BR112017000470B1

BR112017000470B1 - Compostos, composição farmacêutica e uso do composto ou da composição

Info

Publication number: BR112017000470B1
Application number: BR112017000470-4A
Authority: BR
Inventors: Dong Liu; Minsheng Zhang; Qiyue Hu
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd
Priority date: 2014-07-07
Filing date: 2014-10-20
Publication date: 2022-11-29
Also published as: US10323037B2; KR102073797B1; CN109970741B; PL3166608T3; EP3166608A1; BR112017000470A2; CN106573001A; JP6409116B2; KR20170023156A; AU2014400628A1; US20180251465A1; RU2017103757A3; CA2953798C; US9951077B2; ZA201700115B; TW201625626A; JP2017522302A; CN106573001B; CN109970741A; US20170152264A1

Abstract

A presente revelação fornece um composto de fórmula (I) e o uso do mesmo para o tratamento terapêutico de cânceres humanos que incluem linfoma de células B-e doenças autoimunes, tais como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e esclerose múltipla.

Description

CAMPO DA TÉCNICA

[001] A presente invenção descreve uma série de novos compostos que exibem inibição potente contra tirosina quinase de Bruton e, portanto, pode fornecer uma abordagem terapêutica potencial para tratar cânceres humanos que incluem linfoma de células B e doenças autoimunes, tais como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e esclerose múltipla.

ANTECEDENTES

[002] A tirosina quinase de Bruton (Btk) é uma tirosina quinase citoplasmática não receptora que pertence à família Tec de quinases, membros dos quais também incluem Tec, Itk, Txk e Bmx. A maioria dessas quinases é predominantemente expressa em células hematopoiéticas e desempenha funções importantes em retransmitir transduções de sinal a partir de receptores de superfície celular para direcionar o desenvolvimento celular, diferenciação e outras funções (Berg JJ et al. Annual Review of Immunology, 2005; 23:549 a 600). A Btk é crucial para o desenvolvimento, diferenciação, maturação e sinalização de células B (Mohamed AJ et al. Immunological Reviews, 2009; 228:58 a 73). As mutações de perda de função de Btk causam agamaglobulinemia ligada ao X (XLA) em humanos e imunodeficiência ligada ao X em camundongos (Thomas JD et al. Science 1993; 261:355 a 358). Pacientes com XLA têm populações de células pré-B normais em sua medula óssea, mas essas células fracassam em maturar e entrar na circulação. Portanto, esses pacientes não têm essencialmente células B circulando e não têm capacidade para produzir anticorpos.

[003] A BTK desempenha funções fundamentais na proliferação e ativação de células B mediadas por receptor de células B (BCR). Mediante a ativação de BCR, Btk é translocada para a membrana de plasma onde é fosforilada e inicia subsequentemente uma cascata de eventos de sinalização incluindo ativação de fosfolipase CY2 (PLCY2) e, eventualmente, leva à mobilização de cálcio e regulação transcricional que envolve kappa B de fator nuclear (NF KB) (Mohamed AJ et al. Immunological Reviews 2009; 228:58 a 73). Devido às funções indispensáveis em trajetória de sinalização de BCR, acredita-se que a atividade de quinase de Btk seja crucial para o desenvolvimento e manutenção de uma grande variedade de malignidades de células B, incluindo leucemia linfocítica crônica (CLL) e vários subtipos de linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma de células do manto (MCL) e linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) (Ponader S. et al. Blood 2012, 119:1.182 a 1.189; Honigberg LA et al. Proceedings of the National Academy de Sciences, 2010, 107:13.075 a 13.080). Além disso, a função de células B na patogênese de artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla e outros distúrbios imunológicos tem sido demonstrada clinicamente (Edwards JC et al. The New England Journal of Medicine, 2004, 350:2.572 a 2.581; Favas C et al. Nature Review Rheumatology, 2009, 5:711 a 716; Hauset SL et al. The New England Journal of Medicine, 2008, 358:676 a 688). Portanto, direcionar Btk com inibidores de molécula pequena pode fornecer benefício terapêutico para o tratamento de malignidades de células B e doenças autoimunes.

SUMÁRIO

[004] Em um aspecto, os compostos são de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos, metabólitos ou pró-fármacos do mesmo:

em que: A é selecionado a partir do grupo que consiste em CR1 e N; e em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e alquila substituída ou não substituída; Ra, Rb, Rc e Rd são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, alquila substituída ou não substituída e alcoxila substituída ou não substituída; B é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; L é alquila substituída ou não substituída, ou ausente; e Y é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[005] A Figura 1 ilustra efeito de inibidores de Btk no crescimento de tumor em modelo de xenoenxerto TMD-8.

[006] A Figura 2 ilustra o efeito de inibidores de Btk no crescimento de tumor em modelo de xenoenxerto TMD-8 (peso final de tumor).

DESCRIÇÃO DETALHADA

[007] Esta revelação se refere, em geral, a compostos que modulam a atividade de proteína tirosina quinase, métodos de sintetização e uso de tais compostos em métodos terapêuticos.

DEFINIÇÕES

[008] Quaisquer termos no presente pedido, a menos que definido especificamente, terão os significados comuns conforme entendido por uma pessoa de habilidade comum na técnica.

[009] Conforme usado no presente documento, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referências plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário.

[010] A menos que estabelecido de outra maneira, todos os grupos de arila, cicloalquila, heteroarila e heterociclila da presente revelação podem ser substituídos conforme descrito em cada uma de suas respectivas definições. Por exemplo, a parte de arila de um grupo de arilalquila, tal como benzila, pode ser substituída conforme descrito na definição do termo “arila”.

[011] O termo “alcóxi”, conforme usado no presente documento, se refere a um grupo alquila C1-C10, preferencialmente C1-C6, preso à porção química molecular parental através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de grupo alcóxi incluem, mas sem limitação, metóxi (CH3O-), etóxi (CH3CH2O-) e t-butóxi ((CH3)3CO-).

[012] O termo “alquila”, conforme usado no presente documento, se refere a um grupo derivado a partir de um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada através de remoção de um hidrogênio de um dos carbonos saturados. O grupo alquila contém preferencialmente de um a dez átomos de carbono, mais preferencialmente, um a seis átomos de carbono. Exemplos representativos de grupo alquila incluem, mas sem limitação, metila, etila, isopropila e terc-butila.

[013] O termo “arila”, conforme usado no presente documento, se refere a um grupo derivado a partir de um carbociclo aromático C6-C12, preferencialmente C6-C10, através da remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um anel aromático. O grupo arila pode ser monocíclico, bicíclico ou policíclico. Exemplos preferenciais de grupos arila incluem fenila e naftila.

[014] O termo “ciano”, conforme usado no presente documento, se refere a -CN.

[015] O termo “cicloalquila”, conforme usado no presente documento, se refere a um grupo derivado a partir de um carbociclo saturado monocíclico, que tem preferencialmente três a oito, mais preferencialmente três a seis átomos de carbono, através da remoção de um átomo de hidrogênio do carbociclo saturado. Exemplos representativos de grupos de cicloalquila incluem, mas sem limitação, ciclopropila, ciclopentila e cicloexila. Quando um grupo de cicloalquila contém uma ou mais ligação (ou ligações) dupla no anel, porém não aromática, o mesmo forma um grupo de “cicloalquenila”.

[016] Os termos “halo” e “halogênio”, conforme usados no presente documento, se referem a F, Cl, Br ou I.

[017] O termo “haloalcóxi”, conforme usado no presente documento, se refere a um grupo de haloalquila C1-C6, preferencialmente C1-C4, preso à porção química molecular parental através de um átomo de oxigênio.

[018] O termo “haloalquila”, conforme usado no presente documento, se refere a um grupo alquila C1-C10, preferencialmente C1-C6, mais preferencialmente C1-C4, substituído por pelo menos um átomo de halogênio. O grupo haloalquila pode ser um grupo de alquila do qual todos os átomos de hidrogênio são substituídos por halogênios. Exemplos representativos de haloalquila incluem, mas sem limitação, trifluorometila (CF3-), 1-cloroetila (ClCH2CH2-) e 2,2,2-trifluoroetila (CF3CH2-).

[019] O termo “heteroarila”, conforme usado no presente documento, se refere a um grupo aromático monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros, que compreende um ou mais, preferencialmente um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre no anel (ou anéis) aromático. Conforme é bem conhecido àqueles versados na técnica, anéis de heteroarila têm menos caráter aromático do que seus correspondentes todo-carbono. Desse modo, para os propósitos da invenção, um grupo de heteroarila precisa ter apenas algum grau de caráter aromático. Exemplos ilustrativos de grupos de heteroarila incluem, mas sem limitação, piridila, piridazinila, pirimidila, pirazila, triazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, pirimidinila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, isoxazolila, oxazolila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, benzisoxazolila, benzotiazolila e benzotienila.

[020] O termo “heterociclila”, conforme usado no presente documento, se refere a um grupo não aromático monocíclico ou bicíclico de 3 a 10 membros que compreende um ou mais, preferencialmente um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre no anel (ou anéis) não aromáticos. Os grupos de heterociclila da presente revelação podem ser ligados à porção química molecular parental através de um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio no grupo. Um grupo de heterociclila pode ser saturado ou não saturado, por exemplo, contendo uma ou mais ligação (ou ligações) duplas no anel. Exemplos de grupos heterociclila incluem, mas sem limitação, morfolinila, oxazolidinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tetraidrofurila, tiomorfolinila e indolinila ou similares.

[021] Os termos “hidróxi” ou “hidroxila”, conforme usados no presente documento, se referem a -OH.

[022] O termo “nitro”, conforme usado no presente documento, se refere a -NO2.

[023] O termo “oxo”, conforme usado no presente documento, se refere a “=O”.

[024] Quando qualquer grupo, por exemplo, alquila, alquenila, “cicloalquila”, “arila”, “heterociclila” ou “heteroarila”, é dito ser “opcionalmente substituído”, a menos que definido especificamente, significa que o grupo é ou não é substituído por de um a cinco, preferencialmente um a três, substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, oxo, acila, ciano, nitro e grupo amino ou similares, desde que tal substituição não viole os princípios de ligação convencionais conhecidos a uma pessoa de habilidade comum na técnica. Quando a expressão “opcionalmente substituído” é usada antes de uma lista de grupos, significa que cada um dos grupos listados pode ser opcionalmente substituído.

[025] Os compostos da presente revelação podem existir como solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo “sal farmaceuticamente aceitável”, conforme usado no presente documento, significa qualquer sal não tóxico que, mediante a administração a um recipiente, tem a capacidade de fornecer os compostos ou os pró-fármacos de um composto desta invenção. Os sais podem ser preparados durante o isolamento final e purificação dos compostos ou separadamente reagindo-se um átomo de nitrogênio adequado com um ácido adequado. Os ácidos comumente empregados para formar sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, bissulfeto de hidrogênio bem como ácidos orgânicos, tais como ácido para- toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido fórmico, ácido glutâmico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfônico, ácido carbônico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético e ácidos inorgânico e orgânico relacionados.

[026] Os sais de adição básicos podem ser preparados durante o isolamento final e purificação dos compostos reagindo-se um grupo carbóxi com uma base adequada tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion metal ou com amônia ou uma amina primária, secundária ou terciária orgânica. Os cátions de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem limitação, lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, bem como cátions de amina quaternário não tóxico tais como amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina e N-metilmorfolina.

[027] O termo “solvato”, conforme usado no presente documento, significa uma associação física de um composto desta invenção com um ou mais, preferencialmente um a três moléculas de solvente, orgânica ou inorgânica. Essa associação física inclui ligação de hidrogênio. Em determinados casos, o solvato terá a capacidade de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais, preferencialmente uma a três moléculas de solvente são incorporadas no arranjo de cristal do sólido cristalino. Os solvatos exemplificativos incluem, mas sem limitação, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Os métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.

[028] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, conforme usado no presente documento, se refere à quantidade total de cada componente ativo que é suficiente para mostrar um benefício significativo para o paciente, por exemplo, uma redução sustentada na carga viral. Quando aplicado em um ingrediente ativo individual, administrado sozinho, o termo se refere àquele ingrediente sozinho. Quando aplicado em uma combinação, o termo se refere a quantidades combinadas dos ingredientes ativos que resultam no efeito terapêutico, se administrado em combinação, de modo serial ou simultâneo.

[029] O termo “farmaceuticamente aceitável”, conforme usado no presente documento, se refere àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de julgamento médico confiável, adequados para uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação comensurável com uma razão benefício/risco razoável, e são eficazes para seu uso pretendido.

