ES2533263T3 - Derivados de ciclohexilpirazol-lactama como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 - Google Patents
Derivados de ciclohexilpirazol-lactama como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado estructuralmente por la fórmula:**Fórmula** en la que: R1 es -H, 5 -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R2 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R3 es -H o -halógeno; R4 es -OH, -halógeno, -ciano, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C1- C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3, -C(O)O-alquilo (C1-C4), -O-CH2-C(O)NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-fenilo, -NHSO2-alquilo (C1-C4), -NHSO2-fenil(R21)(R21), -alquil (C1-C4)-C(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R10)(R11),**Fórmula** en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R4 de la fórmula I; en la que m es 1, 2 o 3; en la que n es 0, 1 o 2; y en la que cuando n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace; R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), 5 -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -SO2-alquilo (C1-C4), -N(R8)(R8), -fenil(R21)(R21), -C(O)-NH-cicloalquilo (C3-C6),**Fórmula** en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en las que m es 1, 2 o 3; en las que n es 0, 1 o 2, y en las que cuando n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace; R6 es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o**Fórmula** R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C3-C8), - S(O2)-cicloalquilo (C3-C8) o -S(O2)-alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R9 es -H o -halógeno; R10 y R11 son cada uno, de forma independiente, -H o -alquilo (C1-C4), o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo; R20 es, de forma independiente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R21 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R22 es, de forma independiente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R23 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C4) o -C(O)O-alquilo (C1-C4); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R8 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C3-C8) o -S(O2)-alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
5 R9 es -H o -halógeno;
R20
es, de forma independiente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R21 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R22
10 es, de forma independiente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R23 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C3) o -C(O)O-alquilo (C1-C4).
En otra realización, la invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula Ia:
15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R0 es
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R0 de la fórmula Ia; R1 es –cloro, -flúor o -bromo; R2 es –cloro, -flúor o -bromo; R3 es -H o -halógeno; R4 es
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en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R4 de la fórmula Ia;
R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)Oalquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -SO2alquilo (C1-C4), -N(R8)(R8), -fenil(R21)(R21), -C(O)-NH-cicloalquilo (C3-C6),
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en las que m es 1, 2 o 3; 10 R6 es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R8 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C3-C8) o -S(O2)-alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
15 R9 es -H o -halógeno;
R20
es, de forma independiente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
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en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en la que m es 1, 2 o 3; R6 es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y
5 R8 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C3-C8) o -S(O2)alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).
En otra realización, la invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula Ia:
10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R0 es:
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R0 de la fórmula Ia; R1 es –cloro, -flúor o -bromo; R2 es –cloro, -flúor o -bromo; R3 es -H o -halógeno;
15 R4es
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en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en las que m es 1, 2 o 3; R6 es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
5 R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C3-C8) o -S(O2)alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R9 es -H o -halógeno;
R20
10 es, de forma independiente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R21 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R22
es, de forma independiente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 15 halógenos); y R23 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C3) o -C(O)O-alquilo (C1-C4).
En otra realización, la invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula Ib:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
20 R1 es –cloro, -flúor o -bromo; R2 es –cloro, -flúor o -bromo; R3 es -H o -halógeno; R4 es
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en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R4 de la fórmula Ib; R5 es -H, -halógeno, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -SO2-alquilo (C1-C4), N(R8)(R8),
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en las que m es 1, 2 o 3; R6 es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
10 R8 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C3-C8) o -S(O2)alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R9 es -H o -halógeno;
R20
es, de forma independiente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3
15 halógenos); R21 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R22
es, de forma independiente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y 20 R23 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C3) o -C(O)O-alquilo (C1-C4).
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En otra realización, la invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula Ib:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es –cloro, -flúor o -bromo; R2 es –cloro, -flúor o -bromo; R3 es -H o -halógeno; 5 R4 es
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R4 de la fórmula Ib; R5 es
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R5;
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R6 es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C3-C8) o -S(O2)
5 alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R9 es -H o -halógeno;
R20
es, de forma independiente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R21 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a
10 3 halógenos);
R22
es, de forma independiente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R23 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C3) o -C(O)O-alquilo (C1-C4).
