CN104379586B - 蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型蛋白激酶抑制剂家族。具体而言，本发明涉及Tec和Src蛋白激酶家族成员的抑制剂。

Description

蛋白激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及新型蛋白激酶抑制剂家族。具体而言，本发明涉及Tec和Src蛋白激酶家族成员的抑制剂。
发明背景
蛋白激酶是真核细胞中的一大群胞内和跨膜信号传导蛋白质。这些酶负责将末端(γ)磷酸自ATP转移至靶蛋白的特定氨基酸残基。靶蛋白中特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸氨基酸残基的磷酸化作用可调节其活性，导致细胞信号传导和代谢的显著变化。蛋白激酶可发现于细胞膜、细胞溶质和诸如核的细胞器中，且负责调节多种细胞功能，包括代谢、细胞生长和分化、细胞信号传导、调节免疫反应和细胞凋亡。受体酪氨酸激酶是具有响应胞外信号并活化胞内信号传导级联的蛋白酪氨酸激酶活性的细胞表面受体大家族(Plowman等人(1994)DN&P,7(6):334-339)。
在以良性和恶性增殖、过度血管生成为特征的多种疾病和病症以及由免疫系统不当活化导致的疾病的机制中牵涉到各种蛋白激酶的异常活化或过度表达。因此，期望选定激酶或激酶家族的抑制剂可适用于治疗癌症、自体免疫疾病和炎症性病况，包括(但不限于)：实体肿瘤、血液恶性肿瘤、关节炎、移植物抗宿主疾病、红斑狼疮、牛皮癣、结肠炎、回肠炎、多发性硬化、葡萄膜炎、冠状动脉血管病变、全身性硬化症、动脉粥样硬化、哮喘、移植物排斥、过敏症、皮肌炎、天疱疮等。
可靶向调节疾病的激酶的实例包括受体酪氨酸激酶，诸如血小板衍生生长因子受体(PDGFR)成员、血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族和胞内蛋白，诸如Syk、SRC和Tec激酶家族的成员。
Tec激酶主要是非受体酪氨酸激酶，但并非专门在造血源细胞中表达(BradshawJM.Cell Signal.2010,22:1175-84)。Tec家族包括Tec、布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’styrosine kinase，Btk)、诱导型T细胞激酶(Itk)、静息淋巴细胞激酶(Rlk/Txk)和骨髓表达激酶(Bmx/Etk)。Btk是在B细胞受体信号传导中重要的Tec家族激酶。Btk被Src家族激酶活化并使PLCγ磷酸化，导致对B细胞功能和存活的作用。另外，Btk在响应于巨噬细胞、肥大细胞和中性粒细胞的免疫复合物识别的信号转导中是重要的。Btk抑制作用对于淋巴瘤细胞的存活也是重要的(Herman,SEM.Blood 2011,117:6287-6289)，表明Btk的抑制可适用于治疗淋巴瘤。
cSRC是酪氨酸激酶SRC家族的原型成员，其包括Lyn、Fyn、Lck、Hck、Fgr、Blk、Syk、Yrk和Yes。cSRC关键在癌症所涉及的信号传导路径中涉及到，而且在人恶性肿瘤中常过度表达(Kim LC,Song L,Haura EB.Nat Rev Clin Oncol.20096(10):587-9)。cSRC在细胞粘附、迁移和骨重建中的作用强烈暗示在骨转移的发展和进程中的此激酶。cSRC在生长因子受体酪氨酸激酶的信号传导下游也涉及到，而且调节细胞周期进程，表明cSRC抑制作用将影响癌细胞增殖。另外，抑制SRC家族成员可适用于设计成用以调节免疫功能的治疗。SRC家族成员(包括Lck)调节T细胞受体信号转导，此导致致使细胞因子释放、存活和增殖的基因调节事件。因此，已强烈寻求Lck的抑制剂作为在移植排斥和T细胞介导的自体免疫疾病中具有潜在应用的免疫抑制剂(Martin等人Expert Opin Ther Pat.2010,20:1573-93)。
使用小分子抑制剂来抑制激酶已成功产生几种被认可用于治疗人病况的治疗剂。本文中，我们公开新型的激酶抑制剂家族。此外，我们证实改变化合物取代可影响激酶选择性且因此影响药剂的生物学功能。
PCT公布号WO02/080926和WO02/76986公开吡唑并嘧啶作为治疗剂。Btk包括在生物无关激酶的长清单中。在WO02/080926中未公开激酶抑制作用或细胞活性的证据且范例集中在具有有限的未经取代的4-苯氧基苯基衍生物子集的酰胺和磺酰胺衍生物上。
美国专利号7,514,444公开了Btk的抑制剂。已报道本专利的化合物13(PCI-32765)对包括Btk、Lck、Lyn、cSRC、Jak、EGFR、KDR等的宽范围激酶显示ATP竞争性结合(Honigberg,L.A等人,The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cellmalignancy,PNAS第107卷第29期,13075-13080)。尤其对于Btk而言，报道化合物13的丙烯酰胺官能团与Cys481的硫醇部分共价结合，此位于与Btk的ATP结合袋相邻处，因此诱发对Btk的“持续”抑制作用。然而，化合物13也抑制也以与ATP结合袋相邻的Cys为特征的各种激酶，诸如Bmx、Tec、Txk、Itk、EGFR、ErbB2、ErbB4、Jak3和Blk。与任何这些激酶共价结合都可以减少此方法的选择性质。
GDC-0834属于最近报道展示显著Btk选择性的结构无关的化合物家族(Liu L.等人,Antiarthritis effect of a novel Bruton's tyrosine kinase(BTK)inhibitor inrat collagen-induced arthritis and mechani sm-based pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling:relationships between inhibition of BTKphosphorylation and efficacy.J Pharmac ol Exp Ther.2011年7月；338(1):154-63)。GDC-0834在自体免疫疾病的几种动物模型中都具有活性。然而，此化合物由于人特异性代谢而在1期临床试验中失败(Liu L等人,Significant species difference in amidehydrolysis of GDC-0834,a novel potent and selective Bru ton's tyrosine kinaseinhibitor,Drug Metab Dispos.2011年10月；39(10):1840-9)。
EGFR的抑制作用与多种临床化合物诱发严重皮疹相关(Tan A R等人,Markers inthe epidermal growth factor receptor pathway an d skin toxicity duringerlotinib treatment.Ann Oncol.2008年1月；19(1):185-90)。类似地，KDR(VEGFR2)的抑制作用在临床上与高血压相关(Howard R.Mellor等人.,Cardiotoxicity Associatedwith Tar geting Kinase Pathways in Cancer,Toxicological Sciences 120(1),14-32(2011))。因此，开发展示较大激酶选择性的Btk抑制剂可潜在地用于需要急性和/或慢性给药方案的各种B细胞相关适应症，诸如癌症、炎症性和自体免疫疾病。
本发明涉及在炎症和自体免疫疾病的动物模型中展示细胞活性、口腔暴露和活性的有效且选择性的非共价Btk抑制剂家族。激酶选择性和细胞效能与化合物上的特定取代模式相关。公开以克数量级规模(multi-gram scale)提供化合物的合成方法。
发明概要
本发明涉及新型激酶抑制剂家族。已发现此类化合物具有针对Tec和Scr蛋白激酶家族成员的抑制活性。
本发明的一个方面涉及式1的化合物：
其中
R1选自：
1)氢，
2)烷基，
3)杂烷基，
4)碳环基，
5)杂环基，
6)-C(O)R4，
其中烷基、杂烷基、碳环基和杂环基可另外由以下基团取代：
1)羟基，
2)烷氧基，
3)烷基，
4)-OC(O)R4，
5)-OC(O)NR5R6，
6)-C(O)R4，
7)-C(O)NR5R6，
8)-NR5R6，
9)-NR2C(O)R4，
10)-NR2S(O)nR4，
11)-NR2C(O)NR5R6；
Y选自：
Z选自：
其中Y-Z-W选自：
X1和X2独立地选自氢、卤素或氰基；
n是0至2的整数；
m是0至2的整数；
m’是0至2的整数；
W独立地选自：
1)烷基，
2)芳烷基，
3)杂芳烷基，
4)-OR3，
5)-OC(O)R4，
6)-OC(O)NR5R6，
7)-CH2O-R4，
8)-NR5R6，
9)-NR2C(O)R4，
10)-NR2S(O)nR4，
11)-NR2C(O)NR5R6；
其中烷基、芳烷基和杂芳烷基可另外经取代；
R2选自氢或烷基；
R3选自经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的芳烷基或经取代或未经取代的杂芳烷基；
R4选自经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的芳烷基或经取代或未经取代的杂芳烷基；
R5和R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基或R5和R6可稠合形成3至8员杂环基环系统。
优选的实施方案包括式1的化合物，其中W选自-OR3且R3选自经取代或未经取代的芳烷基或经取代或未经取代的杂芳烷基。
优选的实施方案包括式1的化合物，其中W选自：
优选的实施方案包括式1的化合物，其中R1选自：
优选的实施方案包括式1的化合物，其中Y选自：
优选的实施方案包括式1的化合物，其中Z选自：
更优选的实施方案包括式1的化合物，其中W选自：
更优选的实施方案包括式1的化合物，其中R1选自：
更优选的实施方案包括式1的化合物，其中Z选自：
更优选的实施方案包括式1的化合物，其中Y-Z-W选自：
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含有效量的式1的化合物和药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
在本发明的另一方面，提供式1的化合物作为蛋白激酶抑制剂，更特定而言作为Btk抑制剂的用途。
本发明的另一方面提供一种调节激酶功能的方法，此方法包括使细胞与足够调节给定激酶(诸如Btk)的酶活性的量的本发明化合物接触，由此调节激酶功能。
本发明的另一方面提供一种调节靶激酶功能的方法，此方法包括a)使细胞与足够调节靶激酶功能的量的本发明化合物接触，由此b)调节靶激酶活性和信号传导。
本发明的另一方面提供一种探针，此探针包含用可检测的标签或亲和标记物标记的式1的化合物。换句话说，探针包含与可检测的标签共价偶联的式1的化合物的残基。所述可检测的标签包括(但不限于)荧光部分、化学发光部分、顺磁性对比剂、金属螯合物、含放射性同位素的部分或生物素。
具体实施方式
本发明涉及新型激酶抑制剂。发现这些化合物具有作为蛋白激酶抑制剂的活性：包括酪氨酸激酶Aurora、SRC(更具体而言为Lck)和Tec(更具体而言为Btk)激酶家族的成员。
本发明的化合物可配制成包含有效量的式1的化合物和药学上可接受的稀释剂或载剂的药物组合物。举例而言，药物组合物可以是适合口服施用(例如，片剂、胶囊、颗粒剂、散剂和糖浆)、肠胃外施用(例如，注射(静脉内、肌肉内或皮下))、滴注制剂、吸入、眼用洗剂、局部施用(例如，药膏)或栓剂的常规药物形式。无论选择何种施用途径，化合物都可以通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
短语“药学上可接受的”在本文中用来指在合理的医学判断范畴内适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，并相应具备合理的效益/风险比的那些配体、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的短语“药学上可接受的载剂”意思是药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。每种载剂就与配方中其它成分(包括活性成分)的相容性意义而言都必须是可接受的且对患者无伤害性或无害。可充当药学上可接受的载剂的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉和经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素和其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)黄蓍粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，诸如丙二醇；(11)多元醇类，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)医药配方中采用的其它非毒性相容性物质。
术语“药学上可接受的盐”指的是化合物的相对无毒、无机和有机酸加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间就地制备，或通过使游离碱形式的纯化化合物单独与合适的有机或无机酸反应并分离由此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基磺酸盐和氨基酸盐等(参见例如，Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19)。
在其它情形下，本发明的化合物可含有一种或多种酸性官能团，且因此能与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”在这些情况下指的是化合物的相对无毒无机和有机碱加成盐。这些盐同样可在化合物的最终分离和纯化期间就地制备，或通过使游离酸形式的纯化化合物单独与合适的碱(诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、与氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。适用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见例如，Berge等人，上文)。
如本文所用，术语“亲和标记物”意思是与本发明的化合物或蛋白激酶结构域连接使得可从溶液提取偶联物的配体或基团。
术语“烷基”指的是经取代或未经取代的饱和烃基，包括直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基，诸如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。代表性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基、环丙基甲基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”和“炔基”指的是长度和可能的取代与上述烷基类似但分别含有至少一个双键或三键的经取代或未经取代的不饱和脂族基团。代表性的烯基包括乙烯基、丙烯-2-基、巴豆基、异戊烯-2-基、1,3-丁二烯-2-基、2,4-戊二烯基和1,4-戊二烯-3-基。代表性的炔基包括乙炔基、1-和3-丙炔基和3-丁炔基。在某些优选实施方案中，烷基取代基是例如具有1至6个碳原子的低级烷基。类似地，烯基和炔基优选指的是例如具有2至6个碳原子的低级烯基和炔基。如本文所用，“亚烷基”指的是具有两个开价(而非单价)的烷基，诸如-(CH2)1-10-和其经取代的变体。
术语“烷氧基”指的具有与其连接的氧的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是由氧共价连接的两个烃。因此，使烷基成为醚的烷基取代基是烷氧基或类似烷氧基。
术语“烷氧基烷基”指的是经烷氧基取代的烷基，由此形成醚。
术语“酰胺”和“酰胺基”在本领域中公认为是经氨基取代的羰基且包括可由以下通式表示的部分：
其中R9、R10如上文定义。酰胺的优选实施方案将不包括可能不稳定的酰亚胺。
术语“胺”和“氨基”在本领域中公认且指的是未经取代和经取代的胺和其盐，例如可由以下通式表示的部分：
其中R9、R10和R10’各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R8，或R9和R10和与其连接的N原子一起组成环结构中具有4至8个原子的杂环；R8表示芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；且m是0或1至8的整数。在优选的实施方案中，R9或R10中仅一个可以是羰基，例如R9、R10和氮一起不形成酰亚胺。在甚至更优选的实施方案中，R9和R10(和任选地R10’)各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R8。在某些实施方案中，氨基是碱性的，意思是质子化形式具有pKa≥7.00。
如本文所用，术语“芳烷基”指的是经芳基取代的烷基，例如-(CH2)n-Ar。
如本文所用，术语“杂芳烷基”指的是经杂芳基取代的烷基，例如-(CH2)n-Het。
如本文所用，术语“芳基”包括5员、6员和7员经取代或未经取代的单环芳族基团，其中环中的每个原子都是碳。术语“芳基”也包括具有两个或两个以上环状环的多环系统，其中两个或两个以上碳为两个邻接环共有，其中至少一个环是芳族的，例如另一环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺、蒽和菲。
