KR101060016B1 - 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 1의 억제제로서의 피페리디닐 치환 피롤리디논 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 11β-HSD 1형 길항제 활성을 갖는 하기 화학식 I의 신규 화합물 및 또한 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 또한 당뇨병, 고혈당증, 비만증, 고혈압, 고지질혈증, 대사성 증후군 및 11β-HSD 1형 활성과 관련된 다른 상태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008074206911-pct00120
11-β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 1, 피페리디닐 치환 피롤리디논, 당뇨병, 대사성 증후군

Description

11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 1의 억제제로서의 피페리디닐 치환 피롤리디논{PIPERIDINYL SUBSTITUTED PYRROLIDINONES AS INHIBITORS OF 11-BETA-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1}
본 출원은 2006년 4월 28일자로 출원된 미국 특허 가출원 제60/796,112호의 이점을 청구한다.
본 발명은 11-β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 1형 ("11-β-HSD1")의 억제제인 화합물, 및 그의 제약 조성물, 및 인간 또는 동물 신체의 치료에서 이들 화합물 및 조성물의 용도, 및 상기 억제제의 제조에 유용한 신규 중간체에 관한 것이다. 본 화합물은 11-β-HSD1의 강력하며 선택적인 억제를 나타내며, 이에 따라 11-β-HSD1의 조절에 반응성인 장애, 예컨대 당뇨병, 대사성 증후군 및 인지 장애 등의 치료에 유용하다.
간, 지방 조직 및 근육에서 작용하는 글루코코르티코이드는 글루코스, 지질 및 단백질 대사의 중요한 조절제이다. 만성 글루코코르티코이드 과다는 인슐린 저항증, 내장 비만증, 고혈압 및 이상지질혈증과 관련되어 있으며, 이는 또한 대사성 증후군의 전형적인 특징을 나타낸다. 11-β-HSD1은 불활성 코르티손에서 활성 코 르티솔로의 전환을 촉매하며, 대사성 증후군의 발병과 연관되어 있다. 설치류 및 인간에서의 증거는 11-β-HSD1을 대사성 증후군과 연결시킨다. 증거는 2형 당뇨병 환자에서 11-β-HSD1을 특이적으로 억제시키는 약물이 간 글루코스 신합성의 감소에 의해 혈중 글루코스를 낮추며, 중심성 비만증을 감소시키고, 아테롬성 지질단백질 표현형을 개선시키며, 혈압을 낮추고, 인슐린 저항증을 감소시킬 것이라는 것을 시사한다. 근육에서의 인슐린 효과를 증진시킬 것이며, 섬의 베타 세포로부터의 인슐린 분비 또한 증가시킬 수 있다. 또한, 동물 및 인간 연구로부터의 증거는 과량의 글루코코르티코이드는 인지 기능을 손상시킨다는 것을 나타낸다. 최근의 결과는 11-β-HSD1의 불활성화가 인간 및 마우스 모두에서 기억 기능을 증진시킨다는 것을 나타낸다. 11-β-HSD 억제제 카르벤옥솔론은 건강한 초로의 인간에서의 인지 기능, 및 2형 당뇨병을 개선시키는 것으로 나타났으며, 11-β-HSD1 유전자의 불활성화는 마우스에서 노화-유발 손상을 예방하였다. 약제를 사용한 11-β-HSD1의 선택적 억제는 마우스에서 기억 보존을 개선시키는 것으로 최근에 보고되었다.
최근에, 11-β-HSD1을 억제하는 작용제를 보고하는 여러 공보가 발행되었다. 11-β-HSD의 억제제로서 아다만틸 아세트아미드를 개시하는 국제 출원 WO 2004/056744, 11-β-HSD의 억제제로서 피롤리딘-2-온 및 피페리딘-2-온 유도체를 개시하는 국제 출원 WO 2005/108360, 및 11-β-HSD의 억제제로서 아다만틸 피롤리딘-2-온 유도체를 개시하는 국제 출원 WO 2005/108361을 참조한다. 11-β-HSD1이 연관된 질환에 대한 여러 치료법에도 불구하고, 현행 요법은 불량하거나 또는 불완전한 효능, 허용되지 않는 부작용, 및 특정 환자 집단에 대한 금기를 비롯한 하나 이상의 결점을 겪는다. 이에 따라, 11-β-HSD1을 억제하며, 11-β-HSD1 억제로부터 이점을 취할 수 있는 질환을 치료하는 또 다른 또는 개선된 약제를 사용하는 개선된 치료법에 대한 필요가 남아 있다. 본 발명은 신규 부류의 화합물이 11-β-HSD1에 대한 강력하며 선택적인 억제 활성을 갖는다는 발견을 기초로 당업계에 이러한 기여를 제공한다. 본 발명은 특정 구조 및 그의 활성에서 독특하다. 당뇨병, 대사성 증후군 및 인지 장애의 새로운 치료 방법에 대한 요구가 계속되고 있으며, 이들 및 다른 요구를 충족시키는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명은 하기 화학식 I로 구조적으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008074206911-pct00001
식 중,
R0는
Figure 112008074206911-pct00002
이고, 여기서 점선은 화학식 I 중 R0 위치에의 부착점을 나타내고;
Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬 또는 페닐이고;
Rb는 -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬 또는 페닐이고;
Rc는 -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬 또는 페닐이고;
R1은 -H, -할로겐, -O-CH3 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨) 또는 -CH3 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R2는 -H, -할로겐, -O-CH3 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨) 또는 -CH3 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R3은 -H 또는 -할로겐이고;
R4는 -OH, -할로겐, -시아노, -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -(C1-C6)알콕시 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -SCF3, -C(O)O(C1-C4)알킬, -O-CH2-C(O)NH2, -(C3-C8)시클로알킬, -O-페닐-C(O)O-(C1-C4)알킬, -CH2-페닐, -NHSO2-(C1-C4)알킬, -NHSO2-페닐(R21)(R21), -(C1-C4)알킬-C(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R10)(R11),
Figure 112008074206911-pct00003
이고, 여기서 점선은 화학식 I의 R4 위치에의 부착점을 나타내며, m은 1, 2 또는 3이고, n은 0, 1 또는 2이며, n이 0인 경우 "(CH2)n"은 결합이고;
R5는 -H, -할로겐, -OH, -CN, -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -SO2-(C1-C4)알킬, -N(R8)(R8), -페닐(R21)(R21), -C(O)-NH-(C3-C6)시클로알킬,
Figure 112008074206911-pct00004
이고, 여기서 점선은 R5로 나타낸 위치에의 부착점을 나타내며, m은 1, 2 또는 3이고, n은 0, 1 또는 2이며, n이 0인 경우 "(CH2)n"은 결합이고;
R6은 -H, -할로겐, -CN, -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -O-(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨) 또는
Figure 112008074206911-pct00005
이고;
R7은 -H, -할로겐 또는 -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R8은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으 로 치환됨), -C(O)(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)-(C3-C8)시클로알킬, -S(O2)-(C3-C8)시클로알킬 또는 -S(O2)-(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R9는 -H 또는 -할로겐이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4)알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐을 형성하고;
R20은 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R21은 각 경우 독립적으로 -H, -할로겐 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R22는 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R23은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C4)알킬 또는 -C(O)O-(C1-C4)알킬이다.
본 발명은 11-β-HSD1의 강력하고 선택적인 억제제로서 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 추가적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성 물을 제공한다. 추가적으로, 본 발명은 대사성 증후군, 및 관련된 장애의 치료를 위한 방법을 제공하며, 이는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 상기 상세하게 기재된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 비록 본 발명의 모든 화합물이 유용하지만, 특정 화합물이 특히 관심의 대상이며, 바람직하다. 하기 열거는 바람직한 화합물의 여러 군을 기재한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I로 구조적으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008074206911-pct00006
식 중,
R0은
Figure 112008074206911-pct00007
이며, 여기서 점선은 화학식 I의 R0 위치에의 부착점을 나타내고;
Ra는 -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬 또는 페닐이고;
Rb는 -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬 또는 페닐이고;
Rc는 -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬 또는 페닐이고;
R1은 -H, -할로겐, -O-CH3 (1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨) 또는 -CH3 (1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R2는 -H, -할로겐, -O-CH3 (1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨) 또는 -CH3 (1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R3은 -H 또는 -할로겐이고;
R4는 -OH, 할로겐, 시아노, -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -(C1-C6)알콕시 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -SCF3, -C(O)O(C1-C4)알킬, -O-CH2-C(O)NH2, -(C3-C8)시클로알킬, -O-페닐-C(O)O-(C1-C4)알킬, -CH2-페닐, -NHSO2-(C1-C4)알킬, -NHSO2-페닐(R21)(R21), -(C1-C4)알킬-C(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R10)(R11),
Figure 112008074206911-pct00008
Figure 112008074206911-pct00009
이며, 여기서 점선은 화학식 I의 R4 위치에의 부착점을 나타내고; m은 1, 2 또는 3이고, n은 0, 1 또는 2이고, n이 0인 경우 "(CH2)n"은 결합이고;
R5는 -H, -할로겐, -OH, -CN, -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -SO2-(C1-C4)알킬, -N(R8)(R8), -페닐(R21)(R21), -C(O)-NH-(C3-C6)시클로알킬,
Figure 112008074206911-pct00010
이고, 여기서 점선은 R5로 나타낸 위치에의 부착점을 나타내며, m은 1, 2 또는 3이고, n은 0, 1 또는 2이며, 여기서 n이 0인 경우 "(CH2)n"은 결합이고;
R6은 -H, -할로겐, -CN, -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -O-(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨) 또는
Figure 112008074206911-pct00011
이고;
R7은 -H, -할로겐 또는 -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R8은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)-(C3-C8)시클로알킬, -S(O2)-(C3-C8)시클로알킬 또는 -S(O2)-(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R9는 -H 또는 -할로겐이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4)알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐을 형성하고;
R20은 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R21은 각 경우 독립적으로 -H, -할로겐 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R22는 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R23은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C4)알킬 또는 -C(O)O-(C1-C4)알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia로 구조적으로 표시되는 화 합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008074206911-pct00012
식 중,
R0은
Figure 112008074206911-pct00013
이며, 여기서 점선은 화학식 Ia의 R0 위치에의 부착점을 나타내고;
Ra는 -(C1-C3)알킬이고; Rb는 -(C1-C3)알킬이고; Rc는 -(C1-C3)알킬이고;
R1은 -할로겐이고; R2는 -할로겐이고; R3은 -H 또는 -할로겐이고;
R4는 -OH, -할로겐, -시아노, -(C1-C4)알킬 (1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨), -(C1-C6)알콕시 (1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨), -SCF3, -C(O)O(C1-C4)알킬, -O-CH2-C(O)NH2, -(C3-C8)시클로알킬, -O-페닐-C(O)O-(C1-C4)알킬, -CH2-페닐, -NHSO2-(C1-C4)알킬, -NHSO2-페닐(R21)(R21), -(C1-C4)알킬-C(O)N(R10)(R11),
Figure 112008074206911-pct00014
이며, 여기서 점선은 화학식 Ia 중 R4 위치에의 부착점을 나타내고;
R5는 -H, -할로겐, -OH, -CN, -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -SO2-(C1-C4)알킬, -N(R8)(R8), -페닐(R21)(R21), -C(O)-NH-(C3-C6)시클로알킬,
