RU2007114124A - Бициклические маиды, как ингибиторы киназы - Google Patents

Бициклические маиды, как ингибиторы киназы Download PDF

Info

Publication number
RU2007114124A
RU2007114124A RU2007114124/04A RU2007114124A RU2007114124A RU 2007114124 A RU2007114124 A RU 2007114124A RU 2007114124/04 A RU2007114124/04 A RU 2007114124/04A RU 2007114124 A RU2007114124 A RU 2007114124A RU 2007114124 A RU2007114124 A RU 2007114124A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
alkyl
ness
substituted
independently selected
Prior art date
Application number
RU2007114124/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2416611C2 (ru
Inventor
Гуидо БОЛЬД (CH)
Гуидо Больд
Ханс-Георг КАПРАРО (CH)
Ханс-Георг Капраро
Джорджо КАРАВАТТИ (CH)
Джорджо Караватти
Андреас ФЛЕРСХАЙМЕР (CH)
Андреас ФЛЕРСХАЙМЕР
Паскаль ФЮРЕ (FR)
Паскаль Фюре
Пол У. МАНЛИ (CH)
Пол У. Манли
Андреа ФАУПЕЛЬ (CH)
Андреа Фаупель
Кароль ПИССО-ЗОЛЬДЕРМАНН (FR)
Кароль Писсо-Зольдерманн
Франсуа ЖЕССЬЕ (FR)
Франсуа Жессье
Кристиан ШНЕЛЛЬ (FR)
Кристиан Шнелль
Аманда Джейн ЛИТТЛВУД-ЭВАНС (CH)
Аманда Джейн ЛИТТЛВУД-ЭВАНС
Прасад Котесвара КАПА (US)
Прасад Котесвара КАПА
Джогиндер С. БАЙВА (US)
Джогиндер С. БАЙВА
Синлон ЦЗЯН (US)
Синлон ЦЗЯН
Original Assignee
Новартис АГ (CH)
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0420520A external-priority patent/GB0420520D0/en
Priority claimed from GB0511687A external-priority patent/GB0511687D0/en
Application filed by Новартис АГ (CH), Новартис Аг filed Critical Новартис АГ (CH)
Publication of RU2007114124A publication Critical patent/RU2007114124A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2416611C2 publication Critical patent/RU2416611C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы Iв которойRобозначает Н; галоген; цианогруппу; -С-С-O-R; -C-C-NRR; или -С(=O)-R;Rобозначает замещенный С-С-циклоалкил; замещенный арил; или замещенный гетероциклил;Rобозначает Н или незамещенный или замещенный низш. алкил;Rи Rнезависимо выбраны из группы, включающей Н; незамещенный или замещенный низш. алкил; низш. алкилкарбонил, где низш. алкильный фрагмент является необязательно замещенным; и низш. алкоксикарбонил, где низш. алкильный фрагмент является необязательно замещенным;Rобозначает Н; незамещенный или замещенный низш. алкил; низш. алкоксигруппу, где низш. алкильный фрагмент является необязательно замещенным; или незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу;А, В и Х независимо выбраны из группы, включающей =C(R)- и N;Е, G и Т независимо выбраны из группы, включающей =C(R)- и N;Rи Rнезависимо выбраны из группы, включающей Н, галоген и незамещенный или замещенный низш. алкил;Y обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -CH-, -CH-CH-, -СН=СН- или -СΞС- ;Z обозначает СН или N и Q обозначает С-С-алкилен или С-С-алкенилен, где С-С-алкилен или С-С-алкенилен необязательно могут быть замещенными и где один или большее количество атомов углерода указанной С-С-алкиленовой или С-С-алкениленовой цепи необязательно могут быть заменены на гетероатом, независимо выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу; и связь между Q и Z, изображенная пунктирной линией, является ординарной связью; при условии, что, если Z обозначает N, то Q не обозначает незамещенный неразветвленный С-С-алкилен;илиZ обозначает С и Q является таким, как определено выше, где связь между Q и Z, изображенная пунктирной линией, является двойной связью; иW отсутствует или обозначае

