MXPA06002853A - Inhibidores citoquina. - Google Patents

Inhibidores citoquina.

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MXPA06002853A
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MX
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oxo
butyl
morpholin
ethoxy
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MXPA06002853A
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Zhijun Wang
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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de peso molecular inferior utiles como inhibidores citoquina y composiciones de los mismos. En particular, los compuestos de la invencion son utiles como agentes anti-inflamatorios. Existen metodos adicionales proporcionados para la preparacion de tales agentes y su uso para prevenir y tratar condiciones mediadas por citoquinas tales como artritis.

Description

INHIBIDORES CITOQUINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente .invención se relaciona a compuestos de peso molecular baje y composiciones de los mismos, útiles como inhibidores citoquír.a, y su preparación. La invención se relaciona además a métodos de prevención y tratamiento de enfermedades mediadas por citoquina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor-a de necrosis tumoral (TNF-a) y la interleucina-1 (IL-1) son citoquinas pro-inflamatorias que median respuestas inflamatorias asociadas con agentes infecciosos y otras fatigas celulares. La sobreproducción de citoquinas tal como IL-1 y TNF-a se cree que realzan el progreso de muchas enfermedades inflamatorias incluyendo artritis reumatoide (RA), enfermedad de Crohn, síndrome de inflamación del intestino, esclerosis múltiple, choque endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, falia cardiaca congestiva y psoriasis entre otros (Dinarello, C.A. et al., Rev. Infect. Diseases 1984, 6:51; Salituro et al., Curr. Med. Cnem. 1999, 6:807-823; Henry et al., Drugs Fut. 1999, 24: 345- 354). Un método terapéutico aceptado para intervención potencial de fármacos en estas condiciones es la reducción de citoquinas pro-inflamatorias tales como TNF-a (también referidas como TNFa) e interleucina-1 ß (IL-1 b ) . Datos recientes a partir de pruebas clínicas apoyan el uso de antagonistas de proteínas de citoquinas, por ejemplo, la proteína de fusión receptora TNFa soluble (etanercept) (Moreiand et al., Ann. Intern. Med. 1999, 130:478-486) o el anticuerpo TNFa monoclonal (Enbrel) para el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Crc n, artritis crónica juvenil y artritis psoriática (Rankin et al., Br. J. Rheumatol. 1995, 34:334-342; Galadari et al. Int J Dermatol. 2003, 42:231-7; Reimold, Am J Med Sci. 2003 325(2):75-92). De este modo, moléculas pequeñas que inhiben o antagonizan los efectos de las citoquinas tales como por ejemplo, TNFa y/o ¡ L- 1 b se espera que sean benéficos para el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, artritis crónica juvenil y artritis psoriática. IL-1 se detecta en el fluido sinovial y en las articulaciones de matriz de cartílago de pacientes con osteoartritis. Se ha demostrado que los antagonistas IL-I disminuyen la degradación de componentes de matriz de cartílagos en una variedad de modelos experimentales de artritis (Chevalier, Biomed Pharmacother. 1997, 51:58). Los antagonistas del receptor IL-1 han sido evaluados en seres humanos (Bresnihan et al., Artritis Rheum. 1998, 41:2196-2204). Se ha demostrado la eficacia para el tratamiento de artritis reumatoide (Antril, Amgen). El antagonista del receptor IL-1 demuestra también la mortalidad reducida en un grupo de pacientes con síndrome de choque séptico (Dinarello, Nutrition 1995, 11 :492).
Las ciíoquinas tales como IL-1 y TNFa son estimuladores potentes de producción de óxido nítrico (NO). El NO es un mediador de homeostasis cardiovascular, neurotransmisión, función inmune y un modulador de remodelación ósea con efectos en osteoblastos y osteoclastos (van't Hof, Immunology 2001, 103(3):255-61 Evans, et al., J. Bone Miner. Res. 1996, 11:300). IL-1 se ha enlazado también a la destrucción de células beta, la cual es uno de los sellos de diabetes mellitus dependiente de insulina. Aunque otros factores pueden mediar también daño de células beta, la IL-1 se enlaza a este proceso a través de su efecto en ciclooxigenasa II (COX-2) y en NO sintasa inducible (McDaniel et al., Proc Soc Exp Biol MEd. 1996, 211:24). Se ha demostrado también que IL-1 induce uveitis en ratas que podrían inhibirse con bloqueadores IL-1 (Xuan et al., J. Ocular Pharmacol. And Ther. 1998, 14:31 ). Las citoquinas incluyendo IL-1, TNFa y GM-CSF han demostrado también que estimulan la proliferación de blastos de leucemia mielogenosa aguda (Bruserud, Leukemia Res. 1996, 20:65). IL-1 demostró que es esencial para el desarrollo de dermatitis tanto por contacto irritante como por alergia. La sensibilización epicutánea puede evitarse por la administración de un anticuerpo monoclonal anti-IL-1 antes de la aplicación epicutánea de un alérgeno (Muller, et al., Am J Contact Dernat. 1996, 7:177). Los datos obtenidos a partir de ratones knock out IL-1 indican la implicación crítica en fiebre para esta citoquina (Kluger et al., Clin Exp Pharmacol Physiol. 1998, 25: 141). Una variedad de citoquinas incluyendo TNFa, 1L-1, lL-6 e IL-8 inicia la reacción de fase aguda la cual se estereotipa en fiebre, malestar, mialgia, dolores de cabeza, hipermetabolismo celular y respuesta endocrina y de enzima múltiples (Beisel, Am J Clin Nutr. 1995, ^2:813). La producción de estas citoquinas inflamatorias sigue rápidamente el trauma o la invasión de organismos patogénicos. El rinovirus acciona la producción de varias citoquinas pro-inflamatorias predominantemente IL-8, el cual resulta en enfermedades sintomáticas tales como rinitis aguda (Winther et al., Am J Rhinol. 1998, 12:17). Se espera también que los inhibidores de citoquina bloqueen COX-2 inducible, una enzima implicada en inflamación (M.K. O'Banion et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1992, 89:4888). Los inhibidores de citoquina tales como por ejemplo, el antagonista receptor de IL-1 ( I L- 1 ra ) se esperaría que muestre eficacia contra trastornos en donde los inhibidores COX-2 (tales como los NSAID) se utilizarían. Estos trastornos incluyen, pero no se limitan a enfermedad inflamatoria, dolor crónico y enfermedad cardiovascular. Se sabe que varias citoquinas se elevan en condiciones de enfermedades de inflamación del intestino (IBD). Un desequilibrio de IL-1 e IL-1 ra se ha descrito en pacientes con IBD. La producción insuficiente de IL-1 ra podría contribuir al menos a la patogénesis de IBD (Cominelli, et al. Aliment Pharmacol. Ther. 1996, 10:49). Se han observado depósitos de proteínas beta-amiloide, nudos neurofibrilares y disfunción colinérgica a través de la región hipocampal en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los niveles sostenidos de citoquinas tales como por ejemplo, IL-1 y/o TNFa podrían ser al menos parcialmente responsables para el daño en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzhimer (Grammas, Neurobiol. Aging 2001, 22(6):837-42; Rempel, J. Neurochem. 2001, 78(3):640-645). Las citoquinas tales como TNFa e IL-1 han sido implicadas también en la patogénesis de infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y episodios inflamatorios agudos (Kreuzer, Clin. Exp. Immunol. 1997, 109(1 ):54-58; Baqui, Immunopharmaco! I mmunotoxicol 2000, 22(3):401 -421 ). Las concentraciones de citoquinas y receptores se elevan en sobrenadante de medula espinal de pacientes infectados con VIH con anormalidades hematológicas, y estas concentraciones demostraron que se correlacionan con parámetros clínicos en estos pacientes (Dallalio, J. Investig. Med. 1999, 47(9):477-483). Las citocipas pro-inflamatorias tales como TNFa e I L- 1 b y la interleucina-6 (IL-6) son mediadores importantes de choque séptico, disfunción cardiopulmonar, síndrome de ansiedad respiratoria aguda (ARDS) y falla de órganos múltiples. Los pacientes reconocidos con presunta sepsis tienen niveles de citosina elevados, comparados con pacientes con sepsis quienes se descargan y con aquellos pacientes con el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica no infecciosa presunta (SIRS) sugiriendo una asociación entre las citoquinas y las complicaciones sépticas subsecuentes en estos pacientes (Terregino, Ann. En. rg. MEd. 2000, 35(1 ):26-34). El desequilibrio de citoquina se implica también en caquexia y degradación muscular asociada con infección por VIH. Se han estudiado concentraciones de suero de ( I L- 1 , TNFa, IL-6) inflamatorios y citoquinas reguladoras (Interleucina doce) en diez pacientes caquécticos con SIDA y se han comparado a un grupo control. Un desequilibrio de citoquina y un incremento significativo en citoquinas proinf!amatorias (IL-1, IL-6, TNFa) se observaron en el grupo de pacientes (Baronzío, In Vivo 1999, 13(6):499-502). La obesidad se asocia con una incidencia incrementada de infección, diabetes y enfermedad cardiovascular. Se han observado anormalidades de expresión de TNFa para cada una de las condiciones anteriores (Loffreda, et al., FASEB J. 1998, 12:57). Se ha propuesto que los niveles elevados de TNFa se implican en otros trastornos relacionados con el consumo de alimentos tales como anorexia y bulimia nerviosa. Los paralelos patofisiológicos se derivan entre anorexia nerviosa y caquexia por cáncer (Holden, et al., Med Hypotheses 1996, 47:423). Un inhibidor de la producción de TNFa, HU-211, demostró que mejora el resultado de daño cerebral restringido en un modelo experimental (Shohami, et al., J Neuroimmunol. 1997, 72:169).
Existe evidencia ascendente de que la inflamación juega un papel en el desarrollo de una enfermedad cardiaca coronaria (CHD) y una enfermedad de arteria coronaria (CAD). Las concentraciones elevadas de reactivos de fase aguda, tales como proteína reactiva C (CRP), se encuentran en pacientes con síndromes coronarios agudos, y riesgo futuro previsto en sujetos aparentemente saludables. Se han sugerido que las citoquinas tales como TNFa, IL-1 e IL-6 promueven aterosclerosis y enfermedad cardiaca. Los pacientes con enfermedad coronaria se caracterizan por concentraciones incrementadas de suero de TNFa. Parece probable que la activación inmune (TNFa, receptores 1 y 2 de TNF solubles (sTNFR 1, sTNFR 2) e ¡nterleucina-10 (IL-10)) en 'pacientes coronarios se relaciona a niveles de suero lípido (M izia-Stec, Acata Cardiol, 2003, 58(1 ):9-15). Un gran porcentaje del síndrome coronario agudo es la consecuencia de ruptura de placa inestable, seguida por formación de trombo. Una característica de esta placa inestable es un incremento en células inflamatorias (macrófagos y linfocitos T). La concentración de suero de CRP (proteína reactiva C) podría reflejar la cantidad de inflamación dentro de la placa aterosclerótica y de este modo podría proporcionar una medida de la inestabilidad de ¡a placa. La CRP se cree que tiene por lo tanto un valor previsto para la aparición de ruptura de placa. Además, existen indicaciones de que la CRP misma es activa en el proceso inflamatorio. Se han demostrado estudios que las mediciones de CRP de sensibilidad elevada, así llamadas (hsCRP) podrían utilizarse como una herramienta para determinar el riesgo de síndromes coronarios agudos. Los agentes antiinflamatorios, capaces de reducit los niveles de hsCRP podrían contribuir a reducir el riesgo de ruptura de placas (Abjil, Ned Tijdschr Geneeskd 2003, 147(1 ): 15-20; Branger, J. Immunol. 2002, 168(8):4070-7). Se han encontrado también niveles de TNFa elevados que se asocian con falla cardiaca congestiva, y los niveles de citoquinas se han correlacionado con la severidad de la enfermedad. Los niveles de suero de TNFa se elevan en pacientes con falla cardiaca, y tanto en células cardiacas como de infiltración del miocardio pueden producir esta citoquina pro-inflamatoria. Estudios en ambos modelos animales e investigaciones clínicas sugieren que las terapias anti-TNFa pueden limitar las consecuencias patofisiologicas de falla cardiaca congestiva (McTiernan , Curr. Cardiol. Rep. 2000, 2(3):189-97). Además, el tratamiento con etanercept (un receptor TNF soluble) conduce a una mejora dependiente de dosis significativo en fracción de expulsión ventricular izquierda y la remodelación, y hubo una tendencia hacia la mejora en el estado funcional del paciente, como se determina por el grado de compuestos clínicos (Bozkurt, Circulation 2001 Feb 27; 103(8):1044-7). Los niveles de TNFa se elevan en las vías respiratorias de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y ésta puede contribuir a la patogénesis de esta enfermedad ( . A. Higham et al., Eur. Respiratory J. 2000, 15:281). El TNFa circulante puede contribuir a la pérdida de peso asociada con esta enfermedad (N. Takabatake et al., Amer. J. Resp. & Crít. Care Med. 2000, 161 (4 Pt 1): 1179). Los niveles de TNFa elevados se ha encontrado también que se asocian con falla cardiaca congestiva y el nivel se ha correlacionado con la severidad de la enfermedad (A. M. Feldman et al., J. Amer. Collage of Cardiology 2000, 35:537). Además, el TNFa se ha implicado en daño por reperfusión en pulmón (Borjesson et al., Amer. J. Physiol. 2000, 278:L3-12), riñon (Lemay et al., Transplantation 2000, 69:959), y el sistema nervioso (Mitsui et al., Brain Res. 1999, 844:192). Se sabe también que las citoquinas pro-inflamatorias juegan papeles en daño por reperfusión isquémica del corazón, riñon, intestino delgado, piel e hígado. Se mostró por ejemplo, que el TNFa y la IL-beta ayudan a regular el desarrollo de daño por reperfusión isquémica de pulmón. Estos parecen promover el daño alterando la expresión de citoquintas pro-inflamatorias y anti-inflamatorias. El reclutamiento de neutrófilos y la acumulación de neutrófilos de pulmón se redujeron marcadamente entre animales que reciben anti-TNFa y anti-lL-1 beta y la combinación bloqueada produjo aún mayor protección ( rishnadasan , J. Torca. Cardiovasc. Surg. 2003, 125(2):261 -72). En el daño cerebral, el pre-tratamiento con anticuerpo anti-TNFa intravenoso redujo el daño cortical y subcortical, mejoró el flujo sanguíneo cerebral durante la reperfusión y mejoró el resultado neurológico. Esto apoya el argumento de que TNFa es una citoquina nociva en apoplejía, mientras que el anticuerpo circulante contra TNF-alfa puede proteger el cerebro de daño por reperfusión (Lavine, J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18(1 ):52-8; Mitsui, Brain Res. 1999, 844(1 -2): 192-5). Se cree también que TNFa se libera a partir del riñon en respuesta a, y se ha implicado en la patogénesis de daño por reperfusión isquémica renal (Donnahoo, J. Urol. 1999, 162(1 ):196-203). Se mantiene la masa esquelética por un equilibrio entre células, las cuales resorben hueso (osteociastos) y las cuales forman hueso (osteoblastos). Recientes observaciones han identificado miembros de la familia TNF de ligandos y receptores como reguladores críticos de osteoclastogénesis (Horowitz, Cytokine Growth Factor Rev 2001, 2(1 ):9-18) y se sugirió que las citoquinas tales como TNFa e IL-1 alfa pueden jugar un papel importante en resorción ósea patológica. Los datos apoyan el concepto de que TNFa está implicado críticamente en osteoclastogénesis y la resorción ósea durante osteólisis periprostética y sugiere que los inhibidores de TNFa pueden ser útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades que implican resorción ósea (Childs, J. Bone Miner. Res. 2001, 16(2):338-47, Abu-Amer, J. Biol. Chem. 2000, 275(35):27307-10).
