JP4950889B2 - キナーゼ阻害剤としての二環式アミド - Google Patents
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Description
R1はH;ハロ;シアノ;−C0−C7−O−R3;−C0−C7−NR4R5;または−C(=O)−R6であり;
R2は置換C3−C8−シクロアルキル;置換アリール;または置換ヘテロシクリルであり;
R3はHまたは置換もしくは非置換低級アルキルであり;
R4およびR5はH;置換もしくは非置換低級アルキル;低級アルキル基が所望により置換されている低級アルキル−カルボニル;および低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ−カルボニルからなる群から独立して選択され;
R6はH;置換もしくは非置換低級アルキル;低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ;または非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノであり;
A、BおよびXは=C(R7)−またはNから独立して選択され;
E、GおよびTは=C(R8)−またはNから独立して選択され;
R7およびR8はH、ハロおよび置換もしくは非置換低級アルキルからなる群から独立して選択され;
Yは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−または−C≡C−であり;
ZはCHまたはNであり、QはC1−C4−アルキレンまたはC2−C4−アルケニレンであり、ここでC1−C4−アルキレンまたはC2−C4−アルケニレンは所望により置換されていてもよく、C1−C4−アルキレンまたはC2−C4−アルケニレン鎖の1個以上の炭素原子は所望により、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく;点線で示されるQとZの結合は単結合であるか(但し、ZがNである場合、Qは非置換非分枝鎖C1−C4−アルキレンではない);
または
ZはCであり、Qは上記定義の通りであり、点線で示されるQとZの結合は二重結合であり;そして
Wは存在しないかまたはC1−C3−アルキレンである〕
の化合物またはその互変異性体、あるいはその塩に関する。
インビトロ酵素アッセイを、Geissler et al.によるCancer Res. 1992; 52: 4492-4498に記載のフィルター結合アッセイとして、96ウェルプレート中で以下の変更を加えて行う。c−AblのHis標識キナーゼドメインをクローン化し、バキュロウイルス/Sf9系において、Bhat et al.によるJ.Biol. Chem. 1997; 272: 16170-16175に記載の通りに発現させる。37kDのタンパク質(c−Ablキナーゼ)をコバルト金属キレートカラムで、続いて陰イオン交換カラムでの2工程法で精製して、1〜2mg/LのSf9細胞を得る(Bhat et al.、上記文献)。c−Ablキナーゼの純度は、クーマシーブルー染色後にSDS−PAGEで判定すると、>90%である。アッセイは(全量30μL):c−Ablキナーゼ(50ng)、20mMのTrisHCl、pH7.5、10mMのMgCl2、10μMのNa3VO4、1mMのDTTおよび0.06μCi/アッセイの[γ33P]−ATP(5μMのATP)を含み、1%DMSOの存在下で30μg/mlのポリ−Ala,Glu,Lys,Tyr−6:2:5:1(Poly-AEKY, Sigma P1152)を使用する。反応を10μLの250mMのEDTAを加えて終了させ、30μLの反応混合物をImmobilon−PVDF膜(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、その後メタノールに5分間浸漬し、水でリンスし、0.5%H3PO4に5分間浸漬し、真空源を取り外した真空多岐管に設置する。全サンプルをスポットした後、真空源を接続し、各ウェルを200μLの0.5%H3PO4でリンスする。膜を除去し、シェイカー上で0.5%H3PO4で(4回)、そしてエタノールで1回洗浄する。周囲温度で乾燥した後、膜を数え、Packard TopCount 96ウェルフレームに乗せ、10μL/ウェルのMicroscint TM(Packard)を加える。この試験系を使用すると、式Iの化合物は0.001〜100μM、通常0.05〜5μMの阻害IC50値を示す。
p210Bcr−Abl発現ベクターpGDp210Bcr/Abl(32D−bcr/abl)でトランスフェクトしたマウス骨髄前駆細胞株32Dcl3をJ Griffin(Bazzoni et al., J. Clin Invest. 98, 521-8 (1996); Zhao et al., Blood 90, 4687-9 (1997))から得る。細胞は構成的に活性で増殖性成長因子非依存的なablキナーゼの融合bcr−ablタンパク質を発現する。細胞をRPMI 1640(AMIMED; カタログ番号 1-41F01)、10%胎児ウシ血清、2mMグルタミン(Gibco)(“完全培地”)中に展開し、試験原液(working stock)をバイアルあたり2×106細胞の凍結アリコートによって、凍結培地(95%胎児ウシ血清、5%ジメチルスルホキシド(SIGMA, D-2650)中で製造する。解凍後、細胞を最大10〜12代の間、実験のために使用する。Upstate Biotechnology社製抗体、抗−abl SH3ドメイン、カタログ番号06−466をELISAのために使用する。bcr−ablリン酸化の検出のために、ZYMED社製(カタログ番号03−7722)カルカリホスファターゼ(PY10(AP))で標識した抗−ホスホチロシン抗体Ab PY20を使用する。比較および参照化合物として、メタンスルホン酸塩(モノメシル酸塩)の形態の(N−{5−[4−(4−メチル−ピペラジンo−メチル)−ベンゾイルアミド]−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン(STI571)(NovartisからGleevec(登録商標)またはGlivec(登録商標)として市販)を使用する。10mMの原液をDMSO中で製造し、−20℃で保存する。
洗浄、ブロックおよび蛍光基質でのインキュベーションは上記のとおりである。定量を下記の通りに行う:
非処理32D−bcr/abl細胞の溶液で得られたELISA計測値(CPS)と、アッセイバックグラウンド(細胞溶液以外の全成分)での計測値の差を計算し、これらの細胞中に存在する構成的にリン酸化したbcr−ablタンパク質を100%応答とする。bcr−ablキナーゼ活性における化合物の活性を、bcr−ablリン酸化の%減少として表現する。IC50値をグラフの内挿または外挿による用量応答曲線から決定する。ここで、式Iの化合物は、20nM〜20μMの範囲のIC50値を示す。
BaF3−Tel−PDGFRベータおよびBaF3−KitD816Vは、それぞれTel融合活性化PDGFβ−R野生型(Golub T.R. et al., Cell 77(2): 307-316, 1994)またはD816V変異活性化c−kitでの安定形質導入によってIL−3に無関係であると考えられているBaF3マウスproB−細胞リンパ腫細胞誘導体[BaF3細胞株はGerman Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ), Braunschweig, Germanyから入手可能である]である。細胞を2%L−グルタミン(Animed # 5-10K50-H)および10%胎児ウシ血清(FCS, Animed # 2-01F16-I)を加えたRPMI−1640(Animed # 1-14F01-I)中で培養する。野生型、非トランスフェクト型のBaF3細胞を10U/mlのIL−3(マウスインターロイキン−3、Roche # 1380745)を加えた上記培地中で維持する。
クローニングおよび発現:バキュロウイルスドナーベクターpFB−GSTX3を使用して、アクチベーションループM918Tにおける活性化変異において異なるRET−Men2Bの野生型キナーゼドメインに対応するヒトRET−Men2Aの細胞質キナーゼドメインのアミノ酸領域658〜1072(Swiss prot No. Q9BTB0)を発現する組み換えバキュロウイルスを発生させる。wtRETの細胞質ドメインのコード配列をcDNAライブラリーから特定のプライマーを使用してPCRで増幅する。RET−Men2BをM918T変異をもたらす部位特異的突然変異生成によって発生させる。増幅DNAフラグメントおよびpFB−GSTX3ベクターをSalIおよびKpnIで分解してライゲーションに適合させる。これらのDNAフラグメントのライゲーションによってバキュロウイルスドナープラスミドpFB−GX3−RET−Men2AおよびpFB−GX3−RET−Men2Bを、それぞれ得る。
R1がH;ハロ;−C0−C7−O−R3;−C0−C7−NR4R5;または−C(=O)−R6であり;
R2が置換C3−C8−シクロアルキル;置換アリール;または置換ヘテロシクリルであり;
R3がHまたは置換もしくは非置換低級アルキルであり;
R4およびR5がH;置換もしくは非置換低級アルキル;低級アルキル基が所望により置換されている低級アルキル−カルボニル;および低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ−カルボニルからなる群から独立して選択され;
R6がH;置換もしくは非置換低級アルキル;低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ;または非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノであり;
A、BおよびXが=C(R7)−またはNから独立して選択され;
E、GおよびTが=C(R8)−またはNから独立して選択され;
R7およびR8がH、ハロおよび置換もしくは非置換低級アルキルからなる群から独立して選択され;
Yが−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CH2−または−CH2−CH2−であり;
ZがCHまたはNであり、QがC1−C4−アルキレンまたはC2−C4−アルケニレンであり、ここでC1−C4−アルキレンまたはC2−C4−アルケニレンは所望により置換されていてもよく、C1−C4−アルキレンまたはC2−C4−アルケニレン鎖の1個以上の炭素原子は所望により、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく;点線で示されるQとZの結合は単結合であり;ZがNである場合、Qは非置換非分枝鎖C1−C4−アルキレンではないか;
または
ZがCであり、Qが上記定義の通りであり、点線で示されるQとZの結合が二重結合であり;そして
Wが存在しないかまたはC1−C3−アルキレンである;
式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩に関する。
R2が置換C3−C8−シクロアルキル;置換アリール;または置換ヘテロシクリルであり;
R4およびR5がH;低級アルキル;低級アルキル−カルボニル;および低級アルコキシ−カルボニルからなる群から独立して選択され;
R6が低級アルキル、低級アルコキシ,低級アルキル−アミノ、ジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル−アミノまたはジ−低級アルキル−アミノであり;
A、BおよびXが=C(R7)−またはNから独立して選択され;
E、GおよびTが=C(R8)−であり;
R7およびR8がHおよびハロから独立して選択され;
Yが−O−、−S−または−CH2−、とりわけ−O−であり;
ZがNであり、QがC1−C4−アルキレンまたはC2−C4−アルケニレンであり、ここでC1−C4−アルキレンまたはC2−C4−アルケニレン鎖の1個以上、とりわけ1個の炭素原子が所望により、窒素、酸素および硫黄、とりわけ酸素から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく、窒素が所望により低級アルキルによって置換されており;式Iにおいて点線で示されるQとZの結合は単結合であり;Qが非置換非分枝鎖C1−C4−アルキレンではないか;
または
ZがCであり、Qが上記定義の通りであり、式Iにおいて点線で示されるQとZの結合が二重結合であり;そして
WがC1−C3−アルキレンであるかまたはとりわけ存在しない;
式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩が好ましい。
または
ZがCであり、Qが上記定義の通りであり、式Iにおいて点線で示されるQとZの結合が二重結合であり;
そして他の置換基および記号が本明細書に記載の意味を、とりわけ好ましいと記載されている意味を有する;
式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩が特に好ましい。
R1がハロ;−C0−C7−NR4R5;または−C(=O)−R6であり;
R2がシクロヘキシル、フェニル、ピリジル、2H−インダゾリル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラニルまたはピラゾール基であり、当該基は低級アルキル;所望によりモルホリニルによって置換されているC3−C8−シクロアルキル;低級アルコキシ;ハロ;ハロ−低級アルキル;ハロ−低級アルコキシ;SF5;モルホリニル;モルホリニル−低級アルキル;ピペラジニル−低級アルキル;低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されており、当該フェニルは所望により低級アルキル、ハロ、ジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル,低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルまたはモルホリニル−低級アルキルにより置換されており;
R4およびR5がH;低級アルキル;低級アルキル−カルボニル;および低級アルコキシ−カルボニルからなる群から独立して選択され;
R6が低級アルコキシ,低級アルキル−アミノまたはジ−低級アルキル−アミノであり;
Xが=C(R7)−であり、AおよびBの一方がNであり、他方が=C(R7)−であり;
E、GおよびTが=C(R8)−であり;
R7およびR8が独立してHおよびハロからなる群から独立して選択され;
Yが−O−であり;
ZがNであり、QがC2−C3−アルキレンまたはC2−C3−アルケニレンであり、ここでC2−C3−アルキレン鎖の1個の炭素原子は所望により酸素で置き換えられていてもよく;式Iにおいて点線で示されるQとZの結合が単結合であるが;Q非置換非分枝鎖C2−C3−アルキレンではないか;
または
ZがCであり、Qが−CH=CH−CH=であり;そして
Wが存在しない;
式Iの化合物、またはその互変異性体、あるいはその塩がとりわけ好ましい。
R1がクロロ;シアノ;メチルアミノ;アミノ−メチル;メチルアミノ−メチル;ジメチルアミノ−メチル;メトキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル;ブトキシ−カルボニル;メチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル;イソプロピルアミノ−カルボニル;(2)−ジメチルアミノ−エチル−(1)−アミノ−カルボニル;メチルカルボニル−アミノ;メトキシカルボニル−アミノ;ブトキシカルボニル−アミノ;カルボキシル;ヒドロキシ−メチル;クロロ−メチルまたはメトキシ−カルボニル−アミノ−メチルであり;
R2がシクロヘキシル、フェニル、ピリジル、2H−インダゾリル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラニルまたはピラゾール基であり、当該基はメチル:エチル;プロピル;ブチル;シクロプロピル;モルホリン−4−イルシクロヘキシル;メトキシ;フルオロ;クロロ;ブロモ;トリフルオロメチル;ジフルオロエチル;トリフルオロメトキシ;SF5;モルホリニル;モルホリン−4−イルメチル;ピペラジニル−メチル;4−メチルピペラジン−1−イルメチル;4−エチルピペラジン−1−イルメチル;4−プロピルピペラジン−1−イルメチルおよびフェニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されており、前記フェニルは所望によりメチル、フルオロ、ジメチルアミノ−メチル、モルホリン−4−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチルまたはジメチルアミノカルボニルによって置換されており;
R9がH、メチル、エチルまたはプロピルであり;
AおよびBの一方がNであり、他方が=CH−であり;
Yが−O−;−S−;−CH2−CH2−;−CH=CH−または−C≡C−であり;
WがCH2であるかまたは存在しない;
式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩が好ましい。
そして他の置換基および記号が本明細書に記載の意味を、とりわけ好ましいと記載されている意味を有する;
式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩がさらによりとりわけ好ましい。
R2がフルオロ;トリフルオロメチルおよび4−メチルピペラジン−1−イルメチルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されるフェニルであり;
他の置換基および記号が本明細書に記載の意味を、とりわけ好ましいと記載されている意味を有する;
式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩がさらによりとりわけ好ましい。
R1がH;ハロ;−C0−C7−O−R3;−C0−C7−NR4R5;または−C(=O)−R6であり;
R2が置換C3−C8−シクロアルキル;置換アリール;または置換ヘテロシクリルであり;
R3がHまたは置換もしくは非置換低級アルキルであり;
R4およびR5がH;置換もしくは非置換低級アルキル;低級アルキル基が所望により置換されている低級アルキル−カルボニル;および低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ−カルボニルからなる群から独立して選択され;
R6がH;置換もしくは非置換低級アルキル;低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ;または非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノであり;
A、BおよびXが=C(R7)−またはNから独立して選択され;
E、GおよびTが=C(R8)−またはNから独立して選択され;
R7およびR8がH、ハロおよび置換もしくは非置換低級アルキルからなる群から独立して選択され;
Yが−O−、−S−または−CH2−であり;
ZがCHまたはNであり、QがC1−C4−アルキレンまたはC2−C4−アルケニレンであり、ここでC1−C4−アルキレンまたはC2−C4−アルケニレンは所望により置換されていてもよく、C1−C4−アルキレンまたはC2−C4−アルケニレン鎖の1個以上の炭素原子は所望により、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく;点線で示されるQとZの結合は単結合であり;ZがNである場合、Qは非置換非分枝鎖C1−C4−アルキレンではないか;
または
ZがCであり、Qが上記定義の通りであり、点線で示されるQとZの結合は二重結合であり;そして
Wは存在しないかまたはC1−C3−アルキレンである;
式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩が好ましい。
R1がハロ;−C0−C7−NR4R5;または−C(=O)−R6であり;
R2がシクロヘキシル、フェニルまたはピリジル基であり、ここで当該基は低級アルキル;ハロ;ハロ−低級アルキル;モルホリニル;モルホリニル−低級アルキル;および低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されており;
R4およびR5がH;低級アルキル;低級アルキル−カルボニル;および低級アルコキシ−カルボニルからなる群から独立して選択され;
R6が低級アルコキシ,低級アルキル−アミノまたはジ−低級アルキル−アミノであり;
Xが=C(R7)−であり、AおよびBの一方がNであり、他方が=C(R7)−であり;
E、GおよびTが=C(R8)−であり;
R7およびR8がHおよびハロからなる群から独立して選択され;
Yが−O−であり;
ZがNであり、QがC2−C3−アルキレンまたはC2−C3−アルケニレンであり、ここでC2−C3−アルキレン鎖の1個の炭素原子は所望により酸素で置き換えられていてもよく;式Iにおいて点線で示されるQとZの結合が単結合であるが;Qは非置換非分枝鎖C2−C3−アルキレンではないか;
または
ZがCであり、Qが−CH=CH−CH=であり;そして
Wが存在しない;
式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩が特に好ましい。
a)繊維芽細胞増殖因子受容体(FGF−R)の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物;
b)インシュリン様増殖因子I受容体(IGF−IR)の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけIGF−IRを阻害する化合物、例えばWO02/092599に記載の化合物;
c)Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物;
d)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物;
e)c−Met受容体の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物;
下記実施例を本発明の説明のために、その範囲を限定することなく提供する。
AtRet:系Aについての保持時間[分]:直線グラジエント20〜100% CH3CN(0.1%TFA)およびH2O(0.1%TFA)を13分間+5分間100%CH3CN(0.1%TFA);215nmで検出、流速1ml/分、25または30℃。カラム:Nucleosil 120-3 C18(125×3.0mm)。
BtRet:系Bについての保持時間[分]:直線グラジエント5〜40%CH3CN(0.1%TFA)およびH2O(0.1%TFA)を9分間+7分間40%CH3CN(0.1%TFA);215nmで検出、流速1ml/分、25または30℃。カラム:Nucleosil 120-3 C18(125×3.0mm)。
CtRet:系Cについての保持時間[分]:直線グラジエント15〜100%CH3CN(0.1%TFA)およびH2O(0.1%TFA)を2.25分間+1.25分間100%CH3CN(0.1%TFA);215nmで検出、流速2ml/分、25または30℃。カラム:CC(50×4.6mm)Uptisphere UP3ODB-5QS。
DtRet:系Dについての保持時間[分]:直線グラジエント20〜100%CH3CN(0.1%TFA)およびH2O(0.1%TFA)を5分間+1分間100%CH3CN(0.1%TFA);215nmで検出、流速1ml/分25または30℃。カラム:CC(250×4.6mm)Nucleosil 100-5 C18。
