CN101693709A - 作为激酶抑制剂的二环酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为激酶抑制剂的二环酰胺。具体而言，本发明涉及式(I)化合物及其在治疗动物或人体中的用途，涉及含有式I化合物的药物组合物以及式I化合物在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物组合物中的用途，所述疾病特别是增生性疾病，例如特别是肿瘤疾病。

Description

作为激酶抑制剂的二环酰胺
本申请为2005年9月14日提交的、发明名称为“作为激酶抑制剂的二环酰胺”的PCT申请PCT/IB2005/004030的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2007年3月13日，申请号为200580030767.8。
技术领域
本发明涉及式I化合物及其在治疗动物或人体中的用途，涉及含有式I化合物的药物组合物以及式I化合物在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物组合物中的用途，所述疾病特别是增生性疾病，例如尤其是肿瘤疾病。
背景技术
蛋白激酶(PKs)是催化细胞蛋白质中特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化的酶。这些底物蛋白质的翻译后修饰是调节细胞增生、激活和/或分化的分子开关。在许多疾病状态(包括良性和恶性增生性疾病)中已经观察到了异常或过度的野生型或变异型PK活性。在许多情况中，有可能通过采用PK抑制剂治疗疾病，例如增生性疾病。
由于存在大量的蛋白激酶和许多的增生性及其它PK-相关疾病，所以总是存在提供用作PK抑制剂的化合物的需要以便于治疗这些PK相关疾病。
已经发现式I化合物对许多蛋白激酶具有抑制作用。式I化合物(后面会更详细地描述)特别对下列一种或多种蛋白激酶具有抑制作用：EphB4、c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf激酶(如特别是B-Raf)、转染中重排(RET)的原癌基因、血小板衍生的生长因子受体(PDGF-Rs)以及最特别是血管内皮生长因子受体(VEGF-Rs)(例如尤其是VEGF-R2)。式I化合物也进一步抑制了所述激酶的突变。由于这些活性，式I化合物可用于治疗与此类激酶(特别是上述那些激酶)特别是异常或过度的活性有关的疾病。
发明内容
本发明特别涉及式I化合物或其互变异构体或其盐：
Figure G2009102058612D0000021
其中
R1为H、卤素、氰基、-C0-C7-O-R3、-C0-C7-NR4R5或-C(＝O)-R6；
R2为取代的C3-C8-环烷基、取代的芳基或取代的杂环基；
R3为H或未取代的或取代的低级烷基；
R4和R5独立选自H；未取代的或取代的低级烷基；低级烷基-羰基，其中低级烷基部分为任选取代的；以及低级烷氧基-羰基，其中低级烷基部分为任选取代的；
R6为H；未取代的或取代的低级烷基；低级烷氧基，其中低级烷基部分为任选取代的；或未取代的、单取代-或二取代-的氨基；
A、B和X独立选自＝C(R7)-或N；
E、G和T独立选自＝C(R8)-或N；
R7和R8独立选自H、卤素和未取代的或取代的低级烷基；
Y为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
Z为CH或N且Q为C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基，其中C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基可以任选为取代的且其中所述C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基链中的一或多个碳原子可以任选被独立选自氮、氧和硫的杂原子代替；且由点线所代表的Q和Z之间的键为单键；条件是如果Z为N时，Q不为未取代的非支链C1-C4-亚烷基；
或者
Z为C且Q如上文所定义，其中由点线所代表的Q和Z之间的键为双键；且
W不存在或为C1-C3-亚烷基。
本发明还涉及治疗激酶依赖性和/或增生性疾病的方法，该方法包括给温血动物特别是人类施用式I化合物，还涉及式I化合物的用途，特别是在治疗激酶依赖性疾病或障碍中的用途。本发明也涉及含有特别用于治疗激酶依赖性疾病或障碍的式I化合物的药物制剂，制备式I化合物的方法以及用于其生产的新的原料和中间体。本发明还涉及式I化合物在制备用于治疗激酶依赖性疾病的药物制剂中的用途。
除非特别说明，本公开上下文中所使用的一般术语具有下列含义：
术语“低级”代表具有至多并包括最多7个(特别是至多并包括最多4个)碳原子的部分，所述部分为支链或直链的。低级烷基为例如正戊基、正己基或正庚基或者优选C1-C4-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
术语“C0-C7-”如上文“低级”中所定义，区别在于“C0-”中不存在碳原子。
取代的低级烷基和取代的低级烷基部分为被一个或多个(优选一个)取代基取代的低级烷基/部分，所述取代基独立选自：例如氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、卤素或未取代的或取代的杂环基。
C1-C4-亚烷基和C2-C4-亚链烯基可以是支链或非支链的，并分别特别为C2-C3-亚烷基和C2-C3-亚链烯基。在任选取代的C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基中，取代基选自例如氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基和卤素或被一个或多个(优选一个)所述取代基取代的低级烷基。
单-或二-取代的氨基为被一个或两个基团取代的氨基，所述基团彼此独立选自例如取代的和特别是未取代的低级烷基。
取代的C3-C8-环烷基特别为环丙基或环己基，并优选为如取代的芳基中所述被取代。
取代的芳基优选为具有4-8个碳原子的芳族基团，特别是苯基，其中所述基团可以被一个或多个(优选一个或两个)基团所取代，该基团例如：未取代的或取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、卤素或未取代的或取代的杂环基。
未取代的或取代的杂环基优选为饱和的、部分饱和的或不饱和的单或二环基团，它可以是4-8元环并具有1-3个优选选自氮、氧和硫的杂原子，所述基团为未取代的或优选如取代的芳基中所述被取代。
卤素或卤代优选为碘、溴、氯或氟，特别是氟、氯或溴。
R1优选为氨基、卤素(例如特别是氯)、氰基、低级烷基-氨基(例如特别是甲氨基)、氨基-低级烷基(例如特别是氨基-甲基)、单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基(例如特别是甲氨基-甲基或二甲氨基-甲基)、低级烷氧基-羰基(例如特别是甲氧基-羰基、乙氧基-羰基或丁氧基-羰基)、单-或二-低级烷基-氨基-羰基(例如特别是甲氨基-羰基、二甲氨基-羰基或异丙基氨基-羰基)、(2)-二甲氨基-乙基-(1)-氨基-羰基、低级烷基-羰基-氨基(例如特别是甲基羰基-氨基)、低级烷氧基-羰基-氨基(例如特别是甲氧基羰基-氨基或丁氧基羰基-氨基)、羧基、羟基-甲基、氯-甲基或甲氧基-羰基-氨基-甲基。
R1最优选为氨基或甲基羰基-氨基。
R2优选为环己基、苯基或吡啶基，特别是苯基，其中所述基团可以被一个或多个(特别是一个或两个)独立选自下列基团的取代基所取代：低级烷基、环丙基、甲氧基、卤素、卤-低级烷基(例如特别是三氟甲基或二氟乙基)、三氟甲氧基、吗啉基(例如特别是吗啉-4-基)、吗啉基-低级烷基(例如特别是吗啉-4-基甲基)、哌嗪基-低级烷基和低级烷基-哌嗪基-低级烷基(例如特别是4-甲基哌嗪-1-基甲基)。
R2最优选为苯基，该苯基被一个或两个独立选自下列基团的基团取代：氟、三氟甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基。
优选X为＝C(R7)-并且A和B之一为N，而另一个为＝C(R7)-，最优选X和A均为＝CH-且B为N。
优选E、G和T为＝C(R7)-，最优选E、G和T均为＝CH-。
R7和R8优选为H或卤素，最优选R7和R8为H。
Y优选为-O-。
Z优选为N或C，最优选为C。
Q优选为C2-C4-亚链烯基或C1-C4-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基中的一个或多个(特别是一个)碳原子被独立选自氮、氧和硫(特别是氧)的杂原子所代替。Q特别选自-O-CH2-[Z]、-O-CH2-CH2-[Z]、-CH＝CH-和-CH＝CH-CH＝，其中“-[Z]”表示如果具有两种可能性时在式I中与Z相连的二价基团，最优选Q为-CH＝CH-CH＝。
W优选为不存在。
当采用化合物、盐、药物组合物、疾病等的复数形式时，也旨在包括单数形式的化合物、盐等。
由于式I化合物的游离形式和它们的盐形式(包括可以用作中间体的那些盐)之间的密切联系，例如在式I化合物、互变异构体或互变异构混合物和它们的盐的纯化和鉴定过程中，如果是适当和便利并且没有特别说明的话，在上下文中提到这些化合物时也可以理解为是指这些化合物相应的互变异构体、这些化合物的互变异构混合物、这些化合物的N-氧化物或以上任何的盐。互变异构体可以例如在氨基或羟基与碳原子相连的情况下存在，所述碳原子通过双键与相邻的原子相连(例如酮-烯醇或亚胺-烯胺互变异构)。
其中提到“化合物...、其互变异构体；或其盐”等时，它是指“化合物、其互变异构体，或该化合物或互变异构体的盐”。
任选存在的式I化合物的不对称碳原子可以以(R)、(S)或(R，S)构型存在，优选以(R)或(S)构型存在。双键或环上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。所以化合物可以以异构体的混合物存在，或者优选以纯异构体存在。
盐优选式I化合物的药学上可接受的盐。
形成盐的基团为具有碱性或酸性的基团。具有至少一个碱性基团(例如氨基、未形成肽键的仲氨基或吡啶基)的化合物可以与例如无机酸(例如盐酸、硫酸或磷酸)或与适当的有机羧酸或磺酸形成酸加成盐，所述有机羧酸或磺酸为：例如脂肪族单羧酸或二羧酸，例如三氟乙酸、乙酸、丙酸、羟乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸；或氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸；芳族羧酸，例如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙氧基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸；芳族-脂肪族羧酸，例如扁桃酸或肉桂酸；杂芳族羧酸，例如烟酸或异烟酸；脂肪族磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸或2-羟基乙磺酸；或芳族磺酸，例如苯磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸。当存在数个碱性基团时，可以形成单或多元酸加成盐。
具有酸性基团(羧基或酚羟基)的化合物可以形成金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或适当的有机胺形成的铵盐，例如叔单胺，如三乙胺或三-(2-羟乙基)-胺，或者与杂环碱形成盐，所述杂环碱如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。也可能是盐的混合物。
既具有酸性也具有碱性基团的化合物可以形成内盐。
为了分离或纯化的目的以及在化合物进一步用作中间体的情况下，也可能采用药学上不接受的盐，例如苦味酸盐。只有药学上可接受的、无毒的盐才可以用作治疗的目的，所以优选采用这些盐。
术语“治疗”是指预防或优选治疗性(包括但不限于减轻、治愈、症状缓解、症状减轻、激酶调节和/或激酶抑制)处理所述疾病，尤其是下面所述疾病。
当在上下文中提到术语“用途”或“使用”(作为动词或名词)(涉及式I化合物或其药学上可接受的盐的用途)时，如果适当和方便并且没有特别说明时，它分别包括本发明下列实施方案中的任何一个或多个：在治疗蛋白激酶依赖性疾病中的用途，在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物组合物中的用途，使用一种或多种式I化合物治疗蛋白激酶依赖性疾病的方法，含有一种或多种式I化合物的药物制剂在治疗蛋白激酶依赖性疾病中的用途，一种或多种式I化合物在治疗蛋白激酶依赖性疾病中的用途。特别的是，待治疗并优选“使用”式I化合物的疾病选自本文中所述的蛋白激酶依赖性(“依赖性”不仅是指“完全依赖”也是指“支持的”)疾病，特别是本文中所述增生性疾病，更特别是依赖下列一种或多种激酶的这些或其它疾病中的任何一种或多种疾病：c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf激酶(例如特别是B-Raf)、转染中重排(RET)的原癌基因、血小板衍生的生长因子受体(PDGF-Rs)，并最特别是血管内皮生长因子受体(VEGF-Rs)(例如特别是VEGF-R2)或这些激酶的任何一种或多种突变，所以式I化合物可用于治疗激酶依赖性疾病，特别是依赖于上下文中所述的一种或多种激酶的疾病，而(特别是在异常的高表达、结构性激活和/或突变的激酶的情况下)所述激酶-依赖性疾病依赖于一种或多种所述激酶的活性或它们所参与的通路。
式I化合物具有有价值的药理学性质，可用于治疗蛋白激酶依赖性疾病，例如作为治疗增生性疾病的药物。
作为c-Abl蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂的式I化合物的效能可以如下进行证明：
根据Geissler等人在Cancer Res.1992，52：4492-4498中所述的滤器结合试验在96孔板中进行体外酶试验，但对该方法进行修改。将c-Abl的His-标记的激酶域进行克隆并在Bhat等人在J.Biol.Chem.1997，272：16170-16175中所述的杆状病毒/Sf9系统中进行表达。将37kD(c-Abl激酶)的蛋白通过两步方法进行纯化，先经过Cobalt金属螯合物柱，再经过阴离子交换柱，得到1-2mg/L的Sf9细胞(Bhat等人，引入参考)。c-Abl激酶的纯度为＞90％，该纯度通过SDS-PAGE在Coomassie蓝染色法后进行测定。该试验液含有(总体积为30μL)：c-Abl激酶(50ng)、20mMTris·HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2、10μMNa3VO4、1mM DTT和0.06μCi/试验[γ33P]-ATP(5μM ATP)，采用在1％DMSO存在下的30μg/mL的聚-Ala，Glu，Lys，Tyr-6∶2∶5∶1(Poly-AEKY，Sigma P1152)。通过加入10μL的250mM EDTA中止反应，将30μL的反应混合物转移到Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)上，该膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水洗涤，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟并且将其填装到断开真空源的真空岐管上。将所有的样品染色后，连接真空，用200μL的0.5％H3PO4冲洗每一个孔。除去膜并在震荡器上用0.5％H3PO4洗涤(四次)并且用乙醇洗涤一次。在环境温度下干燥，安装到Packard TopCount 96孔架上并且加入10μL/孔的Microscint TM(Packard)后，将膜计数。采用该试验系统，式I化合物具有抑制IC50值的范围为0.001-100μM，通常为0.05-5μM。
可以采用捕获ELISA进行如下Bcr-Abl抑制测定：自J Griffin(Bazzoni等人，J.Clin Invest.98，521-8(1996)；Zhao等人，Blood 90，4687-9(1997))得到的采用p210Bcr-Abl表达载体pGDp210Bcr/Abl(32D-bcr/abl)转染的鼠骨髓祖细胞系32Dcl3。该细胞采用固有活性的abl激酶表达融合bcr-abl蛋白并使非依赖性生长因子增殖。该细胞在RPMI 1640(AMIMED、cat#1-41F01)、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺(Gibco)(“完全培养基”)中展平，并通过在冷冻介质(95％胎牛血清、5％二甲基亚砜(SIGMA，D-2650))中冻结等分量的每小瓶2×106细胞制备工作储备液。解冻后，在最大10-12传代期间采用该细胞进行实验。采用得自Upstate Biotechnology的抗体抗-abl SH3域cat.#06-466进行ELISA分析。采用抗-磷酸酪氨酸抗体Ab PY20测定bcr-abl的磷酸化，所述抗体采用得自ZYMED(cat.#03-7722)的碱性磷酸酶(PY10(AP))标记。采用(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺的甲磺酸盐(单甲磺酸盐)(STI571)(商标为
Figure G2009102058612D0000081
或Novartis)作为比较和参考化合物。在DMSO中制备10mM的储备液并将其存放于-20℃。对于细胞试验，将储备液在完全培养基中经两步稀释(1∶100和1∶10)得到10μM的起始浓度，然后在完全培养基中制备系列3倍稀释液。应用该方法没有遇到溶解度的问题。采用类似的方法处理受试的式I化合物。将200’00032D-bcr/abl细胞以每孔50μL的量接种于96孔圆底组织培养板中进行分析。将每孔50μL的受试化合物的系列3倍稀释液以3倍量加入细胞中。受试化合物的终浓度的范围为例如5μM降至0.01μM。采用未处理的细胞作为对照。将化合物与细胞一起于37℃、5％CO2中培养90分钟，随后于1300rpm将组织培养板离心(Beckman GPR离心机)，通过小心抽吸除去上层液，小心不要移出任何沉淀的细胞。将细胞沉淀通过加入150μL裂解缓冲液(50mM Tris/HCl(pH 7.4)、150mM氯化钠、5mM EDTA、1mM EGTA，1％NP-40(非离子清洁剂，Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)，2mM原钒酸钠、1mM苯甲基磺酰氟、50μg/mL抑酶肽和80μg/mL亮抑酶肽)进行溶解，可以直接用于ELISA或者冷冻存放于-20℃直到使用。将抗-abl SH3域抗体以每孔200ng于50μL PBS中的量包被于黑色ELISA板(Packard HTRF-96black plates，6005207)，于4℃放置过夜。采用含有0.05％Tween20(PBST)和0.5％TopBlock(Juro，Cat.#TB 232010)的200μL/孔的PBS洗涤三次后，剩余的蛋白结合位点采用200μL/孔的PBST、3％TopBlock于室温下封闭4小时，随后与未处理的或用受试化合物处理的细胞(每孔20μg的总蛋白)的50μL裂解产物一起于4℃培养3-4小时。洗涤三次后，以50μL/孔的量加入在封闭缓冲液中稀释至0.5μg/mL的PY20(AP)(Zymed)并培养过夜(4℃)。在所有的培养步骤中，均采用板密封器(Costar，cat.#3095)将板密封。最后，采用洗涤缓冲液将板再洗涤三次，用去离子水洗涤一次，然后以90μL/孔的量加入含有Emerald II的AP底物CPDStar RTU。将已经采用Packard Top SealTM-一种板密封器(cat.#6005185)密封的板在黑暗中于室温下培养45分钟，采用Packard TopCount Microplate Scintillation Counter(Top Count)通过测定每秒计数(CPS)定量发光。对于最终的优化形式的ELISA，将在96孔组织培养板中生长、处理和溶解的50μL细胞裂解产物直接自这些板转移到事先用得自Upstate的兔多克隆抗-abl-SH3域AB 06-466涂布的ELISA板上。抗-磷酸酪氨酸AB PY20(AP)的浓度可以降低到0.2μg/mL。采用如上所述的方法进行洗涤、封闭并采用发光底物培养。采用如下的方法完成定量：计算自未处理的32D-bcr/abl细胞的裂解产物得到的ELISA读数(CPS)与试验背景(所有的成分，但不含有细胞裂解产物)的读数之间的差别，以这些细胞中存在的固有磷酸化的bcr-abl蛋白质的数据为100％。bcr-abl激酶活性中的化合物的活性以bcr-abl磷酸化的衰减百分比来表示。通过图解内插法或外推法自剂量响应曲线测定IC50的值。式I化合物在此显示的IC50值的范围为20nM至20μM。
作为c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂的式I化合物的效能可以如下进行证明：
BaF3-Tel-PDGFRβ和BaF3-KitD816V为BaF3鼠原B-细胞淋巴细胞衍生物[BaF3细胞系可得自German Collection of Microorganisms andCell Cultures(DSMZ)，Braunschweig，Germany]，分别通过采用Tel-融合-激活的PDGFβ-R野生型(Golub T.R.等人，Cell 77(2)：307-316，1994)或D816V-突变-激活的c-kit稳定转导使其成为IL-3-非依赖型。将细胞在补充有2％L-谷氨酰胺(Animed#5-10K50-H)和10％胎牛血清(FCS，Animed#2-01F16-I)的RPMI-1640(Animed#1-14F01-I)中培养。野生型、未转染的BaF3细胞保存在加有10U/mL的IL-3(鼠白介素-3，Roche#1380745)的上述培养基中。
将细胞在新鲜的培养基中稀释至终密度为3×105细胞/mL，将50μL的等分量接种到96孔板(1.5×104细胞/孔)。加入50μL的2×化合物溶液。通常采用激酶抑制剂PKC412作为内部对照。采用经DMSO(0.1％终浓度)处理的对照细胞作为生长参考(设置为100％的生长)。另外，通常在仅含有100μL培养基不含细胞的孔中测定板的空白值。自10μM开始，根据受试化合物的8个3倍系列稀释液进行IC50测定。将细胞于37℃和5％CO2中培养48小时后，基本根据前面所述(O′Brien J.等人，Eur.J.Biochem.267：5421-5426，2000)的刃天青钠盐染料还原试验(商业上称为AlamarBlue试验)测定抑制剂对细胞生存能力的作用。每孔加入10μL的AlamarBlue，将板于37℃和5％CO2中培养6小时。然后，采用Gemini 96孔读板仪(MolecularDevices)测定荧光，读板仪设置如下：544nm激发和590nm发射。
将得到的原始数据输出至Excel-文档表格中。自所有的数据点减去板空白值进行数据分析。然后计算自AlamarBlue读数得到的化合物的抗增生性作用，以对照细胞的值的百分比作为100％。采用XLfit软件程序测定IC50值。式I化合物对c-Kit和PDGFβ-R的IC50值的范围为0.0003-20μM，特别是在0.001和0.1μM之间。
采用杆状病毒表达系统自昆虫细胞纯化人类序列的活化Raf激酶，例如活化B-Raf蛋白。在采用IκB-α包被并采用Superblock密封的96孔微量板中进行Raf抑制实验。采用磷酸基-IκB-α特异性抗体(Cell Signaling#9246)、与抗-鼠IgG碱性磷酸酶结合的二级抗体(Pierce#31320)和碱性磷酸酶底物ATTOPHOS(Promega，#S101)测定IκB-α在丝氨酸36上的磷酸化。
RET激酶抑制测定如下：
克隆和表达：采用杆状病毒供体载体pFB-GSTX3产生重组杆状病毒，它表达人RET-Men2A的细胞质激酶域的氨基酸区658-1072(Swiss prot No.Q9BTB0)，该激酶域与RET(wtRET)和RET-Men2B的野生型激酶域一致，但有别于通过在活化环M918T中激活突变的wtRET。通过采用特殊的引物自cDNA库的PCR扩增用于wtRET细胞质域的编码序列。通过位点定向诱变导致M918T突变从而产生RET-Men2B。使扩增的DNA片段和pFB-GSTX3载体适于通过采用SaII和KpnI消化而进行连接。这些DNA片段的连接分别产生了杆状病毒供体质粒pFB-GX3-RET-Men2A和pFB-GX3-RET-Men2B。
病毒的制备：将含有激酶域的杆状病毒供体质粒转染到DH10Bac细胞系(GIBCO)中，将转染的细胞平铺到选择性琼脂板上。没有融合序列插入病毒基因组(由细菌携带)的菌落为蓝色的。收集单一、白色的菌落，通过标准质粒纯化方法自细菌分离病毒DNA(杆状病毒穿梭载体)。然后在25cm2培养瓶中，采用病毒DNA使用Cellfectin试剂转染Sf9细胞或Sf21细胞(American Type Culture Collection)。
在Sf9细胞中的蛋白表达：在转染的细胞培养物中收集含有病毒的介质，用于感染以增加其效价。经两轮感染后得到的含有病毒的介质用于大规模蛋白表达。对于大规模蛋白表达，将100cm2圆底组织培养板以5×107个细胞/板接种，采用1mL的含有病毒的介质(约5MOIs)感染。3天后，将细胞自板中刮出并以500rpm离心5分钟。将得自10-20、100cm2板的细胞沉淀重新悬浮于50ml冰冷的裂解缓冲液(25mM Tris-HCl(pH 7.5)、2mM EDTA、1％NP-40、1mM DTT，1mM PMSF)中。将细胞在冰上搅拌15分钟，然后以5,000rpms离心20分钟。
GST标记蛋白的纯化：将离心的细胞裂解产物置于2mL谷胱甘肽-sepharose柱(Pharmacia)上，采用10mL的25mM Tris-HCl(pH 7.5)、2mM EDTA、1mM DTT、200mM NaCl洗脱三次。然后将GST-标记的蛋白质用25mM Tris-HCl(pH 7.5)、10mM还原谷胱甘肽、100mM NaCl、1mM DTT、10％甘油洗脱10次，每次1mL，并于-70℃存放。
酶活性测定：在终体积为30μL的含有15ng GST-wtRET或GST-RET-Men2B蛋白、20mM Tris-HCl(pH 7.5)、1mM MnCl2、10mMMgCl2、1mM DTT、3μg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO、2.0μMATP(γ-[33P]-ATP 0.1μCi)的溶液中用纯化的GST-wtRET或GST-RET-Men2B蛋白进行酪氨酸蛋白激酶试验。在有或无抑制剂的存在下，通过测定自[γ33P]ATP掺入进聚(Glu，Tyr)4∶1中的33P分析活性。在96孔板中于环境温度下在上述条件下试验15分钟，通过加入20μL的125mM EDTA中止试验。随后将40μL的反应混合物转移到Immobilon-PVDF膜(Millipore)上，该膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水洗涤，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟并且将其填装到断开真空源的真空岐管上。将所有的样品染色后，连接真空，用200μL的0.5％H3PO4洗涤每一个孔。移出膜并在震荡器上用1.0％H3PO4洗涤四次，用乙醇洗涤一次。在环境温度下干燥，安装到Packard TopCount 96孔架上，加入10μL/孔的MicroscintTM(Packard)后，将膜计数。通过四种浓度(通常为0.01、0.1、1和10μM)(一式两份)的每一化合物的抑制百分比的线性回归分析计算IC50值。蛋白激酶活性的一个单位定义为于37℃时每分钟每mg蛋白自[γ33P]ATP向底物蛋白转移的1nmole的33P。式I化合物此处显示的IC50值的范围在0.005和20μM之间，特别是在0.01和1μM之间。
VEGF-R1抑制可以证明如下：采用Flt-1VEGF-受体酪氨酸激酶进行试验。详细方法如下：将在20mM Tris·HCl(pH 7.5)、3mM二氯化锰(MnCl2)、3mM氯化镁(MgCl2)和3μg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1(Sigma，Buchs，Switzerland)、8μM[33P]-ATP(0.2μCi/批)、1％二甲亚砜中的30μL激酶溶液(Flt-1激酶域，Shibuya等人，Oncogene5，519-24[1990]，根据其比活性进行调整以便在没有抑制剂的样品中获得4000-6000每分钟计数[cpm]的活性)和0-50μM的受试化合物一起于室温下培养10分钟。然后通过加入10μL的0.25M的pH 7的乙二胺四乙酸盐(EDTA)中止反应。采用多通道分配器(LAB SYSTEMS，USA)将20μL的等分量置于PVDF(＝聚二氟乙烯)Immobilon P膜(Millipore，USA)上，将其装配到Millipore微量滴定滤器岐管上，连接真空。完全除去液体后，将膜在含有0.5％磷酸(H3PO4)的浴中连续洗涤四次，每次培养10分钟同时振摇，然后置于Hewlett PackardTopCount Manifold中，加入10μL
Figure G2009102058612D0000131
(β-闪烁计数液，PackardUSA)后测定放射性。通过3种浓度(通常为0.01、0.1和1μM)的每一化合物的抑制百分比的线性回归分析计算IC50值。可以发现式I化合物的IC50值的范围为0.01-100μM，特别是0.01-20μM。
采用与上述实验相似的方法，作为VEGF-R2酪氨酸激酶活性抑制剂的本发明化合物的效能可以采用VEGF受体酪氨酸激酶KDR进行实验。在该实验中，采用KDR激酶域(Parast等人，Biochemistry 37(47)，16788-801(1998))代替Flt-1激酶域。本实验与上述实验的唯一不同在于聚(Glu，Tyr)4∶1(8μg/mL)、MnCl2(1mM)和MgCl2(10mM)的浓度不同。本实例中式I化合物的IC50值的范围为0.0003μM-20μM，特别是10nM-500nM。
VEGF-诱导的受体自磷酸化的抑制可以采用在细胞中的体外试验证实，例如转染CHO细胞，它永久性地表达人VEGF-R2(KDR)并被接种在6-孔细胞培养板中的完全培养基(含有10％胎牛血清＝FCS)中，于37℃在5％CO2中培养直到它们显示约80％汇合。然后将受试化合物在培养基(不含FCS，含有0.1％牛血清白蛋白)中稀释并加入细胞中。(对照含有培养基但不含受试化合物)。于37℃培养2小时后，加入重组VEGF，使VEGF的终浓度为20ng/mL。再于37℃培养5分钟后，将细胞用冰冷的PBS(磷酸缓冲盐)洗涤两次，立即在每孔100μL的裂解缓冲液中溶解。然后将裂解产物离心除去细胞核，上清液中蛋白质的浓度采用商业性蛋白试验(BIORAD)确定。然后，裂解产物可以立即使用，或者如果需要，于-20℃存放。
采用夹心ELISA方法测定VEGF-R2磷酸化作用：将VEGF-R2的单克隆抗体(例如Mab 1495.12.14，由H.Towbin，Novartis制备或类似的单克隆抗体)固定在黑色的ELISA板(OptiPlateTM HTRF-96，得自Packard)上。然后将板洗涤，剩余的游离蛋白结合位点在磷酸盐缓冲盐中采用3％
Figure G2009102058612D0000141
(Juro，Cat.#TB232010)进行饱和，所述缓冲盐含有Tween
Figure G2009102058612D0000142
(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯，ICI/Uniquema)(PBST)。然后将细胞裂解产物(每孔20μg蛋白)和与碱性磷酸酶(PY20：AP，得自Zymed)偶联的抗磷酸化酪氨酸抗体一起在这些板中于4℃培养过夜。将板再次洗涤后，采用发光AP底物(CDP-Star，已准备好可随时使用，含有EmeraldII，Applied Biosystems)证明抗磷酸化酪氨酸抗体与捕获的磷酸化受体的结合。在Packard Top Count Microplate闪烁计数仪中测定发光。阳性对照(采用VEGF刺激)的信号和阴性对照(没有采用VEGF刺激)的信号的差别与VEGF-诱导的VEGF-R2磷酸化(＝100％)是一致的。受试物质的活性以VEGF-诱导的VEGF-R2磷酸化的抑制百分比计算，其中诱导产生最大抑制的一半的物质的浓度定义为IC50(达到50％抑制的抑制剂的剂量)。式I化合物此处显示的IC50的范围为0.0003-20μM，特别是在0.001和0.1μM之间。