La enfermedad periodontal es una causa significativa de pérdida de dientes entre adultos y se caracteriza por la alteración y destrucción permanente de los tejidos periodontales más profundos. Estudios demuestran que los antagonistas de IL-1 y TNF reducen significativamente la pérdida de unión de tejido conectivo y la pérdida de peso óseo alveolar. Esto sugiere que la pérdida de unión de tejido conectivo y el progreso de enfermedad periodontal puede rejardarse por antagonista a citoquinas tales como IL-1 (Delima, J. Clin. Periodontol. 2001, 28(3):233-40). TNFa juega un papel en muchos aspectos de progresión glomerulonefritis. Estudios demuestran que la neutralización de TNFa endógeno es efectiva para evitar inflamación glomerular aguda y formación creciente (Karkar, Nephrol. Dial. Transplant 2001, 16(3):518-24). La colitis ulcerativa (UC) y la enfermedad de Crohn (CD) comprenden una serie de enfermedades de inflamación del intestino (IBD) que resulta a partir de la sobre-regulación crónica del sistema inmune mucosal y los niveles elevados de citoquinas tales como por ejemplo, TNFa, I L 1 -b e IL-6. Estrategias que pretenden reducir niveles de citoquina, tales como TNFa en pacientes con síndrome de inflamación del intestino incluyen infliximab de anticuerpo monoclonal quimérico de ratón/de ser humano, el anticue po CDP571 monoclonal humanizado, onercept receptor de TNF p55 soluble humano, el anticuerpo D2E7 anticuerpo monoclonal humano (adalimumab), el conjugado CDP870 del fragmento-polietilenglicol (PEG) de anticuerpo Fab' humano anti-TNF, y las moléculas pequeñas talidomida y el inhibidor de MAP-kinasa CNI-1493 (Escher et al., Inflamm. Bowel. Dis. 2003 Jan; 9(1 ):34-58; Sandbor et al., Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2003, 17(1 ): 105-17). Se cree que las anormalidades en la respuesta inmune juegan un papel en la patogénesis de la hipertensión. Estudios demuestran que los pacientes hipertensos tuvieron una capacidad de producción de IL-1 e IL-6 incrementada cuando se estimuló sangre entera ex vivo con lipopolisacáridos (Peeters, Eur. J. Clin. Invest. 2001, (1):31-6). Se sugirió que el óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) presente en las células de músculo liso vascular (VSMC) juega un papel en la generación de óxido nítrico (NO) en la pared vascular, regulando el tono de vasos sanguíneos en normotensión e hipertensión. Se mostró que la IL-1 beta que controla la expresión genética iNOS en el nivel transcripcional (Singh, Am. J. Hypertens. 1996, (9):867-77) sugiriendo que los agentes que inhiben citoquinas tales como inhibidores IL-1 podrían ser útiles para el tratamiento de hipertensión. Las enfermedades que se efectúan por IL-8 incluyen isquemia al miocardio y reperfusión, síndrome de inflamación del intestino y muchas otras. La citosina IL-6 pro-inflamatoria ha sido implicada con la respuesta de fase aguda. IL-6 es un factor de crecimiento en un número de enfermedades oncológicas incluyendo mieloma múltiple y discrasias celulares relacionadas con plasma (Treon, et al., Current Opinión in Hematology 1998, 5:42). Se ha demostrado también que es un importante mediador de inflamación dentro del sistema nervioso central. Los niveles elevados de IL-6 se encuentran en varios trastornos neurológicos incluyendo complejo de demencia por SIDA, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, trauma del CNS y meningitis viral y bacterial (Gtuol, et al., Molecular Neurobiology, 1997,. 15:307). IL-6 juega también un papel significativo en osteoporosis. Se ha mostrado en modelos murinos que se efectúa la resorción ósea y que se induce la actividad de osteoclastos (Ershler et al., Development and Comparative Immunol. 1997, 21:487). Las diferencias marcacias de citoquina, tales como los niveles IL-6, existen in vivo entro osteoclastos de hueso normal y hueso a partir de pacientes con enfermedad de Pager (Mills, et al., Calcio Tissue Int. 1997, 61:16). Se ha demostrado que un número de citocinas ha sido implicado en caquexia por cáncer. La severidad de parámetros clave de caquexia puede reducirse por ei tratamiento con anticuerpos anti IL-6 o con antagonistas del receptor IL-6 (Strassmann, et al., Cytokins Mol Ther. 1995, 1:107). Varias enfermedades infecciosas, tales como influenza, indican a IL-6 e IFN alfa como factores clave tanto en la formación sintomática como en la defensa de huéspedes (Hayden, et al., J Clin Invest. 1998, 101:643). La sobre-expresión de IL-6 se ha implicado en la patología de un numero de enfermedades incluyendo mieioma múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Castleman, psoriasis y osteoporosis post-menopáusica (Simpson, et al., Protein Sci. 1997, 6:929). Los compuestos que interfieren con la producción de citocinas incluyendo i!_-6 y TNFa fueron efectivos en bloquear una anafilaxis cutánea pasiva en ratones (Scholz et al., J. ed. Chem. 1998, 41 : 1050). GM-CSF es otra citoquina pro-inflamatoria con relevancia a un número de enfermedades terapéuticas. Esto afecta no sólo la proliferación y diferenciación de células madre, sino también regula varías otras células implicadas en inflamación aguda y crónica. Ei tratamiento con GM-CSF se ha intentado en un número de estados de enfermedad incluyendo cicatrización de lesiones-quemaduras, resolución de injerto de piel así como mucositis inducida citostática y por radioterapia (Masucci, Medical Oncology 1996, 13:149). GM-CSF también parece jugar un papel en la replicación del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en células de linaje macrófago con relevancia a terapia por SIDA (Crowe, et al., Journal of Leukocyte Biology 1997, 62:41). El asma bronquial se caractetiza por un proceso inflamatorio en pulmón. Las citoquinas implicadas incluyen GM-CSF entre otras (Lee, J R Coll Physicians Lond 1998, 32:56). El interferón-gamma (IFN-gamma) se ha implicado en un número de enfermedades. Éste se ha asociado con la deposición incrementada del colágeno que es una característica histopatológica central de enfermedad huésped contra injerto (Parkman, Curr Opin Hematol. 1998, 5:22). Después del transplante de riñon, se diagnosticó a un paciente con leucemia mielógena aguda. El análisis retrospectivo de citoquitinas sanguíneas periféricas reveló niveles elevados de GM-CSF e IFN-gamma. Estos niveles elevados coinciden con un ascenso en el conteo de glóbulos blancos periféricos (Burke, et al., Leuk Lymphoma, 1995, 19:173). El desarrollo de diabetes dependiente de insulina (Tipo 1) puede correlacionarse con la acumulación en las células de isleta pancreáticas de IFN-gamma que produce células T (Ablumuniís, et al. J Autoimmun. 1998, 11:73). El IFN-gamma junto con TNFa, IL-2 e IL-6 conducen a ia activación de la mayoría de las células T periféricas antes del desarrollo de lesiones en el sistema nervioso central para enfermedades tales como esclerosis múltiple (MS) y complejo de demencia por SIDA (Martino et al., Aun Neurol. 1998, 43:340). Las lesiones ateroscleróticas resultan en enfermedad arteria) que puede conducir a infarto cardiaco y cerebral. Muchas células inmunes activadas se presentan en estas lesiones, principalmente células T y macrófagos. Estas células producen grandes cantidades de citoquinas pro-inflamatorias tales como TNFa, 1L-1 e IFN-gamma. Se piensa que estas citoquinas están implicadas en un promotor de apoptosis o muerte celular programada de las células de músculo liso vascular circundante en lesiones ateroscleróticas (Geng, Heart Vessels 1997, Suppl 12:76). Los sujetos alérgicos producen ARNm específico para IFN-gamma siguiendo el reto con veneno Vespula (Bonay, et al., Clin Exp Immunol. 1997, 109:342). La expresión de un número de citoquinas, incluyendo IFN-gamma se ha demostrado que incrementa siguiendo una reacción de hipersensibilidad del tipo retardado indicando de este modo un papel para IFN-gamma en dermatitis atópica (Szepietowski, et al., Br J Dermatol. 1997, 137:195). Estudios histopatológicos e inmunohistológicos se realizaron en casos de malaria cerebral fatal. Se observó evidencia para IFN-gamma elevada entre otras citoquinas indicando un papel en esta enfermedad (Udomsangpetch e al., Am J Trop Med Hyg. 1997, 57:501). Se ha establecido la importancia de especies de radical libre en la patogénesis de varias enfermedades infecciosas. La trayectoria de síntesis de óxido nítrico se activa en respuesta a infección con ciertos virus a través de la inducción de citoquinas pro-inflamatorias tales como IFN-gamma (Akaike, et al., Proc Soc Exp Biol Ed. 1998, 217:64). Los pacientes crónicamente infectados con el virus de la hepatitis B (HBV) pueden desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular. La expresión genética viral y la replicación en ratones transgénicos con HBV puede suprimirse por un mecanismo post-transcripcional mediado por IFN-gamma, TNFa e IL-2 (Chisari, et al., Springer Semin immunopathol. 1995, 17:261). IFN-gamma puede inhibir selectivamente la resorción ósea inducida por la citoquina. Esto parece hacerse a través de la mediación del óxido nítrico (NO), el cual es una molécula reguladora importante en la remodelación ósea. El NO puede implicarse como un mediador de la enfermedad ósea para tales enfermedades como: la artritis reumatoide, osteolisis asociada con tumores y osteoporosis post-menopáusica (Evans, et al., J Bone Miner Res. 1996, 11:300). Estudios con ratones deficientes de genes han demostrado que la producción dependiente de IL- 2 de IFN-gamma es crííi a en el control de crecimiento parasítico temprano. Aunque este proceso es independiente del óxido nítrico, el control de infección crónica no parece ser dependiente de NO (Alexander et al., Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1997, 352: 1355). El NO es un vasodilator importante y existe evidencia contundente para este papel en choque cardiovascular (Kilboum, et al., Dis Mon. 1997, 43:277). IFN-gamma se requiere, para la progresión de inflamación intestinal crónica en tales enfermedades como enfermedad de Crohn y síndrome de inflamación del intestino (IBD) presumiblemente a través de la mediación de linfocitos CD4+ probablemente del fenotipo THI (Sartor, Aliment Pharmacol Ther. 1996, 10 Suppl 2:43). Un nivel elevado de suero I g E se asocia con varias enfermedades atópicas tales como asma bronquial y dermatitis atópica. El nivel de IFN-gamma se correlacionó negativamente con el suero IgE sugiriendo un papel para IFN-gamma en pacientes atópicos (Teramoto et al., Clin Exp Allergy 1998, 28:74). Recientemente, se demostró que las trayectorias de citoquina juegan un papel en la derivación y mantenimiento de células madre embriónicas (células ES) (Proc Nati Acad Sci U S A. 2004, 101: 6027), sugiriendo la aplicación potencial de inhibidores de citoquina junto con la terapia de células madre. La WO 01/01986 describe compuestos particulares supuestos, que tienen la capacidad para inhibir TNFa. Los inhibidores específicos descritos son estructuraimente distintos de los compuestos novedosos descritos en la presente solicitud descrita en la presente posteriormente. Ciertos compuestos descritos en -WO 01/01986 se indican para ser efectivos en tratar las siguientes enfermedades: demencia asociada con infección por VIH, glaucoma, neuropatía óptica, neuritis óptica, isquemia retinal, daño óptico inducido por láser, cirugía o vitreretinopatía, isquemia cerebral, hipoxia-isquemia, hipoglicemia, envenenamiento por ácido domoico, anoxia, monóxido de carbono o manganeso o envenenamiento por cianuro, enfermedad de Huntington, enfermedad de Aizheimer, enfermedad de Parkinson, meningitis, esclerosis múltiple y otras enfermedades de desmielización, esclerosis lateral arniotrófica, trauma de médula espinal y cabeza, ataques, convulsiones, atrofia olivopontocerebelar, síndromes de dolores neuropáticos, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con VIH, síndromes de MERRF y MELAS, enfermedad de Leber, encefalopatía Weroicke, síndrome de Rett, homocisteinuria, hiperprolinemia, hierhomocisteinemia, hiperglicinemia no acetótica, aminoaciduria hidroxibutírica, deficiencia de sulfito ¦ oxidasa, enfermedad de sistemas fusionados, encefalopatía de plomo, síndrome de Tourett, encefalopatía hepática, adicción a drogas, tolerancia a fármacos, dependencia de fármacos, depresión, ansiedad y esquizofrenia. La WO 02/32862 describe qué inhibidores de citoquinas pro-inflamatorias incluyendo TNFa son aparentemente útiles para tratar inflamación aguda y crónica en el pulmón, provocada por la inhalación de humo, tal como fumar cigarros. Los antagonistas de TNFa son aparentemente útiles también para el tratamiento de endometriosis, véase EP 1022027 A1. Infliximab, en pruebas clínicas para RA, se ha indicado también que es útil para tratar varias enfermedades inflamatorias incluyendo enfermedad de Behcet, uveitis y espondilitis anquilosante. La pancreatitis puede regularse también por producción mediadora inflamatoria (J Surg Res 2000, 90(2):95-101, SOC 1998, 10(3):160-75.) Se sabe en la técnica que los compuestos anti-inflamatorios tales como inhibidores de citoquina pueden utilizarse en combinación con otros ingredientes activos en ei tratamiento de enfermedades y condiciones patológicas. Por ejemplo, los inhibidores de citoquina se han fusionado con anti-colinérgicos para el propósito para tratar enfermedades de tracto respiratorio (véase WO03/084539 y la solicitud Norteamericana 2003/0225089 correspondiente, y WO2004/004725 y la solicitud Norteamericana 2004/0044020 correspondiente). La terapia de combinación con inhibidores de citoquina y una variedad de otros ingredientes activos se describe en la solicitud de patente Norteamericana 2004/0110755.