[030] O termo “paciente” inclui tanto humanos como outros mamíferos.

[031] O termo “tratar” se refere a: (i) impedir que uma doença, distúrbio ou afecção ocorra em um paciente que pode ser predisposto à doença, distúrbio e/ou afecção, mas ainda não foi diagnosticado como tendo a mesma; (ii) inibir a doença, distúrbio ou afecção, isto é, deter seu desenvolvimento; e (iii) aliviar a doença, distúrbio ou afecção, isto é, causar regressão da doença, distúrbio e/ou afecção.

[032] Em uma modalidade, os compostos são de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos, metabólitos ou pró-fármacos do mesmo:

[033] Em algumas modalidades, A é selecionado a partir do grupo que consiste em CH, CF, CCl e N.

[034] Em algumas modalidades, pelo menos um dentre Ra, Rb, Rc e Rd é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, F, Cl e metoxila. Em algumas modalidades, Ra, Rb, Rc e Rd são hidrogênio. Em algumas modalidades, Ra é F, Cl ou metoxila. Em algumas modalidades, Rd é F, Cl ou metoxila.

[035] Em algumas modalidades, B é alquila Ci-C6substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, B é arila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, B é fenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, B é fenila. Em algumas modalidades, B é fenila substituída por pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila substituída ou não substituída, alcóxi substituído ou não substituído, -NR1R2, - C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5 e -S(O)2R6. R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, -C(O)R7, - C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; e em que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída.

[036] Em algumas modalidades, B é fenila substituída por pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl e metoxila. Em algumas modalidades, B é fenila substituído por dois F. Em algumas modalidades, B é fenila substituída por dois Cl. Em algumas modalidades, B é fenila substituída por um Cl e uma metoxila.

[037] Em algumas modalidades, L é ausente. Em algumas modalidades, L é metileno.

[038] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir do grupo que consiste em piperidinila substituída ou não substituída, fenila substituída ou não substituída, biciclo[3.2.1]octanila substituída ou não substituída, azetidinila substituída ou não substituída e pirrolidinila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Y é substituído por pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)R12, - S(O)2R13, e -NHS(O)2R14; e em que R11, R12, R13 e R14 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída e alquinila substituída ou não substituída.

[039] Em algumas modalidades, Y é substituído por pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em F, CN,- C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -NHC(O)CH=CH2, - NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3;

-C(O)CH2CN

[040] Em algumas modalidades, o composto tem tanto forma S quanto forma R. Em algumas modalidades, o composto tem mais forma R do que forma S. Em algumas modalidades, o composto tem mais forma S do que forma R.

[041] Em algumas modalidades, o composto tem uma estrutura de fórmula (II):

em que Ra, A e L são definidos conforme na fórmula (I); X1, X2, X3, X4 e X5 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila substituída ou não substituída, alcóxi substituído ou não substituído, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, - C(O)NHR5 e -S(O)2R6; em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, -C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; e em que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; W é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, alquila substituída ou não substituída e alcoxila substituída ou não substituída; em que dois W podem combinar com um átomo ou átomos aos quais os mesmos são ligados para formar cicloalquila C3-12 substituída ou não substituída, arila C6-12 substituída ou não substituída ou heterocíclica de 3 a 12 membros substituída ou não substituída ou heteroarila de 5 a 12 membros substituída ou não substituída; m = 0, 1, 2 ou 3; p = 1, 2 ou 3; q = 0, 1 ou 2; s = 0, 1, 2 ou 3; e Z é selecionado a partir do grupo que consiste em -NHC(O)R12, e -NHS(O)2R14; e em que R12 e R14 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída e alquinila substituída ou não substituída.

[042] Em algumas modalidades, A é N, CH, CF ou CCl. Em algumas modalidades, L é ausente ou -CH2-. Em algumas modalidades, p e q são independentemente 1 ou 2. Em algumas modalidades, s é 1 ou 2.

[043] Em algumas modalidades, Z é selecionado a partir do grupo que consiste em -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, e

[044] Em algumas modalidades, o composto tem uma estrutura de fórmula (III):

em que Ra, A, L, X1, X2, X3, X4, X5, W, p, q, s e m são definidos conforme acima. Z é selecionado a partir de -CN, -C(O)R11 e -S(O)2R13; e em que R11 e R13 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída e alquinila substituída ou não substituída.

[045] Em algumas modalidades, Z é selecionado a partir do grupo que consiste em CN,-C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, - C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3; -C(O)CH=CHCH2NH(CH3), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3,

-C(O)CH2CN,

[046] Em algumas modalidades, o composto tem fórmula (IV):

em que Ra, X1, X2, X3, X4, X5, W, Z e m são definidos conformeacima.

[047] Em algumas modalidades, Z é selecionado a partir do grupo que consiste em -NHC(O)R12 e -NHS(O)2R14.

[048]Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula (V):

em que Ra, A, X1, X2, X3, X4, X5, W, s e m são definidos conforme acima; Z1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, e alquila substituída ou não substituída; e Z2 e Z3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, -CH2OR15 e -CH2NR16R17; R15 e R16 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída e heterocicloalquila substituída ou não substituída; R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e heteroarila substituída ou não substituída, -C(O)R18, -C(O)OR19, e -S(O)2R20; em que R18, R19 e R20 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituída e cicloalquila substituída ou não substituída; R16 e R17 combinam com N ao qual os mesmos são ligados para formar heteroarila de 5 a 12 membros substituída ou não substituída ou heterocíclica de 3 a 12 membros substituída ou não substituída; e Z1 e Z2 podem se unir para formar uma ligação ou combinar com átomos aos quais os mesmos são ligados para formar cicloalquenila C5-12 substituída ou não substituída, arila C6-12 substituída ou não substituída ou heterocíclica de 5 a 12 membros substituída ou não substituída, ou heteroarila de 5 a 12 membros substituída ou não substituída.

[049] Em algumas modalidades, A é selecionado a partir do grupo que consiste em CH, CF e CCl.

[050] Em algumas modalidades, Z1, Z2 e Z3 são H. Em algumas modalidades, Z1 e Z2 se unem em conjunto para formar uma ligação. Em algumas modalidades, Z1 e Z3 são hidrogênio, Z2 é -CH2NR16R17.

[051] Em algumas modalidades, 3 ou menos do que 3 dentre X1, X2, X3, X4 e X5 são halogênio. Em algumas modalidades, X1 é F. Em algumas modalidades, X2, X3 e X4 são hidrogênio. Em algumas modalidades, X5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F e Cl.

[052] Embora todas as fórmulas de estrutura acima tenham sido desenhadas como determinados isômeros por conveniência, a presente invenção pode incluir todos os isômeros, tais como, tautômeros, rotâmeros, isômeros geométricos, diastereômeros, racematos e enantiômeros.

[053] Os tautômeros são isômeros constitucionais de compostos orgânicos que interconvertem prontamente por uma reação química chamada tautomerização. Essa reação resulta comumente na migração formal de um átomo de hidrogênio ou próton, acompanhado por uma comutação de uma única ligação e ligação dupla adjacente. Dois dentre os pares tautoméricos comuns são: cetona - enol, lactama - lactima. Um exemplo de equilíbrio de lactama - lactima é entre A e B conforme mostrado abaixo.

[054] Todos os compostos na presente revelação podem ser desenhados tanto como forma A ou forma B. Todas as formas tautoméricas são incluídas no escopo da invenção. A nomeação dos compostos não exclui quaisquer tautômeros.

[0055] As composições farmacêuticas ou formulações da presente invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal e/ou parenteral. Independentemente da via de administração selecionada, o ingrediente (ou ingredientes) ativo são formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos conhecidos àqueles versados na técnica.

[056] A quantidade do ingrediente ativo (ou ingredientes) que será combinado com um material carreador para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro sendo tratado, o modo particular de administração e todos os outros fatores descritos acima. A quantidade do ingrediente (ou ingredientes) ativo que será combinado com um material carreador para produzir uma forma de dosagem única geralmente será aquela quantidade do ingrediente ativo (ou ingredientes) que é a menor dose eficaz para produzir um efeito terapêutico.

[057] Os métodos para preparar composições ou formulações farmacêuticas incluem a etapa de colocar o ingrediente ativo (ou ingredientes) em associação ao carreador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas misturando-se de maneira uniforme o ingrediente ativo (ou ingredientes) em carreadores líquidos, ou carreadores sólidos finamente divididos, ou ambos e, então, se necessário, conformando o produto.

[058] Exemplos não limitantes exemplificativos de formulações da revelação adequadas para administração oral podem ser na forma de cápsulas, comprimidos, pílulas, tabletes, pastilhas (com o uso de uma base flavorizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida óleo em água ou água em óleo ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (com o uso de uma base inerte, tais como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como enxaguantes bucais e similares, sendo que cada um contém uma quantidade predeterminada do ingrediente (ou ingredientes) ativo.

[0059] Em formas de dosagem sólidas da invenção para administração oral (cápsulas, tabletes, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), o pró-fármaco (ou pró-fármacos), ingrediente ativo (ou ingredientes) (em sua forma micronizada) é/são misturado com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis conhecidos àqueles versados na técnica. Exemplos de carreadores aquosa e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e similares), e misturas adequadas do mesmo. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tais como lecitina, pela conservação do tamanho de partícula exigido e pelo uso de tensoativos.

[060] Essas composições também podem conter adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. Pode ser também desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio e similares nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser efetuada pela inclusão de agentes que retardam a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

[061] Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito do ingrediente (ou ingredientes) ativo, é desejável desacelerar a absorção do fármaco a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser alcançado através do uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo que tem baixa solubilidade de água. A taxa de absorção do ingrediente (ou ingredientes) ativo depende, então, de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender de tamanho de cristal e forma cristalina.

[062] As formulações podem ser apresentadas em recipientes vedados de dose de unidade ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição liofilizada que exige apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo água para injeção, imediatamente antes do uso. As suspensões e soluções de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e tabletes do tipo descrito acima.

[063] A presente revelação inclui um método de modulação de atividade de proteína tirosina quinase que compreende colocar uma célula em contato com uma quantidade eficaz de qualquer composto de fórmulas (I) a (V) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[064] A presente revelação inclui um método para tratar uma afecção ou uma doença mediada por proteína tirosina quinase que compreende administrar em um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer composto de fórmulas (I) a (V), ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a afecção ou a doença é câncer ou doenças autoimunes. Em algumas modalidades, o câncer é malignidades de células B. Em algumas modalidades, o câncer é leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), mieloma múltiplo (MM), linfoma folicular (FL), linfoma de zona marginal e macroglobulinemia de waldenstrom (WM). Em algumas modalidades, a doença autoimune é artrite reumatoide. Em algumas modalidades, a doença autoimune é lúpus eritematoso sistêmico.

MÉTODOS SINTÉTICOS ABREVIAÇÕES

[065] As abreviações que foram usadas nas descrições dos esquemas e os exemplos a seguir são: Cy para cicloexano DAST para trifluoreto de dietilaminoenxofre; DCM para diclorometano; DIEA ou DIPEA para diisopropil etilamina; DMAP para N,N-dimetilaminopiridina; DME para éter dimetílico de etileno glicol; DMF para N,N-dimetil formamida; DMSO para dimetilsulfóxido; DPPA para difenoxifosforil azida; EDCI ou EDC para cloridrato de 1-(3-dietilaminopropil)-3- etilcarbodiimida; ESI para ionização por eletroaspersão; Et para etila; EtOAc para acetato de etila; g para grama(s); h para hora(s); HATU para O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio hexafluoro-fosfato; HBTU para O-Benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio- hexafluoro-fosfato; HPLC para cromatografia líquida de alto desempenho; mCPBA para ácido 3-Cloroperbenzoico; Me para metil; MeOH para metanol; mg para miligrama(s); min. para minuto(s); MS para espectrometria em massa; NBS para N-Bromosuccinimida; NCS para N-Clorosuccinimida; NMR para ressonância magnética nuclear; Pd(dppf)Cl2 para [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II); Pd2(dba)3 para Tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0); PG para grupos de proteção; Ph para fenil; PPh3 para trifenilfosfina; rt para temperatura ambiente; TEA para trietil amina; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetraidrofurano; TLC para cromatografia de camada fina; e tBOC ou Boc para terc-butilóxi carbonila.