Figure 112008074206911-pct00015
이고, 여기서 점선은 R5로 나타낸 위치에의 부착점을 나타내며, m은 1, 2 또는 3이고; n은 0, 1 또는 2이며, n이 0인 경우 "(CH2)n"은 결합이고;
R6은 -H, -할로겐, -CN 또는 -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R7은 -H, -할로겐 또는 -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R8은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)-(C3-C8)시클로알킬 또는 -S(O2)-(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치 환됨)이고;
R9는 -H 또는 -할로겐이고;
R20은 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R21은 각 경우 독립적으로 -H, -할로겐 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R22는 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R23은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C3)알킬 또는 -C(O)O-(C1-C4)알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia로 구조적으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure 112008074206911-pct00016
식 중,
R0은
Figure 112008074206911-pct00017
이며, 여기서 점선은 화학식 Ia의 R0 위치에의 부착점을 나타내고;
Ra는 -(C1-C3)알킬이고; Rb는 -(C1-C3)알킬이고; Rc는 -(C1-C3)알킬이고;
R1은 -염소, -불소 또는 -브롬이고; R2는 -염소, -불소 또는 -브롬이고; R3은 -H 또는 -할로겐이고;
R4는
Figure 112008074206911-pct00018
Figure 112008074206911-pct00019
이며, 여기서 점선은 화학식 Ia 중 R4 위치에의 부착점을 나타내고;
R5는 -H, -할로겐, -OH, -CN, -(C1-C4)알킬 (1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬 (1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨), -SO2-(C1-C4)알킬, -N(R8)(R8), -페닐(R21)(R21), -C(O)-NH-(C3-C6)시클로알킬,
Figure 112008074206911-pct00020
이고, 여기서 점선은 R5로 나타낸 위치에의 부착점을 나타내며, m은 1, 2 또는 3이고;
R6은 -H, -할로겐, -CN 또는 -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R7은 -H, -할로겐 또는 -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R8은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)-(C3-C8)시클로알킬 또는 -S(O2)-(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R9는 -H 또는 -할로겐이고;
R20은 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R21은 각 경우 독립적으로 -H, -할로겐 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R22는 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R23은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C3)알킬 또는 -C(O)O-(C1-C4)알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia로 구조적으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure 112008074206911-pct00021
식 중,
R0은
Figure 112008074206911-pct00022
이며, 여기서 점선은 화학식 Ia의 R0 위치에의 부착점을 나타내고;
Ra는 -(C1-C3)알킬이고; Rb는 -(C1-C3)알킬이고; Rc는 -(C1-C3)알킬이고;
R1은 -염소, -불소 또는 -브롬이고;
R2는 -염소, -불소 또는 -브롬이고;
R3은 -H 또는 -할로겐이고;
R4는
Figure 112008074206911-pct00023
Figure 112008074206911-pct00024
이며, 여기서 점선은 화학식 Ia의 R4 위치에의 부착점을 나타내고;
R5는 -H, -할로겐, -OH, -CN, -(C1-C4)알킬 (1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬 (1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨), -SO2-(C1-C4)알킬, -N(R8)(R8), -페닐(R21)(R21), -C(O)-NH-(C3-C6)시클로알킬,
Figure 112008074206911-pct00025
이며, 여기서 점선은 R5로 나타낸 위치에의 부착점을 나타내고; m은 1, 2 또는 3이고;
R6은 -H, -할로겐, -CN 또는 -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R7은 -H, -할로겐 또는 -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R8은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)-(C3-C8)시클로알킬 또는 -S(O2)-(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R9는 -H 또는 -할로겐이고;
R20은 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R21은 각 경우 독립적으로 -H, -할로겐 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R22는 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R23은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C3)알킬 또는 -C(O)O-(C1-C4)알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia로 구조적으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure 112008074206911-pct00026
식 중,
R0은
Figure 112008074206911-pct00027
이며, 여기서 점선은 화학식 Ia의 R0 위치 에의 부착점을 나타내고;
Ra는 -(C1-C3)알킬이고; Rb는 -(C1-C3)알킬이고; Rc는 -(C1-C3)알킬이고;
R1은 -염소, -불소 또는 -브롬이고;
R2는 -염소, -불소 또는 -브롬이고;
R3은 -H 또는 -할로겐이고;
R4는
Figure 112008074206911-pct00028
이며, 여기서 점선은 화학식 Ia의 R4 위치에의 부착점을 나타내고;
R5는 -H, -할로겐, -(C1-C4)알킬 (1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬 (1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨), -SO2-(C1-C4)알킬, -N(R8)(R8),
Figure 112008074206911-pct00029
Figure 112008074206911-pct00030
이며, 여기서 점선은 R5로 나타낸 위치에의 부착점을 나타내고; m은 1, 2 또는 3이고;
R6은 -H, -할로겐, -CN 또는 -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R7은 -H, -할로겐 또는 -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R8은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)-(C3-C8)시클로알킬 또는 -S(O2)-(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으 로 치환됨)이고;
R9는 -H 또는 -할로겐이고;
R20은 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R21은 각 경우 독립적으로 -H, -할로겐 또는 -(C1-C3)알킬 (1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R22는 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R23은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C3)알킬 또는 -C(O)O-(C1-C4)알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia로 구조적으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure 112008074206911-pct00031
식 중,
R0은
Figure 112008074206911-pct00032
이며, 여기서 점선은 화학식 Ia의 R0 위치에의 부착점을 나타내고;
Ra는 -(C1-C3)알킬이고; Rb는 -(C1-C3)알킬이고; Rc는 -(C1-C3)알킬이고;
R1은 -염소, -불소 또는 -브롬이고;
R2는 -염소, -불소 또는 -브롬이고;
R3은 -H 또는 -할로겐이고;
R4는
Figure 112008074206911-pct00033
이며, 여기서 점선은 화학식 Ia의 R4 위치에의 부착점을 나타내고;
R5는 -할로겐,
Figure 112008074206911-pct00034
이고, 여기서 점선은 R5로 나타낸 위치에의 부착점을 나타내고;
R6은 -H, -할로겐, -CN 또는 -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R7은 -H, -할로겐 또는 -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R8은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)-(C3-C8)시클로알킬 또는 -S(O2)-(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R9는 -H 또는 -할로겐이고;
R20은 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R21은 각 경우 독립적으로 -H, -할로겐 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R22는 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R23은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C3)알킬 또는 -C(O)O-(C1-C4)알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia로 구조적으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure 112008074206911-pct00035
식 중,
R0은
Figure 112008074206911-pct00036
이며, 여기서 점선은 화학식 Ia의 R0 위치에의 부착점을 나타내고;
Ra는 -(C1-C3)알킬이고; Rb는 -(C1-C3)알킬이고; Rc는 -(C1-C3)알킬이고;
R1은 -염소, -불소 또는 -브롬이고;
R2는 -염소, -불소 또는 -브롬이고;
R3은 -H 또는 -할로겐이고;
R4는
Figure 112008074206911-pct00037
이며, 여기서 점선은 화학식 Ia의 R4 위치에의 부착점을 나타내고;
R5는 -할로겐,
Figure 112008074206911-pct00038
이고, 여기서 점선은 R5로 나타낸 위치에의 부착점을 나타내고;
R6은 -H, -할로겐, -CN 또는 -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으 로 치환됨)이고;
R7은 -H, -할로겐 또는 -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R8은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)-(C3-C8)시클로알킬 또는 -S(O2)-(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R9는 -H 또는 -할로겐이고;
R20은 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R21은 각 경우 독립적으로 -H, -할로겐 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R22는 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R23은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C3)알킬 또는 -C(O)O-(C1-C4)알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia로 구조적으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure 112008074206911-pct00039
식 중,
R0은
Figure 112008074206911-pct00040
이며, 여기서 점선은 화학식 Ia의 R0 위치에의 부착점을 나타내고;
Ra는 -(C1-C3)알킬이고; Rb는 -(C1-C3)알킬이고; Rc는 -(C1-C3)알킬이고;
R1은 염소, -불소 또는 -브롬이고;
R2는 -염소, -불소 또는 -브롬이고;
R3은 -H 또는 -할로겐이고;
R4는
Figure 112008074206911-pct00041
이며, 여기서 점선은 화학식 Ia의 R4 위치에의 부착점을 나타내고;
R5는
Figure 112008074206911-pct00042
이며, 여기서 점선은 R5로 나타낸 위치에의 부착점을 나타내고; m은 1, 2 또는 3이고;
R6은 -H, -할로겐, -CN 또는 -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R7은 -H, -할로겐 또는 -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
R8은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -C(O)-(C3-C8)시클로알킬 또는 -S(O2)-(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이다.
본 발명의 다른 실시양태는 상기 본원에서 기재된 각 실시양태를 하기 바람직한 실시양태에 기재된 것과 같이 더 축소된 것으로 제공된다. 구체적으로, 하기 각 바람직한 실시양태는 상기 실시양태 각각과 독립적으로 합해지며, 특정 조합은 바람직한 실시양태에 나타낸 가변기가 바람직한 실시양태에 따라 축소된 또 다른 실시양태를 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 화학식
Figure 112008074206911-pct00043
로 구조적으로 표시되며, 여기서 R0은
Figure 112008074206911-pct00044
이다. 바람직하게는 R0은
Figure 112008074206911-pct00045
이다. 바람직하게는 R0은
Figure 112008074206911-pct00046
이다. 바람직하게는 R0은
Figure 112008074206911-pct00047
이다. 바람직하게는 R0은
Figure 112008074206911-pct00048
이다. 바람직하게는 R0은
Figure 112008074206911-pct00049
이고, 여기서 Ra는 -(C1-C3)알킬이다. 바람직하게는 R0은
Figure 112008074206911-pct00050
이다. 바람직하게는 R0은
Figure 112008074206911-pct00051
이다.