La necesidad para nuevas terapias es especialmente importante en el caso de enfermedades artríticas. El efecto de desactivación primaria de osteoartritis, artritis reumatoide y artritis séptica es la pérdida progresiva de cartílago articular y por consiguiente función de articulaciones normales. TNFa ju^ga un papel importante en muchos tipos de células en respuestas mediadoras a un estímulo externo, tal como por ejemplo, una infección, un trauma o un mitógeno. De este modo, existe una necesidad para terapéuticos útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquina. Aunque algunos terapéuticos de proteínas se han desarrollado, estos sufren de biodisponibilidad y problemas de estabilidad. En particular, existe una necesidad de compuestos de peso molecular bajo que inhiben la producción de TNFa y/o I L - 1 b .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de peso molecular bajo y composiciones farmacéuticas de los mismos. En particular, los compuestos de la invención son útiles como agentes inhibidores de liberación de citoquina. Se proporcionan además métodos para la preparación de tales compuestos y su uso en la prevención y el tratamiento de varias enfermedades mediadas por citoquinas. De este modo, se proporcionan de acuerdo con un aspecto de la invención inhibidores de citoquina que comprenden: una porción objetivo, T , que comprende al menos un grupo amida que tiene una amida NH, la porción objetivo capaz de formar una o más uniones de hidrógeno con una proteína objetivo, y en donde la porción objetivo no es un grupo urea; una porción de expansión de cavidad, PEM, directamente unida ¾ la porción objetivo, la porción de expansión de cavidad que comprende una porción plana unida a una porción hidrofóbica no plana voluminosa, en donde la porción no plana puede formar interscciones hidrofóbicas con una proteína objetivo; una porción de orientación, OM, que comprende una porción hidrofóbica plana y unida a un diferente átomo de la porción objetivo que la porción de expansión de cavidad, en donde la porción de orientación es capaz de formar una interacción aromática de inclinación al frente p-p con una proteína objetivo. En este aspecto de la invención, los inhibidores de citoquina tienen la estructura PEM-TM-OM. En una concentración de 10 µ? tales compuestos inhiben normalmente la liberación de TNFa inducida a partir de una célula durante aproximadamente 50% o más de 50%. La porción objetivo puede unir hidrógeno a residuos en el sitio de unión de ía proteína objetivo y puede además incluir los grupos donadores o aceptores de unión de hidrógeno adicionales que forman también uniones de hidrógeno a la proteína objetivo. Las porciones objetivo incluyen grupos amida y grupos tioamida, grupos metilamida y tioamida, carbamatos, hidroximetilamidas, alfa-ketoamidas, diamidas, y similares. Las porciones objetivo cíclicas se contemplan también tales como imidazolinona , imidazolin diona y tricna. La porción de expansión de cavidad es de suficiente tamaño para forzar un cambio conformacional en la proteína objetivo, resultando en una cavidad de unión expandida en la presente. Tales porciones incluyen por ejemplo, pirazolilo, oxazolilo, fenilo o similares, cada uno sustituido por porciones voluminosas. Las porciones voluminosas llena un gran volumen de espacio en comparación a, por ejemplo, un grupo metilo e incluyen grupos tales como t-butilo, norbornilo y similares. La porción de orientación, uniéndose a una cavidad hidrofóbica en la proteína objetivo, proporciona la orientación apropiada de la porción objetivo y la porción de expansión de cavidad al unir el inhibidor de citoquina a su proteína objetivo. Las porciones hidrofóbicas planas, las cuales construyen la porción de orientación tienen a sea pocos o ninguno de los grupos polares. Tales porciones incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, indazolilo y similares. En otras modalidades, los inhibidores de citoquina comprenden ademán una porción hidrofílica que tiene al menos una funcionalidad seleccionada a partir del grupo que consiste de un donador de unión de hidrógeno, el aceptor de unión de hidrógeno, un heíeroátomo básico, o un heteroátomo acídico, en donde la porción hidrofílica se une indirectamente a la porción de orientación hidrofóbica y es capaz de formar una unión de hidrógeno con la estructura de la proteína. Normalmente, la porción hidrofílica se une a la porción de orientación por una cadena enlazadora de átomos desde aproximadamente 2 a aproximadamente 10 angstroms de longitud. La porción hidrofílica se une a o se aproxima a una cavidad de unión ATP en la proteína objetivo, formando ai menos una unión de hidrógeno con un residuo de la cavidad de unión ATP. Las porciones hidrofílicas incluyen grupos morfolinilo, piperazinilo y pirimidinilo, entre otros. Tales porciones pu¾den unirse a la porción de orientación por ejemplo por cadenas oxi, etileno, metilenoxi y etilenoxi. En ciertas modalidades de los inhibidores de citoquina de la invención, la porción de expansión de cavidad no es un anillo heterocíclico de 5 miembros sustituido si el inhibidor de citoquina es PEM-CHR"C(0)NH-OM, en donde R" es H o alquilo de C<i_6l halogenado de manera opcional parcial o completamente. En otras modalidades, 'a porción objetivo no es un anillo tricíclico o heterocíclico que tiene un miembro de anillo de átomo de nitrógeno unido al amida carbonilo de la porción objetivo. Se proporciona de acuerdo con otro aspecto de la invención, un primer grupo de compuestos que tiene la Fórmula IA, IA estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, solvatos de los mismos, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: X es C(O), C(S) o CH2; G es un carbociclilo de C3-i0, heterociclilo monocíclico de 5-8 miembros, o heterociclilo bicíclico de 8-11 miembros que contiene 1 o más heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S; en donde G se sustituye por uno o más R1, R2 o R3; Ar es indazolilo, indolilo, isoindolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pli azolilo, pirazolinilo, pirroliio, pirrolinilo, piridinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, dihidroindoiilo, benzoisoxazolilo, dihidrobenzoisoxazolilo, dihidroisoindolilo, bí-nzoisotiazolilo, dióxido de benzoisotiazolilo, arilo de C6-io- (alquilo de Ci-3)-(arilo de C6-io), -(Y)-(alquilo de C0- 3 )-(a rilo de C6- o), o -(Y)-(alquilo de C0~3)-(heteroarilo de 5-10 miembros), cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más R4 o R5; cada Y es independientemente -CHZ-, -CZ2-, -CHR-, -O-, -C( = CHR)-, -C( = C-C02R)-; cada Z es independientemente F, Cl, -OR, -NR2, -SR, -NHCONHR, o -NHC R; L es una unión covalente o una cadena de carbono de C-1-10 ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, en donde uno o más grupos mstileno se reemplazan independientemente de manera opcional por heteroátomos elegidos a partir de O, NR y S(0)m; y en donde L se sustituye opcionalmente con 0-2 grupos oxi y uno o más aiqt'iios de Ci_4 ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos por uno o más de F, Cl, Br o I; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; Q es hidrógeno, -NR'R', cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alcoxi de Ci-6, alqu¡!o de C1.6-S(0)rn, o fen¡l-S(0)m, en donde el cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alcoxi de C -6, alquilo de Ci_6-S(0)m, o fen íl-S (O ),,, se sustituye cada uno opcionalmente con uno o más R27; cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de C-i-6 sustituido o sin sustituir; cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo de C-i-8 sustituido o í:ir. sustituir, (alquilo de Co-4)-(arilo de ?ß-??) sustituido o sin sustituir o (alquilo de C0-4)-(heterocicl ilo de 5-10 miembros) sustituido o sin sustituir; cada R1 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, -C(0)R, -C(0)NR2, -C(0)OR, -OR, -NR'R', -SiR3, -S(0)mR, alquilo de C-i.-io lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-10 o alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-i0 sustituido o sin sustituir, cicloalqueniío de C5.8 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m; cada R2, R4 y R5 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, alquilo de Ci-e lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, arilo de C6-10 sustituido o sin sustituir, heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, -OR\ -OR6, -C(0)R', -C(0)OR', -C(0)NR'2, -NR'2, -NO2, -S(0)mR", -NR'S02R", -NR'C(0)NR'R', -NR'CÍSJNR'R', -NR'C(0)OR" o -S02NR'2; cada R" es alquilo de C1.8 independientemente sustituido o sin sustituir, alquilo de C0-4-arilo de C6-10 sustituido o sin sustituir o (alquilo de C0-4)-(heterociclilo de 5-10 miembros) sustituido o sin sustituir; cada R3 es arilo de C6-io independientemente sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m, cicloalquil-o de 03.12 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5-12 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o sin sustituir, alquilo de C-i-s lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, R20C O)N(R21)-, R220-, R23R24NC(0)-, 26(CH2)mC(0)N(R21)-, R26C(0)(CH2)mN(R21)-, alquenilo de C2-8 sustituido o sin sustituir o alquinilo de C2-8 sustituido o sin sustituir, en donde uno o más grupos metileno del alquilo de Ci_8, alquenilo de C2-8 o alquinilo de C2-8 se reemplazan opcionalmente por O, NH o S(0)m; cada R6 es un alquilo ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente y sustituido opcionalmente con R26; cada R es independientemente ciano, morfolino, piperidinilo , piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o mono o d ¡-(alquilo de C0-4)amino halogenado de manera opcional parcial o completamente; R20 es alquilo de C1-10 sustituido o sin sustituir, alquil-fenilo de C0-6 sustituido o sin sustituir, alquil-heterociclilo de C0-6 sustituido o sin sustituir, OR' o NRV, R2 es hidrógeno o un alquilo de C-|-4 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente; y cada R22, R23 y R24 es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_10 sustituido o sin sustituir, en donde el alquilo de C-1..-10 se interrumpe opcionalmente por uno o más O, N o S, alquil-fenilo de C0-6 sustituido o sin sustituir, alquil-heterociclilo de Co-6 sustituido o sin sustituir, alquil-heterociclilo de C0-6 sustituido o sin sustituir; o R23 y R24 tomados juntos forman opcionalmente un anillo heterocíclico o heteroarilo; cada R27 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, -C(0)R\ -C(0)NR;2. C(0)OR', -OR', -NR'R', -SiR'3, -S(0)mR', alquilo de Ci_-|0 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-io o alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3-i0 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5-8 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo cí 3-11 miembros sustituidos o sin sustituir, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m; con la condición de que sin embargo, cuando Ar sea -(Y)-(arilo de C6-io) y G sea N-(fenilo sustituido o sin sustituir)-p i r a z o I i I o , el pirazoülo se sustituya adicionalmente con uno o más R1, R2 o R3; e IA no sea N-(5-ter-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-cloro-fenil)-aceta En ciertas modalidades del primer grupo de los compuestos de la Fórmula IA, el compuesto en una concentración de 10 µ inhibe la liberación de TNFa inducida a partir de una célula por aproximadamente 50% o más de 50%. En algunas modalidades del primer grupo de los compuestos de ¡a Fórmula IA, G es fenilo, naftilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo, benzocicloheptenilo, indanilo, indenilo, benzofuran-3-ona; pirazolilO; pirrolilo, imidazolilo, imidazolonilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazoíi'o, furanilo, tienilo, piridinilo, piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinollo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzooxazolon ilo , 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-onilo, benzodiazolilo, benzo[1 ,3]dioxo-2-onilo, tetrahidrobenzopirsniio, indolilo, indoiinilo, indolonilo, indolinonilo, ftalimidilo; pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, pipera:;:ir.ilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametilensulfonilo, tetrametilensulfoxidilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, tetrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquino!ml!o , tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazinilo, d i h id rop ira n i lo, oxocanilo, heptacanilo, tioxanilo o ditianilo. En otras modalidades del primer grupo de los compuestos de \s Fórmula IA, G es fenilo, naftilo, benzociclobutan ¡lo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptaniio, benzocicloheptenilo, indanilo, indenilo o benzofuran-3-ona. tn aún otros, G es pirazolilo, piridinilo, piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinoilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzoíiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzoxazolonilo, benzo[1,4]oxazin-3-onilo, benzodioxolilo, benzo[1,3]dioxol-2-onilo, tetrahidrobenzopiranilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo o ftalamidilo. Alternativamente, G es pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametilensulfonilo, tetrametilensulfoxidilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, tetrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, t e t r a h i d r o p i r i m i d i n i i c : decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolini!o, tiomorfolinilo, tiazolidini!o, dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxaniio o ditianilo. En otras modalidades, G es feni!o, naftilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolidirn!o, imidazolilo, imidazolonilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazoiilo, furanilo, tienilo o piridinilo. En ciertas modalidades del primer grupo de los compuestos de la Fórmula I