En otra realización, la invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula Ib:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es –cloro, -flúor o -bromo; R2 es –cloro, -flúor o -bromo; R3 es -H o -halógeno; R4 es
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R4 de la fórmula Ib; R5 es
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En otra realización, la invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R0 es
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R0 de la fórmula Ia; R1 es –cloro; R2 es – cloro; R3 es -H; R4 es
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R4 de la fórmula Ia;
R5 es -H, -cloro, -flúor, -CH3, -CF3, -O-CF3, -SO2-CH3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -O-H(CH3)2, -C(O)O-CH3, -N(10 CH3)(-CH3),
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R6 es -H, -cloro, -flúor,-bromo, -CH3 o -CF3; R7 es -H, -cloro, -flúor o -bromo; R8 se selecciona, de manera independiente en cada aparición, entre -H, -CH3, -CH2-CH3, -C(CH3)3 o -CH(CH3)2; R9 es -H o -cloro, -flúor o -bromo; R20 se selecciona, de manera independiente en cada aparición, entre -H o -CH3; y R22 se selecciona, de manera independiente en cada aparición, entre -H.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R0 es
10 en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R0;
R1 es -H, -Cl, -F o -CH3; R2 es -Cl, -F o -CH3; R3 es -H o -F;
R4 es -OCH3, -F, -Br, -Cl, -OH, -CF3, -O-H(CH3)2, -O-CH2-C(O)NH2, -C(O)N(R10)(R11),
fenil(R21)(R21),
en las que m es 1 y n es 1; 20 R6 es -H, -CN, -OCF3, -OCH3 o
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R7 es -H, -F o -CF3; R8 es -H, -CH3, -S(O2)-CH3, -CF3 o -C(O)-CH3; R9 es -H o -F; R10 es -CH2CH(CH3)2; R11 es -H; R20es -H; R21 es -F o -H; y R22 es -H.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R0 es
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R0; 10 R1es -H, -Cl, -F o -CH3; R2es -Cl, -F o -CH3; R3es -H o -F; y R4 es -OCH3, -F, -Br, -Cl, -OH, -CF3, -O-H(CH3)2, -O-CH2-C(O)NH2, -C(O)-NH-CH2CH(CH3)2,
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Se proporcionan otras realizaciones de la invención en las que se concreta todavía más cada una de las realizaciones descritas anteriormente en el presente documento como se describe en las siguientes preferencias. En concreto, cada una de las siguientes preferencias se combina de manera independiente con cada una de las realizaciones anteriores, y la combinación en particular proporciona otra realización en la que la variable indicada en la preferencia se limita de acuerdo con la preferencia. Preferentemente, las realizaciones de la invención están representadas estructuralmente por la fórmula:
en la que R0 es
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Preferentemente, R4 es
Preferentemente, R4 es
Preferentemente, R4 es
Preferentemente, R4 es
10 Preferentemente, R4 es
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Preparación 12
3-(2,6-Dicloro-4-metoxi-bencil)-1-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona
Se enfría una solución de 1-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona (5 g, 22,2 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a -78 ºC bajo purga de nitrógeno. Se añade LDA (2,0 M, 15 ml, 30 mmol) a una velocidad de modo que la 5 temperatura interna de reacción no sea superior a -67 ºC. Se agita durante 30 min a -78 ºC, se añade una solución de 2-bromometil-1,3-dicloro-5-metoxi-benceno, 6,6 g, 24,4 mmol) en THF (20 ml) durante un período de 1-2 minutos, se retira el baño frío y se deja que la reacción se caliente durante 3 horas. Se inactiva la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml), se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml), se combinan los extractos y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. Se purifica en columna de sílice eluyendo con hexanos:acetato de etilo (8:2) a
10 hexanos:acetato de etilo (1:1), proporcionando el producto en forma de un sólido marfil, 6,5 g, 71 %. RMN de 1H (CDCl3) 6,86 (s, 2H), 4,6-4,12 (m, 1H), 3,94 (s, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,15-3,21 (m, 1H), 2,83-2,97 (m, 2H), 1,68-2,04 (m, 8H). EMCL M + 1 = 414.
Tabla 1: Los preparados de la Tabla 1 se preparan esencialmente como se ha descrito en la Preparación 12 a excepción del reemplazo del 2-bromometil-1,3-dicloro-5-metoxi-benceno por el reactivo indicado en la columna 3.
- Preparación
- Estructura y denominación química Reactivo Datos físicos
- 13
- 1-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-3-(2,4,6trifluoro-bencil)-pirrolidin-2-ona EM (m/z): 370 (M+1)
- 14
- 3-(2-Cloro-4-fluoro-bencil)-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona EM (m/z): 368 (M+1)
- 15
-
3-(2-Cloro-4-metoxi-bencil)-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona
imagen59 EM (m/z): 385 (M+1)
- 16
- 3-(2,4-Dicloro-bencil)-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona EM (m/z): 385 (M+1)
- 17
-
3-(2-Cloro-4-bromo-bencil)-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona
imagen60 EM (m/z): 429 (M+1)
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Preparación 18
3-(2,6-Dicloro-4-metoxi-bencil)-1-(4-oxo-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona
Se disuelve 3-(2,6-dicloro-4-metoxi-bencil)-1-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona (6,5 g, 15,7 mmol) en
acetona (100 ml), se añade hidrato de ácido p-toluenosulfónico (3 g, 15,7 mmol) y se agita durante 24 horas a 20 temperatura ambiente. Se añade HCl 5 N (10 ml) y se calienta hasta 45 ºC durante 1 hora. Se puede controlar el
progreso de la reacción por CCF. Se concentra la mezcla de reacción, se diluye con hidrógeno carbonato de sodio
acuoso saturado (500 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 X 150 ml). Se lavan los extractos combinados con agua
(100 ml) y salmuera (100 ml), se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran a aproximadamente
50 ml de volumen, se diluyen con hexanos (50 ml) y se filtran, dando 5,5 g, 95 %, en forma de un sólido blanco. 25 RMN de 1H (CDCl3) 6,78 (s, 2H), 4,44-4,52 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,37-3,47 (m, 1H), 3,29-3,36 (m, 1H), 3,15-3,23
(m, 2H), 2,39-2,62 (m, 4H), 1,80-2,11 (m, 6H). EMCL m + 1 = 370.