Claims (13)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001
в которой
R1 обозначает Н; галоген; цианогруппу; -С0-С7-O-R3; -C0-C7-NR4R5; или -С(=O)-R6;
R2 обозначает замещенный С3-С8-циклоалкил; замещенный арил; или замещенный гетероциклил;
R3 обозначает Н или незамещенный или замещенный низш. алкил;
R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей Н; незамещенный или замещенный низш. алкил; низш. алкилкарбонил, где низш. алкильный фрагмент является необязательно замещенным; и низш. алкоксикарбонил, где низш. алкильный фрагмент является необязательно замещенным;
R6 обозначает Н; незамещенный или замещенный низш. алкил; низш. алкоксигруппу, где низш. алкильный фрагмент является необязательно замещенным; или незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу;
А, В и Х независимо выбраны из группы, включающей =C(R7)- и N;
Е, G и Т независимо выбраны из группы, включающей =C(R8)- и N;
R7 и R8 независимо выбраны из группы, включающей Н, галоген и незамещенный или замещенный низш. алкил;
Y обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CH2-, -CH2-CH2-, -СН=СН- или -СΞС- ;
Z обозначает СН или N и Q обозначает С1-С4-алкилен или С2-С4-алкенилен, где С1-С4-алкилен или С2-С4-алкенилен необязательно могут быть замещенными и где один или большее количество атомов углерода указанной С1-С4-алкиленовой или С2-С4-алкениленовой цепи необязательно могут быть заменены на гетероатом, независимо выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу; и связь между Q и Z, изображенная пунктирной линией, является ординарной связью; при условии, что, если Z обозначает N, то Q не обозначает незамещенный неразветвленный С1-С4-алкилен;
или
Z обозначает С и Q является таким, как определено выше, где связь между Q и Z, изображенная пунктирной линией, является двойной связью; и
W отсутствует или обозначает C1-С3-алкилен;
или его таутомер, или его соль.
2. Соединение формулы I по п.1, в которой
R1 обозначает галоген; -C0-C7-NR4R5; или -С(=O)-R6;
R2 обозначает замещенный С3-С8-циклоалкил; замещенный арил; или замещенный гетероциклил;
R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей Н; низш. алкил; низш. алкилкарбонил; и низш. алкоксикарбонил;
R6 обозначает низш. алкил, низш. алкилоксигруппу, низш. алкиламиногруппу, ди-низш. алкиламино-низш. алкиламиногруппу или ди-низш. алкиламиногруппу;
А, В и Х независимо выбраны из группы, включающей =C(R7)- и N;
Е, G и Т обозначают =C(R8)-;
R7 и R8 независимо выбраны из группы, включающей Н и галоген;
Y обозначает -О-, -S- или -СН2-, предпочтительно - -О-;
Z обозначает N и Q обозначает С1-С4-алкилен или С2-С4-алкенилен, где один или большее количество, предпочтительно - один из атомов углерода указанной С1-С4-алкиленовой или С2-С4-алкениленовой цепи необязательно могут быть заменены на гетероатом, независимо выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, предпочтительно - кислород, азот, необязательно замещенный низш. алкилом; и связь между Q и Z, изображенная пунктирной линией в формуле I, является ординарной связью; при условии, что Q не обозначает незамещенный неразветвленный С1-С4-алкилен;
или
Z обозначает С и Q является таким, как определено выше, где связь между Q и Z, изображенная пунктирной линией в формуле I, является двойной связью; и W обозначает C1-С3-алкилен или, предпочтительно, отсутствует;
или его таутомер, или его соль.
3. Соединение формулы I по п.1, в которой
Z обозначает N и Q обозначает С2-С4-алкенилен или С1-С4-алкилен, где один или большее количество, предпочтительно - один из атомов углерода C1-C4-алкилена заменен на гетероатом, независимо выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, предпочтительно - кислород; и связь между Q и Z, изображенная пунктирной линией в формуле I, является ординарной связью;
или
Z обозначает С и Q является таким, как определено выше, где связь между Q и
Z, изображенная пунктирной линией в формуле I, является двойной связью;
или его таутомер, или его соль.
4. Соединение формулы I по п.1, в которой
R1 обозначает галоген; -C0-C7-NR4R5; или -С(=O)-R6;
R2 обозначает циклогексильный, фенильный, пиридильный, 2Н-индазолильный, 1,3-дигидро-2-бензофуранильный или пиразольный радикал, где указанный радикал замещен одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низш. алкил; С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный морфолинилом; низш. алкилоксигруппу; галоген; галоген-низш. алкил; галоген-низш. алкилоксигруппу; SF5; морфолинил; морфолинил-низш. алкил; пиперазинил-низш. алкил; низш. алкилпиперазинил-низш. алкил и фенил, где указанный фенил необязательно замещен низш. алкилом, галогеном, ди-низш. алкиламино-низш. алкилом, низш. алкилпиперазинил-низш. алкилом или морфолинил-низш. алкилом;