EtRet:系Eについての保持時間[分]:直線グラジエント20〜100%CH3CN(0.1%TFA)およびH2O(0.1%TFA)を14分間+5分間100%CH3CN(0.1%TFA);215nmで検出、流速1ml/分25または30℃。カラム:CC 70/4(70×4.0mm)Nucleosil 100-3 C18。
FtRet:系Fについての保持時間[分]:直線グラジエント5〜100%CH3CNおよびH2O(0.1%TFA)を4分間+0.5分間100%CH3CN;PDA MaxPlot検出(210.0nm〜400.0nm)、流速3ml/分、35℃。カラム:Sunfire(商標)(4.6×20mm)C18、3.5μm。
GtRet:系Gについての保持時間[分]:直線グラジエント5〜100%CH3CN(0.07%ギ酸)およびH2O(0.1%ギ酸)を4分間+0.5分間100%CH3CN(0.07%ギ酸);PDA MaxPlot検出(210.0nm〜400.0nm)、流速1.8ml/分、40℃。カラム:X−Terra(商標)(4.6×50mm)MSC18、5μm。
最も代表的なアニリンは、商業的に入手可能であるか、またはWO03/099771もしくはWO05/051366に記載されているか、あるいはそれらの実施例に記載の誘導体と同様に製造することができる。
0.68mMolのrac−5−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−フルオロ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール(工程1.2)を、5mlのTHF中に溶解する。次いで、106μl(0.77mMol)の3−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートを加え、溶液を1時間、rtで撹拌する。濃縮およびクロマトグラフィー(Combi Flash;EtOAc/ヘキサン1:9→1:1)により、表題化合物を得る:MS:[M+1]+=482/484;HPLC:AtRet=16.4;Anal.:C,H,N,Cl,F。
工程1.1:5−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール
1.00g(6.05mMol)の2−アミノ−4,6−ジクロロ−ピリミジンおよび993mg(6.05mMol)の4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドール[WO00/47212 Ex.237を参考に製造]を25mlアセトン中に懸濁する。次いで、12mlの1N NaOH水溶液を加え、混合物を70℃のオイルバス中で5時間撹拌する。さらに210mgの2−アミノ−4,6−ジクロロ−ピリミジンを一度に加え、さらに4.5時間撹拌を続ける。反応混合物を部分的に濃縮し、結晶化した表題化合物を濾取し、水で洗浄する:m.p.:255〜258℃;MS:[M+1]+=293/295;HPLC:AtRet=13.7。
4ml酢酸中の200mg(0.68mMol)の5−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール溶液を10〜15℃に冷却する。次いで、214mg(3.4mMol)のNaBH3CNを加える。rtで3時間撹拌後、8gの氷を加え、混合物を1NのNaOHを加えて塩基性にし、EtOAcで3回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、rtで真空下で濃縮する:HPLC:AtRet=9.9。
12mlのTHF中の230mg(0.48mMol)のrac−5−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−フルオロ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドおよび75μl(0.54mMol)のEt3Nの溶液を、63mgのPd/C(10%;Engelhard 4505)の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、残渣をEtOAcおよびH2O中に溶解する。水層をEtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。EtOAc/DIPEから結晶化して表題化合物を得る:MS:[M+1]+=448;HPLC:AtRet=12.7。
7mlのCH3CN中の492mg(2.00mMol)の5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール(WO03/099771;Stage163.1)、344mg(2.12mMol)の1,1’−カルボニル−ジイミダゾールおよび6mgのDMAPの溶液を、80℃で8時間撹拌する。rtに冷却後、356μl(2.86mMol)の3−トリフルオロメチル−アニリンを懸濁液に加え、次いで、再び80℃で9時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液をEtOAcおよびH2Oで希釈する。水層をEtOAcで2回希釈する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。逆相MPLC(Gilson System)表題化合物を得る:MS:[M+1]+=433/435;TLC(EtOAc/CH2Cl2 3:97):Rf=0.15;HPLC:AtRet=16.8。
2mlのDMF中の150mg(0.35mMol)の5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの溶液に、45mg(0.69mMol)のNaN3をrtで加える。65℃で2時間後、5−(6−アジド−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを含む溶液をrtに冷却する。次いで、12mgのPd/C(10%;Engelhard 4505)を加え、混合物を1時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空下で濃縮する。逆相MPLC(Gilson System)表題化合物を得る:MS:[M+1]+=414;HPLC:AtRet=12.6。
104mg(0.35mMol)のトリホスゲンを13mlの氷冷CH2Cl2中に溶解する。次いで、6mlのCH2Cl2中の183mg(1.05mMol)の5−アミノ−2−メチルベンゾトリフルオリドおよび209μl(1.5mMol)のEt3Nを8分間に亘って加える。3分後、混合物をウォーターバスでrtまで温め、6mlのCH2Cl2中の244mg(1.00mMol)6−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルオキシ)−ピリミジン−4−イルアミン(工程5.6)および139μl(1.0mMol)のEt3Nの溶液を10分間に亘って加える。Rtで2.5時間後、混合物を飽和Na2CO3/H2O 1:1およびEtOAcで希釈し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、部分的に濃縮する。エーテルおよびヘキサンを加えて、結晶性の表題化合物を得る:MS:[M+1]+=446;TLC(EtOAc):Rf=0.30;HPLC:AtRet=12.3。
工程5.1:2−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−エタノール
30.6g(0.20Mol)の2,4−ジメトキシ−アニリンを200mlのEtOAc中に溶解する。次いで、14.8ml(95%;0.20Mol)の2−ブロムエタノールおよび33.6g(0.40Mol)のNaHCO3を加え、懸濁液を77℃で20時間加熱する。混合物をrtに冷却し濾過する。濾液の濃縮およびカラムクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン/EtOAc 3:1→2:1→1:1)により、表題化合物を油状物として得る:MS:[M+1]+=198;TLC(EtOAc):Rf=0.50;HPLC:BtRet=9.2。
22g(0.11Mol)の2−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−エタノールおよび125mlのHBr(H2O中62%)を140℃に15時間加熱する。得られた黒色溶液を真空下で濃縮する。残渣を60mlの水および120mlのEtOAcで希釈し、アイスバス中で冷却する。次いで、30ml(95%;0.20Mol)のベンジルクロロホルメートを加える。激しい撹拌下で、90mlのNa2CO3 2Mを20分に亘って滴下する。Rtで90分間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液の水層を分離し、30mlのEtOAcで2回抽出する。有機層を30mlの塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン/EtOAc 4:1→7:3→3:2)表題化合物を油状物として得る:MS:[M+1]+=366/368;TLC(EtOAc/ヘキサン 1:1):Rf=0.34;HPLC:AtRet=12.6。
100mlのDMF中の32g(87.4mMol)(2−ブロモ−エチル)−(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−カルバミン酸ベンジルエステル、16g(116mMol)のK2CO3を加える。Rtで1時間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた褐色油状物を120mlのEtOAcおよび50mlのクエン酸(H2O中5%)で希釈する。水相を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)濃縮して、油状の表題化合物を得る:MS:[M+1]+=286;TLC(EtOAc/ヘキサン 1:1):Rf=0.61;HPLC:AtRet=13.0。
96mlのアセトン中の9.73g(95%;32.5mMol)の7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、4.84g(32.5mMol)の4,6−ジクロロピリミジンを加える。次いで、48mlの水中の1.3g(32.5mMol)のNaOH溶液を加え、混合物をrtで2時間撹拌する。種晶を加えて、表題化合物の結晶化を行い、これを濾取し、アセトン/H2O 1:1で洗浄する:m.p.:110℃;MS:[M+1]+=398/400;HPLC:AtRet=16.4。さらに生成物を濾液から抽出(EtOAc;NaHCO3、水および塩水)およびカラムクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン/EtOAc 9:1→4:1→3:1)によって単離することができる。
35mlのDMF中の8.0g(20.1mMol)の7−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、2.61g(40.2mMol)のNaN3を加える。70℃で90分間加熱した後、得られた混合物をEtOAcおよび水で希釈し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)濃縮して、表題化合物を得る:MS:[M+1]+=405;HPLC:AtRet=16.6。
500mlのTHF中の20.1mMolの7−(6−アジド−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステル溶液を、3.5gのPd/C(10%;Engelhard 4505)の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、DIPEから結晶化して表題化合物を得る:m.p.:140−141℃;MS:[M+1]+=245;TLC(EtOAc):Rf=0.11。
実施例5と同様に製造する:MS:[M+1]+=450;TLC(EtOAc):Rf=0.23;HPLC:AtRet=11.9。
9mlのエーテル中の120μl(0.87mMol)の3−トリフルオロメチル−フェニル−イソシアネートの溶液を、4.5mlのTHF中の0.20g(0.82mMol)の6−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルオキシ)−ピリミジン−4−イルアミンに滴下する。rtで45分後、10mlのヘキサンを加える。次いで、結晶化した表題化合物を濾取し、そしてヘキサンで洗浄する:MS:[M+1]+=432;TLC(EtOAc):Rf=0.32;HPLC:AtRet=11.9;Anal.:C,H,N,F。
73mg(0.25mMol)のトリホスゲンを9mlの氷冷CH2Cl2中に溶解する。次いで、134mg(97%;0.74mMol)の5−アミノ−2−メチルベンゾトリフルオリドおよび146μl(1.05mMol)のEt3Nの溶液を5分に亘って加える。3分後、混合物をウォーターバスでrtまで温め、次いで4mlのCH2Cl2中の180mg(0.70mMol)の[6−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミン(工程8.2)および98μl(0.70mMol)のEt3Nを5分に亘って加える。Rtで2.5時間後、混合物を飽和Na2CO3/H2O 1:1およびEtOAcで希釈し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。THFおよびヘキサンから結晶化して、表題化合物を得る:m.p.:180−182℃;MS:[M+1]+=460;TLC(EtOAc):Rf=0.38;HPLC:BtRet=12.7。
工程8.1:7−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステル
8mlのTHF中の1.39g(3.49mMol)の7−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステル(工程5.4)の懸濁液に、8.7ml(THF中2M;17.5mMol)のメチルアミンを加える。密封容器中でrtで16時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcおよびMeOHで溶解する。次いで、6gのSiO2を加え、混合物を真空下で濃縮する。得られた粉末をSiO2カラム(EtOAc/ヘキサン 1:3)の上端に置き、表題化合物をEtOAc/ヘキサン 1:3→1:1→2:1で溶出する:MS:[M+1]+=393;TLC(EtOAc/ヘキサン 1:1):Rf=0.08;HPLC:AtRet=12.1。
50mlのTHF中の0.79g(2.0mMol)の7−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステルの溶液を、0.35gのPd/C(10%;Engelhard 4505)の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を部分的に濃縮し、表題化合物をヘキサンの添加によって結晶化する:m.p.:153℃;MS:[M+1]+=259;TLC(EtOAc):Rf=0.16;HPLC:BtRet=10.6。
実施例7と同様に製造する:m.p.:180℃;MS:[M+1]+=446;TLC(EtOAc):Rf=0.47;HPLC:AtRet=12.3;Anal.:C,H,N,F。
3mlのアセトニトリル中の0.183g(0.75mMol)の4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルオキシ)−ピリミジン−2−イルアミン(工程10.2)の溶液をrtで0.114ml(0.825mMol)の1−イソシアネート−3−トリフルオロメチル−ベンゼンで処理し、rtで2時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を40gシリカゲルカラムを備えたCombi−Flash Companion(商標)(Isco Inc.)装置で、EtOAcを溶媒として使用してクロマトグラフィーに付す。表題化合物を無色の泡状物として得る:MS:[M+1]+=432;TLC(EtOAc):Rf=0.31;HPLC:CtRet=1.88分。
工程10.1:7−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステル
30mlのDMF中の5.8g(0.0203Mol)の粗7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステル(工程5.3)に、2.0gの無水炭酸カリウムおよび3.3g(0.0201Mol)の2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンを加え、そして得られた混合物を80℃で16時間加熱する。rtに冷却後、混合物を濾過し、DMFを蒸発させて、暗褐色油状物を得る。この物質を、CH2Cl2/MeOH 100:0.5→100:2.5を溶離剤として使用した240gシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。純粋な分画を蒸発させて黄色油状物を得る。15mlのEtOAcを添加して、生成物を結晶化する。これを濾取し、EtOAc/ヘキサン 1:1で洗浄し、乾燥する。表題化合物を無色の結晶として得る:m.p.:161−163℃;MS:[M+1]+=412.9;TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3 aq 350:50:1):Rf=0.76;HPLC:CtRet=2.57分。
2.0g(4.8mMol)の7−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸ベンジルエステルを100mlのTHFおよびメタノールの1:1混合物中に溶解し、rtで、0.5gのPd/C(10%;Engelhard 4505)の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、40mlの濃重炭酸ナトリウムおよび50mlのEtOAcで分離する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。粗表題化合物をアモルファス状物質として得る:MS:[M+1]+=245;TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3 aq 350:50:1):Rf=0.47;HPLC:CtRet=0.86分。
4mlの乾燥THF中の0.86ml(7.13mMol)のトリクロロメチルクロロホルメートの溶液を40℃で、0.51g(2.09mMol)の4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルオキシ)−ピリミジン−2−イルアミンの溶液で処理する。混合物を還流温度で2時間撹拌し、rtに冷却し、蒸発させて黄褐色泡状物を得る。これを4mlのエタノール中の4−モルホリン−4−イルメチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミン(0.362g、1.4mMol)の溶液に加える。混合物を80℃に加熱し、その温度で3時間撹拌する。rtに冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2および飽和重炭酸ナトリウム溶液で磨砕する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を40gシリカゲルカラムを備えたCombi−Flash Companion(商標)(Isco Inc.)装置で、EtOAcを10分間、次いでEtOAc中の1〜30%アセトンのグラジエントを使用して精製する。表題化合物を薄赤色の泡状物として得る:MS:[M+1]+=531;TLC(EtOAc):Rf=0.10;HPLC:CtRet=1.32分。
60mlのDMF中の3.5g(11mMol)の6−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸の氷冷溶液に、1.8ml(16mMol)のNMMおよび3.1ml(20mMol)のDEPCを加え、その後1.5ml(12mMol)の3−アミノ−ベンゾトリフルオリドを加える。0℃で2時間およびrtで16時間撹拌後、溶液を真空下で濃縮する。残渣を水およびEtOAc中に再溶解し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、SiO2の添加後濃縮する。得られた粉末をSiO2カラム(EtOAc/ヘキサン 1:9)の上端に置き、EtOAc/ヘキサン 1:9→1:1で溶出する。生成物含有分画の部分濃縮物を結晶化する。濾過およびヘキサンでの洗浄により、表題化合物を得る:m.p.:234−236℃;MS:[M+1]+=459;TLC(EtOAc/ヘキサン 1:2):Rf=0.24;HPLC:AtRet=16.2。
工程13.1:6−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸
160mlのアセトンおよび80mlの1N NaOHaq中の6.56g(40mMol)の2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンおよび7.52g(40mMol)の6−ヒドロキシ−1−ナフトエ酸の懸濁液を62℃で36時間加熱する。混合物をrtに冷却し、真空下で部分的に濃縮し、残渣を1.6lの氷水に注ぐ。激しい撹拌下で、20mlの2N HClを滴下する(pH≒4)。懸濁液を30分間撹拌した後、表題化合物を濾取し、水で洗浄する:MS:[M+1]+=316/318;HPLC:AtRet=12.8。
70mlのTHFおよび0.22ml(1.58mMol)のEt3N中の660mg(1.44mMol)の6−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの溶液を、0.4gのPd/C(10%;Engelhard 4505)の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し残渣をEtOAcおよびH2Oで希釈する。水層をEtOAcで2回希釈する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;ヘキサン/EtOAc 1:1→EtOAc)により表題化合物を得る:m.p.:218℃;MS:[M+1]+=425;TLC(EtOAc/ヘキサン 1:1):Rf=0.07。
3mlのDMF中の140mg(0.50mMol)の6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸の氷冷溶液に、78μl(97%;0.53mMol)の4−メチル−3−トリフルオロメチル−アニリン、74μl(0.67mMol)のNMMおよび124μl(0.83mMol)のDEPCを加える。一晩撹拌した後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;ヘキサン/EtOAc 4:1→1:9)およびヘキサンからの結晶化により表題化合物を得る:MS:[M+1]+=439;TLC(EtOAc):Rf=0.49;HPLC:AtRet=12.7。
工程15.1:6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸
41mlのTHFおよび1mlのEt3N中の230mg(0.73mMol)の6−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(工程13.1)の溶液を0.17gのPd/C(10%;Engelhard 4505)の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮する。残渣をEtOAcおよびH2O中に溶解し、水層をEtOAcで2回抽出する。水層を2NのHCl(→pH3〜4)で酸性にして、表題化合物を結晶化し、これを濾取して水で洗浄する:MS:[M+1]+=282;HPLC:BtRet=13.6。
0.24mMolの6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸、43mg(0.26mMol)の4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン[J. Med. Chem. 36(1993), 733-746]、20mg(0.16mMol)のDMAPおよび0.8ml(5.7mMol)のEt3Nを4mlのDMF中に溶解する。次いで、0.6ml(1mMol)のプロピルホスフィン酸無水物を加え、混合物をrtで3日間撹拌する。混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。逆相クロマトグラフィー表題化合物を得る:MS:[M+1]+=426;HPLC:AtRet=11.9。
3mlのピリジン中の170mg(0.40mMol)の6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例14)の溶液を2mlのCH2Cl2で希釈する。次いで、0.20mlのアセチルクロライド溶液(CH2Cl2中2.2M;0.44mMol)を滴下し、その40分後にさらに0.10mlを加える。合計75分後、反応混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈する。水層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;ヘキサン/EtOAc 1:1→EtOAc)、部分濃縮およびDIPEの添加による結晶化によって表題化合物を得る:m.p.:216−217℃;MS:[M+1]+=467;TLC(EtOAc):Rf=0.36;HPLC:AtRet=13.1;Anal.:C,H,N,F。
5mlのピリジン中の200mg(0.47mMol)の6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例14)の溶液を、3mlのCH2Cl2で希釈する。次いで、7.1mlのメチルクロロホルメート溶液(CH2Cl2中2.8M;20mMol)を7時間に亘って滴下する。反応混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈する。水層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。DIPE中で撹拌して、表題化合物を得る:m.p.:199−200℃;MS:[M+1]+=483;HPLC:AtRet=13.6;Anal.:C,H,N,F。
161mg(0.36mMol)の7−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例12f)から出発して、実施例18に記載の通りに、0℃で製造する:MS:[M+1]+=488;TLC(EtOAc):Rf=0.47;HPLC:AtRet=12.9;Anal.:C,H,N,F。
150mg(0.34mMol)の7−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例12f)から出発して、実施例19に記載の通りに製造する:MS:[M+1]+=504;TLC(EtOAc):Rf=0.52;HPLC:AtRet=13.3;Anal.:C,H,N,F。
0.75mlのDMSO中の0.174g(0.71mMol)の4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルオキシ)−ピリミジン−2−イルアミン(工程10.2)および0.291g(0.68mMol)の[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−カルバミン酸フェニルエステルヒドロクロライドの溶液を60℃で加熱する。0.133ml(0.77mMol)のN,N−ジイソプロピル−エチルアミンを添加した後、混合物を60℃で1.5時間撹拌する。0.1mlの水中の0.055gの水酸化カリウム溶液を50℃で加え、混合物を約10分間高速撹拌する。rtに冷却後、混合物をEtOAcおよび水で分離し、有機層を塩水で洗浄する。2gのシリカゲルを加え、溶媒を蒸発させる。得られた粉末を40gシリカゲルを備えたCombi−Flash Companion(商標)(Isco Inc.)装置にアプライし、EtOAc(A)およびMeOH/NH3 aq 10:3(B)で、0%B→10%Bグラジエンとで30分間、次いで10%Bで20分間溶出する。表題化合物を黄色泡状物として得る:MS:[M+1]+=543.9;TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3 aq 350:50:1):Rf=0.36;HPLC:CtRet=1.30分。
工程22.1:[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−カルバミン酸フェニルエステルヒドロクロライド
Synth. Commun. 30(2000), 1937に記載の通りに、THF中の[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル]−アニリン(1.0eq.)溶液をTHF中のフェニルクロロホルメート(1.1eq.)に、−25℃で滴下し、混合物をrtまで温めることで、表題化合物を製造することができる。
5mlのNMP中の184mg(0.65mMol)の6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(工程15.1)の溶液に、214μl(1.95mMol)のNMMおよび247mg(0.65mMol)のHATUを加える。15分間撹拌した後、242mg(0.98mMol)の4−モルホリン−4−イル−3−トリフルオロメチル−アニリンを加え、その後DMAPを加える。16時間後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を飽和Na2CO3/H2O 1:1、水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;ヘキサン/EtOAc 4:1→1:9)およびEtOAc/ヘキサンからの結晶化により、表題化合物を得る:MS:[M+1]+=510;TLC(EtOAc/ヘキサン 2:1):Rf=0.17;HPLC:AtRet=12.5。
5mlのDMF中の180mg(0.47mMol)の6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(工程15.1)の氷冷容液に、69μl(0.63mMol)のNMMおよび118μl(0.79mMol)のDEPCを加え、その後133mg(0.94mMol)のシス/トランス−(4−イソプロピル−シクロヘキシル)−アミン[Arzneim. Forsch. 19(1969), 140]を加える。16時間撹拌後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;CH2Cl2/EtOAc 9:1→3:2)により、表題化合物をシス/トランス混合物として得る:MS:[M+1]+=405;TLC(CH2Cl2/EtOAc 1:1):Rf=0.18;HPLC:AtRet=13.6。
3mlのDMF中の120mg(0.43mMol)の6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(工程25.3)の氷冷溶液に、63μl(0.57mMol)のNMMおよび107μl(0.72mMol)のDEPCを加え、その後111μl(0.86mMol)の4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−アニリンを加える。溶液を1時間0℃で、そして5時間rtで撹拌する。次いで水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;ヘキサン/EtOAc 4:1→1:9)およびヘキサンからの結晶化によって表題化合物を得る:m.p.:224−225℃;MS:[M+1]+=443;TLC(EtOAc):Rf=0.38;HPLC:AtRet=12.5。
工程25.1:6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸
23.6g(125mMol)の6−ヒドロキシ−1−ナフトエ酸を125mlの水中の10.7g(265mMol)のNaOHの溶液に溶解する。次いで、125mlのアセトン中に溶解した19.8g(133mMol)の4,6−ジクロロ−ピリミジンを30分に亘って滴下する。懸濁液を20時間、rtで撹拌し、次いで真空下で部分的に濃縮する。得られた残渣を600mlのEtOAcおよび300mlの水で希釈し、4NのHClでpH3に酸性化する。水層を分取し、EtOAcで3回抽出する。有機相を水および塩水で3回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、木炭で処理し、部分的に濃縮する。得られた懸濁液を400mlのエーテルで希釈し、結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物を得る:m.p.:194−195℃;MS:[M+1]+=301。
11mlのDMF中の1.00g(3.3mMol)の6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸に、0.43g(6.6mMol)のNaN3を加える。2.5時間60℃で撹拌した後、反応混合物を真空下で(40℃)濃縮する。残渣を水およびEtOAc中に溶解し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)濃縮して、表題化合物を得る:MS:[M+1]+=308;HPLC:AtRet=13.4。より多くの生成物を合併した水相から、クエン酸でpH≒2に酸性化することによって沈殿させることができる。
25mlのTHF中の0.49g(1.6mMol)の6−(6−アジド−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸を0.2gのPd/C(10%;Engelhard 4505)の存在下で水素化する。部分的に結晶化した生成物をMeOH/EtOAc/THFの混合物に40℃で溶解し、濾過し、MeOH/CH2Cl2で十分に洗浄し、濾液を濃縮することによって、単離することができる:m.p.:288−290℃;MS:[M+1]+=282;HPLC:AtRet=8.6。
1.00g(3.3mMol)の6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸および0.43g(6.6mMol)のNaN3を2時間、65℃で、11mlのDMF中で撹拌する。懸濁液をrtに冷却し、200mgのPd/C(10%;Engelhard 4505)を加え、混合物を16時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空下で濃縮する。残渣を5mlのDMF中に再溶解し、150mlの水および3mlの10%クエン酸に注ぐ。濾過および水での洗浄によって表題化合物を得る。
200mlのDMF中の11.0g(39.1mMol)の6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸、5.9ml(47mMol)の3−トリフルオロメチル−アニリン、54ml(390mMol)のEt3Nおよび2.4g(19.6mMol)のDMAPの溶液に、46ml(78mMol)のプロピルホスフィン酸無水物を滴下する。2時間後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を水およびEtOAcで希釈する。水相を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2/EtOAc 2:1→1:1→1:3)およびEtOAcからの再結晶化によって表題化合物を得る:m.p.:243−244℃;MS:[M+1]+=425;HPLC:AtRet=12.6;Anal.:C,H,N,F。
9mlのアセトン中の300mg(0.92mMol)の6−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(工程27.3)および138mg(0.92mMol)の4,6−ジクロロピリミジンの溶液に、0.92mlのNaOHaq. 1Nを加える。次いで、混合物を50℃で120分間撹拌し、真空下で濃縮する。残渣をEtOAcおよび水中に溶解し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;ヘキサン/EtOAc 85:15→4:1)表題化合物を得る:MS:[M+1]+=437;TLC(ヘキサン/EtOAc 1:1):Rf=0.42;HPLC:AtRet=15.9。
工程27.1:1−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア
90mlのTHF中の4.44g(20.6mMol)の2−アミノ−5−ベンジルオキシ−フェノール[WO03/045925;146頁を参照して製造]の溶液に、90mlのTHF中の3.01ml(21.9mMol)の3−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートの溶液を滴下する。rtで15時間後、反応混合物を真空下で部分的に濃縮し、残渣を水およびEtOAc中に再溶解し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。粗生成物を50mlの沸騰EtOAc中に溶解する。40mlのヘキサンを添加し、rtに冷却して、結晶性の表題化合物を得る:m.p.:184−185℃;MS:[M+1]+=403;HPLC:AtRet=15.3。
100mlのDMF中の6.80g(16.9mMol)の1−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレアの溶液に、11.9ml(0.17Mol)のジブロモ−メタンを加え、その後19.3g(59mMol)のCs2CO3を少量ずつ加える。rtで10時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAcおよび10%クエン酸溶液中に溶解する。分取した水相をEtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。暗褐色の油状物をCH2Cl2/MeOH中に溶解し、次いで28gのSiO2を加え、混合物を蒸発させる。得られた粉末をクロマトグラフィーカラム(SiO2;ヘキサン/EtOAc 3:1)の上端に置き、表題化合物をヘキサン/EtOAc 3:1で、油状物として溶出する:MS:[M+1]+=415;TLC(ヘキサン/EtOAc 1:1):Rf=0.59;HPLC:AtRet=17.2。
60mlのTHF溶液として、1.67g(4.0mMol)の6−ベンジルオキシ−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを0.9gのPd/C(10%;Engelhard 5125)の存在下で水素化する。触媒を濾去し、THFで洗浄し、濾液をヘキサンで希釈する。部分濃縮によって表題化合物を結晶化し、これを濾取し、ヘキサンで洗浄する:m.p.:173−174℃;MS:[M+1]+=325;HPLC:AtRet=13.3。
2mlのDMF中の150mg(0.34mMol)の6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドおよび45mg(0.69mMol)のNaN3を60℃で5時間撹拌して6−(6−アジド−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(MS:[M+1]+=444)を得る。rtに冷却後、35mgのPd/C(10%;Engelhard 4505)を加え、混合物を30分間水素化する。触媒を濾去し、DMFで洗浄し濾液を真空下で濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;ヘキサン/EtOAc 1:1→EtOAc)によって表題化合物を得る:MS:[M+1]+=418;TLC(EtOAc:Rf=0.25;HPLC:AtRet=12.0。
密封管中で、2mlのTHF中の0.43mMolの6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドおよび2mlメチルアミン(THF中2N)をrtで16時間撹拌する。濃縮、クロマトグラフィー(Combi Flash;CH2Cl2/MeOH 99:1→95:5)およびヘキサンからの結晶化によって表題化合物を得る:MS:[M+1]+=432;TLC(CH2Cl2/MeOH 9:1:Rf=0.34;HPLC:AtRet=12.5。
8mlのDMF中の300mg(0.92mMol)の6−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(工程27.3)および151mg(0.92mMol)の2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンの氷冷溶液に、600mg(1.84mMol)のCs2CO3を加える。次いで、混合物をrtで4時間、そして40℃で1.5時間撹拌し、最後に真空下で濃縮する。残渣をEtOAcおよび水/塩水 1:1中に溶解する。分離した水相をEtOAcで2回抽出する。有機層を水/塩水 1:1および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;CH2Cl2/MeOH 99:1→95:5)によって表題化合物を得る:MS:[M+1]+=452/454;TLC(CH2Cl2/MeOH 9:1):Rf=0.51;HPLC:AtRet=15.3。
実施例14に記載の通り、38mgの6−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを水素化して表題化合物を得る:MS:[M+1]+=418;HPLC:AtRet=12.5。
15mlのアセトン中の650mg(1.90mMol)の6−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの溶液に、2.5mlの1N NaOHaqを滴下し、その後5mlのアセトン中の325mg(2.18mMol)の4,6−ジクロロピリミジン溶液に滴下する。75分後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc、水および塩水中に溶解する。水相層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を2部の水/塩水 1:1および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;CH2Cl2/EtOAc 97:3→9:1)表題化合物を得る:MS:[M+1]+=455/457;TLC(CH2Cl2/EtOAc 9:1):Rf=0.26;HPLC:AtRet=16.3。
工程31A.1:1−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア
60mlのTHF中の3.01g(14mMol)の2−アミノ−5−ベンジルオキシ−フェノール[WO03/045925;146頁を参考に製造]の溶液に、50mlのTHF中の2.11ml(14.8mMol)の4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートの溶液を滴下する。rtで1.5時間後、反応混合物を真空下で部分的に濃縮し、残渣を水およびEtOAc中に再溶解する。有機層を分取し、水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして体積≒80mlに濃縮する。50mlのヘキサンを添加して、結晶性の表題化合物を得る:m.p.:188−191℃;MS:[M+1]+=421;TLC(ヘキサン/EtOAc 1:1):Rf=0.31。
12.5g(38.3mMol)のCs2CO3を100mlのDMF中の4.6g(10.9mMol)の1−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレアの溶液に加え、その後7.6ml(109mMol)のCH2Br2を加える。この暗緑色混合物をrtで13時間、そして50℃で70分間撹拌する。次いで、これを真空下で濃縮し、残渣をEtOAcおよび10%クエン酸溶液に再溶解する。分離した水相をEtOAcで2回抽出する。有機層を2部の水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そしてSiO2を添加した後、濃縮する。得られた粉末をクロマトグラフィーカラム(SiO2)の上端に置き、表題化合物をヘキサン/EtOAc 4:1で溶出する:m.p.:144−146℃;MS:[M−1]=431;TLC(ヘキサン/EtOAc 1:1):Rf=0.57。
60mlのTHF中で1.69g(3.91mMol)の6−ベンジルオキシ−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを0.85gのPd/C(10%;Engelhard 5125)の存在下で水素化し、濾過し、濾液を部分濃縮し、≒15mlのヘキサンで希釈し、0℃に冷却して、結晶性の表題化合物を得る:m.p.:171−172℃;MS:[M−1]=341;HPLC:AtRet=13.7。
1.5mlのDMF中の50mg(0.11mMol)の6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドおよび14.3mg(0.22mMol)のNaN3を60℃で5時間撹拌し、6−(6−アジド−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(MS:[M−1]=460)を得る。rtに冷却後、13mgのPd/C(10%;Engelhard 4505)を加え、混合物を一晩水素化する。触媒を濾去し、DMFで洗浄し、濾液を真空下で濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;CH2Cl2/EtOAc 3:2→EtOAc)によって表題化合物を得る:MS:[M+1]+=436;TLC(EtOAc:Rf=0.22;HPLC:AtRet=12.5。