A, Ar es indazolilo, indolilo, isoindolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirrolilo, pirrolinilo, piridinü , piridazínilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, dihidroindolilo, benzoisoxazolilo, dihidrobenzoisoxazolilo, dihidroisoindolilo, benzoisotiazolilo, dióxido de benzcisotiazolilo, o a r i I o de C6-io- En algunas modalidades, Ar se sustituye con al menos un R4 o R5. Alternativamente, Ar es indazolilo, isoindolilo, pirazolilo, pirrolinilo, fenilo, n&ítilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo o imidazolilo. En aún otras modalidades, Ar es indazolilo, fenilo, tetrahidronaftilo o naftilo. En ciertas modalidades de los compuestos que tienen la Fórmula IA, Ar es -(alquilo de C-,.3)-(arilo de C6-io), -(Y)-(alquilo de C0-3)-(arilo de ?d. ?), o -(Y)-(alquilo de Co-3)-(heteroarilo de 5-10 miembros). En algunas modalidades, Ar se sustituye con al menos un R4 o R5. En algunas modalidades, Y es -CZ2 y cada Z es independientemente F, -OR o -CHR. Por ejemplo, Y es -CF2-. En otras, Y es -CHR o -CHZ y Z es -OR. De este modo, por ejemplo, Y es -CHOH-. Alternativamente, Y es -O- o -CH2-. En aún otras modalidades, el a rilo de C6-io es fenilo o naftilo, y/o el heteroarilo de 5-10 miembros es quinolinilo, isoquinlinilo, ftalazinilo o quinazolinilo. En aún otras modalidades, Ar es -(alquilo de C1-3)-(arilo de C6- o). En algunas modalidades del primer grupo de los compuestos de la Fórmula IA, uno o más grupos metileno de L se reemplazan independientemente por heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S(0)m. En otras, L es una unión covalente, un alcoxi de C1-C9, -C(0\0-, -NH- u -O-. Como se observa Q, diferente de -H o -NR'R', se sustituye opcionalmente con R27. En ciertas modalidades del primer grupo de los compuestos de la Fórmula IA Q es fenilo, nóftilo, píridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, benzimidazolilo, furanilo, tienilo, piranilo, naftilpiridinilo, pirazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazo!o[3 ,4-b]pirimidinilo, purinilo, pirrolo[2,3-bjpiridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, tubercidinilo, oxazo[4,5-b ] p i r i d i n i 1 o o imidazo[4,5-b]piridinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,3-dioxolanona, 1 ,3-dioxanona, 1 ,4-dioxanilo, morfolino, sulfóxido de tiomorfolino, tiomorfolino sulfona, piperazinilo, piperdinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, ciclohexanona, ciciohexanolol, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, pentametilen sulfona, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno o tetrametilen sulfona, alcoxi de C1-6, amina secundaria o terciaria en donde el nitrógeno amino se une covaientemente a alquilo de Ci-3 o alcoxialquilo de C-¡_5, fenilamino; alquilo de Ci_6-S(0)m o fenil-S(0)m. En algunas modalidades, R27 es alquilo de C -6, alcoxi de C1-6, hidroxiamino, heterociclilo de 5-1C miembros sustituido o sin sustituir, mono- o di-(alquilo de Ci-3}3*nino, mono- o d i - (fe n i I a I q u i i o de Ci-3)amino, alquilo de Ci_6-S(0)m, fenil-alcoxi de C1..3 o fenilamino en donde el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o dos halógenos, alquilo de Ci-6 o alcoxi de Ci-6- En algur.a? otras modalidades del primer grupo de compuestos de la Fórmula IA, Q es hidrógeno, fenilo, sulfóxido de tiomorfolino, tiomorfolíno sulfona, piperazinonilo, oxazepinilo, diazepinonilo, imidazolilo, piridinilo o morfolino. En otras Q es morfolino, piperazin io, pirimidinilo o piridinilo. El algunas modalidades, R27 es -C(0)OR', -NR'R', alquilo de C1-10 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o sin sustituir, o heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. Alternativamente, Q es pirimidinilo y R27 es -NR'R' o heterociclilo de 3-11 miembros saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionado independientemente de N, O, S(0)m. En aún otras modalidades, Q es piridinilo, y R27 es -NR'R', alquilo de C-i-6 sustituido o sin sustituir, o heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. En algunas modalidades del primer grupo de compuestos de la Fórmula IA, cuando R4 y R5 están ausentes, -L-Q no es -H. En algunas modalidades del primer grupo de compuestos de la Fórmula IA, cada R1 es independientemente alquilo de C1-3 ramificado o no ramificado, halogenado de manera opcional parcial o completamente, y opcionalmente sustituido con uno a tres cícloalqu ilos de C3_io, hidroxifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirroliio, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 5 halógenos, alquilo de C1-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C5_a, hidroxi, ciano, alcoxi de C1-3, el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente y NH2C(0) o mono- o d i - ( a I q u i I o de Ci-3)aminocarbonilo; ciclopropüo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, bicic!ohexanilo o bicicloheptanilo, los cuales se halogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C1-3 halogenados de manera opcional parcial o completamente, ciano, hidroxilalquilo de C-,_3 o arilo, o un análogo de ciclopropüo, ciclobutilo , ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo en donde uno a tres grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; alquenilo de C3-10 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, y sustituido opcionaimente con uno a tres alquilos ramificados o no ramificados de C1-5, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isntiazolilo; cada uno de los antes mencionados está de manera haiogenados de manera opcional, parcial o completamente, alquilo ramificado o no ramificado de C1-6 halogenado de manera opcional parcial o completamente, ciclopropilo, cie!obutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, hídroxi, ciano, alcoxi de Ci_3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, NH2C(0) o mono- o di-(alquilo de Ci_3)aminocarboxilo; y en donde el alquenilo de C3_10 ramificado o no ramificado se interrumpe opcionaimente por uno o más O, N o S(0)m; ciclopeníenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo o bicicloheptenilo, cada uno sustituido opcionaimente con uno a tres grupos alquilo de O^.-, ciano, F, i, Br o I; metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o propoxicarbonilo; sililo que contiene tres grupos alquilo de C1-4 independientemente ramificados o no ramificados halogenados de manera opcional parcial o completamente; alquilo de C2-6-C(0) ramificado o no ramificado, S de C2_ 6 ramificado o no ramificado, -S(O) de C2-6 ramificado o no ramificado, -S(0)2 o.o C2-6 ramificado o no ramificado; alquinilo de C2-6 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por O, NH y S(0)m y en donde el grupo •alquinilo se sustituye de manera opcional independientemente con 0-2 grupos oxi, pirrolidinilo, pirrolilo, uno o más alquilos de C|_4 ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazir ¡lo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo, o alquilamino de Ci_4 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno. En otras modalidades del primer grupo de los compuestos de la Fórmula IA, cada R es independientemente alquilo de C3-10 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, y sustituido opcionalmente con uno a tres cicloaíquMos de C3-10. hidroxifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 5 halógenos, alquilo de Ci-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C5-8, hidroxi, ciano, alooxi de Ci_3 el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente y NH2C(0) o mono- o di-(alquilo de Ci_3)aminocarbonilo. Por ejemplo, cada R1 es independientemente alquilo de C3.10 ramificado o no ramificado. En algunas modalidades del primer grupo de los compuestos de la Fórmula IA, cada R2 es independientemente -OR\ -OR6, -C(0)R\ -C(0)OR', -C(0)NR'2, -NR'2, -N02, -S(0)mR", -NR'S02R", -NR'C(0)NR'R\ -NR'C(S)NR,R'I -NR'C(0)OR' o -S02NR'2. Alternativamente, cada R2 es independientemente -NR'2, -N02, -C(0)NR'2, -NR'S02R", -NR'C(0)NR,R' , -NR'C(S)NR'R\ -NR'C(0)OR* o -S02NR'2. En algunas modalidades del primer grupo de los compuestos de la Fórmula IA, cada R3 es independientemente hidrógeno o fenilo, naftilo o heterociclilo, cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y sa sustituye opcionalmente con 1-3 de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-diona, ¡mídazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotia¿olilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, cinolinilo, pterindinilo, ftalazinilo, naftilpiridinilo, qulnoxalinilo, quinazolinilo, purinilo, indazolilo, alquilo de C-i-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, cioiohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenilalquilo de C^s, naftilalquilo de C -5, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de Ci-3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, heterocicliloxi, nitro, amino, mono- o d i - ( a I q u i i o de C-i_3)am¡no, fenilamino, naftílamino, heterociclilamino, NH2C(0), un mono- o d i - ( a I q u i I o de C1.3)aminocarbonilo, alquilo de C1-5-C(0)-alquilo de C1-4, aminoalquilo de Ci-5, mono- o di-(alquilo de C -3)amino-alquilo de C1-5, amsno-S(0)2, di-(a!quilo de C1-3)amino-S(0)2, R7-alquilo de Ci-5, R8-aícoxi de C1-5, R9-C(0)-alquilo de C1-5, Realquilo de Ci-5(R 1 ) , carboxi-mono o d ¡-(alquilo de C-|.5)amino; un ariio fusionado seleccionado a partir de benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihid ronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicioheptaniio y benzocicloheptenilo o un heterociclo fusionado seleccionado a partir de ciclopentenopiridins, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclopetanoindol, ciclohexanindol, ciclobenzimidazol , ciclopentanoimidazol, ciclohexanimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; en donde el arilo fusionado o el anillo heterocíclico fusionado se sustituye independientemente de manera opcional con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, p iridazi n ilo : pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-pirro!idin-diona, imidazolilo, pirazo!iio, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazoiilo, oxazoliio, triazolilo, isotiazolilo, alquilo de Ci-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional, parcial o completamente, ciano, alcoxi de Ci_3 halogenado de manera opcional, parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, heterocieiuoxi, heteroariloxi, nitro, amino, mono- o dí-(alquilo de Ci_3)amir;o, fenilamino, naftilamino, heterocíclico o heteroarilamino, NH2C(0), un mono- o di-(alquilo de C-3)aminocarbonilo, alquilo de Ci-4-C(0), alquilamino de C1-5-S(0)2, mono o d ¡-(alquilo »Je Ci-3)am¡no-alqui!o de Ci_5, alquilo, Realquilo de C1-5, R 3-alcoxi de C1-5, R1 -C(0)-alquilo de C1-5, Realquilo de Ci_5(R 6)N; ciclopropüo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicioheptanilo, bicicio pentanilo, biciclohexanilo o bicicioheptanilo, los cuales se halogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C-¡_3 halogenados de manera opcional parcial o completamente, ciano, hidroxilalquilo de Ci_3 o arilo; o un análogo de ciclopropüo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicioheptanilo, biciciopentanilo, biciclohexanilo o bicicioheptanilo en donde uno a tret- grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, SO)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; ciclopeníenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptad ienilo , biciclohexenilo, bicicloheptenilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C-i_3; Alquilo de C1-4 o alquilen-fenilo-C(0)-alquilo de C0-4 o alquileno, alquilo de C1-4 o alqu¡len-C(0)-alquilo de C0-4 o alquileno, alquilo de C -4 o alquileno-fenil-S(0)m-alquilo de C0-4 o alquileno; alquilo de C1-6 o alcoxi de Ci_6, cada uno halogenado de manera opcional parcial o completamente o sustituido opcionalmente con R17, amino, OR18 o mono- o dialquilamino de C-|_5 opcionalmente sustituido con R19; \ ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi , cicloheptiloxi, los cuales se halogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C<..3 halogenados de manera opcional parcial o completamente en donde uno a tres grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; R20C(O) {P21)-, R220-, R23R2 NC(0)-, R26(CH2)rnC(0)N(R21)- o R26C(0)(CH2)mN(R21)-; alquenilo de C2-6 sustituido por R23R24NC(0)-; una cadena de carbono de alquinilo de C2-6 ramificada o no ramificada alogenada de manera opcional parcial o completamente, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por O, NH o S(0)m, y en donde el grupo alquinilo se sustituye de manera opcional independientemente con 0-2 grupos oxo, pirrolidinilo, pirroülo, uno o más alquilos de Ci-4 ramificados o no ramificados sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, nitrito, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o alquilamino de Ci-4 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o benzoilo o naftoilo; y en donde cada R7, R8 , R9, R10, R12, R 3, R14, R15, R17, R19 y R2G es independientemente ciano, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o mono o di-(alquilo de Co-4)amino halogenado ú manera opcional parcial o completamente; cada R y R16 es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-4 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente; y R18 es independientemente hidrógeno o alquilo de C-i-4 ramificado o no ramificado sustituido de manera opcional independientemente con oxo o R25. En aíginas modalidades, cada R3 es independientemente fenilo, naftilo o heterociclilo, cada uno de los cuales se halógena -ie manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con 1-3 