基于式I化合物作为有效的VEGF受体抑制剂的性质，式I化合物特别适用于治疗与失控的血管生成有关的疾病，特别是由眼部新血管形成导致的疾病，特别是视网膜病(例如糖尿病性视网膜病变或年龄相关的黄斑变性)、银屑病、Von Hippel Lindau病、成血管细胞瘤、血管瘤、肾小球膜细胞增生性障碍(例如慢性或急性肾病，如糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管综合征或移植排斥反应)，或者特别是炎性肾病(例如肾小球肾炎)，特别是肾小球膜增生性肾小球肾炎、溶血性尿毒症综合征、糖尿病性肾病、高血压性肾硬化、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、纤维化障碍(例如肝硬化)、糖尿病、子宫内膜异位症、慢性哮喘、动脉或移植术后动脉粥样硬化、神经变性障碍，特别是肿瘤疾病(特别是实体瘤，但也包括白血病)，例如特别是乳腺癌、腺癌、结肠直肠癌、肺癌(特别是非小细胞肺癌)、肾癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌或前列腺癌以及骨髓瘤，特别是多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、AML(急性髓性白血病)、AMM(特发性骨髓外化生)、间皮瘤、神经胶质瘤和成胶质细胞瘤。式I化合物也特别适用于预防肿瘤的转移性扩散和微转移的生长。
在下文中所述的优选的式I化合物的各组中，可以合理地使用上文中所述的通用定义中某些取代基的定义，例如，采用更具体的定义或者特别是优选的定义代替更常见的定义。
在另一方面，本发明涉及式I化合物或其互变异构体或其盐，其中
R1为H、卤素、-C0-C7-O-R3、-C0-C7-NR4R5或-C(＝O)-R6；
R2为取代的C3-C8-环烷基、取代的芳基或取代的杂环基；
R3为H或者为未取代的或取代的低级烷基；
R4和R5独立选自H；未取代的或取代的低级烷基；低级烷基-羰基，其中低级烷基部分任选被取代；以及低级烷氧基-羰基，其中低级烷基部分任选被取代；
R6为H；未取代的或取代的低级烷基；低级烷氧基，其中低级烷基部分任选被取代；或未取代、单或二取代的氨基；
A、B和X独立选自＝C(R7)-或N；
E、G和T独立选自＝C(R8)-或N；
R7和R8独立选自H、卤素以及未取代的或取代的低级烷基；
Y为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-或-CH2-CH2-；
Z为CH或N，且Q为C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基，其中C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基可以任选被取代，且所述C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基链中一个或多个碳原子可任选被独立选自氮、氧和硫的杂原子所代替；并且由点线所代表的Q和Z之间的键为单键；条件是如果Z为N，则Q不为未取代的非支链C1-C4-亚烷基；
或者
Z为C，且Q如上文所定义，其中由点线所代表的Q和Z之间的键为双键；并且
W不存在或为C1-C3-亚烷基。
优选下列式I化合物或其互变异构体或其盐，其中：
R1为卤素、-C0-C7-NR4R5或-C(＝O)-R6；
R2为取代的C3-C8-环烷基、取代的芳基或取代的杂环基；
R4和R5独立选自H、低级烷基、低级烷基-羰基和低级烷氧基-羰基；
R6为低级烷基、低级烷氧基、低级烷基-氨基、二低级烷基-氨基-低级烷基-氨基或二低级烷基-氨基；
A、B和X独立选自＝C(R7)-或N；
E、G和T为＝C(R8)-；
R7和R8独立选自H和卤素；
Y为-O-、-S-或-CH2-，特别是-O-；
Z为N，且Q为C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基，其中所述C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基链中一个或多个、特别是一个碳原子可任选被独立选自下列的杂原子所代替：氮、氧和硫，特别是氧、任选被低级烷基取代的氮；并且在式I中由点线所代表的Q和Z之间的键为单键；条件是Q不为未取代的非支链C1-C4-亚烷基；
或者
Z为C，且Q如上文所定义，其中式I中由点线所代表的Q和Z之间的键为双键；并且
W为C1-C3-亚烷基或者特别是不存在。
特别优选下列式I化合物或其互变异构体或其盐，其中：
Z为N，且Q为C2-C4-亚链烯基或C1-C4-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基中一个或多个、特别是一个碳原子被独立选自下列的杂原子所代替：氮、氧和硫，特别是氧；并且在式I中由点线所代表的Q和Z之间的键为单键；
或者
Z为C，且Q如上文所定义，其中式I中由点线所代表的Q和Z之间的键为双键；
并且其中其它取代基和符号具有如上所述的意义，特别是上述优选的意义。
特别优选另外的式I化合物或其互变异构体或其盐，其中：
R1为卤素、-C0-C7-NR4R5或-C(＝O)-R6；
R2为环己基、苯基、吡啶基、2H-吲唑基、1，3-二氢-2-苯并呋喃基或吡唑基，其中所述基团被独立选自下列基团的一或多个取代基所取代：低级烷基、任选被吗啉基取代的C3-C8-环烷基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、SF5、吗啉基、吗啉基-低级烷基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基-哌嗪基-低级烷基和苯基，其中所述苯基任选被下列基团取代：低级烷基、卤素、二低级烷基-氨基-低级烷基、低级烷基-哌嗪基-低级烷基或吗啉基-低级烷基；
R4和R5独立选自H、低级烷基、低级烷基-羰基和低级烷氧基-羰基；
R6为低级烷氧基、低级烷基-氨基或二低级烷基-氨基；
X为＝C(R7)-，且A和B之一为N，而另一个则为＝C(R7)-；
E、G和T为＝C(R8)-；
R7和R8独立选自H和卤素；
Y为-O-；
Z为N，且Q为C2-C3-亚烷基或C2-C3-亚链烯基，其中所述C2-C3-亚烷基链中的一个碳原子可任选被氧所代替；并且在式I中由点线所代表的Q和Z之间的键为单键；条件是Q不为未取代的非支链C2-C3-亚烷基；
或者
Z为C，且Q为-CH＝CH-CH＝；并且
W不存在。
特别优选下列另外的式I化合物或其互变异构体或其盐，其中：
R1为氯、氰基、甲氨基、氨基-甲基、甲氨基-甲基、二甲氨基-甲基、甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、丁氧基-羰基、甲氨基-羰基、二甲氨基-羰基、异丙基氨基-羰基、(2)-二甲氨基-乙基-(1)-氨基-羰基、甲基羰基-氨基、甲氧基羰基-氨基、丁氧基羰基-氨基、羧基、羟基-甲基、氯甲基或甲氧基-羰基-氨基-甲基；
R2为环己基、苯基、吡啶基、2H-吲唑基、1，3-二氢-2-苯并呋喃基或吡唑基，其中所述基团被独立选自下列基团的一或多个取代基所取代：甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、吗啉-4-基环己基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二氟乙基、三氟甲氧基、SF5、吗啉基、吗啉-4-基甲基、哌嗪基-甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基和苯基，其中所述苯基任选被下列基团取代：甲基、氟、二甲氨基-甲基、吗啉-4-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基或二甲氨基羰基；
Figure G2009102058612D0000181
R9为H、甲基、乙基或丙基；
A和B之一为N，而另一个为＝CH-；
Y为-O-、-S-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
W为CH2或不存在。
甚至更特别优选下列式I化合物或其互变异构体或其盐，其中：
Z为C，且Q为-CH＝CH-CH＝；
并且其中其它取代基和符号具有如上所述的意义，特别是上述优选的意义。
甚至更特别优选下列另外的式I化合物或其互变异构体或其盐，其中：
并且其中其它取代基和符号具有如上所述的意义，特别是上述优选的意义。
甚至更特别优选下列另外的式I化合物或其互变异构体或其盐，其中：
R2为苯基，其被独立选自下列基团的取代基所取代：氟、三氟甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；
并且其中其它取代基和符号具有如上所述的意义，特别是上述优选的意义。
最优选式I化合物或其互变异构体或其盐(优选其药学上可接受的盐)，如下面“实施例”中举例中所述，或其在本文中所定义的用途。
优选下列另外的式I化合物或其互变异构体或其盐，其中：
R1为H、卤素、-C0-C7-O-R3、-C0-C7-NR4R5或-C(＝O)-R6；
R2为取代的C3-C8-环烷基、取代的芳基或取代的杂环基；
R3为H或者为未取代的或取代的低级烷基；
R4和R5独立选自H；未取代的或取代的低级烷基；低级烷基-羰基，其中低级烷基部分任选被取代；低级烷氧基-羰基，其中低级烷基部分任选被取代；
R6为H；未取代的或取代的低级烷基；低级烷氧基，其中低级烷基部分任选被取代；单或二取代的氨基；
A、B和X独立选自＝C(R7)-或N；
E、G和T独立选自＝C(R8)-或N；
R7和R8独立选自H、卤素和未取代的或取代的低级烷基；
Y为-O-、-S-或-CH2-；
Z为CH或N，且Q为C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基，其中C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基可以是任选取代的，且其中所述C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基链中一个或多个碳原子可以任选被独立选自氮、氧和硫的杂原子所代替；由点线所代表的Q和Z之间的键为单键；条件是如果Z为N，则Q不为未取代的非支链C1-C4-亚烷基；
或者
Z为C，且Q如上文所定义，其中由点线所代表的Q和Z之间的键为双键；并且
W不存在或为C1-C3-亚烷基。
特别优选下列另外的式I化合物或其互变异构体或其盐，其中：
R1为卤素、-C0-C7-NR4R5或-C(＝O)-R6；
R2为环己基、苯基或吡啶基，其中所述基团可以被独立选自下列基团的一或多个取代基所取代：低级烷基、卤素、卤代低级烷基、吗啉基、吗啉基-低级烷基和低级烷基-哌嗪基-低级烷基；
R4和R5独立选自H、低级烷基、低级烷基-羰基和低级烷氧基-羰基；
R6为低级烷氧基、低级烷基-氨基或二低级烷基-氨基；
X为＝C(R7)-，且A和B之一为N，而另一个则为＝C(R7)-；
E、G和T为＝C(R8)-；
R7和R8独立选自H和卤素；
Y为-O-；
Z为N，且Q为C2-C3-亚烷基或C2-C3-亚链烯基，其中所述C2-C3-亚烷基链中的一个碳原子任选被氧代替；式I中由点线所代表的Q和Z之间的键为单键；条件是Q不为未取代的非支链C1-C4-亚烷基；
或者
Z为C，且Q为-CH＝CH-CH＝；并且
W不存在。
式I化合物原则上可以采用本领域中已知的与制备其它化合物相似的方法进行制备，特别是可以根据下面“实施例”中所述的方法制备。
在式I化合物的制备中所采用的原料为已知的，能够根据已知的方法进行制备，或者可商购获得。特别的是，在制备式I化合物中作为原料的苯胺可以如WO 03/099771所述的方法或类似的方法进行制备，或者可商购获得或者可以根据已知的方法进行制备。
本发明也涉及含有式I化合物的药物组合物，涉及它们在治疗性(在本发明广义方面也包括预防)处理中的用途或治疗激酶依赖性疾病、特别是上述优选的疾病的方法，还涉及化合物的所述用途以及药物制剂及其制备，特别是所述用途。
本发明也涉及式I化合物的前药，它们在体内转化为此类式I化合物。因此，如果适当和方便的话，任何时候提到式I化合物时可以理解为也是指相应的式I化合物的前药。
药理学上可接受的本发明化合物可以例如以药物组合物制剂的形式存在或应用，所述组合物包含作为活性成分的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种无机或有机、固体或液体的药学上可接受的载体(载体物质)或者与该载体(载体物质)混合。
本发明也涉及适合给温血动物、特别是人类(或者是衍生自温血动物、特别是人类的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)施用的药物组合物，用于治疗(从本发明广义的方面来讲，它也包括预防)对蛋白激酶活性的抑制有响应的疾病，所述组合物包含一定量的式I化合物或其药学上可接受的盐(优选对所述抑制有效的)以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明药物组合物是那些用于肠道(例如鼻腔、直肠或口服)、非肠道(例如肌内或静脉内)或局部(例如凝胶、糊剂、软膏剂、乳膏剂或泡沫剂)施用的药物组合物，其施用于温血动物(特别是人类)，该组合物包含有效剂量的药理学活性成分，可以只含有活性成分或者还含有一定量的药学上可接受的载体。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体状况、个体的药物动力学数据、待治疗的疾病和施用方式。
本发明也涉及治疗对蛋白激酶的抑制有响应的疾病和/或增生性疾病的方法，它包括给由于所述疾病之一而需要该治疗的温血动物(例如人类)施用(针对所述疾病)预防上或特别是治疗上有效量的本发明的式I化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐。
施用于温血动物(例如约为70kg体重的人类)的式I化合物或其药学上可接受的盐的剂量优选为每人每天约3mg至约10g，更优选每人每天约10mg至约1.5g，最优选每人每天约100mg至约1000mg，优选分为1-3个单剂量，单剂量可以例如为相同的大小。通常，儿童剂量为成人剂量的一半。
药物组合物含有约1％至约95％、优选约20％至约90％的活性成分。本发明药物组合物可以为例如单剂量的形式，如为安瓿、小瓶、栓剂、糖锭剂、片剂或胶囊剂的形式。
本发明药物组合物可以通过本身已知的方法进行制备，例如，通过常规的溶解、冻干、混和、制粒或成型的方法制备。
式I化合物也可以与其它抗增生性药物联合应用。此类抗增生性药物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药物；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢药；铂类化合物；靶向/降低蛋白或脂类激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂类磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素类药物；甲硫氨酰氨肽酶抑制剂；双膦酸盐类；生物反应调节剂；抗增生性抗体；乙酰肝素酶抑制剂；Ras致癌基因同种型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性病的药物、靶向；降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺和亚叶酸。
本文中所使用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素生成的化合物，即分别抑制底物雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。该术语包括但不限于类固醇类，特别是阿他美坦、依西美坦和福美坦，并且特别是非-类固醇类，特别是氨鲁米特、罗谷亚胺(roglethimide)、吡多米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以市场上出售的商标为AROMASIN的形式施用。福美坦可以例如以市场上出售的商标为LENTARON的形式施用。法倔唑可以例如以市场上出售的商标为AFEMA的形式施用。阿那曲唑可以例如以市场上出售的商标为ARIMIDEX的形式施用。来曲唑可以例如以市场上出售的商标为FEMARA或FEMAR的形式施用。氨鲁米特可以例如以市场上出售的商标为ORIMETEN的形式施用。包含芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的联合特别适用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文中所使用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素作用的化合物。术语包括但不限于他莫西芬、氟维司群、雷洛西芬和雷洛西芬盐酸盐。他莫西芬可以例如以市场上出售的商标为NOLVADEX的形式施用。雷洛西芬盐酸盐可以例如以市场上出售的商标为EVISTA的形式施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的方法进行制备或者它可以例如以市场上出售的商标为FASLODEX的形式施用。包含抗雌激素药的化疗剂的本发明的联合特别适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文中所用术语“抗雄激素药物”涉及任何能够抑制雄性激素生物学作用的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，它可以例如根据US4,636,505中公开的方法制备。
本文中所用术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和戈舍瑞林乙酸盐。戈舍瑞林公开于US 4,100,274并可以例如以市场上出售的商标为ZOLADEX的形式施用。阿巴瑞克可以根据例如US5,843,901所公开的方法进行制备。
本文中所用术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、gimatecan、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭的PNU-166148(在WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以市场上出售的商标为CAMPTOSAR的形式施用。拓扑替康可以例如以市场上出售的商标为HYCAMTIN的形式施用。
本文中所用术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类药物(例如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星)、蒽醌类(米托蒽醌和洛索蒽醌)和鬼臼毒素(podophillotoxines)(依托泊苷和替尼泊苷)。依托泊苷可以例如以市场上出售的商标为ETOPOPHOS的形式施用。替尼泊苷可以例如以市场上出售的商标为VM 26-BRISTOL的形式施用。多柔比星可以例如以市场上出售的商标为ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN的形式施用。表柔比星可以例如以市场上出售的商标为FARMORUBICIN的形式施用。伊达比星可以例如以市场上出售的商标为ZAVEDOS的形式施用。米托蒽醌可以例如以市场上出售的商标为NOVANTRON的形式施用。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定剂、微管去稳定剂和微管聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类(例如紫杉醇和多烯紫杉醇)、长春碱类(例如长春碱特别是硫酸长春碱、长春新碱特别是硫酸长春新碱和长春瑞滨)、discodermolides、秋水仙碱和埃博霉素(epothilones)及其衍生物(例如埃博霉素B或D或其衍生物)。紫杉醇可以例如以市场上出售的商标为TAXOL的形式施用。多烯紫杉醇可以例如以市场上出售的商标为TAXOTERE的形式施用。硫酸长春碱可以例如以市场上出售的商标为VINBLASTIN R.P的形式施用。硫酸长春新碱可以例如以市场上出售的商标为FARMISTIN的形式施用。Discdermolide可以根据例如US 5,010,099中公开的方法获得。也包括公开于WO98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中的埃博霉素衍生物。特别优选埃博霉素A和/或B。
本文所用术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以市场上出售的商标为CYCLOSTIN的形式施用。异环磷酰胺可以例如以市场上出售的商标为HOLOXAN的形式施用。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及能够抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增生活性的化合物。它包括公开于WO 02/22577中的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。它另外特别包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤抗代谢药”包括但不限于5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化剂(例如5-氮杂胞苷和地西他滨)、甲氨蝶呤、依达曲沙和叶酸拮抗剂(例如培美曲塞)。卡培他滨可以例如以市场上出售的商标为XELODA的形式施用。吉西他滨可以例如以市场上出售的商标为GEMZAR的的形式施用。也包括单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)，它可以例如以市场上出售的商标为HERCEPTIN的形式施用。
本文所用术语“铂类化合物”包括但不限于卡铂、顺铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以市场上出售的商标为CARBOPLAT的形式施用。奥沙利铂可以例如以市场上出售的商标为ELOXATIN的形式施用。
本文所用术语“靶向/降低蛋白或脂类激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂类激酶抑制剂，例如：
a)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体(FGF-Rs)活性的化合物；
b)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)活性的化合物，特别是抑制IGF-IR的化合物，例如WO 02/092599中公开的那些化合物；
c)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
d)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
e)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物；
f)靶向、降低或抑制下列激酶活性的化合物：蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成员或PI(3)激酶家族成员，或PI(3)-激酶相关的激酶家族成员，和/或细胞周期蛋白依赖性激酶激酶家族(CDK)成员，特别是公开于US 5,093,330中的星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林，其它化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛、伊莫福新、RO 318220和RO320432、GO 6976、Isis 3521、LY333531/LY379196、例如WO 00/09495中公开的异喹啉(isochinoline)化合物、FTIs、PD184352或QAN697(P13K抑制剂)；
g)靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶活性的化合物，例如甲磺酸伊马替尼(GLIVEC/GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)。酪氨酸磷酸化抑制剂优选低分子量(Mr＜1500)化合物或其药学上可接受的盐，特别是选自该化合物的亚苄基丙二腈类或S-芳基苯基丙二腈或双基质喹啉类的化合物，更优选任何选自下列的化合物：酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810、AG 99、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490、酪氨酸磷酸化抑制剂B44、酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555、AG 494、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯，NSC 680410，adaphostin)；和
h)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶表皮生长因子家族(作为同源或异源二聚体的EGF-R、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物特别是能够抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或者与EGF或EGF相关配体结合的化合物、蛋白或抗体，特别是那些公开于WO97/02266(例如实施例39)或者公开于EP 0564409、WO 99/03854、EP0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、US 5,747,498、WO98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983以及特别是WO96/30347(例如称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中的常规和特殊的化合物、蛋白或单克隆抗体，例如曲妥珠单抗(HERCEPTIN)、西妥昔单抗、吉非替尼(Iressa)、埃罗替尼(Erlotinib)(TarcevaTM)、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3以及公开于WO 03/013541中的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物。
其它抗血管生成化合物包括具有另外的活性机制(例如与蛋白或脂类激酶无关的机制)的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白或脂类磷酸酶活性的化合物为例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25抑制剂，例如岗田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物为例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚(tocotrienol)。
本文所用术语“环氧合酶抑制剂”包括但不限于例如Cox-2抑制剂，5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸，鲁米考昔(lumiracoxib))。
术语“mTOR抑制剂”涉及能够抑制哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)并具有抗增生活性的化合物，例如西罗莫司依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文所用术语“双膦酸盐”包括但不限于etridonic acid、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“Etridonic acid”可以例如以市场上出售的商标为DIDRONEL的形式施用。“氯膦酸”可以例如以市场上出售的商标为BONEFOS的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以市场上出售的商标为SKELID的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以市场上出售的商标为AREDIATM的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以市场上出售的商标为FOSAMAX的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以市场上出售的商标为BONDRANAT的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以市场上出售的商标为ACTONEL的形式施用。“唑来膦酸”可以例如以市场上出售的商标为ZOMETA的形式施用。
本文所用术语“乙酰肝素酶抑制剂”是指能够靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
本文所用术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素类，例如干扰素γ。
本文所用术语“Ras致癌基因同种型抑制剂”(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向、降低或抑制Ras致癌基因活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物特别是抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin。
本文所用术语“甲硫氨酰氨肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酰氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酰氨肽酶活性的化合物为例如bengamide或其衍生物。
本文所用术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如PS-341和MLN341。
本文所用术语“基质金属蛋白酶抑制剂”(或“MMP抑制剂”)包括但不限于胶原拟肽(peptidomimetic)和非拟肽抑制剂，四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他及其口服生物等效类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用术语“用于治疗血液恶性病的药物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；干扰素，1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和bisulfan；和ALK抑制剂，例如靶向、降低或抑制退行发育淋巴瘤激酶的化合物。