如本文所用，术语“碳环”和“碳环基”指的是非芳族经取代或未经取代的环，其中环的每个原子都是碳。术语“碳环”和“碳环基”也包括具有两个或两个以上环状环的多环系统，其中两个或两个以上碳为两个邻接环共有，其中至少一个环是碳环，例如另一环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。代表性的碳环基团包括环戊基、环己基、1-环己烯基和3-环己烯-1-基、环庚基。
术语“羰基”是本领域中公认的且包括可由以下通式表示的这些部分：
其中X是键或表示氧或硫，且R11表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R8或药学上可接受的盐。当X是氧且R11非氢时，此式表示“酯”。当X是氧且R11是氢时，此式表示“羧酸”。
术语“杂芳基”包括经取代或未经取代的芳族5员至7员环结构，更优选是5员至6员环，其环结构包括一至四个杂原子。术语“杂芳基”也包括具有两个或两个以上环状环的多环系统，其中两个或两个以上碳为两个邻接环共有，其中至少一个环是杂芳族的，例如另一环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如本文所用的术语“杂原子”意思是除碳和氢以外任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
术语“杂环基”或“杂环基团”指的是经取代或未经取代的非芳族3员至10员环结构，更优选的是3员至7员环，其环结构包括一至四个杂原子。术语“杂环基”或“杂环基团”也包括具有两个或两个以上环状环的多环系统，其中两个或两个以上碳为两个邻接环共有，其中至少一个环是杂环状的，例如另一环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯和内酰胺。
如本文所用，术语“烃”指的是经不具有＝O或＝S取代基的碳原子键结且通常具有至少一个碳-氢键和主要碳主链，但可任选地包括杂原子的基团。因此，对于本申请的目的而言，认为如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基的基团是烃基，但诸如乙酰基(在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(通过氧而并非碳连接)的取代基不是烃基。烃基包括(但不限于)芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、烯基、炔基及其组合。
术语“多环基”或“多环”指的是两个或两个以上环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或两个以上碳为两个邻接环共有，例如环为“稠环”。多环中的每个环都可以经取代或未经取代。
如本文所用，术语“探针”意思是用可检测的标签或亲和标记物标记且能共价或非共价结合蛋白激酶结构域的本发明的化合物。例如当探针非共价结合时，其可以由测试化合物代替。例如当探针共价结合时，可用来形成交联加合物，它可以由测试化合物来定量和抑制。
术语“经取代”指的是在主链的一个或多个碳上具有取代基取代氢的部分。应了解，“取代”或“经……取代”包括隐含条件，即所述取代是根据经取代原子和取代基的允许价数，且取代产生稳定化合物，例如不自发进行诸如由重排、环化、消除等引起的转变。如本文所用，预期术语“经取代”包括有机化合物所有允许的取代基。在广义方面，允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。允许的取代基可以是一个或多个且对于适当的有机化合物而言可相同或不同。对于本发明的目的而言，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或满足杂原子价数的本文所述有机化合物的任何允许的取代基。取代基可包括例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应了解，若适当，烃链上经取代的部分本身可以经取代。
本发明的化合物还包括中间物和/或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例而言，氢的同位素包括氘和氚。
通用合成方法
通用合成方法A：
苯酚1-i与酯1-ii的乌尔曼缩合(Ulmann condensation)提供中间物1-iii。中间物1-iii的皂化产生中间物1-iv。例如使用草酰氯和DMF使中间物1-iv转化为其酸性氯化物提供中间物1-v。中间物1-v与丙二腈缩合产生中间物1-vi。用TMS-重氮甲烷使中间物1-vi甲基化提供中间物1-vii。1-vii与肼缩合产生中间物1-viii。中间物1-viii与甲脒缩合产生中间物1-ix。在光延条件(Mitsunobu condition)下用醇R1OH处理中间物1-ix，提供通式1-x的所需化合物或中间物。
通用合成方法B：
使式2-i的苯甲酰氯与丙二腈缩合来提供中间物2-ii。用TMS-重氮甲烷使中间物2-ii甲基化提供中间物2-iii。中间物2-iii与肼缩合提供中间物2-iv。中间物2-iv与甲脒进一步缩合提供中间物2-v。在光延条件下用醇R1OH处理中间物2-v来提供中间物2-vi。中间物2-vi与酚性中间物2-vii乌尔曼缩合提供通式2-viii的所需化合物或中间物。
或者，在光延条件下用式R1OH的醇处理中间物2-iv来提供中间物2-ix。中间物2-ix与甲脒缩合提供中间物2-vi。
以类似方式，中间物2-iii与式R1NHNH2的肼缩合提供中间物2-ix。中间物2-ix与酚性中间物2-vii乌尔曼缩合提供中间物2-x。中间物2-x与甲脒缩合提供通式2-viii的所需化合物或中间物。
或者，例如在将中间物2-x转化为式2-viii化合物中可使用原甲酸三甲酯和氨代替甲脒。
范例
以下合成方法旨在作为用于制备式1的化合物的化学方法的代表且不旨在限制。
化合物1的合成：
步骤1：中间物3-a
向间苯二酚(25.0g，227mmol)和碳酸钾(31.4g，227mmol)在丙酮(150ml)中的搅拌悬浮液中逐滴添加苄基溴(27.0ml，227mmol)并将反应在回流下加热过夜。在减压下除去挥发物。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色油状的中间物3-a。
步骤2：中间物3-b
向化合物3-a(15.0g，74.9mmol)在1,4-二噁烷(200ml)中的溶液中依次添加4-溴苯甲酸乙酯(20.59g，90mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(4.25g，41.2mmol)、氯化亚铜(I)(3.71g，37.5mmol)和碳酸铯(61.0g，187mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状的中间物3-b。
步骤3：中间物3-c
向中间物3-b(17.5g，50.2mmol)在THF(200ml)和MeOH(100ml)中的溶液中添加2N氢氧化钠(100ml，200mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。向残余物中添加10％HCl水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供米色固体状的中间物3-c。
步骤4：中间物3-d
向中间物3-c(16.1g，50.3mmol)在二氯甲烷(100ml)中的悬浮液中添加DMF(0.1ml，1.29mmol)和草酰氯(4.4ml，50.3mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时。在减压下除去挥发物来提供米色固体状的中间物3-d。
步骤5：中间物3-e
经30分钟时间向冷却至-10℃的中间物3-d(16.5g，48.9mmol)在甲苯(50ml)和THF(7ml)中的溶液中逐滴添加在甲苯(50mL)中的丙二腈(3.19ml，50.2mmol)和DIPEA(17.5ml，100mmol)。添加完成后，将反应在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。添加1M HCl水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用1M HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供米色固体状的中间物3-e。
步骤6：中间物3-f
向冷却至0℃的中间物3-e(18.1g，49.1mmol)在乙腈(177ml)和甲醇(19.0ml)中的溶液中添加DIPEA(10.3ml，59.0mmol)和(重氮甲基)三甲基硅烷在己烷中的2M溶液(27.0ml，54.0mmol)。添加完成后，将反应在室温下搅拌过夜。添加乙酸(0.56ml，9.83mmol)，然后将反应搅拌30分钟且在减压下除去挥发物。添加饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供黄色固体状的中间物3-f。
步骤7：中间物3-g
向中间物3-f(8.05g，21.1mmol)在乙醇(10.5ml)中的悬浮液中添加一水合肼溶液(2.76ml，56.8mmol)。将反应在100℃下搅拌1小时且然后冷却至室温。添加水；形成沉淀并通过过滤收集，用乙醚洗涤并在真空中干燥来提供奶白色固体状的中间物3-g。
步骤8：化合物1
向甲脒溶液(58.4ml，1464mmol)中添加中间物3-g(8.0g，20.92mmol)并将反应在180℃下搅拌2小时且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯；分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供米色固体状的化合物1。MS(m/z)M+H＝410.2
化合物2的合成：
向环戊醇(316mg，3.66mmol)在THF中的溶液添加三苯基膦(961mg，3.66mmol)和DIAD(712μl，3.66mmol)。将黄色溶液搅拌5分钟，添加化合物1(1.0g，2.44mmol)且然后将反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供奶白色固体状的化合物2。MS(m/z)M+H＝478.2
化合物的合成3：
向(S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.65g，28.1mmol)在THF中的溶液添加三苯基膦(7.37g，28.1mmol)和DIAD(5.46ml，28.1mmol)。将黄色溶液搅拌5分钟，添加化合物1(10.0g，24.42mmol)且然后将反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供白色泡沫状的化合物3。MS(m/z)M+H＝593.1
化合物4的合成：
向化合物3(1.88g，3.17mmol)在二氯甲烷中的溶液添加在1,4-二噁烷中的4N HCl(19.82ml，79.0mmol)并将反应在室温下搅拌2小时。在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物4·2HCl。MS(m/z)M+H＝493.1
化合物5的合成
向冷却至0℃的化合物4·2HCl(100mg，0.17mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液依次添加TEA(99μl，0.70mmol)和丙烯酰氯(17.6mg，0.19mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层，、用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的化合物5。MS(m/z)M+H＝547.1
化合物6的合成
向冷却至0℃的化合物4·2HCl(1.8g，3.18mmol)在二氯甲烷(32ml)中的溶液依次添加TEA(1.77ml，12.73mmol)和乙酰氯(249μl，3.50mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物6·HCl。MS(m/z)M+H＝535.1
中间物9-d的合成
步骤1：中间物9-a
经1小时的时间，向冷却至-10℃的4-溴苯甲酰氯(25.0g，114mmol)在甲苯(200ml)和THF(30ml)中的溶液中依次逐滴添加在甲苯(50mL)中的丙二腈(7.60ml，120.0mmol)和DIPEA(39.8ml，228mmol)。添加完成后，将反应在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。向残余物中添加1N HCl和乙酸乙酯，分离有机层，用1N HCl和盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供黄色固体状的中间物9-a。
步骤2：中间物9-b
向冷却至0℃的中间物9-a(26.4g，106mmol)在乙腈(300ml)和甲醇(35.0ml)中的溶液中添加DIPEA(22.2ml，127mmol)和(重氮甲基)三甲基硅烷在己烷中的2M溶液(58.3ml，117mmol)。添加完成后，将反应在室温下搅拌过夜。添加乙酸(1.21ml，21.2mmol)，将反应搅拌30分钟且在减压下除去挥发物。添加饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供黄色固体状的中间物9-b。
步骤3：中间物9-c
向中间物9-b(4.49g，17.07mmol)在乙醇(8.5ml)中的悬浮液中添加一水合肼溶液(2.23ml，46.1mmol)并将反应在100℃下搅拌1小时且然后冷却至室温。在减压下除去挥发物来提供黄色固体状的中间物9-c。
步骤4：中间物9-d
将中间物9-c(4.49g，17.07mmol)添加至甲脒溶液(40.8ml，1024mmol)中并将反应在180℃下搅拌3小时且然后冷却至室温。添加乙醇；形成沉淀并通过过滤收集，在真空中干燥来提供米色固体状的中间物9-d。
中间物10-a的合成
向中间物9-d(1.0g，3.45mmol)在THF中的溶液添加三苯基膦(1.35g，5.17mmol)、环戊醇(0.47ml，5.17mmol)和DIAD(1.0ml，5.17mmol)且然后将反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的中间物10-a。MS(m/z)M+H＝359.6
化合物9的合成
步骤1：中间物11-a
向冷却至0℃的间苯二酚(15.0g，136mmol)在DMF(100ml)中的溶液中添加咪唑(19.48g，286mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(21.56g，143mmol)。然后将反应在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯；分离有机层，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤3次，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状的中间物11-a。
步骤2：中间物11-b
在室温下向(4-氯苯基)甲醇(1.52g，10.70mmol)在THF(20mL)中的溶液中依次逐滴添加中间物11-a(2.88g，12.84mmol)、三苯基膦(3.37g，12.84mmol)和DIAD(2.53ml，12.84mmol)且然后将反应搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状的中间物11-b。
步骤3：中间物11-c
向中间物11-b(2.9g，8.31mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵三水合物(3.93g，12.47mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状的中间物11-c。
步骤4：化合物9
将中间物10-a(200mg，0.56mmol)、中间物11-c(229mg，0.977mmol)、喹啉-8-醇(16.21mg，0.112mmol)、氯化亚铜(I)(11.05mg，0.11mmol)和碳酸铯(546mg，1.67mmol)在二甲基乙酰胺(1ml)中的溶液用氩气脱气10分钟，在140℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，将含水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供黄色固体状的化合物9·HCl。MS(m/z)M+H＝512.2
中间物12-a的合成
在室温下向中间物9-d(500mg，1.72mmol)在THF(8.6mL)中的溶液中依次逐滴添加甲醇(105μl，2.59mmol)、三苯基膦(678mg，2.59mmol)和DIAD(503μl，2.59mmol)。然后将溶液在室温下搅拌过夜。形成沉淀并通过过滤收集、在真空中干燥来提供白色固体状的中间物12-a。
化合物16的合成
将中间物12-a(235mg，0.77mmol)、中间物3-a(271mg，1.35mmol)、喹啉-8-醇(22.4mg，0.15mmol)、氯化亚铜(I)(15.3mg，0.15mmol)和碳酸铯(755mg，2.31mmol)在二甲基乙酰胺(1ml)中的溶液用氮气脱气10分钟，在140℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，将含水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物16·HCl。MS(m/z)M+H＝424.2