de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinüo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-diona, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotia?.olilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazoiilo, benzoisooxazoiilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, cinnolinilo, pterindinilo, ftalazinilo, naftilpinc'inilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo, indazolilo, alquilo ramificado o no ramificado de C-i_6 el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, ciclopropilo, c!e!obutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, bicick. pentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenilalquilo de C -5j naftilalquilo de Ci-5, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de Ci-3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, heíerocicliloxi, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de Ci-3)amino, fenilarr.ino, naftilamino, heterociclilamino, NH2C(0), un mono- o di-(alquilo de C1-3)aminocarbonilo, alquilo de C1-5-C(0)-alquilo de C -4, aminoalquilo de C -5, mono- o di-(alquilo de Ci_3)amino-alquilo as 01-5, amino-S(0)2, d i ( al q u i I o de C1-3)amino, -S(0)2> R7-alquilo de C1-5) R8-alcoxi de C 5, R9-C(0)-alqu¡lo de C-i_ 5l R 0-alquilo de Ci-5(R11)N, o carboxi-mono o d i - ( a i q u i l o de C-i_ 5)amino. En otras; cada R3 es independientemente fenilo, piridazinilo o p i r i tí i i o . cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con alquilo de C1-6 ramificado o no ramificado ei cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, hidroxi, oxo, ciano, &icoxi de Ci_3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 3)amino; alquilo de C-1-6 o alcoxi de Ci-6, cada uno halogenado de manera opcional parcial o completamente o sustituido opcionalmente con R17, amino, OR18, mono o di-aiquilamino de Ci_5 opcionalmente sustituido con R 9; R20C(O)NR(R21)-, R220-, R23R24NC(0)-, R26(CH2)mC(0)N(R21)- o R26C(0)(CH2)mN(R21 )-. Por ejemplo, R3 puede ser fenilo o tolilo. En algunas modalidades del primer grupo de los compuestos de la Fórmula IA, X es C = 0. En otro aspecto de la invención, se proporcionan un primer grupo de compuestos que tienen la Fórmula IB: H X Ar— L — Q IB esteroisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, solvatos ci? los mismos, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: X es C(O), C(S) o CH2; G es un carbociclilo de 03.10, heterociclilo monocíclíco de 5-8 miembros, o ur heterociclilo bicíclico de 8-11 miembros que contienen 1 o más heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S; en donde G se sustituye por uno o más R1, R2 o R3; Ar es mdazolilo, indolilo, isoindolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirt.zolilo, pirazolinilo, pirrolilo, pirrolinilo, piridinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, dihidroindolilo, benzoisoxazolilo, dihidrobenzoisoxazolilo, dihidroisoindolilo, tenzoisotiazolilo, dióxido de benzoisotiazolilo, arilo de C6-io> (alquilo de C-|_3)-(arilo de C6-io), -(Y)-(alquilo de C0-3)-(arilo de C6-io). o -(Y)-(alquilo de C0-3)-(heteroarilo de 5-10 miembros), cada une de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más R4 o R5; cada Y es independientemente -CHZ-, -CZ2-, -CHR-, -C( = CHR)-, -C( = C-CO¿R)-; Cada Z es independientemente F, Cl, -OR, -NR2, -SR, -NHCONHR, o -NHCOR; L es UP.D unión covalente o una cadena de carbono de C1-10 ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, en donde uno o más grupos meMleno se reemplazan independientemente de manera opcional por heteroátomos elegidos a partir de O, NR y S(0)m; y en donde L se sustituye opcionalmente con 0-2 grupos oxo y uno o más miquilos ramificados o no ramificados de Ci-4 opcionalmente sustituidos por uno o más de F, Cl, Br o I; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; Q es hidrógeno, -NR'R', cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alcoxi de C1-6, alquilo de C-|_6-S(0)m, o fenil-S(0)m, en donde el cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alcoxi de Ci_6, alquilo de C1-6-S(0)m, o fenil-S(0}IT1 se sustituye cada uno opcionalmente con uno o más R27; siempre y cuando si R4 y R5 están ausentes, -L-Q no sea -H; cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de C-i-6 sustituido o sin sustituir; cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo de C-|_8 sustituido o sin sustituir, (alquilo de C0-4)-(anlo de C6-10) sustituido o sin sustituir o (alquilo de C0-4)-(heterociclilo de 5-10 miembros) sustituido o sin sustituir; cada R es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, -C(0)R, -C(0)NR2: -C(0)OR, -OR, -NR'R', -SiR3, -S(0)mR, alquilo de C-i-1 o lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, aiquenilo de C2-io o alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3.10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5-8 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir que contienen 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m; cada R2, 4 y R5 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, alquilo de C¡.? lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, arilo de Ce-io sustituido o sin sustituir, heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, -OR', -OR6, -C(0)R\ -C(0)OR\ -C(0)NR'2, -NR'2, -NO2, -S(0)mR", -NR'S02R", -NR'C(0)NR'R\ -NR'C(S)NR'R', -N^ C(0)OR' o -S02NR'2; cada R" es alquilo de C^s independientemente sustituido. o sin sustituir, alquilo de C0-4-arilo de C6-io sustituido o sin sustituir o (alquilo de C0-4)-(heterociclilo de 5-10 miembros) sustituido o sin sustituir; cada R3 es arilo de C6-io independientemente sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m, cicloalquilo de C3_12 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5_-i2 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7_20 sustituido o sin sustituir, alquilo de Ci-8 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, R20C(O)N(R21)-, R220-, R23R24N C(O)-, -R26(CH2)mC(0)N(R21)-, R26C(0)(CH2)mN(R21)-, alquenilo de C2-8 sustituido o sin sustituir o alquinilo de C2-8 sustituido o sin sustituir, en donde uno o más grupos metileno del alquilo de Ci_8, alquenilo de C2_s o ¿¡Iquinilo de C2.s se reemplazan opcíonalmente por O, NH o S(0)m; cada R6 es un alquilo ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente y sustituido opcíonalmente con R26; cada R'e es independientemente ciano, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, ¡midazoliio, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o mono o d i - (a I q u i I o de C0-4)amino halogenado de manera opcional parcial o completamente; R20 es alquilo de Ci_i0 sustituido o sin sustituir, alquil-fenilo de C0-6 sustituido o sin sustituir, alquilo de C0-6 sustituido o sin sustituir, OR' o R'2; R21 es hidrógeno o un alquilo de C-i- ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente; y cada R22, R23 y R24 es independientemente hidrógeno, alquilo de C-i_io sustituido o sin sustituir, en donde el alquilo de C-i-10 se interrumpe opcionalmente por uno o más O, N o S, alquil-fenilo de C0-6 sustituido o sin sustituir, alquil-heterociclilo de Co-6 sustituido o sin sustituir; o R23 y R24 tomados juntos forman opcionalmente un anillo heterocíclico o heteroarilo; cada R¿'' es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, -C(0)R\ -C(0)N R'Í. ~C(0)OR\ -OR', -NR' R', -SiR'3, -S(0)mR', alquilo de C1-10 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-io o alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3_10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5-8 sustituido o sin sustituir, aralquilo i -. C7-2o sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros sustituidos o sin sustituir, que contienen 1, 7, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m; En algunas modalidades del primer grupo de los compuestos de la Fórmula IB , el compuesto en una- concentración de 10 µ? inhibe la liberación de TNFa inducida partir de una célula por aproximadamente 50% o mayor de 50%. En ciertas modalidades del primer grupo de compuestos de la Fórmula I B , G es fenilo, naftilo, benzociclobutan ilo , dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo, benzociclohepteniío, indanilo, indenilo, benzofu ra ?-3-ona ; pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolonilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazoülo, furanilo, tienilo, piridinilo, piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahid roqu inoilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinoi'c, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofeniío. benzoxazolonilo, 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-onilo, benzodioxolilo, benz[1 ,3]dioxo-2-onilo, tetrahidrobenzopiranilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, ftalimidilo; pirrolidiniio, tetrahidrofurani!o, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametilensulfonilo, tetrametilensulfoxidilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazo!inilo, tetrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetra idropirimidinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxanilo o ditianilo. En otras modalidades del primer grupo de los compuestos de !a Fórmula IB, G es fenilo, naftilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrah id ronaftilo , benzocicloheptaniio, benzocicloheptenilo, indanilo, indenilo o benzofuran-3-ona. Alternativamente, G es pirazolilo, piridinilo, piridonilo, quinolinüo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, ¡soquinolinilo, tetr¾hidroisoquinoilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofeniío, benzoxazolonilo, benzo[1,4]oxazin-3-onilo, benzodioxolilo, ben:ro[1 ,3]dioxol-2-onilo, tetrahidrobenzopiranilo, i n d o I i i o , indolinilo, indolonilo, indolinonilo o ftalamidilo. En otros, G es pirrolidinüo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazi ilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametilensulfonilo, tetrametilensulfoxidilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiaz.-üinilo, imidazolinilo, tetrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxaniio o ditianilo. En aún otras modalidades, G es fenilo, naftilo, p¡razolilo, pirrolilo, pirrolidinüo, imidazolilo, imidazolonilo, tiazoliio, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo o piridinilo. En ciertas modalidades del primer grupo de los compuestos de la F-'ó¡mula IB, Ar es indazolilo, indolilo, isoindolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirrolilo, pirrolinilo, piridinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, Ftalazinilo, dihidroindolilo, benzoisoxazolilo, dihidrobenzoisoxazoli!o, dihidroisoindolilo, benzoisotiazolilo, dióxido de benzoisotiazolilo, o arilo de CS-io- En algunas modalidades, Ar se sustituye con al menos un R4 ó R5. En otros, Ar es indazolilo, isoindolilo, pirazolilo, pirrolinilo, fenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrafndronaftilo, indanilo, indenilo o imidazolilo. Por ejemplo, Ar es indazolilo, fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo. En otras modalidades, Ar es -(alquilo de C-i_3)-(arilo de C6-10), -(Y)-(alquilo de Co-3)-(.arilo de C6-10), o -(Y)-(alquilo de C0-3)- (heteroarilo de 5-10 miembros). En algunas modalidades Ar se sustituye con al monos un R4 o R5. En otros, Y es -CHR o -CHZ y Z es -OR. Por ejemplo, Y es -CH2. En aún otras modalidades, el arilo de C6-i0 es fenilo o naftilo o el heteroarilo de 5-10 miembros es quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo. Alternativamente, Ar es -(alquilo de Ci-3)-(arilo de C6-io). En algunas modalidades del primer grupo de los compuestos de la Fórmula IB, uno o más grupos metileno de L se reemplazan independientemente por heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S(0)m. Alternativamente, L es una unión covalente, un alcoxi de C-1-C9, -C(0)0-, -NH o -O-. Como se observó anteriormente, Q, aparte de -H ó -NR'R', se sustituye opcionalmente con R27. En ciertas modalidades del primer grupo de los compuestos de la Fórmula IB, Q es fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, ¡midazolilo, pirrolilo, pirrolidinilc, benzimidazolilo, furanilo, tienilo, piranilo, naftilpiridinilo, pirazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolo[3,4-b]pirimidinilo, purinilo, pi rro lo [2, 3- b] piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, tubercidinilo, oxazo[4,5-b]piridinilo o imidazo[4,5-b]piridiniSo; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanona, 1 1 ,4-dioxanilo, morfolino, sulfóxido de tiomorfolino, tiomorfolinsulfona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, ciclohexanona, ciclohexanolol, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, penícmetilensulfona, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrameiileno o tetrametilensulfona; alcoxi de C-i-6, amina secundaria o íerciaria, en donde el nitrógeno amino se une covalentemente a alquilo de C -3 o alcoxialquilo de C1-5, fenilamino; alquilo de C .6-S(0)m o fenil-S(0)m. En algunas modalidades, R27 es alquilo de C1-6, alcoxi de Ci_6, hidroxiamino, heterociclilo de 5- 10 .niembros sustituido o sin sustituir, mono- o di-(alquilo de C1-3)amino, mono- o d i - (fe n i l a I q u i I o de C1-3)amino, alquilo de Ci-6-S(0)m fenil-alcoxi de C1-3 o fenilamino en donde el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o dos halógenos, alquilo de C-|_6 o alcoxi de Ci-6- Alternativamente, Q es hidrógeno, fenilo, sulfóxido de tiomorfolino, tiomorfolinsulfona, piperazinonilo, oxazepinilo, diazepinonilo, imidazolilo, piridinilo o morfolino. En aún otras modalidad ?s, Q es morfolino, piperazinilo, pirimidinilo o piridinilo. En algunas modalidades, R27 es -C(0)OR, -NR'R', alquilo de Ci-10 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7.2o sustituido o sin sustituir, o heterociclilo o heterociciilalquilo de 3-11 miembros, saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir, que contienen 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. Alternativamente, Q es pirimidinilo y R27 es -NR'R' o heterociclilo de 3-11 miembros saturado o inaturado, sustituido o sin sustituir que