[066] Os compostos e processos da presente invenção serão mais bem entendidos em conjunto com os esquemas sintéticos a seguir que ilustram os métodos através dos quais os compostos da invenção podem ser preparados. Outros esquemas de reação podem ser prontamente planejados por aqueles versados na técnica. ESQUEMA 1

[067] Trieno 1-1 e amina 1-2 agitados em solventes orgânicos (por exemplo, EtOAc) à temperatura elevada para proporcionar pirrol 1-3. Brominação com Br2 ou outros reagentes apropriados geraram brometo 1-4, que reagiu com ácido brômico ou éster brômico prontamente disponível 1-5 sob condições de reação Suzuki para gerar 1-6. Éster 1-6 e hidrazina refluxados em EtOH gerou intermediário chave 1-7. Desproteção e instalação de Z proporcionaram 1-8. ESQUEMA 2

[068] Alternativamente, pirrol 2-1 sem substituto N foi preparado, seguido de brominação para proporcionar brometo 2-2. O anel aromático foi instalado por meio de reações de acoplamento cruzado C-N catalisado por cobre. O intermediário resultante 23 foi transformado no composto final 2-4 por meio de sequências similares ilustradas no Esquema 1. ESQUEMA 3

[069] Pirazol 3-1 reagiu com Br2 sob condições básicas gerou brometo 3-2. O grupo Y foi instalado por meio de reações Mitsunobu. 3-3 foi convertido em 3-4 seguindo sequências similares ilustradas no Esquema 1.

EXEMPLOS

[070] Os compostos e processos da presente invenção serão mais bem entendidos em conjunto com os exemplos a seguir, que são destinados como uma ilustração apenas e não limitantes do escopo da invenção. Várias mudanças e modificações às modalidades reveladas serão evidentes àqueles versados na técnica e tais mudanças e modificações incluindo, sem limitação, relacionadas às estruturas químicas, substituintes, derivados, formulações e/ou métodos da invenção podem ser produzidas sem se afastar do espírito da invenção e do escopo das reivindicações anexas. (R)-1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(4- FENOXIFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

ETAPA 1A

[071] Para uma solução de EtONa (160 ml, solução de 21% em EtOH, 0,49 mmol) em EtOH (110 ml) em banho de gelo foi adicionado dietil oxalato (64 ml, 0,47 mol). A mistura foi agitada durante 30 min. Uma solução de 1a (16 g, 0,15 mmol) em EtOH (30 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada ao longo da noite à temperatura ambiente. Após resfriada em banho de gelo, a suspensão foi filtrada. O sólido foi lavado com pequena quantidade de EtOH e, então, dissolvido em água (380 ml). A solução foi acidificada por HCl ao pH ~4. Grande quantidade de sólido apareceu, filtrado, lavado com água, seco gerou 1b (11,9 g) como sólido amarelo.

ETAPA 1B

[072] Para uma solução de 1b (2,3 g, 7,5 mmol) em EtOAc (12 0 ml) a 60 °C foi adicionada por gotejamento uma solução de 1c (2,3 g, 11,4 mmol) em EtOAc (32 ml). A mistura foi refluxada durante 4 h. Após ser resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para proporcionar óleo amarelo claro 1d (1,09 g).

ETAPA 1C

[073] Para uma solução de 1d (1,09 g) em DCM (200 ml) foi adicionada lentamente uma solução de Br2 (6,15 g) em DCM (7 ml) ao longo de 30 min. A mistura foi agitada durante 30 min e, então, arrefecida com uma solução de 10% de Na2S2O3 e solução saturada de NaHCO3. As duas fases foram separadas; a fase aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram tratados com Boc2O em excesso, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar 1e (0,8 g) e 1d (0,3 g).

ETAPA 1D

[074] Uma mistura de 1e (0,8 g), 1f (1,2 g), Na2COa (2 M, 5 ml), e Pd(dppf)Cl2 (0,3 g) em 1,4-dioxano(50 ml) foi agitada sob N2 a 80 °C durante 20 h. Após ser resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar óleo sem cor 1g (0,8 g). MS (ESI): m/z=516 [M+H]+.

ETAPA 1E

[075] Uma mistura de 1g (0,8 g) e N2H4 (8 ml) em EtOH (80 ml) foi refluxada durante 28 h. Após resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar óleo incolor 1h (0,327 g). MS (ESI): m/z=502 [M+H]+.

ETAPA 1F

[076] Para uma solução de 1 h (0,327 g) em DCM (15 ml) foi adicionado TFA (1,5 ml). A mistura foi agitada à rt durante 30 min e concentrada para gerar 1i que foi usado diretamente na etapa seguinte.

ETAPA 1G

[077] Para uma solução de 1i (10,6 mg, 0,026 mmol) em DCM (2 ml) foram adicionados Et3N (0.1 ml), ácido acrílico (5 mg, 0,067 mmol) e HBTU (19 mg, 0,05 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h e purificada por HPLC preparativo de fase reversa para gerar composto titular 1 (3,5 mg) como sólido branco. MS (ESI): m/z = 456 [M+H]+. EXEMPLOS 2 A 12 (TABELA 1) FORAM PRODUZIDOS A PARTIR DE 1B E AMINAS CORRESPONDENTES (COMERCIALMENTE DISPONÍVEIS) POR MEIO DAS CONDIÇÕES SIMILARES DESCRITAS NAS ETAPAS 1B A 1G DO EXEMPLO 1. TABELA 1. COMPOSTOS DE FÓRMULA:

EXEMPLO 13. 1-(1-ACRILOIL-4-FLUOROPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(4- FENOXIFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

ETAPA 13A

[078] Uma mistura de 13a (2,2 g) e NH4OH (14 ml) em EtOH (33 ml) foi agitada em tubo vedado a 80 °C durante 18 h. Os solventes foram removidos; o resíduo foi dissolvido em THF (30 ml) e EtOH (30 ml) e carregado com Boc2O (2,46 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. O produto cru foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar sólido branco 13b (1,02 g) e isômero de região indesejado (1,7 g).

ETAPA 13B

[079] DAST (0,28 ml, 2,14 mmol) foi adicionado por gotejamento em uma solução de 13b (0,68g, 1,94 mmol) em DCM (20 ml) a -78 °C. Permitiu-se que a mistura amornasse à temperatura ambiente ao longo da noite. A mesma foi arrefecida com solução de NaHCO3 saturada, extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar óleo incolor 13c (0,31 g).

ETAPA 13C

[080] Uma mistura de 13c (0,31 g) e HCl (4 M em dioxano) foi agitada durante 2 h. Os solventes foram removidos, o resíduo foi suspenso em EtOAc, 2M de solução de K2CO3 foi adicionado para ajustar o pH para mais de 9. A camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados para gerar óleo amarelo claro 13d (0,18 g).

ETAPA 13D

[081] Para uma solução de 13d (140 mg) em EtOAc (12 ml) à 60 oC foi adicionada por gotejamento uma solução de 1b (140 mg) em EtOAc (3 ml). A mistura foi refluxada durante 18 h. Após resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para proporcionar óleo amarelo 13e (40 mg).

ETAPA 13E

[082] Para uma solução de 13e (40 mg) e AcOH (40 μl) em DCM (3 ml) a 0 oC foi adicionado Br2 (40 mg) lentamente. Permitiu-se que a mistura amornasse à rt e foi agitada durante 5 h e, então, arrefecida com uma solução de 10% de Na2S2O3 e solução saturada de NaHCO3. As duas fases foram separadas; a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar 13f (18 mg).

ETAPA 13F

[083] Uma mistura de 13f (22 mg), 1f (25 mg), K2CO3 (2 M, 0,1 ml), e Pd(dppf)Cl2 (13 mg) em 1,4-dioxano(1 ml) foi agitada sob N2 a 80 °C durante 20 h. Após ser resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar óleo incolor 13g (28 mg). MS (ESI): m/z=568 [M+H]+.

ETAPA 13G

[084] Uma mistura de 13g (28 mg) e N2H4 (0,2 ml) em EtOH (2 ml) foi refluxada durante dois dias. Após resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar 13h (15 mg). MS (ESI): m/z=554 [M+H]+.

ETAPA 13H

[085] Uma mistura de 13h (15 mg) e Pd/C (10 % em peso, 9 mg) em MeOH (1 ml) foi agitada sob balão de H2 durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de um chumaço de celite, lavada com EtOAc/MeOH e concentrada para gerar sólido branco 13i (10 mg).

ETAPA 13I

[086] Para uma mistura de 13i (5,3 mg) e K2CO3 (2M, 30 μl) em THF (0,8 ml) a 0 oC foi adicionada uma solução de cloreto de acriloíla (1,4 mg) em THF. A mistura resultante foi agitada à 0 oC durante 0,5 h e purificada por HPLC preparativo de fase reversa para gerar o composto titular 13 (3 mg) como sólido branco esmaecido. MS (ESI): m/z = 474 [M+H] +. EXEMPLO 14. (R)-1-(1-ACRILOIL-5,5-DIFLUOROPIPERIDIN-3-IL)-4- AMINO-3-(4-FENOXIFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

ETAPA 14A

[087] Para uma solução de 1b (271 mg) em EtOAc (12 ml) a 60 oC foi adicionada por gotejamento uma solução de 14a (223 mg, o composto foi preparado seguindo os procedimentos descritos em Organic Letters, 2011, volume 13, páginas 4.442 a 4.445 Anne Cochi et al.) em EtOAc (2 ml). A mistura foi refluxada durante 18 h. Após resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para proporcionar óleo amarelo claro 14b (76 mg).

ETAPA 14B

[088] Uma mistura de 14b (65 mg) e Pd(OH)2/C (10% em peso, 50 mg) em MeOH/THF (3/1 ml) foi agitada sob balão de H2 durante 20 h. A mistura de reação foi filtrada através de um chumaço de celite, lavada com EtOAc/MeOH e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para proporcionar sólido branco 14c (38 mg).

ETAPA 14C

[089] Para uma solução de 14c (38 mg) em DCM (3 ml) a 0 oC foi adicionado Br2 (15 μl) lentamente. A mistura foi agitada à rt durante 18 h. TEA em excesso e Boc2O foram adicionados. A mistura resultante foi agitada à rt durante 24 h. A água foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar 14d (20 mg).

ETAPA 14D

[090] Uma mistura de 14d (20 mg), 1f (19 mg), K2CO3 (2M, 0,1 ml), e Pd(dppf)Cl2 (7 mg) em 1,4-dioxano(1,5 ml) foi agitada sob N2 à 80 °C durante 3 h. Após resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar óleo incolor 14e (30 mg). MS (ESI): m/z=552 [M+H]+.

ETAPA 14E

[091] Uma mistura de 14e (30 mg) e N2H4 (0,25 ml) em EtOH (2,5 ml) foi refluxada durante 20 h. Após ser resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar sólido branco 14f (15 mg). MS (ESI): m/z=538 [M+H]+.

ETAPA 14F

[092] Uma mistura de 14f (15 mg) e solução de HCl (1 ml, 4M em dioxano) foi agitada à rt durante 2 h e concentrada para gerar 14g ( 22 mg) que foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Para uma mistura de 14g (13 mg) e K2CO3 (2 M, 40 μl) em THF (1 ml) à 0 oC foi adicionada uma solução de cloreto de acriloíla (4 mg) em THF. A mistura resultante foi agitada à 0 oC durante 20 min e purificada por HPLC preparativo de fase reversa para gerar composto titular 14 (3,3 mg) como sólido branco. MS (ESI): m/z = 492 [M+H] +. INTERMEDIÁRIO 1. TERC-BUTIL (3-AMINOBICICLO[3.2.1]OCTAN-8- IL)CARBAMATO

ETAPA I1A

[093] Metil 3-bromo-2-(bromometil)propanoato I1b (2,61 g) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 1-(ciclopent-1- en-1-il)pirrolidina I1a (1,44 g), Et3N(1,46 ml) em CH3CN (10 ml). A mistura foi refluxada durante 20 h. Uma solução de 5% de AcOH em água (1 ml) foi adicionada. A mistura foi refluxada durante 1,5 h. Após resfriada à temperatura ambiente, EtOAc (15 ml) foi adicionado. A suspensão foi filtrada. O filtrado resultante foi tratado com água, extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para proporcionar I1c (1,0 g).

ETAPA I1B

[094] Uma mistura de I1c (1,0 g), 2M NaOH (10 ml) e MeOH (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura foi acidificada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O óleo resultante foi dissolvido em tolueno (14 ml) seguido pela adição de DPPA (1,7 g) e Et3N (0,84 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e aquecida à 110 oC durante 2 h. Após a adição de BnOH (5,7 ml), a mistura foi agitada à 110 oC durante 2 dias. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para proporcionar I1d (3,0 g).