바람직하게는, R1은 -할로겐이다. 바람직하게는, R1은 -CH3이다. 바람직하게는, R1은 -염소, -불소 또는 -브롬이다. 바람직하게는, R1은 -염소이다. 바람직하게는, R1은 -불소이다. 바람직하게는, R1은 -브롬이다. 바람직하게는, R2는 -할로겐이다. 바람직하게는, R2는 -CH3이다. 바람직하게는, R2는 -염소, -불소 또는 -브롬이다. 바람직하게는, R2는 -염소이다. 바람직하게는, R2는 -불소이다. 바람직하게는, R2는 -브롬이다. 바람직하게는, R1은 -염소이고, R2는 -염소이다. 바람직하게는, R3은 -H이다. 바람직하게는, R3은 -할로겐이다. 바람직하게는 R1 및 R2는 염소이고, R3은 수소이다. 바람직하게는, R4는
Figure 112008074206911-pct00052
이다. 바람직하게는, R4는
Figure 112008074206911-pct00053
이다. 바람직하게는, R4는
Figure 112008074206911-pct00054
이다. 바람직하게는, R4는
Figure 112008074206911-pct00055
이다. 바람직하게는, R4는
Figure 112008074206911-pct00056
이다. 바람직하게는, R4는
Figure 112008074206911-pct00057
이다. 바람직하게는, R4는
Figure 112008074206911-pct00058
이다. 바람직하게는, R4는
Figure 112008074206911-pct00059
이다. 바람직하게는, R4는
Figure 112008074206911-pct00060
이다. 바람직하게는, R4는
Figure 112008074206911-pct00061
이다. 바람직하게는, R4는
Figure 112008074206911-pct00062
이고, R6은 -H이다.
바람직하게는 R5는 -N(R8)(R8),
Figure 112008074206911-pct00063
이다. 바람직하게는 R5는 -SO2-(C1-C4)알킬,
Figure 112008074206911-pct00064
이다. 바람직하게는 R5는 할로겐,
Figure 112008074206911-pct00065
이다. 바람직하게는 R5는
Figure 112008074206911-pct00066
이고, 여기서 R8은 -(C1-C3)알킬 (1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨) 또는
Figure 112008074206911-pct00067
이다. 바람직하게는 R5는
Figure 112008074206911-pct00068
이다. 바람직하게는 R5는
Figure 112008074206911-pct00069
이다. 바람직하게는 R5는 할로겐이다. 바람직하게는 R5는 염소 또는 불소이다. 바람직하게는 R6은 -H이다. 바람직하게는 R6은 -할로겐이다. 바람직하게는 R6은 -(C1-C4)알킬 (1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R7은 -H이다. 바람직하게는 R7은 -할로겐, 또는 -(C1-C4)알킬 (1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R7은 -할로겐이다. 바람직하게는 R7은 -(C1-C4)알킬 (1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R8은 각 경우 독립적으로 -H이다. 바람직하게는 R8은 각 경우 독립적으로 -(C1-C3)알킬이다. 바람직하게는 R8은 각 경우 독립적으로 -CH3이다. 바람직하게는 R9는 -H이다. 바람직하게는 R9는 -할로겐이다. 바람직하게는 R7은 -불소이고 R9는 -불소이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 화학식 4-{(R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르 및 4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드의 화합물이다. 본 발명의 추가 실시양태는 화학식 I 및 본원에 기재된 실시양태에 따른 11-β-HSD1 억제제의 제조에 유용한 신규 중간체의 제조법이다. 본 발명의 추가의 실시양태는 4-{(R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르 및 4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조에 유용한 본원에 기재된 신규 중간체의 제조법이다.
2형 당뇨병을 갖는 환자는 종종 이상 글루코스 항상성 및 고혈당증을 유발하는 "인슐린 저항증"이 발병하여, 증가된 이환율 및 조기 사망률을 유발한다. 이상 글루코스 항상성은 비만증, 고혈압, 및 지질, 지질단백질 및 아포지질단백질 대사에서의 변화와 관련되어 있다. 2형 당뇨병은 심혈관 합병증, 예를 들어 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 고혈압, 신장병증, 신경병증 및 망막병증의 발병 위험을 증가시킨다. 이에 따라, 글루코스 항상성, 지 질 대사, 비만증 및 고혈압의 치료적 조절은 당뇨병의 관리 및 치료에서 중요하다. 인슐린 저항증을 갖되 2형 당뇨병이 발병하지 않은 수많은 환자는 또한 "증후군 X" 또는 "대사성 증후군"의 발병 위험이 있다. 대사성 증후군은 복부 비만증, 고인슐린혈증, 고혈압, 저 HDL, 고 VLDL, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥 심장 질환 및 만성 신부전과 함께 인슐린 저항증을 특징으로 한다. 이들 환자는 명백한 당뇨병의 발병 여부와는 무관하게 상기 열거된 심혈관 합병증의 발병 위험이 증가한다.
11-β-HSD1의 억제로 인해, 본 화합물은 11-β-HSD1의 억제가 유익한 광범위한 상태 및 장애의 치료에 유용하다. 이러한 장애 및 상태는 본원에서 "당뇨병 장애" 및 "대사성 증후군 장애"로 정의된다. 당업자들은 장애의 병리생리학 또는 장애에 대한 항상성 반응 중 하나와의 11-β-HSD1 활성의 관계에 의해 "당뇨병 장애" 및 "대사성 증후군 장애"를 식별할 수 있다. 이에 따라, 화합물은 예를 들어 "당뇨병 장애" 및 "대사성 증후군 장애"의 질환 또는 상태, 또는 관련된 증상 또는 후유증의 예방, 치료 또는 완화에 대한 용도를 발견할 수 있다.
"당뇨병 장애" 및 "대사성 증후군 장애"에는 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 고혈당증, 고인슐린혈증, 베타-세포 휴식, 제1기 반응의 복원에 의한 개선된 베타-세포 기능, 식사 고혈당증, 아팝토시스 예방, 손상된 공복 글루코스 (IFG), 대사성 증후군, 저혈당증, 고-/저칼륨증, 글루카곤 수준의 정상화, 개선된 LDL/HDL 비, 간식 섭취 감소, 섭식 장애, 체중 감소, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 당뇨병으로 인한 비만증, 성인에서의 잠복성 자가면역 당뇨병 (LADA), 인슐린염, 섬 이식, 소아 당뇨병, 임신 당뇨병, 당뇨병 후기 합병증, 미세/거대 알부민뇨증, 신장병증, 망막병증, 신경병증, 당뇨병 족부 궤양, 글루카곤 투여로 인한 감소된 장 운동, 단장 증후군, 지사, 위액 분비 증가, 감소된 혈류, 발기 기능 장애, 녹내장, 수술 후 스트레스, 허혈 후 혈류의 재관류로 인한 기관 조직 손상의 완화, 허혈성 심장 손상, 심장 부전, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 심근 경색, 부정맥, 조기 사망, 항-아팝토시스, 상처 치유, 글루코스 내성 손상 (IGT), 인슐린 저항증 증후군, 대사성 증후군, 증후군 X, 고지질혈증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고지질단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증을 비롯한 동맥경화증, 글루카곤증, 급성 췌장염, 심혈관 질환, 고혈압, 심장 비대증, 위장관 장애, 비만증, 비만증으로 인한 당뇨병, 당뇨병 이상지질혈증 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 이에 따라, 본 발명은 현행 치료와 관련된 하나 이상의 바람직하지 않은 부작용을 감소 및/또는 제거하면서 "당뇨병 장애" 및 "대사성 증후군 장애"를 치료하기 위한 방법 또한 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 11-β-HSD1 활성 억제; 포유동물에서 11-β-HSD1 활성 매개된 세포 반응의 억제; 포유동물에서 당 수준의 감소; 과다한 11-β-HSD1 활성으로부터 일어나는 질환의 치료; 포유동물에서 당뇨병 및 다른 대사성 증후군 장애의 치료; 및 당뇨병, 대사성 증후군, 비만증, 고혈당증, 아테롬성 동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 뇌졸중, 신경병증 및 상처 치유의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제 약 조성물을 제공한다. 이에 따라, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물의 예방적 및 치료적 투여를 포함한다.
추가적으로, 본 발명은 11-β-HSD1 활성의 억제; 포유동물에서 11-β-HSD1 활성 매개된 세포 반응의 억제; 포유동물에서 당 수준의 감소; 과다한 11-β-HSD1 활성으로부터 일어나는 질환의 치료; 포유동물에서 당뇨병 및 다른 대사성 증후군의 치료; 및 당뇨병, 대사성 증후군, 비만증, 고혈당증, 아테롬성 동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 뇌졸중, 신경병증 및 상처 치유의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 포유동물에서 과도한 11-β-HSD1 활성으로부터 얻어진 상태의 치료 방법; 포유동물에서 11-β-HSD1 활성의 억제 방법; 포유동물에서 11-β-HSD1 활성 매개된 세포 반응의 억제 방법; 포유동물에서 당 수준의 감소 방법; 포유동물에서 당뇨병 및 다른 대사성 증후군 장애의 치료 방법; 당뇨병, 대사성 증후군, 비만증, 고혈당증, 아테롬성 동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 뇌졸중, 신경병증 및 손상된 상처 치유의 예방 또는 치료 방법을 제공하며; 상기 방법은 치료가 필요한 포유동물에게 11-β-HSD1 활성 억제량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
추가적으로, 본 발명은 11-β-HSD1 활성의 억제; 11-β-HSD1 활성 매개된 세포 반응의 억제; 포유동물에서 당 수준의 감소; 포유동물에서 당뇨병 및 다른 대사 성 증후군의 치료; 및 당뇨병, 대사성 증후군, 비만증, 고혈당증, 아테롬성 동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 뇌졸중, 신경병증 및 상처 치유의 예방 또는 치료에서의 사용에 적합한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본 화합물을 하나 이상의 추가의 활성 물질과 함께 임의의 적합한 비율로 투여한다. 이러한 추가의 활성 물질은 예를 들어 항당뇨병제, 항비만증제, 항고혈압제, 당뇨병으로부터 얻어지거나 또는 당뇨병과 관련된 합병증의 치료용 작용제, 및 비만증으로부터 얻어지거나 또는 비만증과 관련된 합병증 및 장애의 치료용 작용제로부터 선택될 수 있다. 하기 목록은 여러 조합 군을 설명한다. 제공된 각 작용제를 다른 제공된 작용제와 조합하여 추가의 조합물을 생성할 수 있다는 것이 이해될 것이다.
이에 따라, 본 발명의 추가의 실시양태에서, 본 화합물은 하나 이상의 항당뇨병제와 함께 투여할 수 있다.
적합한 항당뇨병제에는 인슐린, 인슐린 유사체 및 유도체, 예컨대 EP 792 290 (노보 노르디스크 (Novo Nordisk) A/S)에서 개시된 것들, 예를 들어 NεB29-테트라데카노일 des (B30) 인간 인슐린, EP 214 826 및 EP 705 275 (노보 노르디스크 A/S), 예를 들어 AspB28 인간 인슐린, US 5,504,188 (일라이 릴리 (Eli Lilly)), 예를 들어 LysB28 ProB29 인간 인슐린, EP 368 187 (아벤티스 (Aventis)), 예를 들어 란투스 (Lantus®), GLP-1 및 GLP-1 유도체, 예를 들어 WO 98/08871 (노보 노르디스 크 A/S)에서 개시된 것들, 및 또한 경구 활성 혈당강하제가 포함된다.