化合物17的合成
步骤1：中间物14-a
向3-羟基苯甲醛(14.73g，121mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中依次逐份添加三乙胺(25.08ml，181mmol)、叔丁基氯二甲基硅烷(20.0g，133mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。添加10％柠檬酸水溶液，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供黄色油状的中间物14-a。
步骤2：中间物14-b
向冷却至0℃的中间物14-a(16.0g，67.7mmol)在甲醇(100ml)中溶液中逐份添加硼氢化钠(1.28g，33.8mmol)。添加完成后，将反应在室温下搅拌2小时。在减压下除去挥发物。向残余物中添加水和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供黄色油状的中间物14-b。
步骤3：中间物14-c
在室温下向中间物14-b(1.0g，2.09mmol)在THF(42mL)中的溶液中依次逐滴添加2-羟基苯甲腈(600mg，5.03mmol)、三苯基膦(1.32g，5.03mmol)和DIAD(991μl，5.03mmol)；将反应在回流下搅拌2小时且然后冷却至室温。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状的中间物14-c。
步骤2：中间物14-d
向中间物14-c(1.22g，3.62mmol)在THF(36.0ml)中的溶液中添加四丁基氟化铵三水合物(946mg，3.62mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的中间物14-d。
步骤2：化合物17
将中间物12-a(200mg，0.6mmol)、中间物14-d(259mg，1.15mmol)、喹啉-8-醇(19.0mg，0.13mmol)、氯化亚铜(I)(13.0mg，0.13mmol)和碳酸铯(643mg，1.97mmol)在二甲基乙酰胺(3.0ml)中的溶液用氩气脱气10分钟、在140℃密封管中加热过夜。冷却至室温后，添加水和乙酸乙酯，分离有机层，将含水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的化合物17。MS(m/z)M+H＝449.3
化合物18的合成：
步骤1：中间物15-a
向冷却至0℃的2-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(5.82g，34.0mmol)在THF(170ml)中的溶液中添加LiAlH4在THF中的1.0M溶液(34.0ml，34.0mmol)并将反应缓慢加温至室温且搅拌过夜。缓慢添加水(1.3ml)，接着添加15％NaOH(1.3mL)。将溶液在室温下搅拌2小时，然后经硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液来提供黄色油状的中间物15-a。
步骤2：中间物15-b
在室温下向中间物15-a(7.75g，34.5mmol)和中间物11-a(4.25g，32.9mmol)在THF(33mL)中的溶液中依次逐滴添加三苯基膦(10.35g，39.5mmol)和DIAD(7.68ml，39.5mmol)。然后将反应搅拌18小时。在真空中除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状的中间物15-b。
步骤3：中间物15-c
向中间物15-b(5.5g，16.39mmol)在THF(82.0ml)中的溶液中添加四丁基氟化铵在THF中的1.0M溶液(16.4ml，16.4mmol)并将反应在室温下搅拌30分钟。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色固体状的中间物15-c。
步骤4：化合物18
将中间物12-a(200mg，0.65mmol)、中间物15-c(146mg，0.65mmol)、喹啉-8-醇(19.0mg，0.13mmol)、氯化亚铜(I)(13.0mg，0.13mmol)和碳酸铯(643mg，1.97mmol)在二甲基乙酰胺(6.5ml)中的溶液用氩气脱气10分钟，在140℃密封管中加热2小时且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，将含水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物18·2HCl。MS(m/z)M+H＝445.1
化合物15的合成：
将中间物10-a(200mg，0.56mmol)、中间物14-d(156mg，0.68mmol)、喹啉-8-醇(16.2mg，0.11mmol)、氯化亚铜(I)(11.0mg，0.11mmol)和碳酸铯(546mg，1.67mmol)在二甲基乙酰胺(5.5ml)中的溶液用氩气脱气10分钟，在140℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，将含水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物15·HCl。MS(m/z)M+H＝503.3
中间物17-a的合成
在室温下向中间物9-d(650mg，2.24mmol)在THF(22.0mL)中的溶液中依次逐滴添加四氢-2H-吡喃-4-醇(320μl，3.36mmol)、三苯基膦(881mg，3.36mmol)和DIAD(653μl，3.36mmol)。然后将溶液在50℃下搅拌过夜。在真空中除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的中间物17-a。
化合物22的合成：
将中间物17-a(200mg，0.53mmol)、中间物14-d(181mg，0.80mmol)、喹啉-8-醇(15.5mg，0.11mmol)、氯化亚铜(I)(11.5mg，0.11mmol)和碳酸铯(348mg，1.07mmol)在二甲基乙酰胺(5.3ml)中的溶液用氩气脱气10分钟，在140℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，将含水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物22·HCl。MS(m/z)M+H＝519.2
化合物31的合成：
步骤1：中间物19-a
在室温下向中间物14-b(10.0g，41.9mmol)在THF(210mL)中的溶液中依次逐滴添加2-(三氟甲基)苯酚(6.80g，41.9mmol)、三苯基膦(13.2g，50.33mmol)和DIAD(9.79ml，50.3mmol)。然后将反应在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状的中间物19-a。
步骤2：中间物19-b
向中间物19-a(13.9g，36.3mmol)在THF(182.0ml)中的溶液中添加四丁基氟化铵在THF中的1.0M溶液(36.3ml，36.3mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状的中间物19-b。
步骤3：化合物31
将中间物12-a(200mg，0.66mmol)、中间物19-b(265mg，0.98mmol)、喹啉-8-醇(19.0mg，0.13mmol)、氯化亚铜(I)(25.5mg，0.13mmol)和碳酸铯(429mg，1.31mmol)在二甲基乙酰胺(6.5ml)中的溶液用氩气脱气10分钟，在140℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，将含水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物31·HCl。MS(m/z)M+H＝492.1
化合物32的合成：
将中间物10-a(200mg，0.55mmol)、中间物19-b(225mg，0.83mmol)、喹啉-8-醇(16.2mg，0.11mmol)、碘化亚铜(I)(22.0mg，0.11mmol)和碳酸铯(364mg，1.17mmol)在二甲基乙酰胺(5.5ml)中的溶液用氩气脱气10分钟，在140℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，将含水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物32·HCl。MS(m/z)M+H＝546.1
化合物36的合成：
将中间物17-a(200mg，0.53mmol)、中间物19-b(215mg，0.80mmol)、喹啉-8-醇(15.5mg，0.11mmol)、碘化亚铜(I)(20.3mg，0.11mmol)和碳酸铯(348mg，1.06mmol)在二甲基乙酰胺(5.3ml)中的溶液用氩气脱气10分钟，在140℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，将含水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物36·HCl。MS(m/z)M+H＝562.2
化合物20的合成：
步骤1：中间物22-a
在室温下向2-(三氟甲基)苯基甲醇(1.43g，8.10mmol)在THF(8.10mL)中的溶液中依次逐滴添加中间物11-a(2.0g，8.91mmol)、三苯基膦(2.55g，9.72mmol)和DIAD(1.89ml，9.72mmol)。然后将反应在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层、用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状的中间物22-a。
步骤2：中间物22-b
向中间物22-a(2.2g，5.75mmol)在THF(23mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵三水合物(1.81g，5.75mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状的中间物22-b。
步骤3：化合物20
将中间物12-a(200mg，0.65mmol)、中间物22-b(309mg，1.15mmol)、喹啉-8-醇(19.1mg，0.13mmol)、氯化亚铜(I)(13.0mg，0.13mmol)和碳酸铯(429mg，1.31mmol)在二甲基乙酰胺(6.5ml)中的溶液用氩气脱气10分钟，在140℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，将含水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物20·HCl。MS(m/z)M+H＝492.1
化合物29的合成：
将中间物10-a(200mg，0.55mmol)、中间物22-b(225mg，0.83mmol)、喹啉-8-醇(16.2mg，0.11mmol)、碘化亚铜(I)(21.2mg，0.11mmol)和碳酸铯(364mg，1.11mmol)在二甲基乙酰胺(5.5ml)中的溶液用氩气脱气10分钟，在140℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，将含水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物29·HCl。MS(m/z)M+H＝546.2
化合物23的合成：
将中间物17-a(200mg，0.53mmol)、中间物22-b(215mg，0.80mmol)、喹啉-8-醇(15.5mg，0.11mmol)、碘化亚铜(I)(20.4mg，0.11mmol)和碳酸铯(348mg，1.07mmol)在二甲基乙酰胺(5.3ml)中的溶液用氩气脱气10分钟，在140℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，将含水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物23·HCl。MS(m/z)M+H＝562.1
化合物30的合成：
步骤1：中间物25-a
向2-(溴甲基)苯甲腈(1.0g，5.10mmol)和间苯二酚(2.81g，25.5mmol)在丙酮(51.0mL)中的溶液中添加碳酸铯(3.32g，10.20mmol)且然后将反应在回流下搅拌2小时。在减压下除去挥发物。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的中间物25-a。
步骤2：化合物30
将中间物12-a(200mg，0.65mmol)、中间物25-a(222mg，0.98mmol)、喹啉-8-醇(19.1mg，0.13mmol)、碘化亚铜(I)(25.0mg，0.13mmol)和碳酸铯(429mg，1.31mmol)在二甲基乙酰胺(6.5ml)中的溶液用氩气脱气10分钟，在140℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，将含水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物30·HCl。MS(m/z)M+H＝449.4
化合物12的合成：
将中间物10-a(200mg，0.55mmol)、中间物25-a(220mg，0.98mmol)、喹啉-8-醇(16.2mg，0.11mmol)、氯化亚铜(I)(11.0mg，0.11mmol)和碳酸铯(546mg，1.67mmol)在二甲基乙酰胺(5.5ml)中的溶液用氩气脱气10分钟，在140℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，将含水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物12·HCl。MS(m/z)M+H＝503.2
化合物35的合成：
将中间物17-a(200mg，0.55mmol)、中间物25-a(181.0mg，0.80mmol)、喹啉-8-醇(15.5mg，0.11mmol)、碘化亚铜(I)(20.3mg，0.11mmol)和碳酸铯(348mg，1.07mmol)在二甲基乙酰胺(5.3ml)中的溶液用氩气脱气10分钟，在140℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，将含水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物35·HCl。MS(m/z)M+H＝519.2
化合物10的合成：
步骤1：中间物28-a
在室温下向(3-甲氧基苯基)甲醇(1.38g，10.0mmol)在THF(20.0mL)中的溶液中依次逐滴添加中间物11-a(2.69g，12.0mmol)、三苯基膦(3.15g，12.0mmol)和DIAD(2.36ml，12.0mmol)且然后将反应在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状的中间物28-a。
步骤2：中间物28-b
向中间物28-a(2.1g，6.10mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵三水合物(2.88g，9.14mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状的中间物28-b。
步骤3：化合物10
将中间物10-a(200mg，0.65mmol)、中间物28-b(225mg，0.97mmol)、喹啉-8-醇(16.2mg，0.11mmol)、氯化亚铜(I)(11.0mg，0.1mmol)和碳酸铯(546mg，1.67mmol)在二甲基乙酰胺(5.5ml)中的溶液用氩气脱气10分钟，在140℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，将含水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供黄色固体状的化合物10·HCl。MS(m/z)M+H＝508.1
中间物29-i的合成
步骤1：中间物29-b
将氯乙酸乙酯29-a(50.0g，0.41mol)和甲酸乙酯(30.2g，0.41mol)溶于无水甲苯(500mL)中且冷却至0℃。逐份添加乙醇钠(35.1g，0.49mol)。将反应混合物在0℃下搅拌5小时且然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(250mL)淬灭并用乙醚洗涤两次。将含水层冷却至0℃且使用1N HCl酸化至pH 4至5。将含水层用乙醚萃取两次；将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩来提供米色油状的中间物29-b。
步骤2：中间物29-c
向2-氯-3-氧代丙酸乙酯29-b(34.7g，230mmol)在甲苯(250ml)中的溶液中添加硫代乙酰胺(26.0g，346.0mmol)，将反应在90℃下搅拌过夜且然后冷却至室温，用水(300mL)稀释且然后用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 7。添加乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色油状的中间物29-c。
