EA015675B1 - Производные циклогексилпиразол-лактама в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 - Google Patents

Abstract

В изобретении описаны новые соединения формулы Iобладающие антагонистической активностью по отношению к 11β-HSD первого типа, а также способы получения указанных соединений. Согласно другому варианту реализации в изобретении описаны фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, а также способы применения указанных соединений и композиций для лечения диабета, гипергликемии, ожирения, гипертензии, гиперлипидемии, метаболического синдрома и других состояний, связанных с активностью 11β-HSD 1 типа.

Description

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США № 60/745320, поданной 21 апреля 2006 г.

Изобретение относится к соединениям, представляющим собой ингибиторы ΙΙ-β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (11-β-Η8Ό1), к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений и композиций для лечения человека или животного, а также к новым промежуточным соединениям, которые можно применять для получения ингибиторов. Настоящие соединения демонстрируют эффективное и селективное ингибирование 11-β-Η8Ό1, и в этом качестве их можно применять при лечении чувствительных к модуляции 11-β-Η8Ό1 нарушений, например диабета, метаболического синдрома, расстройства познавательной способности и т.п.

Глюкокортикоиды, функционирующие в печени, жировой ткани и в мышцах, являются важными регуляторами метаболизма глюкозы, липидов и белков. Хронический избыток глюкокортикоидов связан с резистентностью к инсулину, висцеральным ожирением, гипертензией и дислипидемией, которые также представляют собой классические признаки метаболического синдрома. 11-β-Η8Ό1 катализирует преобразование неактивного кортизона в активный кортизол и, как полагают, вовлечен в развитие метаболического синдрома. Данные, полученные для грызунов и человека, свидетельствуют о связи 11-βΗ8Ό1 с метаболическим синдромом. Данные позволяют предположить, что лекарственное средство, специфично ингибирующее 11-β-Η8Ό1 у пациентов с диабетом 2 типа, снижает уровень глюкозы в крови, замедляя глюконеогенез в печени, снижает центральное ожирение, улучшает атерогенный липопротеиновый фенотип, уменьшает кровяное давление и снижает резистентность к инсулину. Действие инсулина в мышцах должно усиливаться, и секреция инсулина β-клетками островков также может возрастать. Данные, полученные при исследовании животных и человека, также свидетельствуют о том, что избыток глюкокортикоидов нарушает познавательную функцию. Недавние результаты показывают, что инактивация 11-β-Η8Ό1 усиливает функционирование памяти как у человека, так и у мышей. Было показано, что ингибитор 11-β-ΗδΌ карбеноксолон улучшает когнитивную функцию у здоровых пожилых людей и у людей, страдающих диабетом 2 типа, а инактивация гена 11-β-Η8Ό1 предотвращает обусловленные старением повреждения у мышей. Недавно было показано, что селективное ингибирование 11-β-Η8Ό1 фармацевтическим агентом улучшает сохранение информации в памяти у мышей.

В последние годы появился ряд публикаций, сообщающих об агентах, ингибирующих 11-β-Η8Ό1. См. международную публикацию заявки XVО 2004/056744, описывающую адамантилацетамиды в качестве ингибиторов 11-β-Η8Ό1, международную публикацию νΟ 2005/108360, в которой в качестве ингибиторов 11-β-ΗδΌ описаны производные пирролидин-2-она и пиперидин-2-она и международную публикацию νθ 2005/108361, в которой в качестве ингибиторов 11-β-Η8Ό1 описаны производные адамантилпирролидин-2-она. Несмотря на существование ряда способов лечения заболеваний, в которые вовлечена 11-β-Η8Ό1, современные способы лечения имеют ряд недостатков, в том числе низкую или недостаточную эффективность, неприемлемые побочные эффекты и противопоказания для некоторых групп пациентов. Таким образом, сохраняется потребность в улучшении способов лечения с применением альтернативных или усовершенствованных фармацевтических агентов, которые ингибируют 11-β-Η8Ό1, и таким образом, могут оказаться полезными при лечении заболеваний, при которых ингибирование 11-βΗ8Ό1 может оказывать благоприятный эффект. Настоящее изобретение обеспечивает такой вклад в данную область техники благодаря тому, что был обнаружен новый класс соединений, оказывающих сильное и селективное ингибирующее действие на 11-β-Η8Ό1. Отличительной особенностью настоящего изобретения являются представленные конкретные структуры и их активность. Сохраняется потребность в новых способах лечения диабета, метаболического синдрома и расстройств познавательной способности, и задачей настоящего обретения является удовлетворение данной и других потребностей.

В настоящем изобретении предложено соединение, структура которого представлена формулой I:

ΗΝ (I) где В¹ представляет собой -Η, -галоген;

В² представляет собой -галоген;

В³ представляет собой -Η;

В⁴ представляет собой -ΟΗ, -галоген, -(С1-С₆)алкокси, -Ο-ΓΉ₂-Γ’(Ο)ΝΗ₂. -Γ’(Ο)Ν(Κ^|0)(Κ).

- 1 015675

при этом пунктирная линия указывает на точку присоединения к положению Я⁴ в формуле I;

где η равно 1;

Я⁵ представляет собой -Н, -галоген, -ОН, -ΟΝ, -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)ОН, -О-(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -8О2-(С1С4)алкил, -^Я⁸)(Я⁸), -фенил (Я²¹) (Я²¹), -С(О)-NН-(С3-С₆)циклоалкил,

/-(СН₂)п N >

^•'Ίι

_Р20

или при этом пунктирная линия указывает на точку присоединения к положению, обозначенному как _Я ⁵ _; где т равно 1;

где η равно 1;

Я⁶ представляет собой -Н, -галоген, -ΟΝ, -О-(С1-С₄)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) или

Я⁷ представляет собой -Н, -галоген или -(С1-С₄)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

Я⁸ в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С₁-С₆) алкил или -8(О₂)-(С1-С₃)алкил;

Я⁹ представляет собой -Н или -галоген;

Я¹⁰ и Я¹¹, каждый независимо, представляют собой -Н или -(С1-С₄)алкил, или Я¹⁰ и Я¹¹ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пиперидинил;

Я²⁰ в каждом случае представляет собой -Н;

Я²¹ в каждом случае независимо представляет собой -Н или -галоген; и

Я²² в каждом случае представляет собой -Н;

или его стереоизомер; или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем изобретении предложены соединения формулы I, которые могут быть использованы в качестве мощных и селективных ингибиторов 11-(3-Н§01. В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы I или его стереоизомер, или его фармацевтическую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства. Предложен также способ лечения метаболического синдрома и связанных с ним нарушений, который включает введение пациенту, при необходимости такого лечения, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно одному варианту реализации, в настоящем изобретении предложены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемая соль, как подробно описано выше. Несмотря на то что для лечения пригодны все соединения согласно настоящему изобретению, некоторые из этих соединений представляют особый интерес и поэтому являются предпочтительными. Ниже перечислены некоторые груп

- 2 015675 пы предпочтительных соединений.

Согласно другому варианту реализации, в изобретении предложено соединение, структура которого представлена формулой:

где К⁰ представляет собой

или его стереоизомер; или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно другому варианту реализации, в изобретении предложено соединение, структура которого представлена вышеуказанными формулами, где К¹ и К² представляют собой хлор, или его стереоизомер; или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно другому варианту реализации, в изобретении предложено соединение, структура которого представлена вышеуказанными формулами, где К³ представляет собой водород, или его стереоизомер; или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно другому варианту реализации, в изобретении предложено соединение, структура которого представлена вышеуказанными формулами, где К⁰ представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно другому варианту реализации, в изобретении предложено соединение, структура которого представлена вышеуказанными формулами, где К⁰ представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно другому варианту реализации, в изобретении предложено соединение, структура которого представлена вышеуказанными формулами, где К⁴ представляет собой

К⁷ представляет собой водород, или его стереоизомер; или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно другому варианту реализации, в изобретении предложено соединение, структура которого представлена вышеуказанными формулами, где К⁴ представляет собой

и К⁶ представляет собой водород, или его стереоизомер; или его фармацевтически приемлемая соль. Согласно другому варианту реализации, в изобретении предложено соединение, структура которого представлена вышеуказанными формулами, где К⁵ представляет собой

или его стереоизомер; или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно другому варианту реализации, в изобретении предложено соединение, структура которого представлена вышеуказанными формулами, где К⁵ представляет собой хлор или фтор, или его стереоизомер; или его фармацевтически приемлемая соль.

- 3 015675

Согласно другому варианту реализации, в изобретении предложено соединение, структура которого представлена вышеуказанными формулами, где Я⁵ представляет собой фтор, или его стереоизомер; или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно другому варианту реализации, в изобретении предложено соединение, которое представляет собой (3Я)-3-[3,5-дихлор-4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]-1-[(58)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол5-ил]-2-пирролидинон, или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно другому варианту реализации, в изобретении предложено соединение, которое представляет собой (3Я)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4-ил)пирроидин-2-он, или его фармацевтически приемлемая соль.

Существуют и другие примеры реализации настоящего изобретения, представляющие собой частные случаи описанных выше примеров реализации, ограниченные перечисленными ниже предпочтительными аспектами. В частности, каждый из предпочтительных аспектов может быть использован в сочетании с каждым из вышеперечисленных примеров реализации, и полученная конкретная комбинация будет представлять собой другой пример реализации изобретения, в котором предпочтительный изменяемый параметр имеет более узкое значение по сравнению с исходным предпочтительным параметром.

Дополнительный вариант реализации изобретения представляет собой новые промежуточные соединения, описанные в настоящем документе, которые можно применять для получения 11-β-Η8Ό1 ингибиторов согласно формуле I и вариантов реализации изобретения, описанных в настоящем документе. Дополнительный вариант реализации изобретения представляет собой новые промежуточные соединения, описанные в настоящем документе, которые можно применять для получения (3Я)-3-[3,5-дихлор-4'фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]-1-[(58)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил]-2-пирролидинона или его фармацевтически приемлемой соли.

Так, одно новое промежуточное соединение для получения указанного выше целевого соединения представляет собой

Другое новое промежуточное соединение для получения указанного выше целевого соединения представляет собой

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой кристаллический (3Я)-3-[3,5дихлор-4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]-1-[(58)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил]-2-пирролидинон, в частности, имеющий характерные пики на рентгенограмме при 2Θ углах дифракции 6,0±0,1°, 12,0±0,1° и 18,1±0,1°.

У пациентов, страдающих диабетом 2 типа, часто развивается инсулинорезистентность, которая приводит к развитию аномального гомеостаза глюкозы и гипергликемии, которые, в свою очередь, приводят к повышенной заболеваемости и ранней смертности. Аномальный гомеостаз глюкозы связан с ожирением, гипертензией и изменениями в метаболизме липидов, липопротеинов и аполипопротеинов. Диабетики 2 типа характеризуются повышенным риском развития нарушений сердечно-сосудистой системы, например атеросклероза, коронарной болезни сердца, удара, заболеваний периферических сосудов, гипертензии, нефропатии, нейропатии и ретинопатии. Следовательно, терапевтический контроль гомеостаза глюкозы, липидного метаболизма, ожирения и гипертензии является важным при регулировании и лечении сахарного диабета. У многих пациентов с инсулинорезистентностью, но у которых еще не развивается диабет 2 типа, также высока вероятность развития индрома X или метаболического синдрома. Метаболический синдром характеризуется инсулинорезистентностью, сопровождаемой брюшным ожирением, гиперинсулинемией, высоким кровяным давлением, низкими уровнями НОЬ (Ыдй-бепкйу Нрорго1е1И5 - альфа-липопротеинов высокой плотности), высокими уровнями ΜΕΌΕ (уету 1ο\ν бепкйу Нрорго1е1И5 - липопротеинов очень низкой плотности), гипертензией, атеросклерозом, коронарной болезнью сердца и хронической почечной недостаточностью. У этих пациентов высок риск развития перечисленных выше сердечно-сосудистых нарушений, независимо от того, развивается у них сахарный диабет или нет.

Поскольку предлагаемые соединения способны ингибировать 11-р-Н8Э1, их можно применять для лечения разнообразных состояний и нарушений, при которых состояние может быть улучшено за счет

- 4 015675 ингибирования 11-β-Η8Ό1. В настоящем описании такие нарушения и состояния называются диабетическими нарушениями и нарушениями метаболического синдрома. Специалист в данной области способен идентифицировать диабетические нарушения и нарушения метаболического синдрома в соответствии с активностью 11-β-Η8Ό1, проявляемой либо в патофизиологии нарушения, либо в гомеостатической реакции на нарушение. Таким образом, предлагаемые соединения могут быть использованы, например, для предотвращения, лечения или облегчения заболеваний, или состояний, или симптомов, или последствий, связанных с диабетическими нарушениями и нарушениями метаболического синдрома.

Диабетические нарушения и нарушения метаболического синдрома включают, но не ограничиваются ими, диабет, диабет 1 типа, диабет 2 типа, гипергликемию, гиперинсулинемию, прекращение деятельности бета-клеток, усиленную функцию бета-клеток при восстановлении ответной реакции первой фазы, гипергликемию после приема пищи, предотвращение апоптоза, нарушенную гликемию натощак (дшрапеб Га^Опд Дисобс (1ЕС)), метаболический синдром, гипогликемию, гипер-/гипокалиемию, нормализацию уровней глюкагона, улучшение отношения ΤΌΤ/ΗΌΤ (липопротеинов низкой/высокой плотности), уменьшение потребления пищи между регулярными приемами пищи, нарушение потребления пищи, снижение массы тела, синдром поликистозных яичников (о1усу8Йс оуапап купбготе (РСО8)), ожирение как следствие заболевания диабетом, латентный аутоиммунный диабет взрослых (1а1еШ аи101тшипе б1аЬе1е8 ίη абиЮ (ΤΆΌΆ)), инсулит (ίηδυϊίΐίδ). пересадку островковой ткани, детский диабет, диабет, обусловленный беременностью, отсроченные осложнения диабета, микро-/макроальбуминурию, нефропатию, ретинопатию, нейропатию, изъязвление ступней при диабете, сниженную перистальтику кишечника из-за введения глюкагона, синдром укороченной тонкой кишки, антидиарейные эффекты, повышение желудочной секреции, снижение кровотока, эректильную дисфункцию, глаукому, послеоперационный стресс, уменьшение повреждения ткани органов, вызванного реперфузией тока крови вследствие ишемии, ишемическое повреждение сердца, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, удар, инфаркт миокарда, аритмию, преждевременную смерть, антиапоптоз, заживление ран, нарушенную толерантность к глюкозе (шраиеб Дисобс Ю1егапсе (ЮТ)), синдромы инсулинорезистентности, метаболический синдром, синдром X, гиперлипидемию, дислипидемию, гипертриглицеридемию, гиперлипопротеинемию, гиперхолестеринемию, артериосклероз, включая атеросклероз, глюкагоному, острый панкреатит, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензию, гипертрофию сердца, желудочнокишечные нарушения, ожирение, диабет как следствие ожирения, диабетическую дислипидемию и т. д. Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу лечения диабетических нарушений и нарушений метаболического синдрома, который также включает снижение или устранение одного или нескольких нежелательных побочных эффектов, имеющихся у существующих способов лечения.

Кроме того, в настоящем изобретении предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, применяемые для ингибирования активности 11-β-Η8Ό1; применяемые для ингибирования клеточной ответной реакции, медиатором которой является активность 11-β-Η8Ό1, у млекопитающего; применяемые для снижения гликемического уровня у млекопитающего; применяемые для лечения заболевания, вызываемого избыточной активностью 11-β-Η8Ό1; применяемые для лечения диабетических и других метаболических нарушений у млекопитающего; и применяемые для лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, удара, нейропатии и для заживления ран. Таким образом, способы, предлагаемые в этом изобретении, охватывают профилактическое и терапевтическое введение соединения формулы I.

В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства, пригодного для ингибирования активности 11-β-Η8Ό1; для изготовления лекарственного средства, пригодного для ингибирования клеточной ответной реакции, медиатором которой является активность 11-β-Η8Ό1, у млекопитающего; для изготовления лекарственного средства, пригодного для снижения гликемического уровня у млекопитающего; для изготовления лекарственного средства, пригодного для лечения заболевания, вызываемого избыточной активностью 11-β-Η8Ό1; для изготовления лекарственного средства, пригодного для лечения диабетических и других метаболических нарушений у млекопитающего; и для изготовления лекарственного средства, пригодного для предотвращения или лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, удара, нейропатии и плохого заживления ран.

В настоящем изобретении также предложены способ лечения состояний, вызываемых избыточной активностью 11-β-Η8Ό1 у млекопитающего; способ ингибирования активности 11-β-Η8Ό1 у млекопитающего; способ ингибирования клеточной ответной реакции, медиатором которой является активность 11-β-Η8Ό1, у млекопитающего; способ снижения гликемического уровня у млекопитающего; способ лечения диабетических и других метаболических нарушений у млекопитающего; способ предотвращения или лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, удара, нейропатии и плохого заживления ран; причем указанные способы вклю

- 5 015675 чают введение млекопитающему, при необходимости такого лечения, такого количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, которое пригодно для ингибирования активности 11-βΗ8Ώ1.

Кроме того, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент; адаптированная для применения при ингибировании активности 11-β-Η8Ό1; адаптированная для применения при ингибировании клеточных ответных реакций, медиатором которых является активность 11-β-Η8Ό1; адаптированная для применения при снижении гликемического уровня у млекопитающего; адаптированная для применения при лечении диабетических и других метаболических нарушений у млекопитающего; и адаптированная для применения при предотвращении или лечении диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, удара, невропатии и плохого заживления ран.

Согласно дополнительному аспекту изобретения, настоящие соединения вводят в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными веществами в любых подходящих соотношениях. Такие дополнительные активные вещества можно, например, выбрать из противодиабетических средств, средств, предназначенных для лечения ожирения, гипотензивных средств, средств, предназначенных для лечения осложнений, вызываемых или связанных с диабетом, и средств, предназначенных для лечения осложнений и нарушений, вызываемых или связанных с ожирением. Ниже представлен список нескольких групп таких комбинаций. Следует понимать, что каждое из указанных средств может быть использовано в комбинации с другими указанными средствами, что позволяет получать дополнительные комбинации.

Таким образом, согласно дополнительному варианту реализации изобретения, настоящие соединения можно вводить в комбинации с одним или несколькими противодиабетическими средствами.

Подходящие противодиабетические средства включают инсулин, аналоги и производные инсулина, например, описанные в патентной заявке ЕР 792290 (Νονο ΝοΓάίδΚ А/8), например, №^В29-тетрадеканоилдез-(В30)-человеческий инсулин, в патентных заявках ЕР 214826 и ЕР 705275 (Νονο ΝοΓάίδΚ А/8), например, А§р^В28-человеческий инсулин, в патенте США 5504188 (Е11 ЬШу), например, Ьу5^В28 Рго^В29человеческий инсулин, в патентной заявке ЕР 368187 (АтспЛ). например, производные ЬаШик®, ОЬР-1 и ОЬР-1, подобные описанным в международной патентной заявке νθ 98/08871 (Νονο ΝοΓάίδΚ А/8), а также гипогликемические средства, активные при пероральном приеме.

Гипогликемические средства, активные при пероральном введении, предпочтительно включают имидазолины, сульфонилмочевины, бигуанидины, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, активаторы инсулина, средства, усиливающие секрецию инсулина, например глимепирид, ингибиторы α-глюкозидазы, средства, воздействующие на АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток, например вещества, открывающие калиевые каналы, например, описанные в заявках νθ 97/26265, νθ 99/03861 и νθ 00/37474 (Νονο ΝοΓάίδΚ А/8) или митиглинид, или блокиратор калиевых каналов, например, ВТ867582, натеглинид, антагонисты глюкагона, например, описанные в заявках νθ 99/01423 и νθ 00/39088 (Νονο ΝοΓάίδΚ А/8 и Λβοιποη РйагтасеиЕсак, 1пс.), антагонисты ОЬР-1, ингибиторы ЭРР-ΐν (дипептидил-пептидазы-ΐν), ингибиторы РТРазы (протеин-тирозин-фосфатазы), ингибиторы ферментов печени, участвующие в стимуляции глюконеогенезиса и/или глюкогенолиза, модуляторы абсорбции глюкозы, активаторы глюкокиназы (СК), например, описанные в заявках νθ 00/58293, νθ 01/44216, νθ 01/83465, νθ 01/83478, νθ 01/85706, νθ 01/85707 и νθ 02/08209 (^^тап-Ьа КссЬе) или описанные в заявках νθ 03/00262, νθ 03/00267 и νθ 03/15774 (АкР^епеса), ингибиторы С8К-3 (гликоген-синтазы киназы-3), соединения, изменяющие липидный обмен, например, противолипидемические средства, например, ингибиторы НМС САА (статины), соединения, снижающие потребление пищи, лиганды РРАК (Регох^те ргоКГегаЮг-асРутеб гесерЮг (рецептор активатора пролиферации пероксисом)), включающие подтипы РРАК-альфа, РРАК-гамма и РРАК-дельта, и агонисты КХК (ретиноидных X рецепторов), например, АЬКТ-268, ЬО-1268 или ЬС-1069.

Согласно другому варианту реализации изобретения, предлагаемые соединения вводят в комбинации с инсулином или аналогом или производным инсулина, например, №^В29-тетрадеканоил-дез-(В30)В28 В28 В29 человеческим инсулином, Акр -человеческим инсулином, Ьук Рго -человеческим инсулином, ЬапΙιΐ5® или смешанным препаратом, включающим одно или несколько указанных соединений.

Согласно дополнительному варианту реализации изобретения, предлагаемые соединения вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, например, глибенкламидом, глипизидом, толбутамидом, хлоропамидемом, толазамидом, глимепридом, гликазидом и глибуридом.

Согласно другому варианту реализации изобретения, настоящие соединения вводят в комбинации с бигуанидом, например метформином.

Согласно еще одному варианту реализации изобретения, настоящие соединения вводят в комбинации с меглитинидом, например репаглинидом или натеглинидом.

- 6 015675

Согласно еще другому варианту реализации изобретения, предлагаемые соединения вводят в комбинации с активатором инсулина на основе тиазолидиндиона, например с троглитазоном, циглитазоном, пиоглитазоном, розиглитазоном, изаглитазоном, дарглитазоном, энглитазоном, С8-011/С1-1037 или Т 174 или соединениями, описанными в заявках №0 97/410 97, №0 97/41119, №0 97/41120, №0 00/41121 и №0 98/45292 (Όγ. Яеббу'к Яекеагсй Роиибабои).

Согласно еще другому варианту реализации изобретения, предлагаемые соединения могут быть введены в комбинации с активатором инсулина, таким как, например, С1 262570, ΥΜ-440, МСС-555, ПТ-501, АР-Н039242, КРР-297, С№-409544, СРЕ-16336, АР-Н049020, ЬУ510929, МВХ-102, СЬХ-0940, С№-501516 или соединениями, описанными в заявках №0 99/19313, №0 00/50414, №0 00/63191, №0 00/63192, №0 00/63193, например, рагаглитазаром (ΝΝ 622 или (-)ΌΡΡ 2725) (Όγ. РеббуА Яекеагей Роиибабои) и №0 00/23425, №0 00/23415, №0 00/23451, №0 00/23445, №0 00/23417, №0 00/23416, №0 00/63153, №0 63196, №0 00/63209, №0 00/63190 и №0 00/63189 (№уо №гбщк А/8).

Согласно дополнительному варианту реализации изобретения, настоящие соединения вводят в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, например воглибозой, эмиглитатом, миглитолом или акарбозой.

Согласно другому варианту реализации изобретения, настоящие соединения вводят в комбинации с препаратом, воздействующим на АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток, например толбутамидом, глибенкламидом, глипизидом, гликазидом, ВТ8-67582 или репаглинидом.

Согласно еще одному варианту реализации изобретения, настоящие соединения можно вводить в комбинации с натеглинидом.

Согласно еще другому варианту реализации изобретения, настоящие соединения вводят в комбинации с антилипидемическим средством или антигиперлипидемическим средством, например холестирамином, колестиполом, клофибратом, гемфиброзилом, ловастатином, правастатином, симвастатином, питавастатином, розувастатином, пробуколом, декстротироксином, фенофибратом или аторвастином.

Согласно еще другому варианту реализации изобретения, настоящие соединения вводят в комбинации с соединениями, понижающими потребление пищи.

Согласно другому варианту реализации изобретения, настоящие соединения вводят в комбинации с несколькими из вышеупомянутых соединений, например, в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, например, глибуридом; сульфонилмочевиной и акарбозом; натеглинидом и метформином; репаглинидом и метформином; акарбозом и метформином, сульфонилмочевиной метформином и троглитазоном; инсулином и сульфонилмочевиной; инсулином и метформином; инсулином, метформином и сульфонилмочевиной; инсулином и троглитазоном; инсулином и ловастатином, и так далее.

Применяемые в настоящем документе при описании соединений общие термины имеют свои обычные значения.

Применяемые в настоящем документе термины (С1-Сз)алкил, (С1-С₄)алкил или (С1-С₆)алкил относятся к насыщенным алифатическим группам с прямой или разветвленной цепью с указанным количеством углеродных атомов, таких как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, и тому подобное. Термин (С1-С₆)алкокси означает С₁-С₆ алкильную группу, присоединенную через атом кислорода, и включает такие группы как, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и тому подобное. Термин галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду. Термин (С₃-С₈) циклоалкил относится к насыщенному или частично насыщенному карбоциклическому кольцу из 3-8 углеродных атомов, как правило, 3-7 углеродных атомов. Примеры (С₃-С₈) циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное.

Применяемый в настоящем документе термин необязательно замещенный или необязательные заместители означает, что данные группы являются или незамещенными или замещены одним или несколькими указанными заместителями. Если рассматриваемые группы замещены более чем одним заместителем, эти заместители могут быть как одинаковыми, так и различными. Кроме того, применение терминов независимо, независимо представляют собой и независимо выбирают из означает, что рассматриваемые группы могут быть как одинаковыми, так и различными. Некоторые из определенных в данном документе терминов могут встречаться в структурных формулах более одного раза, и при таком появлении каждый термин должен быть определен независимо от другого.

Следует понимать, что морские свинки, собаки, кошки, крысы, мыши, хомяки и приматы, в том числе люди, являются примерами пациентов в рамках значения термина пациент. Предпочтительные пациенты включают людей. Термин пациент включает домашний скот. К домашнему скоту относятся животные, которых выращивают для производства продуктов питания. Жвачные животные, такие как коровы, быки, телки, волы, овцы, буйволы, бизоны, козы и антилопы, являются примерами жвачных животных. Другие примеры домашнего скота включают свиней и домашних птиц, таких как куры, утки, индейки и гуси. Предпочтительно, если пациент, подвергаемый лечению, является млекопитающим, в частности человеком.

Применяемые в настоящем документе термины лечение и лечить включают их общепринятые

- 7 015675 значения, т.е. терапию и медицинский уход за пациентом с целью предотвращения, снижения риска возникновения или развития данного состояния или заболевания, предотвращения, ограничения, облегчения течения, улучшения состояния, замедления развития, остановки развития, отсрочки начала возникновения или обращения вспять прогрессирования или снижения тяжести заболевания или состояния у пациента, а также удержания на существующем уровне и/или лечения существующих симптомов заболевания, нарушения или патологического состояния, рассмотренного в настоящем описании, включая смягчение или облегчение симптомов, или осложнений, или вылечивание, или устранение заболевания, нарушения, или состояния. В зависимости от необходимости, предлагаемые способы включают медикаментозное лечение и/или профилактическую терапию.

Применяемый в настоящем документе термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое способно облегчить симптомы различных патологических состояний, описанных в настоящей заявке. Конкретная доза соединения, вводимого согласно настоящему изобретению, конечно, должна быть определена с учетом конкретных обстоятельств, сопутствующих данному случаю, в том числе например, вводимого соединения, способа введения, состояния самого пациента и патологического состояния, подвергаемого лечению.