5mlのDMF中の161mg(0.51mMol)の6−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(工程13.1)の氷冷溶液に、75μl(0.68mMol)のNMMおよび127μl(0.85mMol)のDEPCを加え、次いで0.30g(1.5mMol)の2−クロロ−5−アミノ−ベンゾトリフルオリドおよび触媒量のDMAPを加える。rtで20時間撹拌した後、溶液を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/ヘキサン 2:8→3:7)および生成物を含む分画を部分濃縮して結晶化する。濾過およびヘキサンでの洗浄によって表題化合物を得る:MS:[M+1]+=493/495;HPLC:AtRet=16.7。
231mg(0.675mMol)の6−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(工程31A.3)および122mg(0.742mMol)の2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンを7mlのDMF中に溶解する。次いで、440mg(1.35mMol)のCs2CO3を加え、混合物をrtで24時間撹拌する。真空下で濃縮した後、残渣をEtOAcおよび水/塩水 1:1中に再溶解する。水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機相を水/塩水 1:1および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;CH2Cl2/THF 97:3→9:1)によって表題化合物を得る:MS:[M+1]+=470/472;TLC(CH2Cl2/THF 9:1:Rf=0.30;HPLC:AtRet=15.7。
6mlのTHF中の59mg(0.126mMol)の6−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ベンゾオキサゾール−3−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドおよび0.17ml(1.2mMol)のEt3Nの溶液を、25mgのPd/C(Engelhard 4505)の存在下で水素化する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をEtOAcおよび水に再溶解する。水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、部分的に濃縮する。DIPEを添加して結晶性の表題化合物を得る:MS:[M+1]+=436;HPLC:AtRet=12.6。
10mlのTHF中の100mg(0.20mMol)の6−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−4−クロロ−フェニル)−アミドおよび31μl(0.22mMol)のEt3Nの溶液を、40mgのPd/C(10%;Engelhard 4505)の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、残渣をEtOAcおよびH2Oで希釈する。水層をEtOAcで2回希釈する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。逆相MPLC表題化合物を得る:MS:[M+1]+=459;HPLC:AtRet=13.3。
2mlのDMF中の50mg(0.178mMol)の6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(工程15.1)および53mg(0.19mMol)の4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル)−3−トリフルオロメチル−アニリンの溶液に、198μl(1.42mMol)のEt3N、156μl(0.267mMol)のプロピルホスフィン酸無水物および10mgのDMAPを加える。3日後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。逆相クロマトグラフィーおよびDIPE/ヘキサンからの結晶化によって、表題化合物を得る:MS:[M+1]+=537;TLC(EtOAc/EtOH/NH3 aq 80:20:1):Rf=0.38;HPLC:AtRet=9.2;Anal.:C,H,N,F。
4mlのDMF中の100mg(0.356mMol)の6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(工程15.1)および89.6mg(0.39mMol)の3,4−ビス(トリフルオロメチル)−アニリンの溶液に、396μl(2.75mMol)のEt3N、312μl(0.53mMol)のプロピルホスフィン酸無水物および10mgのDMAPを加える。16時間後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;EtOAc/ヘキサン 1:1→EtOAc)によって表題化合物を得る:MS:[M+1]+=493;TLC(EtOAc):Rf=0.54;HPLC:AtRet=12.6。
2)TLC(ヘキサン/EtOAc 1:3);
3)TLC(EtOAc/CH2Cl2 9:1);
4)TLC(EtOAc/CH2Cl2 4:1);
5)TLC(CH2Cl2/EtOH 19:1)
6)TLC(CH2Cl2/EtOH 9:1)
*)3−シクロプロピル−アニリン:Tet. Lett. 43(2002), 6987参照;
**)3−シクロプロピル−4−フルオロ−アニリン、3−ブロム−4−フルオロ−アニリンからTet. Lett. 43(2002), 6987に記載の方法と同様に製造する:TLC(ヘキサン/EtOAc 4:1):Rf=0.15;
***)3−(α,α−ジフルオロエチル)−アニリン:DE2130452実施例12b参照
5mlのDMF中の267mg(0.95mMol)の6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(工程25.3)および172mg(1.14mMol)の3−シクロプロピル−4−フルオロ−アニリンの溶液に、1.32ml(9.5mMol)のEt3N、1.11ml(1.9mMol)のプロピルホスフィン酸無水物および51mgのDMAPを加える。1時間後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;CH2Cl2/EtOH 99:1→19:1)によって表題化合物を得る:mp.:256−257℃;Anal.:C,H,N,F。
2)TLC(EtOAc/CH2Cl2 9:1);
3)TLC(EtOAc/EtOH/NH3 aq 80:20:1);
4)TLC(EtOAc/CH2Cl2 4:1);
5)TLC(CH2Cl2/EtOH 19:1)
*)3−シクロプロピル−アニリン:Tet. Lett. 43(2002), 6987参照;
**)3−(α,α−ジフルオロエチル)−アニリン:DE2130452実施例12b参照
5mlのDMF中の295.3mg(1.00mMol)の6−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸および295mg(1.2mMol)の4−モルホリン−4−イル−3−トリフルオロメチル−アニリンの溶液に、1.39ml(10mMol)のEt3N、1.17ml(2.0mMol)のプロピルホスフィン酸無水物および50mg(0.4mMol)のDMAPを加える。30分後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで3回抽出する。有機層を水および塩水で3回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2/EtOH 95:5)によって表題化合物を得る:mp.:156−157℃;MS:[M+1]+=524。
工程40.1:6−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸
100mlのTHF中の8.1g(27mMol)の6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(工程25.1)の溶液に、200mlのTHF中2M のメチルアミン溶液を加える。rtで3日後、懸濁液を真空下で部分的に濃縮し、固体を濾取し、エーテルで洗浄する。300mlの水中に溶解した粗生成物を木炭で処理して濾過する。濾液を1N HClでpH1に酸性化し、形成した沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥する。エーテル中で再び撹拌し、その後濾取して表題化合物を得る:m.p.:267−268℃;MS:[M+1]+=296。
2)TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3 aq 90:10:1);
3)TLC(CH2Cl2/アセトン 2:1);
4)TLC(CH2Cl2/EtOH 19:1)
*)3−シクロプロピル−アニリン:Tet. Lett. 43(2002), 6987参照
100mlの氷冷DMF中の8.38g(27.9mMol)の6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(工程25.1)、31ml(223mMol)のEt3Nおよび1g(8mMol)のDMAPに、25mlのDMF中の24.4ml(41.8mMol)のプロピルホスフィン酸無水物を20分に亘って滴下し、次いで25mlのDMF中の3.83ml(30.6mMol)の3−トリフルオロメチル−アニリン溶液を滴下する。rtで90分後、混合物を真空下で40℃で部分的に濃縮する。得られた残渣を水およびEtOAcで希釈し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2/THF 99:1→CH2Cl2/THF/Et3N 98:1:1)表題化合物を得る:MS:[M+1]+=444;TLC(CH2Cl2/THF 99:1):Rf=0.17;HPLC:AtRet=16.8。
80mlのDMSOおよび20mlの水中の3.3g(7.4mMol)の6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの溶液に、0.42g(3.7mMol)の1,4−ジアゾビシクロ[2,2,2]オクタンおよび1.0g(15mMol)のKCNを加える。混合物を55℃で30分間撹拌し、次いで水、塩水およびEtOAcで希釈する。水相を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして濃縮する。残渣をCH2Cl2中に再溶解し、SiO2の添加後、再び濃縮する。得られた粉末をSiO2カラムの上端に置く。CH2Cl2/EtOAc 98:2→93:7で溶出し、部分的に濃縮し、ヘキサンを加えて結晶化して表題化合物を得る:m.p.:167℃;MS:[M+1]+=435;Anal.:C,H,N,F。
40mlのTHFおよび7.3mlのNH3 aq 25%中の830mg(1.91mMol)の6−(6−シアノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを0.7gのラネーニッケル(Degussa B 113W)の存在下で水素化する。水層を反応混合物から分離し、EtOAcで抽出する。有機層を乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。この残渣をEtOAc/アセトン中に再溶解し、SiO2の添加後、再び濃縮する。得られた粉末をSiO2カラムの上端に置く。EtOAc/アセトン/Et3N 80:20:0→80:20:1→60:40:1で溶出し、部分的に濃縮し、ヘキサンを加えて結晶化して表題化合物を得る:MS:[M+1]+=439;TLC(EtOAc/アセトン 2:1+NH3 aq):Rf=0.35;HPLC:AtRet=12.5。
100mg(0.23mMol)の6−(6−アミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、175μl(1.2mMol)のEt3N、60μl(0.77mMol)のメチルクロロホルメートおよび3mlのTHF中の微量のDMAPの混合物を一晩rtで撹拌する。混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;ヘキサン/EtOAc 7:3→1:1)によって表題化合物を得る:MS:[M+1]+=497;TLC(EtOAc/ヘキサン 2:1):Rf=0.35;HPLC:AtRet=14.9。
80mlのエタノール中の5.36g(12.07mMol)の6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例42)、3.4ml(24mMol)のEt3Nおよび1.35gのPdCl2[P(C6H5)3]2の混合物を120バールのCO雰囲気下で、オートクレーブ中で調製する。次いで、110℃で30分間加熱する。rtに冷却後、混合物をEtOHで希釈し、濾過する。残渣をEtOHで激しく洗浄し、濾液を濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2/EtOAc 19:1→9:1)および部分的濃縮によって結晶性の表題化合物を得る:m.p.:194℃;Anal.:C,H,N,F。
9mlのTHF中に溶解した0.36g(0.75mMol)の6−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステルに、水中の1.15mlの1M LiOHを加える。rtで2時間後、混合物を真空下で濃縮する。残渣をEtOAc、水および1N NaOH溶液の混合物中に溶解する。水層を分離し、EtOAcで抽出する。有機相を希釈したNaOH溶液で洗浄し、廃棄する。合併した水層を2N HClで酸性化し、EtOAcで2回抽出する。これらの有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮する。DIPEから結晶化して表題化合物を得る:MS:[M+1]+=454。
7mlのDMF中の200mg(0.435mMol)の6−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸のリチウム塩、612μl(4.4mMol)のEt3N、24mg(0.2mMol)のDMAPおよび24mg(0.53mMol)のMe2NHに、516μl(0.88mMol)のプロピルホスフィン酸無水物を加える。Rtで2.5時間後、混合物を水およびEtOAcで希釈し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;ヘキサン/EtOAc 3:2→2:3)によって表題化合物を得る:MS:[M+1]+=481;TLC(CH2Cl2/EtOAc 1:1):Rf=0.18;HPLC:AtRet=15.8。
12mlのCH3CNおよび5mlのTHF中の207mg(0.43mMol)の6−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例46)の溶液に、5mlのNH3(水中25%)を加える。この混合物を密封容器中でrtで7時間撹拌し、沈殿を形成させる。濾過およびCH3CNでの洗浄によって表題化合物を得る:MS:[M−1]=451;HPLC:AtRet=15.2;Anal.:C,H,N,F。
7mlのDMF中の200mg(0.435mMol)の6−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸のリチウム塩、609μl(4.35mMol)のEt3N、24mg(0.2mMol)のDMAPおよび260μl(THF中2M;0.52mMol)のMeNH2に、510μl(0.87mMol)のプロピルホスフィン酸無水物を加える。rtで1時間後、混合物を水およびEtOAcで希釈し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;CH2Cl2/EtOAc 4:1)によって表題化合物を得る:MS:[M+1]+=467;TLC(EtOAc):Rf=0.55;HPLC:AtRet=15.7。
10mlのTHF中の197mg(0.41mMol)の6−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例46)、7μl(0.4mMol)のH2Oおよび0.7ml(8mMol)のイソプロピルアミンを加える。この混合物を密封容器中で45℃で5日間撹拌する。逆相クロマトグラフィーによって表題化合物を得る:m.p.:205−208℃;MS:[M+1]+=495;Anal.:C,H,N,F。
40mlのtert−ブタノール中の1.16g(2.41mMol)の6−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例46)に、218mg(5.76mMol)のNaBH4を加え、混合物を70℃で1時間撹拌する。次いで、さらに109mgのNaBH4を加え、80℃でさらに1時間撹拌を継続する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAcおよび飽和NaHCO3中に再溶解する。分離した水相をEtOAcで2回抽出する。有機層を飽和NaHCO3および塩水中で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そしてSiO2の添加後、濃縮する。この粉末をSiO2カラム(CH2Cl2/EtOAc 2:1→1:1→EtOAc)の上端に置く:最初に副生成物6−(6−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを溶出し{MS:[M+1]+=424;TLC(CH2Cl2/EtOAc 1:1):Rf=0.33;HPLC:AtRet=15.1}、その後表題化合物を溶出する:m.p.:183−184℃;MS:[M+1]+=440;TLC(CH2Cl2/EtOAc 1:1):Rf=0.13;HPLC:AtRet=14.3;Anal.:C,H,N,F。
1.0ml(13.9mMol)のSOCl2を、50mlのCH3CNおよび10mlのTHF中の610mg(1.39mMol)の6−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの溶液にシリンジで加える。rtで15分後、溶液を75mlの飽和NaHCO3および75ml水に注ぎ、次いで真空下で部分的に濃縮する。形成した沈殿を濾取し、水で洗浄して表題化合物を得る:m.p.:178−181℃;MS:[M+1]+=458/460;Anal.:C,H,N,F。
8mlのTHF中の150mg(0.328mMol)の6−(6−クロロメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、10mg(0.067mMol)のNaIおよび0.8mlメチルアミン(THF中2M)の密封管中の混合物を80℃で2.5時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAcおよび飽和NaHCO3/H2O 1:1中に再溶解する。分離した水相をEtOAcで2回抽出する。有機層を飽和NaHCO3/H2O 1:1および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;EtOAc/(THF+2%Et3N)19:1→1:1)によって表題化合物を得る:m.p.:141−143℃;MS:[M+1]+=453;Anal.:C,H,N。
150mg(0.328mMol)の6−(6−クロロメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、134mg(1.64mMol)のジメチルアミンヒドロクロライド、10mg(0.067mMol)のNaI、687μl(4.9mMol)のEt3Nおよび8mlのTHFの密封管中の混合物を80℃で4.25時間撹拌する。実施例54に記載と同様に後処理し、表題化合物を得る:m.p.:180−181℃;MS:[M+1]+=467;Anal.:C,H,N,F。
3mlのDMF中の127mg(0.32mMol)の6−(6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−4−イルスルファニル)−ナフタレン−1−カルボン酸および86mg(0.48mMol)の4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−アニリンの氷冷溶液に、446μl(3.2mMol)のEt3N、0.37ml(0.63mMol)のプロピルホスフィン酸無水物および4mgのDMAPを加える。rtで2時間後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。沸騰CH3CNから再結晶化して表題化合物を得る:MS:[M+1]+=559;TLC(ヘキサン/EtOAc 1:1):Rf=0.47;Anal.:C,H,N,F。
工程56.1:6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルスルファニル)−ナフタレン−1−カルボン酸
894mg(6.0mMol)の4,6−ジクロロ−ピリミジンおよび1021mg(5.0mMol)の6−メルカプト−ナフタレン−1−カルボン酸[J. Med. Chem. 32(1989), 2493に記載の通りに製造;クロマトグラフィー(Combi Flash;ヘキサン/EtOAc 7:3→3:2)により精製:m.p.:212−213℃]を16mlのアセトン中に懸濁する。次いで、H2O中16mlの1N NaOHを加える。rtで5分後、得られた溶液をH2O中200mlの1N HClに注ぎ、EtOAcで3回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2/EtOAc 1:2)およびEtOAc/ヘキサンからの結晶化によって表題化合物を得る:m.p.:209℃;MS:[M+1]=317。
5mlのジオキサン中の195mg(0.61mMol)の6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルスルファニル)−ナフタレン−1−カルボン酸および495mg(1.52mMol)のCs2CO3の懸濁液を、蒸発およびN2の通気によって脱気する。次いで10.9mg(0.019mMol)の4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、5.6mg(0.006mMol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)CHCl3付加体および85.8mg(0.73mMol)のカルバミン酸tert−ブチルエステルを続けて加える。110℃で4時間撹拌した後、さらに10.9mgの4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテンおよび5.6mgのトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)CHCl3付加体を加え、5時間撹拌を継続する。次いで、冷却した混合物をEtOAcおよび水中の5%クエン酸に注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;CH2Cl2/EtOAc 99:1→CH2Cl2/(EtOAc+1%HOAc)4:1)によって表題化合物を得る:m.p.:208−209℃;MS:[M−1]=396。