步骤4：中间物29-d
向冷却至0℃的中间物29-c(22.2g，130.0mmol)在THF(430ml)中的溶液中添加LiAlH4在THF中的1.0M溶液(91.0ml，91.0mmol)且使溶液缓慢加温至室温并搅拌2小时。缓慢添加水(3.5ml)，接着添加3.5ml 15％NaOH(3.5ml)和水(10.5ml)并将混合物搅拌1小时。经硅藻土过滤反应并在真空中除去挥发物来提供黄色油状的中间物29-d。
步骤5：中间物29-f
经30分钟时间向冷却至0℃的1-氟-3,5-二甲氧基苯(12.5g，80mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中逐滴添加三溴化硼在二氯甲烷中的1.0M溶液(200ml，200mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时且然后缓慢加温至室温并搅拌18小时。将反应冷却至0℃并通过缓慢添加MeOH和水淬灭。在室温下搅拌1小时后，过滤混合物并在真空中除去挥发物。向残余物中添加乙酸乙酯；形成沉淀并通过过滤收集来提供橙色固体状的中间物29-f。
步骤6：中间物29-g
向冷却至0℃的中间物29-f(10.25g，80.0mmol)在DMF(50ml)中的溶液中添加咪唑(5.99g，88.0mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(13.27g，88.0mmol)。然后将反应在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤3次，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供黄色油状的中间物29-g。
步骤7：中间物29-h
在室温下向中间物29-g(8.0g，33.1mmol)和中间物29-d(4.70g，36.4mmol)在THF(20ml)中的溶液中依次添加三苯基膦(12.15g，46.3mmol)和DIAD(9.0ml，46.3mmol)且然后将反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供黄色油状的中间物29-h。
步骤8：中间物29-i
向中间物29-h(6.0g，16.97mmol)在THF(85ml)中的溶液中添加TBAF在THF中的1.0M溶液(16.97ml，16.97mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。向残余物中添加乙醚；形成沉淀并通过过滤收集来提供白色固体状的中间物29-i。
中间物30-b的合成
步骤1：中间物30-a
在室温下向中间物29-g(9.0g，37.1mmol)和2-(甲基嘧啶-5-基)甲醇(4.61g，37.1mmol)在THF(37ml)中的溶液中依次添加三苯基膦(11.69g，44.6mmol)和DIAD(9.39ml，48.3mmol)且然后将反应在室温下搅拌4天。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供黄色固体状的中间物30-a。
步骤2：中间物30-b
向中间物30-a(12.5g，35.9mmol)在THF(72ml)中的溶液中添加TBAF在THF中的1.0M溶液(35.9ml，35.9mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的中间物30-b。
中间物31-d的合成
步骤1：中间物31-b
向冷却至0℃的6-甲基烟酸甲酯31-a(20.10g，133mmol)在THF(90ml)中的溶液中逐滴添加LiAlH4在THF中的1.0M溶液(100ml，100mmol)且然后将反应在0℃下搅拌1小时。缓慢添加水(3.8ml)，接着添加15％NaOH(3.5ml)和水(11.4ml)并将混合物在室温下搅拌1小时。经硅藻土过滤反应且在真空中除去挥发物来提供黄色油状的中间物31-b。
步骤2：中间物31-c
在室温下向中间物29-g(13.2g，54.5mmol)和中间物31-b(7.38g，59.9mmol)在THF(50ml)中的溶液中依次添加三苯基膦(21.43g，82.0mmol)和DIAD(17.10ml，87.0mmol)且然后将反应在室温下搅拌1小时。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状的中间物31-c。
步骤3：中间物31-d
向中间物31-c(7.6g，21.87mmol)在THF(44ml)中的溶液中添加四丁基氟化铵三水合物(5.72g，21.87mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的中间物31-d。
中间物32-f的合成
步骤1：中间物32-b
向吡啶-2,5-二甲酸二甲酯(13.0g，66.6mmol)在THF(110mL)和乙醇(110mL)混合物中的溶液中添加氯化钙(29.6g，266mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应冷却至0℃并逐份添加硼氢化钠(3.78g，100mmol)。添加完成后，将反应在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷，分离有机层并将含水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供黄色固体状的中间物32-b。
步骤2：中间物32-c
向中间物32-b(1.70g，10.17mmol)在二氯甲烷(203mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(4.28g，50.8mmol)和PPTS(2.56g，10.17mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。添加水并分离有机层、用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供白色固体状的中间物32-c。
步骤3：中间物32-d
向冷却至0℃的中间物32-c(2.56g，10.17mmol)在THF(51ml)中的溶液中添加逐滴DIBALH在己烷中的1.0M溶液(23.39ml，23.39mmol)且然后将反应在0℃下搅拌1.5小时并在室温下搅拌过夜。缓慢添加水(1.0ml)，接着添加15％NaOH(3.5ml)和水(2.3ml)并将混合物在室温下搅拌30分钟。经硅藻土过滤反应且在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供黄色油状的中间物32-d。
步骤4：中间物32-e
在室温下向中间物29-g(1.57g，6.51mmol)和中间物32-d(2.56g，7.17mmol)在THF(7ml)中的溶液中依次添加三苯基膦(2.56g，9.77mmol)和DIAD(2.04ml，10.42mmol)且然后将反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供黄色固体状的中间物32-e。
步骤5：中间物32-f
向中间物32-e(2.2g，4.91mmol)在THF(9.8ml)中的溶液中添加TBAF在THF中的1.0M溶液(4.91ml，4.91mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的中间物32-f。
中间物33-a的合成
向中间物31-c(424mg，1.82mmol)在二氯甲烷(9.0ml)中的溶液中添加m-CPBA(538mg，2.18mmol)并将反应在室温下搅拌4小时。添加饱和NaHCO3水溶液和二氯甲烷，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的中间物33-a。
中间物34-d的合成
步骤1：中间物34-b
向3,5-二氟苯酚(15.0g，115mmol)在丙酮(200ml)中的溶液中添加K2CO3(23.90g，173mmol)和溴甲基甲基醚(15.85g，127mmol)。然后将反应在室温下搅拌过夜并过滤。在减压下浓缩滤液来提供无色油状的中间物34-b。
步骤2：中间物34-c
向(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(3.1g，27.6mmol)和中间物34-b(4.01g，23.04mmol)在甲苯(25.0ml)和DMPU(25.0ml)中的溶液中添加2-甲基丙-2-醇钠(4.43g，46.1mmol)。将反应在80℃下搅拌过夜且然后冷却至室温。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色油状的中间物34-c。
步骤3：中间物34-d
向中间物34-c(3.2g，12.02mmol)在MeOH(25.0ml)中的溶液中添加二噁烷中的4NHCl(10.95ml，361.0mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。在真空中除去挥发物。向残余物中添加乙醚；形成沉淀并通过过滤收集来提供白色固体状的中间物34-d·HCl。
中间物35-d的合成
步骤1：中间物35-b
向冷却至0℃的1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(1.0g，8.06mmol)在THF(40.3mL)中的溶液中添加逐滴LiAlH4在THF中的1.0M溶液(6.04ml，6.04mmol)且然后将反应在室温下搅拌1小时。缓慢添加水(250uL)，接着添加15％NaOH(250uL)和水(750uL)并将混合物在室温下搅拌1小时。经硅藻土过滤反应且在真空中除去挥发物来提供白色固体状的中间物35-b。
步骤2：中间物35-c
在室温下向中间物35-b(1.50g，11.89mmol)和中间物34-b(2.07g，11.89mmol)在DMPU(11.89mL)和甲苯(11.89mL)中的溶液中添加2-甲基丙-2-醇钠(3.43g，35.7mmol)。将反应在80℃下搅拌过夜且然后冷却至室温。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供黄色油状的中间物35-c。
步骤3：中间物35-d
向中间物35-c(3.30g，11.77mmol)在MeOH(36.2mL)中的溶液中添加二噁烷中的4NHCl(10.7mL，353mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。向残余物中添加乙醚；形成沉淀并通过过滤收集来提供白色固体状的中间物35-d·HCl。
中间物36-f的合成
步骤1：中间物36-c
向2-(苄氧基)乙胺HCl，36-b(2.08g，11.10mmol)和2,5-双(羟甲基)-1,4-二噁烷-2,5-二醇36-a(2.00g，11.10mmol)在iPrOH(8mL)中的悬浮液中依次逐滴添加硫氰酸钾(1.62g，16.7mmol)和乙酸(2.03mL，35.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加水；形成沉淀并通过过滤收集来提供白色固体状的中间物36-c。
步骤2：中间物36-d
在40℃下向中间物36-c(1.5g，5.67mmol)和H2WO4(14mg，0.057mmol)在MeOH(22.7mL)中的溶液中逐滴添加H2O2(1.85mL，18.16mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜且然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状的中间物36-d。
步骤3：中间物36-e
在室温下向中间物36-d(1.46g，6.32mmol)和中间物34-b(1.0g，5.74mmol)在DMPU(11.48ml)和甲苯(11.48ml)中的溶液中添加2-甲基丙-2-醇钠(1.10g，11.48mmol)。将反应在80℃下搅拌过夜且然后冷却至室温。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状的中间物36-e。
步骤4：中间物36-f
向中间物36-e(400mg，1.03mmol)在MeOH(10.4mL)中的溶液中添加二噁烷中的4NHCl(2.50mL，10.0mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物来提供白色固体状的中间物36-f·HCl。
中间物37-f和37-f’的合成
步骤1：中间物37-b和37-b’
向1H-咪唑-5-甲醛37-a(3.0g，31.2mmol)在DMF(20ml)中的溶液中逐份添加NaH在矿物油中的60％分散液(1.25g，31.2mmol)。在室温下搅拌30分钟后，添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(5.73g，34.3mmol)且然后将反应在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供不可分离混合物形式的中间物37-b和37-b’。
步骤2：中间物37-c和37-c’
在室温下向中间物37-b和37-b’(3.2g，14.14mmol)在THF(56.6ml)中的溶液中添加NaBH4(535mg，14.14mmol)。将反应在室温下搅拌过夜且然后冷却至0℃。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层并将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供不可分离混合物形式的中间物37-c和37-c’。
步骤3：中间物37-d
向3,5-二氟苯酚(8.0g，61.4mmol)在丙酮(100ml)中的溶液中添加碳酸钾(17.0g，123.0mmol)和碘化钾(1.021g，6.15mmol)。将反应加热至65℃且添加苄基溴(8.03g，67.6mmol)。然后将反应在65℃下搅拌过夜、冷却至室温并过滤。在真空中除去挥发物。向残余物中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状的中间物37-d。
步骤4：中间物37-e和37-e’
在室温下向中间物37-c和37-c’(1.0g，4.38mmol)及中间物37-d(877mg，3.98mmol)在DMPU(7.96ml)和甲苯(7.96ml)中的溶液中添加2-甲基丙-2-醇钠(765mg，3.98mmol)。将反应在80℃下搅拌过夜且然后冷却至室温。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供不可分离混合物形式的中间物37-e和37-e’。
步骤5：中间物37-f和37-f’
用10％钯碳(70mg，0.045mmol)处理中间物37-e和37-e’的甲醇溶液(140mg，0.32mmol)并用H2净化。将溶液在H2(1atm)下搅拌2小时，之后经硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩来提供不可分离混合物形式的中间物37-f和37-f’。
中间物38-e和38-e’的合成
步骤1：中间物38-b和38-b’
向1H-咪唑-5-甲醛(5.0g，45.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液中逐份添加NaH矿物油的60％分散液(1.81g，45.4mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(9.08g，54.5mmol)且然后将反应在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供不可分离混合物形式的中间物38-b和38-b’。
步骤2：中间物38-c和38-c’
在室温下向中间物38-b和38-b’(7.0g，29.1mmol)在THF(116.0ml)中的溶液中添加NaBH4(1.10g，29.1mmol)。将反应在室温下搅拌过夜且然后冷却至0℃。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供不可分离混合物形式的中间物38-c和38-c’。
步骤3：中间物38-d和38-d’
在室温下向中间物38-c和38-c’(1.0g，4.13mmol)和中间物37-d(826mg，3.75mmol)在DMPU(7.50ml)和甲苯(7.50ml)中的溶液中添加2-甲基丙-2-醇钠(721mg，7.50mmol)。将反应在80℃下搅拌过夜且然后冷却至室温。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供不可分离混合物形式的中间物38-d和38-d’。
步骤4：中间物38-e和38-e’
用10％钯碳(96mg，0.045mmol)处理中间物38-d和38-d’的甲醇溶液(200mg，0.45mmol)并用H2净化。将溶液在H2(1atm)下搅拌2小时，之后经硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩来提供不可分离混合物形式的中间物38-e和38-e’。
中间物39-b的合成
步骤1：中间物39-a