Термин композиция означает фармацевтическую композицию и охватывает фармацевтический продукт, содержащий активный ингредиент (ингредиенты), в том числе, соединение (соединения) формулы I, и инертный ингредиент (ингредиенты), которые составляют носитель. Соответственно, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают любые композиции, составленные путем смешивания соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемого носителя.

Термин по существу чистый относится к чистой кристаллической форме соединения, содержащей более примерно 90% требуемой кристаллической формы, и предпочтительно, более примерно 95% требуемой кристаллической формы.

Термин подходящий растворитель относится к любому растворителю или смеси растворителей, инертному по отношению к протекаемой реакции, который в достаточной мере солюбилизирует реагирующие вещества, создавая среду для проведения требуемой реакции.

Термин единичная дозированная форма означает физически дискретные единицы, применяемые в виде однократных дозировок, вводимых человеку и другим животным, при этом каждая единица содержит заранее установленное количество активного материала, которое по расчетам должно вызвать желаемый терапевтический эффект, вместе с подходящим фармацевтическим носителем.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут иметь один или несколько хиральных центров и могут существовать в разнообразных стереоизомерных конфигурациях. Вследствие существования этих хиральных центров, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут встречаться в виде рацематов, в виде индивидуальных энантиомеров или смесей энантиомеров, а также в виде диастереомеров и смесей диастереомеров. Все указанные рацематы, энантиомеры, диастереомеры и их смеси, как разделенные, так и частично разделенные или неразделенные смеси, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Для примеров, представленных в настоящем описании, если имеется молекула, которая содержит хиральный центр или центры известной конфигурации, то ее стереохимию указывают в названии и в структурном представлении молекулы. Если стереохимия молекулы неизвестна или не определена, то ее стереохимию не указывают в названии и в структурном представлении молекулы. Варианты реализации изобретения включают приведенные в настоящем документе примеры соединений, и хотя рассматриваемое соединение может отвечать хиральной или конформационной форме или представлять собой соль этой формы, другие примеры реализации настоящего изобретения включают все другие стереоизомерные или конформационные формы описываемых примеров, а также их фармацевтически приемлемые соли. Указанные примеры реализации включают любые выделенные энантиомеры, диастереомеры и/или конформеры рассматриваемых структур, а также любые смеси, содержащие более одной формы.

Кроме того, когда в молекуле присутствует двойная связь или полностью, или частично насыщенная циклическая система, или более одного центра асимметрии, или связь с ограниченным вращением вокруг нее, могут образоваться диастереомеры. В объем настоящего изобретения включены любые диастереомеры, в виде разделенных, чистых или частично разделенных диастереомеров или их смесей. Кроме того, некоторые из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, могут существовать в различных таутомерных формах, и в объем настоящего изобретения включены любые таутомерные формы, которые могут образовать указанные соединения.

Применяемый в настоящем документе термин обогащение энантиомером означает повышение доли одного энантиомера по сравнению с другим. Имеющийся удобный способ выражения достигаемого обогащения энантиомером представляет собой концепцию энантиомерного избытка или ее, в которой, как показано, используют следующее уравнение:

πΐ π2 ее = £^&- х их)

Е¹ + Е²

- 8 015675 где Е¹ представляет собой количество первого энантиомера, а Е² представляет собой количество второго энантиомера. Таким образом, если исходное отношение двух энантиомеров равно 50:50, то есть равно отношению энантиомеров в рацемической смеси, и при этом может быть достигнуто энантиомерное обогащение, достаточное для получения конечного отношения, равного 70:30, то значение ее по отношению к первому энантиомеру будет составлять 40%. В то же время, если конечное отношение будет равно 90:10, то значение ее по отношению к первому энантиомеру будет составлять 80%. Предпочтительными являются значения ее, превышающие 90%, еще более предпочтительными являются значения ее, превышающие 95%, и наиболее предпочтительными являются значения ее, превышающие 99%. Специалист в данной области может легко определить значение энантиомерного обогащения при помощи стандартных методик и процедур, например, посредством газовой хроматографии или высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием хиральной колонки. Принцип выбора соответствующей хиральной колонки, элюента и условий, необходимых для разделения энантиомерной пары, хорошо известен специалистам в данной области. Кроме того, конкретные стереоизомеры и энантиомеры соединений формулы I, могут быть получены специалистом в данной области при помощи хорошо известных методик и способов, например, подобных описанным в публикации 1. 1асцие5. е! а1., Епапйотегз, Касета1ез. апб К.езо1и!юпз, боПп ХУбеу апб 8опз, 1пс., 1981, и Е.Ь. Ейе1, 8.Н. ^йеи, 8!егеосйет1зйу о! Огдашс Сотроипбз, (\УПеу-1Щег5с1епсе 1994), и в Европейской патентной заявке № ЕР-А-838448 от 29 апреля 1998 г. Примеры способов разделения включают способы перекристаллизации или хиральной хроматографии.

Соединения формулы I могут быть синтезированы специалистом в данной области в соответствии с рядом методик, некоторые из которых проиллюстрированы в процедурах и схемах, представленных ниже. Точная последовательность стадий, необходимых для получения соединений формулы I, зависит от конкретного синтезируемого соединения, исходного соединения и относительной неустойчивости замещенных групп. Необходимые реагенты или исходные материалы обычно доступны специалисту в данной области, а в тех случаях, когда они отсутствуют в продаже, обычный специалист в данной области легко синтезирует их по стандартным методикам, обычно применяемым в данной области техники, наряду с различными процедурами и схемами, представленными ниже.

Нижеследующие схемы, препаративные примеры, примеры и процедуры приведены с целью лучшего понимания настоящего изобретения и в любом случае не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения. Специалисты в данной области понимают, что могут быть сделаны различные модификации, которые не изменяют объема и сущности настоящего изобретения. Все публикации, упомянутые в описании изобретения, доступны по уровню специалистам в данной области, для которых предназначено это изобретение.

Оптимальное время проведения реакций в указанных схемах, препаративных примерах, примерах и процедурах можно определить путем традиционных хроматографических способов отслеживания хода реакции. Более того, предпочтительно проводить реакции, предлагаемые в изобретении, в инертной атмосфере, такой как, например, аргон или азот.

Выбор растворителя, как правило, не является решающим, поскольку применяемый растворитель является инертным по отношению к протекающей реакции и существенно повышает растворимость реагирующих веществ с целью осуществления требуемой реакции. Предпочтительно выделить и очистить соединения перед их применением в последующих реакциях. Некоторые соединения могут кристаллизоваться из реакционных растворов в процессе их образования и затем отделяться посредством фильтрации, или реакционный растворитель можно удалить путем экстракции, испарения или декантации. При необходимости, промежуточные и конечные продукты формулы I можно дополнительно очистить посредством таких традиционных способов, как перекристаллизация или хроматография на твердых носителях, таких как силикагель или оксид алюминия.

Опытный специалист понимает, что не все заместители совместимы со всеми условиями реакции. В такие соединения на определенном этапе синтеза при помощи способов, известных в данной области техники, могут быть введены защитные группы.

Термины и сокращения, применяемые в настоящих схемах, препаративных примерах, примерах и процедурах, имеют свои обычные значения, если не указано иное.

Например, применяемые в настоящем документе следующие термины имеют указанные значения: рз1 относится к фунту на квадратный дюйм; ТСХ (ТЬС) относится к тонкослойной хроматографии; ВЭЖХ (НРЬС) относится к высокоэффективной жидкостной хроматографии; К, относится к коэффициенту удерживания; К/' относится к времени удерживания; δ относится к части на миллион (м.д.) в сторону уменьшения напряженности магнитного поля относительно сигнала тетраметилсилана; МС относится к масс-спектрометрии, если не указано особо, термин наблюдаемая масса (ОЬзетуеб Мазз) означает [М+Н]. М8(АРС1) означает хемоионизационную масс-спектрометрию при атмосферном давлении, УФ относится к ультрафиолетовой спектрометрии, ¹Н ЯМР относится к спектрометрии протонного ядерного магнитного резонанса. ЖХМС относится к жидкостной хроматомасс-спектрометрии, ГХ/МС относится к газовой хроматографии/масс-спектрометрии. ИК относится к инфракрасной спектрометрии, при этом в ИК спектрах указаны только максимумы поглощения интересующих фраг

- 9 015675 ментов, а не все максимумы поглощения. КТ относится к комнатной температуре.

ТГФ относится к тетрагидрофурану, ЬЛН относится к алюмогидриду лития, ЬОА относится к диизопропиламиду лития, ДМСО относится к диметилсульфоксиду, ДМФ относится к диметилформамиду, НС1 относится к соляной кислоте, Е!ОАс относится к этилацетату, РП-С относится к палладию-на-углероде, ДХМ относится к дихлорметану, ΌΜΆΡ относится к диметиламинопиридину, ЬгИМЭЗ относится к гексаметилдисилизану лития, ТФК относится к трифторуксусной кислоте, ΕΌΛΟ¹ относится к гидрохлориду №этил-Ы'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, НОВТ относится к 1-гидроксибензотриазолу, Βη-9-ΒΒΝ относится к бензил-9-борабицикло[3.3.1]нонану, РП(ПррГ)С1₂ относится к [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладию(П), ЕЭСА относится к гидрохлориду №этил-Ы'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, ΌΒυ относится к 1,8диазабицикло[5.4.0]ундецену-7, ТВ8С1 относится к трет-бутилдиметилсиланилоксиметилхлориду, ΝΒ8 относится к Ν-бромсукцинимиду, ГООН относится к пара-толуолсульфоновой кислоте, ОСЕ относится к дихлорэтану, ΌΑ8Τ относится к (диэтиламино)сера трифториду, ЕА/Н относится к смеси этилацетат/гексан, РП₂(ПЬа)₃ относится к бис(дибензилиденацетон)палладию, ВЕЫАР относится к 2,2'бис(дифенилфосфино-1,1'-бинафталину, НМР относится к Ν-метилпирроллидину, ΤΜδί’Ν относится к триметилсилилцианиду, ТВАЕ относится к фториду тетрабутиламмония, ТГ₂О относится к трифторметансульфоновому ангидриду, ТВ8О относится к трет-бутилдиметилсиланилокси, ОТГ относится к трифторметансульфонату, МеТ1(О1-Рг)₃ относится к метилтитантриизопропоксиду, ВВг₃ относится к трибромиду бора, РВг₃ относится к трибромиду фосфора, РП(РРП₃)₄ относится к тетракис(трифенилфосфин)палладию(0), ОАс относится к ацетату, ДМЭ относится к диметилэтану, Е1₂О относится к диэтиловому эфиру, (РП₃Р)₄РП относится к тетракис(трифенилфосфин)палладию(0), ΌΜΕΌΜΑ относится к Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталю, Εΐ₃Ν относится к триэтиламину, 1Ви относится к трет-бутилу, ΌΓΡΕΑ относится к диизопропилэтиламину, ЕЭС относится к гидрохлориду -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, НОАс относится к уксусной кислоте, Ьос относится к трет-бутоксикарбонилу. В структурной формуле, РЕ относится к фенилу, Ме относится к метилу, Е! относится к этилу, Вп относится к бензилу, МеОН относится к метанолу, ОТГ относится к трифторметансульфонату, ТГР8О относится к триизопропилсиланилокси, ТВ8О относится к трет-бутилдиметилсиланилокси, №ВН(ОАс)₃, относится к триацетоксиборгидриду натрия, РгСсофСЦг относится к ди-хлор-бис((1,2,5,6-эта)-1,5-циклооктадиен)дииридию.

Примеры, представленные в настоящем документе, иллюстрируют изобретение и, никоим образом не ограничивают его объем. Названия соединений, указанных в примерах и синтезах, получены с использованием программ Ашо\сш 2.2 в СНетЭгач иИга или Аи1о№т 2000 в МОЬ [8!§/0га^, версия 2.5 8Р1, предоставляемых МОЬ МогтаПоп 8у51ет§, Ечс. или предоставлены СПетюа1 АЬ51гас15 8егу1се§.

Спектрометр Уапап ЕЫОУА 400 МГц применяют для получения ¹Н ЯМР спектров в указанном растворителе. Прибор АдПеп! НР1100, оборудованный масс-спектрометром (АдПеп! М8Э 8Ь), применяют для получения ЖХМС. В качестве неподвижной фазы применяют Аа!ег§ Х1егга С18 (2,1x50 мм, 3,5 микрон), и стандартный способ включал использование градиента 5-100% ацетонитрил/метанол (50:50) с добавлением 0,2% формиата аммония в течение 3,5 мин, а затем выдерживание при 100% В в течение 0,5 мин при температуре колонки 50°С и скорости потока 1,0 мл/мин. Другой стандартный способ включал использование градиента 5-100% ацетонитрил/метанол (50:50) с добавлением 0,2% формиата аммония в течение 7,0 мин, а затем выдерживание при 100% В в течение 1,0 мин при температуре колонки 50°С и скорости потока 1,0 мл/мин. Дополнительный МС-анализ, проводимый на АдПеп! М8Э (циклический прибор), представляет собой стандартный проточно-инжекционный анализ ГОА), в отсутствие колонки при скорости потока 80% МеОН с добавлением 6,5 мМ ацетата аммония, равной 0,5 мл/мин выдерживаемой в течение 30 с.

ТВОМ5-С1

Схема А

пВиЦ ДМФ

НС1

Согласно схеме А, в необязательно замещенный фенол (1) вводят защитную группу (например, с помощью ТВ8С1) и затем превращают в альдегид (2). Соединение 2 реагирует с соединением, содержащим защитную группу (Рд) и уходящую группу (Ьд) с образованием эфирного соединения 3. Рд может представлять собой -СН₃ или -СН₂-фенил и Ьд может представлять собой мезилат или галоген. Предпоч

- 10 015675 тительно, если соединение Ьд-Рд представляет собой 1-СН₃ или Вг-СН₂-фенил. Альдегид восстанавливают с образованием спирта (4) и затем превращают в соединение 5. Предпочтительно, если соединение 4 галогенируют посредством РВг₃ с получением 2-бромметильного соединения.

Защита и снятие защиты указанных соединений с целью синтеза соединений формулы I и других веществ хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны в литературе. (Например, см.: Сгсспс апб \Уи15. Рго1есбуе Огоирк ίη Огдашс БупШеык, ТЫгб Ебйюп, ίοΐιη \УПсу апб Бопк 1пс., 1999).

Препаративный пример 1. Трет-бутил-(3,5-дихлорфенокси)диметилсилан.

3.5- Дихлорфенол (1 кг, 6,13 моль) растворяют в 3 л диметилформамида и охлаждают до 0°С. Добавляют имидазол (918,74 г, 6,75 моль), а затем трет-бутилдиметилсилилхлорид (1017,13 г, 6,75 моль). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 мин. Смесь выливают в воду (6 л) и экстрагируют эфиром (4 л). Перед высушиванием над сульфатом натрия органическую фазу промывают 2 раза водой, 10% водным раствором хлорида лития, затем соляным раствором. Фильтруют и концентрируют под вакуумом до получения 135 г масла.

Препаративный пример 2. 2,6-Дихлор-4-гидроксибензальдегид.

Трет-бутил-(3,5-дихлорфенокси)диметилсилан (425 г, 1,5 моль) растворяют в 4 л сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -68°С. Медленно добавляют 1,1 эквивалентов втор-бутиллития (103,1 г, 1,61 моль) при -68°С (~1,75 ч). После того как добавление завершено, реакционную смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин. Добавляют диметилформамид (168,5 г, 2,3 моль) и реакционную смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч. Добавляют 1 М соляной кислоты в воде (3,5 л) и оставляют реакцию нагреваться до комнатной температуры.

Реакционную смесь выливают в эфир (5 л), промывают водой, затем соляным раствором. Высушивают над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом с образованием оранжевого твердого вещества. Растирают в порошок, применяя холодный дихлорметан, и фильтруют, выделяя 250 г (80%) бледножелтого твердого вещества.

Препаративный пример 3. 2,6-Дихлор-4-метоксибензальдегид.

Смешивают 2,6-дихлор-4-гидроксибензальдегид (120 г, 628,24 ммоль) и карбонат калия (173,65 г, 1256,5 ммоль) в 900 мл диметилформамида и обрабатывают йодметаном (107 г, 753,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердое вещество отфильтровывают и выливают в 6 л воды. Твердое вещество фильтруют, промывают несколько раз водой, высушивают на воздухе и растворяют в этилацетате. Промывают водой, затем соляным раствором, а затем высушивают над сульфатом натрия. Фильтруют и концентрируют под вакуумом до объема ~100 мл, в этот момент твердое вещество начинает крошиться. Фильтруют, затем фильтрат концентрируют с получением второй партии. Промывают гексаном, объединяют все твердое вещество и высушивают под вакуумом с получением 112,3 г грязно-белого твердого вещества: 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 10,41 (с, 1Н), 6,90 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н).

Препаративный пример 4. 2,6-Дихлор-4-бензилоксибензальдегид.

Смесь 2,6-дихлор-4-гидроксибензальдегида (250 г, 1,3 моль) и карбоната калия (361,8 г, 2,62 моль) в 2 л диметилформамида обрабатывают бензилбромидом (268,64 г, 1,57 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывают и выливают в 12 л воды. Твердое вещество фильтруют, промывают несколько раз водой, высушивают на воздухе и растворяют в этилацетате. Высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом до ~1,5 л. Оставляют на ночь, затем фильтруют. Твердое вещество промывают минимальным количеством гексана и высушивают под вакуумом. Фильтрат концентрируют под вакуумом и растирают в порошок, применяя гексан, с получением второй партии продукта, что, при смешивании с первой партией, позволяет получить 245 г белых кристаллов. Процедуру повторяют и получают третью партию 80 г в виде светло-коричневого порошка (88% суммарный выход): ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,26 (с, 1Н), 7,43 (м, 5Н), 7,28 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н).

Препаративный пример 5. (2,6-Дихлор-4-метоксифенил)метанол.

2.6- Дихлор-4-метоксибензальдегид (112 г, 546 ммоль) суспендируют в 1500 мл этанола и охлаждают на ледяной бане до 7°С. Добавляют порциями боргидрид натрия (20,67, 546 ммоль) и получают раствор. Удаляют ледяную баню и перемешивают в течение 2 ч. Осторожно добавляют реакционную смесь к насыщенному раствору хлорида аммония (~4 л) и перемешивают до полного гашения. Экстрагируют дихлорметаном (3x1 л) и высушивают объединенные органические экстракты над сульфатом натрия. Фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением 113 г светло-коричневого твердого вещества: ' Н ЯМР (400 МГц, СЭС1_;) δ 6,86 (с, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,07 (с, 1Н).

Препаративный пример 6. (2,6-Дихлор-4-бензилоксифенил)метанол.

Вышеназванное соединение, по существу, получают способом синтеза в препаративном примере 5, применяя в качестве исходного вещества 2,6-дихлор-4-бензилоксибензальдегид: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,38 (м, 4Н), 7,33 (м, 1Н), 7,12 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 5,05 (т, 1Н), 4,59 (д, 2Н).

Препаративный пример 7. 2-Бромметил-1,3-дихлор-5-метоксибензол.

(2,6-Дихлор-4-метоксифенил)метанол ( 113 г, 545,76 ммоль) растворяют в 1200 мл сухого тетрагид

- 11 015675 рофурана и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. В атмосфере азота добавляют РВг₃ (59,1 г, 218,3 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Выливают в насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагируют этилацетатом. Высушивают и концентрируют под вакуумом с получением 129,4 г продукта в виде грязно-белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 6,88 (с, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н).

Препаративный пример 8. 2-Бромметил-1,3-дихлор-5-бензилоксибензол.

Вышеназванное соединение по существу получают способом синтеза в препаративном примере 6 при 89% выходе, применяя в качестве исходного вещества 2,6-дихлор-4-бензилоксифенил)метанол: Е8 МС (т/ζ): 347 (М+1).

Схема В

т

Согласно схеме В, обработка замещенного метилбензола 6 посредством ΝΧ8 (Х=С1, Νхлорсукцинамид; Х=Вг, Ν-бромсукцинамид; Х=1, Ν-йодсукцинамид) в присутствии бензоилпероксида в СС14 при температуре кипения с обратным холодильником позволяет получить соответствующий бензилгалогенид 7.

Препаративный пример 9. 2-Хлор-4-метокси-1-метилбензол.

Раствор 3-хлор-4-метилфенола (15 г, 0,11 моль), йодметана (9,8 мл, 0,16 моль), и карбоната калия (22 г, 0,16 моль) в ДМФ (200 мл) нагревают до 50°С и перемешивают в течение 2 ч. Охлаждают реакцию до комнатной температуры и гасят посредством 1н водного НС1. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (Е1₂О). Органическую фазу промывают соляным раствором, высушивают над Мд§О₄ и фильтруют. Удаляют растворитель и получают 16,4 г (100%) требуемого продукта.

Препаративный пример 10. 1-Бромметил-2-хлор-4-метоксибензол.

Раствор 2-хлор-4-метокси-1-метилбензола (2,0 г, 13 ммоль), Ν-бромсукцинимида (2,7 г, 15 ммоль), и бензоилпероксида (50 мг) в СС1₄ (50 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником и перемешивают в течение 3 ч. Реакцию охлаждают до комнатной температуры и гасят водой. Водную фазу экстрагируют СН₂С1₂, высушивают над Мд§О₄ и фильтруют. Растворитель удаляют с получением 3,0 г (98%) требуемого продукта.

Согласно схеме С обработка 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-она хлористо-водородной солью этилового эфира 4-аминомасляной кислоты в присутствии №1ВН(ОАс)₃ приводит к образованию 1-(1,4диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)пирролидин-2-она. Алкилирование достигают путем применения ΕΌΑ и бензилбромида 5 с получением требуемого лактама 6. Удаление кетальной защиты в кислотных условиях приводит к образованию кетона 7. Соединение 8 получают путем обработки кетона диметоксиметилдиметиламином или реагентом Бредерика. Обработка 8 гидразином дает пиразол 1а.

Препаративный пример 11. 1-(1,4-Диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)пирролидин-2-он.

1,4-Диоксаспиро{4,5}декан-8-он (100 г, 640,3 ммоль), гидрохлорид метил-4-аминобутирата (98,5 г, 640,3 ммоль), триэтиламин (90 мл, 640,3 ммоль) и дихлорметан (2 л) растворяют и перемешивают при комнатной температуре. Добавляют триацетоксиборогидрид натрия (135,7 г, 640,3 ммоль), перемешивают 17 ч при комнатной температуре. Гасят водой (1 л), разделяют, промывают водный слой дихлормета

- 12 015675 ном (3x500 мл), объединяют органические фазы и высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Материал очищают на 1,5 кг кварцевой колонке, 6 дюймов в диаметре, при элюировании смесью 8:2 гексан/этилацетат - 95:5 этилацетат/метанол с получением 73 г вышеназванного соединения в виде воскообразного коричневого твердого вещества. ¹Η ЯМР (СЭСЕ) δ 3,99-4,10 (м, 1Η), 3,93 (с, 4Η), 3,32-3,36 (м, 2Η), 2,36-2,40 (м, 2Η), 1,94-2,03 (м, 2Η), 1,65-1,83 (м, 8Η).

Препаративный пример 12. 3-(2,6-Дихлор-4-метоксибензил)-1-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил) пирролидин-2-он.

Раствор 1-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)пирролидин-2-она (5 г, 22,2 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) охлаждают до -78°С, продувая раствор азотом. Добавляют БПЛ (2,0 М, 15 мл, 30 ммоль) с такой скоростью, чтобы внутренняя температура реакции не превышала -67°С. Перемешивают 30 мин при -78°С, добавляют раствор 2-бромметил-1,3-дихлор-5-метоксибензола (6,6 г, 24,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) на протяжении 1-2 мин, удаляют холодную баню и оставляют реакцию нагреваться в течение 3 ч. Реакцию гасят насыщенным водным хлоридом аммония (100 мл), экстрагируют этилацетатом (3x100 мл), экстракты объединяют и высушивают над безводным сульфат натрия. Очищают на кварцевой колонке, элюируя смесями 8:2 гексан:этилацетат - 1:1 гексан:этилацетат с получением продукта в виде твердого вещества цвета слоновой кости, 6,5 г, 71%. Ί1 ЯМР (СПС1₃) δ 6,86 (с, 2Η), 4,06-4,12 (м, 1Η), 3,94 (с, 4Η), 3,77 (с, 3Η), 3,32-3,41 (м, 2Η), 3,15-3,21 (м, 1Η), 2,83-2,97 (м, 2Η), 1,68-2,04 (м, 8Η). ЖХМС т+1 414.

Таблица 1

Получение промежуточных соединений препаративных примеров, перечисленных в таблице 1, по существу способом синтеза в препаративном примере 12, путем замены 2-бромметил-1,3дихлор-5-метоксибензола реагентом, указанным в колонке 3

Препарат	Структура и химическое название	Реагент	Физические параметры
13	1-(1,4- Диоксаспиро[4,5]дец-8ил)-3-(2,4,6трифторбензил)пирролидин -2-он	τά Е	МС (т/ζ): 370 (М+1)
14	3- (2-Хлор-4-фторбензил)—1—(1,4— диоксаспиро[4,5]дец-8- ил)ирролидин-2-он		МС (т/ζ): 368 (М+1)
15	3- (2-Хлор-4метоксибензил)-1-(1,4диоксаспиро[4,5]дец-8- ил)пирролидин-2-он	осн3	МС (т/ζ): 385 (М+1)
16	3- (2,4-Дихлорбензил)-1(1,4- диоксаспиро[4,5]дец-8ил)пирролидин-2-он	ηά С1	МС (т/ζ): 385 (М+1)
17	3-(2-Хлор-4-бромбензил)-1-(1,4диоксаспиро[4,5]дец-8ил)пирролидин-2-он	Ίή Вг	МС (т/ζ): 429 (М+1)

Препаративный пример 18. 3-(2,6-Дихлор-4-метоксибензил)-1-(4-оксоциклогексил)пирролидин-2он.

3-(2,6-Дихлор-4-метоксибензил)-1-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)пирролидин-2-он (6,5 г, 15,7 ммоль) растворяют в ацетоне (100 мл), добавляют гидрат паратолуолсульфоновой кислоты (3 г, 15,7 ммоль) и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Добавляют 5н. ΗΟΊ (10 мл) и нагревают до 45°С в течение 1 ч. Протекание реакции можно контролировать посредством ТСХ. Концентрируют реакционную смесь, разбавляют насыщенным водным бикарбонатом натрия (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x150 мл). Объединенные экстракты промывают водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до объема примерно 50 мл, разбавляют гексаном (50 мл) и фильтруют с получением 5,5 г продукта, 95%, в виде твердого белого вещества. ^!Η ЯМР (СОС1₃) δ 6,78 (с, 2Η), 4,44-4,52 (м, 1Η), 3,78 (с, 3Η), 3,37-3,47 (м, 1Η), 3,29-3,36 (м, 1Η), 3,15-3,23 (м, 2Η), 2,39-2,62 (м, 4Η), 1,80-2,11 (м, 6Η). ЖХМС т+1 370.

- 13 015675

Таблица 2

Получение промежуточных соединений препаративных примеров, перечисленных в таблице 2 по существу способом синтеза в препаративном примере 18, путем замены на синтетический реагент, указанный в колонке 3

Препарат	Химическое название	Синтетический реагент	Физические параметры
19	1-(4- Оксоциклогексил) -3-(2,4,6трифторбензил}пирролидин-2-он	1-(1,4- Диоксаспиро[4,5]дец- 8-ил)-3-(2,4,6трифторбензил)пирролидин-2ОН	МС (т/ζ): 326 (М+1)
20	3-(2-Хлор-4фторбензил)—1— (4- оксоциклогексил) пирролидин-2-он	3-(2-Хлор-4фторбензил)-1-(1,4диоксаспиро[4,5]дец8-ил)пирролидин-2-он	МС (т/ζ): 324 (М+1)
21	3-(2-Хлор-4метоксибензил)- 1- (4оксоциклогексил) пирролидин-2-он	3-(2-Хлор-4метоксибензил)-1- (1, 4- диоксаспиро[4,5]дец- 8-ил)пирролидин-2-он	МС (т/ζ): 336 (М+1)
22	3-(2,4- Дихлорбензил)-1(4оксоциклогексил) пирролидин-2-он	3-(2,4-Дихлорбензил)- 1-(1,4- диоксаспиро[4,5]дец- 8-ил}пирролидин-2-он	МС (т/ζ): 340 (М+1)
23	3-(2-Хлср-4бромбензил)— 1— (4- оксоциклогексил) пирр олидин-2-о н	3- (2-Хлор-4бромбензил)-1-(1, 4диоксаспиро[4,5]дец8-ил)пирролидин-2-он	МС (т/ζ): 441 (М+1)

Препаративный пример 24. 3-(2,6-Дихлор-4-метоксибензил)-1-(3-диметиламинометилен-4-оксоциклогексил)пирролидин-2-он.