38
E07760191
18-03-2015
Tabla 2: Los preparados de la Tabla 2 se preparan esencialmente como se ha descrito en la Preparación 18 sustituyendo el reactivo sintético indicado en la columna 3.
- Preparación
- Denominación química Reactivo sintético Datos físicos
- 19
- 1-(4-Oxo-ciclohexil)-3-(2,4,6-trifluorobencil)-pirrolidin-2-ona 1-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-3-(2,4,6trifluoro-bencil)-pirrolidin-2-ona EM (m/z): 326 (M+1)
- 20
- 3-(2-Cloro-4-fluorobencil)-1-(4-oxociclohexil)-pirrolidin-2-ona 3-(2-Cloro-4-fluorobencil)-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona EM (m/z): 324 (M+1)
- 21
- 3 -(2-Cloro-4-metoxi-bencil)-1-(4-oxociclohexil)-pirrolidin-2-ona 3-(2-Cloro-4-metoxibencil)-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona EM (m/z): 336 (M+1)
- 22
- 3-(2,4-Dicloro-bencil)-1-(4-oxociclohexil)-pirrolidin-2-ona 3-(2,4-Dicloro-bencil)-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona EM (m/z): 340 (M+1)
- 23
- 3-(2-Cloro-4-bromo-bencil)-1-(4-oxociclohexil)-pirrolidin-2-ona 3-(2-Cloro-4-bromobencil)-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona EM (m/z): 441 (M+1)
Preparación 24
3-(2,6-Dicloro-4-metoxi-bencil)-1-(3-dimetilaminometilen-4-oxo-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona
5 Se calienta una mezcla de 3-(2,6-dicloro-4-metoxi-bencil)-1-(4-oxo-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona (5 g, 13,5 mmol), trietilamina (20 ml) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (20 ml) en un baño de aceite de 140 ºC a sequedad. Enfriando un poco la reacción, se añade otra porción de trietilamina (20 ml) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (20 ml), y se vuelve a calentar hasta 140 ºC a sequedad. Se retira la materia orgánica al vacío y se controla el progreso de reacción mediante EMCL y RMN: RMN de 1H (CDCl3) 7,50-7,53 (m, 1H), 6,86 (s, 2H), 4,24-4,33 (m,
10 1H), 3,76 (s, 3H), 3,44-3,46 (m, 2H), 3,19-3,28 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,86-2,97 (m, 2H), 2,56-2,69 (m, 1H), 2,43-2,52 (m, 2H), 1,83-2,03 (m, 3H). EM (m/z): 425 (M + 1).
Tabla 3: Los preparados de la Tabla 3 se preparan esencialmente como se ha descrito en la Preparación 24 sustituyendo el reactivo sintético indicado.
- Preparación
- Estructura química Reactivo sintético
- 25
-
imagen61 1-(4-Oxo-ciclohexil)-3-(2,4,6-trifluoro-bencil)pirrolidin-2-ona
- 26
-
imagen62 3-(2-Cloro-4-fluoro-bencil)-1-(4-oxo-ciclohexil)pirrolidin-2-ona
- 27
-
imagen63 3-(2-Cloro-4-metoxibencil)-1-(4-oxo-ciclohexil)pirrolidin-2-ona
- 28
- 3-(2,4-Dicloro-bencil)-1-(4-oxo-ciclohexil)-pirrolidin2-ona
- 29
-
imagen64 3-(2-Cloro-4-bromo-bencil)-1-(4-oxo-ciclohexil)pirrolidin-2-ona
39
(Continuación)
- Ejemplo
- Estructura y denominación química Preparación Datos físicos
- 3
- 3-(2-Cloro-4-fluoro-bencil)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)pirrolidin-2-ona 26 EM (m/z): 347 (M+1)
- 4
- 3-(2-Cloro-4-metoxi-bencil)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)pirrolidin-2-ona 27 EM (m/z): 360 (M+1)
- 5
- 3-(2,4-Dicloro-bencil)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)pirrolidin-2-ona 28 EM (m/z): 364 (M+1)
- 6
- 3-(4-Bromo-2-cloro-bencil)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)pirrolidin-2-ona 29 EM (m/z): 410 (M+2)
Ejemplos 7-10
3-(2,6-Dicloro-4-metoxi-bencil)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
5 La mezcla de cuatro componentes (Ejemplo 1) se puede separar en los enantiómeros individuales mediante cromatografía quiral (Chiralpak AD-H, 4,6 x 150 mm, 40/60, alcohol isopropílico/hexanos/DMEA al 0,2 %, flujo = 0,6 ml/min, 290 nm). Los siguientes enantiómeros se pueden aislar mediante el procedimiento anterior.