바람직하게는, 경구 활성 혈당강하제에는 이미다졸린, 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제, 예컨대 글리메피리드, α-글루코시다제 억제제, β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 작용제, 예를 들어 칼륨 채널 개방제, 예컨대 WO 97/26265, WO 99/03861 및 WO 00/37474 (노보 노르디스크 A/S)에서 개시된 것들, 또는 미티글리니드, 또는 칼륨 채널 차단제, 예컨대 BTS-67582, 나테글리니드, 글루카곤 길항제, 예컨대 WO 99/01423 및 WO 00/39088 (노보 노르디스크 A/S 및 애고우론 파마슈티칼스, 인크. (Agouron Pharmaceuticals, Inc.))에서 개시된 것들, GLP-1 길항제, DPP-IV (디펩티딜 펩티다아제-IV) 억제제, PTPase (단백질 티로신 포스파타제) 억제제, 글루코스신합성 및/또는 글리코겐분해의 자극과 관련된 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수 조절제, 글루코키나제 (GK)의 활성화제, 예컨대 WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707 및 WO 02/08209 (Hoffman-La Roche)에서 개시된 것들 또는 WO 03/00262, WO 03/00267 및 WO 03/15774 (AstraZeneca)에서 개시된 것들, GSK-3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 지질 대사를 변형시키는 화합물, 예컨대 항지질혈증제, 예컨대 HMG CoA 억제제 (statins), 식품 섭취를 감소시키는 화합물, PPAR (페록시솜 증식제-활성화 수용체), PPAR-알파, PPAR-감마 및 PPAR-델타 아형을 비롯한 리간드, 및 RXR (레티노이드 X 수용체) 효능제, 예컨대 ALRT-268, LG-1268 또는 LG-1069가 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 인슐린, 또는 인슐린 유사체 또는 유도 체, 예컨대 NεB29-테트라데카노일 des (B30) 인간 인슐린, AspB28 인간 인슐린, LysB28 ProB29 인간 인슐린, 란투스®, 또는 이들 중 하나 이상을 포함하는 혼합-제제와 함께 투여한다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 본 화합물을 술포닐우레아, 예컨대 글리벤클라미드, 글리피지드, 톨부타미드, 클로로파미뎀, 톨라자미드, 글리메프리드, 글리카지드 및 글리부리드와 함께 투여한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 비구아니드, 예를 들어 메트포르민과 함께 투여한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 메글리티니드, 예를 들어 레파글리니드 또는 나테글리니드와 함께 투여한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 티아졸리딘디온 인슐린 감작제, 예를 들어 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, CS-011/CI-1037 또는 T 174, 또는 WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 및 WO 98/45292 (닥터 레디스 리서치 파운데이션 (Dr. Reddy's Research Foundation))에서 개시된 화합물과 함께 투여한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 예를 들어 GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516, 또는 WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193에서 개시된 화합물, 예컨대 라가글리타자르 (NN 622 또는 (-)DRF 2725) (닥터 레디스 리서치 파운데이션) 및 WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 및 WO 00/63189 (노보 노르디스크 A/S)에서 개시된 화합물과 같은 인슐린 감작제와 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 본 화합물을 α-글루코시다제 억제제, 예를 들어 보글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨 또는 아카보스와 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 작용제, 예를 들어 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리카지드, BTS-67582 또는 레파글리니드와 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 나테글리니드와 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 항지질혈증제 또는 항고지질혈증제, 예를 들어 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 프로부콜, 덱스트로티로신, 페노피브레이트 또는 아토르바스틴과 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 식품 섭취를 감소시키는 화합물과 함께 투여한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 하나 이상의 상기 언급된 화합물과 함께, 예를 들어 메트포르민 및 술포닐우레아, 예컨대 글리부리드; 술포닐 우레아 및 아카보스; 나테글리니드 및 메트포르민; 레파글리니드 및 메트포르민, 아카보스 및 메트포르민; 술포닐우레아, 메트포르민 및 트로글리타존; 인슐린 및 술포닐우레아; 인슐린 및 메트포르민; 인슐린, 메트포르민 및 술포닐우레아; 인슐린 및 트로글리타존; 인슐린 및 로바스타틴 등과 함께 투여한다.
본원에 기재된 화합물의 정의에서 사용되는 일반적인 용어는 그의 통상의 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "(C1-C3)알킬", "(C1-C4)알킬" 또는 "(C1-C6)알킬"은 나타낸 수의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸 등을 나타낸다. 용어 "(C1-C6)알콕시"는 산소를 통해 부착된 C1-C6 알킬기를 나타내며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시 등과 같은 잔기가 포함된다. 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다. 용어 "(C3-C8) 시클로알킬"은 3개 내지 8개 탄소 원자, 전형적으로는 3개 내지 7개 탄소 원자의 포화 또는 부분 포화된 카르보사이클 고리를 의미한다. (C3-C8) 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된" 또는 "임의의 치환체"는 해당 기가 비치환되거나 또는 하나 이상의 특정 치환체로 치환됨을 의미한다. 해당 기가 하나 이상의 치환체로 치환되는 경우, 치환체는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 추가적으로, 용어 "독립적으로" 및 "독립적으로 선택된"은 해당 기가 동일하거나 또는 상이할 수 있음을 의미한다. 본원에서 정의된 특정 용어는 구조식에서 1회 이상 존재할 수 있으며, 이러한 존재시 각 용어는 서로 독립적으로 정의되어야 한다.
기니 피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터, 및 인간을 비롯한 영장류가 용어 "환자"의 의미의 범주 내의 환자의 예라는 것으로 이해된다. 바람직한 환자에는 인간이 포함된다. 용어 "환자"에는 가축이 포함된다. 가축은 식품 생산을 위해 사육된 동물이다. 반추동물 또는 "되새김질" 동물, 예컨대 젖소, 황소, 암소, 수송아지, 양, 버팔로, 바이손, 염소 및 영양이 가축의 예이다. 가축의 다른 예에는 돼지 및 조류 (가금류), 예컨대 닭, 오리, 칠면조 및 거위가 포함된다. 바람직하게는, 치료되는 환자는 포유동물, 특히 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하는" 및 "치료하다"는 그의 일반적으로 허용되는 의미, 즉 주어진 상태 또는 질환의 초래 또는 발병의 위험의 예방, 감소; 진행 또는 심화의 방지, 억제, 완화, 개선, 저하, 중지, 지연 또는 역전; 증상 또는 합병증의 완화 또는 경감, 또는 질환, 장애 또는 상태의 치유 또는 제거를 비롯한, 본원에서 기재된 질환, 장애 또는 생리적 상태의 조사의 유지, 및/또는 기존 특성의 치료를 목적으로 하는 환자의 관리 및 위생 관리를 포함한다. 본 방법에는 의학적 치료 및/또는 예방적 처치 모두가 필요에 따라 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 유효량"은 본원에 기재된 여러 병리 상태의 증상을 완화시킬 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명에 따라 투 여되는 화합물의 특정 용량은 물론 예를 들어 투여되는 화합물, 투여 경로, 환자의 상태 및 치료되는 병리 상태를 비롯한 저변의 특정 상황에 의해 결정될 것이다.
"조성물"은 제약 조성물을 의미하며, 화학식 I의 화합물을 비롯한 활성 성분 및 담체를 이루는 불활성 성분을 포함하는 제약 제품을 포함한다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체의 혼합에 의해 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
용어 "적합한 용매"는 반응물을 충분히 가용화하여 이들 내에서 바람직한 반응을 수행하는 매질을 제공하는, 진행중인 반응에 불활성인 임의의 용매 또는 용매의 혼합물을 의미한다.
용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 기타 비-인간 동물에 대한 단일 투여에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 미리 측정된 양의 계산된 활성 물질을 함유하여 적합한 제약 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 여러 입체이성질체 배열로 존재할 수 있다. 이러한 키랄 중심으로 인해, 본 발명의 화합물은 라세미체, 개개의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 및 또한 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 혼합물 모두는 순수하든지, 부분적으로 정제되든지 또는 비정제된 혼합물이든지 간에 본 발명의 범주 내에 있다. 본원에서 제공된 예에서, 키랄 중심 또는 알려진 배열의 중심을 함유하는 분자가 존재하는 경 우, 그의 입체화학을 분자의 명칭 및 구조에 나타낸다. 입체화학이 알려지지 않았거나 또는 정의되지 않은 경우, 그의 입체화학을 분자의 명칭 및 구조에 나타내지 않는다. 본 발명의 실시양태에는 본원에서 제공된 예가 포함되며, 비록 제공된 실시예가 하나의 키랄 또는 이형태체 형태, 또는 그의 염일 수 있지만, 본 발명의 추가의 실시양태에는 기재된 실시예의 모든 다른 입체화학 및 이형태체 형태, 및 또한 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 이러한 실시양태에는 임의의 단리된 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및/또는 이들 구조의 이형태체, 및 또한 하나 이상의 형태를 함유하는 임의의 혼합물이 포함된다.
추가적으로, 2중 결합, 또는 완전 또는 부분 포화된 고리계, 또는 하나 이상의 비대칭 중심, 또는 제한된 회전성을 갖는 결합이 분자에 존재하는 경우 부분입체이성질체가 형성될 수 있다. 분리된 순수한 또는 부분적으로 정제된 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물로서 임의의 부분입체이성질체는 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 한다. 추가적으로, 본 발명의 화합물의 일부는 상이한 호변입체이성질체 형태로서 존재할 수 있으며, 화합물이 형성할 수 있는 임의의 호변입체이성질체 형태를 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 한다.
본원에서 사용되는 용어 "거울상이성질체적 풍부화"는 다른 것에 비해 한 거울상이성질체의 양의 증가를 의미한다. 달성된 거울상이성질체적 풍부화를 표현하는 통상적인 방법은 거울상이성질체 과잉률 또는 "ee"의 개념이며, 이는 하기 방정식을 사용하여 얻어진다.
Figure 112008074206911-pct00070
식 중, E1은 제1 거울상이성질체의 양이며, E2는 제2 거울상이성질체의 양이다. 이에 따라, 두 거울상이성질체의 초기 비가 50:50, 예컨대 라세미 혼합물로 존재하며, 70:30의 최종 비를 생성하기에 충분한 거울상이성질체적 풍부화가 달성되는 경우, 제1 거울상이성질체에 대한 ee는 40％이다. 그러나, 최종 비가 90:10인 경우, 제1 거울상이성질체에 대한 ee는 80％이다. 90％ 초과의 ee가 바람직하고, 95％ 초과의 ee가 가장 바람직하며, 99％ 초과의 ee가 가장 특히 바람직하다. 거울상이성질체적 풍부화는 표준 기법 및 절차, 예컨대 키랄 컬럼을 갖는 기체 또는 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 당업자들에 의해 쉽게 측정할 수 있다. 거울상이성질체 쌍의 분리를 수행하는데 필요한 적절한 키랄 컬럼, 용리액 및 조건의 선택은 당업자들의 지식 내에서 잘 알려져 있다. 추가적으로, 화학식 I의 화합물의 특정 입체이성질체 및 거울상이성질체는 잘 알려진 기법 및 방법, 예컨대 문헌 [J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981] 및 [E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994)], 및 1998년 4월 29일자로 공개된 유럽 특허 출원 번호 EP-A-838448에 기재된 것들을 이용하여 당업자들에 의해 제조될 수 있다. 분리의 예에는 재결정화 기법 또는 키랄 크로마토그래피가 포함된다.