在室温下向中间物29-g(4.20g，17.3mmol)和嘧啶-5-基甲醇(1.90g，17.3mmol)在THF(35mL)中的溶液中依次添加三苯基膦(5.91g，22.5mmol)和DIAD(4.38mL，22.5mmol)且然后将反应在室温下搅拌3小时。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的中间物39-a。
步骤2：中间物39-b
向中间物39-a(5.80g，17.3mmol)在THF(35mL)中的溶液中添加TBAF在THF中的1.0M溶液(17.3ml，17.3mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的中间物39-b。
中间物40-b的合成
步骤1：中间物40-a
在室温下向中间物29-g(4.62g，19.1mmol)和吡嗪-2-基甲醇(2.10g，19.1mmol)在THF(38mL)中的溶液中依次添加三苯基膦(7.50g，28.6mmol)和DIAD(5.19ml，26.7mmol)且然后将反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状的中间物40-a。
步骤2：中间物40-b
向中间物40-a(3.40g，10.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加TBAF在THF中的1.0M溶液(10.2ml，10.2mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的中间物40-b。
中间物41-b的合成
步骤1：中间物41-a
在室温下向中间物29-g(2.60g，10.7mmol)和苄醇(1.39g，12.9mmol)在THF(20mL)中的溶液中依次添加三苯基膦(3.94g，15.02mmol)和DIAD(2.92ml，15.0mmol)且然后将反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状的中间物41-a。
步骤2：中间物41-b
向中间物41-a(1.40g，4.21mmol)在THF(10ml)中的溶液中添加TBAF在THF中的1.0M溶液(4.63ml，4.63mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供无色油状的中间物41-b。
中间物42-d的合成
步骤1：中间物42-b
向环戊酮(10.00g，119.0mmol)在MeOH(594mL)中的溶液中添加肼羧酸叔丁酯(16.50g，125.0mmol)且将反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物来提供白色固体状的中间物42-b。
步骤2：中间物42-c
向中间物42-b(10.00g，50.40mmol)在THF(50.4mL)和MeOH(50.4mL)中的溶液中逐份添加氰基硼氢化钠(3.80g，60.5mmol)。使反应在氩气下回流10分钟，且然后冷却至室温。添加6N HCl(25mL)，使混合物回流3小时，冷却至室温且搅拌过夜。过滤反应来除去无机不溶性材料且在减压下浓缩滤液并与甲苯共沸三次。将残余物溶解于热异丙醇中，冷却至室温，用乙醚稀释且然后冷却至0℃。形成沉淀并通过过滤收集来提供白色固体状的中间物42-c·HCl。
步骤3：中间物42-d
向中间物9-b(3.00g，11.4mmol)和TEA(3.50mL，25.1mmol)在EtOH(11.4mL)中的溶液中添加中间物42-c·HCl(1.86g，13.7mmol)且然后将反应在100℃下搅拌2小时。在减压下除去挥发物。向残余物中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的中间物42-d。
中间物43-e的合成
步骤1：中间物43-b
向二氢-2H-吡喃-4-(3H)-酮(15.0g，150.0mmol)在MeOH(749mL)中的溶液中添加肼羧酸叔丁酯(20.79g，157.0mmol)且将反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物来提供白色固体状的中间物43-b。
步骤2：中间物43-c
用10％钯碳(6.39g，3.00mmol)、乙酸(100μL)处理中间物43-b的甲醇溶液(32.1g，150.0mmol)并用H2净化。将溶液在H2(1atm)下搅拌过夜，之后经硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩来提供白色固体状的中间物43-c。
步骤3：中间物43-d
向中间物43-c(32.4g，150mmol)在MeOH(300mL)中的溶液中添加在1,4-二噁烷中的4N HCl(300ml，1200mmol)并将反应在室温下搅拌5小时。添加乙醚且形成沉淀，通过过滤收集沉淀来提供白色固体状的中间物43-d·HCl。
步骤4：中间物43-e
向中间物9-b(5.00g，19.0mmol)和TEA(5.30mL，38.0mmol)在EtOH(19.0mL)中的溶液中添加中间物43-c·HCl(3.48g，22.81mmol)且然后将反应在100℃下搅拌2小时。在减压下除去挥发物。向残余物中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供黄色固体状的中间物43-e。
中间物44-d的合成
步骤1：中间物44-b
将肼羧酸叔丁酯(7.60g，57.5mmol)添加至丙酮(50mL)中且将反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物来提供白色固体状的中间物44-b。
步骤2：中间物44-c
向中间物44-b(9.90g，57.5mmol)在THF(57.5mL)和MeOH(57.5mL)中的溶液中逐份添加氰基硼氢化钠(4.34g，69.0mmol)。使反应在氮气下回流10分钟，且然后冷却至室温。添加6N HCl(30mL)，使混合物回流3小时、冷却至室温且搅拌过夜。过滤反应来除去无机不溶性材料且在减压下浓缩滤液并与甲苯共沸三次以完全除去水。将残余物溶解于热异丙醇中，冷却至室温，用乙醚稀释且然后冷却至0℃。形成沉淀并通过过滤收集来提供白色固体状的中间物44-c·HCl。
步骤3：中间物44-d
向中间物9-b(12.61g，47.9mmol)和TEA(14.70mL，105.0mmol)在EtOH(96.0ml)中的溶液中添加中间物44-c.HCl(6.36g，57.5mmol)且然后将反应在100℃下搅拌2小时。在减压下除去挥发物。向残余物中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层、用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的中间物44-d。
中间物45-a的合成
向中间物9-b(2.0g，7.60mmol)和TEA(2.12ml，15.2mmol)在EtOH(7.60mL)中的溶液中添加叔丁基肼盐酸盐(1.13g，9.12mmol)且然后将反应在100℃下搅拌2小时。在减压下除去挥发物。向残余物中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供黄色固体状的中间物45-a。
中间物46-a的合成
向中间物9-b(1.45g，5.53mmol)和TEA(1.54mL，11.1mmol)在EtOH(15.0mL)中的溶液中添加环己基肼盐酸盐(1.00g，6.64mmol)且然后将反应在100℃下搅拌2小时。在减压下除去挥发物。向残余物中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供黄色固体状的中间物46-a。
中间物47-a的合成
向中间物9-b(2.00g，7.60mmol)和TEA(1.27mL，9.12mmol)在EtOH(7.60mL)中的溶液中添加2-羟乙基肼(618μL，9.12mmol)且然后将反应在100℃下搅拌2小时。在减压下除去挥发物。向残余物中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供白色固体状的中间物47-a。
中间物48-c的合成
步骤1：中间物48-b
向加热至95℃的氢氧化钠(7.37g，184.0mmol)与一水合肼(46.10g，921.0mmol)的混合物中添加1-氯-2-甲基丙-2-醇(20.00g，184.0mmol)。将反应在95℃下搅拌过夜且然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。向残余物中添加THF(40mL)和乙醚(40mL)；形成沉淀，通过过滤除去。在减压下浓缩滤液来提供无色油状的中间物48-b。
步骤2：中间物48-c
向中间物9-b(4.45g，16.9mmol)和TEA(4.71m，33.8mmol)在EtOH(15.0mL)中的溶液中添加中间物48-b(1.76g，16.9mmol)且然后将反应在100℃下搅拌2小时。在减压下除去挥发物。向残余物中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供白色固体状的中间物48-c。
中间物49-c的合成
步骤1：中间物49-b
向加热至95℃的氢氧化钠(1.15g，28.8mmol)与一水合肼(7.20g，144.0mmol)的混合物中添加3-溴-1-丙醇(4.00g，28.8mmol)且将反应在95℃下搅拌过夜且然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。向残余物中添加乙醇；形成沉淀并通过过滤除去。在减压下浓缩滤液且向残余物中添加二乙基中的1M HCl。搅拌15分钟后，形成沉淀并通过过滤收集来提供白色固体状的中间物49-b·HCl。
步骤2：中间物49-c
向中间物9-b(1.12g，4.28mmol)和TEA(1.19mL，8.56mmol)在EtOH(10.0mL)中的溶液中添加中间物49-b·HCl(650mg，5.13mmol)且然后将反应在100℃下搅拌2小时。在减压下除去挥发物。向残余物中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供白色固体状的中间物49-c。
中间物50-c的合成
步骤1：中间物50-a
将二羟基丙酮二聚体(15.0g)和肼羧酸叔丁酯(22.01g)溶解于乙醇(500mL)中且将此溶液在室温下搅拌2天。将反应混合物在减压下浓缩后，使得到的残余物自乙酸乙酯再结晶来提供白色固体状的中间物50-a。
步骤2：中间物50-b
向中间物50-a(10.0g，49.0mmol)在THF(49.0mL)和MeOH(49.0mL)中的溶液中逐份添加氰基硼氢化钠(3.69g，58.8mmol)。使反应在氮气下回流10分钟，且然后冷却至室温。添加6N HCl(40mL)，使混合物回流3小时，冷却至室温且搅拌过夜。过滤反应来除去无机不溶性材料且在减压下浓缩滤液并与甲苯共沸三次来提供白色固体状的中间物50-b·HCl。
步骤3：中间物50-c
向中间物9-b(10.70g，40.9mmol)和TEA(12.5mL，90.0mmol)在EtOH(40.9mL)中的溶液中添加中间物50-b·HCl(7.00g，49.1mmol)且然后将反应在100℃下搅拌2小时。在减压下除去挥发物。向残余物中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色固体状的中间物50-c。
中间物51-a的合成
在室温下向中间物9-c(1.40g，5.32mmol)和3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇(1.08g，10.64mmol)在THF(5.3mL)中的溶液中依次添加三苯基膦(1.67g，6.39mmol)和DIAD(1.13mL，5.85mmol)且然后将反应在室温下搅拌4天。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的中间物51-a。
中间物52-a的合成
向冷却至0℃的中间物9-c(500mg，1.90mmol)和3-吗啉基丙-1-醇(263μl，1.90mmol)在THF(19.0ml)中的溶液中依次添加三苯基膦(498mg，1.90mmol)和DIAD(370μl，1.90mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时且在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供白色泡沫状的中间物52-a。
中间物53-a的合成
向冷却至0℃的中间物9-d(3.00g，10.3mmol)和N-(2-羟乙基)吗啉(1.88ml，15.1mmol)在THF(103ml)中的溶液中依次添加三苯基膦(4.07mg，15.1mmol)和DIAD(3.02ml，15.5mmol)。将反应在50℃下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的中间物53-a。
中间物54-a的合成
向冷却至0℃的中间物9-c(500mg，1.90mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙醇(219mg，1.90mmol)在THF(9.5ml)中的溶液中依次添加三苯基膦(498mg，1.90mmol)和DIAD(370μl，1.90mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时且在室温下搅拌30分钟。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供黄色固体状的中间物54-a。
化合物65的合成：
向中间物17-a(321mg，0.85mmol)和中间物31-d(200mg，0.85mmol)在1,4-二噁烷(4.30ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(265mg，2.57mmol)、碘化亚铜(I)(163mg，0.85mmol)和碳酸铯(1.12g，3.43mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物65·2HCl。
化合物85的合成
步骤1：中间物56-a
向中间物44-d(5.00g，16.4mmol)和中间物31-d(4.20g，18.0mmol)在1,4-二噁烷(54.6ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(3.80g，36.9mmol)、碘化亚铜(I)(2.34g，12.29mmol)和碳酸铯(21.35g，65.5mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的中间物56-a·HCl。
步骤2：化合物85
将中间物56-a·HCl(3.13g，6.84mmol)和原甲酸三甲酯(48.7ml，445.0mmol)在110℃下加热3小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用氨(7.0N在MeOH中)(48.9ml，342.0mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌3天且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物85·2HCl。MS(m/z)M+H＝485.2
化合物91的合成：
步骤1：中间物57-a
向中间物43-e(192mg，0.55mmol)和中间物33-a(190mg，0.66mmol)在1,4-二噁烷(2.8ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(129mg，1.24mmol)、碘化亚铜(I)(79mg，0.42mmol)和碳酸铯(722mg，2.21mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供黄色泡沫状的中间物57-a。
步骤2：化合物91
将中间物57-a(286mg，0.55mmol)和原甲酸三甲酯(3.94ml，36.0mmol)在110℃下加热1小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(3.96ml，27.7mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌3天且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物91·HCl。MS(m/z)M+H＝543.1
化合物101的合成：
步骤1：中间物58-a
向中间物43-e(400mg，1.15mmol)和中间物32-f(384mg，1.15mmol)在1,4-二噁烷(2.8ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(267mg，2.59mmol)、碘化亚铜(I)(165mg，0.86mmol)和碳酸铯(1.50g，4.61mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供米色泡沫状的中间物58-a。
步骤2：化合物101
将中间物58-a(690mg，1.15mmol)和原甲酸三甲酯(8.18ml，74.8mmol)在110℃下加热4天。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(8.21ml，57.5mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌过夜且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物101·2HCl。MS(m/z)M+H＝543.1
