部温度プローブ／窒素導入口及び滴下漏斗を備える１２Ｌの３口丸底フラスコ中で（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン（３４５ｇ、１．３３ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．８Ｌ）の混合液を窒素雰囲気下で撹拌し、−７５℃に冷却した。１ＭＬｉＨＭＤＳ（１．６Ｌ）を滴下漏斗へ移し、内部温度が−６０℃を超えない速度で添加した。添加終了後、−２５℃で３０分間反応液を撹拌し、約−６０℃に冷却した。この時点で、５分間にわたり固体状の２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼンを徐々に添加した。添加終了後、反応容器を−１０℃アセトン浴槽に移し、内部反応温度を１０℃未満に１時間維持した。０℃に混合物を冷却し、２Ｌの１Ｎ塩酸水溶液でクエンチした。混合物を２２Ｌの分液漏斗へ移し、２．５Ｌの水及び２Ｌのエーテルで希釈した。層を分離させ、エーテルで水層を抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、高粘度の油状物８００ｇを得た。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、無色油状物５９７ｇ（８６％）を得た。

（調製例１０）
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（１００ｇ、１９０．６８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８００ｍＬ）の混合液を−７４℃に冷却した。オゾン（７５％の速度でＡ−１１３オゾン発生器から発生）を、５ＣＦＭの速度でキャリアーエアーと共に反応液に供給してバブリングし、溶液が青色となるまで（約３時間）反応させた。トリフェニルホスフィン（６０ｇ、２２８．８ｍｍｏｌ）の２００ｍＬジクロロメタン溶液を添加し、反応液を撹拌し、一晩かけて室温に加温した。真空下で溶液を濃縮し、２０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、白いフォーム状物として生成物８２．１ｇ（８２％）を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋）。

（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒドの代替調製方法：（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（０．９６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２１ｍＬ）及び水（７ｍＬ）の混合物を、２．５％の酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール溶液で処理した。過ヨウ素酸ナトリウム（１．１７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応液を撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液、更にブラインで有機相を洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。真空下で生成物を含有する画分を濃縮し、所望の生成物０．４６ｇ（４８％）を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋）。

（調製例１１）
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−メトキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン（５．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）の混合物を２５０ｍＬの丸底フラスコ中で−７５℃で撹拌した。シリンジを用いて２ＭＬＤＡ（１４．５ｍＬ）をこのフラスコに移し、内部温度が−６０℃を超えない速度で添加した。添加が完了した後、−２５℃で３０分間反応液を撹拌し、それから約−６０℃に冷却した。この時点で、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−メトキシ−ベンゼン（７．７６ｇ、２８．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加が完了した後、反応容器を０℃までゆっくりと加温させ、内部反応温度を０℃に４時間維持した。反応液を３０ｍＬの１Ｎ塩酸水溶液でクエンチした。混合液を５００ｍＬの分液ロートに移し、１００ｍＬの水および１００ｍＬのエーテルで希釈した。層分離させ、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、高粘度の油状物を得た。ヘキサン：酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、６．６５ｇ（７６％）の淡黄色の油状物を得た。

（調製例１２）
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−メトキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−メトキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（６．６５ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）および水（４５ｍＬ）の混合物をｔ−ブタノール中の２．５％酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（３７８ｍＬ、１．４８７ｍｍｏｌ）で処理した。過ヨウ素酸ナトリウム（９．５５ｇ、４４．６３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応液を撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液、更にブラインで有機相を洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。生成物を含む画分を真空下で濃縮し、３．３５ｇ（４９％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋）。

（調製例１３）
４−［（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（調製例１０）（４．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液を酢酸（０．４ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間反応液を撹拌した。反応液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応液を水でクエンチし、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、純粋生成物を溶出した。溶媒を除去し、２．３５ｇ（５８％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５５（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

（調製例１４）
４−［（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の４−［（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例１３）（２．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を炭素担持水酸化パラジウム（０．１ｇ）で処理した。この溶液に水素をパージし、１気圧の水素の下で一晩反応液を撹拌した。セライトを通して反応液濾過し、触媒を除去した。溶媒を除去し、１．６ｇ（８７％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１（Ｍ−１）。