R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей Н; низш. алкил; низш. алкилкарбонил; и низш. алкоксикарбонил;
R6 обозначает низш. алкилоксигруппу, низш. алкиламиногруппу или ди-низш. алкиламиногруппу;
Х обозначает =C(R7)- и один из А и В обозначает N, а другой обозначает =C(R7)-;
Е, G и Т обозначают =C(R8)-;
R7 и R8 независимо выбраны из группы, включающей Н и галоген;
Y обозначает -О-;
Z обозначает N и Q обозначает С2-С3-алкилен или С2-С3-алкенилен, где один из атомов углерода указанной С2-С3-алкиленовой цепи необязательно может быть заменен на кислород; и связь между Q и Z, изображенная пунктирной линией в формуле I, является ординарной связью; при условии, что Q не обозначает незамещенный неразветвленный С2-С3-алкилен;
или
Z обозначает С и Q обозначает -СН=СН-СН=; и
W отсутствует;
или его таутомер, или его соль.
5. Соединение формулы I по п.1, в которой
R1 обозначает хлор; цианогруппу; метиламиногруппу; аминометил; метиламинометил; диметиламинометил; метоксикарбонил, этоксикарбонил; бутоксикарбонил; метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил; изопропиламинокарбонил; (2)-диметиламиноэтил-(1)-аминокарбонил; метилкарбониламиногруппу; метоксикарбониламиногруппу; бутоксикарбониламиногруппу; карбоксил; гидроксиметил; хлорметил или метоксикарбониламинометил;
R2 обозначает циклогексильный, фенильный, пиридильный, 2Н-индазолильный, 1,3-дигидро-2-бензофуранильный или пиразольный радикал, где указанный радикал замещен одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей метил; этил; пропил; бутил; циклопропил; морфолин-4-илциклогексил; метоксигруппу; фтор; хлор; бром; трифторметил; дифторэтил; трифторметоксигруппу; SF5; морфолинил; морфолин-4-илметил; пиперазинилметил; 4-метилпиперазин-1-илметил; 4-этилпиперазин-1-илметил; 4-пропилпиперазин-1-илметил и фенил, где указанный фенил необязательно замещен метилом, фтором, диметиламинометилом, морфолин-4-илметилом, 4-метилпиперазин-1-илметилом или диметиламинокарбонилом;
Figure 00000002
обозначает
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
или
Figure 00000010
R9 обозначает Н, метил, этил или пропил;
один из А и В обозначает N, а другой обозначает =СН-;
Y обозначает -О-; -S-; -CH2-CH2-; -СН=СН- или -СΞС-;
W обозначает СН2 или отсутствует;
или его таутомер, или его соль.
6. Соединение формулы I по п.1, в которой Z обозначает С и Q обозначает -СН=СН-СН-;
или его таутомер, или его соль.
7. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I по любому из пп.1-6 или его таутомер или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Соединение формулы I по любому из пп.1-6 или его таутомер или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенное для применения для лечения организма животного или человека, предпочтительно для лечения зависимого от протеинкиназы заболевания.
9. Соединение по п.8, где подвергающееся лечению зависимое от протеинкиназы заболевание, предпочтительно пролиферативное заболевание, зависит от одной или большего количества следующих протеинкиназ: EphB4, c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Raf, RET, PDGF-R и/или VEGF-R, предпочтительно VEGF-R.
10. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-6 или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли для лечения зависимого от протеинкиназы заболевания.
11. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-6 или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для применения для лечения зависимого от протеинкиназы заболевания.
12. Применение по п.10 или 11, в котором зависимое от протеинкиназы заболевание, предпочтительно пролиферативное заболевание, зависит от одной или большего количества следующих протеинкиназ: EphB4, с-Abl, Bcr-Abl, с-Kit, Raf, RET, PDGF-R и/или VEGF-R, предпочтительно VEGF-R.
13. Способ лечения заболевания, которое реагирует на ингибирование активности протеинкиназы, который включает введение профилактически или, предпочтительно, терапевтически эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-6 или его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли теплокровному животному, например, человеку, нуждающемуся в таком лечении.
RU2007114124/04A 2004-09-15 2005-09-14 Бициклические амиды как ингибиторы киназы RU2416611C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0420520.9 2004-09-15
GB0420520A GB0420520D0 (en) 2004-09-15 2004-09-15 Organic compounds
GB0511687.6 2005-06-08
GB0511687A GB0511687D0 (en) 2005-06-08 2005-06-08 Organic compounds