2mlのジオキサン中の80mg(0.14mMol)の{6−[5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルスルファニル]−ピリミジン−4−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルの溶液をジオキサン中の2mlの2M HClに加える。rtで9時間後、溶液をEtOAcおよび飽和NaHCO3/H2O 1:1で希釈する。水相を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層をH2Oおよび塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;CH2Cl2/EtOAc 4:1→1:4)およびEtOAc/ヘキサンからの結晶化によって表題化合物を得る:m.p.:221℃;MS:[M+1]+=459;TLC(CH2Cl2/EtOAc 1:2):Rf=0.25。
30mlのDMF中、1.65g(5.55mMol)の6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルスルファニル)−ナフタレン−1−カルボン酸、832μl(6.66mMol)の3−トリフルオロメチル−アニリン、7.87ml(56.5mMol)のEt3Nおよび291mg(2.38mMol)のDMAPに、6.8ml(11.6mMol)のプロピルホスフィン酸無水物を滴下する。rtで1時間後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、SiO2の添加後に濃縮する。得られた粉末をSiO2カラム(CH2Cl2/EtOAc 9:1)の上端に置き、表題化合物をCH2Cl2/EtOAc 4:1→3:7で溶出する:m.p.:205℃;MS:[M+1]+=441;TLC(CH2Cl2/EtOAc 1:1):Rf=0.16;HPLC:AtRet=13.0。
工程58.1:6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルスルファニル)−ナフタレン−1−カルボン酸
50mlのNMP中の1.00g(7.72mMol)の4−アミノ−6−クロロ−ピリミジン、1.74g(8.5mMol)の6−メルカプト−ナフタレン−1−カルボン酸、10.8gのK3PO4および35mg(0.23mMol)のNaIの混合物を110℃で2.5時間撹拌する。次いで、混合物を水中230mlの5%クエン酸溶液に注ぎ、粗生成物を濾取し、水で洗浄する。沸騰イソプロパノール中で撹拌し、濾過して表題化合物を得る:m.p.:264−266℃;MS:[M+1]+=298。
3mlのCH3COOH/H2O 1:1中の100mg(0.227mMol)の6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルスルファニル)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド懸濁液に、0.1mlの35%H2O2溶液を加える。rtで16時間後、さらに80μlのH2O2を加え、60℃で4時間撹拌を継続する。rtに冷却し、濾過し、洗浄し、乾燥して(HV、100℃)、表題化合物を得る:MS:[M+1]+=457;HPLC:AtRet=13.3;IR:1042 cm−1(S=O)。
5mlのCH3COOH中の110mg(0.25mMol)の6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルスルファニル)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの溶液に、7.5mlのH2O中の0.20g(1.26mMol)のKMnO4の溶液を30分に亘って滴下する。混合物を水中の200mlのNa2SO3の2.5%溶液に注ぐ。沈殿固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥する。クロマトグラフィー(Combi Flash;EtOAc/CH2Cl2 3:7→7:3)およびエーテルからの結晶化によって表題化合物を得る:m.p.:229−231℃;MS:[M+1]+=473;IR:1156/1125cm−1(O=S=O)。
3mlDMF中の95mg(0.32mMol)の6−(アミノ−ピリミジン−4−イルスルファニル)−ナフタレン−1−カルボン酸、85mg(0.48mMol)の3−トリフルオロメトキシ−アニリン、446μl(3.2mMol)のEt3Nおよび4mg(0.03mMol)のDMAPに、0.37ml(0.63mMol)のプロピルホスフィン酸無水物を加える。rtで3時間後、反応混合物を実施例58に記載したとおりに後処理して、表題化合物を得る:m.p.:197−199℃;MS:[M+1]+=457。
3mlのトルエン中の22.4mg(0.10mMol)のPd(O2CCH3)2、52.6mg(0.20mMol)のトリフェニルホスフィン、151mg(0.33mMol)の6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ナフタレン−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドおよび229.3mg(1.08mMol)のK3PO4の混合物を蒸発およびN2の通気により繰り返し脱気する。次いで、59mg(0.36mMol)の4−クロロメチル−ピリジンヒドロクロライドを加え、混合物を80℃で20時間撹拌し、さらに18.5mg(0.082mMol)のPd(O2CCH3)2および43.1mg(0.164mMol)のトリフェニルホスフィンを加える。110℃で3時間後、反応混合物を水およびEtOAcに注ぐ。水相を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー[Combi Flash;CH2Cl2→CH2Cl2/(MeOH+10%NH3 aq)9:1]によって表題化合物を得る:MS:[M+1]+=425;HPLC:AtRet=12.7。
工程62.1:トリフルオロ−メタンスルホン酸5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルエステル
50mlのCH2Cl2、25mlのジオキサンおよび2.4ml(30mMol)のピリジンの混合物中の0.94g(5.0mMol)の6−ヒドロキシ−ナフタレン−1−カルボン酸を−78℃に冷却する。次いで、5mlのCH2Cl2中の1.98ml(12mMol)のトリフルオロ−メタンスルホン酸無水物の溶液を滴下し、混合物をrtまで温める。5時間後、5mlのCH2Cl2中に溶解した1.43g(8.0mMol)の4−フルオロ−3−トリフルオロ−アニリンを加え、一晩撹拌を継続する。形成した沈殿を濾去し、廃棄し、そして濾液をEtOAcおよび飽和NaHCO3/H2O 1:1で希釈する。水相を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;トルエン/EtOAc 199:1→9:1)および部分濃縮によって結晶性の表題化合物を得る:m.p.:171−172℃;MS:[M−1]=480。
12mlのDMF中の1.203g(2.5mMol)のトリフルオロ−メタンスルホン酸5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルエステル、762mg(3.0mMol)の4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]および736mg(7.5mMol)のカリウムアセテートの混合物を、蒸発およびN2の通気によって繰り返し脱気する。次いで、100mg(0.12mMol)の[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン複合体を加え、混合物を80℃で3時間撹拌する。混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash:CH2Cl2/ヘキサン 1:1;粗生成物をCH2Cl2溶液として予め調製したカラムに置き、CH2Cl2/ヘキサン 1:1→CH2Cl2で急速に溶出する)によって表題化合物を得る:MS:[M+1]+=460;TLC(CH2Cl2):Rf=0.30;HPLC:AtRet=18.3。
0.375mlのDMFおよび1.37mlのDMPU(ジメチル−プロピレンウレア)中の331mg(1.0mMol)の6−ヒドロキシ−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの溶液に180mg(1.1mMol)の4−クロロ−2−メチル−ピリジンを加え、その後336mg(3mMol)のカリウムt−ブトキシドを加える。暗色の粘稠な混合物を100℃で3日間撹拌する。rtに冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残余のDMPUおよびDMFをKugelrohr装置(100℃、真空下)で蒸留する。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、EtOAcで溶出する。純粋な試料の濃縮によって結晶性の表題化合物を得る:MS:[M+1]+=423;TLC(EtOAc):Rf=0.5;HPLC:EtRet=3.42。
工程63.1:6−ヒドロキシ−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
260mlのTHF中の17.2g(65mMol)の6−ヒドロキシ−ナフタレン−1−カルボキシル酸および9.9g(65mMol)のHOBTの氷冷溶液に、45mlのTHF中の14.4g(70.2mMol)のDCCを20分に亘って滴下する。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いでrtで1時間撹拌する。形成した固体を濾過によって除去し、少量の冷THFで洗浄する。濾液を蒸発させ、残渣をEtOAc/ヘキサン 4:6で磨砕する。結晶性の活性エステルを濾取し、乾燥する。9.15gのこの活性エステル(30mMol)を80mlのTHF中に溶解し、3.5ml(30mMol)の3−トリフルオロメチル−アニリンで処理する。24時間還流後、さらに0.35ml(3mMol)の3−トリフルオロメチル−アニリンを加え、混合物をさらに24時間還流する。溶媒を除去し、残渣をEtOAc/ヘキサン 4:6を使用したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付す。純粋なフラクションを蒸発させ、残渣を石油エーテルで粉末にする。結晶性の表題化合物を濾過し、乾燥する:MS:[M+1]+=332;TLC(EtOAc/ヘキサン 4:6):Rf=0.53;HPLC:EtRet=3.8。
993mg(3.0mMol)の6−ヒドロキシ−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、10mlのn−ブタノール、1.286g(7.5mMol)の4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、0.5ml(3.6mMol)のトリエチルアミンおよび10mgの4−ジメチルアミノ−ピリジンの混合物を還流温度で5日間加熱する。冷却後、混合物を蒸発させ、EtOAcで希釈し、希塩酸で洗浄する。EtOAc相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、EtOAc/ヘキサン 4:6で溶出して精製する。純粋な試料の蒸発によって結晶性の表題化合物を得る:m.p.:128−130℃;MS:[M+1]+=509;TLC(EtOAc):Rf=0.27;HPLC:EtRet=4.57。
エタノール中の101mg(0.2mMol)の4−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸ブチルエステルおよび1.0mlの33%メチルアミン溶液を還流温度で1時間加熱する。混合物を冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで、EtOAc/ヘキサン 6:4で溶出して精製する。純粋な試料の蒸発によって結晶性の表題化合物を得る:m.p.:175−177℃;MS:[M+1]+=466;HPLC:EtRet=4.18。
表題化合物を固体として得る:m.p.:117−120℃;MS:[M+1]+=452;TLC(EtOAc/ヘキサン 6:4):Rf=0.3;HPLC:EtRet=3.91。
表題化合物を固体として得る:m.p.:80−82℃;MS:[M+1]+=523;TLC(ジクロロメタン/エタノール 9:1および1%濃アンモニア):Rf=0.3;HPLC:EtRet=3.46。
1mlのジオキサン中の60mg(0.11mMol)の{4−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルの溶液に、ジオキサン中30μl(0.12mMol)の4N 塩酸溶液を加え、得られた溶液を還流温度で8時間加熱する。ジオキサンを蒸発させ、残渣をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム溶液で分配する。水相をEtOAcで2回抽出する。合併したEtOAc相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで、1%の濃アンモニアを含むジクロロメタン/エタノール 95:5で溶出して精製する。純粋な試料の蒸発によって結晶性の表題化合物を得る:m.p.:222−224℃;MS:[M+1]+=424;TLC(ジクロロメタン/エタノール 95:5および1%濃アンモニア):Rf=0.3;HPLC:EtRet=3.46。
工程68.1:4−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸
165mg(0.32mMol)の4−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸ブチルエステルを6mlのエタノール中に溶解し、0.34mlの1N 水酸化ナトリウム溶液で処理する。懸濁液を還流温度で2時間加熱し、冷却し、溶媒を蒸発させる。残渣をEtOAcで粉末とし、濾過する。固体を少量の水に取り、2N 塩酸(pH〜5)で酸性にする。EtOAcで抽出した後、EtOAc抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて純粋な表題化合物を得る:MS:[M+1]+=453;TLC(EtOAc/ヘキサン 4:6):Rf=0.35;HPLC:EtRet=3.29。
113mg(0.25mMol)の4−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸、1.5mlのtert.−ブタノール、0.07ml(0.3mMol)のホスホアジド酸(phosphorazidic acid)ジフェニルエステルおよび0.04ml(0.03mMol)のトリエチルアミンの混合物を還流温度で4時間加熱する。溶媒を蒸発し、残渣をEtOAc中に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、再び濃縮する。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで、EtOAc/ヘキサン 4:6で溶出して精製する。純粋な試料を蒸発させて、表題化合物を得る:MS:[M+1]+=524;TLC(EtOAc/ヘキサン 4:6):Rf=0.35;HPLC:EtRet=4.07。
1mlのTHF中の42mg(0.1mMol)の6−(2−アミノ−ピリジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドおよび16μl(0.12mMol)のトリエチルアミンの混合物に10μl(0.12mMol)のメチルクロロホルメートをrtで加える。rtで1時間撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈する。次いでこれを飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで、EtOAc/ヘキサン 1:1で溶出して精製する。富化分画を2次クロマトグラフィーに付した後、純粋な表題化合物を固体として得る:m.p.:230−232℃;MS:[M+1]+=482;TLC(EtOAc/ヘキサン 1:1):Rf=0.45;HPLC:EtRet=3.69。
0.069g(0.148mMol)の6−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルエチニル)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを5mlのTHF中の12mgマグネシウムオキシドおよび20mgの10%炭素パラジウムの存在下で、rtで水素化する。48時間後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させる。残渣を4gのシリカゲルカラムを備えたCombi−Flash Companion(商標)(Isco Inc.)装置で、ヘキサン中20%→100%EtOAcのグラジエントを溶媒として使用して、クロマトグラフィーに付す。表題化合物を無色の固体として得る:m.p.:225−227℃;MS:[M+1]+=435;TLC(EtOAc):Rf=0.25;HPLC:EtRet=3.43。
工程70.1:トリフルオロ−メタンスルホン酸5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルエステル
1.324g(4.0mMol)の6−ヒドロキシ−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを7.2mlのピリジンに溶解し、溶液を−10〜−15℃に冷却する。0.824ml(5mMol)のトリフルオロスルホン酸無水物をその温度で10分間に亘って滴下する。次いで、混合物を0℃で10分間、そしてrtで2時間撹拌する。反応混合物を25mlの氷水に注ぎ、数分間十分に撹拌し、tert.−ブチル−メチルエーテルで抽出する。有機相を合併し、1N HClおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、約15〜20mlに濃縮する。形成した懸濁液を5℃に冷却して結晶化を完了させる。表題化合物を濾過によって回収し、乾燥する:m.p.:177−178℃;MS:[M+1]+=464;TLC(EtOAc/ヘキサン 3:7):Rf=0.34;HPLC:EtRet=4.90。
0.695g(1.5mMol)のトリフルオロ−メタンスルホン酸5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルエステル、0.015g(0.079mMol)のヨウ化銅(I)および17.4mg(0.0248mMol)のビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウムジクロライドを、窒素雰囲気下でSchlenk装置中で混合し、rtで5.6mlの乾燥DMF中の0.233ml(1.65mMol)のエチニル−トリメチルシランおよび0.225ml(1.62mMol)のトリエチルアミンの、注意深く脱気した溶液で処理する。透明な黒色溶液をrtで16時間保ち、DMFを減圧下で蒸発させる。残渣を40gのシリカゲルカラムを備えたCombi−Flash Companion(商標)(Isco Inc.)装置で、ヘキサン中0%→20%EtOAcのグラジエントを溶媒として使用してクロマトグラフィーに付す。表題化合物を黄褐色固体として得る:m.p.:134−136℃;MS:[M+1]+=412;TLC(EtOAc/ヘキサン 1:4):Rf=0.28;HPLC:EtRet=5.40。
0.194g(0.47mMol)の6−トリメチルシラニルエチニル−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを3.8mlのメタノール中に、rtで溶解する。0.1g(0.724mMol)の炭酸カリウムを添加した後、混合物をrtで16時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を10mlのEtOAcおよび5mlの水で分配する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。表題化合物を褐色樹脂として得る:MS:[M+1]+=340;HPLC:EtRet=4.58。
窒素を1.3mlのDMF中の130mg(0.383mMol)の6−エチニル−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドおよび57mg(0.348mMol)の2−アミノ−4,6−ジクロロ−ピリミジンの溶液に通気する。10〜15分後、3.5mg(0.0184mMol)のヨウ化銅(I)、17.4mg(0.0248mMol)のビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウムジクロライドおよび52.2μl(0.375mMol)のトリエチルアミンを加え、混合物をrtで、窒素雰囲気下で16時間撹拌する。DMFを減圧下で除去し、残渣を12gのシリカゲルカラムを有するCombi−Flash Companion(商標)(Isco Inc.)装置で、ヘキサン中0%→50%EtOAcのグラジエントを溶媒として使用して、クロマトグラフィーに付す。表題化合物を無色の固体として得る:m.p.:171−175℃;MS:[M+1]+=465、467;TLC(EtOAc/ヘキサン 1:1):Rf=0.31;HPLC:EtRet=4.74。
還流濃縮器、窒素吸入口およびマグネティックスターラーを備えた3ッ首フラスコに12.8mlのジメトキシエタンおよび2.2mlの水を加える。窒素を溶液に5分間バブルし、33.3mg(0.184mMol)のパラジウムクロライド、51.1mg(0.263mMol)のヨウ化銅(I)および191mg(0.693mMol)のトリフェニルホスフィンを加え、混合物を40℃に加熱する。次いで、0.412g(1mMol)の6−トリメチルシラニルエチニル−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、165mg(1.25mMol)の4−アミノ−6−クロロピリミジンおよび629mg(4.5mMol)の炭酸カリウムを加え、混合物を7℃で15時間撹拌する。冷却後、有機層を分離し、2.5gのシリカゲルで処理する。溶媒を除去し、シリカゲルで被覆した粗生成物を、40gのシリカゲルカラムを備えたCombi−Flash Companion(商標)(Isco Inc.)装置で、ヘキサン中30%→100%EtOAcのグラジエントを溶媒として使用して、クロマトグラフィーに付す。表題化合物を黄褐色固体として得る:m.p.:217−220℃;MS:[M+1]+=433;TLC(EtOAc/ヘキサン 1:4):Rf=0.19;HPLC:EtRet=3.36。
50mg(0.116mMol)の6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルエチニル)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを9.45μl(0.14mMol)のエチレンジアミンを含む1mlのDMF中で、10mgのLindlar触媒を使用して、大気圧下で水素化する。rtで72時間後、触媒を除去し、溶媒を蒸発する。残渣を4gのシリカゲルカラムを備えたCombi−Flash Companion(商標)(Isco Inc.)装置で、ヘキサン中60%→100%EtOAcのグラジエントを溶媒として使用して、クロマトグラフィーに付す。表題化合物を無色の樹脂として得る:MS:[M+1]+=435;HPLC:FtRet=3.23。