contiene 1 , 2, 3 ó 4. heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. En aún otras modalidades, Q es piridinilo, y R¿' es -NR'R' o alquilo de Ci_6 sustituido o sin sustituir, o heterociclilo o heterociciilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátonos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. En algunas modalidades del primer grupo de compuestos de la Fórmula IB cada R1 es independientemente: alquilo de C3-i0 ramificado o no ramificado, halogenado de manera opcional, parcial o completamente, y sustituido opcionalmente con uno a tres cicloalquilos de C3.10, hidroxi, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 5 halógenos, el alquilo ramificado o no ramificado de C -6 el cuál se halógena de manera opcionai parcial o completamente, cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C5-8, hidroxi, ciano, alcoxi de C1.3 el cual se halógena de manera opcional, parcial o completamente y NH2C(0) o mono- o di-(alquüc de Ci-3)aminocarbonilo; ciclopropiio, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, los cuales se halogenan de maneja opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C -3 halogenados de manera opcional parcial o completamente, ciano, hidroxilalquilo de C -3 o arilo, o un análogo de ciclopropiio, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, bi nldopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo en donde uno a tres grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m> CHOH, C = 0, C = S o NH; alqueniio de C3-10 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, y sustituido opcionaln.ente con uno a tres alquilos de C-1,5 ramificados o no ra mííicados, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridaziniio, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazoiilo; cada uno de los antes mencionados está de manera opcional, parcial o completamente halogenado, alquilo ramificado o no ramificado de C1-6 halogenado de manera opcional parcial o completamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, cir:!ohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, hidroxi, ciano, alcoxi de C-i-3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, NH2C(0) o mono- o d ¡-(alquilo de Ci_3)aminocarboxilo; en donde el alqueniio de 03.10 ramificado o no ramificado se interrumpe opcionalmente por uno o más O, N o S(0)m; ciclopenten ¡lo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexen ¡lo o bicicloheptenilo, ceda uno sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C1-3; ciano, F, Cl, Br o I; metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o propoxicarbonilo; sililo e! cual contiene tres grupos alquilo de C-i-4 independientemente ramificados o no ramificados halogenados de manera opcional parcial o completamente; alquilo de C2-6-C(0) ramificado o no ramificado, S de C2-6 ramificado o no ramificado, -S(O) de C2-6 ramificado o no ramificado, -S(0)2 de C2-6 ramificado o no ramificado; alquinilo 'je C2-6 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por O, NH y S(0)m y en donde el grupo alquinilo se sustituye de manera opcional independientemente con 0-2 grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo, uno o más alquilos de C -4 ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, p i p e r & >: i n i I o , imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo, o alquilamino de C -4 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno. En otras modalidades del primer grupo de los compuestos de la ^'órmula IB, cada R1 es independientemente alquilo de C3-1O ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, y sustituido opcionalmente con uno a tres cicloalquüos de C3-i0, hidroxifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazin o, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o ¡sotiazolilo; cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 5 halógenos, alquilo de Ci-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C5-8, hidroxi, ciano, alcoxi de C1-3 el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente y NH2C(0) o mono- o di-(alquilo de Ci-3)aminocarbonilo. Por ejemplo, cada R1 es independientemente alquilo de C3-10 ramificado o no ramificado. En ciertas modalidades del primer grupo de los compuestos de la r-órmula IB, cada R2 es independientemente -OR\ -OR6, -C(0)R\ -C(0)OR', -C(0)NR'2, -NR'2> -N02, -S(0)mR", -NR'S02R", -NR'C(0)NR'R', -NR'C(S)N R'R\ -NR'C(0)OR' o -S02NR'2. En otras, cada R2 es independientemente -NR'2, -N02, -C(0)NR'2, -NR'S02R", -NR'C(0)NR'R,I -NR'C(S)NR'R', -NR'C(0)OR' o -S02NR'2. En algunas modalidades del primer grupo de los compuestos de la Formula IB, cada R3 es independientemente hidrógeno o fenilo, naftilo o heterociclilo, cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con 1-3 de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazin ilo, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-diona, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofuriio, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, cinolinilo, pterindinilo, ftalazinilo, naftilpiridinilo, quinoxalinilo, qu inazolinilo, purinilo, indazolilo, alquilo de C1-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenilalquilo de C-|,5, naftilalquilo de C1.5, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de C1-3 halogenado de manera opcional parciai o completamente, feniloxi, naftiloxi, heterocicliloxi, nit~o: amino, mono- o d i - ( a I q u i I o de C!^jamino, fenilamino, naftilammo, heterociclilamino, NH2C(0), un mono- o di-(alquilo de Ci-3)aminocarbonilo, alquilo de C1-5-C(0)-alquilo de C-i_ 4, aminoalquilo de C!-5, mono- o d¡-(alquilo de C1-3)amino-alquilo de Ci-5, amino-S(0 ;2, di-(alquilo de C1_3)amino-S(0)2, R7-alquilo de d,5, R8-alcoxi de C1-5, R9-C(0)-alquilo de C1-5, R10-alquilo de C1_5(R 1)N, carboxi-mono o d ¡-(alquilo de C-|.5)amino; un arilo fusionado seleccionado a partir de benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicioheptanilo y benzocicloheptenilo o un heterociclo fusionado seleccionado a partir de ciclopentenopiridinas, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidín . ciclopentanopirazina, ciciohexanopirazina, ciciopetanopiridazina, ciclopetanoindol, ciclohexanindol, ciclobenzimidazol, iclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; en donde el arilo fusionado o el anillo heterocíclico fusionado se sustituye independientemente de manera opcional con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazini'o, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-diona, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, isotiazolilo, alquilo de C1-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional, parcial o completamente, ciano, alcoxi de C1.3 halogenado de manera opcional, parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, heterocic!i!oxi, heteroariloxi, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de C1-3)amino, fenilamino, naftilamino, heterocíclico o heteroarilamino, H2C(0), un mono- o d i-(a I q u i l o de C-i-3)aminocarboni]o, alquilo de C-]-4-C(0), alquilamino de C1-5-S(0)2, mono o d i - ( a I q u i I o :Je C1-3)amino-alquilo de C1-5, R12-alquilo de Cv5l R 3-alcoxi de C -5, R14-C(0)-alquilo de Ci.5, R15-alquilo de C1-5(R16)N; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, los cuales se halogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C: .·¾ halogenados de manera opcional parcial o completamente, ciano, h id roxi I al quilo de C-1-3 o arilo; o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo en donde uno a tre? grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; ciclopeníenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cic*oheptadienilo, biciclohexenilo, bicicloheptenilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C1-3; alquilo de d-4 o alquilen-fenilo-C(0)-alquilo o alquileno de Co-4, alquilo de C-i-4 o alquilen-C(0)-alquilo de C0-4 o alquileno, alquilo de C-|_4 o a!quileno-fenil-S(0)m-alqu ilo de C0-4 o alquileno; alquilo de C-i-6 o alcoxi de 0 -6, cada uno halogenado de manera opcional parcial o completamente o sustituido opcionalmente con R 7, amino, OR 8 o mono- o dialquilamino de Ci_5 opcionalmente sustituido con R19; ciclopropíloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, los cuales se halogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de Cf- halogenados de manera opcional parcial o completamente en donde uno a tres grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; R20C(O)N(R2')-, R220-, R23R24NC(0)-, R26(CH2)mC(0)N(R2lV- o R26C(0)(CH2)mN(R21)-; alquenilo de C2-6 sustituido por R23R24N C(O)-; una cadena de carbono de alquinilo de C2-6 ramificada o no ramificada halogenada de manera opcional parcial o completamente, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por O, NH o S(0)m, y en donde el grupo alquinilo se sustituye de manera opcional independientemente con 0-2 grupos oxo, pírrciidinilo, pirrolilo, uno o más alquilos de C1-4 ramificados o no ramificados sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o alquilamino de Ci-4 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o benzoilo o naftoilo; y en donde cada R7, FT , R9, R 0, R12, R13, R14, R 5, R17, R19, R25 y R26 es independientemente ciano, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazoiilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o mono o di-(alquilo de Co-4)arv'!no halogenado de manera opcional parcial o completamente; cada R11 y R16 es independientemente hidrógeno o alquilo de C-1.4 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente; y R18 es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-4 ramificado o no ramificado sustituido de manera opcional independientemente- con oxo o R25. En alosnas modalidades, cada R3 es independientemente fenilo, naftilo o heterociclilo, cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con 1-3 de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazirnío, piridazínilo, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-diona, imidazoiilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isot -zolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisooxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, cinnolinilo, pterindinilo, ftalazinilo, naftilplridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo, indazolilo, alquilo ramificado o no ramificado de C-|_6 el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, ciclopropilo, cidobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenilalquilo de C1-5, naftilalquilo de C1-5, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de C -3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, hcñerocicliloxi, nitro, amino, mono- o d i - ( a [ q u í i o de Ci.3)amino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino, NH2C(0), un mono- o d i - ( a í q u i I o de C1-3)aminocarbonilo, alquilo de C-1-5-C(0)-alquilo de C1-4, aminoalquilo de C1-5, mono- o d ¡-(¿alquilo de C1.3)amino-alquilo de C1-5, amino-S(0)2, di(alquilo de C -3)amino, -S(0)2, Realquilo de C1-5, R8-alcoxi de C1-5, R9-C(0)-alquilo de C1-5, R10-alquilo de Ci.5(R )N, o carboxi-mono o d i - ( a l q u i lo de Ci. 5)amino. En otrss, cada R3 es independientemente fenilo, piridazinilo o piridiio, cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con alquilo de C1-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena cié manera opcional parcial o completamente, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de C1-3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de C^^amino; alquilo de C1-6 o alcoxi de C1-6, cada uno halogenado de manera opciona*' parcial o completamente o sustituido opcionalmente con R 7, amino, OR18, mono o di-alquilamino de 5 opcionalmente sustituido con R19; R20C(O)N R(R2 )-, R220-, R23R24NC(0)-, R26{CH2)mC(0)N(R21)- o R26C(0)(CH2)mN(R21)-. Por ejemplo, cada R3 puede ser fenilo o tolilo. En ciertas modalidades del primer grupo de los compuestos de la Fóimula IB, X es C = 0. Se proporcionan de acuerdo con otro aspecto de la invención, un segundo grupo de compuestos que tienen la Fórmula IA: IA estereoisófneros de los mismos, tautómeros de los mismos, solvatos de los mismos, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: X es C(O) o C(S); G es un carbociclilo de C3_io, heterociclilo monocíclico de 5-8 miembros, o un heterociclilo bicíclico de 8-11 miembros que contienen 1 o más heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S; en donde G se sustituye por uno o más R1, R2 o R3; Ar es -(Y)-(alquilo de C0-3)-(arilo bicíclico) o -(Y)-(alquilo de C0-3)-(he eroarilo bicíclico), en donde el heteroarilo bicíclico es indazolilo, ¡soindolilo, quinolinilo, isoquinoiinilo, ftalazinilo, dihidrc'.ndolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, dihidrobenzoisoxazolilo, dihidroisoindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo o dióxido de benzc isotiazolilo, y en donde Ar se sustituye opcionalmente con uno o más R4 o R5; con la condición de que sin embargo, el ariio bicíclico no sea 1 , 1 ,4,4~tetrametil-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo; $ Y es -C(O)-, -C(NNRC(0)OR)-, -C(NNRR)-, -C(NNC(0)NRR)- o -C(NOR)-; L es una unión covalente o una cadena de carbono de Ci-io ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan independientemente de manera opcional por heteroátomos elegidos a partir de O, NR y S(0)m; y en donde L se sustituye opcionalmente con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilos ramificados o no ramificados de C1-4 opcionalmente sustituidos por uno o más de F, Cl, Br o I; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; Q es hidróceno, -NR'R', cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alcoxi de C -6, alquilo de .Ci_6-S(0)m, o fenil-S(0)m, en donde el cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alcoxi de C1-6, alquilo de Ci_6-S(0)m, o fenil-S(0}rí: se sustituye cada uno opcionalmente con uno o más R27; siempre y cuando si R4 y R5 están ausentes, -L-Q no sea -H; cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci_6 sustituido o sir sustituir; cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-8 sustituido o sin sustituir, (alquilo de C0.4)-(arilo de C6-10) sustituido o sin sustituir o (alquilo de C0-4)-(heterociclilo de 5-10 miembros) sustituido o sin sustituir; cada R1 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, -C(0)R, -C(0)NR2, -Ü(0)OR, -OR, -NR'R', -SiR3, -S(0)mR, alquilo de C i .