（調製例１５）
４−［（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピリジン（１５ｍＬ）中の４−［（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例１４）（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温まで加温した。室温で２時間撹拌した後、反応液を１ＮＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、１．６ｇ（８６％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９７（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

（調製例１６）
４−［（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−メトキシカルボニル−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の４−［３−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例１５）（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．３１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を２ＭＫ_２ＣＯ_３水溶液（１．３ｍＬ）で処理し、反応液を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応液を冷却し、１ＮＨＣｌでクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、純粋生成物を溶出した。溶媒を除去し、０．４３ｇ（８８％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８３（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

表１：
４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を第３欄に示した試薬で置き換えた以外は基本的に調製例１６にて説明したようにして、表１中の調製例を調製した。

（調製例２５）
４−［（Ｒ）−３−（４’−カルボキシ−３，５−ジクロロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−［（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−メトキシカルボニル−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例１６）（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を１ＮＬｉＯＨ水溶液（３．６ｍＬ）で処理した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を１ＮＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、０．３７ｇ（９６％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６９（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

（調製例２６）
４−｛（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の４−［（Ｒ）−３−（４’−カルボキシ−３，５−ジクロロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２５）（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０８ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間撹拌した。反応液を１ＮＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、純粋生成物を溶出した。溶媒を除去し、０．１０ｇ（８０％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８２（Ｍ−ＢＯＣ^＋）。

表２：
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩を第３欄に示した試薬で置き換えた以外は基本的に調製例２６にて説明したようにして表２中の調製例を調製した。

^＊ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３１巻，第１１号，３８６７頁（１９６６）。

（調製例２９）
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−オントリフルオロ酢酸
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の４−［（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例１７）（０．８５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。反応液を室温で１時間撹拌した。真空中で反応液を濃縮した。ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_４を用いるＳＣＸカラムで粗生成物を精製し、純粋生成物を溶出した。溶媒を除去し、０．５９ｇ（８５％）の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１（Ｍ＋１）。

表３：
４−［（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを第３欄に列挙した調製例で置き換えた以外は基本的に調製例２９にて説明したようにして、表３中の調製例を調製した。

（実施例１）
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−オントリフルオロ酢酸（調製例２９）（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液をメタンスルホニルクロライド（０．０２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を１ＮＨＣｌでクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、０．０７ｇ（７３％）の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５００（Ｍ＋１）。

（実施例２）
３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン

（Ｒ）−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−オン（調製例２８）を使用したこと以外は基本的に実施例１にて説明したようにして、実施例２を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５（Ｍ＋１）。

（実施例３）
４−［（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−オントリフルオロ酢酸（調製例２９）（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液をクロロギ酸メチル（０．０３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を１ＮＨＣｌでクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、０．０８５ｇ（７４％）の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９（Ｍ＋１）。

表４：
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−オントリフルオロ酢酸を第３欄に列挙した調製例で置き換えた以外は基本的に実施例３にて説明したようにして、表４中の実施例を調製した。

（実施例６）
４−［（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−オントリフルオロ酢酸（調製例２９）（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液をメチルイソシアネート（２１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を１ＮＨＣｌでクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、純粋生成物を溶出した。溶媒を除去し、０．０９７ｇ（８４％）の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８（Ｍ＋１）。

表５：メチルイソシアネートを第３欄に示した試薬で置き換えた以外は基本的に実施例６にて説明したようにして、表５の実施例を調製した。

（実施例１１）
４−［（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−オントリフルオロ酢酸（調製例３３）（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液をメチルイソシアネート（１１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を１ＮＨＣｌでクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、純粋生成物を溶出した。溶媒を除去し、０．０３５ｇ（３７％）の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４４（Ｍ＋１）。

表６：
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−オントリフルオロ酢酸を第３欄に列挙した調製例で置き換えたこと以外基本的に実施例１１にて説明したようにして、表６中の実施例を調製した。