화학식 I의 화합물은 여러 절차에 따라서 당업자들에 의해 제조될 수 있으며, 이들 중 일부는 하기 설명되는 절차 및 반응식에서 예시되어 있다. 화학식 I 의 화합물의 제조에 필요한 단계의 특정 순서는 합성되는 특정 화합물, 출발 화합물 및 치환된 잔기의 상대적 불안정성에 따른다. 시약 또는 출발 물질은 당업자들에게 쉽게 이용가능하며, 시판되지 않는 경우 하기 설명되는 여러 절차 및 반응식과 함께 당업계에서 통상적으로 사용되는 표준 절차에 따라 당업자들에 의해 쉽게 합성된다.
하기 반응식, 제조법, 실시예 및 절차는 본 발명의 실시를 보다 잘 규명하기 위해 제공되며, 임의의 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당업자들은 본 발명의 취지 및 범주에 벗어나지 않고 여러 변형이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 명세서에서 언급된 모든 문헌은 본 발명에 관한 당업자들의 수준을 나타낸다.
반응식, 제조법, 실시예 및 절차의 반응을 수행하기 위한 최적 시간은 통상적인 크로마토그래피 기법을 통해 반응의 진행을 모니터링하여 측정할 수 있다. 추가적으로, 예를 들어 아르곤, 질소와 같은 불활성 분위기 하에 본 발명의 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 용매의 선택은 사용되는 용매가 반응 중에 불활성이며 원하는 반응을 수행하도록 반응물을 충분히 가용화시키는 한 일반적으로 중요하지 않다. 바람직하게는, 화합물은 후속 반응에서 사용되기 전에 단리 및 정제된다. 몇몇 화합물은 그의 형성 동안 반응 용액으로부터 결정화되며, 이후 여과에 의해 수집할 수 있거나, 또는 반응 용매를 추출, 증발 또는 경사분리에 의해 제거할 수 있다. 중간체 및 화학식 I의 최종 생성물은 원하는 경우 통상적인 기법, 예컨대 재결정화 또는 고체 지지체, 예컨대 실리카 겔 또는 알루미나에서의 크로마토그래 피에 의해 추가로 정제할 수 있다.
당업자들은 모든 치환체가 모든 반응 조건과 상용가능하지는 않을 것이라는 것을 알 것이다. 이들 화합물은 당업계에 잘 알려진 방법에 의한 합성에서 편리한 시점에서 보호되거나 또는 변형될 수 있다.
하기 반응식, 제조법, 실시예 및 절차에서 사용되는 용어 및 약어는 달리 나타내지 않는다면 일반적인 의미를 갖는다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 하기 용어들은 언급된 의미를 갖는다: "psi"는 제곱 인치 당 파운드를 의미하고; "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미하며; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; "Rf"는 체류 인자를 의미하며; "Rt"는 체류 시간을 의미하고; "δ"는 테트라메틸실란으로부터의 ppm 다운 필드를 의미하며; "MS"는 질량 분석을 의미하고; 관찰된 질량은 달리 언급되지 않는다면 [M+H]를 의미한다. "MS(APCi)"는 대기압 화학적 이온화 질량 분석을 의미하며, "UV"는 자외선 분광법을 의미하고, "1H NMR"은 핵 자기 공명 분광법을 의미한다. "LCMS"는 액체 크로마토그래피-질량 분석을 의미하고, "GC/MS"는 기체 크로마토그래피/질량 분석을 의미한다. "IR"은 적외선 분광법을 의미하고, IR 스펙트럼에 대해 열거된 흡수 최대값만이 관심있으며, 모든 최대값이 측정되지는 않는다. "RT"는 실온을 의미한다.
"THF"는 테트라히드로푸란을 의미하며, "LAH"는 리튬 알루미늄 수소화물을 의미하고, "LDA"는 리튬 디이소프로필아미드를 의미하며, "DMSO"는 디메틸술폭시드를 의미하고, "DMF"는 디메틸포름아미드를 의미하며, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하며, "Pd-C"는 탄소상 팔라듐을 의미하고, "DCM"은 디클로로메탄을 의미하며, "DMAP"는 디메틸아미노피리딘을 의미하고, "LiHMDS"는 리튬 헥사메틸디실리산을 의미하며, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하고, "EDAC"는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 의미하며, "HOBT"는 1-히드록시 벤조트리아졸을 의미하고, "Bn-9-BBN"은 벤질-9-보라비시클로[3.3.1]노난을 의미하며, "Pd(dppf)Cl2"는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센)디클로로팔라듐(II)을 의미하고, "EDCI"는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 의미하며, "DBU"는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7을 의미하고, "TBSCl"은 tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸 클로라이드를 의미하며, "NBS"는 N-브로모숙신이미드를 의미하고, "TsOH"는 p-톨루엔술폰산을 의미하며, "DCE"는 디클로로에탄을 의미하고, "DAST"는 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드를 의미하며, "EA/H"는 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 의미하고, "Pd2(dba)3"은 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐을 의미하며, "BINAP"는 2,2'-비스(디페닐포스피노-1,1'-비나프탈렌을 의미하고, "NMP"는 N-메틸피롤리딘을 의미하며, "TMSCN"은 트리메틸실릴 시아니드를 의미하고, "TBAF"는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하며, "Tf2O"는 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 의미하고, "TBSO"는 tert-부틸-디메틸-실라닐옥시를 의미하며, "OTf"는 트리플루오로메탄술포네이트를 의미하고, MeTi(Oi-Pr)3은 메틸티타늄 트리이소프로폭시드를 의미하며, "BBr3"은 삼브롬화붕소를 의미하고, "PBr3"은 삼브롬화인을 의미하며, "Pd(PPh3)4"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 의미하고, "OAc"는 아세테이트를 의미하며, "DME"는 디메틸에탄을 의미하고, "Et2O"는 디에틸 에테르를 의미하며, "(Ph3P)4Pd"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 의미하고, "DMFDMA"는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 의미하며, "Et3N"은 트리에틸아민을 의미하고, "tBu"는 t-부틸을 의미하며, "DIPEA"는 디이소프로필에틸 아민을 의미하고, "EDC"는 -(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 의미하며, "HOAc"는 아세트산을 의미하고, "boc"는 t-부톡시카르보닐을 나타낸다. 구조식에서, "Ph"는 페닐을 의미하고, "Me"는 메틸을 의미하며, "Et"는 에틸을 의미하고, "Bn"은 벤질을 의미하며, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "OTf"는 트리플루오로메탄술포네이트를 의미하며, "TIPSO"는 트리이소프로필실라닐옥시를 의미하고, "TBSO"는 tert-부틸-디메틸-실라닐옥시를 의미한다.
본원에서 제공되는 실시예는 본원에서 청구되는 발명을 예시하며, 임의의 방식으로 청구된 발명의 범주 제한을 의도하지 않는다. 제조법 및 실시예는 켐드로우 울트라 (ChemDraw Ultra)의 오토놈 (AutoNom) 2.2, 또는 MDL 인포메이션 시스템스, 인크. (MDL Information Systems, Inc.)의 MDL ISIS/드로우 버전 (Draw version) 2.5 SP1에서의 오토놈 2000을 사용하여 명명되거나, 또는 케미컬 앱스트랙트 서비스 (Chemical Abstracts Services)에 의해 제공된다.
배리안 (Varian) INOVA 400 MHz 분광기를 사용하여 언급된 용매에서의 1H NMR 스펙트럼을 얻는다. 질량 분광기 (애질런트 (Agilent) MSD SL)가 장착된 애질런트 HP1100 기기를 사용하여 LCMS를 얻는다. 워터스 엑스테라 (Waters Xterra) C18 (2.1×50 mm, 3.5 마이크로미터)을 고정상으로서 사용하며, 표준 방법은 3.5분 동안 0.2％ 암모늄 포르메이트를 갖는 100％ 아세토니트릴/메탄올 (50:50)의 구배, 이어서 50℃의 컬럼 온도 및 1.0 mL/분의 유속에서 0.5분 동안 100％ B에서 유지시키는 것이다. 또 다른 표준 방법은 7.0분 동안 0.2％ 암모늄 포르메이트를 갖는 5 내지 100％ 아세토니트릴/메탄올 (50:50)의 구배, 이후 50℃의 컬럼 온도 및 1.0 mL/분의 유속에서 1.0분 동안 100％ B에서 유지시키는 것이다. 애질런트 MSD (루프 장치)를 통한 추가의 MS 분석은 표준 흐름 주입 분석 (FIA)이고, 컬럼은 존재하지 않으며, 30초 수행 시간 동안 6.5 mM 암모늄 아세테이트를 갖는 80％ MeOH의 유속은 0.5 ml/분이다.
Figure 112008074206911-pct00071
반응식 A에서, 임의의 치환된 페놀 (1)을 보호하여 (예를 들어, TBSCl로), 화합물 (2)를 형성한 후, 화합물 (2)를 알데히드 (3)으로 전환시킨다. 화합물 (3)을 보호기 (Pg) 및 이탈기 (Lg)를 함유하는 화합물과 반응시켜, 에테르 화합물 (4) 를 얻는다. Pg는 -CH3 또는 -CH2-페닐일 수 있으며, Lg는 메실레이트 또는 할로일 수 있다. 바람직하게는, Lg-Pg 화합물은 I-CH3 또는 Br-CH2-페닐이다. 알데히드를 환원시켜 알콜 (5)가 형성되며, 이후 화합물 (6)으로 변환시킨다. 바람직하게는, 화합물 (5)를 PBr3으로 할로겐화하여, 2-브로모-메틸 화합물을 얻는다.
화합물을 보호 및 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 방법 및 다른 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley and Sons Inc., 1999] 참조).
Figure 112008074206911-pct00072
반응식 B는 중간체 화합물 (9)를 형성하기 위한 스테레오 특이적 합성을 나타낸다. 화합물 (7)은 구입가능한 (R)-4-벤질-옥사졸리딘-2-온을 4-펜테노일 클로라이드로 아실화함으로써 형성된다. 그 후, 임의로 치환된 화합물 (6) (반응식 A 참조)으로 알킬화하여 화합물 (8)을 얻는다. 오존 및 트리페닐포스핀 또는 오스뮴 테트라옥시드 및 산화제, 예컨대 메타과요오도산나트륨을 사용하여 화합물 (8)을 산화시켜 알데히드 중간체 화합물 (9)를 형성한다.