Смесь 3-(2,6-дихлор-4-метоксибензил)-1-(4-оксоциклогексил)пирролидин-2-она (5 г, 13,5 ммоль), триэтиламина (20 мл) и Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталя (20 мл) нагревают на масляной бане при температуре 140°С до сухости. Немного охлаждая реакционную смесь, добавляют еще одну порцию триэтиламина (20 мл) и Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталя (20 мл), снова нагревают до 140°С до сухости. Органическую фазу удаляют под вакуумом и контролируют протекание реакции посредством ЖХМС и ЯМР: '11 ЯМР (СПС1₃) δ 7,50-7,53 (м, 1Н), 6,86 (с, 2Н), 4,24-4,33 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,44-3,46 (м, 2Н), 3,19-3,28 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 2,86-2,97 (м, 2Н), 2,56-2,69 (м, 1Н), 2,43-2,52 (м, 2Н), 1,83-2,03 (м, 3Н). МС (т/ζ): 425(М+1).

Таблица 3

Получение промежуточных соединений препаративных примеров, перечисленных в таблице 3 по существу способом синтеза в препаративном примере 24, путем замены синтетического реагента

Препарат	Химическая	структура	Синтетический реагент
25	«(СН^	Р Од	1- (4-0ксоциклогексил)-3(2,4,6- трифторбензил)пирролидин- 2- он
26	Ν\_) Ν(ΟΗ^	С1	3-(2-Хлор-4-фторбензил)-1(4- оксоциклогексил)пирролидин -2-он
27	ЩСНД	С1	3- (2-Хлор-4метоксибензил)-1-(4оксоциклогексил)пирролидин -2-он
28	[? /-Ας Н(СН,|г		3- (2,4-Дихлорбензил)-1-(4оксоциклогексил)пирролидин -2-он
29	М(СН.).	С(	3-(2-Хлор-4-бромбензил)-1- (4- оксоциклогексил)пирролидин -2-он

- 14 015675

Схема Ό

0. ?' АгВ(ОН)гИЛи _оС1

Вг - \-·илина _э Ρΰ(ΡΡίι), ОМЕ„

111Ь

Согласно схеме Ό. соединение 10 получают путем обработки соединения 9 различными арилбороновыми кислотами или эфирами при стандартных условиях реакции сочетания Сузуки, т.е. в присутствии Рб(РР11)₄. Ыа₂СО₃ в ДМЭ. Обработка кетона 10 реагентом Бредерика позволяет получить соединение 11. Пиразол 1Ь получают при обработке 11 гидразином.

Препаративный пример 30. 3-[2-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензил]-1-(4-оксоциклогексил) пирролидин-2-он.

Смешивают 3-(4-бром-2-хлорбензил)-1-(4-оксоциклогексил)пирролидин-2-он (0.5. 1.3 ммоль). 1метил-4-(4.4.5.5-тетраметил-[1,3.2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0.814 г. 3.9 ммоль). карбонат натрия (0.689 г. 6.5 ммоль) в ДМЭ (8 мл)/Н₂О (3 мл) и дегазируют потоком азота. Добавляют (Рй₃Р)₄Рб (0.150 г. 0.13 ммоль). и перемешивают при 80°С в течение 17 ч в атмосфере азота. Охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют этилацетат (20 мл) и воду (10 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). высушивают (сульфат натрия) и конденсируют при пониженном давлении. Применение хроматографии (диоксид кремния. Е1ОАс) позволяет получить 0.287 г продукта (42%) в виде твердого белого вещества МС (т/ζ): 386 (М+1).

Препаративный пример 31. 3-[2-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензил]-1-(3-диметиламинометилен-4-оксоциклогексил)пирролидин-2-он.

Смесь 3 -[2-хлор-4-( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензил]-1 -(4-оксоциклогексил)пирролидин-2-она (0.287 г. 0.745 ммоль) и реагента Бредерика (0.17 мл) в толуоле (3 мл) нагревают до 90°С в течение 30 мин. Органическую фазу удаляют под вакуумом с получением 0.327 г масла. которое применяют без дополнительной очистки. МС (т/ζ): 441 (М+1).

Согласно схеме Е. при обработке соединения 12 с помощью ВВг₃ получают фенол 13. который затем можно трифлатировать. применяя Т£₂О. в присутствии пиридина. с получением соединения 14. 1с можно получить путем применения различных бороновых кислот или эфиров при стандартных условиях реакции сочетания Сузуки. т.е. в присутствии Рб(РРй)₄ и Ыа₂СО₃ в ДМЭ.

Препаративный пример 32. 3-(2.6-Дихлор-4-гидроксибензил)-1-(4.5.6.7-тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он.

3-(2.6-Дихлор-4-метоксибензил)-1-(4.5.6.7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-он (пример 1) (15.0 г. 38 ммоль) растворяют в метиленхлориде (1.5 л) и охлаждают до 0°С. По каплям обрабатывают трибромидом бора (19.9 мл. 190 ммоль) в течение 30 мин и оставляют реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. Перемешивают в течение 28 ч при комнатной температуре. повторно охлаждают на ледяной бане. осторожно в течение 15 мин при перемешивании к реакционной смеси добавляют метанол (38 мл). Органические растворители удаляют с помощью роторного испарителя и остаток рас

- 15 015675 творяют в смеси 4:1 хлороформ/изопропиловый спирт (600 мл) и воде (100 мл). Нейтрализуют до рН 7, применяя 5н. №1ОН. разделяют, сохраняют органическую фазу, а водную фазу экстрагируют двумя порциями смеси хлороформ/изопропиловый спирт. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают до образования твердого вещества, которое высушивают под вакуумом при 90°С с получением 10,7 г (75%) вышеназванного соединения. МС (т/ζ): 380 (т+1).

Препаративный пример 33. 3,5-Дихлор-4-[2-оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро2Н-индазол-5-ил)пирролидин-3-илметил] фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

3-(2,6-Дихлор-4-гидроксибензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-он (5,0 г, 13,2 ммоль) растворяют в пиридине (32 мл) и охлаждают до 0°С. По каплям в течение 5 мин обрабатывают трифталатным ангидридом (7,1 мл, 42 ммоль) и оставляют реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. Перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляют воду, разбавляют смесью этилацетат/диэтиловый эфир и разделяют. Органическую фазу промывают водой, соляным раствором, и высушивают над сульфатом натрия. Применение хроматографии (диоксид кремния, 75:25 гексан/этилацетат, краситель САМ для визуализации фракций) позволяет получить 4,97 г продукта (58%) в виде смеси Ν1/Ν2 трифлатных изомеров. МС (т/ζ): 645 (т+1).

Согласно схеме Е, И получают из соединения 15, которое сначала гидролизуют до кислоты, а затем сочетают с различными аминами в присутствии ЕБС.

Препаративный пример 34. Трифторметансульфоновая кислота 3-(3,5-дихлор-4'-карбоксиметилбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-он.

Смешивают 3,5-дихлор-4-[2-оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-3-илметил]фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (1,0 г, 1,55 ммоль), 4карбоксиметилфенилбороновую кислоту (0,416 г, 2,3 ммоль), карбонат натрия (2,3 мл 2,0 М, 5,4 ммоль) в ДМЭ (12 мл) и дегазируют потоком азота. Добавляют (Рй₃Р)₄Рй (0,078 г, 0,15 ммоль) и перемешивают при 80°С в течение 17 ч в атмосфере азота. Охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют этилацетат (20 мл) и воду (10 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x20 мл), высушивают (сульфат натрия) и конденсируют при пониженном давлении. Применение хроматографии (диоксид кремния, 95:5 СН₂С1₂/метанол) позволяет получить 0,750 г продукта в виде твердого белого вещества МС (т/ζ): 632 (М+2).

Препаративный пример 35. 3-(2,6-Дихлор-4-гидроксибензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он.

Смешивают соединение примера 7 (изомер 1, см. примеры 7-10) 3-(2,6-дихлор-4-метоксибензил)-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-он (0,38 г, 0,96 ммоль), ВВг₃ (5,3 мл 1,0 М, 5,3 ммоль) в дихлорэтане (20 мл) при 0°С, оставляют реакцию нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 7 ч. Охлаждают до 0°С, гасят метанолом, нейтрализуют с помощью 5,0н. ΝαΟΗ экстрагируют продукт смесью 3: 1 СНС1₃/изопропиловый спирт и высушивают над сульфатом натрия. Применение хроматографии (диоксид кремния, 95:5: СНС1₃/ЕΐΟН/NН₃) позволяет получить 0,290 г продукта в виде твердого белого вещества. МС (т/ζ): 380 (М+1).

- 16 015675

Схема С

Согласно схеме С, соединение 16 получают из 4-бензилоксазолидин-2-она, который сначала ацилируют пентеноилхлоридом, а затем, после предварительной обработки ЫНМЭЗ, алкилируют бензилбромидом. Окисление винильной группы в соединении 16 можно достичь обработкой озоном и РРй₃ или О5О₄ в присутствии ΝαΙΟ₄ и получить альдегид 17.

Препаративный пример 36. (К)-4-Бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-он.

Струей азота в течение 20 мин промывают 12-л 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную механической мешалкой, зондом для измерения внутренней температуры/^ входным отверстием и 1 л воронкой, затем добавляют (К)-4-бензил-2-оксазолидинон (250 г, 1,41 моль). Разбавляют ТГФ (1,8 л) и охлаждают на бане с сухим льдом/ацетоном до тех пор, пока внутренняя температура не составит -74°С. 1,6М гексановый раствор н-бутиллития (970 мл, 1,552 моль) переносят в воронку через канюлю и добавляют к раствору оксазолидинона с такой скоростью, чтобы внутренняя температура не превышала -65°С. После завершения добавления оставляют реакционную смесь перемешиваться на охлаждающей бане на 30 мин. 4-Пентеноилхлорид (175 мл, 1,585 моль) переносят в воронку и добавляют по каплям в анионный раствор в течение 25 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин на охлаждающей бане. Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают 18 ч, по мере того как она медленно достигает комнатной температуры. Смесь разбавляют 1н. водной соляной кислотой (1,5 л) и диэтиловым эфиром (1,0 л). Фазы разделяют и органическую фазу промывают водой (2x1 л), затем соляным раствором (1 л). Экстрагируют объединенные водные промывки эфиром (1 л). Высушивают объединенные органические фазы над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до образования 390 г желто-коричневого масла. Этот материал очищают способом хроматографии на силикагеле, применяя смесь гексан:этилацетат с получением 345 г (94,5%) прозрачного желтого масла.

Препаративный пример 37. (В)-4-Бензил-3-[(8)-2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил] оксазолидин-2-он.

Смесь (В)-4-бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-она (345 г, 1,33 моль) и ТГФ (1,8 л) перемешивают в 12-л 3-горлой круглодонной колбе, оборудованной зондом для измерения внутренней температуры/выходным отверстием для азота и воронкой, в атмосфере азота и охлаждают до -75°С. 1 М ЫНМЭЗ (1,6 л) переносят в воронку и добавляют с такой скоростью, чтобы внутренняя температура не превышала -60°С. После завершения добавления оставляют реакционную смесь перемешиваться при -25°С в течение 30 мин, затем охлаждают до примерно -60°С. В этот момент добавляют порциями твердый 2бромметил-1,3-дихлор-5-бензилоксибензол в течение 5 мин. Когда добавление завершено, переносят реакционный сосуд в -10°С ацетоновую баню и поддерживают внутреннюю температуру реакции ниже 10°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 0°С, затем гасят 2 л водной 1н соляной кислоты. Смесь переносят в 22-л делительную воронку и разбавляют 2,5 л воды и 2 л эфира. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют эфиром. Объединенную органическую фазу высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до получения 800 г вязкого масла. Очищают способом хроматографии на силикагеле, применяя смесь гексан:этилацетат с получением 597 г, (86%) бесцветного масла.

Препаративный пример 38. (В)-4-((В)-4-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6дихлорбензил)-4-оксобутиральдегид.

Смесь (В)-4-бензил-3-[(8)-2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-она (100 г, 190,68 ммоль) и дихлорметана (800 мл) охлаждают до -74°С. Барботируют озон, полученный в озоновом генераторе А-113 со скоростью 75% через реакционную смесь с помощью транспортирующего воздуха со скоростью 5 СРМ до тех пор, пока раствор не приобретет голубой цвет (примерно 3 ч). Трифенилфосфин (60 г, 228,8 ммоль) добавляют в виде раствора в 200 мл дихлорметана и оставляют реакционную смесь перемешиваться на ночь, пока температура достигает комнатной. Раствор концентрируют под вакуумом и очищают способом хроматографии на силикагеле, применяя градиент 20-50% этилацетата в гексане с получением 82,1 г (82%) продукта в виде белой пены: МС (т/ζ): 526 (М+).

Альтернативным образом, смесь (К)-4-бензил-3-[(8)-2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4еноил]оксазолидин-2-она (0,96 г, 1,8 ммоль), ТГФ (21 мл) и воды (7 мл) обрабатывают посредством 2,5% тетроксида осмия в трет-бутаноле (46 мг, 0,18 ммоль). Добавляют периодат натрия (1,17 г, 5,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водным 1н. тиосульфатом натрия, затем соляным раство

- 17 015675 ром. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Неочищенный материал очищают способом хроматографии на силикагеле, применяя смесь гексан:этилацетат для элюирования чистого продукта. Фракции, содержащие продукт, концентрируют под вакуумом с получением 0,46 г (48%) требуемого продукта. МС (т/ζ): 526 (М+).

Схема Н

о А	1	1ВиОСН(И(СН3)г)г или РМРАс/Е^Ц
V НМ^,О-С(СН3)3 О	2	ΝΗ?ΝΗ2, ΕΙΟΗ
3	Хиральная хроматография
18	4	НС1 или ТФК

ын₂

Согласно схеме Н кетон 18 превращают в пиразол, применяя реагент Бредерика, с последующей обработкой №Н-| в Е1ОН. Энантиомерно чистый амин 19 получают после разделения энантиомеров способом хиральной хроматографии и затем удаления Вос-группы в кислотных условиях, т. е. в присутствии НС1 или ТФК.

Препаративный пример 39. Трет-бутиловый эфир (+/-)-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5ил)карбаминовой кислоты.

Смесь трет-бутилового эфир (4-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты (100 г, 0,469 моль), Ν,Νдиметилформамиддиметилацеталя (100 мл) и Εΐ₃Ν (100 мл) кипятят до сухости на масляной бане (140°С) в течение 30 мин. Добавляют еще по 100 мл каждого реагента и оставляют выкипать. Повторяют эту операцию три раза, используя в сумме по 300 мл ΌΜΕΌΜΆ и Εΐ₃Ν. Концентрируют смесь, содержащую трет-бутиловый эфир (3-диметиламинометилен-4-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты до образования стекла, повторно растворяют в 250 мл этанола и затем добавляют 65 мл гидразингидрата и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют, помещают в 500 мл Е1ОАс и промывают 2x500 мл водой. Водный слой экстрагируют 150 мл ЕЮЛе. и объединенные органические фазы промывают 250 мл соляного раствора, высушивают на безводном Мд§О₄, фильтруют и концентрируют. Применение хроматографии (диоксид кремния, этилацетат) позволяет получить 87 г продукта в виде светло-желтого твердого вещества. МС (т/ζ): 237.

Отдельные энантиомеры получают способом хиральной хроматографии (СЫта1рак ΑΌ-Н, 4,6x150 мм, 80:10:10, С7 (гексан)/3А/МеОН мас./0,2% ДМЭА, 0,6 мл/мин, при 235 нм), выделяя:

Изомер 1 (время удерживания = 6,8 мин, % е.е.>99, [а]²⁵ _с -41,7 (с 1, МеОН).

Изомер 2 (время удерживания =9,5 мин, % е.е.>95, [а]²⁵ _с 40,7 (с 1, МеОН).

Препаративный пример 40. 4,5,6,7-Тетрагидро-2Н-индазол-5-иламин (свободное основание).

Смешивают изомер 1 (из препаративного примера 39), трет-бутиловый эфир (-)-(4,5,6,7-тетрагидро2Н-индазол-5-ил) карбаминовой кислоты, (5,3 г, 22,3 ммоль) в СН₂С1₂ (200 мл), обрабатывают ТФК (16,5 мл, 223 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая вязкое масло. При выделении свободного основания способом твердофазной экстракции (50 г, Меда-Ьоиб Е1и1, Уапаи, 0,79 миллиэквивалент/г смолы) путем применения от метанола до влажной смолы, с последующим элюированием раствором 95:5 СН₂С1₂/метанол и в заключении раствором 95:5 СН₂С1₂/7 М Ν^ метанол получают 2,66 г (86%) желто-коричневого масла, которое затвердевает при стоянии.

Препаративный пример 41. 4,5,6,7-Тетрагидро-2Н-индазол-5-иламин (свободное основание).

Смешивают изомер 2 (из препаративного примера 39), трет-бутиловый эфир (+)-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-5-ил) карбаминовой кислоты (5,01 г, 2,11 ммоль) в СН2С12 (200 мл), обрабатывают ТФК (16,0 мл, 211 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая вязкое масло. При выделении свободного основания способом твердофазной экстракции (50 г, Меда-Ьоиб Е1и1, Уапаи, 0,79 миллиэквивалент/г смолы) путем применения от метанола до влажной смолы, с последующим элюированием раствором 95:5 СН₂С1₂/метанол и в заключении раствором 95:5 СН₂С1₂/7 М НН₃ метанол получают 2,1 г (71%) желто-коричневого масла, которое затвердевает при стоянии.

- 18 015675

Согласно схеме I, при обработке альдегида 17 амином 19 в присутствии №ВН(ОЛе)₃ получают пиразол 20. Удаление бензильной защитной группы при гидрировании в присутствии Рб(ОН)₂ позволяет получить фенол 21, который затем переводят в трифлат 22. 1е получают путем обработки трифлата 22 различными бороновыми кислотами или сложными эфирами при стандартных условиях реакции сочетания Сузуки, т.е. в присутствии Рб(РРй₃)₄ и Ыа₂СО₃.

Согласно схеме I, соединение 19 может представлять собой любой энантиомер. Реакция соединения 17 с 19 позволяет получить при С-3 стереоконфигурацию К, обозначенную стрелкой. В соединении 1е стереоконфигурацию при С-3 в пирролидиноне обозначают К, а обозначение стереоконфигурации при С-5 в тетрагидроиндазоле определяют по стереоконфигурации в соединении 19.

Препаративный пример 42. (3К,58)-3-(4-Гидрокси-2,6-дихлорбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2-он.

(3К,58)-3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2он (пример 35) (8,79 г, 18,7 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (60 мл), обрабатывают 20% Рб(ОН)₂ (6,0 г) и перемешивают при давлении водорода 30 ρκί. После 6 ч результаты Е8М8 (массспектрометрии с электрораспылением) указывают на потребление исходного материала и образование продукта. Катализатор удаляют путем фильтрации, промывают этанолом и выпаривают до образования темной пены. Фильтрация через 50 г 8СХ теда-Ьопб е1н1 с применением 95:5 СН₂С1₂/МеОН, а затем 95:5 СН₂С1₂/7,0 М ЫН₃/МеОН позволяет получить 5,6 г продукта (79%) в виде аморфного твердого вещества МС (т/ζ): 380 (М+1).

Препаративный пример 43. 3,5-Дихлор-4-[2-оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро2Н-индазол-5-ил)пирролидин-3-илметил] фениловый эфир(3К,58)-трифторметансульфоновой кислоты.

(3К,58)-3-(4-Гидрокси-2,6-дихлорбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-он (препаративный пример 42) (5,56 г, 14,6 ммоль) растворяют в сухом пиридине (35 мл), охлаждают до 0°С и добавляют по каплям трифталатный ангидрид (7,4 мл, 4 4 ммоль) в течение 60 с. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и при непрерывном перемешивании в течение 3,0 ч в атмосфере азота. Реакцию гасят водой (20 мл) и разбавляют этилацетатом (75 мл). Слои разделяют, органическую фазу промывают 0,1н. НС1 (2х), соляным раствором и высушивают над сульфатом натрия. С помощью фильтрации и выпаривания получают 7,71 г (80%) аморфного оранжевого твердого вещества. МС (т/ζ): 645 (М+1).

Препаративный пример 44. 1-Хлор-3,4-дифтор-2-йодметил-5-трифторметилбензол.

Раствор 1-хлор-2-хлорметил-3,4-дифтор-5-трифторметилбензола (1,0 г, 3,8 ммоль) в ацетоне (10 мл) обрабатывают иодидом натрия (2,8 г, 19 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакцию разбавляют в Е1ОЛе (50 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением

- 19 015675

1,35 г (100%) продукта. Ή ЯМР (с1.-С1)С1_;) δ 7,39 (д, 1Н, 1=5,7 Гц), 4,46 (д, 2Н, 1=2,2 Гц).

Препаративный пример 45. (К)-4-Бензил-3-[(8)-2-(6-хлор-2,3-дифтор-4-трифторметилбензил)пент-

4-еноил]оксазолидин-2-он.

Раствор (К)-4-бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-она (0,94 г, 3,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлаждают до -78°С. Указанный раствор обрабатывают по каплям 1,0М ЫНМО8 в ТГФ (4 мл, 4,0 ммоль) и перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Раствор обрабатывают 1-хлор-3,4-дифтор-2-йодметил-5трифторметилбензолом (1,35 г, 3,8 ммоль) и оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят 1н. НС1 (водным) и экстрагируют Е1₂О. Органическую фазу промывают соляным раствором, высушивают над Мд8О₄, фильтруют и удаляют растворитель. Неочищенный остаток очищают способом хроматографии на силикагеле, применяя смесь гексан:Е1ОАс для элюирования чистого продукта. Растворитель удаляют с получением 0,725 г (41%) требуемого продукта. МС (т/е): 488 (М+1).

Препаративный пример 46. (К)-4-((К)-4-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(6-хлор-2,3-дифтор-4трифторметилбензил)-4-оксобутиральдегид.

Раствор (К)-4-бензил-3-[(8)-2-(6-хлор-2,3-дифтор-4-трифторметилбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-она (препаративный пример 45) (0,72 г, 1,5 ммоль) в ТГФ (9 мл) и воде (3 мл) обрабатывают посредством 2,5% О§О₄ в !ВиОН (1,5 г, 0,15 ммоль). Затем к раствору добавляют периодат натрия (0,96 г,

4,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят водой и экстрагируют Е1ОАс. Органическую фазу промывают 1н. тиосульфатом натрия и соляным раствором. Органическую фазу отделяют, высушивают над Мд8О₄, фильтруют и удаляют растворитель. Неочищенный остаток очищают способом хроматографии на силикагеле, применяя смесь гексан :Е1ОАс для элюирования чистого продукта. Растворитель удаляют с получением 0,60 г (82%) требуемого продукта. МС (т/е): 490 (М+1).

Препаративный пример 47. (3К,5К)-3-(2,6-Дихлор-4-гидроксибензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2-он.

(3К,5К)-3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2он (пример 57) (0,977 г, 2,1 ммоль) растворяют в ТГФ (90 мл), обрабатывают 20% Рб(ОН)₂ (0,977 г) и перемешивают при давлении водорода 30 ры. После перемешивания в течение ночи, согласно Е8М8 соотношение продукта к исходному материалу составляет 2:1. Катализатор удаляют путем фильтрации, промывают этанолом и выпаривают до образования темной пены. Применение хроматографии (диоксид кремния, 95:5 СН₂С1₂/Е1ОН/МН₃) позволяет получить 0,26 г (33%) вышеназванного соединения в виде аморфного твердого вещества МС (т/ζ): 380 (М+1).

Препаративный пример 48. 3,5-Дихлор-4-[2-оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро2Н-индазол-5-ил)пирролидин-3-илметил] фениловый эфир (3К,5К)-трифторметансульфоновой кислоты.

(3К,5К)-3-(4-Гидрокси-2,6-дихлорбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-он (препаративный пример 47) (0,261 г, 0,86 ммоль) растворяют в сухом пиридине (2,0 мл), охлаждают до 0°С и добавляют по каплям трифталатный ангидрид (0,359 мл, 2,1 ммоль) в течение 60 с. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 4,0 ч в атмосфере азота. Реакцию гасят водой (20 мл) и разбавляют этилацетатом (75 мл). Слои разделяют, органическую фазу промывают 0,1н. НС1 (2х), соляным раствором и высушивают над сульфатом натрия. Применение фильтрации и хроматографии (диоксид кремния, 95:5 СН₂С1₂/МеОН) позволяет получить 0,34 г (77%) аморфного оранжевого твердого вещества. МС (т/ζ): 645 (М+1)

Препаративный пример 49. Трет-бутиловый эфир (3К,58)-5-[3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-2оксопирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты и трет-бутиловый эфир.

(3К,58)-5-[3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-2-оксопирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-

1-карбоновой кислоты

Раствор (3К,58)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-она (пример 35) (0,429 г, 0,91 ммоль) и пиридина (0,144 г, 1,82 ммоль) в СН₂С1₂ (15 мл) обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом (0,24 г, 1,10 ммоль) и перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакцию экстрагируют 1н. НС1 и водой. Органическую фазу высушивают, применяя №₂8О₄, растворитель удаляют в вакууме и получают неочищенный продукт, который очища

- 20 015675 ют на диоксиде кремния, применяя градиент от 0 до 100% этилацетата в гексане с получением 0,443 г (85%) вышеназванных продуктов в виде смеси. ΚΓ=0,15 и 0,05 (1/1 гексан/этилацетат).

Препаративный пример 50. Трет-бутиловый эфир (3В,58)-5-[3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-2оксопирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты и трет-бутиловый эфир (3К,58)-

5-[3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-2-оксопирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоновой кислоты

Смесь трет-бутилового эфира (3В,58)-5-[3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-2-оксопирролидин-1ил]-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3К,58)-5-[3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-2-оксопирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоновой кислоты (препаративный пример 49) (0,44 г, 0,77 ммоль) и 20% Ρά(ΟΗ)₂ на углероде (0,44 г) в этилацетате (50 мл) барботируют с применением Ν₂, а затем Η₂. Смесь перемешивают под баллоном Η₂ в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь обрабатывают посредством №₂8О₄ и затем фильтруют через слой ΗνΓ1ο\ν для удаления катализатора и удаляют растворитель в вакууме с получением 0,388 г (100%) вышеназванных продуктов в виде смеси. Κί=0,42 (9/1 СΗ₂С1₂/метанол).

Препаративный пример 51. 1-Бром-3-бромметил-2,4-дихлорбензол.

Смесь 2,6-дихлортолуола (50,0 г, 0,31 моль), йода (0,10 г, 0,39 ммоль) и 325 порошка железа (0,70 г,

12.5 ммоль) в СС1₄ (60 мл) в течение 20 мин по каплям обрабатывают бромом (52,8 г, 0,33 моль) и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют 1,2-дихлорэтаном. Органическую фазу промывают насыщенным бисульфитом натрия и высушивают посредством №₂8О₄. Растворитель удаляют в вакууме с получением 76,01 г (100%) 1-бром-2,4-дихлор-3метилбензола.