ETAPA I1C

[095] Para uma solução de I1d (0,5 g), NH4OAC (0,7 g) em CH3OH (5 ml) foi adicionada NaCNBH3 (0,23 g). A mistura foi agitada à rt durante 2 h. A mesma foi arrefecida com solução de NaHCO3 saturada, extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar I1e (45 mg).

ETAPA I1D

[096] Uma mistura de I1e (0,24 g) e B0C2O (1,2 g) em DCM (10 ml) foi agitada à rt durante 20 h. Após a evaporação de solventes sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar 0,14 g de óleo incolor. O óleo foi dissolvido em MeOH (15 ml) e carregado com Pd/C. A mistura foi agitada sob balão de H2 durante 20 h, filtrada através de um chumaço de celite e concentrada para gerar I1 (66 mg). MS (ESI): m/z = 241 [M+H] +. EXEMPLO 15. N-(3-(4-AMINO-7-OXO-3-(4-FENOXIFENIL)-6,7-DIIDRO- 1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1-IL)BICICLO[3.2.1]OCTAN-8- IL)ACRILAMIDA

[097] Composto titular 15 (sólido amarelo claro, 4,8 mg) foi produzido a partir de 1b e I1 por meio das condições similares descritas nas etapas 1B a 1G do Exemplo 1. MS (ESI): m/z = 496 [M+H] +. EXEMPLO 16. 4-AMINO-1-[(3R)-1-[(E)-4- [ISOPROPIL(METIL)AMINO]BUT-2-ENOIL]-3-PIPERIDIL]-3-(4- FENOXIFENIL)-6H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7-ONA

ETAPA 16A

[098] Uma mistura de 16a (225 mg) e N-metilpropan-2-amina (190 mg) em THF (3 ml) foi agitada à rt durante dois dias. A solução de NaCl saturada foi adicionada, a mistura foi extraída com EtOAc duas vezes. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados para gerar 16b (200 mg).

ETAPA 16B

[099] Para uma solução de 16b (195 mg) em THF (5 ml) foi adicionado LiOH (1M solução, 2,5 ml). A mistura foi agitada à rt durante 2 h. 2M de solução de HCl foi adicionado a pH <5, concentrada para gerar 16c (500 mg).

ETAPA 16C

[100] Para uma solução de 1i (11 mg) em DMF (1 ml) foi adicionado DIEA (0,05 ml), ácido 16c (15 mg) e HATU (20 mg). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. Os solventes foram removidos, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativo de fase reversa para gerar composto titular 16 (4 mg). MS (ESI): m/z = 541 [M+H]+. EXEMPLO 17. TERC-BUTIL N-[(E)-4-[(3R)-3-[4-AMINO-7-OXO-3-(4- FENOXIFENIL)-6H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1-IL]-1-PIPERIDIL]-4- OXO-BUT-2-ENIL]-N-METIL-CARBAMATO

ETAPA 17A

[101] Para uma mistura de 16a (0,43 g) em THF a -60 °C foi adicionada por gotejamento uma solução de 2M de metilamina em THF (3 ml). A mistura foi agitada a -60 °C durante 2 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar 17a (0,146 g).

ETAPA 17B

[102] Para uma solução de 17a (145 mg) em THF (5 ml) foi adicionado NaOH (2 M de solução, 2 ml) e MeOH(0,5 ml). A mistura foi agitada à rt durante 35 min. 1M de solução de HCl foi adicionado a pH <5, concentrado. O produto cru foi dissolvido em DCM/MeOH e tratado com Boc2O (0,5 g). A mistura foi agitada à rt durante 2 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar 17b (0,11 g).

ETAPA 17C

[103] Para uma solução de 1i (10 mg) em DCM (2 ml) foram adicionados Et3N (0,1 ml), ácido 17b (7 mg) e HBTU (18 mg). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h e purificada por cromatografia com sílica gel para gerar composto titular 17 (10 mg) como sólido branco esmaecido. MS (ESI): m/z = 599 [M+H]+. EXEMPLO 18. 4-AMINO-1-[(3R)-1-[(E)-4-(METILAMINO)BUT-2-ENOIL]- 3-PIPERIDIL]-3-(4-FENOXIFENIL)-6H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7- ONA

[104] Para uma solução de composto 17 (6 mg) em DCM (1,6 ml) foi adicionado TFA (0,2 ml). A mistura foi agitada à rt durante 30 min e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativo de fase reversa para gerar composto titular 18 (2,4 mg) como sólido branco. MS (ESI): m/z = 499 [M+H]+. EXEMPLO 19. 4-AMINO-3-(4-FENOXIFENIL)-1-(1-PROPIONILPIPERIDIN- 3-IL)-1H-PIRROLO[2,3-DIPIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[105] Uma mistura de composto 2 (5 mg) e Pd/C (10% em peso, 5 mg) em MeOH (5 ml) foi agitada sob balão de H2 durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de um chumaço de celite, lavada com EtOAc/MeOH e concentrada para gerar composto titular 19 (2,7 mg) como sólido branco. MS (ESI): m/z = 458 [M+H]+. EXEMPLO 20. (R)-3-(4-AMINO-7-OXO-3-(4-FENOXIFENIL)-6,7-DIIDRO- 1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1-IL)PIPERIDINA-1-CARBONITRILA

[106] Para uma mistura de 1i (3,5 mg) e K2CO3 (2M, 15 μl) em acetona (3 ml) foi adicionada BrCN (1 mg). A mistura foi agitada à rt durante 2 h e concentrada. O resíduo foi purificado por HLC preparativo de fase reversa para gerar o composto titular 20 (1,6 mg) como sólido branco. MS (ESI): m/z = 427 [M+H]+. EXEMPLO 21. 4-AMINO-1-(1-(BUT-2-INOIL)PIPERIDIN-3-IL)-3-(4- FENOXIFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[107] O composto titular foi produzido a partir de ácido racêmico 1i e but-2-inoico por meio das condições similares descritas na etapa 1G do Exemplo 1. MS (ESI): m/z = 468 [M+H]+. EXEMPLOS 22 A 37 (TABELA 2) FORAM PRODUZIDOS A PARTIR DE 1I E ÁCIDOS CORRESPONDENTES (COMERCIALMENTE DISPONÍVEIS OU FACILMENTE PREPARADOS) POR MEIO DAS CONDIÇÕES SIMILARES DESCRITAS NOS EXEMPLOS 16, 17, 18. TABELA 2. COMPOSTOS DE FÓRMULA:

EXEMPLOS 38 A 49 (TABELA 3) FORAM PRODUZIDOS A PARTIR DE ÁCIDO (E)-4-(DIMETILAMINO)BUT-2-ENOICO E AMINAS CORRESPONDENTES (PRECURSORES DE EXEMPLOS ANTERIORES) POR MEIO DAS CONDIÇÕES SIMILARES DESCRITAS NA ETAPA 16C DO EXEMPLO 16. TABELA 3. COMPOSTOS DE FÓRMULA:

EXEMPLO 50. (E)-2-[(3R)-3-[4-AMINO-7-OXO-3-(4-FENOXIFENIL)-6H- PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1-IL]PIPERIDINA-1-CARBONIL]-3- CICLOPROPIL-PROP-2-ENONITRILA

[108] Para uma mistura de composto 24 (9 mg) e piperidina (2 mg) em MeOH (1 ml) foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (2,1 mg). A mistura foi agitada à rt durante 20 h e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativo de fase reversa para gerar composto titular 50 (2,7 mg) como sólido branco. MS (ESI): m/z = 521 [M+H]+. EXEMPLO 51. 1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(4- METOXIFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[109] O composto titular foi produzido a partir de ácido racêmico 1e e (4-metoxifenil)borônico por meio das condições similares descritas nas etapas 1D a 1G do Exemplo 1. MS (ESI): m/z = 394 [M+H]+. EXEMPLO 52. 4-AMINO-1-[1-[(E)-4-(DIMETILAMINO)BUT-2-ENOIL]-3- PIPERIDIL]-3-(4-METOXIFENIL)-6H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7-ONA

[110] O composto titular foi produzido a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico e amina correspondente (precursor do Exemplo 51) por meio das condições similares descritas na etapa 16C do Exemplo 16. MS (ESI): m/z = 451 [M+H]+. EXEMPLO 53. 1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(3-CLORO-4- METOXIFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[111] O composto titular foi produzido a partir de racêmico 1e e ácido (3-cloro-4-metoxifenil)borônico por meio das condições similares descritas nas etapas 1D a 1G do Exemplo 1. MS (ESI): m/z = 428 [M+H]+. EXEMPLO 54. 4-AMINO-3-(3-CLORO-4-METOXI-FENIL)-1-[1-[(E)-4- (DIMETILAMINO)BUT-2-ENOIL]-3-PIPERIDIL]-6H-PIRROLO[2,3- D]PIRIDAZIN-7-ONA

[112] O composto titular foi produzido a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico e amina correspondente (precursor do Exemplo 53) por meio das condições similares descritas na etapa 16C do Exemplo 16. MS (ESI): m/z = 485 [M+H]+. EXEMPLO 55. 1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(4-(2- FLUOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[0001] O composto titular foi produzido a partir de ácido racêmico 1e e ((4-(2-fluorofenoxi)fenil)borônico por meio das condições similares descritas nas etapas 1D a 1G do Exemplo 1. MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+. EXEMPLO 56. (R)-1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(4-(2- FLUOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[113] O composto titular foi produzido a partir de 1e e ácido ((4-(2-fluorofenoxi)fenil)borônico por meio das condições similares descritas nas etapas 1D a 1G do Exemplo 1. MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+. EXEMPLO 57. 4-AMINO-1-[(3R)-1-[(E)-4-(DIMETILAMINO)BUT-2- ENOIL]-3-PIPERIDIL]-3-[4-(2-FLUOROFENOXI)FENIL]-6H- PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7-ONA

[114] O composto titular foi produzido a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico e amina correspondente(precursor do Exemplo 56) por meio das condições similares descritas na etapa 16C do Exemplo 16. MS (ESI): m/z = 531 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO 2.

ETAPA I2A

[115] Uma mistura de 2,6-difluorofenol (3,0 g, 21,3 mmol), 1-fluoro-4-nitrobenzeno (3,04 g, 23,4 mmol) e K2CO3 (4,4 g, 32 mmol) em CH3CN (50 ml) foi refluxada 16 h. Após ser resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. A água foi adicionada, a mistura foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secos com MgSO4, filtrados e concentrados para gerar óleo I2a (4,9 g).

ETAPA I2B

[116] Uma mistura de 1,3-difluoro-2-(4-nitrofenoxi)benzeno I2a (4,9 g, 19,5 mmol), solução de NH4Cl saturada (5 ml) e ferro em pó (5,5 g, 97,5 mmol) em MeOH(40 ml) foi refluxada durante 3 h. A mistura foi filtrada. Água foi adicionada ao filtrado, extraída com EtOAc três vezes. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secos com MgSO4, filtrados, e concentrados para gerar óleo amarelo claro I2b (4,1 g). MS (ESI): m/z=222.1 [M+H]+.

ETAPA I2C

[117] Para uma mistura de 4-(2,6-difluorofenoxi)anilina I2b (4,1 g, 18,5 mmol) em 2M de solução H2SO4 (50 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de NaNO2(6,4 g, 92,7 mmol) em água (20 ml). A mistura foi agitada a 0 °C durante 40min e carregado com CuBr (5,3 g, 37 mmol). A mistura resultante foi refluxada durante 16 h, resfriada à rt, extraída com EtOAc três vezes. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secos com MgSO4, filtrados, e concentrados para gerar óleo incolor I2c (1,6 g).