术语“靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物”特别是抑制Flt-3的化合物、蛋白或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物，还有能够通过泛素蛋白酶体通路降解、靶向、降低或抑制HSP90client蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物特别是抑制HSP90ATP酶活性的化合物、蛋白或抗体，例如17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物、其它格尔德霉素相关的化合物、根赤壳素和HDAC抑制剂。
本文所用术语“抗增生性抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗
Figure G2009102058612D0000281
PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体是指例如由具有需要的生物学活性的至少2种抗体和抗体片段形成的完整的单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体。
对于急性髓性白血病(AML)而言，式I化合物可以与标准白血病治疗联合应用，特别是联合应用治疗AML。特别是，式I化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它用于治疗AML的药物联合施用，所述其它药物为例如柔红霉素、阿霉索、Arc-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
通过编码号、通用名或商品名识别的活性成分的结构可以得自“TheMerck Index”的现行版本的标准目录或数据库，例如国际专利(如IMS WorldPublications)。
可以与式I化合物联合应用的上述化合物可以根据本领域中所述的方法制备和施用，例如根据以上引用的文献中的方法。
式I化合物也可以与已知的治疗方法联合应用，例如激素的施用或特别是放疗。
式I化合物特别是可以用作辐射敏化剂，特别是用于治疗对放疗敏感性较差的肿瘤。
“联合应用”是指在一个剂量单位形式中的固定联合或者是指用于联合施用的药盒，其中式I化合物和联合的另一药物可以在同一时间独立施用或者在某一时间间隔内分别施用，该联合应用特别使得联合的另一药物具有协同(例如增效)作用，或其任何组合的作用。
具体实施方式
实施例
下列实施例用于说明本发明而不限制本发明的范围。
温度采用摄氏度表示。除非另外说明，反应于室温下在N2气氛中进行。
表示每一物质移动的距离与洗脱剂前沿移动的距离的比值的Rf值通过薄层色谱在硅胶薄层板(Merck，Darmstadt，Germany)上使用不同指定的溶剂系统进行测定。
缩略语：
Anal.   元素分析(用于说明原子，计算值和实测值之间的差
        ≤0.4％)
aq.     含水的
盐水    饱和氯化钠水溶液
conc.   浓的
DEPC    氰基膦酸二乙酯
DIPE    二异丙基醚
DMAP    二甲氨基吡啶
DMEU    1，3-二甲基-2-咪唑啉酮
DMF     二甲基甲酰胺
DMSO    二甲亚砜
ether   乙醚
Et3N    三乙胺
EtOAc      乙酸乙酯
EtOH       乙醇
eq.        当量
Ex.        实施例
h          小时
HATU       O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲-六氟磷
           酸盐
HPLC       高压液相色谱
HV         高真空
L          升
Me         甲基
MeOH       甲醇
min        分钟
m.p.       熔点
MPLC       中压液相色谱
           -Combi快速系统：正相SiO2
           -Gilson系统：反相Nucleosil C18(H2O/CH3CN+TFA)，
           采用NaHCO3中和后通常获得游离碱形式的产物
MS         质谱
NMM        N-甲基-吗啉
NMP        N-甲基-吡咯烷酮
prep-HPLC  制备高压液相色谱，Waters系统，
           柱：反相AtlantisTM(100×19mm)，
           dC18 OBD(H2O/CH3CN+0.1％TFA)，5μM，经冻干后
           通常得到为TFA盐的产物。
丙基膦酸酐 N-丙基膦酸酐，环状三聚体[68957-94-8]，50％的DMF
           液
Rf         前沿比值(薄层色谱)
rt         室温
sat.    饱和的
THF     四氢呋喃(自Na/二苯甲酮蒸馏得到)
TFA     三氟乙酸
TLC     薄层色谱
tRet    保留时间(HPLC)
三光气  二(三氯甲基)碳酸酯
sat.    饱和的
HPLC条件：
AtRet：系统A的保留时间[分钟]，系统A：线性梯度20-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)在13分钟+5分钟的100％CH3CN(0.1％TFA)中；于215nm处检测，流速1mL/分钟，25或30℃。柱：Nucleosil 120-3C18(125×3.0mm)。
BtRet：系统B的保留时间[分钟]，系统B：线性梯度5-40％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)在9分钟+7分钟的40％CH3CN(0.1％TFA)中；于215nm处检测，流速1mL/分钟，25或30℃。柱：Nucleosil 120-3C18(125×3.0mm)。
CtRet：系统C的保留时间[分钟]，系统C：线性梯度15-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)在2.25分钟+1.25分钟100％CH3CN(0.1％TFA)中；于215nm处检测，流速2mL/分钟，25或30℃。柱：CC(50×4.6mm)Uptisphere UP3ODB-5QS。
DtRet：系统D的保留时间[分钟]，系统D：线性梯度20-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)在5分钟+1分钟100％CH3CN(0.1％TFA)中；于215nm处检测，流速1mL/分钟，25或30℃。柱：CC(250×4.6mm)Nucleosil 100-5C18。
EtRet：系统E的保留时间[分钟]，系统E：线性梯度20-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)在14分钟+5分钟100％CH3CN(0.1％TFA)中；于215nm处检测，流速1mL/分钟，25或30℃。柱：CC 70/4(70×4.0mm)Nucleosil 100-3C18。
FtRet：系统F的保留时间[分钟]，系统F：线性梯度5-100％CH3CN和H2O(0.1％TFA)在4分钟+0.5分钟100％CH3CN中；PDA MaxPlot检测(210.0nm至400.0nm)，流速3mL/分钟，35℃。柱：SunfireTM(4.6×20mm)C18，3.5μm。
GtRet：系统G的保留时间[分钟]，系统G：线性梯度5-100％CH3CN(0.07％甲酸)和H2O(0.1％甲酸)在4分钟+0.5分钟100％CH3CN(0.07％甲酸)中；PDA MaxPlot检测(210.0nm至400.0nm)，流速1.8mL/分钟，40℃。柱：X-TerraTM(4.6×50mm)MSC18，5μm。
用作离析物的苯胺：大多数不同的苯胺既可以是商购的也可以如WO03/099771或WO 05/051366中所述或根据其中列举的衍生物的相似方法进行制备。
Figure G2009102058612D0000321
实施例1：外消旋-5-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-2，3-二氢 -吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
将0.68mMol外消旋-5-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-2，3-二氢-吲哚(步骤1.2)溶于5mL THF中。然后加入106μL(0.77mMol)3-三氟甲基-苯基异氰酸酯，将溶液于室温下搅拌1小时。浓缩并经色谱(CombiFlash，EtOAc/己烷1∶9→1∶1)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝482/484；HPLC：AtRet＝16.4；元素分析：C、H、N、Cl、F。
原料制备如下：
步骤1.1：5-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-1H-吲哚
将1.00g(6.05mMol)2-氨基-4，6-二氯-嘧啶和993mg(6.05mMol)4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚[制备参见：WO 00/47212Ex.237]混悬于25mL丙酮中。然后加入12mL的1N NaOH的水溶液，将混合物于70℃的油浴中搅拌5小时。然后滴加另外的210mg 2-氨基-4，6-二氯-嘧啶并再继续搅拌4.5小时。将反应混合物部分浓缩，将结晶的标题化合物过滤并用水洗涤：m.p.：255-258℃；MS：[M+1]+＝293/295；HPLC：AtRet＝13.7。
步骤1.2：外消旋-5-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-2，3-二氢 -1H-吲哚
将200mg(0.68mMol)的5-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-1H-吲哚的4mL乙酸溶液冷却至10-15℃。然后加入214mg(3.4mMol)NaBH3CN。于室温下搅拌3小时后，加入8g冰，然后通过加入1NNaOH使混合物成为碱性，用EtOAc萃取三次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并于室温下真空浓缩：HPLC：AtRet＝9.9。
实施例2：外消旋-5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-2，3-二氢-吲哚 -1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
将230mg(0.48mMol)外消旋-5-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和75μL(0.54mMol)Et3N的12mL THF溶液在63mg Pd/C(10％，Engelhard 4505)存在下氢化。滤除催化剂，将滤液浓缩，残留物溶于EtOAc和水中。水层用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。自EtOAc/DIPE结晶得到标题化合物：MS：[M+1]+＝448；HPLC：AtRet＝12.7。
实施例3：5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
将492mg(2.00mMol)的5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(WO03/099771，步骤163.1)、344mg(2.12mMol)的1，1’-羰基-二咪唑和6mgDMAP的7mL CH3CN的溶液于80℃搅拌8小时。冷却至室温后，向混悬液中加入356μL(2.86mMol)3-三氟甲基-苯胺，然后将其于80℃再搅拌9小时。将反应混合物过滤并用EtOAc和H2O稀释滤液。水层用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。反相MPLC(Gilson系统)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝433/435；TLC(EtOAc/CH2Cl2 3∶97)：Rf＝0.15；HPLC：AtRet＝16.8。
实施例4：5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰 胺
于室温下向150mg(0.35mMol)5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的2mL DMF溶液中加入45mg(0.69mMol)NaN3。于65℃下2小时后，将含有5-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的溶液冷却至室温。然后加入12mg Pd/C(10％，Engelhard4505)，将混合物氢化1小时。滤除催化剂并将滤液真空浓缩。反相MPLC(Gilson系统)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝414；HPLC：AtRet＝12.6。
实施例5：7-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(4- 甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
将104mg(0.35mMol)三光气溶于13mL冰冷的CH2Cl2中。然后历经8分钟加入183mg(1.05mMol)5-氨基-2-甲基三氟甲苯和209μL(1.5mMol)Et3N的6mL CH2Cl2溶液。3分钟后，将混合物在水浴中温热至室温，然后历经10分钟加入244mg(1.00mMol)6-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-4-基胺(步骤5.6)和139μL(1.0mMol)Et3N的6mL CH2Cl2溶液。于室温下2.5小时后，将混合物用饱和的Na2CO3/H2O 1∶1和EtOAc稀释，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并部分浓缩。加入醚和己烷得到结晶的标题化合物：MS：[M+1]+＝446；TLC(EtOAc)：Rf＝0.30；HPLC：AtRet＝12.3。
原料制备如下：
步骤5.1：2-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-乙醇
将30.6g(0.20Mol)2，4-二甲氧基-苯胺溶于200mL EtOAc中。然后加入14.8mL(95％，0.20Mol)的2-溴甲醇和33.6g(0.40Mol)NaHCO3，将混悬液于77℃加热20小时。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并经柱色谱(SiO2，己烷/EtOAc 3∶1→2∶1→1∶1)得到标题化合物，为油状物：MS：[M+1]+＝198；TLC(EtOAc)：Rf＝0.50；HPLC：BtRet＝9.2。
步骤5.2：(2-溴-乙基)-(2，4-二羟基-苯基)-氨基甲酸苄基酯
将22g(0.11Mol)2-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-乙醇和125mL HBr(62％的H2O溶液)于140℃加热15小时。将得到的黑色溶液真空浓缩。残留物用60mL水和120mL EtOAc稀释，在冰浴中冷却。然后加入30mL(95％，0.20Mol)氯甲酸苄基酯。在剧烈搅拌下，历经20分钟滴加90mL Na2CO32M。于室温下搅拌90分钟后，将反应混合物过滤，分离滤液的水相并用30mL EtOAc萃取两次。有机层用30mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经柱色谱(SiO2，己烷/EtOAc 4∶1→7∶3→3∶2)得到标题化合物，为油状物：MS：[M+1]+＝366/368；TLC(EtOAc/己烷1∶1)：Rf＝0.34；HPLC：AtRet＝12.6。
步骤5.3：7-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸苄基酯
向32g(87.4mMol)(2-溴-乙基)-(2，4-二羟基-苯基)-氨基甲酸苄基酯的100mL DMF中加入16g(116mMol)K2CO3。于室温下搅拌1小时后，将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将得到的棕色油状物用120mLEtOAc和50mL柠檬酸(5％的H2O溶液)稀释。分离水相并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到油状标题化合物：MS：[M+1]+＝286；TLC(EtOAc/己烷1∶1)：Rf＝0.61；HPLC：AtRet＝13.0。
步骤5.4：7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸苄基 酯
向9.73g(95％，32.5mMol)7-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸苄基酯的96mL丙酮溶液中加入4.84g(32.5mMol)4，6-二氯嘧啶。然后加入1.3g(32.5mMol)NaOH的48mL水溶液，将混合物于室温下搅拌2小时。加入一些晶种引起标题化合物的结晶，将其过滤并用丙酮/H2O 1∶1洗涤：m.p.：110℃；MS：[M+1]+＝398/400；HPLC：AtRet＝16.4。自滤液中通过萃取(EtOAc、NaHCO3、水和盐水)分离并经柱色谱(SiO2，己烷/EtOAc9∶1→4∶1→3∶1)得到更多的产物。
步骤5.5：7-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸 苄基酯
向8.0g(20.1mMol)7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸苄基酯的35mL DMF溶液中加入2.61g(40.2mMol)NaN3。于70℃加热90分钟后，将得到的混合物用EtOAc和水稀释，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝405；HPLC：AtRet＝16.6。
步骤5.6：6-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-4-基胺
将20.1mMol 7-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸苄基酯的500mL THF溶液在3.5g Pd/C(10％，Engelhard 4505)存在下氢化。滤除催化剂，将滤液浓缩并自DIPE中结晶，得到标题化合物：m.p.：140-141℃；MS：[M+1]+＝245；TLC(EtOAc)：Rf＝0.11。
实施例6：7-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(4- 氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
根据与实施例5相似的方法制备：MS：[M+1]+＝450；TLC(EtOAc)：Rf＝0.23；HPLC：AtRet＝11.9。
实施例7：7-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(3- 三氟甲基-苯基)-酰胺
将120μL(0.87mMol)3-三氟甲基-苯基-异氰酸酯的9mL乙醚溶液滴加至0.20g(0.82mMol)6-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-4-基胺的4.5mL THF中。于室温下45分钟后，加入10mL己烷。然后将结晶的标题化合物滤出并用己烷洗涤：MS：[M+1]+＝432；TLC(EtOAc)：Rf＝0.32；HPLC：AtRet＝11.9；元素分析：C、H、N、F。
实施例8：7-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸 (4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
将73mg(0.25mMol)三光气溶于9mL冰冷的CH2Cl2中。然后，历经5分钟加入134mg(97％，0.74mMol)5-氨基-2-甲基三氟甲苯和146μL(1.05mMol)Et3N的4mL CH2Cl2溶液。3分钟后，将混合物于水浴中温热至室温，然后，历经5分钟加入180mg(0.70mMol)[6-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(步骤8.2)和98μL((0.70mMol)Et3N的4mL CH2Cl2溶液。于室温下2.5小时后，将混合物用饱和的Na2CO3/H2O 1∶1和EtOAc稀释，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。自THF和己烷中结晶得到标题化合物：m.p.：180-182℃；MS：[M+1]+＝460；TLC(EtOAc)：Rf＝0.38；HPLC：BtRet＝12.7。
原料制备如下：
步骤8.1：7-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸 苄基酯
向1.39g(3.49mMol)7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸苄基酯(步骤5.4)的8mL THF混悬液中加入8.7mL(2M的THF溶液，17.5mMol)甲胺。于室温下自密闭的容器内搅拌16小时后，将得到的混合物溶于EtOAc和MeOH中。然后，加入6g的SiO2，将混合物真空浓缩。将得到的粉末置于SiO2柱的顶端(EtOAc/己烷1∶3)，将标题化合物用EtOAc/己烷1∶3→1∶1→2∶1洗脱：MS：[M+1]+＝393；TLC(EtOAc/己烷1∶1)：Rf＝0.08；HPLC：AtRet＝12.1。
步骤8.2：[6-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-4-基]-甲基- 胺
将0.79g(2.0mMol)7-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸苄基酯的50mL THF溶液在0.35g Pd/C(10％，Engelhard 4505)存在下氢化。滤除催化剂，滤液部分浓缩，加入己烷使标题化合物结晶：m.p.：153℃；MS：[M+1]+＝259；TLC(EtOAc)：Rf＝0.16；HPLC：BtRet＝10.6。
实施例9：7-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸 (3-三氟甲基-苯基)-酰胺
根据与实施例7相似的方法制备：m.p.：180℃；MS：[M+1]+＝446；TLC(EtOAc)：Rf＝0.47；HPLC：AtRet＝12.3；元素分析：C、H、N、F。
实施例10：7-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(3- 三氟甲基-苯基)-酰胺
将0.183g(0.75mMol)4-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2-基胺(步骤10.2)的3mL乙腈溶液于室温下用0.114mL(0.825mMol)1-异氰氧基-3-三氟甲基-苯处理并于室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，残留物在Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)设备上用40g硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc作为溶剂。得到标题化合物，为无色泡沫状物：MS：[M+1]+＝432；TLC(EtOAc)：Rf＝0.31；HPLC：CtRet＝1.88分钟。
原料制备如下：
步骤10.1：7-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4- 甲酸苄基酯
向5.8g(0.0203Mol)粗品7-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸苄基酯(步骤5.3)的30mL的DMF溶液中加入2.0g无水碳酸钾和3.3g(0.0201Mol)2-氨基-4，6-二氯嘧啶，将得到的混合物于80℃加热16小时。冷却至室温后，将混合物过滤并蒸发DMF得到深棕色油状物。将该物质在240g硅胶柱上经快速色谱纯化，采用CH2Cl2/MeOH 100∶0.5→100∶2.5为洗脱剂。将纯组分蒸发得到黄色油状物。加入15mL的EtOAc将产物结晶。将其滤出，用EtOAc/己烷1∶1洗涤并干燥。得到标题化合物，为无色晶体：m.p.：161-163℃；MS：[M+1]+＝412.9；TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3 aq 350∶50∶1)：Rf＝0.76；HPLC：CtRet＝2.57分钟。
步骤10.2：4-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2-基胺
将2.0g(4.8mMol)7-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸苄基酯溶于100mL的THF和甲醇的1∶1混合物中，于室温下在0.5g Pd/C(10％，Engelhard 4505)存在下氢化。滤除催化剂，将滤液浓缩并在40mL浓碳酸氢钠和50mL EtOAc之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。得到粗品标题化合物，为无定形物：MS：[M+1]+＝245；TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3 aq 350∶50∶1)：Rf＝0.47；HPLC：CtRet＝0.86分钟。
实施例11：7-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(4- 吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
将0.86mL(7.13mMol)氯甲酸三氯甲酯的4mL无水THF溶液于40℃用0.51g(2.09mMol)4-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2-基胺处理。将混合物于回流下搅拌2小时，冷却至室温并蒸发得到棕褐色泡沫状物。将其加到4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯胺(0.362g，1.4mMol)的4mL乙醇溶液中。将混合物于80℃加热并于此温度搅拌3小时。冷却至室温后蒸发溶剂，将残留物在CH2Cl2和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。残留物在Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)设备上用40g硅胶柱纯化，采用EtOAc洗脱10分钟，然后用1-30％丙酮的EtOAc溶液梯度洗脱。得到标题化合物，为浅红色泡沫状物：MS：[M+1]+＝531；TLC(EtOAc)：Rf＝0.10；HPLC：CtRet＝1.32分钟。
实施例12：下列化合物可以根据与实施例10或11相似的方法获得。
Figure G2009102058612D0000391
1)TLC(EtOAc/己烷2∶1)；2)TLC(EtOAc)
实施例13：6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯 基)-酰胺
向冰冷的3.5g(11mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸的60mL DMF溶液中加入1.8mL(16mMol)NMM和3.1mL(20mMol)DEPC，随后加入1.5mL(12mMol)的3-氨基-三氟甲苯。于0℃搅拌2小时、室温下搅拌16小时后，将溶液真空浓缩。将残留物重新溶于水和EtOAc中，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，加入SiO2后浓缩。将得到的粉末置于SiO2柱的顶端(EtOAc/己烷1∶9)，用EtOAc/己烷1∶9→1∶1洗脱。将含有组分的部分浓缩产物结晶。过滤并用己烷洗涤得到标题化合物：m.p.：234-236℃；MS：[M+1]+＝459；TLC(EtOAc/己烷1∶2)：Rf＝0.24；HPLC：AtRet＝16.2。
原料制备如下：
步骤13.1：6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸
将6.56g(40mMol)2-氨基-4，6-二氯嘧啶和7.52g(40mMol)6-羟基-1-萘酸的160mL丙酮和80mL 1N NaOHaq的混悬液于62℃加热36小时。将混合物冷却至室温，在真空中部分浓缩，残留物倒入1.6L冰水中。在剧烈搅拌下，滴加20mL的2N HCl(pH≈4)。将混悬液搅拌30分钟后，将标题化合物滤出并用水洗涤：MS：[M+1]+＝316/318；HPLC：AtRet＝12.8。
实施例14：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰 胺
将660mg(1.44mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的70mL THF和0.22mL(1.58mMol)Et3N的溶液在0.4gPd/C(10％，Engelhard 4505)存在下氢化。滤除催化剂，将滤液浓缩，残留物用EtOAc和H2O稀释。水层用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，己烷/EtOAc1∶1→EtOAc)得到标题化合物：m.p.：218℃；MS：[M+1]+＝425；TLC(EtOAc/己烷1∶1)：Rf＝0.07。
实施例15：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯 基)-酰胺
向冰冷的140mg(0.50mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸的3mL DMF溶液中加入78μL(97％，0.53mMol)4-甲基-3-三氟甲基-苯胺、74μL(0.67mMol)NMM和124μL(0.83mMol)DEPC。搅拌过夜后，将混合物倒入水和EtOAc中，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，己烷/EtOAc4∶1→1∶9)并自己烷中结晶得到标题化合物：MS：[M+1]+＝439；TLC(EtOAc)：Rf＝0.49；HPLC：AtRet＝12.7。
原料制备如下：
步骤15.1：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸
将230mg(0.73mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步骤13.1)的41mL THF和1mL Et3N的溶液在0.17g Pd/C(10％，Engelhard4505)存在下氢化。滤除催化剂并浓缩滤液。将残留物溶于EtOAc和H2O中，水层用EtOAc萃取两次。水相用2N HCl酸化(→pH 3-4)使标题化合物结晶，将其滤出并用水洗涤：MS：[M+1]+＝282；HPLC：BtRet＝13.6。