（実施例１８）
（Ｒ）−４−｛３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド

アセトン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−オントリフルオロ酢酸（調製例３０）（１１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液をトリメチルシリル−イソシアネート（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を１ＮＨＣｌでクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、純粋生成物を溶出した。溶媒を除去し、０．０３８ｇ（３８％）の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：６２６（Ｍ＋１）。

表７：
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−オントリフルオロ酢酸を第３欄に列挙した調製例で置き換えたこと以外は基本的に実施例１８にて説明したようにして、表７中の実施例を調製した。

以下のセクションにおいて、酵素的及び機能的アッセイによる本発明の化合物の評価に関して記載する。

（１１β−ＨＳＤ１型酵素アッセイ）
ヒトの１１β−ＨＳＤ１型の活性は蛍光試験法を用い、ＮＡＤＰＨ生成をアッセイすることにより測定した。固体の化合物は１０ｍＭの濃度となるようにＤＭＳＯに溶解させた。各々の２０μＬを９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートのカラムへ添加し、そこで更に５０倍に希釈し、その後二段階滴定し、それをＴｅｃａｎＧｅｎｅｓｉｓ２００自動化システムを使用して更にＤＭＳＯを添加しながら、プレート全体にわたり、１０回行った。プレートを更に、ＴｅｃａｎＴｅｍｏ９６穴ヘッド及びＵｌｔｒａ３８４プレートリーダーを装備したＴｅｃａｎＦｒｅｅｄｏｍ２００システムへ取付けた。９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートに試薬を添加し、以下のとおり、黒い９６穴ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＨｉｇｈＥｆｆｉｃｉｅｎｃｙアッセイプレート（４０μＬ／ウェル）に個々に添加した。基質（２．２２ｍＭのＮＡＤＰ、５５．５μＭコルチゾル、１０ｍＭのトリス、０．２５％のＰｒｉｏｎｅｘ、０．１％のトリトンＸ−１００）：９μＬ／ウェル、水：３μＬ／ウェル（化合物用のウェル又はコントロール及びスタンダードウェル）、組換えヒト１１β−ＨＳＤ１型酵素：６μＬ／ウェル、希釈した化合物：２μＬ／ウェル。最終的な阻害％の算出は最小及び最大のアッセイデータを示す一連のウェル（６６７μＭカルベノキソロンと共に基質を含有する１セット（バックグラウンド）、及び化合物を含まず、基質及び酵素を含有する他のセット（最大シグナル））のデータを加算して行った。最終的なＤＭＳＯ濃度は全ての化合物、コントロール及びスタンダードにおいて、０．５％であった。次にプレートを１５秒間Ｔｅｃａｎのロボットアームによってシェーカーに配置し、カバーをかけ、室温で３時間インキュベートした。インキュベート終了後、Ｔｅｃａｎロボットアームによって、個々のスタッカから各プレートを取り出し、２５０μＭカルベノキソロン溶液を５μＬ／ウェルで添加し、酵素反応を停止させた。プレートを更に１５秒間振とうし、次にＵｌｔｒａ３８４マイクロプレートリーダー（３５５ＥＸ／４６０ＥＭ）でＮＡＤＰＨの蛍光を検出した。

また本発明の化合物を、１１−βＨＳＤ１の場合と同様のアッセイ（代わりに１１−βＨＳＤ２酵素を用いた）で、１１−βＨＳＤ２に対する選択性を解析した。１１−βＨＳＤ２酵素を用いたアッセイは本願明細書に記載のとおりに実施し、公知の方法により補足してもよい。