ETAPA I2D

[118] Uma mistura de 2-(4-bromofenoxi)-1,3-difluorobenzeno I2c (1,6 g, 3,6 mmol), bis(pinacolato)-diboro (1,71 g, 6,7 mmol), KOAc (830 mg, 8,4 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2(126 mg, 0,18 mmol) em 1,4- dioxano (40 ml) foi agitada sob N2 a 80 °C durante 16 h. Após resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar óleo incolor I2 (1,6 g). INTERMEDIÁRIO 3. 2-(4-(4-CLOROFENOXI)FENIL)-4,4,5,5-TETRAMETIL- 1,3,2-DIOXABOROLANO

[119] Uma mistura de 1-cloro-4-(4-iodofenoxi)benzeno (330 mg), bis(pinacolato)diboro (508 mg), KOAc (300 mg) e Pd(PPh3)2Cl2(82 mg) em 1,4-dioxano (10 ml) foi agitada em tubo vedado sob N2 a 100 °C durante 16 h. Após resfriada à temperatura ambiente, sólidos eliminados por filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar óleo amarelo I3 (150 mg). INTERMEDIÁRIO 4. 2-(4-(4-FLUOROFENOXI)FENIL)-4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLANO

[120] O composto titular foi produzido a partir de 1-fluoro- 4-(4-iodofenoxi)benzeno por meio das condições similares descritas no intermediário 3. INTERMEDIÁRIO 5. 2-(4-(3-FLUOROFENOXI)FENIL)-4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLANO

[121] Uma mistura de ácido (3-fluorofenil)borônico (0,71 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1,02 g), Cu(OAc)2 (1,0 g), TEA (1,3 ml), e peneira molecular 4A (3 g) em DCM (20 ml) foi agitada à rt durante 24 h. A mistura de reação foi filtrada através de um chumaço de celite, lavada com DCM e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar óleo incolor I5 (60 mg). INTERMEDIÁRIO 6. 2-(4-(3-CLOROFENOXI)FENIL)-4,4,5,5-TETRAMETIL- 1,3,2-DIOXABOROLANO

[122] O composto titular foi produzido a partir de ácido (3- clorofenil)borônico por meio das condições similares descritas no intermediário 5. INTERMEDIÁRIO 7. 2-(4-(3-CLOROFENOXI)-3-METOXIFENIL)-4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLANO

[123] O composto titular foi produzido a partir de 3- clorofenol e 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenzeno por meio das condições similares descritas no intermediário 2. INTERMEDIÁRIO 8. 2-(4-(3,4-DICLOROFENOXI)-3-METOXIFENIL)- 4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLANO

[124] O composto titular foi produzido a partir de 3,4- diclorofenol e 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenzeno por meio das condições similares descritas no intermediário 2. INTERMEDIÁRIO 9. 2-(4-(2-CLORO-6-FLUOROFENOXI)FENIL)-4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLANO

[125] O composto titular foi produzido a partir de 2-cloro— 6-fluorofenol e 1-fluoro-4-nitrobenzeno por meio das condições similares descritas no intermediário 2. INTERMEDIÁRIO 10. 2-(4-(2-CLOROFENOXI)FENIL)-4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLANO

[126] O composto titular foi produzido a partir de 2- clorofenol e 1-fluoro-4-nitrobenzeno por meio das condições similares descritas no intermediário 2. INTERMEDIÁRIO 11. 2-(2-FLUORO-4-FENOXIFENIL)-4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLANO

[0002] O composto titular foi produzido a partir de fenol e 2,4- difluoro-1-nitrobenzeno por meio das condições similares descritas no intermediário 2. INTERMEDIÁRIO 12. ÁCIDO(3-FLUORO-4-FENOXIFENIL)BORÔNICO

[127] Para uma solução de 4-bromo-2-fluoro-1-fenoxibenzeno (0,5 g, 3,6 mmol) em THF (20 ml) a -78 °C foi adicionada por gotejamento uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexano, 2,16 ml, 5,4 mmol). Após 30 min, borato de triisopropilo (1,15 ml, 5,4 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada -78 °C durante 1 h. A reação foi arrefecida com água, extraída com EtOAc três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos com MgSO4, filtrados e concentrados para gerar óleo amarelo claro I12 (0,18 g). EXEMPLO 58. (R)-1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(4-(2,6- DIFLUOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

ETAPA 58A

[128] Uma mistura de 1e (2,8 g, 6,6 mol), I2 (2,2 g, 6,6 mol) e K3PO4^3H2O (2,6 g, 9,9 mol) em 1,4-dioxano/água (10 ml/1 ml) foi desgaseificado com N2. Em seguida foi adicionado Pd2(dba)3 (300 mg, 0,33 mmol) e P(Ci)3 (185 mg, 0,66 mmol). A mistura resultante foi refluxada sob N2 durante 16 h. Após resfriado à temperatura ambiente, o sólido foi eliminado por filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar sólido branco 58a (1,2 g). MS (ESI): m/z=552 [M+H]+.

ETAPA 58B

[129] Uma mistura de 58a (1,2 g) e N2H4^H2O (1 ml) em EtOH (5 ml) foi refluxada durante 16 h. Após ser resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar sólido branco 58b (0,66 g). MS (ESI): m/z=538 [M+H]+.

ETAPA 58C

[130] Para uma solução de 58b (880 mg, 1,63 mol) em DCM (5 ml) foi adicionada TFA (1 ml). A mistura foi agitada à rt durante 3 h e concentrada para gerar óleo 58c (940 mg). Para uma solução de 58c (940 mg) em DCM (5 ml) foi adicionado ácido acrílico (210 mg, 2,5 mol), EDCI (627 mg, 3,3 mmol) e TEA (340 mg, 3,3 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar o composto titular 58 (450 mg) como sólido branco. MS (ESI): m/z = 492 [M+H] +. EXEMPLO 59. 4-AMINO-3-[4-(2,6-DIFLUOROFENOXI)FENIL]-1-[(3R)-1- [(E)-4-(DIMETILAMINO)BUT-2-ENOIL]-3-PIPERIDIL]-6H-PIRROLO[2,3- D]PIRIDAZIN-7-ONA

[131] O composto titular foi produzido a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico e amina 58c por meio das condições similares descritas na etapa 16C do Exemplo 16. MS (ESI): m/z = 549 [M+H]+. EXEMPLO 60. 1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(4-(4- FLUOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[132] O composto titular foi produzido a partir de racêmico 1e e intermediário 4 por meio das condições similares descritas nas etapas 1D a 1G do Exemplo 1. MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+. EXEMPLO 61. 4-AMINO-1-[1-[(E)-4-(DIMETILAMINO)BUT-2-ENOIL]-3- PIPERIDIL]-3-[4-(4-FLUOROFENOXI)FENIL]-6H-PIRROLO[2,3- D]PIRIDAZIN-7-ONA

[133] O composto titular foi produzido a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico e amina correspondente (precursor do Exemplo 60) por meio das condições similares descritas na etapa 16C do Exemplo 16. MS (ESI): m/z = 531 [M+H]+. EXEMPLO 62. 1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(4-(3- FLUOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[134] O composto titular foi produzido a partir de racêmico 1e e intermediário 5 por meio das condições similares descritas nas etapas 1D a 1G do Exemplo 1. MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+. EXEMPLO 63. 4-AMINO-1-[1-[(E)-4-(DIMETILAMINO)BUT-2-ENOIL]-3- PIPERIDIL]-3-[4-(3-FLUOROFENOXI)FENIL]-6H-PIRROLO[2,3- D]PIRIDAZIN-7-ONA

[135] O composto titular foi produzido a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico e amina correspondente (precursor do Exemplo 62) por meio das condições similares descritas na etapa 16C do Exemplo 16. MS (ESI): m/z = 531 [M+H]+. EXEMPLO 64. 1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(4-(4- CLOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[136] O composto titular foi produzido a partir de racêmico 1e e intermediário 3 por meio das condições similares descritas nas etapas 1D a 1G do Exemplo 1. MS (ESI): m/z =490 [M+H]+. EXEMPLO 65. 4-AMINO-3-[4-(4-CLOROFENOXI)FENIL]-1-[1-[(E)-4- (DIMETILAMINO)BUT-2-ENOIL]-3-PIPERIDIL]-6H-PIRROLO[2,3- D]PIRIDAZIN-7-ONA

[137] O composto titular foi produzido a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico e amina correspondente (precursor do Exemplo 64) por meio das condições similares descritas na etapa 16C do Exemplo 16. MS (ESI): m/z = 547 [M+H]+. EXEMPLO 66. 1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(4-(3- CLOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[138] O composto titular foi produzido a partir de racêmico 1e e intermediário 6 por meio das condições similares descritas nas etapas 1D a 1G do Exemplo 1. MS (ESI): m/z = 490 [M+H]+. EXEMPLO 67. 4-AMINO-3-[4-(3-CLOROFENOXI)FENIL]-1-[1-[(E)-4- (DIMETILAMINO)BUT-2-ENOIL]-3-PIPERIDIL]-6H-PIRROLO[2,3- D]PIRIDAZIN-7-ONA

[139] O composto titular foi produzido a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico e amina correspondente (precursor do Exemplo 66) por meio das condições similares descritas na etapa 16C do Exemplo 16. MS (ESI): m/z = 547 [M+H]+. EXEMPLO 68. 1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(4-(3- CHLOROFENOXI)-3-METOXIFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)- ONA

[140] O composto titular foi produzido a partir de racêmico 1e e intermediário 7 por meio das condições similares descritas nas etapas 1D a 1G do Exemplo 1. MS (ESI): m/z = 520 [M+H]+. EXEMPLO 69. 4-AMINO-3-[4-(3-CHLOROFENOXI)-3-METOXI-FENIL]-1-[1- [(E)-4-(DIMETILAMINO)BUT-2-ENOIL]-3-PIPERIDIL]-6H-PIRROLO[2,3- D]PIRIDAZIN-7-ONA

[141] composto titular foi produzido a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico e amina correspondente (precursor do Exemplo 68) por meio das condições similares descritas na etapa 16C do Exemplo 16. MS (ESI): m/z = 577 [M+H]+. EXEMPLO 70. (R)-1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(4-(2- CLOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[142] composto titular foi produzido a partir de 1e e intermediário 10 por meio das condições similares descritas no Exemplo 58. MS (ESI): m/z = 490 [M+H]+. EXEMPLO 71. 4-AMINO-3-[4-(2-CLOROFENOXI)FENIL]-1-[(3R)-1-[(E)- 4-(DIMETILAMINO)BUT-2-ENOIL]-3-PIPERIDIL]-6H-PIRROLO[2,3- D]PIRIDAZIN-7-ONA

[143] O composto titular foi produzido a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico e amina correspondente (precursor do Exemplo 70) por meio das condições similares descritas na etapa 16C do Exemplo 16. MS (ESI): m/z = 547 [M+H]+. EXEMPLO 72. (R)-1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(4-(3,4- DICLOROFENOXI)-3-METOXIFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN- 7(6H)-ONA

[144] O composto titular foi produzido a partir de 1e e intermediário 8 por meio das condições similares descritas no Exemplo 58. MS (ESI): m/z = 554 [M+H]+. EXEMPLO 73. 4-AMINO-3-[4-(3,4-DICLOROFENOXI)-3-METOXI-FENIL]-1- [(3R)-1-[(E)-4-(DIMETILAMINO)BUT-2-ENOIL]-3-PIPERIDIL]-6H- PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7-ONA

[145] O composto titular foi produzido a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico e amina correspondente (precursor do Exemplo 72) por meio das condições similares descritas na etapa 16C do Exemplo 16. MS (ESI): m/z = 611 [M+H]+. EXEMPLO 74. (R)-1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(3- FLUORO-4-FENOXIFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[146] O composto titular foi produzido a partir de 1e e intermediário 12 por meio das condições similares descritas no Exemplo 58. MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+. EXEMPLO 75. 4-AMINO-1-[(3R)-1-[(E)-4-(DIMETILAMINO)BUT-2- ENOIL]-3-PIPERIDIL]-3-(3-FLUORO-4-FENOXI-FENIL)-6H- PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7-ONA

[147] O composto titular foi produzido a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino) but-2-enoico e amina correspondente (precursor do Exemplo 74) por meio das condições similares descritas na etapa 16C do Exemplo 16. MS (ESI): m/z = 531 [M+H]+. EXEMPLO 76. (R)-1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(2- FLUORO-4-FENOXIFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[148] O composto titular foi produzido a partir de 1e e intermediário 11 por meio das condições similares descritas no Exemplo 58. MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+. EXEMPLO 77. 4-AMINO-1-[(3R)-1-[(E)-4-(DIMETILAMINO)BUT-2- ENOIL]-3-PIPERIDIL]-3-(2-FLUORO-4-FENOXI-FENIL)-6H- PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7-ONA

[149] O composto titular foi produzido a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico e amina correspondente (precursor do Exemplo 76) por meio das condições similares descritas na etapa 16C do Exemplo 16. MS (ESI): m/z = 531 [M+H]+. EXEMPLO 78. (R)-1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(4-(2- CLORO-6-FLUOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)- ONA

[150] O composto titular foi produzido a partir de 1e e intermediário 9 por meio das condições similares descritas no Exemplo 58. MS (ESI): m/z = 508 [M+H]+. EXEMPLO 79. 4-AMINO-3-[4-(2-CLORO-6-FLUORO-FENOXI)FENIL]-1- [(3R)-1-[(E)-4-(DIMETILAMINO)BUT-2-ENOIL]-3-PIPERIDIL]-6H- PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7-ONA

[151] O composto titular foi produzido a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico e amina correspondente (precursor do Exemplo 78) por meio das condições similares descritas na etapa 16C do Exemplo 16. MS (ESI): m/z = 565 [M+H]+. EXEMPLO 80. (R)-1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-2-CLORO-3- (4-FENOXIFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

ETAPA 80A

[152] Uma mistura de 1h (23 mg) e NCS (15 mg) em DCM (1,5 ml) foi agitada à rt durante 20 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para proporcionar sólido bege 80a (13 mg). MS (ESI): m/z = 536 [M+H] +.