实施例16：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(2-三氟甲基-吡啶-4- 基)-酰胺
将0.24mMol 6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸、43mg(0.26mMol)4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶[J.Med.Chem.36(1993)，733-746]、20mg(0.16mMol)DMAP和0.8mL(5.7mMol)Et3N溶于4mL DMF中。然后，加入0.6mL(1mMol)丙基膦酸酐，将混合物于室温下搅拌3天。将混合物倒入水和EtOAc中，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经反相色谱得到标题化合物：MS：[M+1]+＝426；HPLC：AtRet＝11.9。
实施例17：下列化合物可以根据与实施例15相似的方法获得。
Figure G2009102058612D0000411
Figure G2009102058612D0000412
1)TLC(EtOAc/己烷2∶1)
实施例18：6-(2-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯 基)-酰胺
将170mg(0.40mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(实施例14)的3mL吡啶溶液用2mL CH2Cl2稀释。滴加0.20mL乙酰氯溶液(2.2M的CH2Cl2溶液，0.44mMol)，40分钟后再加入另外的0.10mL乙酰氯。共75分钟后，反应混合物用EtOAc和H2O稀释。将水层分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，己烷/EtOAc 1∶1→EtOAc)，部分浓缩并通过加入DIPE进行结晶，得到标题化合物：m.p.：216-217℃；MS：[M+1]+＝467；TLC(EtOAc)：Rf＝0.36；HPLC：AtRet＝13.1；元素分析：C、H、N、F。
实施例19：6-(2-甲氧基羰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲 基-苯基)-酰胺
将200mg(0.47m Mol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(实施例14)的5mL吡啶溶液用3mL CH2Cl2稀释。历经7小时分批加入7.1mL氯甲酸甲酯溶液(2.8M的CH2Cl2溶液，20mMol)。反应混合物用EtOAc和H2O稀释。将水层分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。在DIPE中搅拌得到标题化合物：m.p.：199-200℃；MS：[M+1]+＝483；HPLC：AtRet＝13.6；元素分析：C、H、N、F。
实施例20：7-(2-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4- 甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
如实施例18所述于0℃自161mg(0.36mMol)7-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(实施例12f)制备：MS：[M+1]+＝488；TLC(EtOAc)：Rf＝0.47；HPLC：AtRet＝12.9；元素分析：C、H、N、F。
实施例21：7-(2-甲氧基羰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁 嗪-4-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
如实施例19所述自150mg(0.34mMol)7-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(实施例12f)制备：MS：[M+1]+＝504；TLC(EtOAc)：Rf＝0.52；HPLC：AtRet＝13.3；元素分析：C、H、N、F。
实施例22：7-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸 [4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
将0.174g(0.71mMol)4-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2-基胺(步骤10.2)和0.291g(0.68mMol)[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸苯酯盐酸盐的0.75mL的DMSO溶液温热至60℃。加入0.133mL(0.77mMol)的N，N-二异丙基-乙基胺后，将混合物于60℃搅拌1.5小时。于50℃加入0.055g氢氧化钾的0.1mL水溶液，将混合物快速搅拌约10分钟。冷却至室温后，将混合物在EtOAc和水之间分配，有机层用盐水洗涤。加入2g硅胶并蒸发溶剂。将得到的粉末置于Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)设备的40g硅胶柱上并用EtOAc(A)和MeOH/NH3 aq 10∶3(B)为洗脱剂、0％B→10％B 30分钟、然后10％B 20分钟梯度洗脱。得到标题化合物，为淡黄色泡沫状物：MS：[M+1]+＝543.9；TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3 aq 350∶50∶1)：Rf＝0.36；HPLC：CtRet＝1.30分钟。
原料制备如下：
步骤22.1：[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸苯酯 盐酸盐
如Synth.Commun.30(2000)，1937中所述，标题化合物可以如下制备：于-25℃通过将[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基]-苯胺(1.0当量)的THF溶液滴加到氯甲酸苯酯(1.1当量)的THF溶液中，然后将混合物温热至室温。
实施例23：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-吗啉-4-基-3-三氟甲 基-苯基)-酰胺
向184mg(0.65mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步骤15.1)的5mL NMP溶液中加入214μL(1.95mMol)NMM和247mg(0.65mMol)HATU。搅拌15分钟后，加入242mg(0.98mMol)4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯胺，然后加入一些DMAP。16小时后，将混合物倒入水和EtOAc中，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用饱和Na2CO3/H2O 1∶1、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，己烷/EtOAc4∶1→1∶9)并自EtOAc/己烷结晶，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝510；TLC(EtOAc/己烷2∶1)：Rf＝0.17；HPLC：AtRet＝12.5。
实施例24：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸顺/反-(4-异丙基-环己 基)-酰胺
向冰冷的180mg(0.47mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步骤15.1)的5mL DMF溶液中加入69μL(0.63mMol)NMM和118μL(0.79mMol)DEPC，随后加入133mg(0.94mMol)顺/反-(4-异丙基-环己基)-胺[Arzneim.Forsch.19(1969)，140]。搅拌16小时后，将混合物倒入水和EtOAc中，将水层分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，CH2Cl2/EtOAc 9∶1→3∶2)得到标题化合物，为顺/反混合物：MS：[M+1]+＝405；TLC(CH2Cl2/EtOAc1∶1)：Rf＝0.18；HPLC：AtRet＝13.6。
实施例25：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯 基)-酰胺
向冰冷的120mg(0.43mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步骤25.3)的3mL DMF溶液中加入63μL(0.57mMol)NMM和107μL(0.72mMol)DEPC，随后加入111μL(0.86mMol)4-氟-3-三氟甲基-苯胺。将溶液于0℃搅拌1小时，于室温下搅拌5小时。然后将其倒入水和EtOAc中，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，己烷/EtOAc 4∶1→1∶9)并自己烷中结晶得到标题化合物：m.p.：224-225℃；MS：[M+1]+＝443；TLC(EtOAc)：Rf＝0.38；HPLC：AtRet＝12.5。
原料制备如下：
步骤25.1：6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸
将23.6g(125mMol)6-羟基-1-萘酸溶于10.7g(265mMol)NaOH的125mL水溶液中。然后，历经30分钟将溶于125mL丙酮中的19.8g(133mMol)4，6-二氯-嘧啶滴加到上述溶液中。将混悬液于室温下搅拌20小时，然后在真空中部分浓缩。将得到的残留物用600mL EtOAc和300mL水稀释并用4N HCl酸化至pH 3。将水层分离并用EtOAc萃取三次。有机相用水和盐水洗涤三次，干燥(Na2SO4)，用活性炭处理并部分浓缩。将所得混悬液用400mL醚稀释，滤出晶体并用己烷洗涤，得到标题化合物：m.p.：194-195℃；MS：[M+1]+＝301。
步骤25.2：6-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸
向1.00g(3.3mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸的11mL DMF溶液加入0.43g(6.6mMol)NaN3。于60℃搅拌2.5小时后，将反应混合物在真空下浓缩(40℃)。将残留物溶于水和EtOAc中，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝308；HPLC：AtRet＝13.4。用柠檬酸酸化至pH≈2，可以自合并的水相中沉淀出更多的产物。
步骤25.3：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸
将0.49g(1.6mMol)6-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸的25mLTHF溶液在0.2g Pd/C(10％，Engelhard 4505)存在下氢化。通过将其于40℃溶于MeOH/EtOAc/THF的混合物中，过滤并用MeOH/CH2Cl2充分洗涤，浓缩滤液来分离部分结晶的产物：m.p.：288-290℃；MS：[M+1]+＝282；HPLC：AtRet＝8.6。
6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸的另外的合成方法
将1.00g(3.3mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸和0.43g(6.6mMol)NaN3于65℃在11mL DMF中搅拌2小时。将混悬液冷却至室温，加入200mg Pd/C(10％，Engelhard 4505)，将混合物氢化16小时。滤除催化剂并将滤液真空浓缩。将残留物重新溶于5mL DMF中，将其倒入150mL水和3mL 10％柠檬酸中。过滤并用水洗涤得到标题化合物。
实施例26：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸3-三氟甲基-苯基)-酰 胺
向11.0g(39.1mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸、5.9mL(47mMol)3-三氟甲基-苯胺、54mL(390mMol)Et3N和2.4g(19.6mMol)DMAP的200mL DMF溶液中滴加46mL(78mMol)丙基膦酸酐。2小时后将混合物真空浓缩，残留物用水和EtOAc稀释。分离水相并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经柱色谱(SiO2，CH2Cl2/EtOAc 2∶1→1∶1→1∶3)并自EtOAc结晶得到标题化合物：m.p.：243-244℃；MS：[M+1]+＝425；HPLC：AtRet＝12.6；元素分析：C、H、N、F。
实施例27：6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯 基)-酰胺
向300mg(0.92mMol)6-羟基-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步骤27.3)和138mg(0.92mMol)4，6-二氯嘧啶的9mL丙酮溶液中加入0.92mL NaOHaq.1N。将混合物于50℃搅拌120分钟并真空浓缩。将残留物溶于EtOAc和水中，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，己烷/EtOAc 85∶15→4∶1)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝437；TLC(己烷/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.42；HPLC：AtRet＝15.9。
原料制备如下：
步骤27.1：1-(4-苄氧基-2-羟基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
向4.44g(20.6mMol)2-氨基-5-苄氧基-苯酚[制备参见：WO 03/045925，第146页]的90mL THF溶液中滴加3.01mL(21.9mMol)3-三氟甲基-苯基异氰酸酯的90mL THF溶液。于室温下15小时后，将反应混合物在真空下部分浓缩，残留物重新溶于水和EtOAc中，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物溶于50mL沸腾的EtOAc中。加入40mL己烷并冷却至室温得到结晶的标题化合物：m.p.：184-185℃；MS：[M+1]+＝403；HPLC：AtRet＝15.3。
步骤27.2：6-苄氧基-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
向6.80g(16.9mMol)的1-(4-苄氧基-2-羟基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲的100mL DMF溶液中加入11.9mL(0.17Mol)二溴甲烷，随后加入小份的19.3g(59mMol)的Cs2CO3。于室温下10小时后，将反应混合物真空浓缩并将残留物溶于EtOAc和10％柠檬酸溶液中。将分离的水相用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将深棕色油状物溶于CH2Cl2/MeOH，然后加入28g SiO2并蒸发混合物。将得到的粉末置于色谱柱上(SiO2，己烷/EtOAc 3∶1)，用己烷/EtOAc 3∶1洗脱得到标题化合物，为油状物：MS：[M+1]+＝415；TLC(己烷/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.59；HPLC：AtRet＝17.2。
步骤27.3：6-羟基-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
将1.67g(4.0mMol)6-苄氧基-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的60mL THF溶液在0.9g Pd/C(10％，Engelhard 5125)存在下氢化。滤除催化剂，用THF洗涤，滤液用己烷稀释。部分浓缩得到结晶的标题化合物，将其过滤并用己烷洗涤：m.p.：173-174℃；MS：[M+1]+＝325；HPLC：AtRet＝13.3。
实施例28：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯 基)-酰胺
将150mg(0.34mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和45mg(0.69mMol)NaN3在2mL DMF中于60℃搅拌5小时得到6-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(MS：[M+1]+＝444)。冷却至室温后，加入35mg Pd/C(10％，Engelhard4505)，将混合物氢化30分钟。滤除催化剂，用DMF洗涤，滤液真空浓缩。经色谱(Combi Flash，己烷/EtOAc 1∶1→EtOAc)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝418；TLC(EtOAc)：Rf＝0.25；HPLC：AtRet＝12.0。
实施例29：6-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基- 苯基)-酰胺
在密封试管中，将0.43mMol 6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的2mL THF溶液和2mL甲基胺(2N的THF溶液)于室温下搅拌16小时。浓缩，经色谱(Combi Flash，CH2Cl2/MeOH99∶1→95∶5)并自己烷中结晶得到标题化合物：MS：[M+1]+＝432；TLC(CH2Cl2/MeOH 9∶1)：Rf＝0.34；HPLC：AtRet＝12.5。
实施例30：6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲 基-苯基)-酰胺
向冰冷的300mg(0.92mMol)6-羟基-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步骤27.3)和151mg(0.92mMol)2-氨基-4，6-二氯嘧啶的8mLDMF溶液中加入600mg(1.84mMol)Cs2CO3。然后将混合物于室温下搅拌4小时，于40℃搅拌1.5小时，最后真空浓缩。将残留物溶于EtOAc和水/盐水1∶1。将分离的水相用EtOAc萃取两次。有机层用水/盐水1∶1和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash；CH2Cl2/MeOH99∶1→95∶5)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝452/454；TLC(CH2Cl2/MeOH9∶1)：Rf＝0.51；HPLC：AtRet＝15.3。
实施例31：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯 基)-酰胺
如实施例14所述将38mg 6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺氢化得到标题化合物：MS：[M+1]+＝418；HPLC：AtRet＝12.5。
实施例31A：6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲 基-苯基)-酰胺
向650mg(1.90mMol)6-羟基-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺的15mL丙酮溶液中滴加2.5mL 1N NaOHaq.，随后加入325mg(2.18mMol)4，6-二氯嘧啶的5mL丙酮溶液。75分钟后，将反应混合物真空浓缩并将残留物溶于EtOAc、水和盐水中。分离水相并用EtOAC萃取两次。有机层用2份水/盐水1∶1和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，CH2Cl2/EtOAc 97∶3→9∶1)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝455/457；TLC(CH2Cl2/EtOAc 9∶1)：Rf＝0.26；HPLC：AtRet＝16.3。
原料制备如下：
步骤31A.1：1-(4-苄氧基-2-羟基-苯基)-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲
向3.01g(14mMol)2-氨基-5-苄氧基-苯酚[制备参见：WO 03/045925，第146页]的60mL THF溶液中滴加2.11mL(14.8mMol)4-氟-3-三氟甲基-苯基异氰酸酯的50mL THF溶液。于室温下1.5小时后，将反应混合物在真空中部分浓缩，将残留物重新溶于水和EtOAc中。分离有机层并用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩至体积≈80mL。加入50ml己烷得到结晶的标题化合物：m.p.：188-191℃，MS：[M+1]+＝421；TLC(己烷/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.31。
步骤31A.2：6-苄氧基-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
将12.5g(38.3mMol)Cs2CO3加到4.6g(10.9mMol)1-(4-苄氧基-2-羟基-苯基)-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲的100mL DMF溶液中，随后加入7.6mL(109mMol)CH2Br2。将此深绿色混合物于室温下搅拌13小时，于50℃搅拌70分钟。然后将其真空浓缩，将残留物重新溶于EtOAc和10％柠檬酸溶液中。将分离的水相用EtOAc萃取两次。有机层用2份水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，加入SiO2后浓缩。将得到的粉末置于色谱柱(SiO2)的顶端，将标题化合物用己烷/EtOAc 4∶1洗脱：m.p.：144-146℃；MS：[M-1]＝431；TLC(己烷/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.57。
步骤31A.3：6-羟基-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
将1.69g(3.91mMol)6-苄氧基-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺的60mL THF溶液在0.85g Pd/C(10％，Engelhard 5125)存在下氢化，过滤，滤液部分浓缩，用≈15mL己烷稀释并冷却至0℃得到结晶的标题化合物：m.p.：171-172℃；MS：[M-1]＝341；HPLC：AtRet＝13.7。
实施例31B：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟 甲基-苯基)-酰胺
将50mg(0.11mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和14.3mg(0.22mMol)NaN3的1.5mL DMF溶液于60℃搅拌5小时得到6-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(MS：[M-1]＝460)。冷却至室温后加入13mg Pd/C(10％，Engelhard 4505)，将混合物氢化过夜。滤除催化剂，用DMF洗涤并将滤液真空浓缩。经色谱(Combi Flash，CH2Cl2/EtOAc 3∶2→EtOAc)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝436；TLC(EtOAc)：Rf＝0.22；HPLC：AtRet＝12.5。
实施例32：6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-4-氯- 苯基)-酰胺
向冰冷的161mg(0.51mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步骤13.1)的5mL DMF溶液中加入75μL(0.68mMol)NMM和127μL(0.85mMol)DEPC，随后加入0.30g(1.5mMol)的2-氯-5-氨基-三氟甲苯和催化量的DMAP。于室温下搅拌20小时后，将溶液倒入水和EtOAc中，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经柱色谱(SiO2，EtOAc/己烷2∶8→3∶7)，将含有组分的产物部分浓缩以结晶。过滤并用己烷洗涤得到标题化合物：MS：[M+1]+＝493/495；HPLC：AtRet＝16.7。
实施例32A：6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3- 三氟甲基-苯基)-酰胺
将231mg(0.675mMol)6-羟基-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步骤31A.3)和122mg(0.742mMol)2-氨基-4，6-二氯嘧啶溶于7mLDMF中。然后加入440mg(1.35mMol)Cs2CO3，将混合物于室温下搅拌24小时。真空浓缩后，将残留物重新溶于EtOAc和水/盐水1∶1中。将水层分离并用EtOAc萃取两次。有机相用水/盐水1∶1和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，CH2Cl2/THF 97∶3→9∶1)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝470/472；TLC(CH2Cl2/THF 9∶1)：Rf＝0.30；HPLC：AtRet＝15.7。
实施例32B：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟 甲基-苯基)-酰胺
将59mg(0.126mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和0.17mL(1.2mMol)Et3N的6mL THF溶液在25mg Pd/C(Engelhard 4505)存在下氢化。将混合物过滤，滤液浓缩并将残留物重新溶于EtOAc和水中。将水层分离并用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并部分浓缩。加入DIPE得到结晶的标题化合物：MS：[M+1]+＝436；HPLC：AtRet＝12.6。
实施例33：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-4-氯-苯 基)-酰胺
将100mg(0.20mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-4-氯-苯基)-酰胺的10mL THF溶液和31μL(0.22mMol)Et3N在40mg Pd/C(10％，Engelhard 4505)存在下氢化。滤除催化剂，滤液浓缩并将残留物用EtOAc和H2O稀释。水层用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经反相MPLC得到标题化合物：MS：[M+1]+＝459；HPLC：AtRet＝13.3。
实施例34(a)-(b)：根据相似的方法(参见实施例46-50)可以得到下列衍生物：
实施例35：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基- 甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
向50mg(0.178mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步骤15.1)和53mg(0.19mMol)4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-3-三氟甲基-苯胺的2mLDMF溶液中加入198μL(1.42mMol)Et3N、156μL(0.267mMol)丙基膦酸酐和10mg DMAP。3天后，将混合物倒入水和EtOAc中，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经反相色谱并自DIPE/己烷中结晶得到标题化合物：MS：[M+1]+＝537；TLC(EtOAc/EtOH/NH3 aq 80∶20∶1)：Rf＝0.38；HPLC：AtRet＝9.2；元素分析：C、H、N、F。
实施例36：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3，4-二(三氟甲基)-苯 基]-酰胺
向100mg(0.356mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步骤15.1)和89.6mg(0.39mMol)3，4-二(三氟甲基)-苯胺的4mL DMF溶液中加入396μL(2.75mMol)Et3N、312μL(0.53mMol)丙基膦酸酐和10mg DMAP。16小时后，将混合物倒入水和EtOAc中，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，EtOAc/己烷1∶1→EtOAc)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝493；TLC(EtOAc)：Rf＝0.54；HPLC：AtRet＝12.6。
实施例37：下列化合物可以根据与实施例35和36相似的方法获得。
Figure G2009102058612D0000521
1)TLC(EtOAc)；
2)TLC(己烷/EtOAc 1∶3)；
3)TLC(EtOAc/CH2Cl2 9∶1)；
4)TLC(EtOAc/CH2Cl2 4∶1)；
5)TLC(CH2Cl2/EtOH 19∶1)；
6)TLC(CH2Cl2/EtOH 9∶1)；
＊)3-环丙基-苯胺参见：Tet.Lett.43(2002)，6987；
＊＊)根据Tet.Lett.43(2002)，6987中所述相似的方法自3-溴-4-氟-苯胺制备3-环丙基-4-氟-苯胺：TLC(己烷/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.15；
＊＊＊)3-(α，α-二氟乙基)-苯胺参见：DE2130452实施例12b