- Ejemplo
- Tiempo de retención (min) % de ee Número de isómero []23 D(c 0,5, CHCl3)
- 7
- 7,088 > 99 Isómero 1 -32
- 8
- 8,872 >99 Isómero 2 + 17
- 9
- 11,084 > 99 Isómero 3 +29
- 10
- 14,064 > 96 Isómero 4 -16
68
(Continuación)
- Ejemplo
- Estructura y denominación química Reactivo sintético Datos físicos
- 14
-
Ciclopropilamida de ácido 3',5'-dicloro-4'-[2-oxo-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]bifenil-4-carboxílico
imagen95 EM (m/z): 524 (M+1)
- 15
-
3-(3,5-Dicloro-bifenil-4-ilmetil)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2Hindazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen96 EM (m/z): 467 (M+1)
- 16
-
3-(3,5-Dicloro-4'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-1-(4,5,6,7tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen97 EM (m/z): 459 (M+1)
- 17
-
3-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1-(4,5,6,7tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen98 EM (m/z): 526 (M+1)
- 18
-
3-[2,6-Dicloro-4-(1H-pirazol-4-il)-ilbencil]-1-(4,5,6,7tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen99 EM (m/z): 431 (M+1)
70 (Continuación)
- Ejemplo
- Estructura y denominación química Reactivo sintético Datos físicos
- 19
-
3-(3,5-Dicloro-4'-cloro-bifenil-4-ilmetil)-1-(4,5,6,7tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen100 EM (m/z): 475 (M+1)
- 20
-
3-(3,5-Dicloro-bifenil-4-ilmetil)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2Hindazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen101 EM (m/z): 441 (M+1)
- 21
-
3-(3,5-Dicloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen102 EM (m/z): 510 (M+1)
- 22
- 3-(3,5-Dicloro-4'-isopropoxi-bifenil-4-ilmetil)-1-(4,5,6,7tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona EM (m/z): 499 (M+1)
- 23
- 3-(3,5-Dicloro-4'-morfolin-4-il-bifenil-4-ilmetil)-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona EM (m/z): 526 (M+1)
71 (Continuación)
- Ejemplo
- Estructura y denominación química Reactivo sintético Datos físicos
- 24
-
3-(3,5-Dicloro-4'-metil-bifenil-4-ilmetil)-1-(4,5,6,7tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen103 EM (m/z): 454 (M+1)
- 25
- 3-[3,5-Dicloro-4'-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-bifenil-4ilmetil]-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2ona EM (m/z): 567 (M+1)
- 25a
- 3-[3,5-Dicloro-4'-(morfolina-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona EM (m/z): 554 (M+1).
- 25b
-
3-[3,5-Dicloro-4'-(N-metanosulfonamida)-bifenil-4ilmetil]-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2ona
imagen104 EM (m/z): 534 (M+1).
3-(3,5-Dicloro-4'-carboxil-bifenil-4-ilmetil)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
Se combinan 3-(3,5-dicloro-4'-carboximetil-bifenil-4-ilmetil)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona de ácido trifluoro-metanosulfónico (Preparación 34) (0,75 g, 1,18 mmol), hidróxido de litio (0,49 g, 11,8 mmol) en dioxano (15 ml) y agua (5 ml), y se agita a temperatura ambiente durante 17 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se
72
Tabla 6: Los ejemplos de la Tabla 6 se preparan esencialmente como se describe en el Ejemplo 28 con la sustitución del alcohol isopropílico con el reactivo indicado en la columna denominada Reactivo sintético
- Ejemplo
- Estructura y denominación química Reactivo sintético Datos físicos
- 29
-
3-[2,6-Dicloro-4-(4-fluoro-benciloxi)-bencil]-1-(4,5,6,7tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen107 EM (m/z): 490 (M+1)
- 30
- 3-[2,6-Dicloro-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-bencil]-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona EM (m/z): 465 (M+1)
- Nota -Cromatografía (C18 Xterra MS (19 x 100, 5 um), MeCN/NH4CO3 55:45 (10mM, pH 10)
3-(2.6-Dicloro-4-isopropoxi-bencil)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
Se combinan 3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona de la Preparación 35 (0,29 g, 0,765 mmol), alcohol isopropílico (0,58 ml, 7,6 mmol), ADDP (0,29 g, 1,14 mmol) en THF (12 ml), y se añade nBu3P y se agita a 60 ºC durante 17 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se añaden 0,75 equivalentes más de cada reactivo y se agita otras 24 horas a 60 ºC. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se evapora hasta
10 obtenerse un sólido. Se realiza una purificación inicial usando SCX Mega-Bond Elut (Varian, 0,79 meq/g), eluyendo los componentes no básicos con cloruro de metileno/metanol 9:1 seguido de la elución del producto usando cloruro de metileno/NH3 7,0/MeOH (9:1). La cromatografía (sílice, 95:5:CHCl3/EtOH/NH3) produce 0,065 g en forma de un sólido blanco. EM (m/z): 422 (M+1).
Ejemplo 32
15 (±) 2-{3,5-Dicloro-4-[2-oxo-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenoxi}-acetamida
Se combinan 3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona (Preparación 32) (0,25 g, 0,66 mmol), carbonato de cesio (0,322 g, 0,99 mmol), bromoacetamida (0,136 g, 0,99 mmol) en DMF (5,0 ml), y se agita a temperatura ambiente durante 17 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se enfría hasta la 20 temperatura ambiente y se evapora hasta obtenerse un sólido. Se realiza una purificación inicial usando SCX Mega-Bond Elut (Varian, 0,79 meq/g), eluyendo los componentes no básicos con cloruro de metileno/metanol 9:1 seguido de la elución del producto usando cloruro de metileno/NH3 7,0/MeOH (9:1). La cromatografía (C18 Xterra MS, 19 x
74
(DIPEA) (16 ml, 93 mmol), y se agita a temperatura ambiente durante una hora más.