ETAPA 80B

[153] Uma mistura de 80a (13 mg) e solução de HCl (0,2 ml, 4M em dioxano) em DCM (1 ml) foi agitada à rt durante 0,5 h e concentrada. O produto cru foi dissolvido em THF e resfriado em banho de gelo. À mistura foi adicionado K2CO3 (2 M, 30 μl) e uma solução de cloreto de acriloíla (5 mg) em THF. A mistura resultante foi agitada a 0 oC durante 30 min e purificada por HPLC preparativo de fase reversa para gerar composto titular 80 (2,1 mg) como sólido branco esmaecido. MS (ESI): m/z = 490 [M+H]+. EXEMPLO 81. (R)-1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-2-FLUORO- 3-(4-FENOXIFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[154] Uma mistura de 1g ( 120 mg, 0,23 mmol) e selectflour (98,9 mg, 0,28 mmol) em CH3CN (10 ml) foi refluxada durante 10 h. Após resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. Água foi adicionada, a mistura foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos com MgSO4, filtrados e concentrados para gerar óleo 81a (71 mg). MS (ESI): m/z = 534 [M+H] +.

[155] O composto titular foi preparado a partir de 81a e por meio das condições similares descritas nas etapas 1E a 1G do Exemplo 1. MS (ESI): m/z = 474 [M+H] +. EXEMPLO 82. 4-AMINO-1-[(3R)-1-[(E)-4-(DIMETILAMINO)BUT-2- ENOIL]-3-PIPERIDIL]-2-FLUORO-3-(4-FENOXIFENIL)-6H-PIRROLO[2,3- D]PIRIDAZIN-7-ONA

[156] O composto titular foi produzido a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico e amina correspondente (precursor do Exemplo 81) por meio das condições similares descritas na etapa 16C do Exemplo 16. MS (ESI): m/z = 531 [M+H]+. EXEMPLO 83. (R)-1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-2-CLORO-3- (4-(2-FLUOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[157] O composto titular foi preparado por meio das condições similares descritas no Exemplo 80. MS (ESI): m/z=508 [M+H]+. EXEMPLO 84. (R)-3-(4-AMINO-3-(4-(2,6-DIFLUOROFENOXI)FENIL)-7- OXO-6,7-DIIDRO-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1-IL)PIPERIDINE-1- CARBONITRILA

[158] O composto titular foi preparado por meio das condições similares descritas no Exemplo 20. MS (ESI): m/z=463 [M+H]+. EXEMPLO 85. (R)-3-(4-AMINO-3-(3-FLUORO-4-FENOXIFENIL)-7-OXO- 6,7-DIIDRO-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1-IL)PIPERIDINA-1- CARBONITRILA

[159] O composto titular foi preparado por meio das condições similares descritas no Exemplo 20. MS (ESI): m/z=445 [M+H]+. EXEMPLO 86. (R)-3-(4-AMINO-2-CLORO-3-(4-(2-FLUOROFENOXI)FENIL)- 7-OXO-6,7-DIIDRO-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1-IL)PIPERIDINA-1- CARBONITRILA

[160] O composto titular foi preparado por meio das condições similares descritas no Exemplo 20, 80. MS (ESI): m/z=479 [M+H]+. EXEMPLO 87. (R)-3-(4-AMINO-3-(4-(2-FLUOROFENOXI)FENIL)-7-OXO- 6,7-DIIDRO-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1-IL)PIPERIDINA-1- CARBONITRILA

[161] O composto titular foi preparado por meio das condições similares descritas no Exemplo 20. MS (ESI): m/z=445 [M+H]+. EXEMPLO 88. N-(3-(4-AMINO-7-OXO-3-(4-FENOXIFENIL)-6,7-DIIDRO- 1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1-IL)FENIL)ACRILAMIDA

ETAPA 88A

[162] Para uma solução de 1b (1,62 g) em EtOAc (30 ml) a 60 oC foi adicionada por gotejamento uma solução de 0,5 M de NH3 em dioxano (22 ml). A mistura foi refluxada durante 18 h. Após resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para proporcionar sólido com amarelo claro 88a (0,37 g).

ETAPA 88B

[163] Para uma solução de 88a (320 mg) em CHCla (17 ml) à - 20 oC foi adicionada por gotejamento uma solução de Br2 (350 mg) em CHCl3 (3 ml). A mistura foi agitada a menos do que 10 oC durante 5 h e, então, arrefecida com uma solução de 10 % de Na2S2O3 e solução saturada de NaHCO3. As duas fases foram separadas; a fase aquosa foi extraída com DCM três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar 88b (400 mg).

ETAPA 88C

[164] Em uma mistura de 88b (200 mg, 0,82 mmol), 88c (390 mg, 1,64 mmol) em DCM (10 ml) a 0 oC foi adicionado Cu(OAc)2 (224 mg, 1,23 mmol) e piridina (185 μl). A mistura agitada à rt durante 20 h. A água foi adicionada, extraída com EtOAc duas vezes. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar 88d (360 mg).

ETAPA 88D

[165] Uma mistura de 88d (133 mg, 0,306 mmol), 1f (131 mg, 0,612 mmol), K2CO3 (2M, 0,5 ml), e Pd(dppf)Cl2 (49 mg, 0,06 mmol) em 1,4-dioxano(8 ml) foi agitada sob N2 a 80°C durante 18 h. A água foi adicionada, extraída com EtOAc duas vezes. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar óleo incolor 88e (135 mg). MS (ESI): m/z=524 [M+H]+.

ETAPA 88E

[166] Uma mistura de 88e (130 mg) e N2H4 (1,2 ml) em EtOH (10 ml) foi refluxada durante 24 h. Após resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar sólido branco 88f (38 mg). MS (ESI): m/z=510 [M+H]+.

ETAPA 88F

[167] Uma mistura de 88f (18 mg) e solução de HCl (1 ml, 4 M em dioxano) foi agitada à rt durante 1 h e concentrada. O produto cru foi dissolvido em THF e resfriado em banho de gelo. À mistura foi adicionado K2CO3 (2 M, 40 μl) e uma solução de cloreto de acriloíla (4 mg) em THF. A mistura resultante foi agitada à 0 oC durante 20 min e purificada por HPLC preparativo de fase reversa para gerar composto titular 88 (7,2 mg) como sólido branco. MS (ESI): m/z = 464 [M+H] +. EXEMPLO 89. N-(3-(4-AMINO-3-(3-CLORO-4-METOXIFENIL)-7-OXO-6,7- DIIDRO-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1-IL)FENIL)ACRILAMIDA

[168] O composto titular foi produzido a partir de 88d e ácido (3-cloro-4-metoxifenil)borônico por meio das condições similares descritas nas etapas 88D a 88F do Exemplo 88. MS (ESI): m/z = 436 [M+H]+. EXEMPLO 90. N-(4-(4-AMINO-7-OXO-3-(4-FENOXIFENIL)-6,7-DIIDRO- 1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1-IL)FENIL)ACRILAMIDA

[169] O composto titular foi produzido a partir de 88b e ácido (4-((terc-butoxicarbonil)amino)fenil)borônico por meio das condições similares descritas nas etapas 88C a 88F do Exemplo 88. MS (ESI): m/z = 464 [M+H]+. EXEMPLO 91. N-(3-(4-AMINO-3-(4-(2-FLUOROFENOXI)FENIL)-7-OXO- 6,7-DIIDRO-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1-IL)FENIL)ACRILAMIDA

[170] O composto titular foi produzido a partir de 88d e ácido (4-(2-fluorofenoxi)fenil)borônico por meio das condições similares descritas nas etapas 88D a 88F do Exemplo 88. MS (ESI): m/z = 482 [M+H]+. EXEMPLO 92. (E)-N-[3-[4-AMINO-3-[4-(2-FLUOROFENOXI)FENIL]-7- OXO-6H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1-IL]FENIL]-4- (DIMETILAMINO)BUT-2-ENAMIDA

[171] Em uma solução de 92a (10 mg) em DCM a 0oC foi adicionada cloreto de (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil recém- preparado. A mistura resultante foi agitada a 0 oC durante 0,5 h e purificada por HPLC preparativo de fase reversa para gerar composto titular 92 (1 mg). MS (ESI): m/z = 539 [M+H] +. EXEMPLO 93. (R)-4-AMINO-1-(1-(BUT-2-INOIL)PIRROLIDIN-3-IL)-3- (4-(2,6-DIFLUOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN- 7(6H)-ONA

ETAPA 93A

[172] Par Para uma solução de 1b (1,5 g) em EtOAc (84 ml) a 60 oC foi adicionada por gotejamento uma solução de (R)-terc-butil 3-aminopirrolidina-1-carboxilato (1,41 g) em EtOAc (21 ml). A mistura foi refluxada durante 4 h. Após resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para proporcionar 93a (0,686 g).

ETAPA 93B

[173] Para uma solução de 93a (0,686 g) em DCM (120 ml) a 0 oC foi adicionada lentamente uma solução de Br2 (3,7 g) em DCM (5 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 h e, então, arrefecida com uma solução de 10% de Na2S2O3 e solução saturada de NaHCO3. As duas fases foram separadas; a fase aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram tratados com Boc2O em excesso, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar 93b (0,342 g).

ETAPA 93C

[174] Uma mistura de 93b (198 mg, 0,4 8 mmol), I2 (160 mg, 0,48 mmol) e K3PO4^3H2O (188 mg, 0,72 mmol) em 1,4-dioxano/água (10 ml/1 ml) foi desgaseificado com N2. Em seguida foi adicionado Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol) e P(Ci)3 (14 mg, 0,048 mmol). A mistura resultante foi refluxada sob N2 durante 16 h. Após resfriada à temperatura ambiente, o sólido foi eliminado por filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar sólido branco 93c (59 mg). MS (ESI): m/z=538 [M+H]+.

ETAPA 93D

[175] Uma mistura de 93c (72 mg, 0,13 mmol) e N2H4 -H2O (1 ml) em EtOH (5 ml) foi refluxada durante 16 h. Após ser resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar sólido branco 93d (24 mg). MS (ESI): m/z=524 [M+H]+.