Смесь 1-бром-2,4-дихлор-3-метилбензола (76,01 г, 0,316 моль) и Ν-бромсукцинимида (59,2 г, 0,332 моль) в СС1₄ (500 мл) обрабатывают бензоилпероксидом (0,77 г, 3,18 ммоль) и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и фильтруют, применяя гексан для промывания твердого вещество. Фильтрат экстрагируют водой и насыщенным NаΗСΟз. Органическую фазу высушивают (№₂8О₄) и растворитель удаляют в вакууме с получением 97,89 г (97%) вышеназванного продукта. Ш=0,34 (100% гексан).

Препаративный пример 56. Этил-2-(4-бром-2-хлорбензил)пент-4-еноат.

БЭЛ (5,27 мл, 10,5 ммоль, 2,0 М) добавляют в раствор этилпент-4-еноата (0,9 г, 7,0 ммоль) в ТГФ (125 мл) при -78°С и перемешивают в течение 15 мин. Добавляют 4-бром-2-хлорбензилбромид (3,3 г,

10.5 ммоль) и нагревают реакцию до комнатной температуры. Гасят раствором хлорида аммония, реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом и органическую фазу промывают соляным раствором. Высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают остаток на силикагелевой колонке (гексан) с получением вышеназванного соединения (1,65 г, 73%) в виде бесцветного масла.

Препаративный пример 57. Этил-2-(4-бром-2-хлорбензил)-4-оксобутаноат.

Периодат натрия (41 г, 190 ммоль) добавляют в раствор этил-2-(4-бром-2-хлорбензил)пент-4-еноата (21 г, 63 ммоль), 2,5% вес. ОбО₄ (64 г, 6,3 ммоль) в ТГФ (400 мл) и воде (160 мл) и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают раствором тиосульфата натрия и соляным раствором. Высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на силикагелевой колонке с получением вышеназванного соединения (15,9 г, 75%) в виде бесцветного масла: Ή ЯМР (СЭС1₃) 9,73 (с, 1Η), 7,53 (д, 1=2,0 Гц, 1Η), 7,32 (дд, 1=8,20, 2,0 Гц, 1Η), 7,08 (д, 1=8,2 Гц, 1Η), 4,05-4,15 (м, 2Η), 3,20-3,28 (м, 1Η), 3,07-3,15 (м, 1Η), 2,84-2,92 (м, 2Η), 2,532,61 (м, 1Η), 1,51-1,21 (м, 3Η).

Препаративный пример 58. (4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]метанон.

Стадия 1. 4-Бромбензойную кислоту (4,98 г, 24 ммоль), гидрохлорид 4,4,-дифторпиперидин (4,3 г, 27 ммоль), ΗΟΒΐ (4,09 г, 29 ммоль) и ЭРЕЛ (15,5 мл, 8 9 ммоль) растворяют в ТГФ (50 мл). Добавляют ЕЭС (5,7 г, 29 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 0,1н. ИСЕ бикарбонатом натрия (насыщенным), соляным раствором, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают до образования масла, получая (4бромфенил)-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанон в виде вышеназванного продукта: МС (т/ζ): 305 (М+1).

Стадия 2. (4-Бромфенил)-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанон (3,0 г, 9,86 ммоль), бис(пинаколато) диборан (2,74 г, 10,7 ммоль), ацетат калия (2,9 г, 29 ммоль), хлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен] палладия(П) (0,804 г, 0,9 ммоль) добавляют в ДМСО (20 мл) и перемешивают при 80°С в течение 17 ч. Охлаждают, разбавляют этилацетатом, промывают соляным раствором (5х), высушивают над сульфа

- 21 015675 том натрия, фильтруют и выпаривают. Применение хроматографии (диоксид кремния, СН₂С1₂/Ме0Н, 98:2) позволяет получить 1,7 г (47%) (4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]метанона.

Препаративный пример 59. 4-Бензилокси-2,6-диметилбензальдегид.

Раствор 2,6-диметил-4-гидроксибензальдегида (4,0 г, 27 ммоль) и бензилбромида (3,3 мл, 28 ммоль) в ДМФ (50 мл) обрабатывают карбонатом калия (4,5 г, 32 ммоль). Нагревают реакционную смесь до 60°С и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и гасят 1н водного НС1. Водную фазу экстрагируют Εϊ₂0. Органическую фазу промывают соляным раствором, высушивают над Мд§0₄ и фильтруют. Растворитель удаляют с получением 6,4 г (100%) продукта. 'Н ЯМР (б₆-СЭС1₃) δ 10,46 (с, 1Н), 7,31-7,43 (м, 5Н), 6,65 (с, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 2,58 (с, 6Н).

Препаративный пример 60. (4-Бензилокси-2,6-диметилфенил)метанол.

Раствор 4-бензилокси-2,6-диметилбензальдегида (6,4 г, 27 ммоль) в метаноле (60 мл) обрабатывают борогидридом натрия (0,82 г, 22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия в воде и экстрагируют Εϊ₂0. Органическую фазу промывают соляным раствором, высушивают над Мд§0₄ и фильтруют. Растворитель удаляют с получением 6,3 г (97%) продукта. ¹Н ЯМР (б₆-СЭС1₃) δ 7,31-7,43 (м, 5Н), 6,65 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 2,38 (с, 6Н).

Препаративный пример 61. 5-Бензилокси-2-бромметил-1,3-диметилбензол.

Раствор (4-бензилокси-2,6-диметилфенил)метанола (5,70 г, 24 ммоль) в ТГФ (100 мл) охлаждают до 0°С. Раствор обрабатывают фосфористым трибромидом (0,9 мл, 9,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С. Реакцию гасят водой и экстрагируют Εϊ₂0. Органическую фазу промывают соляным раствором, высушивают над Мд§0₄ и фильтруют. Растворитель удаляют с получением 7,1 г (99%) продукта. Ή ЯМР (б₆-СОС1₃) δ 7,31-7,43 (м, 5Н), 6,65 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 2, 38 (с, 6Н).

Препаративный пример 62. (К.)-4-Бензил-3-[(8)-2-(4-бензилокси-2,6-диметилбензил)пент-4-еноил] оксазолидин-2-он.

Раствор (Р)-4-бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-она (4,8 г, 19 ммоль) в ТГФ (100 мл) охлаждают до -78 °С. Раствор по каплям обрабатывают 1,0М ЬгНМОБ в ТГФ (20 мл, 20 ммоль) и перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Раствор обрабатывают 5-бензилокси-2-бромметил-1,3-диметилбензолом (6,8 г, 22 ммоль) и оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят 1н. НС1 (водн.) и экстрагируют Εϊ₂0. Органическую фазу промывают соляным раствором, высушивают над Мд§0₄, фильтруют и удаляют растворитель. Неочищенный остаток очищают способом колоночной хроматографии на силикагеле, применяя смесь гексанЪЮАс для элюирования чистого продукта. Растворитель удаляют с получением 7,0 г (78%) требуемого продукта. МС (т/е): 484 (М+1).

Препаративный пример 63. (Я)-4-((Я)-4-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-диметилбензил)-4 -оксобутиральдегид.

Раствор (Р)-4-бензил-3-[2-(4-бензилокси-2,6-диметилбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-она (7,5 г, 16 ммоль) в ТГФ (120 мл) и воде (40 мл) обрабатывают 2,5% 0§0₄ в 1Ви0Н (16 г, 1,6 ммоль). К раствору добавляют периодат натрия (10 г, 47 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят водой и экстрагируют БЮАс. Органическую фазу промывают 1н тиосульфатом натрия и соляным раствором. Органическую фазу отделяют, высушивают над Мд§0₄, фильтруют и растворитель удаляют. Неочищенный остаток очищают способом колоночной хроматографии на силикагеле, применяя смесь гексанНЮАс для элюирования чистого продукта. Растворитель удаляют с получением 3,25 г (43%) требуемого продукта. МС (т/е): 486 (М+1).

Препаративный пример 64. (Я)-3-(4-Бензилокси-2,6-диметилбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2-он.

Смешивают раствор (Я)-4-((К.)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-диметилбензил)-4-оксобутиральдегида (3,0 г, 6,2 ммоль) и рацемического 4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-иламина (0,85 г, 6,2 ммоль) в дихлорэтане (50 мл) и ацетонитриле (50 мл). Раствор обрабатывают триацетоксиборогидридом натрия (6,6 г, 31 ммоль) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают Ν,Ν-диизопропилэтиламином (5,6 мл, 31 ммоль) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют до получения остатка. Остаток гасят насыщенным карбонатом натрия и экстрагируют БЮАс. Органическую фазу промывают соляным раствором, высушивают над Мд§0₄, фильтруют и растворитель удаляют. Неочищенный остаток очищают способом колоночной хроматографии на силикагеле, применяя СН2С12 и 2М аммиак в Ме0Н для элюирования чистого продукта. Растворитель удаляют с получением 1,66 г (62%) требуемого продукта. МС (т/е): 430 (М+1).

Препаративный пример 65. (Я)-3-(4-Гидрокси-2,6-диметилбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-он.

Раствор (Я)-3-(4-бензилокси-2,6-диметилбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирроли

- 22 015675 дин-2-она (препаративный пример 64) (1,65 г, 3,8 ммоль) в Е!ОН (20 мл) обрабатывают гидроксидом палладия-на-углероде (1,7 г). Раствор продувают водородом и повышают давление до 35 рз1. Реакционную смесь перемешивают 2 дня при давлении водорода 35 рз1. Реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления катализатора. Неочищенный остаток очищают способом колоночной хроматографии на силикагеле, применяя СН2С12 и 2М аммиак в МеОН для элюирования чистого продукта. Растворитель удаляют с получением 0,85 г (65%) требуемого продукта. МС (т/е): 340 (М+1).

Препаративный пример 66. 3,5-Диметил-4-[(К)-2-оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)-пирролидин-3-илметил]фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.

Раствор (К)-3-(4-гидрокси-2,6-диметилбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-

2-она (препаративный пример 65) (0,85 г, 2,5 ммоль) в пиридине (20 мл) охлаждают до 0°С и обрабатывают трифторметансульфоновым ангидридом (1,3 мл, 7,5 ммоль). Оставляют реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакцию гасят посредством 1н НС1 и экстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу промывают соляным раствором, высушивают над Мд§О₄ и фильтруют. Растворитель удаляют с получением 1,05 г (70%) требуемого продукта. МС (т/е): 604 (М+1).

Согласно схеме б, 4- или 6-амино-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол можно получить из 3аминоциклогексанола, аминогруппа которого первоначально защищена СЬх, с последующим окислением спирта до кетона посредством РСС. Тетрагидроиндазольное кольцо получают сначала путем обработки кетона реагентом Бредерика, а затем Ы₂Н₄. После снятия защиты С'Ьх группы при гидрировании получают требуемые 4- и 6-амино 4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазолы в виде смеси.

Препаративный пример 67. Бензиловый эфир (3-гидроксициклогексил)карбаминовой кислоты.

Смесь 3-гидроксициклогексиламина (10 г, 86,96 ммоль), карбоната калия (18 г, 130 ммоль), этилацетата (150 мл) и воды (70 мл) обрабатывают бензилхлорформиатом (22,17 г, 130 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Органический слой отделяют и высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. К остатку добавляют диэтиловый эфир. Образовавшийся белый осадок фильтруют и высушивают на воздухе с получением 19,1 г вышеназванного соединения (88%). МС (т/ζ): 250 (М+).

Препаративный пример 68. Бензиловый эфир (3-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты.

Раствор бензилового эфира (3-гидроксициклогексил)карбаминовой кислоты (15,5 г, 62,24 ммоль) в дихлорметане (300 мл) обрабатывают РСС (16,73 г, 77,81 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают на силикагелевой колонке, применяя градиент от 25% до 50% этилацетата в гексане с получением 12,6 г (82%) вышеназванного соединения. МС (т/ζ): 248 (М+).

Препаративный пример 69. Бензиловый эфир (4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4-ил)карбаминовой кислоты.

Смесь бензилового эфира (3-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты (12,3 г, 49,8 ммоль), толуола (60 мл) и трет-бутоксибис(диметиламино)метана (9,53 г, 54,77 ммоль) перемешивают при 90°С в течение

1,5 ч. Реакцию охлаждают и растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют метанол (60 мл) и гидразингидрат (2,74 г, 54,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат и промывают водой. После высушивания органического слоя над сульфатом натрия фильтруют и концентрируют с получением 9,8 г вышеназванного соединения с 80% чистотой.

Препаративный пример 70. 4,5,6,7-Тетрагидро-1Н-индазол-4-иламин.

Смесь бензилового эфира (4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4-ил)карбаминовой кислоты (3,5 г), метанола (50 мл) и палладия-на-углероде (10%, 0,7 г) перемешивают на гидрогенизационном вибраторе Парра при 50 рз1 в течение 3 ч. Реакционную смесь удаляют из вибратора Парра и фильтруют смесь через слой целита. Фильтрат концентрируют с получением 1,7 г вышеназванного соединения.

- 23 015675

Согласно схеме К, при обработке альдегида 4-амино-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазолом в присутствии NаВΗ(ОΛс)з получают пиразол. После удаления бензильной защитной группы при гидрировании в присутствии Рб(ОН)₂ получают фенол, который затем переводят в трифлат. Конечный продукт получают путем обработки трифлата различными бороновыми кислотами или эфирами при стандартных условиях реакции сочетания Сузуки, т.е. в присутствии Рб(РРй₃)₄ и №ьСО₃.

Препаративный пример 71. (К)-3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4-ил)пирролидин-2-он.

К раствору (К)-4-((К)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-4-оксобутиральдегида, препаративный пример 38, (2 г, 3,81 ммоль) в ОСЕ (75 мл) при комнатной температуре, добавляют 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4-иламин (0,66 г, 4,77 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (2,42 г, 11,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч и при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют дихлорметаном и промывают водой. После высушивания органического слоя над сульфатом натрия фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают способом хроматографии на силикагеле, применяя смеси от 50% этилацетата в гексане до 100% этилацетата с получением 1,32 г вышеназванного соединения. МС (т/ζ): 470 (М+).

Препаративный пример 72. (К)-3-(2,6-Дихлор-4-гидроксибензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол4-ил)пирролидин-2-он.

К раствору (К)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4-ил)пирролидин-2-она (1,32 г) в этаноле (50 мл), добавляют гидроксид палладия-на-углероде (10%, 0,65 г). Смесь перемешивают при гидрировании (50 ры) при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтруют через слой целита. Растворитель удаляют в вакууме с получением 0,93 г вышеназванного соединения. МС (т/ζ): 380 (М+).

Препаративный пример 73. 3,5-Дихлор-4-[(К)-2-оксо-1-(1-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4-ил)пирролидин-3-илметил] фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты и 3,5-дихлор-4-[(К)-2-оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-4-ил)пирролидин-

3-илметил] фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

При 0°С раствор (К)-3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4-ил)пирролидин-2-она (0,93 г, 2,45 ммоль) и пиридина (0,97 г, 12,27 ммоль) в СН2С12 (20 мл) обрабатывают трифторметансульфоновым ангидридом (2,07 г, 7,36 ммоль) в течение 20 мин. Реакцию нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и промывают 1н. НС1 и водой. Органический слой высушивают (№ь8О₄) и растворитель удаляют. Остаток очищают способом хроматографии на силикагеле с получением 1,45 г смеси вышеназванных продуктов. МС (т/ζ): 644 (М+).

Препаративный пример 74. Трет-бутиловый эфир 5-[3-(4'-карбокси-3,5-дихлорбифенил-4-илметил)2-оксопирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты.

- 24 015675

При 0°С раствор (3К,58)-3-[2,6-дихлор-4-(морфолин-4-карбонил)бензил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2-она, пример 73, (0,066 г, 0,14 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл) и пиридине (2,0 мл) обрабатывают Вос-ангидридом (0,036 г, 0,16 ммоль) в течение 5 ч. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, разбавляют СН₂С1₂ и промывают 1н. НС1 и водой. Органический слой высушивают (Να₂8Ο.·ι) и растворитель удаляют с получением 0,074 г смеси вышеназванных продуктов.

Препаративный пример 75. (4-Трифторметилпиперидин-1-ил)-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]метанон.

Стадия 1. 4-Бромбензойную кислоту (4,98 г, 24 ммоль), 4-трифторметилпиперидин гидрохлорид (4,3 г, 27 ммоль), НОВ! (4,09 г, 29 ммоль) и Б1РЕА (15,5 мл, 89 ммоль) растворяют в ТГФ (50 мл). Добавляют ЕБС (5,7 г, 29 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 0,1н. НС1, бикарбонатом натрия (насыщенным), соляным раствором, высушивают над сульфатом натрия фильтруют и выпаривают до образования масла, получая (4-бромфенил)-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)метанон в виде вышеназванного продукта.

Стадия 2. (4-Бромфенил)-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)метанон (3,13 г, 9,86 ммоль), бис(пинаколато)диборан (2,74 г, 10,7 ммоль), ацетат калия (2,9 г, 2 9 ммоль), хлорид [1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (0,804 г, 0,9 ммоль) добавляют в ДМСО (20 мл) и перемешивают при 80°С в течение 17 ч. Охлаждают, разбавляют этилацетатом, промывают соляным раствором (5х), высушивают над сульфатом натрия фильтруют и выпаривают. Применение хроматографии (диоксид кремния, СН₂С1₂/МеОН, 97:3) позволяет получить 1,04 г (27%) (4-трифторметилпиперидин-1-ил)-[4-(4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]метанона.

Согласно схеме М, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-7-иламин получают из 1Н-индазол-7-иламина при гидрировании, применяя 5% КБ/С в качестве катализатора. При обработке 4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-7-иламина альдегидом в присутствии №1ВН(ОАе)₃ получают пиразол. После удаления бензильной защитной группы с помощью СН₃8О₃Н в присутствии диметилсульфоксида получают фенол, который затем переводят в трифлат. Конечный продукт получают путем обработки трифлата различными бороновыми кислотами или эфирами при стандартных условиях реакции сочетания Сузуки, т. е. в присутствии Рй(РРБ₃)₄ и №ьСО₃.

Препаративный пример 76. 4,5,6,7-Тетрагидро-1Н-индазол-7-иламин.

Смешивают 1Н-индазол-7-иламин (5,0 г, 37,6 ммоль) и 5% КБ/С (2,45 г) в этаноле (120 мл) и нагревают при 120°С в течение 48 ч при давлении Н₂ ~1000 ры. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют через слой НуДо. Растворитель удаляют в вакууме и очищают неочищенный продукт с помощью 5% 2 М ΝΉ₃ в МеОН в СН₂С1₂ с получением 1,43 г (28%) вышеназванного продукта. МС (т/ζ): 138 (М+1).

Препаративный пример 77. (3К)-3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-7-ил)пирролидин-2-он.

Раствор (К)-4-((К)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-4-оксо

- 25 015675 бутиральдегида, препаративный пример 38, (9,95 г, 18,9 ммоль) в СН₂С1₂ (300 мл) добавляют к раствору 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-7-иламина (2,60 г, 19,00 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре в атмосфере Ν₂. К реакционной смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (12,02 г, 56,9 ммоль) и перемешивают в течение 72 ч. Растворитель удаляют в вакууме и твердое вещество экстрагируют этилацетатом, водой и насыщенным №1НСО₃. Органическую фазу высушивают (№₂8О₄) фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают способом хроматографии на силикагеле с градиентом 0-10% метанола в СН₂С1₂ с получением 2,53 г (28%) вышеназванного соединения. МС (т/ζ): 470 (М+).

Препаративный пример 78. (3К)-3-(2,6-Дихлор-4-гидроксибензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-7-ил)пирролидин-2-он.

К раствору (К)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-7-ил)пирролидин-2-она (2,46 г, 5,23 ммоль) в диметилсульфоксиде (28 мл), добавляют метансульфоновую кислоту (8,23 г, 85,7 ммоль) и энергично перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме и осадок разбавляют водой, устанавливают рН=7 с помощью 5н. №ОН, и несколько раз экстрагируют смесь этилацетатом и ТГФ. После высушивания объединенной органической фазы (Ν;·ι₂8Ο₄) фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением 2,20 г (100%) вышеназванного соединения. МС (т/ζ): 381 (М+).

Препаративный пример 79. 3,5-Дихлор-4-[(К)-2-оксо-1-(1-трифторметансульфонил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-7-ил)пирролидин-3-илметил] фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты и 3,5-дихлор-4-[(К)-2-оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-7-ил)пирролидин-3-илметил] фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

При 0°С раствор (К)-3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-7ил)пирролидин-2-она (2,10 г, 5,52 ммоль) в пиридине (50 мл) по каплям обрабатывают трифталатным ангидридом (4,99 г, 17,7 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляют СН₂С1₂ и промывают 1н. НС1 (3х 300 мл). Органический слой высушивают (Ν;·ι₂8Ο₄) и растворитель удаляют с получением 2,93 г (82%) смеси вышеназванных продуктов. МС (т/ζ): 645 (М+).

- 26 015675

Согласно схеме N. 4.5.6.7-тетрагидро-1Н-индазол-6-иламин получают из 1Н-индазол-6-иламина при гидрировании. применяя 5% КЕ/С в качестве катализатора. При обработке 4.5.6.7-тетрагидро-1Ниндазол-6-иламина альдегидом в присутствии NаВН(ОАс)₃ получают пиразол. Удаление бензильной защитной группы с помощью СН₃8О₃Н в присутствии диметилсульфоксида позволяет получить фенол. который затем переводят в трифлат. Конечный продукт получают путем обработки трифлата различными бороновыми кислотами или эфирами при стандартных условиях реакции сочетания Сузуки. т. е. в присутствии Рб(РРЕ₃)₄ и №ьС’О₃.

Препаративный пример 80. 4.5.6.7-Тетрагидро-1Н-индазол-6-иламин.

Смешивают 1Н-индазол-6-иламин (12.45 г. 93.6 ммоль) и 5% КЕ/С (6.13 г) в этаноле (300 мл) и нагревают при 120°С в течение 72 ч при давлении Н₂ ~1000 ρκί. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют через слой Ну£1о. Растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт очищают 10% 2 М ΝΉ₃ в МеОН в СН₂С1₂ и смесь фракций повторно очищают 15% 2 М ΝΉ₃ в МеОН в СН₂С1₂ с получением 4.80 г (37%) вышеназванного продукта. МС (т/ζ): 138 (М+1).

Препаративный пример 81. (3К)-3-(4-Бензилокси-2.6-дихлорбензил)-1-(4.5.6.7-тетрагидро-1Ниндазол-6-ил)пирролидин-2-он.

Раствор (К)-4-((К)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2.6-дихлорбензил)-4-оксобутиральдегида. препаративный пример 38. (8.17 г. 15.5 ммоль) в СН₂С1₂ (100 мл) добавляют к раствору 4.5.6.7-тетрагидро-1Н-индазол-6-иламина (2.13 г. 15.5 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре в атмосфере Ν₂. К реакционной смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (9.89 г. 46.7 ммоль) и перемешивают в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме и твердое вещество экстрагируют этилацетатом. водой и насыщенным NаНСО₃. Органическую фазу высушивают (№₂8О₄). фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают способом хроматографии на силикагеле с градиентом от 0 до 10% метанола в СН₂С1₂ с получением 3.93 г (54%) вышеназванного соединения. МС (т/ζ): 470 (М+).

Препаративный пример 82. (3К)-3-(2.6-Дихлор-4-гидроксибензил)-1-(4.5.6.7-тетрагидро-1Ниндазол-6-ил)пирролидин-2-он.

К раствору (3К)-3-(4-бензилокси-2.6-дихлорбензил)-1-(4.5.6.7-тетрагидро-1Н-индазол-6-ил)пирролидин-2-она (3.93 г. 8.36 ммоль) в диметилсульфоксиде (45 мл) добавляют метансульфоновую кислоту (13.23 г. 138 ммоль) и энергично перемешивают смесь в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме и осадок разбавляют водой. устанавливают рН=7 с помощью 5н. №ЮН и несколько раз экстрагируют смесь этилацетатом и ТГФ. После высушивания объединенной органической фазы (№1₂8О₄) фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением 3.60 г (100%) вышеназванного соединения. МС (т/ζ): 381 (М+).

Препаративный пример 83. 3.5-Дихлор-4-[(К)-2-оксо-1-(1-трифторметансульфонил-4.5.6.7тетрагидро-1Н-индазол-6-ил)пирролидин-3-илметил]фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты и 3.5-дихлор-4-[(К)-2-оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4.5.6.7-тетрагидро-2Н-индазол-6-ил)пирролидин-3-илметил] фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

При 0°С раствор (К)-3-(2.6-дихлор-4-гидроксибензил)-1-(4.5.6.7-тетрагидро-1Н-индазол-6-ил)пирролидин-2-она (3.58 г. 9.42 ммоль) в пиридине (100 мл) по каплям обрабатывают трифталатным ангидридом (8.52 г. 30.2 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляют СН₂С1₂ и промывают 1н. НС1 (3x600 мл). Органический слой высушивают (№-1₂8О₄) и удаляют растворитель с получением 5.12 г (84%) смеси вышеназванных продуктов. МС (т/ζ): 645 (М+).

Препаративный пример 84. 7-(4.4.5.5-Тетраметил-[1.3.2]диоксаборолан-2-ил)имидазо[1.2а]пиридин.

Смешивают 7-хлоримидазо[1.2-а]пиридин (500.4 г. 3.28 моль). бис(пинаколато)дибор (999 г. 3.93 моль). трициклогексилфосфин (92 г; 328.06 ммоль) и калия ацетат (483 г; 4.92 моль) в диглиме (простом диметиловом эфире диэтиленгликоля) (4 л) и воде (4.83 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют ацетат палладия(11) (36.81 г. 163.96 ммоль) и дополнительное количество диглима (1л) и нагревают до 100°С в течение 17 ч. Реакцию охлаждают. добавляют карбонат калия (340 г. 2.46 моль) и перемешивают 18 ч. Суспензию отфильтровывают и твердое вещество промывают диглимом (2х 1 л).

Твердое вещество суспендируют в воде (5 л) и затем фильтруют и промывают водой (2x1 л) и гептаном (1 л). Твердое вещество высушивают в вакуумной печи при 60°С с получением 695.1 г (90%) вышеназванного продукта. МС (т/ζ): 245 (М+1).

- 27 015675

Схема О

Согласно схеме О, дихлортолуол переводят в боронат с помощью С-Н активации, катализируемой 1г. Боронат присоединяется к пара-бромфторбензолу в реакции сочетания Сузуки с получением биарилтолуола. Биарилтолуол бромируют в положении бензила, применяя ΝΒ8 в условиях радикального бромирования.

Препаративный пример 85. 4-Бромметил-3,5-дихлор-4'-фторбифенил.

Стадия 1). Смесь 1,3-дихлортолуола (250 мл, 1,95 моль), гептана (625 мл), бис(пинаколато)дибора (237,9 г, 937 ммоль), 2,2'-бипиридина (3,08 г, 19,47 ммоль), и ди-хлорбис((1,2,5,6-эта)-1,5циклооктадиен)дииридия (0,662 г; 0,98 ммоль) нагревают при 100°С в течение 4 ч. Смесь охлаждают до 55°С и добавляют 940 мл трет-бутилметилового эфира. Раствор пропускают через 133 г флэш-силикагеля и силикагель промывают 200 мл трет-бутилметилового эфира. Растворитель заменяют изопропанолом (приблизительно 1л) и перемешивают суспензию при 5°С в течение 1 ч. Твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают 200 мл холодного изопропанола. Твердое вещество высушивают под вакуумом с получением 410 г (73% выход) 2-(3,5-дихлор-4-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана в виде грязно-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (СЭС1₃. 500 МГц) δ 1,34 (12Н, с), 2,48 (3Н, с), 7,68 (2Н, с).