实施例38：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-环丙基-4-氟-苯基)- 酰胺
向267mg(0.95mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步骤25.3)和172mg(1.14mMol)3-环丙基-4-氟-苯胺的5mL DMF溶液中加入1.32mL(9.5mMol)Et3N、1.11mL(1.9mMol)丙基膦酸酐和51mg DMAP。1小时后，将混合物倒入水和EtOAc中，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，CH2Cl2/EtOH 99∶1→19∶1)得到标题化合物：mp.：256-257℃；元素分析：C、H、N、F。
实施例39：下列化合物可以根据与实施例38相似的方法获得(最终需要较长的反应时间)。
Figure G2009102058612D0000541
Figure G2009102058612D0000542
1)TLC(EtOAc/CH2Cl21∶1)；
2)TLC(EtOAc/CH2Cl29∶1)；
3)TLC(EtOAc/EtOH/NH3 aq 80∶20∶1)；
4)TLC(EtOAc/CH2Cl24∶1)；
5)TLC(CH2Cl2/EtOH 19∶1)；
＊)3-环丙基-苯胺参见：Tet.Lett.43(2002)，6987；
＊＊)3-(α，α-二氟乙基)-苯胺参见：DE2130452实施例12b
实施例40：6-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-吗啉-4-基-3-三氟 甲基-苯基)-酰胺
向295.3mg(1.00mMol)6-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸和295mg(1.2mMol)4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯胺的5mL DMF溶液中加入1.39mL(10mMol)Et3N、1.17mL(2.0mMol)丙基膦酸酐和50mg(0.4mMol)DMAP。30分钟后，将混合物倒入水和EtOAc中，分离水相并用EtOAc萃取三次。有机层用水和盐水洗涤三次，干燥(Na2SO4)并浓缩。经柱色谱(SiO2，CH2Cl2/EtOH 95∶5)得到标题化合物：mp.：156-157℃；MS：[M+1]+＝524。
原料制备如下：
步骤40.1：6-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸
向8.1g(27mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步骤25.1)的100mL THF溶液中加入200mL的2M甲胺的THF溶液。于室温下3天后，将混悬液在真空中部分浓缩，滤出固体并用醚洗涤。将溶于300mL水的粗产物用活性炭处理并过滤。将滤液用1N HCl酸化至pH 1，滤出形成的沉淀，用水洗涤并干燥。在醚中反复搅拌并随后过滤得到标题化合物：m.p.：267-268℃；MS：[M+1]+＝296。
实施例41：下列化合物可以根据与实施例40相似的方法获得。
Figure G2009102058612D0000561
Figure G2009102058612D0000562
Figure G2009102058612D0000571
1)TLC(CH2Cl2/MeOH 19∶1)；
2)TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3 aq 90∶10∶1)；
3)TLC(CH2Cl2/丙酮2∶1)；
4)TLC(CH2Cl2/EtOH 19∶1)；
＊)3-环丙基-苯胺参见：Tet.Lett.43(2002)，6987
实施例42：6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
历经20分钟向8.38g(27.9mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步骤25.1)、31mL(223mMol)Et3N和1g(8mMol)DMAP的100mL冰冷的DMF溶液中滴加24.4mL(41.8mMol)丙基膦酸酐的25mL DMF溶液，随后加入3.83mL(30.6mMol)3-三氟甲基-苯胺的25mL DMF溶液。于室温下90分钟后，将混合物于40℃真空中部分浓缩。得到的残留物用水和EtOAc稀释，将水层分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经柱色谱(SiO2，CH2Cl2/THF99∶1→CH2Cl2/THF/Et3N 98∶1∶1)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝444；TLC(CH2Cl2/THF 99∶1)：Rf＝0.17；HPLC：AtRet＝16.8。
实施例43：6-(6-氰基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰 胺
向3.3g(7.4mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的80mL DMSO和20mL水的溶液中加入0.42g(3.7mMol)1，4-重氮二环并[2，2，2]辛烷和1.0g(15mMol)KCN。将混合物于55℃搅拌30分钟，然后用水、盐水和EtOAc稀释。分离水相并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残留物重新溶于CH2Cl2中，加入SiO2后再次浓缩。将得到的粉末置于SiO2柱的顶端。用CH2Cl2/EtOAc 98∶2→93∶7洗脱，部分浓缩并通过加入己烷结晶得到标题化合物：m.p.：167℃；MS：[M+1]+＝435；元素分析：C、H、N、F。
实施例44：6-(6-氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯 基)-酰胺
将830mg(1.91mMol)6-(6-氰基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的40mL THF溶液和7.3mL NH3 aq 25％在0.7gRaney-Nickel(Degussa B 113W)存在下氢化。自反应混合物中分离水层并用EtOAc萃取。有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。将该残留物重新溶于EtOAc/丙酮中，加入SiO2后再次浓缩。将得到的粉末置于SiO2柱的顶端。用EtOAc/丙酮/Et3N 80∶20∶0→80∶20∶1→60∶40∶1洗脱，部分浓缩并通过加入己烷结晶得到标题化合物：MS：[M+1]+＝439；TLC(EtOAc/丙酮2∶1+NH3 aq)：Rf＝0.35；HPLC：AtRet＝12.5。
实施例45：{6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4- 基甲基}-氨基甲酸甲酯
将100mg(0.23mMol)6-(6-氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺、175μL(1.2mMol)Et3N、60μL(0.77mMol)氯甲酸甲酯和痕量DMAP在3mL THF中的混悬液于室温下搅拌过夜。将混合物倒入水和EtOAc中，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，己烷/EtOAc 7∶3→1∶1)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝497；TLC(EtOAc/己烷2∶1)：Rf＝0.35；HPLC：AtRet＝14.9。
实施例46：6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4- 甲酸乙酯
于高压釜中在120bar的CO气氛下制备5.36g(12.07mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(实施例42)、3.4mL(24mMol)Et3N和1.35g PdCl2[P(C6H5)3]2在80mL乙醇中的混合物。然后将其于110℃加热30小时。冷却至室温后，将混合物用EtOH稀释并过滤。残留物用EtOH用力洗涤并将滤液浓缩。经柱色谱(SiO2，CH2Cl2/EtOAc19∶1→9∶1)并部分浓缩得到结晶的标题化合物：m.p.：194℃；元素分析：C、H、N、F。
实施例47：6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4- 甲酸
向溶于9mL THF的0.36g(0.75mMol)6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯中加入1.15mL的1M LiOH水溶液。室温下2小时后，将混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc、水和1NNaOH溶液的混合物中。将水层分离并用EtOAc萃取。有机相用稀释的NaOH溶液洗涤并丢弃。合并的水层用2N HCl酸化并用EtOAc萃取两次。这些有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。自DIPE结晶得到标题化合物：MS：[M+1]+＝454。
实施例48：6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4- 甲酸二甲基酰胺
向200mg(0.435mMol)的6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸锂、612μL(4.4mMol)Et3N、24mg(0.2mMol)DMAP和24mg(0.53mMol)Me2NH的7mL DMF溶液中加入516μL(0.88mMol)丙基膦酸酐。室温下2.5小时后，将混合物用水和EtOAc稀释，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，己烷/EtOAc 3∶2→2∶3)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝481；TLC(CH2Cl2/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.18；HPLC：AtRet＝15.8。
实施例49：6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4- 甲酸酰胺
向207mg(0.43mMol)6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯(实施例46)的12mL CH3CN和5mL THF溶液中加入5mL的NH3(25％的水溶液)。将混合物在密闭的容器中于室温下搅拌7小时，形成沉淀。过滤并用CH3CN洗涤得到标题化合物：MS：[M-1]＝451；HPLC：AtRet＝15.2；元素分析：C、H、N、F。
实施例50：6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4- 甲酸甲基酰胺
向200mg(0.435mMol)的6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸锂、609μL(4.35mMol)Et3N、24mg(0.2mMol)DMAP和260μL(2M的THF溶液，0.52mMol)MeNH2的7mL DMF溶液中加入510μL(0.87mMol)丙基膦酸酐。于室温下1小时后，将混合物用水和EtOAc稀释，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，CH2Cl2/EtOAc 4∶1)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝467；TLC(EtOAc)：Rf＝0.55；HPLC：AtRet＝15.7。
实施例51：6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4- 甲酸异丙基酰胺
向197mg(0.41mMol)6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯(实施例46)的10mL THF溶液中加入7μL(0.4mMol)H2O和0.7mL(8mMol)异丙基胺。将该混合物在密闭的容器中于45℃搅拌5天。经反相色谱得到标题化合物：m.p.：205-208℃；MS：[M+1]+＝495；元素分析：C、H、N、F。
实施例52：6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯 基)-酰胺
向1.16g(2.41mMol)6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯(实施例46)的40mL叔丁醇溶液中加入218mg(5.76mMol)NaBH4，将混合物于70℃搅拌1小时。然后加入另外的109mgNaBH4并于80℃再搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，将残留物重新溶于EtOAc和饱和的NaHCO3中。将分离的水相用EtOAc萃取两次。有机层用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并加入SiO2后浓缩。将该粉末置于SiO2柱的顶端(CH2Cl2/EtOAc 2∶1→1∶1→EtOAc)：开始时先将副产物6-(6-甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺洗脱下来{MS：[M+1]+＝424；TLC(CH2Cl2/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.33；HPLC：AtRet＝15.1}，然后洗脱标题化合物：m.p.：183-184℃；MS：[M+1]+＝440；TLC(CH2Cl2/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.13；HPLC：AtRet＝14.3；元素分析：C、H、N、F。
实施例53：6-(6-氯甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)- 酰 胺
将1.0mL(13.9mMol)SOCl2通过注射器加到610mg(1.39mMol)6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的50mLCH3CN和10mL THF溶液中。室温下15分钟后，将该溶液倒入75mL饱和的NaHCO3和75mL水中，然后真空中部分浓缩。将形成的沉淀滤出并用水洗涤，得到标题化合物：m.p.：178-181℃；MS：[M+1]+＝458/460；元素分析：C、H、N、F。
实施例54：6-(6-甲氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯 基)-酰胺
在密封的试管中，将150mg(0.328mMol)6-(6-氯甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺、10mg(0.067mMol)NaI和0.8mL甲基胺(2M的THF溶液)在8mL THF中的混合物于80℃搅拌2.5小时。将反应混合物真空浓缩，残留物重新溶于EtOAc和饱和NaHCO3/H2O 1∶1中。分离的水相用EtOAc萃取两次。有机层用饱和的NaHCO3/H2O 1∶1和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，EtOAc/(THF+2％Et3N)19∶1→1∶1)得到标题化合物：m.p.：141-143℃；MS：[M+1]+＝453；元素分析：C、H、N。
实施例55：6-(6-二甲氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基- 苯基)-酰胺
在密封的试管中，将150mg(0.328mMol)6-(6-氯甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺、134mg(1.64mMol)二甲基胺盐酸盐、10mg(0.067mMol)NaI、687μL(4.9mMol)Et3N和8mL THF的混合物于80℃搅拌4.25小时。采用如实施例54所述相似的过程得到标题化合物：m.p.：180-181℃；MS：[M+1]+＝467；元素分析：C、H、N、F。
实施例56：{6-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基硫烷基]- 嘧啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯
向冰冷的127mg(0.32mMol)6-(6-叔丁氧基羰基氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸和86mg(0.48mMol)4-氟-3-三氟甲基-苯胺的3mL DMF溶液中加入446μL(3.2mMol)Et3N、0.37mL(0.63mMol)丙基膦酸酐和4mgDMAP。室温下2小时后，将混合物倒入水和EtOAc中，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并浓缩。自沸腾的CH3CN中重结晶得到标题化合物：MS：[M+1]+＝559；TLC(己烷/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.47；元素分析：C、H、N、F。
原料制备如下：
步骤56.1：6-(6-氯-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸
将894mg(6.0mMol)4，6-二氯-嘧啶和1021mg(5.0mMol)6-巯基-萘-1-甲酸[如J.Med.Chem.32(1989)，2493所述制备，经色谱(Combi Flash；己烷/EtOAc 7∶3→3∶2)纯化：m.p.：212-213℃]混悬于16mL丙酮中。然后加入16mL的1N NaOH水溶液。室温下5分钟后，将得到的溶液倒入200mL的1N HCl的水溶液中，用EtOAc萃取三次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经柱色谱(SiO2，CH2Cl2/EtOAc 1∶2)并自EtOAc/己烷结晶得到标题化合物：m.p.：209℃；MS：[M+1]＝317。
步骤56.2：6-(6-叔丁氧基羰基氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸
通过蒸发和充N2将195mg(0.61mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸和495mg(1.52mMol)Cs2CO3的5mL二噁烷混悬液反复脱气。然后依次加入10.9mg(0.019mMol)4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨、5.6mg(0.006mMol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)CHCl3加合物和85.8mg(0.73mMol)氨基甲酸叔丁基酯。于110℃搅拌4小时后，加入另外的10.9mg 4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨和5.6mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)CHCl3加合物，继续搅拌5小时。然后将冷却的混合物倒入EtOAc和5％柠檬酸水溶液中，将水层分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，CH2Cl2/EtOAc99∶1→CH2Cl2/(EtOAc+1％HOAc)4∶1)得到标题化合物：m.p.：208-209℃；MS：[M-1]＝396。
实施例57：6-(6-氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯 基)-酰胺
向80mg(0.14mMol){6-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基硫烷基]-嘧啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯的2mL二噁烷溶液中加入2mL的2M HCl的二噁烷溶液。室温下9小时后，将溶液用EtOAc和饱和的NaHCO3/H2O 1∶1稀释。分离水相并用EtOAc萃取两次。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，CH2Cl2/EtOAc4∶1→1∶4)并自EtOAc/己烷结晶得到标题化合物：m.p.：221℃；MS：[M+1]+＝459；TLC(CH2Cl2/EtOAc 1∶2)：Rf＝0.25。
实施例58：6-(6-氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)- 酰胺
向1.65g(5.55mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸、832μL(6.66mMol)3-三氟甲基-苯胺、7.87mL(56.5mMol)Et3N和291mg(2.38mMol)DMAP的30mL DMF溶液中滴加6.8mL(11.6mMol)丙基膦酸酐。室温下1小时后，将混合物倒入水和EtOAc中，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并加入SiO2后浓缩。将得到的粉末置于SiO2柱的顶端(CH2Cl2/EtOAc 9∶1)，标题化合物用CH2Cl2/EtOAc 4∶1→3∶7洗脱：m.p.：205℃；MS：[M+1]+＝441；TLC(CH2Cl2/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.16；HPLC：AtRet＝13.0。
原料制备如下：
步骤58.1：6-(6-氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸
将1.00g(7.72mMol)4-氨基-6-氯-嘧啶、1.74g(8.5mMol)6-巯基-萘-1-甲酸、10.8g K3PO4和35mg(0.23mMol)NaI在50mL NMP中的混合物于110℃搅拌2.5小时。然后将混合物倒入230mL的5％柠檬酸水溶液中，滤出粗产物并用水洗涤。在沸腾的异丙醇中搅拌并过滤得到标题化合物：m.p.：264-266℃；MS：[M+1]+＝298。
实施例59：6-(6-氨基-嘧啶-4-亚磺酰基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)- 酰胺
向100mg(0.227mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的3mL CH3COOH/H2O 1∶1混悬液中加入0.1mL的35％H2O2溶液。室温下16小时后，加入另外的80μL的H2O2，于60℃继续搅拌4小时。冷却至室温后，过滤，洗涤并干燥(HV，100℃)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝457；HPLC：AtRet＝13.3；IR：1042cm-1(S＝O)。
实施例60：6-(6-氨基-嘧啶-4-磺酰基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰 胺
历经30分钟向110mg(0.25mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的5mL CH3COOH溶液中滴加0.20g(1.26mMol)KMnO4的7.5mL H2O溶液。将混合物倒入200mL的2.5％Na2SO3水溶液中。滤出沉淀的固体，用水洗涤并干燥。经色谱(Combi Flash，EtOAc/CH2Cl2 3∶7→7∶3)并自醚中结晶得到标题化合物：m.p.：229-231℃；MS：[M+1]+＝473；IR：1156/1125cm-1(O＝S＝O)。
实施例61：6-(6-氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲氧基-苯 基)-酰胺
向95mg(0.32mMol)6-(氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸、85mg(0.48mMol)3-三氟甲氧基-苯胺、446μL(3.2mMol)Et3N和4mg(0.03mMol)DMAP的3mL DMF中加入0.37mL(0.63mMol)丙基膦酸酐。室温下3小时后，将反应混合物如实施例58所述操作，得到标题化合物：m.p.：197-199℃；MS：[M+1]+＝457。
实施例62：6-(吡啶-4-基-甲基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
通过蒸发和充N2将22.4mg(0.10mMol)Pd(O2CCH3)2、52.6mg(0.20mMol)三苯膦、151mg(0.33mMol)6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和229.3mg(1.08mMol)K3PO4的3mL甲苯混合物反复脱气。然后加入59mg(0.36mMol)4-氯甲基-吡啶盐酸盐，将混合物于80℃搅拌20小时，加入另外的18.5mg(0.082mMol)Pd(O2CCH3)2和43.1mg(0.164mMol)三苯膦。于110℃下3小时后，将反应混合物倒入水和EtOAc中。分离水相并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱[CombiFlash，CH2Cl2→CH2Cl2/(MeOH+10％NH3 aq)9∶1]得到标题化合物：MS：[M+1]+＝425；HPLC：AtRet＝12.7。
原料制备如下：
步骤62.1：三氟-甲磺酸5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基 酯
将0.94g(5.0mMol)6-羟基-萘-1-甲酸在50mL CH2Cl2、25mL二噁烷和2.4mL(30mMol)吡啶混合物中冷却至-78℃。然后滴加1.98mL(12mMol)三氟-甲磺酸酐的5mL CH2Cl2溶液，将混合物温热至室温。5小时后，加入溶于5mL CH2Cl2中的1.43g(8.0mMol)4-氟-3-三氟-苯胺，继续搅拌过夜。将形成的沉淀滤出并丢弃，滤液用EtOAc和饱和NaHCO3/H2O1∶1稀释。将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经柱色谱(SiO2，甲苯/EtOAc 199∶1→9∶1)并部分浓缩得到结晶的标题化合物：m.p.：171-172℃；MS：[M-1]＝480。
步骤62.2：6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-1-甲酸 (4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
通过蒸发充N2将1.203g(2.5mMol)三氟-甲磺酸5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基酯、762mg(3.0mMol)4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷]和736mg(7.5mMol)乙酸钾的12mLDMF混合物反复脱气。然后加入100mg(0.12mMol)的[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)的二氯甲烷复合物，将混合物于80℃搅拌3小时。将混合物用EtOAc和H2O稀释，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，CH2Cl2/己烷1∶1；将粗产物以在CH2Cl2中的溶液加到预处理柱上并用CH2Cl2/己烷1∶1→CH2Cl2快速洗脱)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝460；TLC(CH2Cl2)：Rf＝0.30；HPLC：AtRet＝18.3。
实施例63：6-(2-甲基-吡啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰 胺
向331mg(1.0mMol)6-羟基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的0.375mL DMF和1.37mL DMPU(二甲基-丙烯脲)的溶液中加入180mg(1.1mMol)4-氯-2-甲基-吡啶，随后加入336mg(3mMol)叔丁醇钾。将此深色的粘稠混合物于100℃搅拌3天。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。剩余的DMPU和DMF在Kugelrohr设备(100℃，真空)上蒸馏除去。残留物经快速色谱在硅胶柱上并用EtOAc洗脱。浓缩纯样品得到结晶的标题化合物：MS：[M+1]+＝423；TLC(EtOAc)：Rf＝0.5；HPLC：EtRet＝3.42。
原料制备如下：
步骤63.1：6-羟基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
历经20分钟向冰冷的17.2g(65mMol)6-羟基-萘-1-甲酸和9.9g(65mMol)HOBT的260mL的THF溶液中滴加14.4g(70.2mMol)DCC的45mL THF溶液。将反应混合物于0℃搅拌15分钟，室温下搅拌1小时。过滤移除形成的固体，用少量冷的THF洗涤。滤液蒸发，残留物用EtOAc/己烷4∶6研磨。滤出结晶的活化酯并干燥。将9.15g的该活化酯(30mMol)溶于80mL THF中，用3.5mL(30mMol)3-三氟甲基-苯胺处理。回流24小时后，加入另外的0.35mL(3mMol)3-三氟甲基-苯胺，将混合物再回流24小时。除去溶剂，残留物经硅胶快速色谱用EtOAc/己烷4∶6洗脱。将纯组分蒸发，残留物用石油醚研磨。将结晶的标题化合物过滤并干燥：MS：[M+1]+＝332；TLC(EtOAc/己烷4∶6)：Rf＝0.53；HPLC：EtRet＝3.8。
实施例64：4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-吡啶-2- 甲酸丁基酯
将993mg(3.0mMol)6-羟基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺、10mL正丁醇、1.286g(7.5mMol)4-氯-吡啶-2-甲酸甲酯、0.5mL(3.6mMol)三乙胺和10mg 4-二甲氨基-吡啶的混合物于回流下加热5天。冷却后将混合物蒸发，用EtOAc稀释并用稀盐酸洗涤。EtOAc相经硫酸钠干燥，浓缩，残留物经快速色谱，在硅胶柱上用EtOAc/己烷4∶6洗脱。蒸发纯的样品得到结晶的标题化合物：m.p.：128-130℃；MS：[M+1]+＝509；TLC(EtOAc)：Rf＝0.27；HPLC：EtRet＝4.57。
实施例65：4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-吡啶-2- 甲酸甲酰胺