Cuando ya no se detecta la amina, se retira el DCE por evaporación, se sustituye con 300 ml de acetato de etilo, se inactiva la mezcla resultante con agua y se separa. Se lavan los extractos orgánicos con varias porciones de NaHCO3 (sat), se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan hasta obtenerse una espuma. Se realiza la purificación
5 inicial de más de 50 g de Mega-Bond Elut primero usando CH2Cl2/metanol (95:5) para eluir los componentes no básicos de la mezcla de reacción seguidos por el producto usando CH2Cl2/NH3 7,0 M/metanol (95:5). La cromatografía (sílice, CH2Cl2/metanol/NH3 (97:3)) proporciona 5,32 g (52 %) en forma de un sólido amorfo. EM (m/z): 472 (M + 2), [(]25D-25 (c 1, metanol).
Ejemplo 36
10 (3R-5S)-(-)-3-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
Este compuesto es sinónimo de e identificable como (3R)-3-[3,5-dicloro-4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-1-[(5S)4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-il]-2-pirrolidinona
Se disuelve 3,5-dicloro-4-[2-oxo-1-(2-trifluorometanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-3-ilmetil]
15 feniléster de ácido (3R,5S)-trifluoro-metanosulfónico (Preparación 43) (7,3 g, 11,3 mmol) en DME (90 ml) y se desgasifica con una corriente de nitrógeno durante 5,0 minutos. Se añade ácido 4-fluorofenilborónico (3,17 g, 22,6 mmol), seguido de carbonato de sodio 2,0 M (28,2 ml, 56 mmol) y se sigue desgasificando. Se añade Pd(PPh3)4 (0,65 g, 0,565 mmol) y se calienta hasta 80 ºC durante 17 horas. La hidrólisis de regioisómeros de triflato de N1/N2 se lleva a cabo por enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la adición de LiOH (10 equivalentes) y la
20 agitación durante 30 minutos. Se diluyen con acetato de etilo y agua, se separan y se reservan ambas capas. Se ajusta el pH de la capa acuosa a pH 9 con NaHCO2 y se vuelve a extraer con tres porciones de acetato de etilo. Se combinan las capas orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se evapora hasta obtenerse 7,4 g. La purificación sobre SCX (mega-bond Elut, CH2Cl2/MeOH (95:5) y luego CH2Cl2/MeOH/NH3 (95:5)) proporciona 4,93 g de componente básico. La cromatografía (sílice, CH2Cl2/MeOH/NH3 al 1 % (95:5)) produce 3,86 g (74 %) de una
25 espuma amorfa. EM (m/z): 460 (M + 1). El análisis por HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 0,46 x 15 cm, etanol 3A/heptano/DMEA (60:40:0,2), caudal = 0,6 ml/min, UV: 250 nm) 9,8 minutos (ee > 99 %). []23D-20 (c 1, DMSO).
Tabla 7: Los ejemplos de la Tabla 7 se preparan esencialmente como se describe en el Ejemplo 36 sustituyendo el reactivo indicado en la columna denominada Reactivo sintético.
- Ejemplo
- Estructura y denominación química Reactivo sintético Datos físicos
- 37
- (3R,5S)-3-[2,6-Dicloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencil]1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona EM (m/z): 446 (M+1)
- 38
-
(3R,5S)-3-(3,5-Dicloro-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil)1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen112 EM (m/z): 524 (M+1)
76 (Continuación)
- Ejemplo
- Estructura y denominación química Reactivo sintético Datos físicos
- 39
-
(3R,5S)-1-(4,5,6,7-Tetrahidro-2H-indazol-5-il)-3-(3,5,4'tricloro-bifenil-4-ilmetil)-pirrolidin-2-ona
imagen113 EM (m/z): 475 (M+1)
- 40
- (3R,5S)-3-(3,5-Dicloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona EM (m/z): 510 (M+2)
- 41
- (3R,5S)-3-[3,5-Dicloro-4'-(morfolin-4-carbonil)-bifenil-4ilmetil]-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2ona EM (m/z): 555 (M+2)
- 42
- (3R,5S)-3-(3,5-Dicloro-4'-isopropoxi-bifenil-4-ilmetil)-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona EM (m/z): 500 (M+2)
- 43
-
(3R,5S)-3-(3,5-Dicloro-bifenil-4-ilmetil)-1-(4,5,6,7tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen114 EM (m/z): 442 (M+2)
77 (Continuación)
- Ejemplo
- Estructura y denominación química Reactivo sintético Datos físicos
- 44
-
(3R,5S)-3-[2,6-Dicloro-4-(6-fluoro-piridin-3-il)-bencil]-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen115 EM (m/z): 461 (M+2)
- 45
-
(3R,5S)-3-[2,6-Dicloro-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-bencil]-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen116 EM (m/z): 461 (M+2)
- 46
- (3R,5S)-3-[2,6-Dicloro-4-(1H-pirazol-4-il)-bencil]-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona EM (m/z): 432 (M+2)
- 47
-
(3R,5S)-3-(3,5-Dicloro-4'-morfolin-4-il-bifenil-4-ilmetil)-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen117 EM (m/z): 526 (M+1)
- 48
-
(3R,5S)-3-[2,6-Dicloro-4-(2,6-difluoro-piridin-3-il)-bencil]1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen118 EM (m/z): 579 (M-1)
- 49
-
(3R,5S)-3-(3,5-Dicloro-4'-hidroxibifenil-4-ilmetil)-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen119 EM (m/z): 456 (M+1)
78 (Continuación)
- Ejemplo
- Estructura y denominación química Reactivo sintético Datos físicos
- 50
- (3R,5S)-3-[3,5-Dicloro-4'-(morfolin-4-sulfonil)-bifenil-4-ilmetil]-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona EM (m/z): 590 (M+1)
- 51
-
(3R,5S)-3-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-3'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen120 EM (m/z): 484 (M-1)
- 52
- (3R,5S)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)bifenil-4-ilmetil]-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2ona i EM (m/z): 589 (M+1)
- 53
-
(3R,5S)-3-(3,5-Dicloro-3'-fluoro-4'-hidroxi-bifenil-4-ilmetil)-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen121 EM (m/z): 475 (M+1)
- 54
- (3R,5S)-3-[3,5-Dicloro-3'-(morfolin-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona EM (m/z): 554 (M+1)
79 (Continuación)
- Ejemplo
- Estructura y denominación química Reactivo sintético Datos físicos
- 55
-
(3R,5S)-3-(3,5-Dicloro-3'-trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil)-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen122 EM (m/z): 525 (M+1)
- 56
-
(3R,5S)-3-[3,5-Dicloro-4-piridil-4-ilmetil]-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2Hindazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen123 EM (m/z): 441 (M+).