Стадия 2). К суспензии 2-(3,5-дихлор-4-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана (119 г; 414,64 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (240 мл) в атмосфере азота, добавляют пара-бромфторбензол (57 мл; 518,54 ммоль), воду (120 мл), карбонат калия (115,7 г; 828,79 ммоль), трифенилфосфин (2,72 г; 10,37 ммоль) и Р6(ОЛс)₂ (0,47 г; 2,09 ммоль). Смесь нагревают при 80°С в течение 12 ч и затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляют 240 мл трет-бутилметилового эфира и 480 мл воды, и затем слои разделяют. Органический слой промывают водным раствором ТМТ (тритиоциануровая кислота, гидрат тринатриевой соли, 5 г) в 120 мл, а затем насыщенным водным №1С1 (120 мл). Органический слой заменяют на приблизительно 600 мл изопропанола с целью получения суспензии. Добавляют воду (120 мл) и суспензию охлаждают до 3°С. Твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают 120 мл холодного метанола. Твердое вещество высушивают под вакуумом с получением 92,8 г 3,5-дихлор-4'-фтор-4-метилбифенила в виде светло-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (СЦС1₃, 500 МГц) δ 2,49 (3Н, с), 7,13 (2Н, т, 1=9 Гц), 7,46 (2Н, с), 7,49 (2Н, дд, 1=9, 5 Гц).

Альтернативная стадия 2). Суспензию 2-(3,5-дихлор-4-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана (300 г, 1,05 моль) в 2 л изопропанола перемешивают под защитным слоем азота. Добавляют парабромфторбензол 61619 (150 мл; 1,36 моль), а затем водный раствор карбоната калия (160,5 г; 1,15 моль) в 300 мл воды. Воронку промывают 400 мл изопропанола. Добавляют трифенилфосфин (12,3 г; 46,89 ммоль) и Р6(ОАс)₂ (2,35 г; 10,47 ммоль) и смесь нагревают при 75°С в течение 8 ч. Добавляют воду (300 мл) и оставляют смесь охлаждаться до комнатной температуры с получением суспензии. Суспензию охлаждают на ледяной бане, твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают 350 мл смеси 6:1 1РА-вода. Твердое вещество высушивают в вакуумной печи при комнатной температуре в течение ночи с получением 345 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт суспендируют в 2,2 л этанола и нагревают при 70°С с получением раствора. Добавляют Эагсо (35 г) и перемешивают в течение 30 мин. Смесь фильтруют через слой Нуйо (целит) и оставляют раствор охлаждаться до комнатной температуры для получения суспензии. Суспензию охлаждают до 5°С, твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают холодным этанолом (530 мл). Твердое вещество высушивают под вакуумом с получением 230 г 3,5-дихлор-4'-фтор-4-метилбифенила в виде грязно-белого твердого вещества (86% выход).

Стадия 3). К суспензии 3,5-дихлор-4'-фтор-4-метилбифенила (138 г; 541 ммоль) в 965 мл ацетонитрила, добавляют Ν-бромсукцинимид (109 г; 603 ммоль), и затем добавляют дополнительное количество 140 мл ацетонитрила (промывание). Добавляют бензоилпероксид (1,37 г; 5,5 ммоль) и смесь нагревают при 80°С в течение 2,5 ч. Добавляют тиосульфат натрия (1,75 г) в 276 мл воды и оставляют смесь постепенно охлаждаться. Добавляют к смеси еще 138 мл воды при 55°С и вводят затравку кристаллов 4бромметил-3,5-дихлор-4'-фторбифенила. После того как температура суспензии достигнет комнатной,

- 28 015675 добавляют еще 280 мл воды и суспензию охлаждают на ледяной бане. Твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают 275 мл холодного метанола и высушивают с получением 170 г (94%) 4бромметил-3,5-дихлор-4'-фторбифенила в виде твердого вещества.

Оптимальная очистка - уменьшение содержания основной примеси от 2 до 1%. 100 г порцию вышеуказанного материала суспендируют в 200 мл АСЫ и нагревают до 75°С. Добавляют метанол (200 мл), позволяя температуре уменьшиться до 54°С. Суспензию охлаждают на ледяной бане и твердое вещество собирают путем фильтрации. Твердое вещество высушивают под вакуумом с получением 79,5 г 4бромметил-3,5-дихлор-4'-фторбифенила в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆, 500 МГц) δ 4,81 (2Н, с), 7,31 (2Н, т, 6=9 Гц), 7,82 (2Н, дд, 6=9, 5 Гц), 7,83 (2Н, с).

Альтернативная стадия 3). Очищают 55-галлоновый облицованный стеклом реактор. Загружают 3,5-дихлор-4'-фтор-4-метилбифенил (7712 г) и хлорбензол (77 л) и начинают перемешивание. Добавляют ΝΒ8 (6457 г) и продолжают перемешивание. Добавляют бензоилпероксид (73 г), продолжают перемешивание и медленно нагревают реакционную смесь до 85°С. После снижения экзотермы продолжают нагревать реакционную смесь до 120°С и поддерживают эту температуру реакции до тех пор, пока реакция согласно данным ГХ не будет завершена (1-2 ч). Охлаждают реакционную смесь до 50-55°С и гасят тиосульфат пентагидратом натрия (224 г) в воде (25,4 л), затем перемешивают смесь в течение как минимум 30 мин. Слои разделяют. Органический слой промывают водой (1x20 л). Водные промывки еще раз экстрагируют (стадии 8 и 10) хлорбензолом (1x6 л). Органические фазы объединяют, высушивают Мд8О₄, добавляют древесный уголь и хорошо перемешивают. Смесь фильтруют через воронку Бюхнера, применяя стекловолоконный фильтр, промывают метиленхлоридом (3x500 мл). Фильтрат концентрируют до ~3 л суммарного объема; красное масло выпаривают вместе с изопропанолом (3x7 л) для удаления всего остаточного хлорбензола (изопропанол можно заменить метанолом).

Круглодонную колбу с широким горлом помещают в охлаждающую баню, масло разбавляют метанолом (5 л) и энергично перемешивают до осаждения продукта. Смесь разбавляют дополнительным количеством метанола (10 л) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Охлаждают смесь до 0-5°С (баня со льдом/водой) в течение как минимум 2 ч. Твердое вещество фильтруют на воронке Бюхнера, применяя полипропиленовую фильтровальную ткань. Твердое вещество промывают метанолом (3x4 л, -20°С). Твердое вещество помещают на поддон и высушивают в вакуумной печи при 25°С до 30°С в течение как минимум 12 ч.

Схема Р

1) Н_г, Р(ГС, МН₄ОН , 2) ди-п-толуоил-Ц-винная кислота.

АсС1

перекристаллизация

1/2 ОТТА

К_ЕСО_Э АСК. Н_гО

Согласно схеме Р, 5-нитроиндазол защищают в виде Ν-ацетилпроизводного и затем нитрогруппу и бензольное кольцо восстанавливают в условиях гидрирования в присутствии аммиака. Аммиак приводит к деацилированию при восстановительных условиях. Образовавшийся рацемический амин разделяют с помощью ди-п-толуоилвинной кислоты. Образовавшуюся разделенную соль переводят в свободное основание путем перемешивания суспензии соли с карбонатом калия в АСЫ/воде. В качестве альтернативы, можно избежать образования защищенного ацетила и сразу восстановить 5-нитроиндазол.

Альтернативный препаративный пример амина без ацетильной защитной группы.

Смесь 25 г 5-нитроиндазола, 500 мл 8,3 М гидроксида аммония и 25 г 10% палладия-на-углероде с влажностью 50% нагревают при 100°С при давлении водорода 200 рз1 в течение 24 ч. 10 г порцию этой смеси очищают способом хроматографии, применяя смесь ЫН₃/МеОН/СН₂С1₂ с получением 235 мг (58% расчетный выход) рацемического амина (К,8)-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)амин. Рацемический амин разделяют, как описано в способе получения препаративного примера 86.

Препаративный пример 86. (8)-(4,5,6,7-Тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)амин-1/2 ОТТА.

Стадия 1). Коммерчески доступный 5-нитроиндазол (100 г, 613 ммоль) растворяют в 2 л ТГФ и затем добавляют триэтиламин (260 мл; 1,87 моль). Раствор перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока все твердое вещество не перейдет в раствор, и затем добавляют ангидрид уксусной кислоты (94 г; 927 ммоль). После 2 ч при комнатной температуре добавляют 2 л ЕЮАс и экстрагируют смесь 1н. НС1 (2x800 мл). Органическую фазу промывают водным бикарбонатом натрия, а затем насыщенным водным ЫаС1. Органическую фазу высушивают сульфатом магния и концентрируют до образования густой суспензии. Добавляют трет-бутилметиловый эфир (300 мл) и фильтруют суспензию. Собирают твер

- 29 015675 дое вещество, промывают трет-бутилметиловым эфиром и высушивают под вакуумом с получением 113 г (90%) 1-(5-нитроиндазол-1-ил)этанона в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹Η ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ 8,70 (д, 1Η, 1=2, 0 Гц), 8,58 (д, 1Η, 1=9,5 Гц), 8,44 (дд, 1Η, 1=7,0, 2,0 Гц), 8,31 (с, 1Η), 2,84 (с, 1Η).

Стадия 2). Применяя водород с давлением 200 ρκί, повышают давление смеси 100 г 1-(5нитроиндазол-1-ил)этанона и 100 г 10% Ρά/С (50% влажность) в 2 л концентрированного гидроксида аммония (7,7 М) и нагревают при 100°С в течение 24 ч. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, фильтруют через слой Ηγίΐο (целит) и промывают гидроксидом аммония. Выпаривают растворитель под вакуумом до примерно 300-400 г. Добавляют метанол (100 мл) и растворитель удаляют под вакуумом с получением 310 г раствора. Этот раствор разбавляют 1,8 л метанола и медленно добавляют дип-толуоил-Ь-винную кислоту (ЭТТА) (37,7 г, 97,6 ммоль) в 250 мл теплого метанола и затем промывают в 250 мл метанола. Через 30 мин твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают метанолом (3x100 мл). Твердое вещество высушивают под вакуумом с получением 52,9 г белого твердого вещества. Порцию указанного твердого вещества (50 г) суспендируют в 1,5 л метанола и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Суспензию оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Твердое вещество собирают путем фильтрации и высушивают под вакуумом с получением 47,5 г белого твердого вещества. Порцию указанного твердого вещества (47,3 г) суспендируют в 1,42 л смеси 1:1 МсОИ/вода при 75°С в течение 1 ч и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Твердое вещество собирают и высушивают под вакуумом с получением 42,3 г разделенной соли, (8) -(4,5,6,7тетрагидро-Ш-индазол-5-ил)амин-1/2 ЭТТА, в виде твердого белого вещества, 96% ее. (Альтернативная процедура с применением 71 объема (мл/г) смеси 1:2 метанол/вода позволяет получить подобный ее в одной суспензии.) МС (т/ζ): 138 (М+1 для амина).

Препаративный пример 87.

(8)-(4,5,6,7-Тетрагидро-1Η-индазол-5-ил)амин.

5,98 г (8,0 ммоль) (8)-(4,5,6,7-Тетрагидро-1Η-индазол-5-ил)амин·1/2 ЭТТА, 5,58 г (40 ммоль) карбоната калия, 72 мл ацетонитрила и 1,45 мл воды помещают в колбу и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Оставляют охлаждаться до комнатной температуры и фильтруют. Твердое вещество промывают ацетонитрилом (2x10 мл) и фильтрат выпаривают под вакуумом до образования масла. Добавляют 10 мл ацетонитрила и вносят затравку в виде (8)-(4,5,6,7тетрагидро-Ш-индазол-5-ил)амина. Через 1,5 ч суспензию фильтруют, промывают 3 мл ацетонитрила и высушивают под вакуумом с получением 0,73 г (33%) амина (8)-(4,5,6,7-тетрагидро-Ш-индазол-5ил)амин в виде твердого белого вещества. МС (т/ζ): 138 (М+1).

Кристаллизованный (8) -(4,5,6,7-тетрагидро-1Η-индазол-5-ил)амин растворяют в АСN и применяют для восстановительного аминирования порции соединения примера 88. Альтернативным образом, этот амин применяют в примере 88, используя амин, растворенный в растворе ΑΟΝ, без выделения кристаллического амина.

Схема О

Согласно схеме О, лактоновый спирт защищают ίη δίΐιι в виде ТМ8 эфира и алкилируют, применяя Ь1ИМО8 в качестве основания, посредством биарилбензилбромида из препаративного примера 85. ТМ8 защитную группу удаляют во время обработки. Алкилированный лактон открывают в основных условиях с получением диол-карбоксилата. При расщеплении диола перйодной кислотой получают альдегид. Нейтрализация во время обработки позволяет получить альдегид в закрытой форме после захвата фрагментом карбоновой кислоты. Закрытую форму альдегида переводят в нециклизованную промежуточную

- 30 015675 аминокислоту путем восстановительного аминирования. Нагревание промежуточного соединения позволяет получить лактамовый продукт.

Специалист в данной области поймет, что промежуточное соединение О,, из схемы О может быть изображено, как показано ниже, и может существовать в равновесии с несколькими формами, как показано. Поэтому изображение о,, включает каждую из этих форм:

Препаративный пример 88. (3К,58)-3-(3,5-Дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-5-гидроксиметилдигидрофуран-2-он.

Коммерчески доступный (8)-5-гидроксиметилдигидрофуран-2-он (33,0 г, 284 ммоль) растворяют в 450 мл ТГФ и затем добавляют 31,2 г (427 ммоль) диметилэтиламина вместе с 50 мл ТГФ (смыв). Смесь помещают в атмосферу азота и охлаждают на ледяной/водной бане. Добавляют триметилсилилхлорид 39,8 мл (313 ммоль), поддерживая температуру ниже 13°С. Смесь фильтруют и остаток с фильтра промывают ТГФ (2x100 мл). Раствор лактона, защищенного ТМ8 (триметилсилилом) охлаждают до -78°С и добавляют 4-бромметил-3,5-дихлор-4'-фторбифенил (71,2 г, 213 ммоль). Добавляют 1 М раствор гексаметилдисилазида лития в ТГФ (264 мл, 264 ммоль) в течение 1 ч при температуре от -65 до -78°С. После перемешивания в течение 1 ч, 600 мл раствора 120 мл концентрированной фосфорной кислоты добавляют в воду. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляют 1 л этилацетата и смесь перемешивают в течение 10 мин. Фазы разделяют. Органическую фазу промывают водой (2x500 мл). Растворитель выпаривают до получения приблизительно 250 мл раствора и добавляют дополнительно 250 мл ЕЮАс. Растворитель выпаривают, пока не останется приблизительно 300-350 мл раствора. Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником и добавляют 494 мл гептана. Суспензию оставляют охлаждаться до комнатной температуры, твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают гептаном (2x100 мл). Твердое вещество высушивают под вакуумом с получением 62,1 г (59%) вышеназванного соединения. МС (т/ζ): 369 (М+1, ³⁵С1), 371 (М+1, ³⁷С1).

Препаративный пример 89. Альтернативная процедура для получения (3К,58)-3-(3,5-дихлор-4'фторбифенил-4 -илметил)-5-гидроксиметилдигидрофуран-2-он:

ТрИТМЛ-О

К 50 мл ТГФ и 2,4 мл (16,9 ммоль) диизопропиламина при -78°С, добавляют 10,6 мл Н-ВиЬ1 (1,6 М в гексане). Раствор нагревают до -25°С и затем повторно охлаждают до -78°С. Добавляют раствор 5,5 г (8)-5-тритилоксиметилдигидрофуран-2-она (полученного с помощью процедуры, описанной в литературе, Сйак^аЬο^ίу, Т.К; е1 а1., Тетрайебгоп, 2004, 60, 8329-8339; может быть также куплен) в 60 мл ТГФ в течение 15 мин. Через 1 ч, добавляют раствор 5,64 г (16,9 ммоль) 4-бромметил-3,5-дихлор-4'-фторбифенила в 40 мл ТГФ в течение 20 мин. Оставляют смесь нагреваться до 15°С в течение ночи, при этом происходит распределение между водным хлоридом аммония и дихлорметаном. Слои разделяют, органический слой промывают соляным раствором и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают с получением пены.

(3К,58)-3-(3,5-Дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-5-тритилоксиметилдигидрофуран-2-он повторно растворяют в 30 мл дихлорметана и 50 мл метанола, содержащего 0,5 мл концентрированной НС1. Смесь перемешивают в течение ночи и нейтрализуют водным бикарбонатом натрия. Большая часть метанола и дихлорметана удаляется. Продукт экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают водой и затем соляным раствором. Растворитель выпаривают и хроматографируют продукт на флэш-силикагеле, применяя смесь от 5 до 25% ацетона в метиленхлориде. продукт, содержащий фракции, выпаривают и повторно кристаллизуют из этилацетата и гептана с получением 2,5 г (44% выход) (3К,58)-3-(3,5-дихлор4'-фторбифенил-4-илметил)-5-гидроксиметилдигидрофуран-2-она.

Препаративный пример 90. (К)-3-(3,5-Дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-5-гидроксидигидрофуран-2-он.

- 31 015675

К (3Я,58)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-5-гидроксиметилдигидрофуран-2-ону (375 г, 1,015 ммоль), растворенному в 5 объемах ТГФ, добавляют 750 мл 2н ΝαΟΗ. Через 40 мин, добавляют перйодную кислоту (375 г, 1,644 ммоль), растворенную в 1,125 мл воды, в течение 17 мин (Т_тах 33°С). Добавляют Е1ОАс (3 л), а затем 800 мл 5,0н. НС1 и 600 мл воды. Слои встряхивают и затем разделяют. Органический слой промывают 100 г тиосульфата натрия в 1 л воды, затем 1 л воды, и затем 700 мл насыщенного №1С1 в воде. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и затем заменяют на 4 объема (1500 мл) гептана. Твердое вещество собирают путем фильтрации и высушивают под вакуумом. Повторно суспендируют образовавшееся твердое вещество в 3 объемах (1 л) ацетонитрила при 55°С. Смесь охлаждают на ледяной бане и твердое вещество собирают путем фильтрации. Твердое вещество высушивают под вакуумом с получением 273 г (78% выход) вышеназванного соединения в виде твердого белого вещества. МС (т/ζ) : 355 (М+1, ³⁵С1), 357 (М+1, ³⁷С1).

Препаративный пример 91. Выделение нециклизованной промежуточной (Я)-2-(3,5-дихлор-4'фторбифенил-4-илметил)-4-[(8)-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)амино]масляной кислоты.

К раствору 0,30 г (2,2 ммоль) (8)-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)амина в 15 мл АСЫ при 43°С, добавляют 0,732 г (2,05 ммоль) (Я)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-5-гидроксидигидрофуран2-она. Смесь нагревают при 50°С в течение 0,5 ч и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Добавляют 0,70 г (3,3 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия. Через 2,5 ч, добавляют дополнительную партию триацетоксиборогидрида натрия (100 мг). Через 1 ч нагревают до 50°С и медленно добавляют 15 мл воды. Оставляют охлаждаться до комнатной температуры и перемешивают суспензию в течение ночи. Твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают водой (2x5 мл). Перемешивают влажный осадок с фильтра с 15 мл ацетонитрила и фильтруют. Промывают осадок ацетонитрилом (2x5 мл) и высушивают в вакуумной печи с получением 0,65 г (62%) вышеназванного соединения в виде твердого вещества. МС (т/ζ): 476 (М+1, ³⁵С1), 478 (М+1, ³⁷С1).

Схема Я

Согласно схеме Я хиральный оксазолидинон ацилируют пент-4-еноилхлоридом и алкилируют 4бромэтил-3,5-дихлор-4'-фторбифенилом с образованием алкенового соединения с рядом альфа-хиральных центров. Бифенильное соединение озонируют с образованием альдегида. Восстановительное аминирование альдегида хиральным аминоиндазолом позволяет получить ациклическое промежуточное соединение, которое циклизуется в условиях реакции с образованием лактама.

Препаративный пример 92. (Я)-4-Бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-он.

(Я)-4-Бензил-2-оксазолидинон (5,906 г, 33,33 ммоль) и 4-пентеноилхлорид (4,54 г, 38,33 ммоль) растворяют в ТГФ (50 мл). Охлаждают смесь на бане с сухим льдом и ацетоном, и по каплям добавляют н-бутиллитий (36,66 ммоль; 14,66 мл; 10,12 г) при -78°С. Смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин и затем нагревают до температуры окружающей среды. Раствор гасят 60 мл насыщенного хлорида аммония и затем экстрагируют 60 мл МТВЕ. Органическую фазу отделяют и высушивают над сульфатом магния. Осушитель фильтруют и концентрируют под вакуумом до образования масла (6,96 г). ЖХМС=100% 260 ати (М+1).

Препаративный пример 93. (Я)-4-Бензил-3-[(8)-2-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)пент-4еноил]оксазолидин-2-он.

(Я)-4-Бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-он (3,86 ммоль, 1,00 г) растворяют в ТГФ (2 мл) и смесь охлаждают на бане с сухим льдом и ацетоном. По каплям при -78°С в атмосфере азота добавляют литий бис(триметилсилил)амид (4,24 моль; 4,24 мл). Смесь перемешивают при -78°С в течение 10 мин, и затем нагревают до -25°С в течение 1 ч. Смесь еще раз охлаждают до -78°С и добавляют по каплям 4

- 32 015675 бромметил-3,5-дихлор-4'-фторбифенил (4,43 ммоль; 1,48 г) в ТГФ (2 мл) при -78°С. Реакцию нагревают до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение ночи анализ ЖХМС указывал на 2 пика. Смесь очищают с помощью силикагеля, применяя смеси гексан - 1:1 Е1ОАс/гексан с получением 1,3 г масла/пены. \\Ύ=65,8%, ЖХМС=89,6% (М+1=512,0).

Препаративный пример 94. (К)-4-((К)-4-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-4-оксобутиральдегид.

(К)-4-Бензил-3-[(8)-2-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-он (1,95 ммоль; 1,00 г) растворяют в дихлорметане (10 мл) и метаноле (1 мл). Смесь охлаждают до -78°С на бане с сухим льдом и ацетоном и пропускают озон под поверхностью реакции с экотермой до -71 °С. Реакционная смесь становится голубой и затем под действием азота становится прозрачной. По каплям добавляют диметилсульфоксид (2 мл; 27,20 ммоль) при -78°С. Раствор нагревают до температуры окружающей среды и затем тестируют с помощью крахмальной бумаги с ΚΙ (тест является отрицательным). Растворители удаляют под вакуумом, экстрагируют МТВЕ, промывают буфером с рН=7, водой и соляным раствором. Органическую фазу концентрируют под вакуумом с получением белого некристаллического твердого вещества (0,81 г). ЖХМС (М+1=515,39).

Препаративный пример 95. (К)-3-(3,5-Дихлор-4'-трет-бутоксикарбонилбифенил-4-илметил)-1-(1трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4-ил)пирролидин-2-он и (К)-3-(3,5-дихлор-4'трет-бутоксикарбонилбифенил-4-илметил)-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол4-ил)пирролидин-2-он.

Смесь препаративного примера 73 (0,66 г, 1,02 ммоль), 4-трет-бутоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,27 г, 1,23 ммоль), карбоната натрия (0,33 г, 3,07 ммоль) в ТГФ (15 мл) и воде (5 мл) доводят до температуры 60°С. К смеси при 60°С, добавляют Рб(РРй₃)₄ (0,06 г, 0,05 ммоль). Температуру реакции поднимают до 80°С и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой и соляным раствором. Органический слой высушивают Ща₂8О₄), растворитель удаляют в вакууме и очищают неочищенный продукт на силикагеле, применяя смеси от 100% гексана до 50% этилацетата в гексане с получением 0,61 г вышеназванной смеси. МС 672 (М+).

Препаративный пример 96. (К)-3-(3,5-Дихлор-4'-гидроксикарбонилбифенил-4-илметил)-1-(1трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4-ил)пирролидин-2-он.

(К)-3-(3,5-Дихлор-4'-гидроксикарбонилбифенил-4-илметил)-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-4-ил)пирролидин-2-он.

Раствор препаративного примера 98 (0,61 г) в СН₂С1₂ (4 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (2 мл) при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением 0,5 г вышеназванной смеси. МС (т/ζ): 615 (М-).

Препаративный пример 97. 2-[3,5-Дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4илметил]-5-(1-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4-ил)пирролидин-2-он и 2-[3,5дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-5-(2-трифторметансульфонил-

4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-4-ил)пирролидин-2-он.

Раствор препаративного примера 99 (0,5 г, 0,81 ммоль) в СН₂С1₂ (25 мл) обрабатывают 1,1'карбонилдиимидазолом (0,27 г, 1,62 ммоль) при 25°С в течение 0,5 ч. К смеси добавляют гидрохлорид 4трифторметилпиперидин (0,23 г, 1,22 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,21 мл, 1,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 12 ч. Реакцию разбавляют СН₂С1₂ и промывают НС1 (1н) и водой. Органический слой высушивают Ща₂8О₄), растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт очищают на силикагеле, применяя 50% этилацетат в гексане с получением 0,36 г вышеназванной смеси. МС (т/ζ): 751 (М+).

- 33 015675

Препаративный пример 98. 2,5,6,7-Тетрагидроиндазол-4-он.

К 1,3-циклогександиону (22,4 г, 0,19 моль), добавляют трет-бутоксибис(диметиламино)метан (23,1 г, 0,19 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляют гидразиндигидрохлорид (20,55 г, 0,19 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляют муравьиную кислоту (50 мл). Температуру реакции поднимают до 100°С и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и экстрагируют смесью 3:1 хлорформ:1РА (10x60 мл каждого). Органические фазы объединяют и высушивают над сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования остаток помещают на силикагелевую колонку и быстро вымывают этилацетатом с получением 21,6 г (82%) требуемого продукта в виде беловато-серого твердого веществ. ЯМР соответствует указанной структуре. МС (т/ζ): 137 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 99. Трет-бутиловый эфир 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоновой кислоты и трет-бутиловый эфир 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты.

К смеси 2,5,6,7-тетрагидроиндазол-4-она (23,0 г, 169 ммоль) в дихлорметане (750 мл), добавляют №№диметил-4-пиридинамин (25,02 г, 203 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (44,2 г, 230 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрируют до 1/3 ее объема, помещают на силикагелевую колонку и быстро вымывают 50% этилацетатом в гексане с получением 30,1 г (75%) требуемого продукта в виде смеси двух изомеров.

Препаративный пример 100. Трет-бутиловый эфир 4-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты и 4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-4-ол.

К смеси трет-бутилового эфира 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты (30,0 г, 127 ммоль) в дихлорметане, добавляют тетрагидроборат натрия (6,31 г, 165 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при

- 34 015675 комнатной температуре в течение 1 ч. Результаты ТСХ указывают, что превращение прошло менее чем на 10%. К смеси добавляют метанол (5 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Результаты ТСХ указывают на завершение реакции. Реакционную смесь помещают на силикагелевую колонку и быстро вымывают этилацетатом с получением 10,2 г (34%) требуемого продукта в виде бесцветного масла, и затем быстро вымывают 20% метанолом в дихлорметане с получением 7 г (40%) продукта без Ьос защиты 4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-4-ол. ЖХМС (контур): 139 (М-Вос + Н)⁺.

Препаративный пример 101. Трет-бутиловый эфир 4-азидо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоновой кислоты и трет-бутиловый эфир 4-азидо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты.

К трет-бутиловому эфиру 4-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоновой кислоты и третбутиловому эфиру 4-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты (1,86 г, 7,81 ммоль) в толуоле (35 мл), добавляют дифенилфосфоазид (3,01 г, 2,36 г) и 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундец-7-ен (1,66 г, 10,9 ммоль). Смесь перемешивают при 80°С в течение 1,5 ч и затем реакцию охлаждают и концентрируют. Остаток растворяют в дихлорметане, помещают на силикагелевую колонку и быстро вымывают 25% этилацетатом в гексане с получением 1,83 г (89%) требуемого продукта в виде бесцветного масла. (Продукт содержал примерно 5% дифенилфосфоазида, но его применяли как есть).

Препаративный пример 102. Трет-бутиловый эфир 4-амино-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1карбоновой кислоты и трет-бутиловый эфир 4-амино-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты.