ETAPA 93E

[176] Para uma solução de 93d (40 mg, 0,08 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (1 ml). A mistura foi agitada à rt durante 3 h e concentrada para gerar óleo 93e (49 mg). Em uma solução de 93e (49 mg) em DCM (5 ml) foi adicionado ácido but-2-inoico (13 mg, 0,16 mmol), EDCI (31 mg, 0,16 mmol) e TEA (17 mg, 0,16 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar o composto titular 93 (20 mg) como sólido branco. MS (ESI): m/z = 490 [M+H] +. EXEMPLO 94. (R)-4-AMINO-1-(1-(BUT-2-INOIL)PIRROLIDIN-3-IL)-3- (4-(2-CLORO-6-FLUOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN- 7(6H)-ONA

[177] O composto titular foi produzido a partir de 93b e intermediário 9 por meio das condições similares descritas nas etapas 93C a 93E do Exemplo 93. MS (ESI): m/z = 506 [M+H] +. EXEMPLO 95. (R)-4-AMINO-1-(1-(BUT-2-INOIL)PIRROLIDIN-3-IL)-3- (4-(2-FLUOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[178] O composto titular foi produzido a partir de 93b e ácido((4-(2-fluorofenoxi)fenil)borônico por meio das condições similares descritas nas etapas 93C a 93E do Exemplo 93. MS (ESI): m/z = 472 [M+H] +. EXEMPLO 96. (R)-4-AMINO-1-(1-(BUT-2-INOIL)PIRROLIDIN-3-IL)-3- (4-(2-CLOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[179] O composto titular foi produzido a partir de 93b e 10 por meio das condições similares descritas nas etapas 93C a 93E do Exemplo 93. MS (ESI): m/z = 488 [M+H] +. EXEMPLO 97. (R)-4-AMINO-1-(1-(BUT-2-INOIL)PIRROLIDIN-3-IL)-3- (4-FENOXIFENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[180] O composto titular foi produzido a partir de 93b e ácido (4-fenoxifenil)borônico por meio das condições similares descritas nas etapas 93C a 93E do Exemplo 93. MS (ESI): m/z = 454 [M+H] +. EXEMPLO 98. 4-AMINO-1-((3S,4S)-1-(BUT-2-INOIL)-4- METOXIPIRROLIDIN-3-IL)-3-(4-(2-FLUOROFENOXI)FENIL)-1H- PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA E ENANTIÔMERO

[181] O composto titular foi produzido a partir de trans- terc-butil 3-amino-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato por meio das condições similares descritas no Exemplo 1. MS (ESI): m/z=502 [M+H]+. EXEMPLO 99. (R)-4-AMINO-1-(1-(4-(DIMETILAMINO)BUT-2- INOIL)PIRROLIDIN-3-IL)-3-(4-(2-FLUOROFENOXI)FENIL)-1H- PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[182] O composto titular foi preparado por meio dos procedimentos similares descritos no Exemplo 93. MS (ESI): m/z=515 [M+H]+. EXEMPLO 100. N-(3-(4-AMINO-3-(4-(2-FLUOROFENOXI)FENIL)-7-OXO- 6,7-DIIDRO-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1-IL)CICLOPENTIL)BUT-2- INAMIDA

[183] O composto titular foi preparado por meio dos procedimentos similares descritos no Exemplo 93. MS (ESI): m/z=486 [M+H]+. EXEMPLO 101. (S)-4-AMINO-1-(1-(BUT-2-INOIL)PIRROLIDIN-3-IL)-3- (4-(2-FLUOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[184] O composto titular foi preparado por meio dos procedimentos similares descritos no Exemplo 93. MS (ESI): m/z=472 [M+H]+. EXEMPLO 102. N-((1S,4S)-4-(4-AMINO-3-(4-(2-FLUOROFENOXI)FENIL)- 7-OXO-6,7-DIIDRO-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1- IL)CICLOEXIL)BUT-2-INAMIDA

[185] O composto titular foi preparado por meio dos procedimentos similares descritos no Exemplo 1. MS (ESI): m/z=500 [M+H]+. EXEMPLO 103. N-((1R,4R)-4-(4-AMINO-3-(4-(2-FLUOROFENOXI)FENIL)- 7-OXO-6,7-DIIDRO-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1- IL)CICLOEXIL)BUT-2-INAMIDA

[186] O composto titular foi preparado por meio dos procedimentos similares descritos no Exemplo 1. MS (ESI): m/z=500 [M+H]+. EXEMPLO 104. N-((1S,4S)-4-(4-AMINO-3-(4-(2-FLUOROFENOXI)FENIL)- 7-OXO-6,7-DIIDRO-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1- IL)CICLOEXIL)ACRILAMIDA

[187] O composto titular foi preparado por meio dos procedimentos similares descritos no Exemplo 1. MS (ESI): m/z=488 [M+H]+. EXEMPLO 105. N-((1R,4R)-4-(4-AMINO-3-(4-(2-FLUOROFENOXI)FENIL)- 7-OXO-6,7-DIIDRO-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1- IL)CICLOEXIL)ACRILAMIDA

[188] O composto titular foi preparado por meio dos procedimentos similares descritos no Exemplo 1. MS (ESI): m/z=488 [M+H]+. EXEMPLO 106. (R)-1-(1-ACRILOILPIRROLIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(4-(2- FLUOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[189] O composto titular foi preparado por meio dos procedimentos similares descritos no Exemplo 1. MS (ESI): m/z=460 [M+H]+. EXEMPLO 107. (R)-3-(4-AMINO-7-OXO-3-(4-FENOXIFENIL)-6,7-DIIDRO- 1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1-IL)PIRROLIDINA-1-CARBONITRILA

[190] O composto titular foi preparado por meio das condições similares descritas no Exemplo 20. MS (ESI): m/z=413 [M+H]+. EXEMPLO 108. 3-(4-AMINO-3-(4-(2-FLUOROFENOXI)FENIL)-7-OXO-6,7- DIIDRO-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-1-IL)PIPERIDINA-1- CARBONITRILA

[191] O composto titular foi preparado por meio das condições similares descritas no Exemplo 20. MS (ESI): m/z=445 [M+H]+. EXEMPLO 109. (R)-1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(4-(2- FLUOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

ETAPA 109A

[192] Para uma mistura de 109a (200 mg) e NaOH (2 M, 1,2 ml) em dioxano (4 ml) a 0 oC foi adicionada uma solução de Br2 (380 mg) em dioxano (2 ml). A mistura foi agitada à rt durante 1 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar 109b (340 mg).

ETAPA 109B

[193] Em uma solução de 109b (50 mg), (S)-terc-butil 3- hidroxipiperidina-1-carboxilato (80 mg) e PPh3 (100 mg) em THF (5 ml) a 0 oC foi adicionado DIAD (80 mg). A mistura foi agitada à rt durante 18 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar 109c (76 mg).

ETAPA 109C

[194] Uma mistura de 109c (70 mg), 109d (114 mg), K2CO3 (113 mg) e Pd(dppf)Cl2 (66 mg) em dioxano/água(5 ml/0,5 ml) foi agitada sob N2 a 85 °C durante 3 h. Após resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar 109e (100 mg). MS (ESI): m/z=535 [M+H]+.

ETAPA 109D

[195] Uma mistura de 109e (100 mg) e N2H4 (2,5 ml) em MeOH (5 ml) foi refluxada durante 3 h. Após resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para gerar 109f (70 mg). MS (ESI): m/z=521 [M+H]+.

ETAPA 109E

[196] Uma mistura de 109f (70 mg) e solução de HCl (4 ml, 4M em dioxano) foi agitada à rt durante 0,5 h e concentrada para gerar 109g (100 mg) que foi usado diretamente na etapa seguinte.

[197] Para uma solução de 109g (9 mg) em DMF (1 ml) foi adicionada DIEA (13 mg), ácido (6 mg) e HATU (18 mg). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h e purificada por HPLC preparativo de fase reversa para gerar o composto titular 109 (3,1 mg). MS (ESI): m/z = 475 [M+H]. EXEMPLO 110. (R)-1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(4- FENOXIFENIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[198] O composto titular foi produzido a partir de 109c e ácido (4-fenoxifenil)borônico por meio das condições similares descritas nas etapas 109C a 109E do Exemplo 109. MS (ESI): m/z = 457 [M+H]+. EXEMPLO 111. (R)-4-AMINO-1-(1-(BUT-2-INOIL)PIRROLIDIN-3-IL)-3- (4-FENOXIFENIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[199] O composto titular foi produzido a partir de 109b e reagentes apropriados por meio das condições similares descritas nas etapas 109B a 109E do Exemplo 109. MS (ESI): m/z = 455 [M+H]+. EXEMPLO 112. (R)-4-AMINO-1-(1-(BUT-2-INOIL)PIRROLIDIN-3-IL)-3- (4-(2-FLUOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-D]PIRIDAZIN-7(6H)- ONA

[200] O composto titular foi produzido a partir de 109b e reagentes apropriados por meio das condições similares descritas nas etapas 109B a 109E do Exemplo 109. MS (ESI): m/z = 473 [M+H]+. EXEMPLO 113. (R)-4-AMINO-1-(1-(BUT-2-INOIL)PIRROLIDIN-3-IL)-3- (4-(2,6-DIFLUOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-D]PIRIDAZIN- 7(6H)-ONA

[201] O composto titular foi produzido a partir de 109b e reagentes apropriados por meio das condições similares descritas nas etapas 109B a 109E do Exemplo 109. MS (ESI): m/z = 491 [M+H]+. (S)-1-(1-ACRILOILPIPERIDIN-3-IL)-4-AMINO-3-(4- (2,6-DIFLUOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)- ONA

[202] O composto titular foi preparado por meio das condições similares descritas no Exemplo 58. MS (ESI): m/z = 492 [M+H]+. EXEMPLO 115. (R)-4-AMINO-3-(4-(2,6-DIFLUOROFENOXI)FENIL)-1-(1- PROPIONILPIPERIDIN-3-IL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA

[203] O composto titular foi preparado a partir de composto 58 por meio das condições similares descritas no Exemplo 19. MS (ESI): m/z = 494 [M+H]+. EXEMPLO 116. 4-AMINO-3-[4-(2,6-DIFLUOROFENOXI)FENIL]-1-[(3R)-1- [(E)-BUT-2-ENOIL]-3-PIPERIDIL]-6H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7- ONA

[204] O composto titular foi produzido a partir de ácido (E)-but-2-enoico e amina 58c por meio das condições similares descritas na etapa 58C do Exemplo 58. MS (ESI): m/z = 506 [M+H]+. EXEMPLO 117. (R)-4-AMINO-1-(1-(BUT-2-INOIL)PIPERIDIN-3-IL)-3- (4-(2,6-DIFLUOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN- 7(6H)-ONA

[205] O composto titular foi produzido a partir de ácido but-2-inoico e amina 58c por meio das condições similares descritas na etapa 58C do Exemplo 58. MS (ESI): m/z = 504 [M+H]+. EXEMPLO 118. (R)-4-AMINO-1-(1-BUTIRILPIRROLIDIN-3-IL)-3-(4- (2,6-DIFLUOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)- ONA

[206] O composto titular foi preparado a partir do composto 93 por meio das condições similares descritas no Exemplo 19. MS (ESI): m/z = 494 [M+H]+.

EXEMPLO 119. AVALIAÇÃO DE ATIVIDADE DE BTK MÉTODOS PARA ENSAIOS BIOQUÍMICOS E BASEADOS EM CÉLULA:

[207] Ensaio de quinase Btk - O ensaio de quinase Btk foi realizado com o uso de um kit de ensaio de quinase Btk ADP-Glo comprado junto a Promega (Madison, WI). O ensaio foi conduzido de acordo com os protocolos fornecidos no kit de ensaio. Em suma, a reação de enzima foi realizada no tampão de reação de quinase contendo Btk (2 ng/μl), ATP (1,2 μM), peptídeo poli GT (0,3 μM), DTT (40 nM), MnCl2 (1,4 mM), e tampão 1xquinase (incluído no kit) na presença ou ausência dos artigos testados em várias concentrações em placa de 384 cavidades à temperatura ambiente (22 ± 1 °C) durante 60 minutos. O volume de reação final para cada reação foi 10 μl. Então, 4 μl de reagente ADP-Glo (incluído no kit) foi adicionado na reação e a placa foi incubada adicionalmente durante outros 40 minutos para terminar a reação e esgotar o ATP remanescente. Por fim, 10 μl do reagente de detecção de quinase foi adicionado em cada reação para converter simultaneamente ADP em ATP e permitir que o ATP recém-sintetizado seja medido por um luminômetro de leitura de placa (Victor X5 2030 multilabel reader, PerkinElmer). O valor de IC50 foi calculado com o uso de programas apropriados em GrafPad Prism plotando-se o logaritmo da concentração versus percentual de inibição quando comparado com um controle de veículo (DMSO). Os valores de IC50 para os compostos exemplificativos são mostrados na Tabela 4.

[208] Ensaio de proliferação celular: As células TMD-8 e SU- DHL-1 foram mantidas a 37oC em uma atmosfera umidificada com 5% de CO2 nas concentrações de meio e soro recomendadas. Para ensaio de proliferação celular, as células foram semeadas em placas de 96 cavidades a uma densidade de 5.000 a 10.000 células por cavidade e cultivadas ao longo da noite a 37 oC em meio recomendado suplementado com 5 a 10% de FBS. No dia seguinte, os artigos de teste em várias concentrações ou controle de veículo (0,5% de DMSO) foram adicionados em cultura celular. Após 5 dias de tratamento, o crescimento de células foi ensaiado pelo Ensaio de Viabilidade de Célula Luminestceaent CellTiter-Glo® (Promega). Os valores de IC50 foram calculados com o uso de GrafPad Prism plotando-se o logaritmo da concentração versus percentual de inibição de crescimento celular quando comparado com o controle de veículo. Os valores de IC50 para os compostos exemplificativos são mostrados na Tabela 4. TABELA 4. RESULTADOS DE TESTAGEM BIOLÓGICA A <0,01 μM; 0,01 μM < B <1 μM; 1 μM < C < 100 μM

[209] Testes farmacocinéticos: Os artigos testados foram fornecidos a ratos Sprague-Dawlei ou cães da raça Beagle por administração intravenosa e oral. As amostras de plasma foram preparadas a partir de amostras sanguíneas que foram coletadas em vários pontos no tempo. As concentrações de plasma dos artigos testados foram determinadas por métodos analíticos de LC-MS/MS específicos. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados com WinNonlin®. Os resultados de teste farmacocinéticos para os compostos exemplificativos são mostrados na Tabela 5 (rato) e na Tabela 6 (cão) abaixo.TABELA 5. PARÂMETROS PK DE RATO DE EXEMPLOS SELECIONADOS.