Figure 112008074206911-pct00073
Figure 112008074206911-pct00074
Figure 112008074206911-pct00075
Figure 112008074206911-pct00076
제조예 1
2,6-디클로로-4-히드록시-벤즈알데히드
3,5 디클로로페놀 (1 kg, 6.13 mol)을 3 L 디메틸포름아미드 (DMF)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 이미다졸 (918.74 g, 6.75 mol)에 이어 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1017.13g, 6.75 mol)를 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 15분간 교반한다. 물 (6 L)로 붓고 에테르 (4 L)로 추출한다. 유기층을 물로 2회, 10% 염화리튬 수용액에 이어 염수로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조시킨다. 진공하에 여과 및 농축시켜 tert-부틸-(3,5-디클로로-페녹시)-디메틸-실란 (1700 g)을 오일로서 얻는다.
tert-부틸-(3,5-디클로로-페녹시)-디메틸-실란 (425 g, 1.5 mol)을 무수 테트라히드로푸란 4 L에 용해시키고, -68℃로 냉각시킨다. 1.1 당량의 sec-부틸 리튬 (103.1 g, 1.61 mol)을 -68℃에서 서서히 첨가한다 (대략 1.75시간). 첨가가 완료된 이후, 반응물을 -70℃에서 30분 동안 교반한다. 디메틸포름아미드 (168.5 g, 2.3 mol)를 첨가하고, 반응물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한다. 물 중 1 M 염산 (3.5 L)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시킨다.
반응 혼합물을 에테르 (5 L)에 붓고, 물, 이후 염수로 세척한다. 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 오렌지색 고체를 얻는다. 냉 디클로로메탄으로 분쇄시키고, 여과하여, 담황색 고체 250 g (80％)을 회수한다.
제조예 2
2,6-디클로로-4-메톡시-벤즈알데히드
2,6-디클로로-4-히드록시-벤즈알데히드 (120 g, 628.24 mmol) 및 탄산칼륨 (173.65 g, 1256.5 mmol)을 디메틸포름아미드 900 mL 중에서 합하고, 요오도메탄 (107 g, 753.9 mmol)으로 처리한다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 고체를 여과 제거하고, 물 6 L에 붓는다. 고체를 여과하고, 물로 수회 세척하고, 공기 건조시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 물, 이어서 염수로 세척하고, 이후 황산나트륨에서 건조시킨다. 여과하고, 진공 하에 대략 100 mL 부피로 농축하는데, 이 시점에서 고체가 석출되기 시작한다. 여과시키고, 이후 여액을 농축시켜, 제2 수확물을 수득한다. 헥산으로 세척하고, 모든 고체를 합하고, 진공 건조시켜, 회백색 고체 112.3 g을 수득한다.
Figure 112008074206911-pct00077
제조예 3
2,6-디클로로-4-벤질옥시-벤즈알데히드
디메틸포름아미드 2 L 중 2,6-디클로로-4-히드록시-벤즈알데히드 (250 g, 1.3 mol) 및 탄산칼륨 (361.8 g, 2.62 mol)의 혼합물을 벤질 브로마이드 (268.64 g, 1.57 mol)로 처리한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 고체를 여과 제거하고, 물 12 L에 붓는다. 고체를 여과 제거하고, 물로 수회 세척하고, 공기 건조시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 대략 1.5 L까지 농축시킨다. 밤새 방치시키고, 이후 여과한다. 고체를 최소량의 헥산으로 세척하고, 진공 건조시킨다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 헥산으로 분쇄시켜, 생성물의 제2 수확물을 얻었으며, 제1 수확물과 합한 경우 백색 결정 245 g과 동일하다. 반복하여, 밝은-황갈색 분말로서 제3 수확물 80 g을 얻는다 (88％ 총 수율).
Figure 112008074206911-pct00078
제조예 4
(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-메탄올
2,6-디클로로-4-메톡시-벤즈알데히드 (112 g, 546 mmol)를 에탄올 1500 mL에 현탁시키고, 빙조에서 7℃로 냉각시킨다. 나트륨 보로하이드라이드 (20.67 g, 546 mmol)를 적가하여, 용액을 얻는다. 빙조를 제거하고, 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (대략 4 L)에 조심스럽게 첨가하고, 완전히 켄칭될 때까지 교반한다. 디클로로메탄 (3×1 L)으로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시킨다. 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 밝은 황갈색 고체 113 g을 얻는다.
Figure 112008074206911-pct00079
제조예 5
(2,6-디클로로-4-벤질옥시-페닐)-메탄올
본질적으로 제조예 4의 방법에 의해 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112008074206911-pct00080
제조예 6
2-브로모메틸-1,3-디클로로-5-메톡시-벤젠
(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-메탄올 (113 g, 545.76 mmol)을 무수 THF 1200 mL에 용해시키고, 질소 하에 0℃로 냉각시킨다. PBr3 (59.1 g, 218.3 mmol)을 질소 하에 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반한다. 포화 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출한다. 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 회백색 고체로서 생성물 129.4 g을 얻는다.
Figure 112008074206911-pct00081
제조예 7
2-브로모메틸-1,3-디클로로-5-벤질옥시-벤젠
본질적으로 제조예 6의 방법에 의해 표제 화합물을 89％ 수율로 제조한다. ES MS (m/z): 347 (M+1).
제조예 8
(R)-4-벤질-3-펜트-4-에노일-옥사졸리딘-2-온
기계적 교반기, 내부 온도 프로브/N2 주입구 및 1 L 적하 깔때기가 장착된 12 L 3-구 둥근 바닥 플라스크를 20분 동안 질소로 플러싱하고, 이후 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (250 g, 1.41 mol)을 첨가한다. 테트라히드로푸란 (THF) (1.8 L)으로 희석시키고, 내부 온도가 -74℃로 될때까지 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시킨다. n-부틸리튬의 1.6 M 헥산 용액 (970 mL, 1.552 mol)을 캐뉼라를 통해 적하 깔때기로 옮기고, 내부 온도가 -65℃를 초과하지 않는 속도로 옥사졸리디논 용액에 첨가한다. 첨가 완료 이후, 반응물을 냉각조에서 30분 교반한다. 4-펜테노일 클로라이드 (175 mL, 1.585 mol)를 적하 깔때기로 옮기고, 25분에 걸쳐 음이온 용액에 적가한다. 반응물을 냉각조에서 45분 동안 교반한다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 18시간 동안 교반하여, 서서히 실온이 된다. 혼합물을 1 N 수성 염산 (1.5 L) 및 디에틸 에테르 (1 L)로 희석시킨다. 층을 분리시키고, 유기 상을 물 (2×1 L), 이어서 염수 (1 L)로 세척한다. 합쳐진 수용액을 추출하고, 에테르 (1 L)로 세척한다. 합쳐진 유기 상을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 황갈색 오일 390 g으로 농축시킨다. 상기 물질을 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 투명한 황색 오일 345 g (94.5％)을 얻는다.
제조예 9
(R)-4-벤질-3-[(S)-2-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-펜트-4-에노일]-옥사 졸리딘-2-온
(R)-4-벤질-3-펜트-4-에노일-옥사졸리딘-2-온 (345 g, 1.33 mol) 및 THF (1.8 L)의 혼합물을 내부 온도 프로브/질소 주입구 및 적하 깔때기를 갖는 12 L 3-구 둥근 바닥 플라스크에서 질소 분위기 하에 교반하고, -75℃로 냉각시킨다. 1 M LiHMDS (1.6 L)를 적하 깔때기로 옮기고, 내부 온도가 -60℃를 넘지 않도록 하는 속도로 첨가한다. 첨가 완료 이후, 반응물을 -25℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 약 -60℃로 냉각시킨다. 이 시점에서, 고상 2-브로모메틸-1,3-디클로로-5-벤질옥시-벤젠을 5분에 걸쳐 적가한다. 적가가 완료된 이후, 반응 용기를 -10℃ 아세톤조로 옮기고, 내부 반응 온도를 10℃ 미만으로 1시간 동안 유지시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이후 수성 1 N 염산 2 L로 켄칭한다. 혼합물을 22 L 분리 깔때기로 옮기고, 물 2.5 L 및 에테르 2 L로 희석시킨다. 층을 분리시키고, 수성 층을 에테르로 추출한다. 합쳐진 유기 상을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 진한 오일 800 g으로 농축시킨다. 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일 597 g (86％)을 얻는다.
제조예 10
(R)-4-((R)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-4-옥소-부티르알데히드
(R)-4-벤질-3-[(S)-2-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온 (100 g, 190.68 mmol) 및 디클로로메탄 (800 mL)의 혼합물을 -74℃로 냉각시킨다. 용액이 청색으로 될 때까지 (대략 3시간), 5 CFM의 속도로 운반 공기 를 경유하여, 75％의 비율로 A-113 오존 생성기를 통해 생성된 오존을 반응물을 통해 버블링한다. 디클로로메탄 200 mL 중 용액으로서 트리페닐포스핀 (60 g, 228.8 mmol)을 첨가하고, 실온에 이를 때까지 밤새 반응물을 교반한다. 진공 하에 용액을 농축시키고, 헥산 중 20 내지 50％ 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 포옴으로서 생성물 82.1 g (82％)을 얻는다. MS (m/z): 526 (M+).
(R)-4-((R)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-4-옥소-부티르알데히드의 제조를 위한 별법:
(R)-4-벤질-3-[(S)-2-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온 (0.96 g, 1.8 mmol), THF (21 mL) 및 물 (7 mL)의 혼합물을 t-부탄올 (46 mg, 0.18 mmol) 중 2.5％ 오스뮴 테트라옥시드로 처리한다. 과요오도산나트륨 (1.17 g, 5.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 교반한다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 수성 1 N 티오황산나트륨에 이어 염수로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킨다. 조질의 물질을 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 생성물을 용리시킨다. 생성물을 함유하는 분획물을 진공 하에 농축시켜, 목적 생성물 0.46 g (48％)을 수득한다. MS (m/z): 526 (M+).
제조예 11
(R)-4-벤질-3-[(S)-2-(4-메톡시-2,6-디클로로-벤질)-펜트-4-에노일]-옥사졸 리딘-2-온
(R)-4-벤질-3-펜트-4-에노일-옥사졸리딘-2-온 (5.0 g, 19.3 mmol) 및 테트라히드로푸란 (75 mL)의 혼합물을 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서 -75℃에서 교반한다. 2 M LDA (14.5 mL)를 주사기로 플라스크로 옮기고, 내부 온도가 -60℃를 넘지 않도록 하는 속도로 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응물을 -25℃에서 30분간 교반한 후 약 -60℃로 냉각한다. 이 시점에서, THF(25 mL) 중 2-브로모메틸-1,3-디클로로-5-메톡시-벤젠 (7.76 g, 28.96 mmol) 용액을 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 용기를 0℃까지 천천히 가온시키고, 내부 반응 온도를 0℃로 4시간 동안 유지한다. 반응물을 30 mL 수성 1N 염산으로 켄칭한다. 혼합물을 500 mL 분리 깔때기로 옮기고, 100 mL 물 및 100 mL 에테르로 희석한다. 층을 분리하고, 수성 층을 에테르로 추출한다. 합친 유기 상을 무수 황산나트륨에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 진한 오일을 얻는다. 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 오일 6.65 g (76 %)을 얻는다.