- 57
-
(3R,5S)-3-[3,5-Dicloro-3-piridil-4-ilmetil]-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2Hindazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen124 EM (m/z): 441 (M+)
- *58
-
(3R,5S)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)bifenil-4-ilmetil]-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2ona
imagen125 EM (m/z): 619(M+)
- *59
-
(3R,5S)-3-[3,5-Dicloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-ilmetil]-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen126 EM (m/z): 518(M+)
80 (Continuación)
- Ejemplo
- Estructura y denominación química Reactivo sintético Datos físicos
- *60
-
(3R,5S)-3-[3,5-Dicloro-4'-metil-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,5,6,7tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen127 EM (m/z): 454(M+)
- *61
-
(3R,5S)-3-[2,6-Dicloro-4-(1H-indol-5-il)-bencil]-1-(4,5,6,7tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen128 EM (m/z): 479(M+)
- 62
-
(3R,5S)-3-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-3'-metoxi-bifenil-4-ilmetil)-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen129 EM (m/z): 488(M+)
- * Indica la sustitución de tetrahidrofurano como disolvente frente a dimetilglicol.
(R)-3-(6-Cloro-2,3-difluoro-4-trifluorometil-bencil)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
5 Se combinan una solución de (R)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(6-cloro-2,3-difluoro-4-trifluorometil-bencil)4-oxo-butiraldehído (Preparación 46) (0,30 g, 0,6 mmol) y 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamina (Preparación 40) (88 mg, 0,64 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) y MeOH (1 ml), y se trata la solución con HOAc (0,03 ml, 0,6 mmol). Se agita la reacción durante 30 min a temperatura ambiente, se trata la reacción con triacetoxiborohidruro de sodio (0,39 g, 1,8 mmol), y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se inactiva la reacción con agua y se extrae con
10 EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se elimina el disolvente. Se purifica el producto en bruto mediante columna de intercambio de resina SCX usando amoníaco 2 M en MeOH para eluir el producto puro. Se elimina el disolvente, proporcionando 0,12 g (46 %) del compuesto del título. EM (m/e): 434 (M+1).
81
(3R,5S)-3-[2,6-Dicloro-4-(4-fenil-piperidin-1-il)-bencil]-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
Se calienta una solución de 3,5-dicloro-4-[2-oxo-1-(2-trifluorometanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)
5 pirrolidin-3-ilmetil]-feniléster de ácido (3R,5S)-trifluoro-metanosulfónico (Preparación 43) (0,10 g, 0,155 mmol) y 4fenilpiperidina (0,063 g, 0,39 mmol) en 1-metil-2-pirrolidina (2,5 ml) a 201 ºC durante 1,5 horas en un reactor de microondas. Se enfría la reacción hasta la temperatura ambiente y se trata con LiOH 2 M (1 ml), y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluye la reacción con acetato de etilo y se lava con agua. Se seca la capa orgánica (Na2SO4) y se elimina el disolvente al vacío proporcionando producto en bruto. Se purifica con un gradiente
10 de metanol del 0 al 5 % en CH2Cl2, proporcionando 0,039 g (48 %) del compuesto del título. EM (m/z): 523 (M+).
Tabla 8: Los ejemplos de la Tabla 8 se preparan esencialmente como se ha descrito en el Ejemplo 66 sustituyendo la 4-fenilpiperidina con el reactivo indicado en la columna denominada Reactivo sintético.