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010138639/04A Division RU2448103C2 (ru) 2004-09-15 2005-09-14 Бициклические амиды как ингибиторы киназы
RU2009149216/04A Division RU2009149216A (ru) 2004-09-15 2009-12-30 Бициклические амиды как ингибиторы киназы

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007114124A true RU2007114124A (ru) 2008-10-27
RU2416611C2 RU2416611C2 (ru) 2011-04-20

Family

ID=35705284

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007114124/04A RU2416611C2 (ru) 2004-09-15 2005-09-14 Бициклические амиды как ингибиторы киназы
RU2010138639/04A RU2448103C2 (ru) 2004-09-15 2005-09-14 Бициклические амиды как ингибиторы киназы
RU2009149216/04A RU2009149216A (ru) 2004-09-15 2009-12-30 Бициклические амиды как ингибиторы киназы

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010138639/04A RU2448103C2 (ru) 2004-09-15 2005-09-14 Бициклические амиды как ингибиторы киназы
RU2009149216/04A RU2009149216A (ru) 2004-09-15 2009-12-30 Бициклические амиды как ингибиторы киназы

Country Status (23)

Country Link
US (2) US8026247B2 (ru)
EP (1) EP1794149A2 (ru)
JP (2) JP4950889B2 (ru)
KR (3) KR20100103890A (ru)
CN (1) CN101693709A (ru)
AR (1) AR050932A1 (ru)
AU (2) AU2005310968C1 (ru)
BR (1) BRPI0515446A (ru)
CA (2) CA2738383A1 (ru)
EC (1) ECSP077324A (ru)
GT (1) GT200500260A (ru)
IL (1) IL181720A0 (ru)
MA (1) MA28876B1 (ru)
MX (1) MX2007003013A (ru)
MY (2) MY147640A (ru)
NO (1) NO20071875L (ru)
NZ (3) NZ587806A (ru)
PE (1) PE20060664A1 (ru)
RU (3) RU2416611C2 (ru)
SG (1) SG155921A1 (ru)
TN (1) TNSN07093A1 (ru)
TW (1) TW200626576A (ru)
WO (1) WO2006059234A2 (ru)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1667964T1 (sl) 2003-09-19 2009-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((fenoksialkil)tio)-fenoksiocetne kisline in analogi
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
MY147518A (en) 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
GT200600411A (es) * 2005-09-13 2007-05-21 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular
JO3006B1 (ar) 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
CN101365682A (zh) 2005-12-08 2009-02-11 千禧药品公司 具有激酶抑制活性的双环化合物
GB0604937D0 (en) * 2006-03-10 2006-04-19 Novartis Ag Organic compounds
GB0605120D0 (en) * 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
EP2007391B8 (en) 2006-04-07 2013-05-29 Novartis AG Combination comprising a) a pyrimidylaminobenzamide compound, and b) a thr315ile kinase inhibitor
UY30288A1 (es) 2006-04-18 2007-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del ácido benzoazepin-oxi-acético como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c. reducir ldl-c y reducir colesterol
WO2008031835A2 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 Novartis Ag Method of treating autoimmune diseases using vegf-pathway inhibitors
WO2008092199A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Cytopia Research Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
JP2010524885A (ja) * 2007-04-17 2010-07-22 ノバルティス アーゲー がん治療剤としてのナフタレンカルボン酸アミドのエーテル
EP2150545A1 (en) * 2007-04-27 2010-02-10 AstraZeneca AB N' - (phenyl) -n- (morpholin-4-yl-pyridin-2-yl) -pyrimidine-2, 4-diamine derivatives as ephb4 kinase inhibitors for the treatment of proliferative conditions
CL2008002786A1 (es) * 2007-09-20 2009-05-15 Novartis Ag Torta farmceuticamente aceptable, formada por liofilizacion, que comprende: n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il]-etil]-amino]-metil]-fenil]-2e-2-propenamida o una sal, un regulador de ph seleciondo de lactato o acidop lactico, fodfato o acido fosforico o una combinacion y un agente de volumen; proceso de elaboracion.
CN103965200B (zh) 2008-09-22 2016-06-08 阵列生物制药公司 作为trk激酶抑制剂的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
US20110112121A1 (en) 2009-07-06 2011-05-12 Joerg Berghausen Pharmaceutical Compositions and Solid Forms
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