-i o lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-10 o alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3_i0 sustituido o sin sustituir, cicloalqu .-niio de C5-8 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7.20 sustituido o ~in sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m; cada R2, R4 y R5 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, alquilo de C lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, arilo de C6-10 sustituido o sin sustituir, heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, -OR', -OR6, -C(0)R', -C(0)OR', ,C(0)NR'2, -NR'2) -N02, -S(0)mR", -NR'S02R", -NR'C(0)NR'R', -NR'C(S)NR'R\ -NR'C(0)OR' o -S02NR'2; cada R" es alquilo de C -8 independientemente sustituido o sin sustituir, alquilo de C0-4-arilo de C6-10 sustituido o sin sustituir o (alquilo de C0-4)-(heterociclilo de 5-10 miembros) sustituido o sin sustituir; cada Ró es independientemente H, arilo de C6-io sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2. 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m, cicloalquilo de C3-12 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5-12 sustituido o sin sustituir, aralquilc C7-2O sustituido o sin sustituir, alquilo de C-¡. 8 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, R20C(O)N(R21)-, R220-, R23R2 NC(0)-, -R26(CH2)mC(0)N(R21)-, R26C(0)(CH2)mN(R21)-, alquenilo de C2-8 sustituido o sin sustituir o alquinilo de C2-8 sustituido o sin sustituir, en donde uno o más grupos metileno del alquilo de C-i_8, alquenilo de C2-a o alquinilo de C2_8 se reemplazan opcionalmente por O, NH o S(0)m; cada R6 es un alquilo ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente y sustituido opcionalmente con R26; cada R^3 es independientemente ciano, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o mono o di-(alquilo de C0-4)amino halogenado de manera opcional parcial o completamente; R20 es alquilo de C1-10 sustituido o sin sustituir, alquil-fenüo de C0-e susíi!v¡do o sin sustituir, alquil-heterociclilo de C0-6 sustituido o sin sustituir, OR' o NR'2; R21 es hidrógeno o un alquilo C1-4 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente; y cada R22, R23 y R24 es independientemente hidrógeno, alquilo de C-i_10 sustituido o sin sustituir, en donde el alquilo de Ci_io se interrumpe opcionalmente por uno o más O, N o S, alquil-fenilo de C0-6 sustituido o sin sustituir, alquil-heterociclilo de C0-6 sustituido o sin sustituir; o R23 y R24 tomados juntos forman opcionalmente un aniilo heterocíclico o heteroarilo; cada R27 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, -C(0)R\ -C(0)NR'¿. C(0)OR", -OR', -NR'R', -SiR'3, -S(0)mR', alquilo de C1-10 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-io o alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3.10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5-8 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros sustituidos o sin sustituir, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m; con la condición de que cuando Ar sea -(Y)-arilo bicíclico) y G sea í' (fenilo sustituido o sin sustituir)-pirazolilo, el pirazolilo se sustituye adicionalmente con uno o más R1, R2 o R3; y IA no sea N-(4-cloro-3-metil-isotiazol-5-il)-2-[2-(2,2-dimetil-propil)-benzooxazol-5-il]-2-oxo-acetamida. En cierta^ modalidades de los compuestos de la Fórmula IA, el compuesto en una concentración de 10 µ? inhibe la liberación de inducida partir de una célula por aproximadamente 50% mayor de 50%. En ciertas modalidades del segundo grupo de compuestos de la Fórmula IA, G es Fenilo, naftilo, benzociclobutanilo, d ihid ronaftilo, ciclopropilo, letrahidronaftilo, benzocicloheptanilo, benzocicloheptenilo, indanilo, ¡ndenilo, benzofuran-3-ona; pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolonilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, piridoni o, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, isoquinolini o, tetrahidroisoquinoilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazini o, benzimidazolilo , r,enztiazolilo, benzoxazolilo, benzofurani o, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofurani o, dihidrobenzotiofeni!o, benzoxazolonilo , 4H-benzo[1 ,4]oxazin- 3-onilo, benzodioxolilo, benz[1 ,3]dioxo-2-oni o, tetrahidrobenzopira i;!o, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinoni o, ftalimidilo; pirrolidir.üo, tetra idrofuranilo, tetrahidrotiofeni o, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxani o, tetrametilensulfoníio, tetrametilensulfoxidilo, oxazolini o, tiazolinilo, imidazolinilo, tetrahidropiridinilo, homopiperidini o, pirrolinilo, teirahidropirimidinilo, decahidroquinolini o, decahidroisoquino!iniio, tiomorfolinilo, tiazolidini o, dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxanilo o ditianilo. En otras modalidades, G es fenilo, naftilo, ciclopropi o, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronafti o, benzocicloheptanilo, benzocicloheptenilo, indanilo, indenilo o benzofuran-3-ona. Alternativamente, G es pirazolilo, piridini o, piridonilo, quinolínilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoi o, ¡soquinolinilo, tetrahidroisoquinoilo, piridazinilo, pirimidini o, pirazinilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazoli o, benzofuranilo, benzoiiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofurani o, dihidrobenzotiofenilo, benzoxazolonilo, benzo[1,4]oxazin-3-onilo, benzodioxolilo, benzo[1 ,3]dioxol-2-onilo, tetrahidrobenzopiranilo, ¡ndolilo, indoliniio, indolonilo, indolinonilo o ftalimidilo. En otras, G es pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametilensulfoniio, tetrametilensulfoxidilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, tetrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxar io o ditianilo. En aún otras modalidades, G es fenilo, naftilo, ciclopropilo, pirazolilo, plrrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazo!onilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo o piridinilo. En ciertas modalidades del segundo grupo de los compuestos de la Fórmula IA, Ar es -(Y)-(alquilo de C0-3)-(arilo bicíclico), y el arilo bicíclico es naftilo, tetrahidronaftilo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo o azulenilo. En algunas modalidades, Ar se sustituye con al menos un R4 o R5. En otras, Y es -C(O)-, -C(NNRC(0)OR)- o -C(NOR)-. Alternativamente, Ar es -C(0)-(arilo bicíclico) o -C(NOR)-(arilo bicíclico) y el arilo bicíclico puede ser naftiío, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo o azulenilo. En otras modalidades, Ar es -(Y)-(alquilo de C0-3)-(heteroarilo bicíclico). En algunas modalidades, Ar se sustituye con al menos un R4 o R5. En otras, Y es -C(O)-, -C(NNRC(0)OR)- o -C(NOR)-. En aún otras, Ar es -C(O)-(heteroarilo bicíclico) o -C(NOR)-(heteroarilo bicíclico). Por ejemplo, el heteroarilo bicíclico es quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo. En ciertas modalidades del segundo grupo de los compuestos de la Fórmula IA, uno o más grupos metileno de L se reemplazan independientemente por heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S(0)m. Alternativamente, L es una unión covalente, un alcoxi de C-1-C9, -C(0)0-, -NH o -O-. En ciertas modalidades del segundo grupo de los compuestos de la Fórmula IA, Q es hidrógeno, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, benzimidazolilo, furanilo, tienilo, piranilo, n aftil piridinilo, pirs inilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolo[3,4-b]pirimidinilo, purinilo, pirrolo[2,3-b]pirid¡nilo, pirazolo[3,4-b]piridini!o, tubercidinilo, oxazo[4,5-b]piridinilo o imidazo[4,5-b]piridinilo; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanona, 1 ,3-dioxa-nona, 1 ,4-dioxanilo, morfolino, sulfóxido de tiomorfolino, tiomorfolinsulfona, piperazinilo, piperazinonilo, oxacepinilo, diazepanonilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidoniio, ciclohexanona, ciclohexanolol, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, pentametilensulfona, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno o tetrametilensulfona; alcoxi de C-i-6, amina secundaria o terciaria, en donde el nitrógeno amino se une covalentemente a alquilo de Ci_3 o alcoxialquilo de C1-5, fenilamino; alquilo de C1_6-S(0)m o fenil-S(0)m. En algunas modalidades, R27 es alquilo de Ci-6, alcoxi de C-i-6, hidroxiamino, heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, mono- o di-(alquilo de C1-3)amino, mono- o di-(fe n i I a I q u i lo de Ci_?,)amino, alquilo de C1_6-S(0)m, fenil-alcoxi de Ci_3 o fenilamino en donde el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o dos halógenos, alquilo de Ci_6 o alcoxi de Ci-6- En otras modalidades del segundo grupo de compuestos de la Fórmula IA, Q es hidrógeno, sulfóxido de tiomorfolino, tiomorfolinsulfona, piperazinonilo, oxazepinilo, diazepinonilo, imidazolilo, piridiniio o morfolino. En aún otras modalidades, Q es morfolino, pipe ra zin ilo, pirimidinilo o piridiniio. En algunas modalidades, R27 es -C(0)OR, -NR'R', alquilo de C1-10 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-20 sustituido o sin sustituir, o heterociclilo o heterociclilalqu ilo de 3-11 miembros, saturados o insatur¾aos, sustituidos o sin sustituir, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroatomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. Por ejemplo, Q es pirimidinilo y R27 es -NR'R' o heterociclilo de 3-11 miembros saturado o inaturado, sustituido o sin sustituir que condene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. Alternativamente, Q es piridiniio, y R27 es -NR'R' o alquilo de C-i-6 sustituido o sin sustituir, o heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroafomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. En ciertas modalidades del segundo grupo de compuestos de la Fórmula IA cada R1 es independientemente: alquilo as Ci-3 ramificado o no ramificado, halogenado de manera opcionai, parcial o completamente, y sustituido opcionalmente con uno a tres cicloalquilos de C3_i0> hidroxifenilo, naftilo, piridinilo, plrimidinilo, pirazinilo, piridazin ilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazoiHc. tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 5 halógenos, el alquilo de C1.6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, cicloalquilo de C3_8, cicloalquenilo de C5-Ís, hidroxi, ciano, alcoxi de Ci_3 el cual se halógena de manera opcional, parcial o completamente y NH2C(0) o mono- o di-(alquilo de C -3)aminocarbonilo; ciclopropiio, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, los cuales se halogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C1-3 halogenados de manera opcional parcial o completamente, ciano, hidroxilalquilo de d.3 o arilo, o un análogo de ciclopropiio, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo en donde uno a tres grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; alquenilo de C3_ 0 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, y sustituido opcionaimente con uno a tres alquilos de C1-5 ramificados o no ramificados, feniio, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazini' , pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo; cada uno de los antes mencionados se halógena de manera opcional, parcial o completamente, alquilo de C-i_6 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o biclcloheptanilo, hidroxi, ciano, .alcoxi de C1-3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, NH2C(0) o mono- o di-(alqui:o de y en donde el alquenilo de C3-io ramificado o no ramificado se interrumpe opcionalmente por uno o más O, N o S(0)m; ciclopentenilo, ciclohexeniio, ciclohexadíenilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo o bicicloheptenilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a tres ú grupos alquilo de C1.3; ciano, F, Ci, Br o I; metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o propoxicarbonilo; sililo conteniendo tres grupos alquilo de Ci_4 independientemente- ramificados o no ramificados halogenados de manera opcional parcial o completamente; alquilo de C2-6-C(0) ramificado o no ramificado, S de C2-6 ramificado o no ramificado, -S(0.) de C2-6 ramificado o no ramificado, -S(0)2 de C2-6 ramificado o no ramificado; alquinilo de C2-6 ramificado o no ramificado, halogenado de manera opcional parcial o completamente, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por O, NH y S(0)m y en donde el grupo alquinilo se sustituye de manera opcional independientemente con 0-2 grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo, uno o más alquilos de C-¡_4 ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazoliio, o alquilamino de Ci-4 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno. Alternativamente, cada R es independientemente alquilo de C3.10 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, y sustituido opcionalmente con uno a tres cicloalquilos de C3.10. hidroxifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidiniio, piracinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los cuales se sustituye opciona!>7¡ente con 1 a 5 halógenos, alquilo de C1-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C5_ 8, hidroxi, ciano, alcoxi de C1-3 el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente y NH2C(0) o mono- o d i-(a l q u i lo de Ci-3)aminocarbonilo. Por ejemplo, n cada R1 es independientemente alquilo de C3-10 ramificado o no ramificado.