CrSO4溶液の製造:窒素雰囲気下で5g(12.7mMol)の硫酸クロム(III)水和物を32mlの水中に溶解し、1.3gの亜鉛粉末で処理する。混合物を室温で一晩撹拌し、青緑の溶液を得る。
21.6mg(0.05mMol)の6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルエチニル)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを2mlのDMF中に溶解し、窒素雰囲気下で、180μlの上記CrSO4の溶液で処理する。混合物を室温で40時間撹拌し、次いで0.5mlの2N 炭酸ナトリウム溶液で処理する。得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルで被覆し、4gのシリカゲルカラムを備えたCombi−Flash Companion(商標)(Isco Inc.)装置で、ヘキサン中30%→100%EtOAcのグラジエントを溶媒として使用してクロマトグラフィーに付す。表題化合物を約20%のZ異性体を含む無色の物質として得る:MS:[M+1]+=435;TLC(EtOAc):Rf=0.17;HPLC:EtRet=3.34。
密封管中の、1mlのDMF中の50mg(0.19mMol)の6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−3−カルボン酸、69.1μl(0.56mMol)の3−アミノベンゾトリフルオリドおよび128.9μl(0.93mMol)のEt3N溶液を131μl(0.22mMol)のプロピルホスフィン酸無水物(DMF中約50%)で処理し、rtで一晩撹拌する。反応混合物を逆相分取HPLC(Waters系)で直接精製して、表題化合物をそのTFA塩として得る:MS:[M+1]+=414;HPLC:FtRet=1.78。
工程72.1:6−ヒドロキシ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル。
密封フラスコ中の、200mlのEtOH中の10.0g(35.6mMol)の6−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(文献に記載の通りに製造:M. Fedouloff and al. Bioorg. Med. Chem. 9, 2001, 2119-2128)、2.26g(35.6mMol)のギ酸アンモニウムおよび3.78gのPd/Cの混合物をrtで1時間撹拌する。触媒を濾去し熱MeOHで洗浄する。濾液を蒸発させて表題化合物を得る:MS:[M+1]+=192;HPLC:FtRet=1.13。
50mlのアセトン中の6.2g(32.4mMol)の6−ヒドロキシ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルの溶液に、35.7ml(35.7mMol)の1N NaOHおよび4.8g(32.4mMol)の4,6−ジクロロピリミジンを加える。反応混合物をrtで1時間撹拌し、その間に生成物が沈殿する。反応混合物を濾過し、固体を冷アセトン/水 1:1、次いでEt2Oで洗浄して、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用する:MS:[M+1]+=304;HPLC:FtRet=1.94。
75mlのDMF中の7.0g(23.0mMol)の6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルおよび3.0g(46.1mMol)のNaN3の混合物を60℃で2.5時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして水および塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。Combi−Flash Companion(商標)(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(SiO2;グラジエント溶出、ヘキサン/EtOAc 8:2→4:6)によって表題化合物を得る:MS:[M+1]+=311;HPLC:FtRet=2.07。
密封フラスコ中で、65mlのEtOH中の3.4g(11.0mMol)の6−(6−アジド−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル、1.4g(22.1mMol)のギ酸アンモニウムおよび1.2gのPd/C10%の混合物をrtで1時間撹拌する。触媒をセライトパッドで濾去し、MeOHで洗浄する。濾液を蒸発させて表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用する:MS:[M+1]+=285;HPLC:FtRet=1.08。
136mlのMeOH/H2O 5:3中の3.38g(11.9mMol)の6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルおよび5.04g(118.9mMol)のLiOH・H2Oの懸濁液を80℃で4時間撹拌する。透明な溶液をrtに冷却し、6.7ml(178.0mMol)のギ酸を加えて酸性化し、減圧下で濃縮する。残渣を水で希釈し、形成した固体を濾過し、水で洗浄して表題化合物を得る:MS:[M+1]+=271;HPLC:FtRet=0.69。
1mlのDMF中の50mg(0.19mMol)の6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−3−カルボン酸、68.0mg(0.56mMol)の3−メトキシフェニルアミン、102.0μl(0.93mMol)のNMMおよび106mg(0.22mMol)のHATUの溶液をrtで一晩撹拌する。反応混合物を逆相分取HPLC(Waters系)によって精製して、表題化合物をそのTFA塩として得る:MS:[M+1]+=376;HPLC:FtRet=1.40。
2mlのジオキサン中の50mg(0.19mMol)の6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−3−カルボン酸の懸濁液を134.6μl(1.85mMol)のSOCl2で処理し、還流温度で2時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させて粗酸クロライドを得る。2mlのNMP中の粗酸クロライドの溶液に、35.6μl(0.278mMol)の4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンおよび306μl(2.78mMol)のNMMを加える。反応混合物をrtで2時間撹拌し、次いで逆相分取HPLC(Waters系)によって直接精製する。凍結乾燥後、表題化合物をそのTFA塩として得る:MS:[M+1]+=432;HPLC:GtRet=2.83。
密封フラスコ中で、1mlのNMP中の16mg(0.038mMol)の6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドおよび1mlのNH4OH 25%を120℃で2時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して表題化合物をそのTFA塩として得る:MS:[M+1]+=428;HPLC:FtRet=1.87。
工程76.1:6−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル。
20mlのDMF中の2.33g(8.28mMol)の6−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルの溶液に、4.05g(12.42mMol)のCs2CO3および1.03ml(16.57mMol)のMeIを加え、混合物を60℃で3時間撹拌する。反応混合物をEtOHおよび水中で希釈し水相をEtOAc(3回)で抽出する。合併した有機フラクションを塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。シリカゲルCombiflash クロマトグラフィー(グラジエント溶出、ヘキサン/tert−ブチル−メチルエーテル 8:2〜4:6)によって精製して、表題化合物を褐色固体として得る:MS:[M+1]+=296;HPLC:FtRet=2.58;TLC(tert−ブチル−メチルエーテル/ヘキサン 1:1):Rf=0.34。
75mlのMeOH/H2O 2:1中の2.06g(6.98mMol)の6−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルおよび2.63g(62.78mMol)のLiOH・H2Oの懸濁液を60℃で一晩撹拌する。透明な溶液をrtに冷却し、濃縮する。残渣を水で希釈し、2MのHClを加えて酸性化する。形成した泡状白色沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、40℃、高真空下で乾燥して表題化合物をオフホワイトの固体として得る:MS:[M+1]+=282;HPLC:FtRet=2.12。
密封フラスコ中で、25mlのEtOH中の1.57g(5.58mMol)の6−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸、528mg(8.37mMol)のギ酸アンモニウムおよび594mgのPd/C 10%懸濁液をrtで2時間撹拌する。触媒を濾去し、熱MeOHで洗浄する。濾液を蒸発して表題化合物をオフホワイトの固体として得る:MS:[M+1]+=192;HPLC:FtRet=0.85。
20mlのアセトン中の800mg(4.18mMol)の6−ヒドロキシ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸の溶液に、10ml(10mMol)の1N NaOHおよび935mg(6.28mMol)の4,6−ジクロロピリミジンを加える。反応混合物をrtで2時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を水で希釈し、CH2Cl2(2回)で抽出する。水相を2N HClを添加して酸性化(→pH3〜4)し、得られたスラリーをEtOAc(3回)で抽出する。合併した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて表題化合物を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する:MS:[M+1]+=304;HPLC:FtRet=1.68。
2mlのジオキサン中の60mg(0.20mMol)の6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸の懸濁液を143.8μl(1.98mMol)のSOCl2で処理し、還流温度で2時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗酸クロライドを得る。2mlのNMP中の粗酸クロライドに、36.9μl(0.30mMol)の3−(トリフルオロメチル)アニリンおよび326.5μl(2.96mMol)のNMMを加える。反応混合物をrtで2時間撹拌し、分取HPLC(Waters系)に注入することによって直接精製する。凍結乾燥後、表題化合物を得る:MS:[M+1]+=447;HPLC:FtRet=2.76。
実施例74に記載の通りに、50mg(0.17mMol)の6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1−エチル−1H−インドール−3−カルボン酸および31.3μl(0.25mMol)の3−アミノベンゾトリフルオリドから製造する:[M+1]+=442;HPLC:FtRet=1.93。
工程78.1:6−ベンジルオキシ−1−エチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル。
実施例76工程76.1に記載の通りに、2.0g(7.11mMol)の6−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルおよび1.06ml(14.22mMol)のエチルブロマイドから製造する:[M+1]+=310;HPLC:GtRet=3.61。
実施例76工程76.2に記載の通りに、1.8g(7.76mMol)の6−ベンジルオキシ−1−エチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルから製造する:[M+1]+=296;HPLC:FtRet=2.27。
実施例76工程76.3に記載の通りに、1.64g(5.55mMol)の6−ベンジルオキシ−1−エチル−1H−インドール−3−カルボン酸から製造する:[M+1]+=206;HPLC:FtRet=1.05。
実施例76、工程76.4に記載の通りに、1.21g(6.33mMol)の6−ヒドロキシ−1−エチル−1H−インドール−3−カルボン酸および1.89g(12.66mMol)の4,6−ジクロロピリミジンから製造する:[M+1]+=318;HPLC:FtRet=1.85。
15mlのDMF中の1.5g(4.72mMol)の6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1−エチル−1H−インドール−3−カルボン酸および1.23g(18.88mMol)のNaN3の混合物を60℃で2.5時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、2M HClおよび塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。Combi−Flash Companion(商標)(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(2%AcOH/EtOAcを含むSiO2;ヘキサン 8:2→2:8)によって表題化合物を得る:MS:[M+1]+=325;HPLC:FtRet=1.97。
実施例72工程72.4に記載の通りに、1.06g(3.28mMol)の6−(6−アジド−ピリミジン−4−イルオキシ)−1−エチル−1H−インドール−3−カルボン酸、418.0mg(6.56mMol)のギ酸アンモニウムおよび349.2mgのPd/C 10%から製造する:[M+1]+=299;HPLC:FtRet=1.00。
実施例78に記載の通りに、50mg(0.17mMol)の6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1−エチル−1H−インドール−3−カルボン酸および32.3μl(0.25mMol)の4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンから製造する:[M+1]+=460;HPLC:FtRet=2.00。
実施例76に記載の通りに、18mg(0.038mMol)の6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1−イソ−プロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドから製造する:[M+1]+=456;HPLC:GtRet=3.14。
工程80.1:6−ベンジルオキシ−1−イソ−プロピル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル。
実施例76工程76.1に記載の通りに、1.0g(3.56mMol)の6−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルおよび667μl(7.10mMol)の2−ブロモプロパンから製造する:[M+1]+=324;HPLC:GtRet=3.72。
実施例76、工程76.2に記載の通りに、1.04g(3.22mMol)の6−ベンジルオキシ−1−イソ−プロピル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルから製造する:[M+1]+=310;HPLC:FtRet=2.38。
2mlのジオキサン中の100mg(0.32mMol)の6−ベンジルオキシ−1−イソ−プロピル−1H−インドール−3−カルボン酸の懸濁液を235.2μl(3.23mMol)のSOCl2で処理し、還流温度で2時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗酸クロライドを得る。2mlのNMP中の粗酸クロライドに、60.3μl(0.48mMol)の3−(トリフルオロメチル)アニリンおよび534.2μl(4.85mMol)のNMMを加える。反応混合物をrtで2時間撹拌し、水で希釈し、tert−ブチル−メチルエーテルで抽出する。有機フラクションを2M HCl、2M Na2CO3、および塩水で続けて洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。Combi−Flash Companion(商標)(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン/EtOAc 95:5→6:4)によって表題化合物を得る:MS:[M+1]+=453;HPLC:FtRet=3.25。
実施例76工程76.3に記載の通りに、44mg(0.097mMol)の6−ベンジルオキシ−1−イソ−プロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドから製造する:[M+1]+=363;HPLC:FtRet=2.43。
実施例76工程76.4に記載の通りに、34mg(0.094mMol)の6−ヒドロキシ−1−イソ−プロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドおよび14.0mg(0.094mMol)の4,6−ジクロロピリミジンから製造する:[M+1]+=475;HPLC:FtRet=3.00。
ジオキサン中、4.5mlの4MのHCl溶液を、4.5mlのジオキサン中の520mg(0.727mMol)の4−(4−{[6−(6−アセチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボニル]−アミノ}−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの撹拌溶液に加える。2時間後、混合物を2M NaOH水溶液で中和する。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。次いで、固体をCH2Cl2/MeOH 5:1中に溶解し、CH2Cl2を減圧下で蒸発させて懸濁液を得て、これを濾過して表題化合物をベージュ色の固体として得る:m.p.:194−197℃。
工程81.1:6−(6−クロロピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボニルクロライド
15mlのCH2Cl2中の571μl(6.66mMol)の塩化オキサリル溶液を、30mlのCH2Cl2中の1g(工程25.1;3.33mMol)の6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸および10μlのDMF30mlの氷冷溶液に加える。反応混合物を室温で1時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく直接使用する。
20mlのCH2Cl2中の1.15g(2.89mMol)の6−(6−クロロピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボニルクロライドの溶液を、20mlのCH2Cl2中の922mg(2.51mMol)の4−(4−アミノ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび878μl(5.03mMol)のジイソプロピルエチルアミンの撹拌溶液に加える。30分後、反応混合物を水とCH2Cl2の混合物に注ぐ。水相を分取し、CH2Cl2で抽出する。合併した有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2/EtOAc 1:1)によって表題化合物を褐色固体として得る。
5mlの乾燥ジオキサン中の、637mg(0.97mMol)の4−(4−{[6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボニル]−アミノ}−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、86mg(1.46mMol)のアセトアミド、34mg(0.058mMol)(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス[ジフェニルホスフィン]、18mg(0.019mMol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、448mg(1.36mMol)の炭酸セシウムの混合物を、アルゴン雰囲気下で70℃で3時間加熱する。冷却した懸濁液を水で希釈し、濾過し(hyflo)、残渣をEtOAc中に溶解する。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
2mlのHCl 4Mおよび2mlのMeOH中の260mg(0.39mMol)の6−(6−アセチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イルメチル−3−トリフルオロメチルフェニル)アミドの溶液を50℃で16時間加熱する。冷却後、溶液を4mlのNaOH 2Mで中和し、得られた懸濁液を濾過し、H2Oで洗浄する。次いで、固体を高真空下で乾燥する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2/EtOH/NH3 90:9:1)によって表題化合物を無色の固体として得る:mp.:123−128℃。
この化合物を実施例81と同様に、工程81.3においてアセトアミドに代えてメチルカルバメートを使用して、得ることができる。ベージュ色の固体である:m.p.:138−148℃。
この化合物を実施例81と同様に、工程81.2において4−(4−アミノ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルに代えて4(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチルフェニルアミンを使用して、得ることができる。ベージュ色の粉末である:
1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 2.11(3 H, s) 2.15(3H, s) 2.26-2.44(8 H, m) 3.57(2 H, s) 7.45(1 H, dd, J=9.2, 2.4 Hz) 7.61(1 H, s) 7.64(1 H, dd, J=8.0, 7.2 Hz) 7.70(1 H, d, J=8.6 Hz) 7.78(1 H, dJ=7.0 Hz) 7.85(1 H, d, J=2.4 Hz) 7.99(1 H, d, J=8.8 Hz) 8.07(1 H, d, J=8.5 Hz) 8.25(1 H, s) 8.25(1 H, dd, J=5.1, 4.1 Hz) 8.48(1 H, s) 10.86(1 H, s) 10.96(1 H, s).