К раствору трет-бутилового эфира 4-азидо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира 4-азидо-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты (1,83 г, 6,95 ммоль) в метаноле (100 мл) в сосуде для гидрирования добавляют 10% палладий-на-углероде (0,36 г). Смесь перемешивают в атмосфере водорода (30 ры) в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита с целью удаления катализатора. Фильтрат концентрируют и очищают с помощью 8СХ колонки с получением 1,44 г (87%) требуемого продукта в виде бесцветного масла.

Препаративный пример 103. Трет-бутиловый эфир (К)-4-[3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-2оксопирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоновой кислоты и трет-бутиловый эфир (К)-4-[3(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-2-оксопирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты.

К смеси аминов трет-бутиловый эфир 4-амино-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоновой кислоты/трет-бутиловый эфир 4-амино-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты (6,85 г, 28,9 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (40 мл), добавляют (К)-4-((К)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6дихлорбензил)-4-оксобутиральдегид (15,2 г, 28,9 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (19,1 г, 86,6 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем при 70°С в течение 1 ч. Реакцию охлаждают и концентрируют. Остаток распределяют между этилацетатом и водой, органическую фазу высушивают и остаток очищают на силикагелевой колонке с получением 15 г (91%) требуемого продукта в виде смеси.

Препаративный пример 104. Трет-бутиловый эфир (К)-4-[3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-2оксопирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоновой кислоты и трет-бутиловый эфир (К)-4-[3(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-2-оксопирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты.

К раствору трет-бутилового эфира (К)-4-[3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-2-оксопирролидин-1- 35 015675 ил]-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (Я)-4-[3-(4-бензилокси2,6-дихлорбензил)-2-оксопирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты (15,0 г, 26,3 ммоль) в метаноле (250 мл) в круглодонной колбе добавляют 20% гидроксид палладия-на-углероде (3,0 г). Реакционную смесь перемешивают под баллоном водорода в течение 1 ч. Фильтруют через слой целита и концентрируют остаток с получением 11,36 г (90%) требуемого смешанного продукта в виде белого твердого вещества.

Препаративный пример 105. Трет-бутиловый эфир (Я)-4-[3-(2,6-дихлор-4-трифторметансульфонилоксибензил)-2-оксопирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоновой кислоты и третбутиловый эфир (Я)-4-[3 -(2,6-дихлор-4-трифторметансульфонилоксибензил)-2-оксопирролидин-1-ил]-

4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты.

Раствор трет-бутилового эфира (Я)-4-[3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-2-оксопирролидин-1-ил]-

4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (Я)-4-[3-(2,6-дихлор-4гидроксибензил)-2-оксопирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты (11,4 г, 23,7 ммоль) в пиридине (20 мл) охлаждают до 0°С и добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (8,67 г, 30,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают от 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают три раза НС1 (1 н.). Органическую фазу отделяют и высушивают над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют с получением неочищенного продукта и затем очищают способом флэш-хроматографии, применяя 50% этилацетат в гексане, с получением 10,6 г (73%) требуемого продукта в виде смеси двух региоизомеров.

Пример 1. (±)-3-(2,6-Дихлор-4-метоксибензил) -1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин2-он.

3-(2,6-Дихлор-4-метоксибензил)-1-(3-диметиламинометилен-4-оксоциклогексил)пирролидин-2-он растворяют в этаноле (препаративный пример 24) (50 мл), и гидразингидрате (2,6 мл, 54 ммоль), перемешивают образовавшийся оранжевый раствор в течение 3 дней при комнатной температуре. Смесь концентрируют до сухости, разбавляют этанолом (15 мл) и эфиром (20 мл), охлажденным до 0°С, и фильтруют с получением 3,6 г желто-коричневого твердого вещества 68%. МС (т/ζ): 394 (М+1).

- 36 015675

Таблица 4

Получение соединений, перечисленных в таблице 4, по существу способом, описанным в примере 1, путем замены на препарат, указанный в колонке, озаглавленной «Препаративный пример»

Пример	Структура и химическое название	Препаративный пример	Физические параметры
2	ΗΝ--Λ Ъ- ντ Р Р 1-(4,5,6,7-Тетрагидро-2Ниндазол~5-ил)-3-(2,4,6трифторбензил)пирролидин-2-он	25	МС (т/ζ): 351 (М+1)
3	ΗΝ—л 3-(2-Хлор-4-фторбензил)-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2-он	26	МС (т/ζ): 347 (М+1)
4	о-сн3 3-(2-Хлор-4-метоксибензил)-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Н~ индазол-5-ил)пирролидин-2-он	27	МС (т/ζ): 360 (М+1)
5	ΗΝ-Ь 3-(2,4-Дихлорбензил)-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2-он	28	МС (т/ζ): 364 (М+1)
6	ΗΝ-λ ' о οι \ и 1 3-(4-Бром-2-хлорбензил)-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2-он	29	МС (т/ζ): 410 (М+2)

Примеры 7-10. 3-(2,6-Дихлор-4-метоксибензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Η-индазол-5-ил)пирролидин-2-он.

Четырехкомпонентную смесь (пример 1) можно разделить на индивидуальные энантиомеры способом хиральной хроматографии (СЫга1рак ΆΌ-Η, 4,6x150 мм, 40/60 изопропиловый спирт/гексан/0,2% ЭМЕЛ, скорость потока =0,6 мл/мин, 290 нм).

Применяя процедуру, описанную выше, можно выделить следующие энантиомеры.

Пример	Время удерживания (мин)	% ее	Номер изомера	[к] (с 0,5, СНС13)
7	7,088	>99	Изомер 1	-32
8	8,872	>99	Изомер 2	+17
9	11,084	>99	Изомер 3	+29
10	14,064	>96	Изомер 4	-16

Пример 11. 3-[2-Хлор-4-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)бензил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Η-индазол-5ил)пирролидин-2-он

- 37 015675

3-[2-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензил]-1-(3-диметиламинометилен-4оксоциклогексил)пирролидин-2-он (препаративный пример 30) (0,327 г, 0,745 ммоль) растворяют в метаноле (3,0 мл) и гидразингидрате (0,038 мл), перемешивают образовавшийся оранжевый раствор в течение 17 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют, промывают холодным метанолом и высушивают под вакуумом до получения 0,138 г твердого вещества. МС (т/ζ): 410 (М+1).

Пример 12. 3-[2,6-Дихлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он.

Смешивают 3,5-дихлор-4-[2-оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-3-илметил]фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (препаративный пример 33) (0,5, 0,77 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,484 г, 2,3 ммоль), карбонат натрия (2,7 мл 2,0 М, 5,4 ммоль) в ДМЭ (12 мл) и дегазируют потоком азота. Добавляют (Рй₃Р)₄Рб (0,089 г, 0,07 ммоль), и перемешивают при 80°С в течение 4 ч в атмосфере азота. Охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют этилацетат (20 мл) и воду (10 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x20 мл), высушивают (сульфатом натрия) и конденсируют при пониженном давлении. Применение хроматографии (диоксид кремния, 95:5 СН₂С1₂/МеОН) позволяет получить 0,144 г продукта (42%) в виде твердого белого вещества. МС (т/ζ): 445 (М+1).

Таблица 5

Получение соединений, перечисленных в таблице 5, по существу способом, описанным в примере 12, путем замены 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола реагентом, указанным в колонке, озаглавленной «Синтетический реагент»

Пример	Структура и химическое название	Синтетический реагент	Физические параметры
13	ΗΝ-Ь Ь-кд о 3-{2,6-Дихлор-4-пиримидин5-илбензил)-1-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-5- ил)пирролидин-2-он	ΗΟ,θ,ΟΗ А Ν^Ν	МС (т/ζ): 443 (М+1)
14	НЫ-ь „ н Цуу Циклопропиламид 3',5'дихлор-4 1 -[2-оксо-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-3илметил]бифенил-4карбоновая кислота	НО^ .ОН в ό <Г>Л1 А	МС (т/ζ): 524 (М+1)

- 38 015675

15	МД. 3-(3,5-Дихлор-4'цианобифенил-4-илметил)-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2он	НСЦ „ОН В ф ΟΝ	МС (т/ζ): 467 (М+1)
16	ην~λ 3-(3,5-Дихлор-4'фторбифенил-4-илметил)-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2он	но.„ „он ф Р	МС (т/ζ): 459 (М+1)
17	ны-ъ ~-^'оср3 3- (3,5-Дихлор-4'трифторметоксибифенил-4илметил)-1-(4,5, 6,7тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он	но. .он в ф 0СР3	МС (т/ζ): 526 (М+2)
18	ннт. 3-[2,6-Дихлор-4-(1Нпиразол-4-ил)бензил]-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2он	А ΝΟ А	МС (т/ζ): 431 (М+1)
19	А-МА С'^Х:[ГЧ| 3-(3,5-Дихлор-4’- хлор биф е нил-4-илме тил)-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Н~ индазол-5-ил)пирролидин-2он	но., „он в ф С1	МС (т/ζ): 475 (М+1)

- 39 015675

20	ΗΝ^ 3-(3,5-Дихлорбифенил-4илметил)-1-(4,5, 6,7тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он	нсу -ОН ό	МС (т/ζ): 441 (М+1)
21	ΗΝ'4 А»УУ 3-(3,5-Дихлор-4'трифторметилбифенил-4илмстил)-1-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он	но. ,он ф	МС (т/ζ): 510 (М+1)
22	ΗΝ-^ ААЛ сн3 ^ААн., 3-(3,5-Дихлор-4'изопропоксибифенил-4илметил)-1-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он	НО, ΌΗ В ф О,^СН3 сн,	МС (т/ζ): 499 (М+1)
23	ΗΝ-Ъ Аул 3- (3,5-Дихлор-4'-морфолин- 4- илбифенил-4-илметил)-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2он	НО, .он в ф 0	МС (т/ζ): 526 (М+1)
24	АуЛ ^СН, 3-(3,5-Дихлор-4'метилбифенил-4-илметил)-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2он	но., „он в ф снэ	МС (т/ζ): 454 (М+1)

- 40 015675

25	о 3-[3,5-Дихлор-4'-(4метилпиперазин-1карбонил)бифенил-4илметил]-1-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он	ноч .он в %нэ	МС 567	(т/ζ): (М+1)
	тк а ?
	о	°ν°
25а	О	ϊ	МС	(т/ζ):
3-[3,5-Дихлор-4'- (морфолин-4-	Т	554	(М+1).
	карбонил)бифенил-4-
	илметил]-1-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он
	НТХ 9 <?
	ΝνΛ 1 т
	<Λ· Ύπ
		но. .он в
	1Х-Аы^8-СНэ	1
25Ь	и &	ф	МС 534	(т/ζ):
3-[3,5-Дихлор-41 -(Ν-	(М+1).
	метансульфонамид)бифенил-
	4-илметил]-1-(4,5,6,7-	сн3
	тетрагидро-2Н-индазол-5- ил)пирролидин-2-он

Пример 26. 3-(3,5-Дихлор-4'-карбоксибифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он.

Смешивают трифторметансульфоновую кислоту 3-(3,5-дихлор-4'-карбоксиметилбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-он (препаративный пример 34) (0,75 г, 1,18 ммоль), гидроксид лития (0,49 г, 11,8 ммоль) в диоксане (15 мл) и воде (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч в атмосфере азота. Нейтрализуют до рН 7,0 с помощью 1н. НС1, выпаривают до образования твердого вещества, разбавляют водой, экстрагируют смесью 3:1 СНС1з/изопропиловый спирт (4x75 мл). Объединенные органические фазы высушивают (сульфатом натрия) и конденсируют при пониженном давлении. Применение хроматографии (диоксид кремния, 93:7 СН₂С1₂/МеОН) позволяет получить 0,12 г продукта в виде твердого белого вещества. МС (т/ζ): 485 (М+1).

Пример 27. 3-[3,5-Дихлор-4'-(1,1-диоксо-116-тиоморфолин-4-ил-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-он

Смешивают 3-(3,5-дихлор-4'-карбоксибифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил) пирролидин-2-он (0,057 г, 0,117 ммоль), ЕЭС1 (0,029 г, 0,153 ммоль), тиоморфолин диоксид (0,029 г, 0,153 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч в атмосфере азота. Разбавляют этилацетатом и водой, органический слой промывают водой, высушивают (сульфатом натрия) и конденсируют при пониженном давлении. Применение хроматографии (диоксид кремния, 97:3

- 41 015675

СН₂С1₂/метанол) позволяет получить 0,046 г продукта в виде твердого белого вещества. МС (т/ζ): 601 (М+1).

Согласно схеме Т, фенол 23 алкилируют с получением I! в условиях реакции Мицунобу, применяя соответствующий спирт в присутствии АЭОР и Ви₃Р. I! можно также получить путем направленного алкилирования фенола 23 алкилгалогенидами в присутствии Сз₂СО₃ в ДМФ.

Пример 28. Гидрохлорид 3-(2,6-дихлор-4-изопропоксибензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-она.

Смешивают 3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2он (1,0 г, 2,26 ммоль) (препаративный пример 32), изопропиловый спирт (1,0 мл, 13,1 ммоль), АЭОР (0,994 г, 3,9 ммоль) в ТГФ (40 мл) и ДМФ (15 мл), добавляют пВи₃Р и перемешивают при 60°С в течение 17 ч в атмосфере азота. Дополнительно добавляют 0,75 эквивалентов каждого реагента и перемешивают еще 24 ч при 60°С. Охлаждают до комнатной температуры и выпаривают до образования твердого вещества. Осуществляют первичную очистку с применением 8СХ Меда-Ьопб Е1и! (Уапап, 0,79 мэкв/г), элюируя неосновные компоненты смесью 9:1 метиленхлорид/метанол, с последующим элюированием продукта смесью 9:1 метиленхлорид/7,0 ЫН₃/МеОН. Применение хроматографии (диоксид кремния, 95:5:СНС1₃/ЕЮН/ЫН₃) позволяет получить 0,700 г продукта в виде твердого белого вещества. Свободное основание растворяют в смеси диэтиловый эфир/метиленхлорид и обрабатывают 1,2 эквивалентами НС1 (1,0 М в эфир) и выпаривают до образования порошка. МС (т/ζ): 422 (М+1).

Таблица 6

МеСЫ/1ЯН<СО₃ (10 мМ, рН 10)

Пример 31. 3-(2,6-Дихлор-4-изопропоксибензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-он

Получение соединении, перечисленных в таблице 6, способом, описанным в примере 28, путем замены изопропилового спирта на озаглавленной «Синтетический реагент»

Пример	Структура и химическое	Синтетический	Физические
название	реагент	параметры
	' А__ О С|
	—ι Π Т
29		А	МС (т/ζ) :
		4Э0 (М+1)
	3-[2,б-Дихлор~4-(4фторбензилокси)бензил]-1~ {4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2 όη	X
	Ηί1Ά η η
	11 I
		он
30	С1 Ο	Αχ	МС (т/ζ):
3-[2,6-Дихлор-4- (тетрагидропиран-4илокси)бензил]-1-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-инлазол-5- ил)пирролидин-2-он	0	465 (М+1)

- 42 015675

Смешивают 3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2он из препаративного примера 35 (0,29 г, 0,765 ммоль), изопропиловый спирт (0,58 мл, 7,6 ммоль), АЭЭР (0,29 г, 1,14 ммоль) в ТГФ (12 мл) и добавляют пВи₃Р, перемешивают при 60°С в течение 17 ч в атмосфере азота. Дополнительно добавляют 0,75 эквивалентов каждого реагента и перемешивают еще 24 ч при 60°С. Охлаждают до комнатной температуры и выпаривают до образования твердого вещества. Осуществляют первичную очистку с применением 8СХ Меда^пб Е1н( Хапан 0,79 мэкв/г), элюируя неосновные компоненты смесью 9:1 метиленхлорид/МеОН, с последующим элюированием продукта смесью 9:1 метиленхлорид/7,0 ЯН₃/МеОН. Применение хроматографии (диоксид кремния, 95:5:СНС1₃/ЕЮН^Н₃) позволяет получить 0,065 г продукта в виде твердого белого вещества. МС (т/ζ): 422 (М+1).

Пример 32. (±)2-{3,5-Дихлор-4-[2-оксо-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-3илметил] фенокси}ацетамид.

Смешивают 3-(2,6-Дихлор-4-гидроксибензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин2-он, (препаративный пример 32) (0,25 г, 0,66 ммоль), карбонат цезия (0,322 г, 0,99 ммоль), бромацетамид (0,136 г, 0,99 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч в атмосфере азота. Охлаждают до комнатной температуры и выпаривают до образования твердого вещества. Осуществляют первичную очистку путем применения 8СХ Меда-Ьспб Е1н( Хапан, 0,79 мэкв/г), элюируя неосновные компоненты смесью 9:1 метиленхлорид/МеОН, с последующим элюированием продукта смесью 9:1 метиленхлорид/7,0 ЯН₃/МеОН. Применение хроматографии (С18 Х(егга М8, 19x100 5 мкм, 55:45 МеС№^Н₄СО₃, 10 мМ, рН 10) позволяет получить 0,095 г белого твердого вещества. МС (т/ζ): 437 (М+1).

Пример 33. (±)3-(2-Хлор-4-гидроксибензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2он.

Раствор 3-(2-хлор-4-метоксибензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-она (3,0 г, 8,3 ммоль) в дихлорэтане (100 мл) охлаждают до -78°С. Раствор обрабатывают 1,0М трибромидом бора в СН₂С1₂ (46 мл, 46 ммоль) и оставляют реакцию нагреваться до комнатной температуры, а затем перемешивают в течение 4 ч. Затем реакцию охлаждают до 0°С и гасят водой. Органическую фазу экстрагируют СНС1₃, промывают соляным раствором, высушивают над Мд8О₄, фильтруют и удаляют растворитель. Неочищенный остаток очищают способом колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 10% ЕЮН в СНС1₃ для элюирования чистого продукта. Растворитель удаляют с получением 2,24 г (78%) продукта. МС (т/е): 364 (М+1).

Пример 34. 3-(2-Хлор-4-изопропоксибензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2он.

Раствор 3-(2-хлор-4-гидроксибензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-она (0,2 г, 0,58 ммоль) и 2-йодпропана (0,06 мл, 0,64 ммоль) в ДМФ (4 мл) обрабатывают карбонатом калия (0,1 г, 0,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасят 1н. НС1 и экстрагируют Е(ОАс. Органическую фазу промывают соляным раствором, высушивают над Мд8О₄, фильтруют и растворитель удаляют. Неочищенный остаток очищают способом хроматографии на силикагеле и удаляют растворитель с получением 0,11 г (48%) продукта. МС (т/е): 388 (М+1).

Пример 35. (3К,58)-(-)-3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он.

- 43 015675

Препаративный пример 40 (4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-иламин) (3,01 г, 21,9 ммоль суспендируют в ОСЕ (150 мл) и обрабатывают количеством 1РА (6,0 мл), достаточным для образования раствора. (К)-4-((К)-4-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-4-оксобутиральдегид (препаративный пример 38) (11,5 г, 21,9 ммоль) растворяют в ОСЕ (40 мл) и при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют к раствору амина. Перемешивают в течение 17 ч, добавляют №(ОАс)₃ВН (13,7 г, 76 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляют диизопропилэтиламин (Э1РЕА) (16 мл, 93 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение еще 1 ч.

Когда амин больше не определяется, ОСЕ удаляют выпариванием, заменяют 300 мл этилацетата, образовавшуюся смесь гасят водой и разделяют. Органическую фазу промывают несколькими порциями NаНСО₃ (насыщенный), высушивают над сульфатом натрия и выпаривают до образования пены. Осуществляют первичную очистку с помощью 50 г Меда-Ьопб Е1иЕ сначала с применением смеси 95:5 СН2С12/метанол для элюирования неосновных компонентов реакционной смеси, а затем элюируя продукт смесью 95:5 СН₂С1₂/7,0 М NН₃/метанол. Применение хроматографии (диоксид кремния, 97:3 СН₂С1₂/метанол/NН₃) позволяет получить 5,32 г продукта (52%) в виде аморфного твердого вещества. МС (т/ζ): 472 (М+2), [а]²⁵ _с -25 (с 1, метанол).

Пример 36. (3К-58)-(-)-3-(3,5-Дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-он.

Указанное соединение является синонимом 3К)-3-[3,5-дихлор-4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]-1[(58)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил]-2-пирролидинону

ΗΝ·

3,5-дихлор-4-[2-оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-3-илметил] фениловый эфир (3К, 58)-трифторметансульфоновой кислотой (препаративный пример 43) (7,3 г, 11,3 ммоль) растворяют в ДМЭ (90 мл) и дегазируют потоком азота в течение 5,0 мин. Добавляют 4-фторфенилбороновую кислоту (3,17 г, 22,6 ммоль), а затем 2,0 М карбонат натрия (28,2 мл, 56 ммоль) и продолжают дегазирование. Добавляют Р6(РРй₃)₄ (0,65 г, 0,565 ммоль) и нагревают до 80°С в течение 17 ч. Гидролиз №/№-трифлатных региоизомеров осуществляют путем охлаждения до комнатной температуры, добавляя ЬЮН (10 эквивалентов) и перемешивая в течение 30 мин. Разбавляют этилацетатом и водой, разделяют и сохраняют обе фазы. Устанавливают рН водной фазы 9 с помощью ΝαНСО₃, и еще раз экстрагируют тремя порциями этилацетата. Объединяют органические слои, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают до получения 7,4 г продукта. После очистки посредством 8СХ (теда-Ьопб е1ы1, 95:5 СН₂С1₂/МеОН, затем 95:5 СН₂С1₂/МеОН/ЯН₃) получают 4,93 г основного компонента. Применение хроматографии (диоксид кремния, 95:5 СН₂С1₂/МеОН/1% ΝΉ₃) позволяет получить 3,86 г (74%) аморфной пены. МС (т/ζ): 460 (М+1). Анализ способом хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΌ-Н, 0,46x15 см, 60:40:0,2 3А этанол/гептан/ДМЭА, скорость потока - 0,6 мл/мин, УФ: 250 нм) 9,8 мин (> 99% ее). [α]²³ο -20 (с 1, ДМСО)

- 44 015675

Таблица 7

Получение соединений, перечисленных в таблице 7, способом, описанным в примере 36, путем замены на реагент, указанный в колонке, озаглавленной «Синтетический реагент»

Пример	Структура и химическое	Синтетический	Физические
название	реагент	параметры
	АУЛ 1 м-сн.	1 мУ
37		V	МС (πι/ζ) :
{ЗВ,58)“3-[2,6-Дихлор-4-(1-		446 (М+1)
	метил-1Н-пиразол-4- ил)бензил]-1-(4,5,6,7- тетрагидро-2Н-индазол-5~ ил)пирролидин-2-он	У
	О С1
	Я 1
	ν_1 У л Λ	ноч .он
38		Λ	МС (ш/ζ):
(ЗВ,55}-3-(3,5-Дихлор-41 -	у	524 (М+1)
	трифторметоксибифенил-4-	т осгэ
	илметил)-1-(4,5,6,7- тетрагидро-2Н-индазол-5- ил)пирролидин-2-он
	ТУ-, О С1
		но.- „он в А
39	А	МС (гп/ζ) ;
(ЗВ,55)-1-(4,5,6,7-	О	475 (М+1)
	Тетрагидро-2Н-индазол-5ил)-3- (3, 5,4 трихлорбифенил-4илметил)пирролидин-2-он	т С1

- 45 015675

40	С|1Х (ЗК,53)-3-(3,5-Дихлор-4'трифторметилбифенил-4 илметил)-1-(4,5, 6, 7тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он	но ...„он в ф Срз	МС 510	(т/ζ): (М+2)
		НО^ ,ОН
	о		МС	(т/ζ):
41	(ЗЯ,53)-3-[3,5-Дихлор-41- (морфолин-4- карбонил)бифенил-4илметил]-1-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-5- ил)пирролидин-2-он	Ί	555	(М+2)
	Χόαν
	ΗΟ,„ „он
	С|'^5Т|Э СИ,	?
42	|1 \ 1 3 '-^СТ '-СИ,	о	МС	(т/ζ):
(ЗК,55)-3-(3,5-Дихлор-4’-		500	(М+2 )
	изопропоксибифенил-4илметил)-1-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-5- ил)пирролидин-2-он	Н3с^о снэ
	ίΧ
	но. „он
43		в 1	МС	(т/ζ):
(ЗК,55)-3-(3,5-	А	442	(М+2)
	Дихлорбифенил—4—илметил)-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Н~ индазол-5-ил)пирролидин-2-	и
	ОН
	XX х ?
	сг	но.„„он
		в
44	г		МС	(т/ζ):
(ЗК,53)-3-[2,6-Дихлор-4-(6фторпиридин-3-ил)бензил]-1-	рм	461	(М+2)
	(4,5,6,7-тетрагидро-2Н- индазол-5-ил)пирролидин-2~
	он

- 46 015675

45	0 С1 Ιχ^-Ν (ЗК,53)-3-[2,6-Дихлор-4-(2фторпиридин-4-ил)бензил]-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2он	НО. .ОН ά	МС (т/ζ): 461 (М+2)
46	Н№λ Ύλ λ А Ц/ му·' (ЗК,53)-3-[2,б-Дихлор-4- (1Н-пиразол-4-ил)бензил]-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2он	X -Ν—N °=< х°	МС (т/ζ): 432 (М+2)
47	Ф1 (ЗК,53)-3-(3,5-Дихлор-4’морфолин-4-илбифенил-4илметил)-1-(4,5,6,7тетрагидро-2н-индазол-5ил)пирролидин-2-он	ноч_,он в ф 0	МС (т/ζ): 526 (М+1)
48	Щ, ст (ЗК,53)-3-[2,6-Дихлор-4(2, 6-дифторпиридин-З- ил)бензил]-1-(4,5,6,7теграгидро-2Н-индазол-5- ил)пирролидин-2-ои	но. ^он Р	МС (т/ζ): 579 (М-1)
49	(ЗВ, 53)-3-(3,5-Дихлор-4'гидроксибифенил-4-илметил)1-(4,5,6,7-тетрагидро-2ниндазол-5-ил)пирролидин-2он	НОл^ОН ф он	МС (т/ζ): 456 (М+1)

- 47 015675

50	г о (ЗК,53)-3-[3,5-Дихлор-4'(морфолин-4- сульфонил)бифенил-4илметил]-1-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-5- ил)пирролидин-2-он	но, „он ф ог?го 0	МС 590	(т/ζ): (М+1)
		но, „он
51		в 1	МС	(т/ζ):
(ЗК,53)-3-(3,5-Дихлор-4'-	(д	484	(М-1)
	фтор-Зл-цианобифенил-4-	γ+Ν
	илметил)-1-(4,5, 6, 7тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он	Е
	X__! 11 Λ „ Λ Г αΑΟγ-β>	-Д' О в
52	о		МС	(т/ζ):
(ЗК,53)-3-[3,5-Дихлор-4 (4,4-дифторпиперидин-1карбонил)бифенил-4-	о ° о	589	(М+1)
	илметил]-1-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-5- ил)пирролидин-2-он
	» ?
		но,в,он
53	^он		МС	(т/ζ):
(ЗК,53)-3-(3,5-Дихлор-З'-	сс	475	(М+1)
	фтор-4'-гидроксибифенил-4илметил)-1-(4,5, 6, 7тетрагидро-2Н-индазол~5ил)пирролидин-2-он

- 48 015675

54	Ш А (ЗЕ,53)-3-[3,5-Дихлор-З’- (морфолин-4- карбонил)бифенил-4- илметил]-1-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он	но.в,он ор 0	МС (т/ζ): 554 (М+1)
55	пр р (ЗЕ,53)-3-(3,5-Дихлор-З'трифторметоксибифенил-4илметил)-1-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он	НО.^ОН 6ОЯ,	МС (т/ζ): 525 (М+1)
56	0Ι'^ίίίΙΊ (ЗК,55)-3-[3,5-Дихлор-4пиридил-4-илметил]-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2он	? ΗΟ'ΒΌ	МС (т/ζ): 441(М+)
57	(ЗЕ,55)-3-[3,5-Дихлор-Зпиридил-4-илметил]-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2он		МС (т/ζ): 441(М+)
*58	О (ЗЕ,53)-3-[3,5-Дихлор-4'- (4-трифторметилпиперидин-1карбонил)бифенил-4илметил]-1-(4,5, 6, 7тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он	°-в'° ό •θϊ-	МС (т/ζ): 619(М+)

- 49 015675

*59	«К о Азу °МгТр сн3 (ЗВ, 53) -3- [3, 5-Дихлор-4 1 метансульфонилбифенил-4илметил]-1-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он	ноч .он в ф 8^° Η3°ΛΧ>	МС (т/ζ): 518(М+)
*60	К· ~ г ~ ~ УЧнэ (ЗВ,53)-3-[3,5-Дихлор-41 метилбифенил-4-илметил]-1- (4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2он	но, ,он в ф снэ	МС (т/ζ): 454(М+)
*61	Ууу н (ЗВ,55)-3-[2,6-Дихлор-4- (1Н-индол-5-ил)бензил]-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2он	3 но он	МС (т/ζ): 479(М+)
62	ΗΝ ‘Ш, чн3 (ЗК,55)-3-(3,5-Дихлор-4*фтор-3'-метоксибифенил-4илметил)-1-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он	нс< гон ф, р сн3	МС (т/ζ): 483(М+)

* Указывает замену тетрагидрофурана в качестве растворителя диметилгликолем

Пример 63. (Я)-3-(6-Хлор-2,3-дифтор-4-трифторметилбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он.