化合物128的合成：
步骤1：中间物59-a
向中间物44-d(261mg，0.85mmol)和中间物32-f(285mg，0.85mmol)在1,4-二噁烷(2.8ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(198mg，1.92mmol)、碘化亚铜(I)(122mg，0.64mmol)和碳酸铯(1.11g，3.42mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色泡沫状的中间物59-a·HCl。
步骤2：化合物128
将中间物59-a(405mg，0.85mmol)和原甲酸三甲酯(6.08ml，55.6mmol)在110℃下加热1小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(6.11ml，42.8mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌3天且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物128·2HCl。MS(m/z)M+H＝501.1
化合物78的合成：
步骤1：中间物60-a
向中间物44-d(300mg，0.98mmol)和中间物29-i(259mg，1.08mmol)在1,4-二噁烷(3.9ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(304mg，2.95mmol)、碘化亚铜(I)(187mg，0.98mmol)和碳酸铯(961mg，2.95mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色泡沫状的中间物60-a·HCl。
步骤2：化合物78
将中间物60-a·HCl(265mg，0.57mmol)和原甲酸三甲酯(1.87ml，17.16mmol)在110℃下加热1小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(5.7ml，11.44mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌过夜且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物78·2HCl。MS(m/z)M+H＝491.2
化合物58的合成：
向中间物10-a(3.96g，11.1mmol)和中间物29-i(2.91g，12.2mmol)在1,4-二噁烷(55.3ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(3.42g，33.2mmol)、碘化亚铜(I)(2.10g，11.07mmol)和碳酸铯(10.82g，33.2mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物58·2HCl。MS(m/z)M+H＝517.2
化合物117的合成：
步骤1：中间物62-a
向中间物48-c(200mg，0.59mmol)和中间物29-i(157mg，0.65mmol)在1,4-二噁烷(1.50ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(92mg，0.89mmol)、碘化亚铜(I)(57mg，0.29mmol)和碳酸铯(583mg，1.79mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的中间物62-a·HCl。
步骤2：化合物117
将中间物62-a·HCl(322mg，0.65mmol)和原甲酸三甲酯(3.0ml，19.57mmol)在110℃下加热1小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用氨(7.0N在MeOH中)(1.85ml，13.0mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌过夜且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物117·2HCl。MS(m/z)M+H＝521.1
化合物100的合成：
步骤1：中间物63-a
向中间物50-c(1.42g，4.21mmol)和中间物29-i(1.10g，4.63mmol)在1,4-二噁烷(16.8ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(1.30g，12.6mmol)、碘化亚铜(I)(802mg，4.21mmol)和碳酸铯(4.12g，12.63mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的中间物63-a·HCl。
步骤2：化合物100
将中间物63-a·HCl(577mg，1.16mmol)和原甲酸三甲酯(3.82ml，35.0mmol)在110℃下加热3小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(3.30ml，23.32mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌过夜且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物100·2HCl。MS(m/z)M+H＝523.2
化合物113的合成：
步骤1：中间物64-a
向冷却至-10℃的化合物100(198.0mg，0.38mmol)在THF中的溶液中缓慢添加正丁基锂在THF中的2.5M溶液(304μl，0.76mmol)。搅拌30分钟后，添加在THF(2ml)中的对甲苯磺酰氯(72.0mg，0.38mmol)。将反应在60℃下搅拌过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色泡沫状的中间物64-a。
步骤2：化合物113
向冷却至-10℃的中间物64-a在THF中的溶液(85.0mg，0.12mmol)中缓慢添加正丁基锂在THF中的2.5M溶液(110.0μl，0.27mmol)。将反应在60℃下搅拌过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供浅黄色泡沫状的化合物113。MS(m/z)M+H＝505.2
化合物125的合成：
步骤1：中间物65-a
向中间物51-a(300mg，0.86mmol)和中间物29-i(262mg，0.95mmol)在1,4-二噁烷(1.50ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(267mg，2.59mmol)、碘化亚铜(I)(165mg，0.86mmol)和碳酸铯(845mg，2.59mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色泡沫状的中间物65-a。
步骤2：化合物125
将中间物65-a(120mg，0.23mmol)、原甲酸三甲酯(260μl，2.3mmol)和PTSA(催化性)在室温下搅拌1小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(652μl，4.6mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌3天且在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供白色固体状的化合物125。MS(m/z)M+H＝533.2
化合物54的合成：
向中间物17-a(1.20g，3.21mmol)和中间物29-i(844mg，3.53mmol)在DMF(16.0ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(992mg，9.62mmol)、碘化亚铜(I)(611mg，3.21mmol)和碳酸铯(4.18g，12.83mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供黄色固体状的化合物54·2HCl。MS(m/z)M+H＝533.1
化合物55的合成：
步骤1：中间物67-a
向中间物52-a(397.0mg，1.00mmol)和中间物29-i(268mg，1.12mmol)在1,4-二噁烷(5.0ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(157mg，1.53mmol)、碘化亚铜(I)(97.0mg，050mmol)和碳酸铯(995mg，3.05mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供米色泡沫状的中间物67-a。
步骤2：化合物55
将甲酰胺(2.84ml，71.3mmol)添加至中间物67-a(559mg，1.0mmol)中并将反应在180℃下搅拌2小时。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物55·3HCl。MS(m/z)M+H＝576.2
化合物52的合成：
向中间物53-a(1.0g，2.48mmol)和中间物29-i(771mg，3.22mmol)在DMAC(12.4ml)中的溶液中依次添加喹啉-8-醇(36.0mg，0.24mmol)、碘化亚铜(I)(47.0mg，0.24mmol)和碳酸铯(808mg，2.48mmol)且将反应在140℃下加热2小时。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物52·3HCl。MS(m/z)M+H＝562.1
化合物57的合成：
步骤1：中间物69-a
向中间物54-a(425.0mg，1.18mmol)和中间物29-i(282mg，1.18mmol)在1,4-二噁烷(5.9ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(182mg，1.77mmol)、碘化亚铜(I)(112mg，0.59mmol)和碳酸铯(1.15g，3.54mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供米色泡沫状的中间物69-a。
步骤2：化合物57
将甲酰胺(5.53ml，139.0mmol)添加至中间物69-a(600mg，1.15mmol)中并将反应在180℃下搅拌4小时。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物57·3HCl。MS(m/z)M+H＝546.2
化合物102的合成：
步骤1：中间物70-a
向中间物44-d(4.00g，13.1mmol)和中间物30-b(3.38g，14.4mmol)在1,4-二噁烷(43.7ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(3.04g，29.5mmol)、碘化亚铜(I)(1.87g，9.83mmol)和碳酸铯(17.08g，52.4mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色泡沫状的中间物70-a·HCl。
步骤2：化合物102
将中间物70-a·HCl(3.80g，7.68mmol)和原甲酸三甲酯(54.6ml，499.0mmol)在110℃下加热1小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(54.8ml，384.0mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌2天且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物102·2HCl。MS(m/z)M+H＝486.2
化合物129的合成：
步骤1：中间物71-a
向中间物45-a(350mg，1.10mmol)和中间物30-b(283mg，1.20mmol)在1,4-二噁烷(4.3ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(1.07g，3.29mmol)、碘化亚铜(I)(209mg，1.10mmol)和碳酸铯(985mg，3.02mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的中间物71-a·HCl。
步骤2：化合物129
将中间物71-a·HCl(403.0mg，0.85mmol)和原甲酸三甲酯(6.07ml，55.5mmol)在110℃下加热3小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(6.07ml，42.7mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌过夜且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物129·2HCl。MS(m/z)M+H＝500.1
化合物106的合成：
步骤1：中间物72-a
向中间物43-e(350mg，1.00mmol)和中间物30-b(260mg，1.10mmol)在1,4-二噁烷(4.0ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(312mg，3.02mmol)、碘化亚铜(I)(192mg，1.00mmol)和碳酸铯(985mg，3.02mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的中间物72-a·HCl。
步骤2：化合物106
将中间物72-a·HCl(263mg，0.52mmol)和原甲酸三甲酯(1.72ml，15.8mmol)在110℃下加热2小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(46.2ml，324mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌过夜且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物106·2HCl。MS(m/z)M+H＝528.1
化合物114的合成：
步骤1：中间物73-a
向中间物49-c(250mg，0.78mmol)和中间物30-b(201mg，0.85mmol)在1,4-二噁烷(3.1ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(241mg，2.33mmol)、碘化亚铜(I)(148mg，0.78mmol)和碳酸铯(761mg，2.33mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的中间物73-a·HCl。
步骤2：化合物114
将中间物73-a·HCl(106mg，0.22mmol)和原甲酸三甲酯(737μl，6.74mmol)在110℃下加热3小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(2.24ml，4.49mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌过夜且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物114·2HCl。MS(m/z)M+H＝502.2
化合物130的合成：
步骤1：中间物74-a
向中间物50-c(300mg，0.89mmol)和中间物30-b(229mg，0.97mmol)在1,4-二噁烷(890μl)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(275mg，2.67mmol)、碘化亚铜(I)(169mg，0.89mmol)和碳酸铯(870mg，2.67mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的中间物74-a·HCl。
步骤2：化合物130
将中间物74-a(125mg，0.25mmol)、原甲酸三甲酯(836μl，7.65mmol)和PTSA(催化性)的溶液在室温下搅拌3小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用氨(7.0N在MeOH中)(2.55ml，5.10mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌2天且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物130·2HCl。MS(m/z)M+H＝518.1
化合物97的合成：
步骤1：中间物75-a
向中间物43-e(101mg，0.29mmol)和中间物36-f(110mg，0.32mmol)在1,4-二噁烷(1.4ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(90mg，0.87mmol)、碘化亚铜(I)(56mg，0.29mmol)和碳酸铯(381mg，1.17mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色固体状的中间物75-a。
步骤2：化合物97