제조예 12
(R)-4-((R)-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-3-(4-메톡시-2,6-디클로로-벤질)-4-옥소-부티르알데히드
(R)-4-벤질-3-[(S)-2-(4-메톡시-2,6-디클로로-벤질)-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온 (6.65 g, 14.87 mmol), 테트라히드로푸란 (140 mL) 및 물 (45 mL)의 혼합물을 t-부탄올 (378 mL, 1.487 mmol) 중 2.5% 오스뮴 테트라옥시드로 처리한다. 과요오도산나트륨 (9.55 g, 44.63 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동 안 교반한다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 수성 1N 티오황산나트륨에 이어 염수로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 조질의 물질을 헥산: 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 용리한다. 생성물을 함유하는 분획을 진공하에 농축시켜 목적 생성물 3.35 g (49%)을 수득한다. MS (m/z): 451 (M+).
제조예 13
4-[(R)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (100 mL) 중 (R)-4-((R)-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-4-옥소-부티르알데히드 (제조예 10) (4.0 g, 7.6 mmol) 및 4-아미노-1N-Boc-피페리딘 (1.5 g, 7.6 mmol)의 용액을 아세트산 (0.4 mL, 7.6 mmol)으로 처리하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.2 g, 15 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응물로 물로 켄칭하고, 유기 층을 분리한다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거한다. 조질의 물질을 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물을 용리한다. 용매를 제거하여 목적 생성물 2.35 g (58%)을 수득한다. MS (m/e): 555 (M + Na+).
제조예 14
4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-히드록시-벤질)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
EtOAc (50 mL) 중 4-[(R)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 13) (2.2 g, 4.1 mmol)의 용액을 탄소상 수산화팔라듐 (0.1 g)으로 처리한다. 용액을 수소로 퍼징하고, 반응물을 수소 1 atm에서 밤새 교반한다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시켜 촉매를 제거한다. 용매를 제거하여 목적 생성물 1.6 g (87%)을 수득한다. MS (m/e): 441 (M-1).
제조예 15
4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-벤질)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
피리딘 (15 mL) 중 4-[(R)-3-(2,6-디클로로-4-히드록시-벤질)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 14) (1.5 g, 3.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.8 mL, 4.9 mmol)로 처리한다. 반응물을 실온으로 가온시킨다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출한다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한다. 용매를 제거하여 목적 생성물 1.6 g (86%)을 수득한 다. MS (m/e): 597 (M + Na+).
제조예 16
4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-메톡시카르보닐-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DME (5 mL) 중 4-[3-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-벤질)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 15) (0.5 g, 0.9 mmol), 4-메톡시카르보닐페닐붕산 (0.31 g, 1.7 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.1 g, 0.1 mmol)의 용액을 2M 수성 K2CO3 (1.3 mL)으로 처리하고, 반응물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반한다. 반응물을 냉각하고, 1N HCl로 켄칭한다. 수성물을 EtOAc로 추출한다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한다. 조질의 물질을 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물을 용리한다. 용매를 제거하여 목적 생성물 0.43 g (88%)을 수득한다. MS (m/e): 583 (M + Na+).
하기 표 1의 제조예는 4-메톡시카르보닐페닐붕산을 3열에 기재한 시약으로 바꾼 것 이외에는 본질적으로 제조예 16에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112008074206911-pct00082
Figure 112008074206911-pct00083
Figure 112008074206911-pct00084
제조예 25
4-[(R)-3-(4'-카르복시-3,5-디클로로-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF (5 mL) 중 4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-메톡시카르보닐-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 16) (0.4 g, 0.7 mmol)의 용액을 1N 수성 LiOH (3.6 mL)로 처리한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출한다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한다. 용매를 제거하여 목적 생성물 0.37 g (96%)을 수득한다. MS (m/e): 569 (M + Na+).
제조예 26
4-{(R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (3 mL) 중 4-[(R)-3-(4'-카르복시-3,5-디클로로-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 25) (0.1 g, 0.18 mmol), 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (42 mg, 0.22 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (42 mg, 0.22 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (73 mg, 0.22 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.08 mL, 0.73 mmol)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출한다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한다. 조질의 물질을 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물을 용리한다. 용매를 제거하여 목적 생성물 0.10 g (80%)을 수득한다. MS (m/e): 582 (M-BOC+).
표 2의 제조예는 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 히드로클로라이드를 3열에 기재한 시약으로 바꾼 것 이외에는 본질적으로 제조예 26에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112008074206911-pct00085
*Journal of Organic Chemistry, vol 31, no 11 , pg 3867 (1966).
제조예 29
(R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-온 트리플루오로아세트산
CH2Cl2 (10 mL) 중 4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제조예 17) (0.85 g, 0.18 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 처리한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 진공에서 농축시킨다. 조질의 물질을 MeOH 중 2M NH4를 사용하는 SCX 칼럼에서 정제하여 순수한 생성물을 용리한다. 용매를 제거하여 생성물 0.59 g (85%)을 수득한다. MS (m/e): 421 (M+1).
표 3의 제조예는 4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 3열에 기재한 제조예의 것으로 바꾼 것 이외에는 본질적으로 제조예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112008074206911-pct00086
Figure 112008074206911-pct00087
실시예 1
(R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-1-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-온
Figure 112008074206911-pct00088
CH2Cl2 (3 mL) 중 (R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-온 트리플루오로아세트산 (제조예 29) (0.10 g, 0.19 mmol)의 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (0.02 mL, 0.28 mmol) 및 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.48 mmol)으로 처리하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반 응물을 1N HCl로 켄칭하고 Et2O로 추출한다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 여과한다. 용매를 제거하여 생성물을 0.07 g (73%)을 수득한다. MS (m/e): 500 (M+1).
실시예 2
3-{3,5-디클로로-4'-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페라진-1-카르보닐]-비페닐-4-일메틸}-1-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-온
Figure 112008074206911-pct00089
(R)-3-{3,5-디클로로-4'-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페라진-1-카르보닐]-비페닐-4-일메틸}-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-온 (제조예 28)을 사용하는 것 외에는 본질적으로 실시예 1에 기재된 바와 같이 실시예 2를 수행한다. MS (m/z): 675 (M+1).
실시예 3
4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008074206911-pct00090
CH2Cl2 (3 mL) 중 (R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-1-피 페리딘-4-일-피롤리딘-2-온 트리플루오로아세트산 (제조예 29) (0.10 g, 0.19 mmol)의 용액을 메틸 클로로포름에이트 (0.03 mL, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.48 mmol)으로 처리한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고 Et2O로 추출한다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한다. 용매를 제거하여 생성물 0.085 g (74%)을 수득하다. MS (m/e): 479 (M+1).
표 4의 실시예는 (R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-온 트리플루오로아세트산을 3열에 기재한 제조예의 것으로 바꾼 것 이외에는 본질적으로 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112008074206911-pct00091
실시예 6
4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드
Figure 112008074206911-pct00092
CH2Cl2 (3 mL) 중 (R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-온 트리플루오로아세트산 (제조예 29) (0.10 g, 0.19 mmol)의 용액을 메틸 이소시아네이트 (21 mg, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.48 mmol)으로 처리한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고 Et2O로 추출한다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한다. 조질의 물질을 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 용리한다. 용매를 제거하여 생성물 0.097 g (84%)을 수득한다. MS (m/e): 478 (M+1).
표 5의 실시예는 메틸 이소시아네이트를 3열에 기재한 시약으로 바꾼 것 이외에는 본질적으로 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112008074206911-pct00093
Figure 112008074206911-pct00094
실시예 11
4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드
Figure 112008074206911-pct00095
CH2Cl2 (4 mL) 중 (R)-3-(3,5-디클로로-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메틸)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-온 트리플루오로아세트산 (제조예 33) (85 mg, 0.17 mmol)의 용액을 메틸 이소시아네이트 (11 mg, 0.19 mmol)로 처리한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고 Et2O로 추출한다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한다. 조질의 물질을 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 용리한다. 용매를 제거하여 생성물 0.035 g (37%)을 수득한다. MS (m/e): 544 (M+1).
표 6의 실시예는 (R)-3-(3,5-디클로로-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메틸)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-온 트리플루오로아세트산을 3열에 기재한 제조예의 것으로 바꾼 것 이외에는 본질적으로 실시예 11에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112008074206911-pct00096
Figure 112008074206911-pct00097
실시예 18
(R)-4-{3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드
Figure 112008074206911-pct00098
아세톤 (5 mL) 중 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-온 트리플루오로아세트산 (제조예 30) (112 mg, 0.16 mmol) 및 탄산칼륨 (40 mg, 0.32 mmol)의 용액을 트리메틸실릴-이소시아네이트 (30 mg, 0.24 mmol)로 처리한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하고, Et2O로 추출한다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한다. 조질의 물질을 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물을 용리한다. 용매를 제거하여 생성물 0.038 g (38%)을 수득한다. MS (m/e): 626 (M+1).
표 7의 실시예는 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-온 트리플루오로아세트산을 3열에 기재한 제조예의 것으로 바꾼 것 이외에는 본질적으로 실시예 18에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112008074206911-pct00099
하기 단락에서, 본 발명의 화합물의 평가에 유용한 효소 및 기능 분석을 기재한다.
11β- HSD 1형 효소 분석
형광 분석으로 NADPH 생성을 분석하여 인간 11β-HSD 1형 활성을 측정한다. 고체 화합물을 10 mM의 농도로 DMSO에 용해시킨다. 이후, 각각 20 마이크로리터를 96-웰 폴리프로필렌 Nunc 플레이트로 옮기며, 이를 추가로 50배 희석시키고, 이어서 후속적으로 테칸 제네시스 (Tecan Genesis) 200 자동화 시스템을 사용하여 추가의 DMSO로 플레이트를 통해 10회 2배 적정한다. 이후, 플레이트를 부착된 테칸 테모 (Tecan Temo) 96-웰 헤드 및 울트라 (Ultra) 384 플레이트 판독기를 갖는 테칸 프리덤 (Tecan Freedom) 200 시스템에 옮긴다. 시약을 96-웰 폴리프로필렌 Nunc 플레이트에 공급하고, 각각 흑색 96-웰 몰레큘러 디바이시즈 (Molecular Devices) 고효율 분석 플레이트 (40 μL/웰 용량)에 하기 방식으로 분배한다: 기질 (2.22 mM NADP, 55.5 μM 코르티솔, 10 mM 트리스, 0.25％ 프리오넥스 (Prionex), 0.1％ 트리톤 (Triton) X100) 9 μL/웰, 물 3 μL/웰 (화합물 웰, 또는 대조군 및 표준 웰), 재조합 인간 11β-HSD 1형 효소 6 μL/웰, 화합물 희석물 2 μL/웰. 억제 백분율의 최종 측정을 위해, 일련의 웰을 첨가하며, 이는 분석 최소 및 최대를 나타낸다: 한 세트는 667 μM 카르벤옥솔론을 갖는 기질을 함유하며 (바탕), 또 다른 세트는 화합물없이 기질 및 효소를 함유한다 (최대 시그널). 최종 DMSO 농도는 모든 화합물, 대조군 및 표준에 대하여 0.5％이다. 이후, 플레이트를 15초 동안 테칸 로보트 암 (robotic arm)으로 진탕기에 두고 이후 커버링하고, 실온에서 3시간 인큐베이션 기간 동안 적층한다. 상기 인큐베이션의 완료시, 테칸 로보트 암으로 각 플레이트를 적층기로부터 개별적으로 제거하고, 이들을 250 μM 카르벤옥솔론 5 μL/웰의 첨가를 위한 위치에 두어, 효소 반응을 중지시킨다. 이후, 플레이트를 1회 더 15초 동안 진탕하고, 이후 NADPH 형광의 검출용 울트라 384 마이크로플레이트 판독기 (355EX/460EM)에 둔다.