Смешивают раствор (Я)-4-((Я)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3 -(6-хлор-2,3-дифтор-4-трифторметилбензил)-4-оксобутиральдегида (препаративный пример 46) (0,30 г, 0,6 ммоль) и 4,5,6,7-тетрагидро2Н-индазол-5-иламина (препаративный пример 40) (88 мг, 0,64 ммоль) в СН₂С1₂ (15 мл) и МеОН (1 мл) и раствор обрабатывают НОАс (0,03 мл, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, реакционную смесь обрабатывают триацетоксиборгидридом натрия (0,39 г, 1,8 ммоль) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасят водой и экстрагируют Е1ОАс. Органическую фазу промывают соляным раствором, высушивают над Мд8О₄ фильтруют и растворитель удаляют. Неочищенный остаток очищают с помощью 8СХ колонки с ионообменной смолой, применяя 2М аммиак в МеОН для элюирования чистого продукта. Растворитель удаляют с получе

- 50 015675 нием 0,12 г (46%) вышеназванного соединения. МС (т/е): 434 (М+1).

Пример 64. (3К,5К)-3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-он.

Препаративный пример 41 (4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-иламин) (0,467 г, 3,4 ммоль) суспендируют в ТГФ (35 мл). Добавляют НОАс (0,38 мл, 6,8 ммоль) и (К)-4-((К)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3ил)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-4-оксобутиральдегид (препаративный пример 38) (1,38 г, 2,4 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивают в течение 17 ч. Добавляют №(ОАс)₃ВН (2,076 г, 9,8 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Гасят водой, разбавляют этилацетатом, разделяют, органическую фазу промывают несколькими порциями NаΗСО₃ (насыщенный), соляным раствором, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают до образования пены. Очистка (8СХ Меда-^пб Е1ы1, сначала с применением смеси 95:5 СН₂С1₂/метанол для элюирования неосновных компонентов реакционной смеси, а затем продукта путем применения смеси 95:5 СН₂С1₂/7,0 М МН₃/метанол), позволяет получить 0,977 г продукта (61%) в виде аморфного твердого вещества. МС (т/ζ): 472 (М+2).

Пример 65. (3К,5К)-(+)-3-(3,5-Дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-он.

3,5-Дихлор-4-[2-оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-3-илметил] фениловый эфир (3К,5К)-трифторметансульфоновой кислоты (препаративный пример 48) (0,34, 0,527 ммоль) растворяют в ДМЭ (5,0 мл) и дегазируют потоком азота в течение 5,0 мин. Добавляют 4-фторфенилбороновую кислоту (0,22 г, 1,58 ммоль), а затем 2,0 М карбонат натрия (1,8 мл, 3,7 ммоль) и продолжают дегазирование. Добавляют Рб(РРй₃)₄ (0,061 г, 0,052 ммоль) и нагревают до 80°С в течение 17 ч. Разбавляют этилацетатом и водой, разделяют и сохраняют оба слоя. Устанавливают рН водной фазы 9 с помощью NаΗСО₃ и еще раз экстрагируют тремя порциями этилацетата. Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Очистка способом 8СХ (шеда-Ьспб е1ы1, 95:5 СН₂С1₂/метанол, затем 95:5 СН₂С1₂/метанол/№Н₃) позволяет получить основные компоненты. Применение хроматографии (диоксид кремния, 95:5 СН₂С1₂/метанол/1% №Н₃) позволяет получить 0,21 г (88%) вышеназванного соединения в виде аморфной пены. МС (т/ζ): 460 (М+2). Анализ способом хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АО-Н, 0,46x15 см, 60:40:0,2 3А этанол/гептан/ДМЭА, скорость потока = 0,6 мл/мин, УФ: 250 нм) 12,2 мин (97,31 ее). [а]²³ _с 20 (с 1, ДМСО).

Согласно схеме и, соединение 1д получают путем обработки соединения 24 различными аминами (ИНКИ) при микроволновом облучении при 201°С, с последующим удалением трифлатной группы от азота пиразола путем применения 2М ЫОН.

Пример 66. (3К,58)-3-[2,6-Дихлор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2-он.

Раствор 3,5-дихлор-4-[2-оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил) пирролидин-3-илметил] фенилового эфира (3К,58)-трифторметансульфоновой кислоты (препаративный пример 43) (0,10 г, 0,155 ммоль) и 4-фенилпиперидина (0,0 63 г, 0,39 ммоль) в 1-метил-2-пирролидине (2,5 мл) нагревают до 201°С в течение 1,5 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждают

- 51 015675 до комнатной температуры, обрабатывают 2М ООН (1 мл) и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу высушивают (№₂8О₄) и растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного продукта. Очищают с применением градиента от 0 до 5% метанола в СН₂С1₂ с получением 0,039 г (48%) вышеназванного соединения. МС (т/ζ): 523 (М+).

Таблица 8

Получение соединений, перечисленных в таблице 8, способом, описанным в примере 66, путем замены 4-фенилпиперидина на реагент, указанный в колонке, озаглавленной «Синтетический реагент»

Пример	Химическое название	Синтетический реагент	Физические параметры
67	нр-а ? С1 сЛАп (ЗК, 55)-3-[(2,б-дихлор-4морфолин-4-илбензил)-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2он	ΓΛ ΗΝ О	МС (т/ζ) 449 (М+)
63	νύΛ II ? (ЗВ,53)-3-(2,б-дихлор-4пиперидин-1-илбензил)-1(4,5,6,7-тетрагидрс-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2он	нО	МС (т/ζ) 447 (М+)
69	ΗΝ-Λ сД-Х'-'э <х.^сн3 О (ЗВ,58)-3-[4-(4ацетилпиперазин-1-ил)-2,6дихлорбензил]-1-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он	ОуСН, О N Н	МС (т/ζ) 490 (М+)
70	2 С1 Оа”3 0 о (3Κ,5Ξ)-3-[2,6-дихлор-4(4- метансульфонилпиперазин-1ил)бензил]-1-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он	о°з'СНз ό N Н	МС (т/ζ) 526 (М+)

(ЗК, 55)“3-[2,6-дихлор-4(4-гидроксипиперидин-1ил) бензил] -1-(4,5,6, 7тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он

МС (т/ζ)

63 (М+)

Пример 72. (3К,58)-3-[2,6-Дихлор-4-(4-фторфенокси)бензил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5ил)пирролидин-2-он.

Смесь трет-бутилового эфира (3К,58)-5-[3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-2-оксопирролидин-1-ил]- 52 015675

4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (3К,58)-5-[3-(2,6-дихлор-4гидроксибензил)-2-оксопирролидин-1 -ил] -4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1 -карбоновой кислоты (препаративный пример 50) (0,238 г, 0,495 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (0,139 г, 0,99 ммоль), Е1^ (0,10 г, 0,99 ммоль) и 4А молекулярных сит (200 мг) в СН₂С1₂ (8 мл) обрабатывают ацетатом меди(11) (0,090 г, 0,49 ммоль) и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищают на диоксиде кремния, применяя градиент от 0 до 100% этилацетата в гексане с получением 0,123 г (43%) Ν-Вос'б продукта (Κί=0,25, 2/1 этилацетат/гексан). Растворяют в метаноле (8 мл), обрабатывают 2 М Ь1ОН (1 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу высушивают (№₂8О₄) и растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного продукта, который перекристаллизовывают из смеси метанол/гексан с получением 0,034 г (14%) вышеназванного соединения. МС (т/ζ): 474 (М+).

Согласно схеме V, соединение Ш получают путем обработки соединения 25 различными аминами фНКК) в присутствии монооксида углерода и Рб(брр£)С1₂, с последующим удалением трифлатной группы от азота пиразола путем применения 2М ООН.

Пример 73. (3К,58)-3-[2,6-Дихлор-4-(морфолин-4-карбонил)бензил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Яиндазол-5-ил)пирролидин-2-он.

3,5-Дихлор-4-[2-оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-3-илметил] фениловый эфир (3К,58)-трифторметансульфоновой кислоты (препаративный пример 43) (0,312 г, 0,48 ммоль), растворяют в 4 мл толуола, барботированного аргоном. Обрабатывают морфолином (0,17 г, 1,94 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(11) (0,02 г, 0,024 ммоль) и перемешивают при давлении монооксида углерода 45 ры при 80°С в течение 3 ч. Результаты ЖХМС указывают на потребление исходного материала. Охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют этилацетат (50 мл) и воду (10 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (50 мл). Ор ганические фазы промывают 0,5 М водным НС1 (2x10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и соляным раствором (10 мл). Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в 5 мл диметоксиэтана и обрабатывают 2 М водным раствором гидроксида лития (1 мл).

Перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (10 мл) и водную фазу экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органические фазы промывают водой (10 мл) и соляным раствором (10 мл). Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Применение хроматографии (диоксид кремния, 95:5 СН₂С1₂/2М ΝΉ₃ в МеОН) позволяет получить 0,170 г продукта в виде пены. МС (т/ζ): 477 (М+1).

Пример 74. (3К,58)-3-[2,6-Дихлор-4-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бензил]-1-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-он.

3,5-Дихлор-4-[2-оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-3-илметил] фениловый эфир (3К,58)-трифторметансульфоновой кислоты (препаративный пример 43) (0,307 г, 0,48 ммоль) растворяют в 5 мл толуола, барботированного аргоном. Обрабатывают солью 4трифторметилпиперидин-НС1 (0,27 г, 1,43 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(11) (0,02 г, 0,024 ммоль) и триэтиламином (0,21 мл, 1,48 ммоль). Перемешивают при давлении монооксида углерода 48 ры при 80°С в течение 4 ч. Добавляют 3 мл диметилформамида, барботированного аргоном, и дополнительное количество триэтиламина (0,25 мл, 1,76 ммоль). Нагревают при 80°С в течение 5 ч при давлении монооксида углерода 50 ры. Результаты ЖХМС указывают на потребление исходного материала. Охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют этилацетат (50 мл) и воду (10 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органические фазы промывают водой (10 мл)

- 53 015675 и соляным раствором (10 мл). Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в 5 мл диметоксиэтана и обрабатывают 2 М водным раствором гидроксида лития (1 мл). Перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (10 мл) и водную фазу экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органические фазы промывают водой (10 мл) и соляным раствором (10 мл). Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Применение хроматографии (диоксид кремния, 97:3 СН₂С1₂/2М ЫН₃ в МеОН) позволяет получить 0,080 г продукта в виде твердого белого вещества. МС (т/ζ): 543 (М+1).

Пример 75. (3К,58)-3-[2,6-Дихлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бензил]-1-(4,5,6,7-тетрагид-

3,5-Дихлор-4-[2-оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-3-илметил] фениловый эфир (3К,58)-трифторметансульфоновой кислоты (препаративный пример 43) (0,304 г, 0,48 ммоль) растворяют в 5 мл диметилформамида, барботированного аргоном. Обрабатывают солью 4,4-дифторпиперидин-НС1 (0,22 г, 1,41 ммоль), катализатором: [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладием(П) (0,02 г, 0,024 ммоль) и триэтиламином (0,21 мл, 1,48 ммоль). Перемешивают при давлении монооксида углерода 40 рз1 при 80°С в течение 5 ч. Добавляют дополнительные количества катализатора (0,02 г, 0,024 ммоль) и триэтиламина (0,25 мл, 1,76 ммоль). Нагревают при 85°С в течение 4 ч при давлении монооксида углерода 50 рз1. Результаты ЖХМС показывают потребление исходного материала. Охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют этилацетат (50 мл) и воду (10 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органические фазы промывают водой (10 мл) и соляным раствором (10 мл). Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в 5 мл диметоксиэтана и обрабатывают 2 М водным раствором гидроксида лития (1 мл). Перемешивают в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (10 мл) и водную фазу экстрагируют этилацетатом (50 мл). Промывают органические фазы водой (10 мл) и соляным раствором (10 мл). Объединяют органические фазы, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Применение хроматографии (диоксид кремния, 98:2 СН₂С1₂/2М ЫН₃ в МеОН) позволяет получить 0,028 г продукта в виде пены. МС (т/ζ): 511 (М+1).

Пример 76. 3,5-Дихлор-Ы-изобутил-4-[2-оксо-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-3илметил] бензамид.

о

3,5-Дихлор-4-[2-оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-3-илметил] фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (препаративный пример 33) (0,229 г, 0,35 ммоль) растворяют в 5 мл толуола, барботированного аргоном. Обрабатывают изопропиламином (0,103 г, 1,42 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(П) (0,02 г, 0,02 4 ммоль) и перемешивают при давлении монооксида углерода 45 рз1 при 80°С в течение 17 ч. Результаты ЖХМС указывают на потребление исходного материала. Охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют этилацетат (50 мл) и воду (10 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органические фазы промывают 0,5 М водным НС1 (2x10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и соляным раствором (10 мл). Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в 5 мл диметоксиэтана и обрабатывают 2 М водным раствором гидроксида лития (1,6 мл). Перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (10 мл) и водную фазу экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органические фазы промывают водой (10 мл) и соляным раствором (10 мл). Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Применение хроматографии (диоксид кремния, 95:5 СН₂С1₂/2М ЫН₃ в МеОН) позволяет получить 0,073 г продукта в виде пены МС (т/ζ): 464 (М+1).

- 54 015675

Согласно схеме А, 3-[3-хлор-4'-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4,5,6,7тетрагидро-2Η-индазол-5-ил)пирролидин-2-он получают путем обработки 3-(4-бром-2-хлорбензил)-1(4,5,6,7-тетрагидро-2Η-индазол-5-ил)пирролидин-2-она (4-метилпиперазин-1-ил)-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]метаноном в присутствии Рб(РРй₃)₄ и №ьСО₃.

Пример 77. 3 -[3 -Хлор-4'-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1 -(4,5,6,7-тетрагидро2Η-индазол-5-ил)пирролидин-2-он.

3-(4-Бром-2-хлорбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Η-индазол-5-ил)пирролидин-2-он (пример 6) (0,471, 1,16 ммоль) растворяют в ДМЭ (5,0 мл) и дегазируют потоком азота в течение 5,0 мин. Добавляют гидрохлорид (4-метилпиперазин-1-ил)-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]метанона (0,1, 14 г, 1,58 ммоль), а затем 2,0 М карбонат натрия (2,03 мл, 4,06 ммоль) и продолжают дегазирование. Добавляют Рб(Рй₃)₄ (0,134 г, 0,116 ммоль) и нагревают до 80°С в течение 17 ч. Разбавляют этилацетатом и водой, разделяют и сохраняют оба слоя. Устанавливают ρΗ водного слоя 9 с помощью 1,0н. ΗΟΊ, и еще раз экстрагируют тремя порциями этилацетата. Органические слои объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Применение хроматографии (диоксид кремния 95:5 СΗ₂С1₂/МеΟΗ/1% ΝΗ₃) позволяет получить 0,08 г (0,6%) вышеназванного соединения в виде аморфной пены. МС (т/ζ): 533 (М+1).

Пример 78. 3-(4-Бром-2-хлорбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Η-индазол-6-ил)пирролидин-2-он.

Смешивают этил-2-(4-бром-2-хлорбензил)-4-оксобутаноат (0,92 г, 2,8 ммоль), гидрохлорид 4,5,6,7тетрагидро-Ш-индазол-6-амина (препаративный пример 80) (490 мг, 2,8 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (886 мг, 4,2 ммоль) в дихлорэтане (50 мл) и перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и экстрагируют посредством СЫгСЬ Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. После очистки остатка способом хроматографии на силикагеле получают вышеназванное соединение (428 мг, 68%): МС (т/ζ): 410 (М+2).

Пример 79. (Κ)-3-(4'-Фтор-3,5-диметилбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Η-индазол-5ил)пирролидин-2-он.

Раствор 3,5-диметил-4-[(Κ)-2-оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Η-индазол-5ил)пирролидин-3-илметил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (препаративный пример 66) (1,05 г, 2,2 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (0,38 г, 2,7 ммоль) и карбоната натрия (0,36 г, 3,4 ммоль) в ТГФ (15 мл) и воде (5 мл) продувают азотом. Обрабатывают реакционную смесь тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,13 г, 0,1 ммоль) и снова продувают азотом. Реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают 1н. МОЧ (5 мл) и охлаждают до комнатной температуры. Реакцию гасят посредством 1н. ΗΟΊ. Водную фазу экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывают соляным раствором, высушивают над Мд§О₄ и фильтруют. Неочищенный остаток очищают способом хроматографии на силикагеле, применяя СЫ₂С1₂ и 2М аммиак в МеΟΗ для элюирования чистого продукта. МС (т/е): 418 (М+1).

Пример 80. (3Κ)-3-(3,5-Дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Η-индазол-4ил)пирролидин-2-он.

Смесь 3,5-дихлор-4-[(Κ)-2-οκсο-1-(1-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Η-индазол-4-ил) пирролидин-3-илметил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 3,5-дихлор-4-[(К)-2оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Η-индазол-4-ил)пирролидин-3-илметил]фенило- 55 015675 вого эфира трифторметансульфоновой кислоты, препаративный пример 73, (0,49 г, 0,76 ммоль), 4фторфенилбороновой кислоты (0,13 г, 0,91 ммоль), карбоната натрия (0,24 г, 2,28 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воде (6 мл) нагревают до температуры 60°С. К смеси при 60°С добавляют Рб(РРй₃)₄ (0,044 г, 0,038 ммоль). Температуру реакционной смеси поднимают до 80°С и перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой и соляным раствором. Органическую фазу высушивают (№ь8О₄) и растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного продукта (0,45 г). Растворяют в ТГФ (5 мл) и ЫОН (2н., 5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасят НС1 (1н., 8 мл) и разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу высушивают (№₂8О₄), растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищают на силикагелевой колонке, применяя смесь от 50% этилацетата в гексане до 100% этилацетата с получением 0,25 г вышеназванного продукта. МС (т/ζ): 458 (М+). Двухкомпонентную смесь разделяют на индивидуальные энантиомеры способом препаративной хиральной хроматографии (СЫга1рак АО, 5x15 см, 60/40 этанол/гептан/0,2% ДМЭА, скорость потока = 4 0 мл/мин, 260 нм). Аналитические условия являются следующими: СЫга1рак АО-Н, 4,6x150 мм, 60/40 этанол/гептан/0,2% ДМЭА, скорость потока =0,6 мл/мин, 260 нм.

Раствор трет-бутилового эфира 5-[3-(4'-карбокси-3,5-дихлорбифенил-4-илметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты (препаративный пример 74), (0,074 г, 0,13 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл), карбонилдиимидазоле (0,033 г, 0,2 ммоль), ОГРЕА (0,11 мл, 0,63 ммоль) и гидрохлориде 4-трифторметилпиперидина (0,06 г, 0,32 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Разбавляют СН₂С1₂ и промывают 1н. НС1 и водой. Органическую фазу высушивают (№₂8О₄), растворитель удаляют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде вышеназванного продукта, защищенного защитной группой Вοс. Растворяют в СН₂С1₂ (5,0 мл), обрабатывают ТФК и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После выпаривания получают 0,041 г вышеназванного продукта в виде соли ТФК. МС (т/ζ) : 619 (М+).

Пример 82. (3К)-3-(3,5-Дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-7ил)пирролидин-2-он.

Раствор 3,5-дихлор-4-[(К)-2-оксо-1-(1-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-7ил)пирролидин-3-илметил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 3,5-дихлор-4-[(К)-2оксо-1 -(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7 -тетрагидро-2Н-индазол-7-ил)пирролидин-3-илметил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (препаративный пример 79) (1,64 г, 2,54 ммоль), 4фторфенилбороновой кислоты (0,427 г, 3,05 ммоль) и 2М карбоната натрия (3,8 мл) в ТГФ (63 мл) продувают азотом. Реакционную смесь обрабатывают тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,147 г, 0,127 ммоль), нагревают реакционную смесь до 80°С и премешивают в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают реакционную смесь 2н. ЫОН (12,7 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают (№₂8О₄) и удаляют растворитель с получением неочищенного продукта, который сначала очищают посредством 0-10% метанола в СН₂С1₂, затем с помощью Vа^^ап 10 г 8СХ колонки смесью 9/1 СН₂С12/МеОН и затем смесью 2:1 СН₂С1₂/2М ΝΧ в МеОН с получением 0,735 г (63%) вышеназванного продукта. МС (т/ζ): 458 (М+1).

Примеры 83 и 84.

(К)-3-(3,5-Дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-7-ил)пирролидин- 56 015675

2-он (изомеры 1 и 2).

Двухкомпонентную смесь (пример 82) можно разделить на индивидуальные энантиомеры способом хиральной хроматографии (СЫга1рак АЭ-Н, 4,6x150 мм, 60/40 1РА/гептан/0,2% ДМЭА, скорость потока =0,6 мл/мин, 250 нм).

С помощью описанной выше процедуры выделяют следующие энантиомеры.

Пример	Время удерживания (мин)	% ее	Номер изомера	(с 1,0, ДМСО)
83	7,2	>99	Изомер 1	-61, 5
84	14,2	>99	Изомер 2	-1,00

Пример 85. (3К)-3-(3,5-Дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-6ил)пирролидин-2-он.

н

Раствор 3,5-дихлор-4-[(К)-2-оксо-1-(1-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-6ил)пирролидин-3-илметил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 3,5-дихлор-4-[(К)-2оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-6-ил)пирролидин-3-илметил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (препаративный пример 83) (0,573 г, 0,89 ммоль), 4фторфенилбороновой кислоты (0,149 г, 1,06 ммоль), и 2М карбоната натрия (1,3 мл) в ТГФ (22 мл) продувают азотом. Реакционную смесь обрабатывают тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,051 г, 0,044 ммоль), нагревают реакционную смесь до 80°С и перемешивают в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают реакционную смесь 2н. ЬЮН (4,5 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органические слои высушивают (№ь8О.-|) и растворитель удаляют с получением неочищенного продукта, который сначала очищают посредством 0-10% метанола в СН₂С1₂, затем с помощью Уапаи 10 г 8СХ колонки смесью 9/1 СН₂С1₂/МеОН, и затем смесью 2:1 СН₂С1₂/2М ΝΉ₃ в МеОН с получением 0,233 г (57%) вышеназванного продукта. МС (т/ζ): 458 (М+1).

Примеры 86 и 87. (К)-3-(3,5-Дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4, 5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол6-ил)пирролидин-2-он (изомеры 1 и 2).

Двухкомпонентную смесь (пример 85) можно разделить на индивидуальные энантиомеры способом хиральной хроматографии (СЫга1рак АЭ-Н, 4,6x150 мм, 60/40 1РА/гептан/0,2% ДМЭА, скорость потока =0,6 мл/мин, 250 нм).

С помощью описанной выше процедуры выделяют следующие энантиомеры.

Пример	Время удерживания (мин)	% ее	Номер изомера	[α]23ϋ (с 1,0, ДМСО)
86	6, 9	95,4	Изомер 1	-22,5
87	9, 4	98,2	Изомер 2	+ 18,8

Пример 88. (3К-58)-(-)-3-(3,5-Дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-он.

Указанное соединение является синонимом (3К)-3-[3,5-дихлор-4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]-1[(5§)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил]-2-пирролидинона.

Суспензию из 463 г (700 ммоль) разделенной соли (§)-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)амин-1/2 ΌΤΤΑ (препаративный пример 86), 436 г (3,151 ммоль) карбоната калия, 9 л ацетонитрила и 180 мл воды нагревают при 70°С в течение 12 ч. Оставляют смесь охлаждаться до комнатной температуры, фильтруют и промывают осадок с фильтра посредством ΑСN (2x1,8 л). Фильтрат перегоняют до получения 5 л раствора, затем СΑN добавляют в 1 л порцию, отгоняя каждый раз 1 л (3 раза).

Образовавшийся раствор амина оставляют охлаждаться до 53°С и затем добавляют (К)-3-(3,5дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-5-гидроксидигидрофуран-2-он (препаративный пример 90) (420 г, 1,181 ммоль). Смесь нагревают при 50°С в течение 1 ч и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Добавляют триацетоксиборгидрид натрия (413 г, 1,949 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1,5

- 57 015675

ч. Смесь нагревают при 70°С в течение 1,25 ч и медленно добавляют в горячую смесь воду (5 л). После нагревания в течение еще 1,25 ч после добавления воды суспензию оставляют охлаждаться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают смесью 1:1 ЛС'^/вода (2x820 мл) и высушивают под вакуумом с получением 522 г твердого вещества. Порцию (425 г) образовавшегося твердого вещества растворяют в 4,25 л 10% водного ТГФ при 37°С. Добавляют Багсо (углерод, 44 г) и смесь фильтруют. Остаток с фильтра промывают ТГФ (2x425 мл). Фильтрат обменивают на 3Α ЕЮН (95% ЕЮН, 5% МеОН) и вносят затравку в виде (3К-58)-(-)-3(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-она с целью образования суспензии. Суспензию охлаждают до комнатной температуры, и твердое вещество собирают путем фильтрации. Осадок с фильтра промывают 3Α ЕЮН (2x425 мл) и высушивают под вакуумом с получением 351 г (80% выход) вышеназванного соединения. МС (т/ζ) : 458 (М+1, ³⁵С1), 460 (М+1, ³⁷С1).

Пример 89. (Циклизация препаративного примера 94).

К 1,0 г (2,1 ммоль) препаративного примера 91 добавляют 10 мл толуола, и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2,75 ч. Оставляют раствор охлаждаться до 40°С и вносят затравку в виде (К)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(8)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5илпирролидин-2-она. Суспензию оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч и твердое вещество собирают путем фильтрации. Твердое вещество промывают толуолом (2x1 мл) и высушивают под вакуумом с получением 492 мг (51%) вышеназванного соединения в виде твердого белого вещества.

Альтернативная процедура. К 0,36 г (0,76 ммоль) препаративного примера 94, добавляют 3,6 мл уксусной кислоты и нагревают раствор при 100°С в течение 2 ч. Добавляют 4,5 мл воды при 95°С и вносят затравку в виде (К)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(8)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5илпирролидин-2-она. Оставляют охлаждаться до комнатной температуры, собирают твердое вещество и промывают ацетонитрилом (1x3 мл). Твердое вещество высушивают под вакуумом с получением 250 мг (72%) вышеназванного соединения в виде твердого вещества.

Пример 90. (3К-58)-(-)-3-(3,5-Дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-он.