将中间物75-a(160mg，0.26mmol)、原甲酸三甲酯(1.86ml，17.09mmol)和TFA(催化性)在110℃下加热1小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(1.87ml，13.14mmol)处理残余物。将混合物在50℃下搅拌过夜且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物97·2HCl。MS(m/z)M+H＝636.1
化合物99的合成：
用10％钯碳(32mg，0.015mmol)处理化合物97·2HCl在乙酸乙酯中的溶液(100mg，0.15mmol)并用H2净化。将溶液在H2(1atm)下搅拌1小时，之后经硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物99·2HCl。MS(m/z)M+H＝546.2
化合物93的合成：
步骤1：中间物77-a和77-a’
向中间物43-e(115mg，0.33mmol)与中间物37-f和37-f’(123mg，0.36mmol)在1,4-二噁烷(1.6ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(102mg，0.99mmol)、碘化亚铜(I)(63mg，0.33mmol)和碳酸铯(431mg，1.32mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供不可分离混合物形式的中间物77-a和77-a’。
步骤2：中间物77-b和77-b’
将中间物77-a和77-a’(100mg，0.16mmol)、原甲酸三甲酯(2.0ml，18.28mmol)和PTSA(催化性)的溶液在室温下搅拌1小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(2.0ml，14.1mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌3天且在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱法纯化提供不可分离混合物形式的中间物77-b和77-b’。
步骤3：化合物93
将1,4-二噁烷中的4N HCl(2mL)添加至中间物77-b和77-b’(60mg，0.09mmol)中且将混合物在室温下搅拌1小时。在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物93·2HCl。MS(m/z)M+H＝502.2
化合物118的合成：
步骤1：中间物78-a和78-a’
向中间物43-e(276.0mg，0.79mmol)与中间物38-e和38-e’(340mg，0.87mmol)在1,4-二噁烷(795μl)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(246mg，2.38mmol)、碘化亚铜(I)(151mg，0.79mmol)和碳酸铯(1.03g，3.18mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供不可分离混合物形式的中间物78-a和78-a’。
步骤2：中间物78-b和78-b’
将中间物78-a和78-a’(90mg，0.14mmol)、原甲酸三甲酯(1.03ml，9.45mmol)和TFA(催化性)的溶液在室温下搅拌1小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(1.03ml，7.27mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌过夜且在减压下除去挥发物来提供不可分离混合物形式的中间物78-b和78-b’。
步骤3：化合物118
将1,4-二噁烷中的4N HCl(2.82mL)添加至中间物78-b和78-b’(60mg，0.09mmol)中且将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物118·2HCl。MS(m/z)M+H＝516.2
化合物90的合成：
步骤1：中间物79-a
向中间物79-a(310mg，1.0mmol)和中间物34-d(313mg，1.21mmol)在1,4-二噁烷(2.5ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(156mg，1.51mmol)、碘化亚铜(I)(96.0mg，0.50mmol)和碳酸铯(1.31g，4.04mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的中间物79-a。
步骤2：化合物90
将中间物79-a(280mg，0.62mmol)和原甲酸三甲酯(2.05ml，18.7mmol)在110℃下加热3小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(1.78ml，12.5mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌过夜且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物90·2HCl。MS(m/z)M+H＝476.2
化合物103的合成：
步骤1：中间物80-a
向中间物46-a(300mg，0.87mmol)和中间物34-d(247mg，0.95mmol)在1,4-二噁烷(2.1ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(134mg，1.30mmol)、碘化亚铜(I)(83mg，0.43mmol)和碳酸铯(1.13g，3.48mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的中间物80-a·HCl。
步骤2：化合物103
将中间物80-a·HCl(65.0mg，0.13mmol)和原甲酸三甲酯(3.0ml，4.01mmol)在110℃下加热3小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(378μl，2.65mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌过夜且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物103·2HCl。MS(m/z)M+H＝514.2
化合物120的合成：
步骤1：中间物81-a
向中间物42-d(176mg，0.53mmol)和中间物35-d(145mg，0.53mmol)在1,4-二噁烷(3.5ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(123mg，1.19mmol)、碘化亚铜(I)(76mg，0.40mmol)和碳酸铯(693mg，2.13mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层，且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供黄色泡沫状的中间物81-a·HCl。
步骤2：化合物120
将中间物81-a·HCl(259mg，0.53mmol)和原甲酸三甲酯(3.78ml，34.6mmol)在110℃下加热1小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(3.80ml，26.6mmol)处理残余物。将混合物在60℃下加热5小时且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物120·2HCl。MS(m/z)M+H＝514.2
中间物82-c的合成：
步骤1：中间物82-b
经1小时的时间，向冷却至-10℃的4-溴-2-氟苯甲酰氯(16.27g，68.5mmol)在甲苯(85ml)和THF(8.5ml)中的溶液中依次逐滴添加在甲苯(25mL)中的丙二腈(4.75g，71.9mmol)和DIPEA(23.93ml，137.0mmol)。添加完成后，将反应在0℃下搅拌2小时且在室温下再搅拌2小时。在减压下除去挥发物。向残余物中添加1N HCl和乙酸乙酯；分离有机层，用1N HCl和盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供黄色固体状的中间物82-b。
步骤2：中间物82-c
向冷却至0℃的中间物82-b(18.29g，68.5mmol)在乙腈(247ml)和甲醇(27.4ml)中的溶液中添加DIPEA(14.36ml，82.0mmol)和重氮甲基)三甲基硅烷在己烷中的2M溶液(37.7ml，75.0mmol)。添加完成后，将反应在室温下搅拌过夜。添加乙酸(1.17ml，20.5mmol)，将反应搅拌30分钟且在减压下除去挥发物。添加饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供黄色固体状的中间物82-c。
中间物83-a的合成：
向中间物82-c(2.0g，7.12mmol)和TEA(1.98ml，14.23mmol)在EtOH(3.50ml)中的溶液中添加中间物43-d·HCl(1.30g，8.54mmol)且然后将反应在100℃下搅拌2小时。在减压下除去挥发物。向残余物中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩来提供黄色固体状的中间物83-a。
化合物60的合成：
步骤1：中间物84-a
向中间物83-a(2.60g，7.12mmol)和中间物29-i(1.00g，4.18mmol)在1,4-二噁烷(20.9ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(646mg，6.27mmol)、碘化亚铜(I)(398mg，2.09mmol)和碳酸铯(4.09g，12.5mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层，且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色固体状的中间物84-a。
步骤2：化合物60
将甲酰胺(11.7ml，293mmol)添加至中间物84-a(2.18g，4.18mmol)中且将反应在180℃下搅拌过夜。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物60·2HCl。MS(m/z)M+H＝551.2
化合物73的合成：
步骤1：中间物85-a
向中间物83-a(2.60g，7.12mmol)和中间物34-d(1.0g，4.18mmol)在1,4-二噁烷(20.9ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(646mg，6.27mmol)、碘化亚铜(I)(398mg，2.09mmol)和碳酸铯(4.09g，12.5mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层，且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色固体状的中间物85-a。
步骤2：化合物73
将中间物85-a(195.0mg，0.38mmol)和原甲酸三甲酯(1.26ml，11.59mmol)在110℃下加热3小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(3.86ml，7.72mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌过夜且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物73·HCl。MS(m/z)M+H＝534.1
化合物95的合成：
步骤1：中间物86-a
向中间物83-a(200mg，0.54mmol)和中间物31-d(177mg，0.65mmol)在1,4-二噁烷(3.65ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(127mg，1.23mmol)、碘化亚铜(I)(7.8mg，0.41mmol)和碳酸铯(714mg，2.19mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层，且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的中间物86-a·HCl。
步骤2：化合物95
将中间物86-a·HCl(284mg，0.54mmol)和原甲酸三甲酯(3.90ml，35.6mmol)在110℃下加热1小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(3.91ml，27.4mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌过夜且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物95·2HCl。MS(m/z)M+H＝545.2
中间物87-a的合成：
向中间物82-c(1.00g，3.56mmol)和TEA(1.09ml，7.83mmol)在EtOH(3.50ml)中的溶液中添加中间物42-c(583mg，4.27mmol)且然后将反应在100℃下搅拌2小时。在减压下除去挥发物。向残余物中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色固体状的中间物87-a。
化合物92的合成：
步骤1：中间物88-a
向中间物87-a(452mg，1.29mmol)和中间物34-d(368mg，1.42mmol)在1,4-二噁烷(5.20ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(400mg，3.88mmol)、碘化亚铜(I)(247mg，1.29mmol)和碳酸铯(1.26g，3.88mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层，且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的中间物88-a·HCl。
步骤2：化合物92
将中间物88-a·HCl(124.0mg，0.25mmol)和原甲酸三甲酯(935μl，7.63mmol)在110℃下加热3小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(2.54ml，5.09mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌过夜且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物92·2HCl。MS(m/z)M+H＝518.2
中间物89-a的合成：
向中间物82-c(2.0g，7.12mmol)和TEA(2.18ml，15.65mmol)在EtOH(7.12ml)中的溶液中添加中间物异丙基肼盐酸盐(944mg，8.54mmol)且然后将反应在100℃下搅拌2小时。在减压下除去挥发物。向残余物中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色固体状的中间物89-a。
化合物98的合成：
步骤1：中间物90-a
向中间物89-a(400mg，1.24mmol)和中间物34-d(352mg，1.36mmol)在1,4-二噁烷(4.9ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(383mg，3.71mmol)、碘化亚铜(I)(236mg，1.24mmol)和碳酸铯(1.21g，3.71mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层，且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的中间物90-a·HCl。
步骤2：化合物98
将中间物90-a·HCl(208mg，0.45mmol)和原甲酸三甲酯(1.47ml，13.4mmol)在110℃下加热3小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(4.48ml，8.96mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌3天且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物98·2HCl。MS(m/z)M+H＝492.2
中间物91-d的合成：
步骤1：中间物91-b
向4-溴-3-氟苯甲酸(15.0g，68.5mmol)在二氯甲烷(342.0ml)中的悬浮液中添加DMF(106.0μl，1.37mmol)和草酰氯(8.99ml，103.0mmol)。然后将溶液在室温下搅拌3小时。在减压下除去挥发物来提供黄色固体状的中间物91-b。
步骤2：中间物91-c
经15分钟的时间，向冷却至-10℃的中间物91-b(16.27g，68.5mmol)在甲苯(85.0ml)和THF(8.5ml)中的溶液中依次逐滴添加丙二腈(4.75g，71.9mmol)和DIPEA(23.93ml，137mmol)。将反应在0℃下搅拌2小时且在室温下再搅拌2小时。在减压下除去挥发物。添加乙酸乙酯和1N HCl，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩来提供黄色固体状的中间物91-c。