- Ejemplo
- Denominación química Reactivo sintético Datos físicos
- 67
-
(3R,5S)-3-[(2,6-dicloro-4-morfolin-4-il-bencil)-1-(4,5,6,7tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen133 EM (m/z) 449 (M+)
- 68
-
(3R,5S)-3-(2,6-dicloro-4-piperidin-1-il-bencil)-1-(4,5,6,7tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen134 EM (m/z) 447 (M+)
- 69
-
(3R,5S)-3-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-2,6-dicloro-bencil]-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen135 EM (m/z) 490 (M+)
83 (Continuación)
- Ejemplo
- Estructura y denominación química Reactivo sintético Datos físicos
- 70
-
(3R,5S)-3-[2,6-dicloro-4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)bencil]-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen136 EM (m/z) 526 (M+)
- 71
-
(3R,5S)-3-[2,6-dicloro-4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-bencil]-1(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
imagen137 EM (m/z) 463 (M+)
(3R,5S)-3-[2,6-Dicloro-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencil]-1-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidin-2-ona
5 Se trata una mezcla de terc-butiléster de ácido (3R,5S)-5-[3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-2-oxopirrolidin-1-il]-4,5,6,7tetrahidro-indazol-2-carboxílico y terc-butiléster de ácido (3R,5S)-5-[3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-2-oxo-pirrolidin-1il]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-carboxílico (Preparación 50) (0,238 g, 0,495 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0,139 g, 0,99 mmol), Et3N (0,10 g, 0,99 mmol) y tamices moleculares 4A (200 mg) en CH2Cl2 (8 ml) con acetato de cobre (II) (0,090 g, 0,49 mmol), y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente bajo N2. Se elimina el disolvente
10 al vacío, proporcionando producto en bruto y se purifica sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexanos, dando 0,123 g (43 %) del producto de N-Boc'd (Rf = 0,25, acetato de etilo/hexanos (2/1)). Se disuelve en metanol (8 ml), se trata con LiOH 2 M (1 ml), y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se diluye la reacción con acetato de etilo y se lava con agua. Se seca la capa orgánica (Na2SO4) y se elimina el disolvente al vacío proporcionando producto en bruto que se recristaliza en metanol/hexanos,
15 proporcionando 0,034 g (14 %) del compuesto del título. EM (m/z): 474 (M+).
Esquema V
84
- Ejemplo
- Estructura CI50 (nM)
- 11
- 24
- 20
- 2
- 36
- 0,4
- 60
- 1
- 70
- 16
- 71
- 6
En general, los compuestos se administran por vía oral a ratones, los ratones se estimulan con una inyección subcutánea de cortisona en un punto temporal establecido después de la inyección del compuesto, y se extrae la 5 sangre de cada animal algún tiempo después. Después, se aísla el suero separado y se analiza para los niveles de cortisona y cortisol por CL-EM/EM, seguido del cálculo del cortisol medio y del porcentaje de inhibición de cada grupo de dosificación. En concreto, se obtienen ratones C57BL/6 macho de Harlan Sprague Dawley con un peso medio de 25 gramos. Los pesos exactos se toman tras llegar y los ratones se distribuyen aleatoriamente en grupos de pesos similares. Se preparan los compuestos en HEC al 1 % p-p, polisorbato 80 p-p, antiespumante Nº 1510-US 10 de Dow Corning al 0,05 % p-p a diversas dosis, basadas en un peso medio supuesto de 25 gramos. Los compuestos se administran por vía oral, 200 I por animal, seguidos de una dosis subcutánea, 200 l por animal, de 30 mg/kg de cortisona a las 1 a 24 horas después la dosis de compuesto. A los 10 minutos de la estimulación con cortisona, se
97
sacrifica cada animal durante 1 minuto en una cámara de CO2, tras lo que se extrae sangre por punción cardiaca en tubos separadores de suero. Una vez totalmente tapados, los tubos se centrifugan a 2500 x g, a 4 ºC durante 15 minutos, el suero se transfiere a los pocillos de placas de 96 pocillos (Corning Inc, Costar Nº 4410, tubos agrupados, de 1,2 ml, de polipropileno), y las placas se congelan a -20 ºC hasta su análisis por CL-EM/EM. Para el análisis, se 5 descongelan las muestras de suero y se hacen precipitar las proteínas mediante la adición de un patrón interno de d4-cortisol que contiene acetonitrilo. Las muestras se mezclan vorticialmente y se centrifugan. Se retira el sobrenadante y se seca bajo una corriente de nitrógeno caliente. Se reconstituyen los extractos en metanol/agua
(1:1) y se inyectan en el sistema de CL-EM/EM. Los niveles de cortisona y cortisol se ensayan por reacción selectiva en modo control después de la ionización IQPA positiva en un espectrofotómetro de masas de triple cuadrupolo.
10 A continuación, se muestran los datos para los compuestos ilustrativos en el ensayo de conversión de cortisona aguda in vivo:
- Ejemplo
- Estructura % de inhibición tras 16 horas (dosis de 10 (mg/kg))
- 36
- 95
- 41
- 84
- 44
- 92
Las sales farmacéuticamente aceptables y la metodología normal para prepararlas se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.
15 66, Nº 1, enero de 1977. Los compuestos de la presente invención se formulan preferentemente en forma de composiciones farmacéuticas administradas por una variedad de vías. Lo más preferentemente, dichas composiciones son para la administración oral. Dichas composiciones farmacéuticas y procedimientos para prepararlas se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19 ed., Mack Publishing Co., 1995).