KR102132405B1 (ko) 2010-05-20 2020-07-09 어레이 바이오파마 인크. Trk 키나제 저해제로서의 매크로시클릭 화합물
US20130197016A1 (en) 2010-10-27 2013-08-01 Mitchell Brigell Dosing regimes for the treatment of ocular vascular disease
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
JP2014505052A (ja) * 2011-01-06 2014-02-27 ベータ ファルマ カナダ インコーポレーテッド 癌の治療および予防用の新規なウレア
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
EP2665716B1 (en) 2011-01-21 2017-03-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compounds useful in the synthesis of fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
WO2015064764A1 (ja) * 2013-11-01 2015-05-07 宇部興産株式会社 アリーロイル（オキシ又はアミノ）ペンタフルオロスルファニルベンゼン化合物、薬学的に許容されるその塩、及びそのプロドラッグ
CN104860885B (zh) * 2014-02-24 2017-11-17 中国科学院上海药物研究所 萘酰胺类化合物、其制备方法和用途
RS64122B1 (sr) 2014-11-16 2023-05-31 Array Biopharma Inc Kristalni oblik (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogensulfata
JP2018519292A (ja) * 2015-07-01 2018-07-19 ファーマケア，インク． リシルオキシダーゼ様２阻害剤およびその使用
LT3322706T (lt) 2015-07-16 2021-03-10 Array Biopharma, Inc. Pakeistieji pirazolo[1,5-a]piridino junginiai, kaip ret kinazės inhibitoriai
BR112018008357A2 (pt) 2015-10-26 2018-11-27 Array Biopharma Inc mutações de ponto em câncer resistente a inibidor de trk e métodos relacionados às mesmas
WO2017176744A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
AU2017246554B2 (en) 2016-04-04 2022-08-18 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
HRP20230704T1 (hr) 2016-05-18 2023-10-27 Loxo Oncology, Inc. Priprava (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CA3049136C (en) 2017-01-18 2022-06-14 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
TW202410896A (zh) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
US11524963B2 (en) 2018-01-18 2022-12-13 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors
AU2019314302A1 (en) 2018-07-31 2021-01-28 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions and formulations of (S)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoro propan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
US11964988B2 (en) 2018-09-10 2024-04-23 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
US20220041579A1 (en) 2018-12-19 2022-02-10 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
AU2020413333A1 (en) 2019-12-27 2022-06-16 Schrödinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
CN115803316A (zh) * 2020-07-23 2023-03-14 深圳晶泰科技有限公司 吡啶酮类化合物及其制备方法和应用
US20230365584A1 (en) 2020-09-10 2023-11-16 Schrödinger, Inc. Heterocyclic pericondensed cdc7 kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP4284804A1 (en) 2021-01-26 2023-12-06 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
CA2381821A1 (en) * 1999-08-27 2001-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, their manufacture and their use as medicaments
CA2400447C (en) 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
US6599926B2 (en) 2000-06-23 2003-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-phenyl substituted factor Xa inhibitors
ES2282299T3 (es) 2000-10-20 2007-10-16 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos.
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
TW200406374A (en) * 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
BR0313871A (pt) * 2002-08-30 2005-07-19 Eisai Co Ltd Derivados aromáticos contendo nitrogênio
TW200418466A (en) * 2002-11-06 2004-10-01 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
BRPI0414011A (pt) 2003-08-29 2006-10-24 Pfizer naftalencarboxamidas e seus derivados úteis como novos agentes antiangiogênicos
CN102060806A (zh) 2003-09-11 2011-05-18 iTherX药品公司 细胞因子抑制剂
GEP20084439B (en) 2004-01-23 2008-07-25 Amgen Inc Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and pharmaceutical use thereof
US7285545B2 (en) 2004-05-03 2007-10-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
GB0421525D0 (en) * 2004-09-28 2004-10-27 Novartis Ag Inhibitors of protein kineses