この化合物を実施例82と同様に、6−(6−アセチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)ナフタレン−1−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イルメチル−3−トリフルオロメチルフェニル)アミドに代えて6−(6−アセチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−アミドを使用して、得ることができる。無色の粉末:1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 2.15(3 H, s) 2.29 - 2.35(4 H, m) 2.36 - 2.43(4 H, m) 3.57(2 H, s) 5.79(1 H, d, J=1.0 Hz) 6.86(2 H, s) 7.39(1 H, dd, J=9.2, 2.5 Hz) 7.62(1 H, dd, J=8.1, 7.1 Hz) 7.70(1 H, d, J=8.3 Hz) 7.76(1 H, dd, J=7.3, 1.3 Hz) 7.77(1 H, d, J=2.5 Hz) 7.99(1 H, dd, J=8.6, 1.2 Hz) 8.06(1 H, d, J=8.1 Hz) 8.06(1 H, d, J=1.0 Hz) 8.23(1 H, d, J=8.1 Hz) 8.24(1 H, s) 10.83(1 H, s)
この化合物を実施例81と同様に、工程81.2において4−(4−アミノ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルに代えて4(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンを使用して、工程81.3においてアセトアミドに代えてメチルカルバメートを使用して、得ることができる。無色の粉末:1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 2.15(3 H, s) 2.24 - 2.47(8 H, m) 3.57(2 H, s) 3.68(3 H, s) 7.38(1 H,s) 7.47(1 H, dd, J=9.2, 2.3 Hz,) 7.66(1H, dd, J=8.2, 7.3 Hz) 7.72(1 H, d, J=8.6 Hz) 7.80(1 H, d, J=7.0 Hz) 7.88(1 H, d, J=2.3 Hz) 8.01(1 H, d, J=8.21 Hz) 8.09(1 H, d, J=8.2 Hz) 8.22 - 8.31(m,2 H) 8.46(1 H, s) 10.86(1 H, s) 10.90(1 H, s)
この化合物を実施例81と同様に、工程81.2において4−(4−アミノ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルに代えて4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチルフェニルアミンを使用して、得ることができる。淡黄色結晶固体:m.p.:210−213℃。
この化合物を実施例82と同様に、6−(6−アセチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イルメチル−3−トリフルオロメチルフェニル)アミドに代えて6−(6−アセチルアミノピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチルフェニル]アミドを使用して、得ることができる。無色の粉末:m.p.:185−189℃。
この化合物を実施例81と同様に、工程81.2において4−(4−アミノ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルに代えて4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチルフェニルアミンを使用し、工程81.3においてアセトアミドに代えてメチルカルバメートを使用して、得ることができる。無色の粉末:m.p.:=175−178℃。
3mlの乾燥ジオキサン中の300mg(0.54mMol)の7−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−4−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド、47.7mg(0.81mMol)のアセトアミド、18.7mg(0.032mMol)(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス[ジフェニルホスフィン]、10mg(0.0108mMol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、248mg(0.75mMol)の炭酸セシウムの混合物をアルゴン雰囲気下で70℃で3時間加熱する。冷却した懸濁液を水で希釈し、濾過し(hyflo)、残渣をEtOAc中に溶解する。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを逆相MPLC(Buechi系)によってクロマトグラフィーに付し、飽和NaHCO3水溶液で中和した後、表題化合物を固体として得る:1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 2.13(3 H, s) 2.15(3 H, s) 2.33(4 H, s) 2.36 - 2.42(4 H, m) 3.43(1 H, ddd, J=13.93, 6.98, 5.05 Hz) 3.57(2 H, s) 7.67(1 H, d, J=0.76 Hz) 7.72(1 H, d, J=9.16 Hz) 7.75(1 H, dd, J=9.09, 2.27 Hz) 7.99(1 H, dd, J=8.21, 1.52 Hz) 8.08(1 H, d, J=2.46 Hz) 8.24(1 H, d, J=1.71 Hz) 8.33(1 H, d, J=9.16 Hz) 8.49(2 H, d, J=0.82 Hz) 8.80(1 H, s) 9.43(1 H, s) 10.99(1 H, s) 11.00(1 H, s)。
工程90.1:7−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−4−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド
50mlの乾燥DMF中の1.95g(5.5mMol)の7−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−4−カルボン酸(工程93.2)、1.5g(5.49mMol)の4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび6.42ml(46.2mMol)のトリエチルアミンの混合物を、アルゴン雰囲気下で50℃で加熱する。5.4ml(8.2mMol)のプロピルホスフィン酸無水物の溶液を加える。2時間後、反応混合物をNaHCO3水溶液に注ぎ、0℃で1時間撹拌する。次いで、懸濁液を濾過し(hyflo)、固体残渣をCH2Cl2/MeOH 5:1中に溶解する。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを逆相MPLC(Buechi系)によって精製し飽和NaHCO3水溶液で中和した後、表題化合物を橙色固体として得る。
この化合物を実施例90と同様に、アセトアミドに代えてメチルカルバメートを使用して得ることができる。固体である:1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 2.15(3 H, s) 2.29 - 2.35(4 H, m) 2.36 - 2.43(4 H, m) 3.57(2 H, s) 3.69(3 H, s) 7.43(1 H, d, J=1.0 Hz) 7.72(1 H, d, J=8.5 Hz) 7.75(1 H, dd, J=9.1, 2.4 Hz) 7.99(1 H, dd, J=8.6, 1.1 Hz) 8.09(1 H, d, J=2.5 Hz) 8.24(1 H, d, J=2.1 Hz) 8.34(1 H, d, J=9.2 Hz) 8.45(1 H, d, J=1 Hz) 8.80(1 H, s) 9.43(1 H, d, J=0.5 Hz) 10.86(1 H, s) 10.99(1 H, s)。
実施例82と同様に、6−(6−アセチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イルメチル−3−トリフルオロメチルフェニル)アミド(実施例81)に代えて7−(6−アセチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−4−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド(実施例90)を使用して、得ることができる。淡黄色粉末:m.p.:119−122℃;1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 2.15(s, 3 H) 2.23 - 2.46(m, 8 H) 3.57(s, 2 H) 5.90(s, 1 H) 6.95(s, 2 H) 7.67 - 7.77(m, 2 H) 7.97 - 8.11(m, 3 H) 8.26(s, 1 H) 8.33(d, J=9.4 Hz, 1 H) 8.80(s, 1 H) 9.44(s, 1 H) 11.01(s, 1 H)。
49.0mg(0.089mMol)の7−(6−アジド−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−4−カルボン酸[5−tert−ブチル−2−(4−イソプロピル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミドを5mlのMeOH中に溶解し、12mgのラネーニッケルで、大気圧、rtで4時間水素化する。終了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮して表題化合物を得る:m.p.:131−133℃;MS:[M+1]+=522。
工程93.1:7−ヒドロキシ−イソキノリン−4−カルボン酸
2.5g(12.3mMol)の7−メトキシ−イソキノリン−4−カルボン酸を10mlのHBr/HOAc(33重量%)中に溶解し、0.5mlのH2Oを加える。反応混合物を密封管中で130℃に温める。3時間後、これを周囲温度に冷却する。全ての揮発物を減圧下で蒸発させて、残った粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用する。
2.3g(12.3mMol)の7−ヒドロキシ−イソキノリン−4−カルボン酸を60mlのアセトン中に、27mlの1M NaOH水溶液を加え、その後1.9g(13.2mMol)の4,6−ジクロロピリミジンを加える。反応物を周囲温度で12時間撹拌し、アセトンを減圧下で除去する。残った水溶液を1MのHCl水溶液で酸性化する。得られた生成物の黄色沈殿を濾過によって単離し、冷水で繰り返し洗浄し、高真空下で60℃で乾燥する。
1.6g(5.5mMol)7−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−4−カルボン酸をCH2Cl2中に懸濁し、0.57ml(6.6mMol)のオキサリルクロライドを加える。反応物を還流温度で2時間撹拌し、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮する。残った生成物をさらに精製することなく次の工程に使用する。
0.5g(1.5mMol)の7−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−4−カルボキシルクロライドを4mlのCH2Cl2中に溶解し、4mlのCH2Cl2中に溶解した0.4gの5−tert−ブチル−2−(4−イソプロピル−フェニル)−2−H−ピラゾール−3−イルアミン(例えばGB 0500435.3に記載;1.5mMol)および76μl(1.7mMol)のピリジンの溶液をrtで滴下する。反応物をrtで1.5時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH、0〜8%MeOHのグラジエント)で精製して、表題化合物を黄色固体として得る。
128.0mg(0.24mMol)の7−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−4−カルボン酸[5−tert−ブチル−2−(4−イソプロピル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミドを5mlのDMF中に溶解し、31.0mg(0.47mMol)のNaN3をrtで一度に加える。反応混合物を70℃で1.5時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2/MeOH;0〜5%MeOHのグラジエント)に付し、表題化合物を黄色固体として得る。
表題化合物を実施例93と同様に、5−tert−ブチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミンを使用して製造する:m.p.:124−126℃;MS:[M+1]+=498。
490mg(1.0mMol)の7−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−4−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドをEtOH(33重量%)中のメチルアミンの溶液で、rtで処理する。反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌する。次いで、これを減圧下で濃縮し、残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH;1〜8%MeOHのグラジエント)に付し、表題化合物を黄色固体として得る:m.p.:255−257℃;MS:[M+1]+=458。
工程95.1:7−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−4−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
表題化合物を工程93.4と同様に、7−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−4−カルボキシルクロライドおよび4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンから製造する。
表題化合物を実施例95と同様に、3−トリフルオロメチル−フェニルアミンから製造する:m.p.:205−208℃;MS:[M+1]+=440。
15mlのDMF中の、0.92g(2.90mMol)の6−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルスルファニル)−ナフタレン−1−カルボン酸、436μl(3.49mMol)の3−トリフルオロメチル−アニリン、4.12ml(29.6mMol)のEt3Nおよび153mg(1.25mMol)のDMAPに、3.56ml(6.1mMol)のプロピルホスフィン酸無水物を滴下する。rtで1時間後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、SiO2を加えた後濃縮する。得られた粉末をSiO2カラム(ヘキサン/EtOAc 9:1)の上端に置く。表題化合物をヘキサン/EtOAc 9:1→2:1で溶出し、ヘキサンから結晶化する:MS:[M+1]+=460/462;TLC(ヘキサン/EtOAc 2:1):Rf=0.21;HPLC:AtRet=17.3。
工程98.1:6−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルスルファニル)−ナフタレン−1−カルボン酸
1.5g(10mMol)の2,4−ジクロロ−ピリミジン、1.72g(8.4mMol)の6−メルカプト−ナフタレン−1−カルボン酸[J. Med. Chem. 32(1989), 2493に記載の通りに製造]の混合物を27mlのアセトン中に懸濁する。H2O中20mlの1N NaOHを加える。rtで1時間後、得られた溶液をH2O中300mlの1N HClに注ぎ、EtOAcで3回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、部分的に濃縮して結晶性の表題化合物を得る:MS:[M+1]=317;HPLC:AtRet=14.0。
10mlのジオキサン中の770mg(1.67mMol)の6−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルスルファニル)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの溶液を蒸発およびN2の通気によって繰り返し脱気する。818mg(2.5mMol)のCs2CO3、60mg(0.10mMol)の4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、31mg(0.034mMol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)および235mg(2.0mMol)のカルバミン酸tert−ブチルエステルを続けて加える。110℃で2.5時間撹拌した後、混合物をrtに冷却し、さらに30mgの4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、16mgのトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)および235mgのカルバミン酸tert−ブチルエステルを加え、90分間撹拌を継続する。次いで、冷却した混合物をEtOAcおよび水に注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、10gのSiO2と共に濃縮する。得られた粉末をクロマトグラフィーカラム(SiO2;ヘキサン/EtOAc 9:1)の上端に置き、表題化合物をヘキサン/EtOAc9:1→3:2で抽出する:MS:[M+1]=541;HPLC:AtRet=15.5。
6mlのジオキサン中の、117(0.217mMol)の{4−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−2−イルスルファニル]−ピリミジン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルの混合物とジオキサン中3.5mlのHCl 4Nをrtで18時間撹拌する。得られた溶液をEtOAcおよび飽和NaHCO3に注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;CH2Cl2/EtOAc 4:1→1:4)およびヘキサンからの結晶化によって表題化合物を得る:MS:[M+1]+=441;TLC(CH2Cl2/EtOAc 1:2):Rf=0.34;HPLC:AtRet=12.8。
3mlのアセトニトリル中の113mg(0.27mMol)の6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3,5−ジメトキシ−フェニル)−アミド(実施例39m)の懸濁液を0℃に冷却する。次いで、CH2Cl2中3.1mlの0.2M SO2Cl2溶液を10分に亘って滴下する。次いで、混合物を飽和Na2CO3/H2O 1:3およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash;エーテル→EtOAc)によって最初にA[MS: [M+1]+=485/487; TLC(EtOAc): Rf=0.42; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.43 ppm(s, HC6)]を、続いてB[MS: [M+1]+=485/487; TLC(EtOAc): Rf=0.35; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.00 ppm(s, HC4)]を得る。
実施例101に記載の通り、13mlのアセトニトリル中の500mg(1.2mMol)の6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3,5−ジメトキシ−フェニル)−アミド(実施例37l)を12mlの0.2M SO2Cl2の溶液で塩素化して、A[MS: [M+1]+=485/487; TLC(CH2Cl2/EtOAc 1: 9): Rf=0.37; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.40 ppm(s, HC6)]およびB[MS: [M+1]+=485/487; TLC(CH2Cl2/EtOAc 1: 9): Rf=0.25; 1H-NMR(DMSO-d6): 6.98 ppm(s, HC4)]を得る。
5mlの乾燥ジオキサン中の200mg(0.43mMol)の6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、38mg(0.64mMol)のアセトアミド、15mg(0.026mMol)(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−diyl)bis[ジフェニルホスフィン]、8mg(0.008mMol)のトリス(ジベンジリデンeアセトン)ジパラジウムおよび199mg(0.6mMol)の炭酸セシウムを、アルゴン雰囲気下で70℃で5時間加熱する。冷却した懸濁液を水で希釈し、濾過し(hyflo)、そして残渣をEtOAc中に溶解する。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2純粋)によって精製して、表題化合物を黄色固体として得る:1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 2.13(s, 3 H) 7.57(t, J=9.8 Hz, 1 H) 7.65(dd, J=9.38, 2.35 Hz, 1 H) 7.70(s, 1 H) 7.96(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.10(d, J=5.5 Hz, 1 H) 8.16 - 8.23(m, 1 H) 8.45(dd, J=6.4, 2.5 Hz, 1 H) 8.53(s, 1 H) 8.66(d, J=5.9 Hz, 1 H) 9.01(d, J=9.4 Hz, 1 H) 11.06(s, 1 H) 11.26(s, 1H)。
工程103.1:6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−1−カルボン酸
MeOH中40ml(20mMol)のナトリウムメチレートの0.5M溶液をMeOH中50mlの1.9g(10mMol)の6−ヒドロキシ−イソキノリン−1−カルボン酸(CAS 174299−07−1)の懸濁液に加え、溶液になるまで超音波をあてる。次いで、溶媒を蒸発させる。残渣を高真空下で4時間乾燥し、そして100mlのDMFを加える。懸濁液を10℃に冷却し、25mlDMF中の1.55g(10mMol)の4,6−ジクロロピリミジン溶液を加える。反応混合物を室温で14時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、混合物をH2O/EtOAcで分配する。抽出後、水相をHClの1N溶液で中和する。懸濁液をEtOAcで抽出して、H20および塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮してベージュ色の粉末を得る:1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 7.60(s, 1 H) 7.68(dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1 H) 7.98(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.04(d, J=5.5 Hz, 1 H) 8.59(d, J=5.9 Hz, 1H) 8.66(s, 1 H) 8.68(s, 1 H)。
10mlのCH2Cl2中の870μl(10.2mMol)の塩化オキサリルの溶液を75mlのCH2Cl2中の1.54g(5.1mMol)の6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−1−カルボン酸および10μlのDMFの氷冷溶液に加える。反応混合物を室温で1時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく直接使用する。