20 La dosificación particular de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo requerida para constituir una cantidad eficaz de acuerdo con la presente invención dependerá de las circunstancias particulares de las afecciones que se vayan a tratar. Las consideraciones tales como la dosis, la vía de administración y la frecuencia de dosificación son decididas mejor el médico en cuestión. En general, los intervalos de dosis aceptados y eficaces para la administración oral o parenteral serán de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a
25 aproximadamente 10 mg/kg/día, que se traduce en aproximadamente 6 mg a 600 mg y, más normalmente, de 30 mg a 200 mg para pacientes humanos. Dichas dosis se administrarán a un paciente que necesite tratamiento de una a tres veces cada día, o tan a menudo como sea necesario para tratar eficazmente una enfermedad seleccionada de las descritas en el presente documento.
Un experto en la materia de preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y el modo de
30 administración apropiados, dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, del trastorno o de la afección que se vaya a tratar, de la fase del trastorno o afección y de otras circunstancias pertinentes. (Remington’s Pharmaceutical Sciences, XVIII Edición, Mack Publishing Co. (1990)). Los compuestos reivindicados en el presente documento se pueden administrar por una variedad de vías. Para efectuar el tratamiento de un paciente que sufre o que está en riesgo de desarrollar los trastornos descritos en el presente
35 documento, se puede administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en cualquier forma o modo que vuelva al compuesto biodisponible en una cantidad eficaz, incluyendo las vías oral y
98
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-
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WO2011056737A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel chiral phosphorus ligands |
US8871208B2 (en) * | 2009-12-04 | 2014-10-28 | Abbvie Inc. | 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) inhibitors and uses thereof |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2576570A1 (en) | 2010-05-26 | 2013-04-10 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives |
EP2582698B1 (en) | 2010-06-16 | 2016-09-14 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use |
US8933024B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-01-13 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
EP2585444B1 (en) | 2010-06-25 | 2014-10-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
CA2813671A1 (en) | 2010-11-02 | 2012-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders |
US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
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AU2012327076B2 (en) * | 2011-10-18 | 2017-07-06 | Astellas Pharma Inc. | Bicyclic heterocyclic compound |
AR099936A1 (es) * | 2014-04-04 | 2016-08-31 | Sanofi Sa | Heterociclos condensados sustituidos como moduladores de gpr119 para el tratamiento de la diabetes, obesidad, dislipidemia y trastornos relacionados |
WO2017117447A1 (en) | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Multicyclic compounds and uses thereof |
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Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004056744A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
EA011097B1 (ru) * | 2004-05-07 | 2008-12-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные пирролидин-2-она и пиперидин-2-она, используемые в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы |
US7687644B2 (en) | 2004-05-07 | 2010-03-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Adamantyl pyrrolidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
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ATE419848T1 (de) | 2004-10-29 | 2009-01-15 | Lilly Co Eli | Cycloalkyl-lactam-derivate als inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1 |
WO2006053024A2 (en) | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Incyte Corporation | Lactam compounds and their use as pharmaceuticals |
ATE399546T1 (de) | 2004-12-20 | 2008-07-15 | Lilly Co Eli | Cycloalkyl-lactam-derivate als inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1 |
US7834194B2 (en) | 2004-12-21 | 2010-11-16 | Eli Lilly And Company | Cycloalkyl lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
JPWO2006104280A1 (ja) * | 2005-03-31 | 2008-09-11 | 武田薬品工業株式会社 | 糖尿病の予防・治療剤 |
ES2322727B1 (es) | 2005-07-28 | 2010-04-22 | Universidad Del Pais Vasco | Metodo para cuantificar la union receptor acoplado a proteina g (gpcr)-proteina g mediante el empleo de un array de membranas celulares. |
WO2007084314A2 (en) | 2006-01-12 | 2007-07-26 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
CA2646678C (en) * | 2006-04-21 | 2014-02-11 | Eli Lilly And Company | Cyclohexylimidazole lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
JP5265521B2 (ja) * | 2006-04-21 | 2013-08-14 | イーライ リリー アンド カンパニー | 11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤としてのビフェニルアミドラクタム誘導体 |
EA015106B1 (ru) | 2006-04-24 | 2011-06-30 | Эли Лилли Энд Компани | Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1 |
DK2049475T3 (da) | 2006-04-24 | 2012-03-05 | Lilly Co Eli | Cyclohexyl-substituerede pyrrolidinoner som inhibitorer af 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase1 |
ATE473210T1 (de) | 2006-04-24 | 2010-07-15 | Lilly Co Eli | Substituierte pyrrolidinone als hemmer von 11- beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1 |
BRPI0710875A2 (pt) | 2006-04-25 | 2012-01-10 | Lilly Co Eli | composto inibidor de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 1, composição farmacêutica e intermediário para preparar o dito composto |
EA015499B1 (ru) | 2006-04-25 | 2011-08-30 | Эли Лилли Энд Компани | Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы типа 1 |
EP2021337B1 (en) | 2006-04-25 | 2010-01-13 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
PT2049513E (pt) | 2006-04-28 | 2012-03-20 | Lilly Co Eli | Pirrolidinonas substituídas com piperidinilo como inibidores de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase i |
CL2008001839A1 (es) | 2007-06-21 | 2009-01-16 | Incyte Holdings Corp | Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades. |
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