将101mg(0.2mMol)4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-吡啶-2-甲酸丁酯和1.0mL的33％甲胺溶液在乙醇中加热回流1小时。将混合物冷却，浓缩，残留物经快速色谱，在硅胶柱上用EtOAc/己烷6∶4洗脱。将纯的样品蒸发得到结晶的标题化合物：m.p.：175-177℃；MS：[M+1]+＝466；HPLC：EtRet＝4.18。
采用与前面实施例相同的方法合成下列化合物：
实施例66：4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-吡啶-2- 甲 酸酰胺
得到标题化合物，为固体：m.p.：117-120℃；MS：[M+1]+＝452；TLC(EtOAc/己烷6∶4)：Rf＝0.3；HPLC：EtRet＝3.91。
实施例67：4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-吡啶-2- 甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺
得到标题化合物，为固体：m.p.：80-82℃；MS：[M+1]+＝523；TLC(二氯甲烷/乙醇9∶1和1％浓氨水)：Rf＝0.3；HPLC：EtRet＝3.46。
实施例68：6-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰 胺
向60mg(0.11mMol){4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁基酯的1mL二噁烷溶液中加入30μL(0.12mMol)的4N盐酸的二噁烷溶液，将得到的溶液回流加热8小时。将二噁烷蒸发，残留物在EtOAc和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配。水相用EtOAc萃取。合并的EtOAc相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。残留物经快速色谱，在硅胶柱上用含有1％浓氨水的二氯甲烷/乙醇95∶5洗脱。蒸发纯的样品得到结晶的标题化合物：m.p.：222-224℃；MS：[M+1]+＝424；TLC(二氯甲烷/乙醇95∶5和1％浓氨水)：Rf＝0.3；HPLC：EtRet＝3.46。
原料制备如下：
步骤68.1：4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-吡啶-2-甲 酸
将165mg(0.32mMol)4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-吡啶-2-甲酸丁基酯溶于6mL乙醇中，用0.34mL的1N氢氧化钠溶液处理。将混悬液回流加热2小时，冷却并蒸发溶剂。残留物用EtOAc研磨并过滤。固体溶于少量的水并用2N盐酸酸化(pH～5)。用EtOAc萃取，随后用硫酸钠干燥EtOAc萃取液并蒸发溶剂得到纯的标题化合物：MS：[M+1]+＝453；TLC(EtOAc/己烷4∶6)：Rf＝0.35；HPLC：EtRet＝3.29。
步骤68.2：{4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-吡啶-2- 基}-氨基甲酸叔丁基酯
将113mg(0.25mMol)4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-吡啶-2-甲酸、1.5mL叔丁醇、0.07mL(0.3mMol)phosphorazidic acid二苯基酯和0.04mL(0.03mMol)三乙胺的混合物加热回流4小时。蒸发溶剂，将残留物溶于EtOAc，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并再浓缩。残留物经快速色谱，在硅胶柱上用EtOAc/己烷4∶6洗脱。蒸发纯的样品得到标题化合物：MS：[M+1]+＝524；TLC(EtOAc/己烷4∶6)：Rf＝0.35；HPLC：EtRet＝4.07。
实施例69：{4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-吡啶-2- 基}-氨基甲酸甲酯
于室温下，向42mg(0.1mMol)6-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和16μL(0.12mMol)三乙胺在1mL THF中的混合物中加入10μL(0.12mMol)氯甲酸甲酯。于室温下搅拌1小时后，将混合物用EtOAc稀释。然后将其用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。残留物经快速色谱，在硅胶柱上用EtOAc/己烷1∶1洗脱。富集组份经二次色谱后，得到纯的标题化合物，为固体：m.p.：230-232℃；MS：[M+1]+＝482；TLC(EtOAc/己烷1∶1)：Rf＝0.45；HPLC：EtRet＝3.69。
实施例70：6-[2-(2-氨基-嘧啶-4-基)-乙基]-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)- 酰胺
在12mg氧化镁和20mg 10％钯炭的5mL THF溶液存在下，将0.069g(0.148mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基乙炔基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺于室温下氢化。48小时后，滤除催化剂，将滤液蒸发。残留物经色谱用4g硅胶柱在Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)设备上采用梯度20％→100％EtOAc的己烷溶液为溶剂得到标题化合物，为无色固体：m.p.：225-227℃；MS：[M+1]+＝435；TLC(EtOAc)：Rf＝0.25；HPLC：EtRet＝3.43。
原料制备如下：
步骤70.1：三氟-甲磺酸5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基酯
将1.324g(4.0mMol)6-羟基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺溶于7.2mL的吡啶中，将溶液冷却至-10至-15℃。于同样的温度下，历经10分钟滴加0.824mL(5mMol)三氟磺酸酐。然后将混合物于0℃搅拌10分钟，再于室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入25mL的冰水中，充分搅拌数分钟，然后用叔丁基甲基醚萃取。合并有机相并用1N HCl和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至约15-20mL。将形成的混悬液冷却至5℃以完成结晶。过滤收集标题化合物并干燥：m.p.：177-178℃；MS：[M+1]+＝464；TLC(EtOAc/己烷3∶7)：Rf＝0.34；HPLC：EtRet＝4.90。
步骤70.2：6-三甲基甲硅烷基乙炔基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
在氮气下，将0.695g(1.5mMol)三氟-甲磺酸5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基酯、0.015g(0.079mMol)碘化铜(I)和17.4mg(0.0248mMol)二-(三苯膦)-二氯化钯在Schlenk设备中混和，于室温下用小心脱气的0.233mL(1.65mMol)乙炔基-三甲基甲硅烷和0.225mL(1.62mMol)三乙胺的5.6mL无水DMF溶液处理。将该澄清的黑色溶液于室温下放置16小时，然后减压蒸发DMF。残留物经色谱用40g硅胶柱在Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)设备上采用梯度0％→20％EtOAc的己烷为溶剂得到标题化合物，为棕褐色固体：m.p.：134-136℃；MS：[M+1]+＝412；TLC(EtOAc/己烷1∶4)：Rf＝0.28；HPLC：EtRet＝5.40。
步骤70.3：6-乙炔基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
于室温下将0.194g(0.47mMol)6-三甲基甲硅烷基乙炔基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺溶于3.8mL甲醇中。加入0.1g(0.724mMol)碳酸钾后，将混合物于室温下搅拌16小时。除去溶剂，将残留物在10mL的EtOAc和5mL的水之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。得到标题化合物，为棕色树脂：MS：[M+1]+＝340；HPLC：EtRet＝4.58。
步骤70.4：6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基乙炔基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯 基)-酰胺
将氮通过130mg(0.383mMol)6-乙炔基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和57mg(0.348mMol)2-氨基-4，6-二氯-嘧啶的1.3mL DMF溶液。10-15分钟后，加入3.5mg(0.0184mMol)碘化铜(I)、17.4mg(0.0248mMol)二-(三苯膦)-二氯化钯和52.2μL(0.375mMol)三乙胺，将混合物于室温和氮气气氛下搅拌16小时。减压除去DMF，残留物经色谱用12g硅胶柱在Combi-Flash CompanionTM (Isco Inc.)设备上采用梯度0％→50％EtOAc的己烷为溶剂得到标题化合物，为无色固体：m.p.：171-175℃；MS：[M+1]+＝465、467；TLC(EtOAc/己烷1∶1)：Rf＝0.31；HPLC：EtRet＝4.74。
实施例71：6-(6-氨基-嘧啶-4-基乙炔基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)- 酰胺
在装备有回流冷凝器、氮进气管和磁力搅拌器的三颈烧瓶中加入12.8mL的二甲氧基-乙烷和2.2mL的水。将氮气吹入溶液中达5分钟，然后加入33.3mg(0.184mMol)氯化钯、51.1mg(0.263mMol)碘化铜(I)和191mg(0.693mMol)三苯膦，将混合物于40℃加热。随后，加入0.412g(1mMol)6-三甲基甲硅烷基乙炔基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺、165mg(1.25mMol)4-氨基-6-氯嘧啶和629mg(4.5mMol)碳酸钾，将混合物于75℃搅拌15小时。冷却后，分离有机层，用2.5g的硅胶处理。除去溶剂，将粗产物置于硅胶上，经色谱用40g硅胶柱在Combi-Flash CompanionTM(IscoInc.)设备上采用梯度30％→100％EtOAc的己烷为溶剂得到标题化合物，为棕褐色固体：m.p.：217-220℃；MS：[M+1]+＝433；TLC(EtOAc/己烷1∶4)：Rf＝0.19；HPLC：EtRet＝3.36。
实施例71A：6-[(Z)-2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-乙烯基]-萘-1-甲酸(3-三氟甲 基-苯基)-酰胺
在常压下，采用10mg Lindlar催化剂将50mg(0.116mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基乙炔基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺在含有9.45μL(0.14mMol)乙二胺的1mL DMF中氢化。室温下72小时后，除去催化剂，蒸发溶剂。残留物经色谱用4g硅胶柱在Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)设备采用梯度60％→100％EtOAc的己烷为溶剂得到标题化合物，为无色树脂：MS：[M+1]+＝435；HPLC：FtRet＝3.23。
实施例71B：6-[(E)-2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-乙烯基]-萘-1-甲酸(3-三氟甲 基-苯基)-酰胺
制备CrSO4溶液：在氮气气氛下，将5g(12.7mMol)硫酸铬(III)氢氧化物溶于32mL水中，用1.3g的锌粉末处理。将混合物于室温下搅拌过夜，得到蓝绿色溶液。
将21.6mg(0.05mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基乙炔基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺溶于2mL的DMF中，在氮气下用180μL上述CrSO4溶液处理。将混合物于室温下搅拌40小时，然后用0.5mL的2N碳酸钠溶液处理。将得到的混悬液过滤，蒸发滤液。将粗品产物置于硅胶上，经色谱用4g硅胶柱在Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)设备上采用梯度30％→100％EtOAc的己烷为溶剂。得到含有约20％Z-异构体的标题化合物，为无色物质：MS：[M+1]+＝435；TLC(EtOAc)：Rf＝0.17；HPLC：EtRet＝3.34。
实施例72：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯 基)-酰胺(方法A)
在密封的试管中，将50mg(0.19mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸、69.1μL(0.56mMol)3-氨基三氟甲苯和128.9μL(0.93mMol)Et3N的1mL DMF溶液采用131μL(0.22mMol)的丙基膦酸酐(约50％的DMF溶液)处理并于室温下搅拌过夜。将反应混合物直接用反相制备-HPLC(Waters系统)纯化得到标题化合物，为其TFA盐：MS：[M+1]+＝414；HPLC：FtRet＝1.78。
原料制备如下：
步骤72.1：6-羟基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在密封的烧瓶中，将10.0g(35.6mMol)6-苄氧基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(根据文献方法合成：M.Fedouloff和al.Bioorg.Med.Chem.9，2001，2119-2128)、2.26g(35.6mMol)甲酸铵和3.78g Pd/C 10％在200mL EtOH中的混合物于室温下搅拌1小时。滤除催化剂并用热MeOH洗涤。蒸发滤液得到标题化合物：MS：[M+1]+＝192；HPLC：FtRet＝1.13。
步骤72.2：6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
向6.2g(32.4mMol)6-羟基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯的50mL丙酮溶液中加入35.7mL(35.7mMol)1N NaOH和4.8g(32.4mMol)4，6-二氯嘧啶。将反应混合物于室温下搅拌1小时，在此期间产物沉淀。过滤反应混合物，将固体用冷的丙酮/水1∶1洗涤，然后用Et2O洗涤得到标题化合物(无需进一步纯化可直接使用)：MS：[M+1]+＝304；HPLC：FtRet＝1.94。
步骤72.3：6-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
将7.0g(23.0mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯和3.0g(46.1mMol)NaN3在75mL DMF中的混合物于60℃搅拌2.5小时。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2，梯度洗脱，己烷/EtOAc 8∶2→4∶6)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝311；HPLC：FtRet＝2.07。
步骤72.4：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在密封的烧瓶中，将3.4g(11.0mMol)6-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、1.4g(22.1mMol)甲酸铵和1.2g Pd/C 10％在65mLEtOH中的混合物于室温下搅拌1小时。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，用MeOH洗涤。蒸发滤液得到标题化合物(无需进一步纯化可直接使用)：MS：[M+1]+＝285；HPLC：FtRet＝1.08。
步骤72.5：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸
将3.38g(11.9mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯和5.04g(118.9mMol)LiOH·H2O的136mL MeOH/H2O 5∶3的混悬液于80℃搅拌4小时。将该澄清的溶液冷却至室温，通过加入6.7mL(178.0mMol)甲酸酸化，减压浓缩。残留物在水中稀释，将形成的固体过滤并用水洗涤得到标题化合物：MS：[M+1]+＝271；HPLC：FtRet＝0.69。
实施例73：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸(3-甲氧基-苯基)- 酰胺(方法B)
将50mg(0.19mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸、68.0mg(0.56mMol)3-甲氧基苯基胺、102.0μL(0.93mMol)NMM和106mg(0.22mMol)HATU的1mL DMF溶液于室温下搅拌过夜。将反应混合物直接经反相制备-HPLC(Waters系统)纯化得到标题化合物，为其TFA盐：MS：[M+1]+＝376；HPLC：FtRet＝1.40。
实施例74：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基 -苯基)-酰胺(方法C)
将50mg(0.19mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸的2mL二噁烷混悬液用134.6μL(1.85mMol)SOCl2处理并在回流下搅拌2小时。将反应混合物减压蒸发形成粗品酰氯。向粗品酰氯的2mL NMP溶液中加入35.6μL(0.278mMol)4-氟-3-(三氟甲基)苯胺和306μL(2.78mMol)NMM。将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后直接经反相prep-HPLC(Waters系统)纯化。冻干后得到标题化合物，为其TFA盐：MS：[M+1]+＝432；HPLC：GtRet＝2.83。
实施例75：下列化合物可以根据与实施例72、73或74相似的方法获得。
Figure G2009102058612D0000731
Figure G2009102058612D0000732
Figure G2009102058612D0000741
实施例76：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲 基-苯基)-酰胺
在密闭的烧瓶中，将16mg(0.038mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的1mL NMP和1mL NH4OH 25％的溶液于120℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物，为其TFA盐：MS：[M+1]+＝428；HPLC：FtRet＝1.87。
原料制备如下：
步骤76.1：6-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
向2.33g(8.28mMol)6-苄氧基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯的20mL DMF溶液中加入4.05g(12.42mMol)Cs2CO3和1.03mL(16.57mMol)MeI，将混合物于60℃搅拌3小时。将反应中间物用EtOAc和水稀释，水相用EtOAc萃取三次。合并的有机部分用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。经硅胶Combiflash色谱(梯度洗脱，己烷/叔丁基-甲基醚8∶2至4∶6)纯化得到标题化合物，为棕色固体：MS：[M+1]+＝296；HPLC：FtRet＝2.58；TLC(叔丁基-甲基醚/己烷1∶1)：Rf＝0.34。
步骤76.2：6-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
将2.06g(6.98mMol)6-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯和2.63g(62.78mMol)LiOH·H2O的75mL MeOH/H2O 2∶1的混悬液于60℃搅拌过夜。将该澄清的溶液冷却至室温并浓缩。残留物用水稀释，加入2M HCl酸化。过滤收集形成的白色沉淀，用水洗涤并于40℃高真空干燥得到标题化合物，为类白色固体：MS：[M+1]+＝282；HPLC：FtRet＝2.12。
步骤76.3：6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
在密闭的烧瓶中，将1.57g(5.58mMol)6-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸、528mg(8.37mMol)甲酸铵和594mg Pd/C 10％的25mL EtOH的混悬液于室温下搅拌2小时。滤除催化剂并用热的MeOH洗涤。将滤液蒸发得到标题化合物，为类白色固体：MS：[M+1]+＝192；HPLC：FtRet＝0.85。
步骤76.4：6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
向800mg(4.18mMol)6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸的20mL丙酮溶液中加入10mL(10mMol)1N NaOH和935mg(6.28mMol)4，6-二氯嘧啶。将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后减压浓缩。残留物用水稀释，用CH2Cl2萃取两次。水相通过加入2N HCl酸化(→pH 3-4)，将得到的浆状物用EtOAc萃取三次。合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到标题化合物，为棕色固体(无需进一步纯化可直接用于下一步反应)：MS：[M+1]+＝304；HPLC：FtRet＝1.68。
步骤76.5：6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基 -苯基)-酰胺
将60mg(0.20mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸的2mL二噁烷混悬液用143.8μL(1.98mMol)SOCl2处理，回流下搅拌2小时。将反应混合物减压蒸发形成粗品酰氯。向该粗品酰氯的2mL NMP溶液中加入36.9μL(0.30mMol)3-(三氟甲基)苯胺和326.5μL(2.96mMol)NMM。将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后直接注入制备HPLC(Waters系统)纯化。冻干后得到标题化合物：MS：[M+1]+＝447；HPLC：FtRet＝2.76。
实施例77：下列化合物可以根据与实施例76相似的方法获得。
Figure G2009102058612D0000761
Figure G2009102058612D0000762
实施例78：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲 基-苯基)-酰胺
如实施例74所述，自50mg(0.17mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸和31.3μL(0.25mMol)3-氨基三氟甲苯制备：[M+1]+＝442；HPLC：FtRet＝1.93。
原料制备如下：
步骤78.1：6-苄氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
如实施例76步骤76.1所述，自2.0g(7.11mMol)6-苄氧基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯和1.06mL(14.22mMol)溴乙烷制备：[M+1]+＝310；HPLC：GtRet＝3.61。
步骤78.2：6-苄氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸
如实施例76步骤76.2所述，自1.8g(7.76mMol)6-苄氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯制备：[M+1]+＝296；HPLC：FtRet＝2.27。
步骤78.3：6-羟基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸
如实施例76步骤76.3所述，自1.64g(5.55mMol)6-苄氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸制备：[M+1]+＝206；HPLC：FtRet＝1.05。
步骤78.4：6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸
如实施例76步骤76.4所述，自1.21g(6.33mMol)6-羟基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸和1.89g(12.66mMol)4，6-二氯嘧啶制备：[M+1]+＝318；HPLC：FtRet＝1.85。
步骤78.5：6-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸
将1.5g(4.72mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸和1.23g(18.88mMol)NaN3的15mL DMF混合物于60℃搅拌2.5小时。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用2M HCl和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2，含有2％AcOH的己烷/EtOAc 8∶2→2∶8)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝325；HPLC：FtRet＝1.97。
步骤78.6：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸
如实施例72步骤72.4所述，自1.06g(3.28mMol)6-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸、418.0mg(6.56mMol)甲酸铵和349.2mgPd/C 10％制备：[M+]+＝299；HPLC：FtRet＝1.00。
实施例79：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸(4-氟-3- 三氟甲基-苯基)-酰胺
如实施例78所述，自50mg(0.17mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸和32.3μL(0.25mMol)4-氟-3-(三氟甲基)苯胺制备：[M+1]+＝460；HPLC：FtRet＝2.00。
实施例80：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟 甲基-苯基)-酰胺
如实施例76所述，自18mg(0.038mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺制备：[M+1]+＝456；HPLC：GtRet＝3.14。
原料制备如下：
步骤80.1：6-苄氧基-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
如实施例76步骤76.1所述，自1.0g(3.56mMol)6-苄氧基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯和667μL(7.10mMol)2-溴丙烷制备：[M+1]+＝324；HPLC：GtRet＝3.72。
步骤80.2：6-苄氧基-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸
如实施例76步骤76.2所述，自1.04g(3.22mMol)6-苄氧基-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯制备：[M+1]+＝310；HPLC：FtRet＝2.38。
步骤80.3：6-苄氧基-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
将100mg(0.32mMol)6-苄氧基-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸的2mL二噁烷混悬液用235.2μL(3.23mMol)SOCl2处理，回流下搅拌2小时。将反应混合物减压蒸发形成粗品酰氯。向该粗品酰氯的2mL NMP溶液中加入60.3μL(0.48mMol)3-(三氟甲基)苯胺和534.2μL(4.85mMol)NMM。将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后用水稀释，用叔丁基-甲基醚萃取。有机部分依次用2M HCl、2M Na2CO3和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2，己烷/EtOAc 95∶5→6∶4)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝453；HPLC：FtRet＝3.25。
步骤80.4：6-羟基-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
如实施例76步骤76.3所述，自44mg(0.097mMol)6-苄氧基-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺制备：[M+1]+＝363；HPLC：FtRet＝2.43。
步骤80.5：6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲 基-苯基)-酰胺