20mlのCH2Cl2中の319mg(1mMol)の6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−1−カルボニルクロライドの溶液を、5mlのCH2Cl2中の127μl(1mMol)の4−フルオロ−3−トリフルオロメチルアニリンおよび316μl(1.81mMol)のジイソプロピルエチルアミンの撹拌溶液に加える。30分後、反応混合物を水およびCH2Cl2の混合物に注ぐ。水相を分取し、CH2Cl2で抽出する。合併した有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2/EtOAc 9:1)によって表題化合物を淡黄色固体として得る:1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 7.53-7.60(m, 1 H) 7.61(d, J=0.8 Hz, 1 H) 7.69(dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1 H) 8.01(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.11(d, J=5.9 Hz, 1H) 8.17-8.24(m, 1 H) 8.45(dd, J=6.6, 2.3 Hz, 1 H) 8.66-8.71(m, 2 H) 9.03(d, J=9.38 Hz, 1 H) 11.27(s, 1 H)。
この化合物を実施例82と同様に、6−(6−アセチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イルメチル−3−トリフルオロメチルフェニル)アミド(実施例81)に代えて6−(6−アセチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを使用して、得ることができる。無色の粉末:m.p.:219−222℃;1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 5.92(d, J=1.0 Hz, 1 H) 6.96(s, 2 H) 7.50 - 7.60(m, 2 H) 7.83(d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.07(d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.1(d, J=0.82 Hz, 1 H) 8.12 - 8.22(m, 1 H) 8.42(dd, J=6.5, 2.5 Hz, 1 H) 8.61(d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.96(d, J=9.3 Hz, 1 H) 11.21(s, 1 H)。
この化合物を実施例104と同様に、6−(6−アセチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドに代えて6−(6−アセチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを使用し、工程103.3において4−フルオロ−3−トリフルオロメチルアニリンに代えて3−アミノベンゾトリフルオリドを使用して、得ることができる。無色の粉末:m.p.:197−200℃;1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 5.92(d, J=0.8 Hz, 1 H) 6.96(s, 2 H) 7.48(d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.56(dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.62(t, J=8.0 Hz, 1H) 7.83(d, J=2.4 Hz, 1H) 8.03 - 8.14(m, 3 H) 8.40(s, 1 H) 8.61(d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.93(d, J=9.3 Hz, 1 H) 11.16(s, 1 H)。
この化合物を実施例103と同様に、6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドに代えて6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−1−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−アミドを使用し、工程103.3において4−フルオロ−3−トリフルオロメチルアニリンに代えて4(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンを使用して、得ることができる。黄色粉末:1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 2.13(s, 3 H) 2.16(s, 3 H) 2.25 - 2.45(m, 8 H) 3.58(s, 2 H) 7.62(dd, J=9.3, 2.4 Hz, 1 H) 7.68(d, J=0.7 Hz, 1 H) 7.72(d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.93(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.03 - 8.14(m, 2 H) 8.35(d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.51(s, 1 H) 8.63(d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.95(d, J=9.3 Hz, 1H) 11.02(s, 1 H) 11.12(s, 1 H)。
この化合物を実施例106と同様に、アセトアミドに代わってメチルカルバメートを使用して、得ることができる。ベージュ色の粉末:m.p.:203−205℃;1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 2.17(s, 3 H) 2.27 - 2.47(m, 8 H) 3.58(s, 2 H) 3.70(s, 3 H) 7.44(d, J=0.8 Hz, 1 H) 7.63(dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.72(d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.93(d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.03 - 8.13(m, 2 H) 8.35(d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.46(d, J=0.9 Hz, 1 H) 8.63(d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.95(d, J=9.3 Hz, 1 H) 10.88(s, 1 H) 11.12(s, 1 H)。
この化合物を実施例103と同様に、6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドに代えて6−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−1−カルボン酸[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−アミドを使用して、工程103.3において4−フルオロ−3−トリフルオロメチルアニリンに代えて4(−4−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンを使用して、得ることができる。ベージュ色の粉末:1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 0.96(d, J=6.5 Hz, 6 H) 2.13(s, 3 H) 2.34 - 2.48(m, 8 H) 2.60(sept., J=6.5 Hz, 1 H) 3.56(s, 2 H) 7.62(dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.68(d, J=0.9 Hz, 1 H) 7.73(d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.93(d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.03 - 8.13(m, 2 H) 8.35(d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.51(d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.63(d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.95(d, J=9.3 Hz, 1 H) 11.02(s, 1 H) 11.12(s, 1 H)。
この化合物を実施例108と同様に、アセトアミドに代えてメチルカルバメートを使用して、得ることができる。ベージュ色の粉末:1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 0.96(d, J=6.5 Hz, 6 H) 2.35 - 2.48(m, 8 H) 2.60(sept., J=6.5 Hz, 1 H) 3.56(s, 2 H) 3.70(s, 3 H) 7.44(d, J=0.9 Hz, 1 H) 7.63(dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.73(d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.93(d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.03 - 8.13(m, 2 H) 8.35(d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.46(d, J=0.9 Hz, 1 H) 8.63(d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.95(d, J=9.2 Hz, 1 H) 10.88(s, 1 H) 11.12(s, 1 H)。
3mlのTHF中の27mg(0.042mMol)の6−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの溶液および60μl(0.42mMol)のEt3Nを、15mgのPd/C(10%;Engelhard 4505)の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、EtOAcおよび水中に再溶解する。分離した水層をEtOAcで2回抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮する。逆相クロマトグラフィー表題化合物を得る:MS:[M+1]+=444;HPLC:AtRet=13.6。
工程110.1:6−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
1mlのメタノール中の80mg(0.423mMol)の6−ヒドロキシ−イソキノリン−1−カルボン酸の懸濁液に、メタノール中157μl(0.85mMol)の5.4M NaOCH3の溶液を加える。超音波処理によって透明な溶液を得て、これを真空下で濃縮し、最後に50℃で3時間乾燥する。次いで、4mlのDMEU、次いで154mg(0.94mMol)の2−アミノ−4,6−ジクロロ−ピリミジン溶液を残渣に加える。rtで3日間撹拌して、6−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−イソキノリン−1−カルボン酸{MS:[M−1]=315}を得る。次いで、590μl(4.24mMol)のEt3N、23mg(0.19mMol)のDMAP、70μl(0.544mMol)の4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−アニリンおよび最後に490μl(0.85mMol)のプロピルホスフィン酸無水物を続けて加える。rtで16時間後、混合物をEtOAcおよび水で希釈する。分離した水層をEtOAcで2回抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮する。クロマトグラフィー[Combi Flash;ヘキサン/EtOAc 4:1→1:1]によって表題化合物を得る:MS:[M+1]+=478;TLC(ヘキサン/EtOAc 1:1):Rf=0.37;HPLC:AtRet=17.8。
工程112.1:4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル6−ヒドロキシ−1−ナフトエート
450mlのアセトニトリル中の21.4g(0.11Mol)の6−ヒドロキシ−1−ナフトエ酸を加え、33.2g(0.12Mol)の4−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−4−メチル−モルホリン−4−イウムクロライドを加え、室温で一晩撹拌する。165mlの水を加え、5分間撹拌し、濾過し、ケーキを150mlの水でリンスする。室温で真空オーブン中で乾燥して、4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル6−ヒドロキシ−1−ナフトエート27.22g(72.9%)を得る。
a)ジメチル1−(4−ニトロフェニル)−4−オキソ−1,3−シクロヘキサンジカルボキシレート
2000mL反応器に156.9gのエチル4−ニトロフェニルアセテートを加える。443gのテトラヒドロフランを加える。溶液を撹拌し、−10℃に冷却する。15.58gのTriton B[メタノール中40%(w/w)のトリメチルベンジルアンモニウムヒドロキシドの溶液]を一度に加え、次いで221.5gのテトラヒドロフラン中の161.4gのメチルアクリレートの溶液を、45分間、反応温度を−10℃以下に保ったまま加える。15分に亘って混合物を5℃に温める。エチル4−ニトロフェニルアセテートを完全に消費するまで混合物を5℃で撹拌する。撹拌を継続しながら、滴下漏斗からゆっくりとメタノール中540.6gの30%(w/w)ナトリウムメトキシド溶液を90分間加える。反応物を5℃で1時間撹拌し、混合物を1時間に亘って22℃に温め、混合物を16時間撹拌する。反応物を0〜5℃に冷却する。分液漏斗に1500gの脱イオン水を加える。内容物を0〜5℃に冷却する。冷反応混合物を冷水に、激しく撹拌しながら加える。バッチを5〜10℃に保ったまま、30〜60分かけて添加を完了する。反応器を136gのメタノールでリンスする。混合物を冷却維持し(<10℃)、577.2gの6N HClの制御された添加によってpH1〜2に酸性化する。混合物を5〜10℃で2時間撹拌する。固体を濾過する。水(3×600ml)でケーキを洗浄する。生成物を45〜50℃/≒30mbar(18時間)で乾燥する。235.6gを得る。
2000mL反応器に80.48gのジメチル1−(4−ニトロフェニル)−4−オキソ−1,3−シクロヘキサンジカルボキシレート、98.0gのナトリウムアセテート3水和物および440.4gのジメチルスルホキシドを加える。混合物を撹拌し、27.0gの脱イオン水を加える。混合物を130℃に温める。反応物を130℃で2時間保つ。反応物を150℃に温める。バッチを150〜155℃で2.5時間保つ。反応物を22℃に冷却する。反応混合物を撹拌し、滴下漏斗から1320mlの脱イオン水に溶解した80.6gの重炭酸ナトリウムの溶液を、反応物の温度を25〜30℃に保つような速度で加える。得られた暗色のスラリーを2時間撹拌する。固体を濾過し、160gの脱イオン水、次いで2×120gの脱イオン水でケーキを洗浄する。生成物を45〜50℃/≒30mbar(18時間)で乾燥する。41.9gを得る。純度:76.4%。物質それ自体を次の工程に持ち越す。
機械スターラー、温度計、還流濃縮器および添加漏斗を備えた、窒素を通気した1L、4ツ首丸底フラスコに50.0g(0.228Mol)の4−(4−ニトロフェニル)−シクロヘキサノンおよび541g(600ml)の酢酸エチルを加える。懸濁液を還流温度で撹拌および加熱する。反応物を還流温度で30分間保つ。混合物を50℃に冷却し、固体を濾過する。フラスコを洗浄し、45g(50ml)の酢酸エチルでケーキを濾過する。洗浄液と濾液を合併し、機械的スターラー、温度計、還流濃縮器および添加漏斗を備えた、クリーンな2L反応器に移す。混合物を25℃で撹拌する。19.9g(0.228Mol)のモルホリンおよび6.8g(6.5ml)の氷酢酸を加える。67.7g(0.319Mol)のトリアセトオキシホウ化水素ナトリウムを、添加の間反応物の温度を22℃に保ったまま、5部で、15分に亘って加える。混合物を25℃で、4−(4−ニトロフェニル)−シクロヘキサノンを消費するまで(3時間)撹拌する。500mlの水を30分に亘って注意深く加える。オーバーヘッドスターラー、窒素吸入口および排出口、サーモカップルおよびpHプローブを備えた、窒素を通気した3L、4ッ首丸底フラスコに移す。反応物の温度を20〜25℃に保ったまま、12N塩酸(≒50ml)でpH1.5〜2.0に調節する。15分間撹拌し、相を分離する。有機相を2×125mlの2N 塩酸溶液で抽出する。相を分離し、水抽出物を合併する(pH=0.8)。合併した水抽出物に、350mlの酢酸エチルを加える。撹拌し、50%水酸化ナトリウム(≒82ml)を加えてpH8.5に調節する。15分間撹拌し、相を分離する。ガラス繊維濾紙で濾過して有機層を精製する。
Mettler−Toledo RC1反応熱量計を窒素で50psig(4.5bar abs)に加圧し、0psigに減圧してパージする。加圧/減圧サイクルを4回繰り返す。6.71gの10%炭素パラジウム(50%水湿潤)を加える。上記のとおり窒素で5回パージする。上記工程に由来するトランス−4−[4−(4−ニトロフェニル)シクロヘキシル]モルホリンヒドロクロライドのエタノール水溶液を加える。1atmの窒素下で反応混合物と共に、容器を5000rpmの撹拌速度で撹拌し、バッチ温度を50℃に、30分に亘って加熱する。バッチ温度を550rpmの撹拌速度で50℃と等しくし、攪拌機を停止する。ヘッドスペースをN2でパージし、H2で50psig(4.5bar abs)に加圧し、0psigに減圧し、加圧/減圧サイクルを4回繰り返してH2で置換する。
4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル6−ヒドロキシ−1−ナフトエート(3.44g 10.5mMol)、4−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−フェニルアミン(2.74g、10.5mMol)、および50mlのN−メチルピロリドンを混合し、撹拌し、55℃に5.5時間保つ。室温に冷却し、150mlの水および50mlの酢酸エチルでクエンチする。濾過し、65℃で真空オーブンで乾燥して6−ヒドロキシ−N−[4−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)フェニル]−1−ナフトアミド2.34g(52%)を得る。
100mLフラスコに、6−ヒドロキシ−N−[4−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)フェニル]−1−ナフトアミド(2.34g、5.9mMol)、4−アミノ−6−クロロピリミジン(0.80g、6.2mMol)、水酸化カリウム(0.418g、7.45mMol)、ヨウ化カリウム(0.979g、5.9mMol)、およびN−メチルピロリドン(45ml)を加える。135℃で13時間保つ。50℃に冷却し、水(90ml)を徐々に加え、50℃で30分間保つ。室温に冷却し、濾過し、水でリンスする。65℃で真空オーブンで乾燥して、粗6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)オキシ]−N−[4−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)フェニル]−1−ナフトアミド2.19g(収率71%、純度88.5%)を得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、CH2Cl2/MeOH/Et3N=95/5/1を使用して精製する。MS.[M+1]+=524
窒素を通気した、マグネチックスターラー、サーモカップルおよび冷却槽を備えた50mLの4ッ首丸底フラスコに、10mlのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中の1.0g(3.55mMol)の6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸および0.97g(3.73mMol)の4−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−フェニルアミンを懸濁する。懸濁液を撹拌し、1.5ml(10.65mMol)のトリエチルアミンを加えて褐色の溶液を得る(21℃)。0.52g(4.26mMol)のN、N−ジメチルアミノピリジンを加え、4℃に冷却する。2.72g(4.26mMol)の1−プロパンホスフィン酸環状無水物(酢酸エチル中50重量%溶液)を、添加の間バッチ温度を10℃以下に維持しながら滴下する。冷却槽を取り除き、反応混合物を15分に亘って20℃に温める。反応混合物を20℃で30分間撹拌し、HPLCによって6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸の消失を追跡する。反応混合物を20mlの水および20mlの塩水の撹拌溶液に素早く注ぐ(濃厚沈殿形態)。得られた懸濁液を15分間撹拌する。固体をポリプロピレン濾紙で濾過し、濾過ケーキを50mlの氷水で洗浄し、固体を50℃、50mbarで16時間乾燥する。固体を粉砕し、窒素を通気した、マグネチックスターター、サーモカップルおよび加熱マントルを備えた50mlの4ッ首丸底フラスコに移す。35mlのメタノールを加える。懸濁液を撹拌し、65℃で加熱する。懸濁液をこの温度で1時間保ち、25℃に30分に亘って冷却し、30分間保つ。溶液をポリプロピレン濾紙で濾過し、濾過ケーキを5mlの冷(4℃)メタノールで洗浄し、固体を50℃、50mbarで乾燥して1.6gの6−[(2−アミノピリミジン−4−イル)オキシ]−N−[4−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)フェニル]−1−ナフトアミド(収率86%)を得る。
各々0.25gの上記実施例に記載の式Iの化合物の1個を有効成分として含む、5000個のカプセル剤を、下記の通りに製造する:
組成物
有効成分 1250g
タルカム 180 g
コムギデンプン 120 g
ステアリン酸マグネシウム 80 g
ラクトース 20 g
各々0.05gの上記実施例に記載の式Iの化合物の1個を有効成分として含む、5000個の軟ゼラチンカプセル剤を、下記の通りに製造する:
組成物
有効成分 250g
PEG400 1リットル
ツイーン80 1リットル
Claims (12)
- 6−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、またはその互変異性体、あるいはその塩。
- 請求項1に記載の式Iの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 動物またはヒトの処置に使用するための、請求項1に記載の化合物。
- プロテインキナーゼ依存性疾患の処置において使用するための、請求項3に記載の化合物。
- 処置されるプロテインキナーゼ依存性疾患が、EphB4、c−Abl、Bcr−Abl、c−Kit、Raf、RET、PDGF−RおよびVEGF−Rの1種以上のプロテインキナーゼに依存するプロテインキナーゼ依存性疾患である、請求項4に記載の化合物。
- プロテインキナーゼ依存性疾患がVEGF−Rに依存するプロテインキナーゼ依存性疾患である、請求項5に記載の化合物。
- プロテインキナーゼ依存性疾患が増殖性疾患である、請求項4から6の何れかに記載の化合物。
- プロテインキナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- プロテインキナーゼ依存性疾患が、EphB4、c−Abl、Bcr−Abl、c−Kit、Raf、RET、PDGF−RおよびVEGF−Rの1種以上のプロテインキナーゼに依存するプロテインキナーゼ依存性疾患である、請求項8に記載の使用。
- プロテインキナーゼ依存性疾患が、VEGF−Rに依存するプロテインキナーゼ依存性疾患である、請求項9に記載の使用。
- プロテインキナーゼ依存性疾患が増殖性疾患である、請求項8から10のいずれかに記載の使用。
- プロテインキナーゼ依存性疾患が眼血管新生、糖尿病性網膜症、加齢斑変性、乾癬、フォン・ヒッペル・リンドウ病、血管芽細胞腫、血管腫、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶、糸球体腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、粉瘤、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、肝硬変、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、動脈または移植後アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、白血病、乳癌、腺癌腫、結直腸がん、肺がん、腎がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺のがん、骨髄腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、AML(急性骨髄性白血病)、AMM(原発性骨髄線維症)、中皮腫、神経膠腫および膠芽細胞腫から選択される、請求項4から7のいずれかに記載の化合物。
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