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005310968C1 (en) 2009-08-13
IL181720A0 (en) 2007-07-04
RU2416611C2 (ru) 2011-04-20
WO2006059234A3 (en) 2006-07-20
NZ587805A (en) 2012-01-12
NO20071875L (no) 2007-06-14
TW200626576A (en) 2006-08-01
BRPI0515446A (pt) 2008-07-29
AU2009201090A1 (en) 2009-04-09
CA2574829A1 (en) 2006-06-08
PE20060664A1 (es) 2006-08-04
EP1794149A2 (en) 2007-06-13
AR050932A1 (es) 2006-12-06
KR20100103890A (ko) 2010-09-28
MA28876B1 (fr) 2007-09-03
TNSN07093A1 (en) 2008-06-02
US20110301157A1 (en) 2011-12-08
CN101693709A (zh) 2010-04-14
ECSP077324A (es) 2007-04-26
JP2011148808A (ja) 2011-08-04
US20080287427A1 (en) 2008-11-20
KR20100111324A (ko) 2010-10-14
AU2009201090B2 (en) 2012-03-15
RU2009149216A (ru) 2011-07-10
GT200500260A (es) 2006-04-17
RU2448103C2 (ru) 2012-04-20
CA2738383A1 (en) 2006-06-08
MY148246A (en) 2013-03-29
KR20070052309A (ko) 2007-05-21
AU2005310968B2 (en) 2008-12-18
MX2007003013A (es) 2007-05-18
AU2005310968A1 (en) 2006-06-08
MY147640A (en) 2012-12-31
CA2574829C (en) 2012-08-14
SG155921A1 (en) 2009-10-29
US8026247B2 (en) 2011-09-27
RU2010138639A (ru) 2012-01-27
JP2008513366A (ja) 2008-05-01
NZ587806A (en) 2012-01-12
NZ553094A (en) 2010-09-30
WO2006059234A2 (en) 2006-06-08
JP4950889B2 (ja) 2012-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2007114124A (ru) Бициклические маиды, как ингибиторы киназы
RU2401658C2 (ru) Гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы
RU2370495C2 (ru) Дополнительные гетероциклические соединения и их применение в качестве антагонистов метаботропного глутаматного рецептора
EA201891463A1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИН-4-ИЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ (JAK)
EA200501265A1 (ru) Производные пиримидина для профилактики вич-инфекции
EA200400073A1 (ru) Пирролопиримидины как ингибиторы протеинкиназы
PE20040999A1 (es) Nuevas pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas
EA200401284A1 (ru) Замещённые бензазолы и их применение в качестве ингибиторов киназы raf
DE60315146D1 (de) Heteroarylsubstituierte biphenylderivate als inhibitoren von p38-kinase
JP2018502877A5 (ru)
RU2006146632A (ru) Производные хиназолинона, полезные в качестве ванилоидных антагонистов
RU2005110061A (ru) Замещенные пиперазины, (1,4)-диазепины и 2,5-диазабицикло(2,2,1)гептаны в качестве н1-и/или н3-антагонистов гистамина или обратных н3-антагонистов гистамина
MXPA05013349A (es) Derivados de 2-amino-pirimidina como inhibidores de quinasa raf.
EA200501849A1 (ru) Производные пиразолохиназолина: способ получения и применение в качестве ингибиторов киназ
EA200501236A1 (ru) Аминогетероарильные соединения в качестве ингибиторов протеинкиназ
EA200600648A1 (ru) Производные пурина, ингибирующие репликацию вич
LU91935I2 (fr) Tafamidis et ses sels pharmaceutiquement acceptables, compernant le sel tafamidis méglumine (VYNDAQEL®)
ATE362475T1 (de) Bekämpfng von parasiten in tieren durch anwendung von imidazo(1,2-b)pyridazinderivaten
BRPI0307351B8 (pt) composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para preparar um composto
RU2008119692A (ru) Новые 1-азабициклоалкилпроизводные для лечения психических растройств
CY1109763T1 (el) Υλικα και μεθοδος για τη θεραπεια διαταραχων πηξης
GB0112348D0 (en) Compounds
RU2007124492A (ru) Комбинации, включающие эпотилоны и ингибиторы протеинтирозинкиназы, и их фармацевтическое применение
EA200400466A1 (ru) Производные пиперазина с антагонистической активностью к рецептору ccr1
NO20076425L (no) Fremgangsmater for behandling av drug-resistent cancer

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130915