如实施例76步骤76.4所述，自34mg(0.094mMol)6-羟基-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和14.0mg(0.094mMol)4，6-二氯嘧啶制备：[M+1]+＝475；HPLC：FtRet＝3.00。
实施例81：6-(6-乙酰基氨基嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-哌嗪-1-基甲基 -3-三氟甲基苯基)酰胺
将4.5mL的4M HCl的二噁烷溶液加入到搅拌的520mg(0.727mMol)4-(4-{[6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-羰基]-氨基}-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的4.5mL二噁烷溶液中。2小时后，将混合物用2M NaOH的水溶液中和。将沉淀的产物过滤，用水洗涤并干燥。然后将固体溶于CH2Cl2/MeOH 5∶1中，减压蒸发除去CH2Cl2以得到混悬液，将其过滤得到标题化合物，为浅褐色固体：m.p.：194-197℃。
原料制备如下：
步骤81.1：6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-萘-1-碳酰氯
将571μL(6.66mMol)草酰氯的15mL CH2Cl2溶液加入到冰冷的1g(步骤25.1，3.33mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸和10μL DMF的30mL CH2Cl2溶液中。将反应混合物于室温下搅拌1小时。然后减压蒸发除去溶剂，得到标题化合物，为棕色固体，无需进一步纯化可直接使用。
步骤81.2：4-(4-{[6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-羰基]-氨基}-2-三氟甲基 -苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将1.15g(2.89mMol)6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-萘-1-碳酰氯的20mLCH2Cl2溶液加入到搅拌的922mg(2.51mMol)4-(4-氨基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯和878μL(5.03mMol)二异丙基乙基胺的20mLCH2Cl2溶液中。30分钟后，将反应混合物倒入水和CH2Cl2的混合物中。将水相分离并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经柱色谱(SiO2，CH2Cl2/EtOAc 1∶1)得到标题化合物，为棕色固体。
步骤81.3：4-(4-{[6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-羰基]-氨基}-2- 三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将637mg(0.97mMol)4-(4-{[6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-羰基]-氨基}-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、86mg(1.46mMol)乙酰胺、34mg(0.058mMol)(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)二[二苯基膦]、18mg(0.019mMol)三(二亚苄基丙酮)二钯、448mg(1.36mMol)碳酸铯在5mL无水二噁烷中的混合物于氩气气氛下、70℃加热3小时。将冷却的混悬液用水稀释，过滤(hyflo)，残留物溶于EtOAc中。减压蒸发除去溶剂得到粗产物，无需进一步纯化可直接用于下一步骤。
实施例82：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-哌嗪-1-基甲基-3-三 氟甲基苯基)酰胺
将260mg(0.39mMol)6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺的2mL HCl 4M和2mL MeOH的溶液于50℃加热16小时。冷却后，将溶液用4mL NaOH 2M中和，将产生的悬浮液过滤并用H2O洗涤。然后将固体高真空干燥。经柱色谱(SiO2，CH2Cl2/EtOH/NH390∶9∶1)得到标题化合物，为无色固体：mp.：123-128℃。
实施例83：{6-[5-(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基氨基甲酰基)萘-2- 基氧基]嘧啶-4-基}氨基甲酸甲酯
该化合物可以根据实施例81的相似方法获得，在步骤81.3中用氨基甲酸甲酯代替乙酰胺。浅褐色固体：m.p.：138-148℃。
实施例84：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪 -1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
该化合物可以根据实施例81的相似方法获得，在步骤81.2中用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺代替4-(4-氨基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。浅褐色粉末：
1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 2.11(3H，s)2.15(3H，s)2.26-2.44(8H，m)3.57(2H，s)7.45(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)7.61(1H，s)7.64(1H，dd，J＝8.0，7.2Hz)7.70(1H，d，J＝8.6Hz)7.78(1H，d，J＝7.0Hz)7.85(1H，d，J＝2.4Hz)7.99(1H，d，J＝8.8Hz)8.07(1H，d，J＝8.5Hz)8.25(1H，s)8.25(1H，dd，J＝5.1，4.1Hz)8.48(1H，s)10.86(1H，s)10.96(1H，s)。
实施例85：6-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
该化合物可以根据实施例82的相似方法获得，用6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺代替6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)萘-1-甲酸(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺。无色粉末：1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 2.15(3H，s)2.29-2.35(4H，m)2.36-2.43(4H，m)3.57(2H，s)5.79(1H，d，J＝1.0Hz)6.86(2H，s)7.39(1H，dd，J＝9.2，2.5Hz)7.62(1H，dd，J＝8.1，7.1Hz)7.70(1H，d，J＝8.3Hz)7.76(1H，dd，J＝7.3，1.3Hz)7.77(1H，d，J＝2.5Hz)7.99(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)8.06(1H，d，J＝8.1Hz)8.06(1H，d，J＝1.0Hz)8.23(1H，d，J＝8.1Hz)8.24(1H，s)10.83(1H，s)。
实施例86：(6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰 基]-萘-2-基氧基}-嘧啶-4-基)-氨基甲酸甲酯
该化合物可以根据实施例81的相似方法获得，在步骤81.2中用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺代替4-(4-氨基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，在步骤81.3中用氨基甲酸甲酯代替乙酰胺。无色粉末：1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 2.15(3H，s)2.24-2.47(8H，m)3.57(2H，s)3.68(3H，s)7.38(1H，s)7.47(1H，dd，J＝9.2，2.3Hz，)7.66(1H，dd，J＝8.2，7.3Hz)7.72(1H，d，J＝8.6Hz)7.80(1H，d，J＝7.0Hz)7.88(1H，d，J＝2.3Hz)8.01(1H，d，J＝8.21Hz)8.09(1H，d，J＝8.2Hz)8.22-8.31(m，2H)8.46(1H，s)10.86(1H，s)10.90(1H，s)。
实施例87：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)萘-1-甲酸[4-(4-异丙基哌嗪 -1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]酰胺
该化合物可以根据实施例81的相似方法获得，在步骤81.2中用4-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺代替4-(4-氨基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。浅黄色结晶固体：m.p.：210-213℃。
实施例88：6-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1- 基甲基)-3-三氟甲基苯基]酰胺
该化合物可以根据实施例82的相似方法获得，用6-(6-乙酰基氨基嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]酰胺代替6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺。无色粉末：m.p.：185-189℃。
实施例89：(6-{5-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲 酰基]-萘-2-基氧基}-嘧啶-4-基)-氨基甲酸甲酯
该化合物可以根据实施例81的相似方法获得，在步骤81.2中用4-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺代替4-(4-氨基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，在步骤81.3中用氨基甲酸甲酯代替乙酰胺。无色粉末：m.p.：＝175-178℃。
实施例90：7-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸[4-(4-甲基- 哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
将300mg(0.54mMol)7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺、47.7mg(0.81mMol)乙酰胺、18.7mg(0.032mMol)(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)二[二苯基膦]、10mg(0.0108mMol)三(二亚苄基丙酮)二钯、248mg(0.75mMol)碳酸铯在3mL无水二氧六环中的混合物在氩气气氛下、70℃加热3小时。将冷却的混悬液用水稀释，过滤(hyflo)，将残留物溶于EtOAc中。减压蒸发除去溶剂得到粗产物，经反相MPLC(Büchi system)色谱，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和后得到标题化合物，为浅褐色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 2.13(3H，s)2.15(3H，s)2.33(4H，s)2.36-2.42(4H，m)3.43(1H，ddd，J＝13.93，6.98，5.05Hz)3.57(2H，s)7.67(1H，d，J＝0.76Hz)7.72(1H，d，J＝9.16Hz)7.75(1H，dd，J＝9.09，2.27Hz)7.99(1H，dd，J＝8.21，1.52Hz)8.08(1H，d，J＝2.46Hz)8.24(1H，d，J＝1.71Hz)8.33(1H，d，J＝9.16Hz)8.49(2H，d，J＝0.82Hz)8.80(1H，s)9.43(1H，s)10.99(1H，s)11.00(1H，s)。
原料制备如下：
步骤90.1：7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基 甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
将1.95g(5.5mMol)7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸(步骤93.2)、1.5g(5.49mMol)4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺和6.42mL(46.2mMol)三乙胺在50mL无水DMF中的混合物在氩气气氛下、50℃加热。然后加入5.4mL(8.2mMol)丙基膦酸酐。2小时后，将反应混合物倒入NaHCO3水溶液中并于0℃搅拌1小时。然后将混悬液过滤(hyflo)，将固体残留物溶于CH2Cl2/MeOH 5∶1中。减压蒸发溶剂得到粗产物，将其经反相MPLC(Büchi系统)纯化，用饱和的NaHCO3中和后得到标题化合物，为橙色固体。
实施例91：(6-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰 基]-异喹啉-7-基氧基}-嘧啶-4-基)-氨基甲酸甲酯
该化合物可以根据实施例90的相似方法获得，用氨基甲酸甲酯代替乙酰胺。浅褐色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 2.15(3H，s)2.29-2.35(4H，m)2.36-2.43(4H，m)3.57(2H，s)3.69(3H，s)7.43(1H，d，J＝1.0Hz)7.72(1H，d，J＝8.5Hz)7.75(1H，dd，J＝9.1，2.4Hz)7.99(1H，dd，J＝8.6，1.1Hz)8.09(1H，d，J＝2.5Hz)8.24(1H，d，J＝2.1Hz)8.34(1H，d，J＝9.2Hz)8.45(1H，d，J＝1Hz)8.80(1H，s)9.43(1H，d，J＝0.5Hz)10.86(1H，s)10.99(1H，s)。
实施例92：7-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1- 基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
该化合物可以根据实施例82的相似方法获得，用7-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(实施例90)代替6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺(实施例81)。浅黄色粉末：m.p.：119-122℃；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 2.15(s，3H)2.23-2.46(m，8H)3.57(s，2H)5.90(s，1H)6.95(s，2H)7.67-7.77(m，2H)7.97-8.11(m，3H)8.26(s，1H)8.33(d，J＝9.4Hz，1H)8.80(s，1H)9.44(s，1H)11.01(s，1H)。
实施例93：7-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸[5-叔丁基-2-(4-异 丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
将49.0mg(0.089mMol)7-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸[5-叔丁基-2-(4-异丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺溶于5mL MeOH中，于大气压、室温下在12mg Raney-Nickel上氢化4小时。反应完成后，将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓缩得到标题化合物：m.p.：131-133℃；MS：[M+1]+＝522。
原料制备如下：
步骤93.1：7-羟基-异喹啉-4-甲酸
将2.5g(12.3mMol)7-甲氧基-异喹啉-4-甲酸溶于10mL HBr/HOAc(33％重量)，加入0.5mL H2O。将反应混合物在密封的试管中温热至130℃。3小时后，将其冷却至环境温度。减压除去所有的挥发物，剩余的粗产物无需进一步纯化可直接用于下一步骤。
步骤93.2：7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸
将2.3g(12.3mMol)7-羟基-异喹啉-4-甲酸溶于60mL丙酮中，加入27mL的1M NaOH水溶液，随后加入1.9g(13.2mMol)4，6-二氯嘧啶。将反应物于环境温度下搅拌12小时，减压除去丙酮。剩余的水溶液用1M HCl水溶液酸化。过滤分离得到黄色的产物沉淀，用冷水反复洗涤，于60℃高真空干燥。
步骤93.3：7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-酰氯(carboxyl choride)
将1.6g(5.5mMol)7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸混悬于CH2Cl2中并加入0.57mL(6.6mMol)草酰氯。然后将反应物于回流下搅拌2小时，冷却至环境温度并减压浓缩。剩余的粗产物无需进一步纯化可直接用于下一步骤。
步骤93.4：7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸[5-叔丁基-2-(4-异丙 基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
将0.5g(1.5mMol)7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-酰氯溶于4mLCH2Cl2中，于室温下滴加溶于4mL CH2Cl2的4g 5-叔丁基-2-(4-异丙基-苯基)-2-H-吡唑-3-基胺(如GB 0500435.3中所述，1.5mMol)和76μL(1.7mMol)吡啶的溶液。将反应物于室温下搅拌1.5小时，然后减压浓缩。残留的粗产物经快速色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH，梯度0-8％MeOH)纯化得到标题化合物，为黄色固体。
步骤93.5：7-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸[5-叔丁基-2-(4- 异丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
将128.0mg(0.24mMol)7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸[5-叔丁基-2-(4-异丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺溶于5mL DMF中，于室温下加入一份31.0mg(0.47mMol)NaN3。将反应混合物70℃搅拌1.5小时，然后减压浓缩。残留的粗产物进行快速色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH，梯度0-5％MeOH)得到标题化合物，为黄色固体。
实施例94：7-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸[5-叔丁基-2-(4-氟- 苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
根据实施例93的相似方法，采用5-叔丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺制备标题化合物：m.p.：124-126℃，MS：[M+1]+＝498。
实施例95：7-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸(4-氟-3-三氟甲 基-苯基)-酰胺
于室温下，将490mg(1.0mMol)的7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺用甲基胺的EtOH(33％重量)溶液处理。将反应混合物于环境温度下搅拌1.5小时。然后将其减压浓缩，剩余的粗产物进行快速色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH，梯度1-8％MeOH)得到标题化合物，为黄色固体：m.p.：255-257℃；MS：[M+1]+＝458。
原料制备如下：
步骤95.1：7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯 基)-酰胺
根据步骤93.4的相似方法，自7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-酰氯和4-氟-3-三氟甲基-苯胺制备标题化合物。
实施例96：7-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸(3-三氟甲基-苯 基)-酰胺
根据实施例95的相似方法，自3-三氟甲基-苯胺制备标题化合物：m.p.：205-208℃；MS：[M+1]+＝440。
实施例97：采用与实施例93(Q＝H)或实施例95(Q＝CH3)相似的方法，自6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-萘-1-碳酰氯(步骤81.1)和适当的2-氨基吡唑(如GB 0500435.3所述)开始，可以获得下列化合物。
Figure G2009102058612D0000851
实施例98：6-(2-氯-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰 胺
向0.92g(2.90mMol)6-(2-氯-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸、436μL(3.49mMol)3-三氟甲基-苯胺、4.12mL(29.6mMol)Et3N和153mg(1.25mMol)DMAP的15mL DMF中滴加3.56mL(6.1mMol)丙基膦酸酐。于室温下1小时后，将混合物倒入水和EtOAc中，将水相分离并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，加入SiO2后浓缩。将得到的粉末置于SiO2柱的顶端(己烷/EtOAc 9∶1)。标题化合物用己烷/EtOAc9∶1→2∶1洗脱并自己烷结晶：MS：[M+1]+＝460/462；TLC(己烷/EtOAc 2∶1)：Rf＝0.21；HPLC：AtRet＝17.3。
原料制备如下：
步骤98.1：6-(2-氯-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸
将1.5g(10mMol)2，4-二氯-嘧啶、1.72g(8.4mMol)6-巯基-萘-1-甲酸[如J.Med.Chem.32(1989)，2493所述制备]混悬于27mL丙酮中。加入20mL的1N NaOH的H2O水溶液。于室温下1小时后，将得到的溶液倒入300ml的1N HCl的H2O溶液中，用EtOAc萃取三次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并部分浓缩得到结晶的标题化合物：MS：[M+1]＝317；HPLC：AtRet＝14.0。
实施例99：{4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基硫烷基]-嘧啶 -2-基}-氨基甲酸叔丁基酯
通过蒸发和充N2将770mg(1.67mMol)6-(2-氯-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的10mL二噁烷溶液反复脱气。然后依次加入818mg(2.5mMol)Cs2CO3、60mg(0.10mMol)4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨、31mg(0.034mMol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和235mg(2.0mMol)氨基甲酸叔丁基酯。于110℃搅拌2.5小时后，将混合物冷却至室温，加入另外的30mg 4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨、16mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和235mg氨基甲酸叔丁基酯，继续搅拌90分钟。然后将冷却的混合物倒入EtOAc和水中，分离水相并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并与10g SiO2一起浓缩。将得到的粉末置于色谱柱顶端(SiO2，己烷/EtOAc 9∶1)，标题化合物用己烷/EtOAc 9∶1→3∶2洗脱：MS：[M+1]＝541；HPLC：AtRet＝15.5。
实施例100：6-(2-氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)- 酰胺
将117(0.217mMol){4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基硫烷基]-嘧啶-2-基}-氨基甲酸叔丁基酯的6mL二噁烷溶液和3.5mL HCl 4N的二噁烷溶液的混合物于室温下搅拌18小时。将得到的溶液倒入EtOAc和饱和的NaHCO3中，分离水相，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，CH2Cl2/EtOAc4∶1→1∶4)并自己烷中结晶得到标题化合物：MS：[M+1]+＝441；TLC(CH2Cl2/EtOAc 1∶2)：Rf＝0.34；HPLC：AtRet＝12.8。
实施例101：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(2，4-二氯-3，5-二甲氧 基-苯基)-酰胺(A)和6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(2，6-二氯-3，5-二甲 氧基-苯基)-酰胺(B)
将113mg(0.27mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3，5-二甲氧基-苯基)-酰胺(实施例39m)的3mL乙腈的混悬液冷却至0℃。然后历经10分钟滴加3.1mL的0.2M SO2Cl2的CH2Cl2溶液。然后将混合物倒入饱和Na2CO3/H2O 1∶3和EtOAc中，分离水层，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱(Combi Flash，醚→EtOAc)得到第一组分A[MS：[M+1]+＝485/487；TLC(EtOAc)：Rf＝0.42；1H-NMR(DMSO-d6)：7.43ppm(s，HC6)]，然后得到B[MS：[M+1]+＝485/487；TLC(EtOAc)：Rf＝0.35；1H-NMR(DMSO-d6)：7.00ppm(s，HC4)]。
实施例102：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(2，4-二氯-3，5-二甲氧 基-苯基)-酰胺(A)和6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(2，6-二氯-3，5-二甲 氧基-苯基)-酰胺(B)
如实施例101所述，采用12mL的0.2M的SO2Cl2将500mg(1.2mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3，5-二甲氧基-苯基)-酰胺(实施例37l)的13mL乙腈溶液氯化得到A[MS：[M+1]+＝485/487；TLC(CH2Cl2/EtOAc 1∶9)：Rf＝0.37；1H-NMR(DMSO-d6)：7.40ppm(s，HC6)]和B[MS：[M+1]+＝485/487；TLC(CH2Cl2/EtOAc 1∶9)：Rf＝0.25；1H-NMR(DMSO-d6)：6.98ppm(s，HC4)]。
实施例103：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸(4-氟-3- 三氟甲基-苯基)-酰胺
将200mg(0.43mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺、38mg(0.64mMol)乙酰胺、15mg(0.026mMol)(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双[二苯基膦]、8mg(0.008mMol)三(二亚苄基丙酮)二钯和199mg(0.6mMol)碳酸铯的5mL无水二噁烷溶液于氩气气氛下、70℃加热5小时。将冷却的混悬液用水稀释，过滤(hyflo)，将残留物溶于EtOAc中。减压蒸发除去溶剂得到粗产物，将其经柱色谱(SiO2，CH2Cl2纯)纯化得到标题化合物，为黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 2.13(s，3H)7.57(t，J＝9.8Hz，1H)7.65(dd，J＝9.38，2.35Hz，1H)7.70(s，1H)7.96(d，J＝2.3Hz，1H)8.10(d，J＝5.5Hz，1H)8.16-8.23(m，1H)8.45(dd，J＝6.4，2.5Hz，1H)8.53(s，1H)8.66(d，J＝5.9Hz，1H)9.01(d，J＝9.4Hz，1H)11.06(s，1H)11.26(s，1H)。
原料制备如下：
步骤103.1：6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸
将40mL(20mMol)的0.5M甲醇钠的MeOH溶液加入到1.9g(10mMol)6-羟基-异喹啉-1-甲酸(CAS 174299-07-1)的50mL MeOH混悬液中，超声直到获得溶液。蒸发除去溶剂。将残留物高真空干燥4小时，加入100mL DMF。将混悬液冷却至10℃，加入1.55g(10mMol)4，6-二氯嘧啶的25mL DMF溶液。将反应混合物于室温下搅拌14小时。蒸发除去溶剂，将混合物在H2O/EtOAc之间分配。萃取后，水相用1N HCl水溶液中和。混悬液用EtOAc萃取，用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到浅褐色粉末：1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 7.60(s，1H)7.68(dd，J＝9.4，2.3Hz，1H)7.98(d，J＝2.3Hz，1H)8.04(d，J＝5.5Hz，1H)8.59(d，J＝5.9Hz，1H)8.66(s，1H)8.68(s，1H)。