또한, 본 발명의 화합물을 11-βHSD1에 대해 기재된 것과 유사하되 11-βHSD2 효소를 사용하는 분석에서 11-βHSD2에 대한 선택성에 대해 시험할 수 있다. 11-βHSD2 효소를 사용하는 분석은 본원에서 기재되는 방법에 의해 수행할 수 있으며, 당업계에 알려진 방법에 의해 보강될 수 있다.
인간 대동맥 평활근세포 분석
초대 배양 (primary) 인간 대동맥 평활근세포 (AoSMC)를 5％ FBS 성장 배지에서 6회 계대배양하고, 이후 원심분리에 의해 펠렛화하고, 12 ng/mL hTNFα를 함유하는 0.5％ FBS 분석 배지 중 9×104 세포/mL의 밀도로 재현탁하여 11β-HSD1의 발현을 유도한다. 세포를 100 μL/웰 (9×103 세포/웰)로 96-웰 조직 배양 분석 플레이트에 시딩하고, 37℃, 5％ CO2에서 48시간 동안 인큐베이션한다. 유도에 이어서, 세포를 37℃, 5％ CO2에서 4시간 동안 시험 화합물을 함유하는 분석 배지 중에서 인큐베이션하고, 이후 분석 배지에 가용화된 10 μL/웰의 10 μM 코르티손으로 처리하고, 37℃, 5％ CO2에서 16시간 동안 인큐베이션한다. 각 웰로부터의 배지를 경쟁적 형광 공명 시간 분리 면역분석을 사용하여는 후속 코르티솔 분석을 위해 플레이트로 옮긴다. 용액에서, 알로피코시아닌 (APT)-코르티솔 컨쥬게이트 및 유리 코르티솔 분석물은 마우스 항-코르티솔 항체/유로피움 (Europium; Eu)-항 마우스 IgG 복합체에의 결합에 대해 경쟁한다. 보다 높은 수준의 유리 코르티솔은 유로피움-IgG로부터 APC-코르티솔 복합체로의 에너지 전달의 감소를 유발하여, 보다 적은 APC 형광을 유발한다. 유로피움 및 APC에 대한 형광 강도는 LJL 분석기 AD를 사용하여 측정한다. 유로피움 및 APC 여기는 각각 360 nm 여기, 및 615 nm 및 650 nm 방출 필터를 사용하여 측정한다. 유로피움에 대한 시간 분리 파라미터는 200 μs 지연과 1000 μs 통합 시간이다. APC 파라미터는 50 μs 지연과 150 μs 통합 시간으로 설정한다. APC에 대해 측정된 형광 강도를 Eu 형광으로 나누어 변환시킨다 (APC/Eu). 이후, 상기 비를 사용하여 4-파라미터 로지스틱 방정식으로 피팅된 코르티솔 표준 곡선을 사용한 내삽으로 알려지지 않은 코르티솔 농도를 결정한다. 이후, 이들 농도를 사용하여 ％ 억제에 대해 농도를 플로팅하고, 4-파라미터 곡선으로 피팅하고, IC50을 보고하여 화합물 활성을 결정한다.
본원에서 기재된 모든 실시예는 300 nM 미만의 IC50을 갖는 인간 대동맥 평활근 세포 분석에서의 활성을 나타낸다. 인간 대동맥 평활근 세포 분석에서의 실시예 화합물에 대한 데이터를 하기 나타낸다.
Figure 112008074206911-pct00100
급성 생체내 코르티손 전환 분석
일반적으로, 화합물을 마우스로 경구 투여하며, 화합물 주사 이후 설정된 시점에서 코르티손의 피하 주입으로 마우스에 항원투여하고, 일정 시간 이후 각 동물의 혈액을 수집한다. 이후, 분리된 혈청을 단리시키고, LC-MS/MS에 의해 코르티손 및 코르티솔의 수준에 대해 분석하고, 이어서 각 투여 군의 평균 코르티솔 및 억제 백분율을 계산한다. 구체적으로, 할란 스프라그 돌리 (Harlan Sprague Dawley)로부터 25 그램의 평균 체중의 수컷 C57BL/6 마우스를 얻는다. 정확한 중량을 도착시 측정하고, 마우스를 유사한 체중의 군으로 무작위화한다. 화합물을 25 그램의 가정된 평균 체중을 기준으로 여러 용량으로 1％ w-w HEC, 0.25％ w-w 폴리소르베이트 80, 0.05％ w-w 다우 코닝 (Dow Corning) 소포제 #1510-US 중에서 제조한다. 화합물을 동물 당 200 μl로 경구 투여하고, 이어서 화합물 투여 후 1 내지 24시간에서 30 mg/kg 코르티손을 동물 당 200 μl로 피하 투여한다. 코르티손 항원 투여 10분 후, 각 동물을 CO2 챔버에서 1분 동안 안락사시키고, 이어서 혈액을 심장 천자를 통해 혈청 분리기 튜브로 수집한다. 완전히 응고되면, 튜브를 4℃에서 15분 동안 2500×g에서 회전시키고, 혈청을 96-웰 플레이트 웰 (Corning Inc, Costar #4410, 클러스터 튜브, 1.2 mL, 폴리프로필렌)로 옮기고, LC-MS/MS에 의해 분석할 때까지 플레이트를 -20℃에서 동결시킨다. 분석시, 혈청 샘플을 해동시키고, d4-코르티솔 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴을 첨가하여 단백질을 침전시킨다. 샘플을 볼텍싱 혼합하고, 원심분리시킨다. 상층액을 제거하고, 가온 질소 스트림 하에 건조시킨다. 추출물을 메탄올/물 (1:1)에 녹이고, LC-MS/MS 시스템으로 주입한다. 삼중 사극자 질량 분광계에서의 양성 ACPI 이온화 후 선택적 반응 모니터링 모드에 의해 코르티손 및 코르티솔의 수준을 분석한다.
급성 생체내 코르티손 전환 분석에서의 실시예 화합물에 대한 데이터를 하기 나타낸다.
Figure 112008074206911-pct00101
제약상 허용되는 염 및 이들의 제조에 대한 통상의 방법론은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)], [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977]을 참조한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 여러 경로에 의해 투여되는 제약 조성물로서 제제화한다. 가장 바람직하게는, 상기 조성물은 경구 투여용이다. 상기 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995)]을 참조한다.
본 발명에 따른 유효량을 구성하는데 요구되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 특정 용량은 치료되는 상태의 특정 상황에 따를 것이다. 투여량, 투여 경로, 및 투여 주기와 같은 고려 사항이 담당의에 의해 우선 결정된다. 경구 또는 비경구 투여에 대한 일반적으로 허용되며 유효한 용량 범위는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일일 것이며, 이는 인간 환자의 경우 약 6 mg 내지 600 mg, 보다 전형적으로는 30 mg 내지 200 mg에 대응한다. 이러한 투여량은 1일 1회 내지 3회, 또는 본원에 기재된 것들로부터 선택된 질환을 효과적으로 치료하는 데 필요한 만큼 종종 치료가 필요한 환자에게 투여할 것이다.
제제 제조 업자들은 선택된 화합물의 특유한 특징, 치료되는 장애 또는 상태, 장애 또는 상태의 단계, 및 다른 관련된 상황에 따라 올바른 투여 형태 및 방식을 용이하게 선택할 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)] 참조). 본원에서 청구된 화합물은 여러 경로로 투여할 수 있다. 본원에 기재된 장애를 앓고 있거나 또는 발병 위험이 있는 환자의 효과적인 치료에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 화합물이 유효량 내에서 생체 이용가능하도록 경구 및 비경구 경로를 비롯한 임의의 형태 또는 방식으로 투여한다. 예를 들어, 활성 화합물은 직장내, 경구, 흡입, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비내, 직장내, 안내, 국소, 설하, 협측 또는 기타 경로에 의해 투여할 수 있다. 경구 투여가 본원에서 기재된 장애의 치료에 바람직할 수 있다. 경구 투여가 불가능하거나 또는 바람직하지 않은 경우, 조성물을 비경구 투여, 예를 들어, 정맥내, 복강내 또는 근육내 투여에 적합한 형태로 이용가능하도록 할 수 있다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112010080113121-pct00102
    식 중,
    R0는
    Figure 112010080113121-pct00103
    이고, 여기서 점선은 R0 위치에의 부착점을 나타내고;
    Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬 또는 페닐이고;
    Rb는 -(C1-C6)알킬이고;
    Rc는 -(C1-C6)알킬이고;
    R1은 -할로겐이고;
    R2는 -할로겐이고;
    R3은 -H이고;
    R4는
    Figure 112010080113121-pct00124
    이며, 여기서 점선은 R4 위치에의 부착점을 나타내고;
    R5는 -H, -할로겐, -OH, -CN, -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨), -O(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨),
    Figure 112010080113121-pct00125
    이며, 여기서 점선은 R5로 나타낸 위치에의 부착점을 나타내고;
    m은 1이고;
    n은 1이고;
    R6은 -H 또는 -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
    R7은 -(C1-C4)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
    R8은 각 경우 독립적으로 -(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
    R9는 -H이고,
    R20은 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이고;
    R22는 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬 (임의로 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환됨)이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 염소이고, R3이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R4가
    Figure 112008074207822-pct00121
    이고, R6이 -H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 삭제
  5. 제3항에 있어서, R5가
    Figure 112008074207822-pct00123
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제3항에 있어서, R5가 염소 또는 불소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 4-{(R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. (R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-1-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-온;
    3-{3,5-디클로로-4'-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-비페닐-4-일메틸}-1-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-온;
    4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
    4-{(R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
    4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드;
    4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 시클로헥실아미드;
    4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드;
    4-[3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복스아미드;
    4-[3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드;
    4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-시아노-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드;
    4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드;
    4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-이소프로폭시-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드;
    4-[3-(3,5-디클로로-4'-메틸-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드;
    4-[3-(3,5-디클로로-2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드;
    4-[3-(3,5-디클로로-3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드;
    (R)-4-{3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드;
    4-[3-(3,5-디클로로-4'-이소프로폭시-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드; 및
    4-[3-(3,5-디클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. (R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-1-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-온; 4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르; 4-{(R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르; 4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드; 및 4-[(R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 2형 당뇨병을 치료하기 위한 제약 조성물.
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