TABELA 6. PARÂMETROS PK DE CÃO DE EXEMPLOS SELECIONADOS.

[210] Estudo de eficácia In vivo: A atividade antitumoral in vivo foi estimada com modelo de xenoenxerto de TMD-8. Em suma, as células TMD-8 foram implantadas em camundongos sem pelo NOD- SCID e permitiu-se que crescesse até o tamanho designado (aproximadamente 100 a 200 mm3) antes do tratamento. Os artigos testados foram fornecidos oralmente em vários níveis de dose uma vez ao dia (QD) ou duas vezes ao dia (BID) durante 14 dias consecutivos. Peso corporal e de tumor foram medidos durante os experimentos, e os volumes de tumor foram estimados a partir da fórmula [comprimento/2] x [largura2]. Os tumores estabelecidos em cada animal foram individualmente normalizados ao seu tamanho no início do experimento, e os dados foram calculados como a mudança em volume de tumor em relação ao volume do dia 0 pelo uso da fórmula de volume de tumor relativo (RTV), RTV=TVx/TV0, em que TVx é o volume de tumor em qualquer dia e TV0 é o volume de tumor na iniciação de dosagem. A supressão significativa de crescimento de tumor foi observada com exemplos 58 (98% de taxa de inibição de crescimento de tumor) e 93(80% de taxa de inibição de crescimento de tumor).

Claims

1. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que

A é selecionado a partir do grupo que consiste em CR0 e N; e em que R0 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e alquila C1-C10; Ra, Rb, Rc e Rd são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, alquila C1-C10 e alcóxi C1-C10; B é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C10, arila C6-C12 e heteroarila C5-C10; L é alquileno, ou ausente; e Y é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C10, arila C6-C12 e heteroarila C5-C10; em que quando B representa fenila, B pode ser substituído por pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila C1-C10, alcóxi C1-C10, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5 e -S(O)2R6 em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C10, - C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; e em que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C10, arila C6-C12 e heteroarila C5-C10; e quando Y representa piperidinila, fenila, biciclo[3.2.1]octanila, azetidinila ou pirrolidinila, Y pode ser substituído por pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)R12, - S(O)2R13 e NHS(O)2R14; e em que R11, R12, R13 e R14 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8, alquenila C1-C10, cicloalquenila C3-C8 ou alquinila C1-C10; em que cada um dos grupos anteriores alquila C1-C10, alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C10, arila C6-C12, heteroarila C5-C10, alquileno, alquenila C1-C10, cicloalquenila C3-C8 e alquinila C1-C10 podem independentemente suportar de um a cinco, preferencialmente um a três, substituintes independentemente selecionados a partir do grupo halogênio, alquila C1-C10, alcóxi C1-C10, haloaquila C1-C10, haloalcóxi C1-C6, hidróxi, oxo, acila, ciano, nitro e amino.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é selecionado a partir do grupo que consiste em CH, CF, CCl e N.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: a. pelo menos um dentre Ra, Rb, Rc e Rd é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, F, Cl e metoxila; ou b. Ra, Rb, Rc e Rd são hidrogênio; ou c. B é alquila C1-C6 ou arila C6-C12; ou d. B é fenila, em que o grupo fenila pode ser substituído por pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila C1-C10, alcóxi C1-C10, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5 e -S(O)2R6, em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C10, - C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; e em que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C10, arila C6-C12 e heteroarila C5-C10; e em que cada um dos grupos anteriores alquila C1-C10, alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C10, arila C6-C12 e heteroarila C5-C10 podem ser substituídos conforme definido na reivindicação 1.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que B é fenila substituída por pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila C1-C10, alcóxi C1-C10, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5 e -S(O)2R6; em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C10, - C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; e em que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C10, arila C6-C12 e heteroarila C5-C10, em que cada um dos grupos anteriores alquila C1-C10, alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C10, arila C6-C12 e heteroarila C5-C10 podem ser substituídos conforme definido na reivindicação 1 preferencialmente em que B é fenila substituída por pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl e metoxila, fenila substituída por dois F, fenila substituída por dois Cl ou fenila substituída por um Cl e um F.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é L é ausente ou L é metileno.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é Y é selecionado a partir do grupo que consiste em piperidinila, fenila, biciclo[3.2.1]octanila, azetidinila e pirrolidinila, em que cada um dos grupos anteriores piperidinila, fenila, biciclo[3.2.1]octanila, azetidinila e pirrolidinila podem ser substituídos conforme definido na reivindicação 1, preferencialmente em que Y é: a. substituído por pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -C(O)R11, - NHC(O)R12, -S(O)2R13 e -NHS(O)2R14; e em que R11, R12, R13 e R14 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8, alquenila C1-C10, cicloalquenila C3-C8 e alquinila C1-C10, em que cada um dos grupos anteriores alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8, alquenila C1-C10, cicloalquenila C3-C8 e alquinila C1-C10 podem ser substituídos conforme definido na reivindicação 1; ou b. substituído por pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em F, CN,-C(O)CH=CH2, C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3; -C(O)CH=CHCH2NH(CH3), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3,

,-C(O)CH2CH2Cl,

C(O)CH2CN, ,

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto: a. tem mais forma R do que forma S; ou b. tem mais forma S do que forma R.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (IV):

em que X1, X2, X3, X4 e X5 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila C1-C10, alcóxi C1-C10, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5 e -S(O)2R6; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C10, -C(O)R7, - C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; e em que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C10, arila C6-C12 e heteroarila C5-C10; W é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, alquila C1-C10 e alcóxi C1-C10; m = 0, 1, 2 ou 3; e Z é selecionado a partir do grupo que consiste em - NHC(O)R12 e -NHS(O)2R14; e em que R12 e R14 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8, alquenila C1-C10, cicloalquenila C3-C8 e alquinila C1-C10; em que cada um dos grupos anteriores alquila C1-C10, alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C10, arila C6-C12, heteroarila C5-C10, alquenila C1-C10, cicloalquenila C3-C8 e alquinila C1-C10 podem ser substituídos conforme definido na reivindicação 1

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é o composto é de fórmula (V):

em que X1, X2, X3, X4 e X5 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila C1-C10, alcóxi C1-C10, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5 e -S(O)2R6; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C10, -C(O)R7, - C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; e em que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C10, arila C6-C12 e heteroarila C5-C10; Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, nitro, ciano, alquila C1-C10 e alcóxi C1-C10; W é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, alquila C1-C10 e alcóxi C1-C10; m = 0, 1, 2 ou 3; p = 1 ou 2; Z1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, e alquila C1-C10; e Z2 e Z3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C10, -CH2OR15, -CH2NR16R17; em que R15 e R16 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8 e heterocicloalquila C3-C10; R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8, arila C6-C12 e heteroarila C5-C10, -C(O)R18, -C(O)OR19, e - S(O)2R20; em que R18, R19 e R20 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C10 e cicloalquila C3-C8; em que R16 e R17 combinam com N ao qual os mesmos são ligados para formar heterocíclica de 3 a 12 membros ou heteroarila C5-C10 de 5 a 12 membros; e em que Z1 e Z2 podem se unir para formar uma ligação ou combinar com átomos aos quais os mesmos são ligados para formar cicloalquenila C5-12, heterocíclica de 5 a 12 membros, arila C6-12 ou heteroarila C5-C10 de 5 a 12 membros; em que cada um dos grupos anteriores alquila C1-C10, alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C10, arila C6-C12, heteroarila C5-C10, heterocíclica e cicloalquenila C3-C8 podem independentemente suportar de um a cinco, preferencialmente um a três, substituintes independentemente selecionados a partir do grupo halogênio, alquila C1-C10, alcóxi C1-C10, haloaquila C1-C10, haloalcóxi C1-C6, hidróxi, oxo, acila, ciano, nitro e amino.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que: a. A é N; b. A é selecionado a partir do grupo que consiste em CH, CF e CCl; c. Z1, Z2 e Z3 são H; d. Z1 e Z3 são H, Z2 é -CH2NR16R17; e. Z1 e Z2 se unem para formar uma ligação; f. 3 ou menos do que 3 dentre X1, X2, X3, X4 e X5 são halogênio; g. X1 é F; h. X2, X3 e X4 são hidrogênio; ou i. X5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F e Cl.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é:

13. Composto caracterizado pelo fato de que é de fórmula (II):

em que X1, X2, X3, X4 e X5 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila C1-C10, alcóxi C1-C10, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5 e -S(O)2R6; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C10, -C(O)R7, - C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; e em que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C10, arila C6-C12 e heteroarila C5-C10; Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, nitro, ciano, alquila C1-C10 e alcóxi C1-C10; W é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, alquila C1-C10 e alcóxi C1-C10; em que dois W podem combinar com um átomo ou átomos aos quais os mesmos são ligados para formar cicloalquila C3-12, heterocíclica de 3 a 12 membros, arila C6-12 ou heteroarila C5-C10 de 5 a 12 membros; m = 0, 1, 2 ou 3; p = 1, 2 ou 3; q = 0, 1 ou 2; s = 0, 1, 2 ou 3; e Z é selecionado a partir do grupo que consiste em - NHC(O)R12 e -NHS(O)2R14; e em que R12 e R14 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8, alquenila C1-C10, cicloalquenila C3-C8 e alquinila C1-C10; em que cada um dos grupos anteriores alquila C1-C10, alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C10, arila C6-C12, heteroarila C5-C10, heterocíclica, alquenila C1-C10, cicloalquenila C3-C8 e alquinila C1-C10 podem independentemente suportar de um a cinco, preferencialmente um a três, substituintes independentemente selecionados a partir do grupo halogênio, alquila C1-C10, alcóxi C1-C10, haloaquila C1-C10, haloalcóxi C1-C6, hidróxi, oxo, acila, ciano, nitro e amino.

14. Composto caracterizado pelo fato de que é de fórmula (III):

em que X1, X2, X3, X4 e X5 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila C1-C10, alcóxi C1-C10, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5 e -S(O)2R6; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C10, -C(O)R7, - C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; e em que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C10, arila C6-C12 e heteroarila C5-C10; Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, nitro, ciano, alquila C1-C10 e alcóxi C1-C10; W é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, alquila C1-C10, e alcóxi C1-C10; em que dois W podem combinar com um átomo ou átomos aos quais os mesmos são ligados para formar cicloalquila C3-12, heterocíclica de 3 a 12 membros, arila C6-12 ou heteroarila C5-C10 de 5 a 12 membros; m = 0, 1, 2 ou 3; p = 1, 2 ou 3; q = 0, 1 ou 2; s = 0, 1, 2 ou 3; e Z é selecionado a partir do grupo que consiste em CN, -C(O)R11 e -S(O)2R13; e em que R11 e R13 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8, alquenila C1-C10, cicloalquenila C3-C8 e alquinila C1-C10 em que cada um dos grupos anteriores alquila C1-C10, alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C10, arila C6-C12, heteroarila C5-C10, heterocíclica, alquenila C1-C10, cicloalquenila C3-C8 e alquinila C1-C10 podem independentemente suportar de um a cinco, preferencialmente um a três, substituintes independentemente selecionados a partir do grupo halogênio, alquila C1-C10, alcóxi C1-C10, haloaquila C1-C10, haloalcóxi C1-C6, hidróxi, oxo, acila, ciano, nitro e amino.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado a partir do grupo que consiste em CN,-C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, - C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3; -C(O)CH=CHCH2NH(CH3), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3,

, -C(O)CH2CH2Cl,

C(O)CH2CN, ,

16. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

17. Uso do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou da composição conforme definida na reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é para preparar um medicamento para tratar câncer ou uma doença autoimune.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença é câncer e o referido câncer é uma malignidade de células B, selecionada a partir do grupo que consiste em leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), mieloma múltiplo (MM), linfoma folicular (FL), linfoma de zona marginal e macroglobulinemia de waldenstrom (WM).