(К)-4-((К)-4-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-4оксобутиральдегид (препаративный ример 94) (1,13 ммоль; 580,00 мг) (растворенный в 5 мл дихлорметана) добавляют к (8)-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)амину (1,13 ммоль; 154,69 мг), растворенному в 5 мл ацетонитрила (5 мл). Смесь охлаждают на бане с водой и льдом и порциями добавляют триацетоксиборогидрид натрия (3,38 ммоль; 716,94 мг). Охлаждающую баню удаляют и смесь нагревают до температуры окружающей среды. Смесь охлаждают на бане с водой и льдом и гасят 10 мл насыщенного бикарбоната натрия. Добавляют 15 мл этилацетата, а затем 10 мл соляного раствора. Раствор помещают в делительную воронку и органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до 1/3 объема. Добавляют для затравки кристалл (К)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4илметил)-1-(8)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-илпирролидин-2-она. Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Идет кристаллизация, при этом смесь охлаждают на бане с водой и льдом. Холодную смесь фильтруют, твердое вещество собирают и высушивают с получением 284 мг партии А в виде белого твердого вещества. ЖХМС=100% (М+1) при 458 атомных единиц массы. К фильтрату (уже сухому после выпаривания) добавляют 10 мл МТВЕ с целью кристаллизации остатка продукта с получением 89 мг партии В в виде белого твердого вещества. ЖХМС=100% (М+1) при 458 атомных единиц массы 0,373/0,52=71,7%.

Пример 91. (3К)-3-(3,5-Дихлор-4'-изопроксибифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол4-ил)пирролидин-2-он.

Смесь 3,5-дихлор-4-[(К)-2-ОКСО-1-(1-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4-ил) пирролидин-3-илметил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 3,5-дихлор-4-[(К)-2оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-4-ил)пирролидин-3-илметил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,43 г, 0,76 ммоль), 4-изопроксифенилбороновой кисло

- 58 015675 ты (0,14 г, 0,8 ммоль), карбоната натрия (0,21 г, 2,0 ммоль) в ТГФ (15 мл) и воде (5 мл) нагревают до температуры 60°С. К смеси (при 60°С), добавляют Рб(РРй₃)₄ (0,04 г, 0,03 ммоль). Поднимают температуру реакции до 80°С и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой и соляным раствором. Органическую фазу высушивают (№ь80₄) и растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного продукта (0,40 г). Неочищенный остаток растворяют в ТГФ (5 мл) и затем перемешивают в ЬЮН (2н., 3 мл) при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакцию гасят НС1 (1н., 8 мл), разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу высушивают (Ν₂80₄) и растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного продукта. Продукт очищают на силикагелевой колонке с применением смеси от 50% этилацетата в ексане до 100% этилацетата с получением 0,28 г вышеназванного продукта. МС (т/ζ): 499 (М+).

Примеры 92 и 93. (Р)-3-(3,5-Дихлор-4'-изопроксибифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-4-(Р)-ил)пирролидин-2-он и (К)-3-(3,5-дихлор-4'-изопроксибифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-4-(8)-ил)пирролидин-2-он.

(К)-3-(3,5-Дихлор-4'-изопроксибифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4-ил)пирролидин-2-он (0,25 г) очищают путем хирального разделения на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н 4,6x150 мм, применяя смесь 50/50 гептан/1РА для элюирования чистых изомеров. Применение хроматографии позволяет получить 0,12 г (48%) изомера 1 и 0,12 г (48%) изомера 2.

Пример	Время удерживания (мин)	% ее	Изомер
92	7, 9	>99	Изомер 1
93	11,7	>99	Изомер 2

Пример 94. (3К)-3-(3,5-Дихлор-4'-трифторметилбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-4-ил)пирролидин-2-он.

Смесь 3,5-дихлор-4-[(Я)-2-оксо-1-(1-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4ил)пирролидин-3-илметил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 3,5-дихлор-4-[(Р)-2оксо-1-(2-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-4-ил)пирролидин-3-илметил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,5 г, 0,78 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,18 г, 0,93 ммоль), карбоната натрия (0,25 г, 2,3 ммоль) в ТГФ (15 мл) и воды (5 мл) нагревают до температуры 60°С. К смеси при 60°С добавляют Рб(РРй₃)₄ (0,04 г, 0,03 ммоль). Поднимают температуру реакции до 80°С и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакцию хлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой и соляным раствором. Органическую фазу высушивают (Ыа₂80₄) и растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного продукта (0,48 г). Растворяют в ТГФ (5 мл) и перемешивают в ЬЮН (2н., 3 мл) при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакцию гасят НС1 (1н., 8 мл), разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу высушивают (№ь80₄). растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного продукта, который затем очищают на силикагелевой колонке, применяя растворы от 100% дихлорметана до 10% метанола в дихлорметане с получением 0,35 г вышеназванного продукта. МС (т/ζ): 508 (М+).

Примеры 95 и 96. (3К)-3-(3,5-Дихлор-4'-трифторметилбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро1Н-индазол-4-(Р)-ил)пирролидин-2-он и (Р)-3 -(3,5-дихлор-4'-трифторметилбифенил-4-илметил)-1 (4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4-(8)-ил)пирролидин-2-он.

(К)-3-(3,5-Дихлор-4'-трифторметилбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4-ил)пирролидин-2-он (0,32 г) очищают способом хирального разделения на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н 4,6x150 мм, применяя смесь 50/50 гептан/1РА для элюирования чистых изомеров. Применение хроматографии позволяет получить 0,13 г (41%) изомера 1 и 0,13 г (41%) изомера 2.

Пример	Время удерживания (мин)	% ее	Изомер
95	6,4	>98,5	Изомер 1
96	10, 5	>95	Изомер 2

Пример 97. (Р)-3 -[3,5-Дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1 (4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4-ил)пирролидин-2-он.

- 59 015675

Раствор препаративного примера 97 (0,36 г, 0,48 ммоль) в ГФ (10 мл) обрабатывают ЫОН (2 М, 5 мл) при 25°С в течение 3 ч. Реакцию гасят НС1 (1н., 10 мл), разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу высушивают (Ыа₂8О₄), растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного продукта, который затем очищают на силикагелевой колонке, применяя от 100% дихлорметана до 10% метанола в дихлорметане с получением 0,27 г вышеназванного продукта. МС (т/ζ): 619 (М+).

Пример 98. (3К)-3-(3,5-Дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4ил)пирролидин-2-он.

К раствору трет-бутилового эфира (К)-4-[3-(2,6-дихлор-4-трифторметансульфонилоксибензил)-2оксопирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (К)-4[3-(2,6-дихлор-4-трифторметансульфонилоксибензил)-2-оксопирролидин-1-ил]-4,5,6,7тетрагидроиндазол-2-карбоновой кислоты (препаративный пример 105) (0,90 г, 1,39 ммоль) в ТГФ (35 мл), добавляют 2М карбоната натрия (2,1 мл, 2,78 ммоль) и 4-фторфенилбороновую кислоту (0,23 г, 1,64 ммоль). Смесь дегазируют, применяя газовый дозатор азота в течение 5 мин. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,081 г, 0,070 ммоль), повышают температуру реакционной смеси до 80°С и перемешивают в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем обрабатывают 2М водным ЫОН (14 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь распределяют между этилацетатом и водой; органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта, который затем очищают способом флэш-хроматографии (градиент, 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 0,57 г (89%) требуемого продукта в виде смеси региоизомеров. ЖХМС: 458 М+Н).

Примеры 99 и 100. Разделяют двухкомпонентную смесь соединений из примера 98 на индивидуальные энантиомеры способом препаративной хиральной хроматографии (СЫга1рак АО, 8x32 см, 60/40 ГРА/гептан/0,2% ДМЭА, скорость потока = 350 мл/мин, 260 нм). Аналитические условия являются следующими: СЫга1рак АО-Н, 4,6x150 мм, 60/40 IРА/гептан/0,2% ДМЭА, скорость потока =0,6 мл/мин, 270 нм.

Пример	Время удержив ания (мин)	% ее	Изомер	[α]23ϋ (с 1,0, ДМСО)
99	6,4	>99	Изомер 1	-33,80
100	10,5	>99	Изомер 2

Следующая процедура и пример дополнительно иллюстрируют синтез кристаллического материала, предлагаемого в настоящем изобретении. Все исходные материалы и реагенты хорошо известны и высоко ценятся в данной области и являются доступными или без труда синтезируются способами, описанными в настоящем документе.

Пример 101. Кристаллический (3К-58)-(-)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-он.

(3К-58)-(-)-3-(3,5-Дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил)пирролидин-2-он (100 мг) (пример 88) растворяют при 70°С в пРгОН (3 мл). К раствору добавляют воду (11 мл), поддерживая температуру примерно 70°С. Устойчивое помутнение и последующее осаждение белого твердого вещества происходит при добавлении приблизительно 4 мл воды. Оставляют суспензию охлаждаться до комнатной температуры. Отделяют твердый продукт путем вакуумной фильтрации и высушивают на воздухе с получением вышеназванного соединения (84 мг).

Рентгеновская порошковая дифракция

Анализ способом рентгеновской порошковой дифракции выполняют на диффрактометре Ό4 Епбеауег, оборудованном источником СиКа (λ=1, 54056 А), работающим при 40 кВ и 50 мА.

Пробу сканируют от 3 до 40° при 29, с длиной шага 0,009° при 2Θ и скоростью сканирования >3 с на шаг. Ошибку из-за смещения пробы можно скорректировать путем применения М8Т стандарта 8КМ675 (стандартный пик при 8,8° при 2Θ). В кристаллографии хорошо известно, что для любой заданной кристаллической формы относительные интенсивности дифракционных пиков могут варьировать из-за

- 60 015675 предпочтительной ориентации, возникающей в результате таких факторов, как морфология кристаллов и характерная форма кристаллов. При наличии эффектов предпочтительной ориентации интенсивности пиков изменяются, но местоположения характеристичных пиков полиморфа остаются неизменными. См., например, Т11С Ипбеб 81п1сб РЕагтасоре1а #23, №11юпа1 Еогти1агу #18, стр. 1843-1844, 1995. Кроме того, в кристаллографии также хорошо известно, что для любых заданных кристаллических форм положения угловых пиков могут варьировать очень незначительно. Например, положения пиков могут смещаться вследствие варьирования температуры или влажности, при которых анализируют пробу, смещения пробы или присутствия или отсутствия внутреннего стандарта. В настоящем случае изменчивость местоположения пиков ±0,1 при 2-тета будет принимать во внимание указанные возможные изменения, не препятствуя однозначной идентификации указанной кристаллической формы.

Подтверждение кристаллической формы можно сделать на основе уникальной комбинации характерных пиков (в единицах °2θ), как правило, наиболее выступающих пиков. Кристаллический (3К-58)(-)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Η-индазол-5-ил)пирролидин-2-он характеризуется порошковой рентгенограммой, имеющей характерные пики при 2Θ значениях 6,0°, 12,0° и 18,1°. Кристаллический (3Κ-58)-(-)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Ηиндазол-5-ил)пирролидин-2-он можно дополнительно характеризовать порошковой рентгенограммой, имеющей арактерные пики при 2Θ значениях 14,5° и 30,4°. Все углы дифракции выражены с допустимым отклонением ±0,1°.

Таблица X

Пики на порошковой рентгенограмме (источник излучения СиКа, λ=1,54056 Ά) кристаллического (ЗК-55)-(-)-3-(3,5дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4,5,б,7-тетрагидро-2Ниндазол-5-ил)пирролидин-2-она

2-тета угол (+ 0,1°)	Интенсивность (%)
6,0	38,4
12,0	58,4
14,5	60, 9
15,9	2 6,6
18,1	63,9
20,2	73,9
22,6	47, 8
22,7	35,0
24,0	100, 0
24,2	51, 2
25, €	41,3
26, 4	22,3
28,6	21,0
30, 4	77,3

В следующем разделе описаны ферментный и функциональный анализы, которые можно применять для оценки соединений, предлагаемых в изобретении.

Ферментный анализ 11β-Η8ϋ 1 типа

Активность 11β-Η8Ό человека типа 1 измеряли, оценивая выработку НАДФН методом флуоресцентного анализа. Твердые соединения растворяли в ДМСО до концентрации 10 мМ. При помощи автоматизированной системы Тесап СспсбЕ 200 двадцать микролитров каждого раствора затем переносили в столбец 96-луночного полипропиленового планшета марки Мшс, в котором производят дальнейшее разбавление в 50 раз с последующим двукратным титрованием, десять раз в поперечном направлении планшета, с добавлением дополнительного количества ДМСО. Затем планшеты переносили в систему Тесап Егеебот 200 с прикрепленной 96-луночной головкой Тесап Тето и планшетным анализатором И11га 384. Реагенты помещали в 96-луночные полипропиленовые планшеты Мшс и индивидуально распределяли по черным 96-луночным планшетам Ηί§1ι ЕГПаепсу от Мо1еси1аг Эеу1СС5 (емкость 40 микролитров на лунку (мкл/лунка))следующим образом: 9 мкл/лунка субстрата (2,22 мМ НАДФ, 55,5 мкМ (микромоль) Кортизола, 10 мМ.

Трис (гидроксиметиламинометан), 0,25% Рпопех, 0,1% Тритона х100), 3 мкл/лунка воды в лунки, содержащие соединение, или 3 мкл в лунки с контролями и стандартами, 6 мкл/лунка рекомбинантного фермента 11β-Η8Ό человека первого типа, 2 мкл/лунка раствора (разведения) соединения. Для окончательного расчета процентного ингибирования добавляли ряд лунок, которые представляли собой минимум и максимум определения: один набор содержал субстрат с 667 мкМ карбеноксолона (фон), а другой набор содержал субстрат и фермент, но не содержал тестируемого соединения (максимальный сигнал). Конечная концентрация ДМСО была 0,5% для всех соединений, контролей и стандартов. Затем планше

- 61 015675 ты на 15 с помещали в шейкер механической рукой Тесап, а затем закрывали и помещали в накопитель для инкубирования в течение 3 ч при комнатной температуре. По завершении инкубации механическая рука Тесап извлекала каждый планшет по отдельности из накопителя и помещала их в положение, в котором производили добавление 5 мкл/лунка раствора карбеноксолона с концентрацией 250 мкМ для прекращения ферментной реакции. Затем планшеты встряхивали еще в течение 15 секунд, а затем помещали в анализатор планшетов И11га 384 (355ЕХ/460ЕМ), при помощи которого определяли флуоресценцию НАДФН.

Данные, полученные для соединений, исследованных в испытании 11-рН8Э1, указаны ниже.

Пример	Структура	Человеческий 11-βΗ3ϋ1 1С50 (нм)
1	ί? ?’ АД <снз сг о	100
7	ΗΝ“\ νΑΑ о С1 АД <снз	37
35	Оу « ?	243

36	Ь-ДА 276 МС |
57	ΗΝ-Α аА· Сд	1010
72	ΗΝ'Ν ДА 9 С1 АА’ДДД]*]	416

Соединения, предлагаемые в изобретении, можно также исследовать на селективность по отношению к 11-вН8Э2. с помощью теста, аналогичного описанному для 11-вН8Э1. но применяя фермент 11ЗН8Э2. Анализ с применением фермента 11-β48Ο2 можно выполнить способами, описанными в настоящем документе и дополнительными способами, известными в данной области. При тестировании на селективность по отношению к ферменту 11-ЗН8Э2 соединение примера 36, как установили, в 535 раз сильнее ингибирует фермент 11-β48Ο1 по сравнению с ингибированием 11-β48Ο2.

Анализ с клетками гладкой мускулатуры аорты человека

Вначале клетки гладкой мускулатуры аорты человека (Ао8МС) культивируют в питательной среде, содержащей 5% ЕВ8 (эмбриональная сыворотка телят) до 6 пассажей, а затем осаждают путем центрифугирования и суспендируют при плотности 9х10⁴ клеток/мл в среде для количественного определения, содержащей 0,5% ЕВ8 и 12 нг/мл ΙιΤΝΕα (для стимулирования экспрессии 11β-48Ο1. Клетки высевают на 96-луночные аналитические планшеты для выращивания тканевой культуры с концентрацией 100 мкл/лунка (9х10³ клеток/лунка) и инкубируют в течение 48 ч при 37°С, 5% СО₂. После индуцирования клетки инкубируют в течение 4 ч при 37°С, 5% СО2 в среде для анализа, содержащей тестируемые соединения, и добавляют 10 мкМ кортизона, растворенного в среде для анализа, в концентрации 10 мкл/ лунка, и инкубируют в течение 16 ч при 37°С, 5% СО2. Среду из каждой лунки переносят на планшет для последующего анализа кортизола методом конкурентного флуоресцентного иммуноанализа с временным резонансным разрешением. В растворе конъюгат аллофикоцианин(АРС)-кортизол и свободный кортизол конкурируют за связывание комплекса мышиное антитело к кортизолу/европий (Еи)-антимышиный 1§С. Более высокие уровни свободного кортизола приводят к снижению переноса энергии от европия-1дС к комплексу АРС-кортизол, что снижает флуоресценцию АРС. Интенсивности флуоресценции европия и АРС измеряют, используя ШЪ Апа1у§1 АО. Возбуждение европия и АРС измеряют, используя возбужде

- 62 015675 ние при 360 нм и эмиссионные фильтры на 615 нм и 650 нм соответственно. Параметры временного разрешения для европия составляли: время интегрирования - 1000 мкс, задержка - 200 мкс. Параметры АРС составляли: время интегрирования - 150 мкс, задержка - 50 мкс. Интенсивности флуоресценции, измеренные для АРС, делили на значение флуоресценции Ей (АРС/Еи). Это отношение затем использовали для определения неизвестной концентрации кортизола, которое осуществляли путем интерполяции с использованием стандартной кривой для кортизола, соответствующей 4-параметрическому логистическому уравнению. Указанные концентрации затем использовали для определения активности соединений путем построения зависимости концентрации от % ингибирования, отвечающей уравнению 4параметрической кривой и показывающей Σί^ο.

Все описанные в настоящем документе примеры соединений демонстрируют активность при анализе клеток гладкой мускулатуры человеческой аорты, причем во всех случаях Κ'₅₀ составляла менее 500 нм. Предпочтительные соединения демонстрируют активность при анализе гладкой мускулатуры человеческой аорты с IС5₀ менее 300 нм. Данные для иллюстративных соединений, полученные при анализе гладкомышечных клеток человеческой аорты, показаны ниже:

Пример	Структура	1С50 (нм)
11	ΗΝ—а	24
20	сг	2
36		0,4
60	Н'Л л Ννι, ί? ? <0·“ ν 'ΥΎη СГ '-+Τ-|'''''| V·0	1
70	ί 9 9нз ’/Υη г снз 0	16
71	ΗΝ“Λ 4(^0·“· 0	6

Экспресс-анализ конверсии кортизона ΐη νΐνο

В общем случае, соединения вводили мышам перорально, и спустя определенное время после введения соединения мышам делали подкожную инъекцию кортизона, а спустя еще некоторое время у мышей брали кровь на анализ. Отделяли сыворотку крови и анализировали методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии/масс-спектрометрии, определяя уровень кортизона и кортизола, а затем устанавливали среднее содержание кортизола и процентное ингибирование в каждой группе дозирования. В частности, от Наг1ап 8ртадие Иач1еу получали самцов мышей С57ВЬ/6, средняя масса тела которых составляла 25 г. Сразу определяли точный вес, и мышей произвольно распределяли по группам одинакового веса. Различные дозы соединений готовили в смесях 1 мас.% гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), 0,25% мас., полисорбата 80, 0,05 мас.%, противовспенивателя Эо\у Сотшпд #1510-υδ на основании средней массы, которую принимали равной 25 г. Соединения вводили перорально, по 200 мкл каждому животному, а затем спустя от 1 до 24 ч после введения соединения вводили подкожно по 200 мкл состава, содержащего кортизон из расчета 30 мг/кг. Спустя 10 мин после стимулирования кортизоном каждое животное умерщвляли путем помещения на 1 мин в камеру, заполненную СО₂, затем отбирали кровь путем пункции сердца в пробирки для отделения сыворотки. После полного свертывания крови в пробирках их центрифугировали при 2500хд, 4°С в течение 15 мин, сыворотку переносили в лунки 96-луночных планшетов (блок пробирок Сотшпд Шс, Со§!ат #4410, 1,2 мл, полипропилен) и замораживали планшеты при -20°С до начала анализа методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии/массспектрометрии. Для анализа образцы сыворотки размораживали и осаждали белок добавлением ацето

- 63 015675 нитрила, содержащего внутренний стандарт б4-кортизола. Образцы перемешивали вихревым образом (на вортексе) и центрифугировали. Жидкость над осадком удаляли и сушили в токе теплого азота. Экстракты вновь растворяли в смеси метанол/вода (1:1) и вводили в систему для жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии/масс-спектрометрии. Уровни кортизона и кортизола оценивали в режиме селективного мониторинга реакции с последующей АСР1 ионизацией на тройном квадрупольном массспектрофотометре.

Данные экспресс-анализа конверсии кортизона ш νίνο, полученные для некоторых соединений, приведены ниже.

Пример	Структура	% ингибирования через 16 часов (доза 10 (мг/кг))
36	X.	95
41	О	84
44		92

Фармацевтически приемлемые соли и общепринятые способы их синтеза хорошо известны в данной области. См., например, Р. 81ай1, е! а1., НАХОВООК ОР РНАКМАСЕИТГСАЕ 8АЬТ8: РКОРЕКТ1Е8, 8ЕРЕСТ1ОХ АИО И8Е, ХСНАЖПеуХСН, 2002); 8.М. Вегде, е! а1., РйагтасеиРса1 8аЛ, ,Ιοιιπι;ι1 οί РйагтасеиРса1 8с1епсе§, νο1. 66, Νο. 1, Рншагу 1977. Предпочтительно, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, составляют в виде фармацевтических композиций, которые вводят различными способами. Наиболее предпочтительными являются композиции для орального введения. Указанные фармацевтические композиции и процессы их получения хорошо известны в данной области. См., например, КЕМIN6ТОN: ТНЕ 8СIЕNСЕ АИО РКАСТ1СЕ ОР РНАКМАСУ (А. Оеппаго, е! а1., ебк., 19⁴¹¹ еб., Маск РиЬЛЫпд Οο., 1995).

Конкретная дозировка соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необходимая для получения эффективного количества согласно этому изобретению, зависит от конкретных обстоятельств и состояний, подвергаемых лечению. Решения о дозировке, способе введения, частоте дозирования принимаются лечащим врачом. Как правило, диапазоны общепринятых и эффективных доз для орального или парентерального введения составляют от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 10 мг/кг/день, что означает примерно от 6 мг до 600 мг, и более обычно между 30 мг и 200 мг для человека. Такие дозировки вводят пациенту, при необходимости такого лечения, от одного до трех раз в сутки или так часто, как это необходимо для эффективного лечения заболевания, выбранного из заболеваний, рассмотренных в настоящем документе.

Специалист в области приготовления композиций, без труда может выбрать подходящую форму и способ введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, заболевания или состояния, подвергаемого лечению, стадии заболевания или состояния, и других сопутствующих обстоятельств. (КеттдЛп'к РйагтасеиРса1 8с1епсе§, Ι81Η Ебйюп, Маск РиЬЛЫпд Сс. (1990)). Описанные в настоящем документе соединения можно ввести различными способами. При эффективном лечении пациента, уже заболевшего рассмотренным в настоящем описании заболеванием, или при риске развития заболеваний, описанных в настоящем документе, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно ввести в любой форме или любым способом, который позволяет сделать эффективное количество соединения биодоступным, в том числе, оральным и парентеральным способами. Например, активные соединения можно ввести ректально, орально, посредством ингаляции или подкожным, внутримышечным, внутривенным, трансдермальным, внутриносовым, ректальным, офтальмологическим, топическим, подъязычным, буккальным или другими способами. Для лечения заболеваний, описанных в настоящем документе, может быть предпочтительным оральное введение. В тех примерах, где оральное введение невозможно или не является предпочтительным, композиция может быть приготовлена в форме, подходящей для парентерального введения, например внутривенного, внутрибрюшинного или внутримышечного.

Claims (18)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение, структура которого представлена формулой где Я¹ представляет собой -Н, -галоген;

   Я² представляет собой -галоген;

   Я³ представляет собой -Н;

   Я⁴ представляет собой -ОН, -галоген, -(С₄-С₆)алкокси, -О-СΗ₂-С(О)NΗ₂, -С(О)^Я¹⁰)(Я^П), при этом пунктирная линия указывает на точку присоединения к положению Я⁴ в формуле I;

   где и равно 1;

   Я⁵ представляет собой -Н, -галоген, -ОН, -ΟΝ, -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)ОН, -О-(С4-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -8О2-(С4С4)алкил, -Ы(Я⁸)(Я⁸), -фенил (Я²¹) (Я²¹), -С(О)-ИН-(С3-С₆) циклоалкил, при этом пунктирная линия указывает на точку присоединения к положению, обозначенному как _Я ⁵ _; где т равно 1;

   где и равно 1;

   Я⁶ представляет собой -Н, -галоген, -ΟΝ, -О-(С₄-С₄)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) или

   Я⁷ представляет собой -Н, -галоген или -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

   Я⁸ в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С₁-С₆) алкил или -8(О₂)-(С1-С₃)алкил;

   Я⁹ представляет собой -Н или -галоген;

   Я¹⁰ и Я¹¹, каждый независимо, представляют собой -Н или -(С1-С4)алкил, или Я¹⁰ и Я¹¹ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пиперидинил;

   Я²⁰ в каждом случае представляет собой -Н;

   Я²¹ в каждом случае независимо представляет собой -Н или -галоген; и

   Я²² в каждом случае представляет собой -Н;

   или его стереоизомер; или его фармацевтически приемлемая соль.

   - 65 015675
2. 2. Соединение по п.1, структура которого представлена формулой где Я⁰ представляет собой или его стереоизомер; или его фармацевтически приемлемая соль.
3. 3. Соединение по п.1 или 2, где Я¹ и Я² представляют собой хлор, или его стереоизомер; или его фармацевтически приемлемая соль.
4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где Я³ представляет собой водород, или его стереоизомер; или его фармацевтически приемлемая соль.
5. 5. Соединение по любому из пп.2-4, где Я⁰ представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
6. 6. Соединение по любому из пп.2-4, где Я⁰ представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где Я⁴ представляет собой

   К⁷ и Я⁷ представляет собой водород, или его стереоизомер; или его фармацевтически приемлемая соль.
8. 8. Соединение по любому из пп.1-6, где Я⁴ представляет собой и Я⁶ представляет собой водород, или его стереоизомер; или его фармацевтически приемлемая соль.
9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где Я⁵ представляет собой или его стереоизомер; или его фармацевтически приемлемая соль.
10. 10. Соединение по любому из пп.1-8, где Я⁵ представляет собой хлор или фтор, или его стереоизомер; или его фармацевтически приемлемая соль.
11. 11. Соединение по любому из пп.1-8, где Я⁵ представляет собой фтор, или его стереоизомер; или его фармацевтически приемлемая соль.
12. 12. Соединение по п.1, которое представляет собой (3Я)-3-[(3,5-дихлор-4'-фтор[1,1'-бифенил]-4ил)метил]-1-[(58)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил]-2-пирролидинон, или его фармацевтически при емлемая соль.
13. 13. Соединение по п.1, которое представляет собой (3Я)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-4-ил)пирролидин-2-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
14. 14. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по любому из пп.1-13 или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

    - 66 015675
15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-13, или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства.
16. 17. Промежуточное соединение для получения соединения по п.12, представляющее собой
17. 18. Кристаллический (3К)-3-[(3,5-дихлор-4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]-1-[(58)-4,5,6,7- тетрагидро-1Н-индазол-5-ил]-2-пирролидинон.
18. 19. Кристаллический (3К)-3-[(3,5-дихлор-4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]-1-[(58)-4,5,6,7- тетрагидро-1Н-индазол-5-ил]-2-пирролидинон по п.18, имеющий характерные пики на рентгенограмме при 2Θ углах дифракции 6,0±0,1°, 12,0±0,1° и 18,1±0,1°.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2