步骤3：中间物91-d
向冷却至0℃的中间物91-c(18.29g，68.5mmol)在乙腈(247.0ml)和MeOH(27.4ml)中的溶液中依次添加DIPEA(14.36ml，82.0mmol)和TMS-重氮甲烷在己烷中的2M溶液(37.7ml，75.0mmol)。然后将反应在室温下搅拌5小时。然后添加乙酸(1.17ml，20.55mmol)并将反应再搅拌30分钟。在减压下除去挥发物。添加饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色固体状的中间物91-d。
中间物92-a的合成：
向中间物91-d(2.0g，7.12mmol)和TEA(1.98ml，14.23mmol)在EtOH(3.50ml)中的溶液中添加中间物43-d.HCl(1.30g，8.54mmol)且然后将反应在100℃下搅拌2小时。在减压下除去挥发物。向残余物中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色固体状的中间物92-a。
化合物59的合成：
步骤1：中间物93-a
向中间物92-a(2.60g，7.12mmol)和中间物29-i(1.0g，4.18mmol)在1,4-二噁烷(20.90ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(646mg，6.27mmol)、碘化亚铜(I)(398mg，2.09mmol)和碳酸铯(4.09g，12.54mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层，且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色固体状的中间物93-a。
步骤2：化合物59
将甲酰胺(11.67ml，293.0mmol)添加至中间物93-a(2.18g，4.18mmol)中且将反应在180℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供黄色固体状的化合物59·2HCl。MS(m/z)M+H＝551.1
化合物72的合成：
步骤1：中间物94-a
向中间物92-a(291.0mg，0.79mmol)和中间物34-d(227.0mg，0.87mmol)在1,4-二噁烷(3.2ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(247.0mg，2.39mmol)、碘化亚铜(I)(152.0mg，0.79mmol)和碳酸铯(780mg，2.39mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层，且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的中间物94-a·HCl。
步骤2：化合物72：
将中间物94-a·HCl(56.0mg，0.11mmol)和原甲酸三甲酯(363μl，3.32mmol)在110℃下加热3小时。在真空中除去多余的原甲酸三甲酯且用MeOH中的7.0N氨(1.10ml，2.21mmol)处理残余物。将混合物在室温下搅拌过夜且在减压下除去挥发物。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供白色固体状的化合物72·2HCl。MS(m/z)M+H＝534.2
化合物68的合成：
向中间物17-a(300.0mg，0.80mmol)和中间物39-b(177.0mg，0.80mmol)在1,4-二噁烷(3.6ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(372.0mg，3.61mmol)、碘化亚铜(I)(229.0mg，1.20mmol)和碳酸铯(1.04g，3.21mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层，且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物68·2HCl。MS(m/z)M+H＝514.2
化合物69的合成：
向中间物17-a(300.0mg，0.80mmol)和中间物40-b(177.0mg，0.80mmol)在1,4-二噁烷(3.6ml)中的溶液中依次添加N,N-二甲基甘氨酸(372.0mg，3.61mmol)、碘化亚铜(I)(229.0mg，1.20mmol)和碳酸铯(1.04g，3.21mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层，且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl水溶液/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供米色固体状的化合物69·2HCl。MS(m/z)M+H＝514.2
化合物63的合成：
将中间物17-a(437mg，1.17mmol)、中间物11-c(255mg，1.17mmol)、喹啉-8-醇(34mg，0.23mmol)、碘化亚铜(I)(44.0mg，0.23mmol)和碳酸铯(761mg，2.33mmol)在二甲基乙酰胺(1.2ml)中的溶液用氩气脱气10分钟，在140℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，将含水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供黄色固体状的化合物63·HCl。MS(m/z)M+H＝512.2
化合物67的合成：
步骤1：中间物98-b
向3-溴-5-氟苯酚98-a(25.00g，131.0mmol)在丙酮(654ml)中的溶液中依次添加K2CO3(27.10g，196.0mmol)和氯(甲氧基)甲烷(11.59g，144.0mmol)。将反应在室温下搅拌2小时且然后过滤。在减压下浓缩滤液来提供黄色油状的中间物98-b。
步骤2：中间物98-d
向中间物98-b(2.00g，8.51mmol)在DMF(17.02ml)中的溶液中依次添加二乙胺(975μl，9.36mmol)、碘化亚铜(I)(65mg，0.34mmol)和5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑98-c(948mg，8.93mmol)。在碘化亚铜(I)完全溶解后，添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(119mg，0.17mmol)且然后将反应在100℃下搅拌过夜且然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯，分离有机层，将含水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供米色固体状的中间物98-d。
步骤3：中间物98-e
将中间物98-d在甲醇中的溶液(600.0mg，2.3mmol)用10％钯碳(245.0mg，0.01mmol)处理且用H2净化。将溶液在H2(1atm)下搅拌过夜，之后经硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩来提供黄色油状的中间物98-e。
步骤4：中间物98-f
向中间物98-e(2.4g，9.08mmol)在MeOH(17ml)中的溶液中添加二噁烷中的4N HCl(2.76ml，91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下除去挥发物，向残余物中添加乙醚；形成沉淀并通过过滤收集来提供白色固体状的中间物98-f·HCl。
步骤5：化合物67
将中间物17-a(292mg，0.78mmol)、中间物98-f·HCl(200mg，0.78mmol)、四甲基庚烷-3,5-二酮(287mg，1.56mmol)、碘化亚铜(I)(148mg，0.78mmol)和碳酸铯(762mg，2.33mmol)在NMP(3.9ml)中的溶液用氩气脱气10分钟，在120℃密封管中加热过夜且然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且经硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层，且将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用1％HCl/甲醇梯度洗脱的逆相色谱法纯化提供黄色固体状的化合物67·2HCl。MS(m/z)M+H＝514.3
使用与上述类似的方法制备化合物7、8、11、13、14、19、21、24至28、33、34、37至51、53、56、61、62、64、66、70、71、74至77、79至84、86至89、94、96、104、105、107至112、115、116、119、121、122、123、124、126、127、131、132和133。
表1概述式1的代表性化合物。
表1：式1化合物的实例
激酶结合
Btk激酶抑制测定
使用组氨酸标记的重组人全长布鲁顿氏无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶(Btk)和由Millipore提供的KinEASE TM FP Fluorescein Green Assay的修改实验方案，以384孔板形式进行基于荧光极化的激酶测定。在250μM基质、10μM ATP和变化的试验物质浓度存在下，使激酶反应在室温下进行60分钟。用EDTA/激酶检测试剂使反应停止并在Tecan 500仪器上测量极化。由获得的剂量-反应曲线，使用用非线性拟合曲线的Graph Pad计算IC50。通过实验确定每种酶上ATP的Km并使用Cheng-Prusoff等式计算Ki值(参见：Cheng Y,Prusoff WH.(1973)Relationship between the inhibition constant(K1)and theconcentration of inhibitor which causes 50per cent inhibition(I50)of anenzymatic reaction".Biochem Pharmacol 22(23):3099-108)。
表2中报道ki值：
表2：Btk的抑制
a-Ki＜100nM；b-100nM＜Ki＜1000nM，c-Ki＞1000nM
脾细胞增殖测定
从6周龄的雄性CD1小鼠(Charles River Laboratories Inc.)获得脾细胞。将小鼠脾脏在PBS中手动破坏并使用70um细胞过滤器过滤，接着进行氯化铵红血球溶解。洗涤细胞，再悬浮在脾细胞培养基(Splenocyte Medium)(补充有10％热失活FBS、0.5X非必需氨基酸、10mM HEPES、50uMβ巯基乙醇的HyClone RPMI)中并在37℃、5％CO2下孵育2小时来除去粘附细胞。将悬浮细胞以每孔50,000个细胞接种在96孔板中并在37℃、5％CO2下孵育1小时。一式三份用10,000nM曲线的式1化合物将脾细胞预处理1小时，接着用2.5ug/ml的抗-IgM F(ab’)2(Jackson ImmunoResearch)刺激B细胞增殖持续72小时。通过Cell Titer-Glo发光测定(Promega)测量细胞增殖。使用GraphPad Prism软件，由剂量响应化合物曲线计算EC50值(与经过媒介物处理的对照物相比，在化合物存在下50％增殖)。
表3中报道EC50值：
表3：脾细胞增殖的抑制
a-EC50＜100nM；b-100nM＜EC50＜1000nM，c-EC50＞1000nM
方法：小鼠Arthus
如Braselmann S、Taylor V、Zhao H、Wang S、Sylvain C、Baluom M、Qu K、HerlaarE、Lau A、Young C、Wong BR、Lovell S、Sun T、Park G、Argade A、Jurcevic S、Pine P、Singh R、Grossbard EB、Payan DG、Masuda ES:R406an orally available spleentyrosine kinase inhibitor blocks fc receptor signaling and reduces immune-complex mediated inflammation.J Pharmacol Exp Ther,2006,319:998-1008中报道进行小鼠Arthus研究。
总而言之，使雌性Balb/c小鼠(出生6至7周)习惯于动物设施至少4天。在实验当日，用化合物或媒介物单独通过强饲(PO)对动物进行预处理(t＝-1小时)。在t＝0时，对动物静脉内注射(IV；0.1mL/小鼠)含有鸡卵清蛋白和伊文思蓝(Evan’s blue)(每种10mg/mL)的盐水。十分钟后(t＝10分钟)，用异氟烷麻醉动物，对背侧面剃毛且然后在动物右侧的一个部位皮内注射兔抗鸡卵清蛋白抗体(25μg在30μL中)。然后在左侧注射等量的同种型对照抗体。
然后使动物返回居住笼且在四小时后从每个注射部位收集皮肤楔形活检(8mm)。将样品放置在1mL甲酰胺中在80℃下过夜(在玻璃管中每1mL甲酰胺1块皮肤活检)。然后通过分光光度法(630nm)评估甲酰胺溶液中伊文思蓝的量作为对于溢出到真皮中的血清的度量。
在通过以30mg/kg口腔强饲施用时，化合物14、15、24、46、50、54、58、59、62、71、78、79、82、85、90、100、102、103、106、107、108、117和125显示出功效。
使用Trentham DE、Townes AS、Kang AH.Autoimmunity to Type II Collagen:AnExperimental Model of Arthritis.J Exp Med 1977；857-868和Bendele AM.AnimalModels of Rheumatoid Arthritis.J Musculoskel Interact 2001；377-385所述的方法进行小鼠CIA模型。
总而言之，使雄性B10R111小鼠(出生7至9周)习惯于动物设施至少4天。在实验日第0天，用异氟烷麻醉小鼠且对背侧面剃毛。在尾基部皮内注射在补充有其它结核杆菌(mycobacterium tuberculosis,TB)H37Ra的弗氏完全佐剂(Freund’s completeadjuvant,CFA)中乳化的胶原蛋白(0.15mL/动物；2mg/mL胶原蛋白和2.5mg/mL TB在CFA中)。在第15天重复此CFA处理。
从第15天到研究结束，每天对动物的关节炎迹象打分。在疾病第一天(RA第1天)，募集动物进行研究并使用基于关节炎分数的平衡设计进行分组。一旦募集，就对动物称重并每天两次通过强饲(PO、BID)给药。然后每周两次，在RA第1天、第5天、第8天和第12天对募集的动物打分。在研究结束时(RA第12天)，对动物称重并打分。在通过以30mg/kg(BID)口腔强饲施用时，化合物14、58、78、85和102显示出功效。

Claims (18)

1.一种式1的化合物：
其中R1选自：
H、CH3、乙酰基、
其中Y是
其中Z是
其中Y-Z-W是
X1和X2独立地选自氢、卤素和氰基；
m是0至2的整数；
m’是0至2的整数；
W选自：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W选自：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y选自：
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Z选自：
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Z是：
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Y-Z-W选自：
8.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，其包含如权利要求1至8中任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗各种增殖性、炎症性和自体免疫疾病的药物组合物。
11.根据权利要求10所述的化合物的用途，其中所述疾病、病症或病况与Tec和/或Src激酶家族成员相关。
12.根据权利要求11所述的化合物的用途，其中所述疾病、病症或病况与BTK相关。
13.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗或预防关节炎或免疫超敏反应的药物。
14.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗或预防自体免疫疾病的药物。
15.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗或预防炎症的药物。
16.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗或预防癌症、特征为炎症或细胞增殖的病症或疾病状态的药物。
17.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以调节靶激酶功能的药物，其中所述靶激酶功能是选自Tec或Src激酶家族的激酶的功能。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述药物的制备是用于调节BTK激酶功能。
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