（ヒトの大動脈平滑筋細胞アッセイ）
ヒトの大動脈平滑筋細胞（ＡｏＳＭＣ）の初代細胞を、継代数６となるまで５％ウシ胎児血清を含有する培地中で培養し、次に遠心分離してペレット化し、１１β−ＨＳＤ１の発現を誘導するために、１２ｎｇ／ｍＬのｈＴＮＦαを含有する０．５％ウシ胎児血清入りの試験培地中に９×１０^４細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。細胞を、１００μＬ／ウェル（９×１０^３細胞／ウェル）で９６穴の組織培養アッセイプレートに播き、３７℃（５％のＣＯ_２）で４８時間インキュベートした。誘導後に、細胞を、試験化合物を含有する分析用培地中で、３７℃（５％のＣＯ_２）で４時間インキュベートし、更に分析培地中に溶解させた１０μＬ／ウェルの１０μＭコルチゾン溶液で処理し、３７℃（５％のＣＯ_２）で１６時間インキュベートした。各ウェルの培地を、競合的蛍光共鳴時間分割イムノアッセイを使用する、コルチゾルによる次のアッセイ用のプレートへ移した。溶液中ではアロフィコシアニン（ＡＰＣ）−コルチゾルコンジュゲートと、遊離コルチゾル検体が、マウス抗コルチゾル抗体／ユーロピウム（Ｅｕ）−抗マウスＩｇＧ複合体との結合に関して競合する。遊離コルチゾルの濃度増加により、ユーロピウム−ＩｇＧからのＡＰＣ−コルチゾル複合体へのエネルギー移動が減少し、それによりＡＰＣ蛍光が減弱する。ユーロピウム及びＡＰＣの蛍光輝度を、ＬＪＬＡｎａｌｙｓｔＡＤを使用して測定した。ユーロピウム及びＡＰＣの励起は３６０ｎｍの励起により行い、各々６１５ｎｍ及び６５０ｎｍの発光フィルターを使用して発光を測定した。ユーロピウムの時間分割パラメータは２００μｓの遅延を伴う、１０００μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣパラメータは５０μｓの遅延を伴う１５０μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣにおいて、測定する蛍光輝度はＥｕ蛍光輝度で除算（ＡＰＣ／Ｅｕ）することにより修正した。更にこの比率を用い、４−パラメータロジスティック方程式にフィットさせたコルチゾル標準曲線を使用して内挿することにより、未知のコルチゾル濃度を測定した。更にこれらの濃度を用い、濃度対阻害％をプロットし、４−パラメータ曲線にフィットさせ、ＩＣ_５０をレポートすることによって、化合物の活性を測定した。

本願明細書において開示される全ての実施例は、３００ｎＭ未満のＩＣ_５０で、ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおいて活性を示した。ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおける、実施例化合物のデータを以下に示す。

（急性ＩｎＶｉｖｏコルチゾン転換アッセイ）
化合物をマウスに経口投与し、そのマウスに、化合物投与後、所定の時点でコルチゾンを皮下注射し、その後各マウスの血液を採取した。次に単離した血清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてコルチゾン及びコルチゾルのレベルを分析し、更に平均コルチゾルレベル及び各投与群の阻害％の算出を行った。具体的にはオスのＣ５７ＢＬ／６マウス（２５ｇの平均体重）を、ＨａｒｌａｎＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙから入手した。正確な体重を到着時点で測定し、同様の体重を有するマウス群に無作為に分けた。化合物は２５ｇの推定平均重量で、様々な投与量となるように１％（ｗ−ｗ）ＨＥＣ、０．２５％（ｗ−ｗ）ポリソルベート８０、０．０５％（ｗ−ｗ）ダウコーニング消泡剤＃１５１０−ＵＳ混合液中で調製した。化合物を経口投与（動物につき２００μｌ）し、更に化合物投与後、１〜２４時間において、３０ｍｇ／ｋｇのコルチゾンを、動物あたり２００μｌで皮下投与した。コルチゾン投与の１０分後、各動物をＣＯ_２室で１分間置いて安楽死させ、更に心臓穿刺を介して血清分離チューブ中に血液を採取した。完全に凝固させた後、チューブを２５００×ｇで４℃で１５分間遠心分離し、９６穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、Ｃｏｓｔａｒ＃４４１０、クラスターチューブ、１．２ｍｌ、ポリプロピレン製）のウェルへ単離した血清を添加し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析を行うまで、プレートを−２０℃で凍結させた。解析時に血清サンプルを解凍し、アセトニトリルを含有するｄ４−コルチゾル内部標準を添加してタンパク質を析出させた。サンプルをボルテックスにかけて混合し、遠心分離した。加温した窒素流中で上澄を蒸発除去させた。抽出物をメタノール／水（１：１）中で再調製し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムへ注入した。コルチゾン及びコルチゾル濃度を、３重の四重極子質量分光光度計上で陽ＡＣＰＩイオン化後に、選択的な反応モニタリングモードによりアッセイした。