步骤103.2：6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-碳酰氯
将870μL(10.2mMol)草酰氯的10mL CH2Cl2溶液加入冰冷的1.54g(5.1mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸和10μL DMF的75mLCH2Cl2溶液中。将反应混合物于室温下搅拌1小时。然后减压蒸发除去溶剂得到标题化合物，为棕色固体，无需进一步纯化可直接使用。
步骤103.3：6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基- 苯基)-酰胺
将319mg(1mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-碳酰氯的20mLCH2Cl2溶液加入搅拌的127μL(1mMol)4-氟-3-三氟甲基苯胺和316μL(1.81mMol)二异丙基乙基胺的5mL CH2Cl2溶液中。30分钟后，将反应混合物倒入水和CH2Cl2的混合液中。分离水相并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经柱色谱(SiO2，CH2Cl2/EtOAc 9∶1)得到标题化合物，为浅黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：δppm7.53-7.60(m，1H)7.61(d，J＝0.8Hz，1H)7.69(dd，J＝9.4，2.3Hz，1H)8.01(d，J＝2.3Hz，1H)8.11(d，J＝5.9Hz，1H)8.17-8.24(m，1H)8.45(dd，J＝6.6，2.3Hz，1H)8.66-8.71(m，2H)9.03(d，J＝9.38Hz，1H)11.27(s，1H)。
实施例104：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基 -苯基)-酰胺
根据实施例82相似的方法，采用6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺代替6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺(实施例81)可以得到该化合物。无色粉末：m.p.：219-222℃；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 5.92(d，J＝1.0Hz，1H)6.96(s，2H)7.50-7.60(m，2H)7.83(d，J＝2.4Hz，1H)8.07(d，J＝5.4Hz，1H)8.1(d，J＝0.82Hz，1H)8.12-8.22(m，1H)8.42(dd，J＝6.5，2.5Hz，1H)8.61(d，J＝5.56Hz，1H)8.96(d，J＝9.3Hz，1H)11.21(s，1H)。
实施例105：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸(3-三氟甲基-苯 基)-酰胺
根据实施例104相似的方法，在步骤103.3中采用6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺代替6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺并且用3-氨基三氟甲苯代替4-氟-3-三氟甲基苯胺可以得到该化合物。无色粉末：m.p.：197-200℃；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 5.92(d，J＝0.8Hz，1H)6.96(s，2H)7.48(d，J＝7.7Hz，1H)7.56(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)7.62(t，J＝8.0Hz，1H)7.83(d，J＝2.4Hz，1H)8.03-8.14(m，3H)8.40(s，1H)8.61(d，J＝5.6Hz，1H)8.93(d，J＝9.3Hz，1H)11.16(s，1H)。
实施例106：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸[4-(4-甲基 -哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
根据实施例103相似的方法，在步骤103.3中采用6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺代替6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺并且用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺代替4-氟-3-三氟甲基苯胺可以获得该化合物。黄色粉末：1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 2.13(s，3H)2.16(s，3H)2.25-2.45(m，8H)3.58(s，2H)7.62(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)7.68(d，J＝0.7Hz，1H)7.72(d，J＝8.5Hz，1H)7.93(d，J＝2.3Hz，1H)8.03-8.14(m，2H)8.35(d，J＝1.9Hz，1H)8.51(s，1H)8.63(d，J＝5.6Hz，1H)8.95(d，J＝9.3Hz，1H)11.02(s，1H)11.12(s，1H)。
实施例107：(6-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲 酰基]异喹啉-6-基氧基}-嘧啶-4-基)-氨基甲酸甲酯
根据实施例106相似的方法，采用氨基甲酸甲酯代替乙酰胺可以获得该化合物。浅褐色粉末：m.p.：203-205℃；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 2.17(s，3H)2.27-2.47(m，8H)3.58(s，2H)3.70(s，3H)7.44(d，J＝0.8Hz，1H)7.63(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)7.72(d，J＝8.5Hz，1H)7.93(d，J＝2.4Hz，1H)8.03-8.13(m，2H)8.35(d，J＝1.9Hz，1H)8.46(d，J＝0.9Hz，1H)8.63(d，J＝5.6Hz，1H)8.95(d，J＝9.3Hz，1H)10.88(s，1H)11.12(s，1H)。
实施例108：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸[4-(4-异丙 基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
根据实施例103相似的方法，在步骤103.3中采用6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺代替6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺并且用4-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺代替4-氟-3-三氟甲基苯胺可以获得该化合物。浅褐色粉末：1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 0.96(d，J＝6.5Hz，6H)2.13(s，3H)2.34-2.48(m，8H)2.60(sept.，J＝6.5Hz，1H)3.56(s，2H)7.62(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)7.68(d，J＝0.9Hz，1H)7.73(d，J＝8.5Hz，1H)7.93(d，J＝2.5Hz，1H)8.03-8.13(m，2H)8.35(d，J＝2.1Hz，1H)8.51(d，J＝1.0Hz，1H)8.63(d，J＝5.6Hz，1H)8.95(d，J＝9.3Hz，1H)11.02(s，1H)11.12(s，1H)。
实施例109：(6-{1-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基 甲酰基]异喹啉-6-基氧基}-嘧啶-4-基)-氨基甲酸甲酯
根据实施例108相似的方法，采用氨基甲酸甲酯代替乙酰胺可以获得该化合物。浅褐色粉末：1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 0.96(d，J＝6.5Hz，6H)2.35-2.48(m，8H)2.60(sept.，J＝6.5Hz，1H)3.56(s，2H)3.70(s，3H)7.44(d，J＝0.9Hz，1H)7.63(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)7.73(d，J＝8.3Hz，1H)7.93(d，J＝2.4Hz，1H)8.03-8.13(m，2H)8.35(d，J＝2.1Hz，1H)8.46(d，J＝0.9Hz，1H)8.63(d，J＝5.6Hz，1H)8.95(d，J＝9.2Hz，1H)10.88(s，1H)11.12(s，1H)。
实施例110：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基 -苯基)-酰胺
将27mg(0.042mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺的3mL THF溶液和60μL(0.42mMol)Et3N在15mg Pd/C(10％，Engelhard 4505)存在下氢化。滤除催化剂，滤液浓缩并重新溶于EtOAc和水中。将分离的水层用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经反相色谱得到标题化合物：MS：[M+1]+＝444；HPLC：AtRet＝13.6。
原料制备如下：
步骤110.1：6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸(4-氟-3-三氟 甲基-苯基)-酰胺
向80mg(0.423mMol)6-羟基-异喹啉-1-甲酸的1mL甲醇混悬液中加入157μL(0.85mMol)的5.4M NaOCH3的甲醇溶液。超声处理得到澄清的溶液，将其真空浓缩，最后于50℃干燥3小时。然后向残留物中加入4mL的DMEU，随后加入154mg(0.94mMol)的2-氨基-4，6-二氯-嘧啶。于室温下搅拌3天得到6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸{MS：[M-1]＝315}。然后依次加入590μL(4.24mMol)Et3N、23mg(0.19mMol)DMAP、70μL(0.544mMol)4-氟-3-三氟甲基-苯胺和490μL(0.85mMol)丙基膦酸酐。于室温下16小时后，将混合物用EtOAc和水稀释。分离的水层用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱[Combi Flash，己烷/EtOAc 4∶1→1∶1]得到标题化合物：MS：[M+1]+＝478；TLC(己烷/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.37；HPLC：AtRet＝17.8。
实施例111：根据相似的方法可以制备下列异喹啉甲酰胺：
Figure G2009102058612D0000931
实施例112：6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氧基]-N-[4-(4-吗啉-4-基环己基)苯 基]-1-萘酰胺
步骤112.1：4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基6-羟基-1-萘甲酸酯
将21.4g(0.11mol)的6-羟基-1-萘酸加到450mL乙腈中，然后加入33.2g(0.12mol)的4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉-4-鎓氯化物，于室温下搅拌过夜。加入165mL水，搅拌5分钟，过滤，用150mL水洗涤滤饼。真空箱中室温干燥得到4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基6-羟基-1-萘甲酸酯27.22g(72.9％)。
步骤112.2：4-(4-吗啉-4-基-环己基)-苯胺
a)1-(4-硝基苯基)-4-氧代-1，3-环己烷二甲酸二甲酯
向2000mL反应器中加入156.9g的4-硝基苯基乙酸乙酯。加入443g四氢呋喃。将溶液搅拌并冷却至-10℃。加入一份15.58g的TritonB[40％(w/w)三甲基苄基氢氧化铵的甲醇溶液]，然后历经45分钟加入161.4g丙烯酸甲酯的221.5g的四氢呋喃溶液，保持反应温度低于-10℃。历经15分钟将混合物温热至5℃。于5℃搅拌混合物直到4-硝基苯基乙酸乙酯消耗完全。继续搅拌，历经90分钟通过滴液漏斗缓慢加入540.6g的30％(w/w)甲醇钠的甲醇溶液。于5℃将反应物搅拌1小时，然后历经1小时将混合物温热至22℃并将混合物搅拌16小时。将反应物冷却至0-5℃。向分离烧瓶中加入1500g的去离子水。将内容物冷却至0-5℃。在剧烈搅拌下，向该冷却的水中加入冷却的反应混合物。在30-60分钟内完成加入，同时保持温度在5-10℃。用136g甲醇洗涤反应器。保持混合物在冷却状态(＜10℃)，通过控制加入577.2g的6N HCl酸化至pH 1-2。于5-10℃将混合物搅拌2小时。过滤固体。用水(3×600mL)洗涤滤饼。于45-50℃/≈30mbar干燥产物(18小时)。收率235.6g。
b)4-(4-硝基苯基)-环己酮
向2000mL反应器中加入80.48g的1-(4-硝基苯基)-4-氧代-1，3-环己烷二甲酸二甲酯、98.0g乙酸钠三水合物和440.4g二甲亚砜。搅拌该混合物，加入27.0g去离子水。将混合物温热至130℃。将反应物于130℃保持2小时。将反应物温热至150℃。将浴保持150-155℃2.5小时。将反应物冷却至22℃。搅拌反应混合物，自滴液漏斗中加入溶于1320mL去离子水的80.6g碳酸氢钠溶液，加入的速度应保持反应温度在25-30℃之间。将得到的黑色浆状物搅拌2小时。过滤固体并用160g去离子水洗涤滤饼，然后用2×120g去离子水洗涤。于45-50℃/≈30mbar干燥产物(18小时)。收率为41.9g。纯度：76.4％。该产物可直接用于下一步骤。
c)反式-4-[4-(4-硝基苯基)环己基]吗啉盐酸盐
向充入氮气的装配有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和加料漏斗的1L、4-颈圆底烧瓶中加入50.0g(0.228mol)的4-(4-硝基苯基)-环己酮和541g(600mL)乙酸乙酯。搅拌并加热混悬液至回流。将反应物保持回流30分钟。将混合物冷却至50℃，过滤固体。用45g(50mL)的乙酸乙酯洗涤烧瓶和滤饼。将洗涤液与滤液合并，转移到装配有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和加料漏斗的干净的2L反应器中。将混合物于25℃搅拌。加入19.9g(0.228mol)吗啉和6.8g(6.5mL)冰醋酸。历经15分钟分5批加入67.7g(0.319mol)三乙酰氧基硼氢化钠，在加入过程中保持反应温度在22℃。将混合物于25℃搅拌直到4-(4-硝基苯基)-环己酮消耗完(3小时)。历经30分钟小心加入500mL水。转移到充有氮气的装配有顶端搅拌器、氮气入口和出口、热电偶和pH探针的3L、4-颈圆底烧瓶中。用12N盐酸(≈50mL)调节pH至1.5-2.0，同时保持反应温度在20-25℃。搅拌15分钟，分离各相。用2×125mL的2N盐酸溶液萃取有机相。分离各相并合并水性萃取液(pH＝0.8)。向合并的水性萃取液中加入350mL的乙酸乙酯。搅拌并加入50％氢氧化钠(≈82mL)调节pH至8.5。搅拌15分钟，分离各相。通过玻璃纤维滤纸过滤净化有机相。
真空蒸馏溶剂(30℃/40mbar)。向残留物中加入500mL的200强度(proof)的乙醇。真空蒸馏溶剂(30℃/40mbar)。向残留物中加入650mL的200强度的乙醇。搅拌并历经2-3分钟加入115.0mL的甲醇钠(25％w/w的甲醇溶液)。将混合物加热至回流并保持回流6小时。将混合物冷却至22℃。搅拌，历经15分钟加入6N盐酸溶液(～145mL)直到pH＜2.5。加入180g水，搅拌15分钟。通过9cm×1cm的Filter Cel垫过滤。用60mL的乙醇的30mL水溶液洗涤滤饼，将洗涤液和滤液合并。因此得到的产物的乙醇/水的溶液可直接用于下一步骤。
d)4-(4-吗啉-4-基-环己基)-苯胺
通过用氮气加压至50psig(4.5bar abs)将Mettler-Toledo RC1反应量热器净化，然后减压至0psig。重复该加压/减压循环四次。加入6.71g的10％钯炭(含50％水)。如上所述用氮气净化5次。加入前一步骤制备的反式-4-[4-(4-硝基苯基)环己基]吗啉盐酸盐的乙醇水溶液。在1atm氮气压下，以500rpm的转速搅拌容器中的反应混合物，历经30分钟将其加热至50℃。于50℃、转速550rpm时使批次温度达到平衡并且撤去搅拌器。通过用H2加压至50psig(4.5bar abs)用H2置换清空顶端的N2，然后减压至0psig，重复该加压/减压循环四次。最后减压后，将反应器压力设定为50psig(4.5bar abs)，以550rpm的搅拌速度开始反应。该反应为放热反应。继续氢化直到氢气的摄取达到平衡。将反应物冷却至25℃。采用氮气净化5次。自RC1除去反应混合物。用250mL水洗涤反应器，合并各批洗涤液。过滤各批次，蒸馏(35±5℃，35mbar)除去乙醇。向残留物中加入500mL的乙酸乙酯。搅拌并通过加入氢氧化钠50％的水溶液(≈35g，22mL)将pH调节至9.5±0.5。分离各相。用250mL的乙酸乙酯萃取水相一次，合并有机萃取液。用150mL水洗涤有机相，再用150mL盐水洗涤一次，浓缩至固体残留物。将粗产物经色谱在硅胶上用乙酸乙酯/三乙胺(100∶1)作为流动相，得到产物(31g，酮的总校正收率为68％)，为黄色固体。m.p.161-163℃。
步骤112.3：6-羟基-N-[4-(4-吗啉-4-基环己基)苯基]-1-萘酰胺
将4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基6-羟基-1-萘甲酸酯(3.44g，10.5mmol)、4-(4-吗啉-4-基-环己基)-苯胺(2.74g，10.5mmol)和50mL N-甲基吡咯烷酮混和，搅拌，保持55℃达5.5小时。冷却至室温，用150mL水和50mL乙酸乙酯淬灭。过滤并在真空箱中于65℃干燥得到6-羟基-N-[4-(4-吗啉-4-基环己基)苯基]-1-萘酰胺2.34g(52％)。
步骤112.4：6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氧基]-N-[4-(4-吗啉-4-基环己基)苯 基]-1-萘酰胺
向100mL烧瓶中加入6-羟基-N-[4-(4-吗啉-4-基环己基)苯基]-1-萘酰胺(2.34g，5.9mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶(0.80g，6.2mmol)、氢氧化钾(0.418g，7.45mmol)、碘化钾(0.979g，5.9mmol)和N-甲基吡咯烷酮(45mL)。保持135℃达13小时。冷却至50℃，缓慢加入水(90mL)并保持50℃达30分钟。冷却至室温，过滤并用水洗涤。于65℃真空箱中干燥得到粗品6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氧基]-N-[4-(4-吗啉-4-基环己基)苯基]-1-萘酰胺2.19g(收率71％，纯度88.5％)。粗产物经色谱在硅胶上纯化，采用CH2Cl2/MeOH/Et3N＝95/5/1洗脱。MS.[M+1]+＝524。
实施例113：6-[(2-氨基嘧啶-4-基)氧基]-N-[4-(4-吗啉-4-基环己基)苯 基]-1-萘酰胺
在装配有磁力搅拌器、热电偶和冷浴的充有氮气的50mL、4-颈圆底烧瓶中，混悬有1.0g(3.55mmol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸和0.97g(3.73mmol)4-(4-吗啉-4-基-环己基)-苯胺的10mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液。搅拌该混悬液并加入1.5mL(10.65mmol)三乙胺得到棕色溶液(21℃)。加入0.52g(4.26mmol)的N，N-二甲氨基吡啶并冷却至4℃。滴加2.72g(4.26mmol)1-丙烷磷酸环酐(50wt.％的乙酸乙酯溶液)，同时在加入过程中保持该批次温度≤10℃。移除冷浴，历经15分钟使反应混合物温热至20℃。将反应混合物于20℃搅拌30分钟，通过HPLC监测反应的6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸消失。将反应混合物倒入快速搅拌的20mL水和20mL盐水的溶液中(形成浓稠的沉淀物)。将得到的混悬液搅拌15分钟。通过聚丙烯滤纸过滤固体，用50mL冰水洗涤滤饼，将固体于50℃、50mbar干燥16小时。磨碎固体，将其转移到充有氮气的装配有磁力搅拌器、热电偶和加热套的50mL、4-颈圆底烧瓶中。加35mL甲醇。搅拌该混悬液，将其加热至65℃。将该悬浮液于此温度下保持1小时，历经30分钟将其冷却至25℃，保持30分钟。通过聚丙烯滤纸过滤固体，用5mL的冷(4℃)甲醇洗涤滤饼，将固体于50℃、50mbar干燥得到1.6g的6-[(2-氨基嘧啶-4-基)氧基]-N-[4-(4-吗啉-4-基环己基)苯基]-1-萘酰胺(86％的收率)。
实施例114：干法填充胶囊
5000粒胶囊制备如下，每粒含有作为活性成分的0.25g上面实施例所述的式I化合物的一种：
成分
活性成分    1250g
滑石粉      180g
小麦淀粉    120g
硬脂酸镁    80g
乳糖        20g
制备方法：将上述物质研碎，压过孔径为0.6mm的筛。用胶囊填充机将每份0.33g的混合物灌装到明胶胶囊中。
实施例115：软胶囊
5000粒软明胶胶囊如下制备，每粒囊含有作为活性成分的0.05g上面实施例所述的式I化合物的一种：
成分
活性成分   250g
PEG 400    1升
Tween 80    1升
制备方法：将活性成分研碎，混悬于PEG 400(Mr为约380至约420的聚乙二醇，Fluka，Switzerland)和
Figure G2009102058612D0000981
(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，Atlas Chem.Ind.Inc.，USA，Fluka，Switzerland提供)中，在润湿的粉碎机中研磨至粒径约为1-3μm。用胶囊填充机将每份0.43g的混合物灌装到软明胶胶囊中。

Claims (13)

1.式I化合物或其互变异构体或其盐：
Figure F2009102058612C0000011
其中
R1为H、卤素、氰基、-C0-C7-O-R3、-C0-C7-NR4R5或-C(＝O)-R6；
R2为取代的C3-C8-环烷基、取代的芳基或取代的杂环基；
R3为H或未取代的或取代的低级烷基；
R4和R5独立选自H；未取代的或取代的低级烷基；低级烷基-羰基，其中低级烷基部分为任选取代的；以及低级烷氧基-羰基，其中低级烷基部分为任选取代的；
R6为H；未取代的或取代的低级烷基；低级烷氧基，其中低级烷基部分为任选取代的；或未取代的、单-或二-取代的氨基；
A、B和X独立选自＝C(R7)-或N；
E、G和T独立选自＝C(R8)-或N；
R7和R8独立选自H、卤素和未取代的或取代的低级烷基；
Y为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
Z为CH或N且Q为C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基，其中C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基可以任选为取代的且其中所述C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基链中的一或多个碳原子可以任选被独立选自氮、氧和硫的杂原子代替；并且由点线所代表的Q和Z之间的键为单键；条件是如果Z为N时，Q不为未取代的非支链C1-C4-亚烷基；
或者
Z为C且Q如上文所定义，其中由点线所代表的Q和Z之间的键为双键；且
W不存在或为C1-C3-亚烷基。
2.权利要求1的式I化合物或其互变异构体或其盐，其中
R1为卤素、-C0-C7-NR4R5或-C(＝O)-R6；
R2为取代的C3-C8-环烷基、取代的芳基或取代的杂环基；
R4和R5独立选自H、低级烷基、低级烷基-羰基和低级烷氧基-羰基；
R6为低级烷基、低级烷氧基、低级烷基-氨基、二低级烷基-氨基-低级烷基-氨基或二低级烷基-氨基；
A、B和X独立选自＝C(R7)-或N；
E、G和T为＝C(R8)-；
R7和R8独立选自H和卤素；
Y为-O-、-S-或-CH2-，特别是-O-；
Z为N，且Q为C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基，其中所述C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基链中一个或多个、特别是一个碳原子可任选被独立选自下列的杂原子所代替：氮、氧和硫，特别是氧、任选被低级烷基取代的氮；并且在式I中由点线所代表的Q和Z之间的键为单键；条件是Q不为未取代的非支链C1-C4-亚烷基；
或者
Z为C，且Q如上文所定义，其中式I中由点线所代表的Q和Z之间的键为双键；并且
W为C1-C3-亚烷基或者特别是不存在。
3.权利要求1或2的式I化合物或其互变异构体或其盐，其中
Z为N，且Q为C2-C4-亚链烯基或C1-C4-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基中一个或多个、特别是一个碳原子被独立选自下列的杂原子所代替：氮、氧和硫，特别是氧；并且在式I中由点线所代表的Q和Z之间的键为单键；
或者
Z为C，且Q如上文所定义，其中式I中由点线所代表的Q和Z之间的键为双键。
4.权利要求1的式I化合物或其互变异构体或其盐，其中
R1为卤素、-C0-C7-NR4R5或-C(＝O)-R6；
R2为环己基、苯基、吡啶基、2H-吲唑基、1，3-二氢-2-苯并呋喃基或吡唑基，其中所述基团被独立选自下列基团的一或多个取代基所取代：低级烷基、任选被吗啉基取代的C3-C8-环烷基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、SF5、吗啉基、吗啉基-低级烷基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基-哌嗪基-低级烷基和苯基，其中所述苯基任选被下列基团取代：低级烷基、卤素、二低级烷基-氨基-低级烷基、低级烷基-哌嗪基-低级烷基或吗啉基-低级烷基；
R4和R5独立选自H、低级烷基、低级烷基-羰基和低级烷氧基-羰基；
R6为低级烷氧基、低级烷基-氨基或二低级烷基-氨基；
X为＝C(R7)-，且A和B之一为N，而另一个则为＝C(R7)-；
E、G和T为＝C(R8)-；
R7和R8独立选自H和卤素；
Y为-O-；
Z为N，且Q为C2-C3-亚烷基或C2-C3-亚链烯基，其中所述C2-C3-亚烷基链中的一个碳原子可任选被氧所代替；并且在式I中由点线所代表的Q和Z之间的键为单键；条件是Q不为未取代的非支链C2-C3-亚烷基；
或者
Z为C，且Q为-CH＝CH-CH＝；并且
W不存在。
5.权利要求1的式I化合物或其互变异构体或其盐，其中
R1为氯、氰基、甲氨基、氨基-甲基、甲氨基-甲基、二甲氨基-甲基、甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、丁氧基-羰基、甲氨基-羰基、二甲氨基-羰基、异丙基氨基-羰基、(2)-二甲氨基-乙基-(1)-氨基-羰基、甲基羰基-氨基、甲氧基羰基-氨基、丁氧基羰基-氨基、羧基、羟基-甲基、氯甲基或甲氧基-羰基-氨基-甲基；
R2为环己基、苯基、吡啶基、2H-吲唑基、1，3-二氢-2-苯并呋喃基或吡唑基，其中所述基团被独立选自下列基团的一或多个取代基所取代：甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、吗啉-4-基环己基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二氟乙基、三氟甲氧基、SF5、吗啉基、吗啉-4-基甲基、哌嗪基-甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基和苯基，其中所述苯基任选被下列基团取代：甲基、氟、二甲氨基-甲基、吗啉-4-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基或二甲氨基羰基；
Figure F2009102058612C0000041
R9为H、甲基、乙基或丙基；
A和B之一为N，而另一个为＝CH-；
Y为-O-、-S-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
W为CH2或不存在。
6.权利要求1-5中任一项的式I化合物或其互变异构体或其盐，其中Z为C且Q为-CH＝CH-CH＝。
7.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-6中任一项的式I化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
8.权利要求1-6中任一项的式I化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐，用于治疗动物或人体、特别是用于治疗蛋白激酶依赖性疾病。
9.权利要求8的化合物，其中待治疗的蛋白激酶依赖性疾病为依赖于任何一种或多种下列蛋白激酶的蛋白激酶依赖性疾病，特别是增生性疾病：EphB4、c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf、RET、PDGF-R和/或VEGF-R，特别是VEGF-R。
10.权利要求1-6中任一项的式I化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐在治疗蛋白激酶依赖性疾病中的用途。
11.权利要求1-6中任一项的式I化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物组合物中的用途。
12.权利要求10或11的用途，其中蛋白激酶依赖性疾病为依赖于任何一种或多种下列蛋白激酶的蛋白激酶依赖性疾病，特别是增生性疾病：EphB4、c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf、RET、PDGF-R和/或VEGF-R，特别是VEGF-R。
13.治疗对蛋白激酶的抑制有响应的疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的温血动物如人类施用预防上或特别是治疗上有效量的权利要求1-6中任一项的式I化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐。
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