実施例化合物による、急性ｉｎｖｉｖｏコルチゾン転換アッセイのデータを以下に示す。

薬理学的に許容できる塩、及びそれらを調製するための一般方法は公知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、ＨＡＮＤＢＯＯＫＯＦＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮＡＮＤＵＳＥ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、”ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，”ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ１９７７を参照。本発明の化合物は好ましくは種々の経路で投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくはかかる組成物は経口投与用に製剤化する。かかる医薬組成物及びその調製方法は公知技術である。例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥＳＣＩＥＮＣＥＡＮＤＰＲＡＣＴＩＣＥＯＦＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、１９版、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，１９９５）を参照のこと。

本発明の有効量を構成するのに必要となる、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の具体的な量は治療しようとする症状の具体的な状況により変化する。投与量、投与経路及び投与回数等は主治医により決定されるのが最も好ましい。通常、経口投与又は非経口投与のための許容・有効量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、ヒト患者に換算すると約６ｍｇ〜６００ｍｇ、より典型的には３０ｍｇ〜２００ｍｇである。本願明細書に記載されている疾患の治療においてはかかる投与は治療を必要とする患者に１〜３回／日で行うか、又は効果的である限り、必要な頻度で行う。

製薬業者であれば、選択される化合物、処置する障害又は状態、障害又は状態のステージ及び他の関連した状況の特定の特徴によって、適当な投与形態及び投与様式を直ちに選択できる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．（１９９０））。本願明細書に係る化合物は種々の経路で投与できる。本願明細書に記載されている障害に罹患する、若しくはそれが進行するリスクを有する患者を治療する際、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を、有効量で生物学的に利用可能となる、いかなる形態又は方法（経口及び非経口経路など）によって、投与してもよい。例えば、有効成分を直腸内、経口、吸入、皮下、筋肉注射、経静脈、経皮、鼻腔内、眼内、局所、舌下、口腔及び他の任意の経路で投与できる。特に、経口投与が、本願明細書に記載の障害の治療においては好ましい。経口投与が不可能であるか、または望ましくない場合には、非経口的投与（例えば経静脈、腹腔内、または筋肉内）に適する形態で当該組成物を調製できる。

Claims

以下の構造式で表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩：

［式中、
Ｒ^０は

（ここに、点線はＲ^０位置への結合部位を表す）であり；
Ｒ^ａは水素、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｒ^ｂは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｒ^ｃは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｒ ^１は塩素であり；
Ｒ ^２は塩素であり；
Ｒ ^３は水素であり；
Ｒ ^４は

であり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^８）、−フェニル（Ｒ^２１）（Ｒ^２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、

であり、ここに、点線はＲ^５位置への結合部位を表し、ｍは１、２又は３であり、ｎは０、１又は２であり、そして、ｎが０であるとき「（ＣＨ_２）_ｎ」は結合であり；
Ｒ ^６は水素であり；
Ｒ^７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Ｒ^８は各々独立に水素、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ_２）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ_２）−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Ｒ^９は水素又はハロゲンであり；
Ｒ ^２０は各々独立に水素又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Ｒ^２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Ｒ^２２は各々独立に水素又は−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Ｒ^２３は各々独立に水素、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである］。
Ｒ^５が

である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
Ｒ^５が

である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
Ｒ^５が塩素又はフッ素である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
４−｛（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルである、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
４−［（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミドである、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
４−［（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−｛（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−［（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド；
４−［（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−［（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−［３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド；
４−［（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド；
４−［（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド；
４−［（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド；
４−［（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド；
４−［３−（３，５−ジクロロ−４’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド；
４−［３−（３，５−ジクロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド；
４−［３−（３，５−ジクロロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド；
（Ｒ）−４−｛３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド；
４−［３−（３，５−ジクロロ−４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド；および
４−［３−（３，５−ジクロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミドからなる群から選択される、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
請求項１から７のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩および薬理学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。