En ciertas modalidades del segundo grupo de los compuestos de la Fórmula IA, cada R2 es independientemente -OR', -OR6, -C(0)R\ -C(0)OR\ -C(0)NR'2, -NR'2, -N02, -S(0)mR", -NR'S02R", -NR,C(0)NR'R', -NR'C(S)NR'R', -NR'C(0)OR' o -S02NR'2. Alternativamente, R2 es independientemente -NR'2, -N02, -C(0)NR'2, - R'S02R", -NR'C(0)NR'R', -N R' C(S )N R' R' , -NR'C(0)OR' o -S02 R'2. En ciertas modalidades del segundo grupo de los compuestos de la Fórmula IA, cada R3 es independientemente hidrógeno o fenilo, naftilo o heterociclilo, cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con 1-3 de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-diona, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofun!o, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisooxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, cinolinilo, pterindinilo, ftalazinilo, naftilpiridinilo, quincxalinilo, quinazolinilo, purinilo, indazolilo, alquilo de C-i_6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciciohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciciohexanilo, bicicíoheptanilo, fenilalquilo de C-i-5, naftilalquilo de C -5, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de C -3 halogenado de manera opcional parcial .o completamente, feniloxi, naftiloxi, heterocicliloxi, nitro, amino, mono- o d i- (a I q u i lo de Ci_3)amino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino, NH2C(0), un mono- o d¡-(alquilo de Ci_3)am:nocarbonilo, alquilo de Ci-5-C(0)-alquilo de Ci-4, aminoalquilo de C1.5, mono- o d i - ( a 1 q u i I o de C1-3)amino-alquilo de C-i-5, amino-S(0)2, d i- (a I qu i l o de C1-3)amino-S(0)2, R7-alquilo de C1.5, R8-alcoxi de C1-5, R9-C(0)-alqu ilo de C -5, R10-alquilo de C -5(R11)N, carboxi- mono- o d i -( a l q u i I o de C1-5)amino; un arilo fusionado seleccionado a partir de benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo o un heterociclo fusionado seleccionado a partir de ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclopentanoindol , ciclohexanindol, ciclobenzimidazol, oiclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol , ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; en donde el arilo fusionado o el anillo heterocícl ico fusionado se sustituye independientemente de manera opcional con 1 a 3 grupos seleccionados a p a r ü r de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-diona, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazoüio, triazolilo, isotiazolilo , alquilo de C1-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional, parcial o completamente, ciano, alcoxi de C-1-3 halogenado de manera opcional, parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, heterocicliloxi, heteroariloxi, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de Ci-3)amino, fenilamino, naftílamino, heterocíclico o heteroarilamino, NH2C(0), un mono- o di-(alquilo de Ci-3)am¡nocarbon¡lo, alquilo de Ci-4-C(0), alquilamino de C1-5-S(0)2, mono o d i- (a I q u i I o de C-i-3)amino-alqu ilo de C-i-5, alquilo, Realquilo de Ci.5l R 3-alcoxi de C1-5, R14-C(0)-alquilo de C1-5, Realquilo de C1-5(R16)N; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptan ¡lo, bicic:opentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, los cuales se a!ogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C1-3 halogenados de manera opcional parcial o completamente, ciano, hidroxilalquilo de C-i_3 o arilo; o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo en donde uno a tres grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; ciclopeníenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo, bicicloheptenilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C1-3; alquilo de C1-4 o alqu ilen-fenilo-C(0)-alqu ¡lo de C0-4 o alquileno, alquilo de Ci-4 o alquilen-C(0)-alquilo de C0-4 o alquileno, alquilo de C1-4 o alqu¡len-fenilo-S(0)m-alquilo de C0-4 o alquileno; alquilo de C-i_6 o alcoxi de Ci-6, cada uno halogenado de manera opcional parcial o completamente o sustituido opcionalmente con R'7, amino, OR18 o mono- o dialquilamino de Ci_5 opcionalmente sustituido con R 9; ciclopropiiüxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi , cicloheptiloxi, los cíales se halogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C-¡.3 halogenados de manera opcional parcial o completamente en donde uno a tres grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; R20C(O)NÍR21)-, R220-, R23R24NC(0)-, 26(CH2)mC(0)N(R21)- o R26C(0)(CH2)mN(R21)-; alqueniio de C2-6 sustituido por R23R24NC(0)-; una cadena de carbono de alquinilo de C2-6 ramificada o no ramificada haiogenada de manera opcional parcial o completamente, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por O, NH o S(0)m, y en donde el grupo alquinilo se sustituye de manera opcional independientemente con 0-2 grupos oxo, pirrolid inilo, pirrolilo, uno o más alquilos de C1-4 ramificados o no ra n'ficados sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, ¡midazoiilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o alquilamino de Ci_4 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o benzoilo o naftoilo; y en donde cada R7, R8 , R9, R10', R12, R13, R14, R15, R17, R19 y R25 es independientemente ciano, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o mono o d i- ( a I q u i I o de C0-4)amino halogenado de manera opcional parcial o completamente; cada R11 y R16 es independientemente hidrógeno o alquilo de C -4 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente; y R18 es independientemente hidrógeno o alquilo de C-i-4 ramificado o no ramificado sustituido de manera opcional independientemente con oxo o R25. En algunas modalidades del segundo grupo de compuesto de la Fórmula IA, cada R3 es independientemente fenilo, naftilo o heterociclilo, cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con 1-3 de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-diona, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahid rofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazoliio, riazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, in olilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisooxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, cinnolinilo, pteriRdmüo, ftalazinilo, naftilpiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purimío, indazolilo, alquilo de d-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, csclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicioheptanilo, biclclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, feniíalquilo de C-i-5, naftilalquilo de C-i-5, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de C-i-3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, fenüoxi, naftiloxi, heterocicliloxi, nitro, amino, mono- o di-(alqui;o de C-|.3)amino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino, NH2C(0), un mono- o d i- (a ] q u i I o de Ci_ 3)aminocarbonilo, alquilo de C-i-5-C(0)-alquilo de C1-4, aminoalquilo de C1-5. mono- o di-(alquilo de C1_3)amino-alq.uilo de C-i_5, amino-S(0)2, di-(alquilo de C1-3)amino, -S(0)2, R7-alquilo de C -5, R8-alcoxi de C -5; R9-C(0)-alquilo de C1-5, R 0-alquilo de C 5(R11)N, o carboxi-rrtono o d i - ( a I q u i I o de Ci-5)amino. En otras modalidades, R3 es fenilo, piridazinilo o piridilo, cada uno de ios cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opciona!rmente con alquilo de C-i_6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, hidioxi, oxo, ciano, alcoxi de C -3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de C1-3)smino; alquilo de C -6 o alcoxi de C -6, cada uno halogenado de manera opcional parcial o completamente o sustituido opcionalmente con R17, amino, OR18, mono o di-alquilamino de C-i-5 opcionalmente sustituido con R19; R20C(O)NR(R21)-, R''20-, R23R24NC(0)-, R26(CH2)mC(0)N(R21)- o R2?C(0)(CH2)mN(R21)-. En algunas modalidades del segundo grupo de los compuestos de la Fórmula IA, X es C = 0. En cierífeis modalidades del segundo grupo de los compuestos de la Fórmula IA, Ar es -(Y)-naftilo, Y es -C(O)-, o -C( = NOH) y G se selecciona a partir de fenilo, piridinilo pirazolilo, pirrolilo, imidazolüo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo o tienilo. En otras, Ar es -(Y)-natt'no-, Y es -C(O)-, o -C( = NOH)- y G es fenilo o piridilo. En algunas modalidades, cada R1 es independientemente un alquilo de C1-10 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir y cada R3 puede ser independientemente R23R24N-C(0)-, R20-C(O)-NR2 , u OR22. En algunas modalidades, cada R2 es independientemente -NR'S02R", -Cl, -Br, -F, -C(0)-NR'2, alquilo de C1-6 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, -NR'2 u -OR'. En otras modalidades del segundo grupo de los compuestos de la Fórmula IA, Ar es -(Y)-naftilo-, Y es -C(0)~, o ~C( = NOH), y G es pirazolilo, tienilo o isoxazolilo. En algunas modalidades, cada R1 es independientemente un alquilo de Ci-10 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, cada R3 puede ser independientemente fenilo o piridinilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o ir -s -F, -Cl, alquilo de C -6 ramificado o no ramificado sustituido o sin sustituir o un alcoxi de Ci-4 sustituido o sin sustituir. Se proporciona de acuerdo con otro aspecto de la invención, un segundo grupo de compuestos que tiene la Fórmula IB: ? X Ar — L — Q IB estereoísomeros de los mismos, tautómeros de los mismos, solvatos de los mismos, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: X es C(O), o C(S); G es unG'-(Y)-, en donde G' es un carbociclilo de C3_ 0, heterocicl ilo monocíclico de 5-8 miembros, o un heterociclilo bicíclico de 8-11 miembros diferente del indolilo, que contiene 1 o más heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S; en donde G' se sustituye por uno o más R1, R2 o R3; Ar es a'Mo bicíclico o heteroarilo bicíclico de 8-11 miembros, que contiene 1 o más heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S, en donde Ar se sustituye opcionalmente con uno o más R4 o R5; Y es independientemente -C(O)-, -C(NNRC(0)OR)-, -C(NNRR)-, -C(NN (0)NRR) o -C(NOR)-; L es una unión covalente o una cadena de carbono de C-i_io ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan independientemente de manera opcional por heteroátomos elegidos a partir de O, NR y S(0)m; y en donde L se sustituye opcionalmente con 0-2 grupos oxo y uno o más miquilos de Ci_4 ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos por uno o más de F, Cl, Br o I; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; Q es hidrógeno, -NR'R', cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alcoxi de C-i-6, alqu'.io de Ci-6-S(0)m, o fenil-S(0)m, en donde el cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alcoxi de C-¡_6, alquilo de Ci-6-S(0)m, o fenil-S(0)rn se sustituye cada uno opcionalmente con uno o más R27; con la condición de que si R4 y R5 están ausentes, -L-Q no sea -H; cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de C-i_6 sustituido o sin sustituir; cada R" e¾ independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-8 sustituido o sin sustituir, (alquilo de C0-4)-(arilo de C6_io) sustituido o sin sustituir o (alquilo de C0-4)-(heterociclilo de 5-10 miembros) sustituido o sin sustituir; cada R1 zs independientemente F, Cl, Br, I, ciano, -C(0)R, -C(0)NR2, -C(0)OR, -OR, -NR'R', -SiR3, -S(0)mR, alquilo de C-i-10 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-10 o alquínilo de C2-10, cicloalquilo de C3_ 0 sustituido o sin sustituir, cicloalquerho de C5-8 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m; cada R2, R4 y R5 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, alquilo de C-j-e lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, arilo de C6-10 sustituido o sin sustituir, heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, -OR', -OR6, -C(0)R\ -C(0)OR', -C(0)NR'2, -NR'2i -NO2, -S(0)mR", -NR'S02R'\ -NR'C(Ó)NR'R\ -NR'C(S)NR'R', -NR'C(0)OR' o -S02NR'2; cada R" es alquilo de C-i-8 independientemente sustituido o sin sustituir, alquilo de C0-4-arilo de C6_io sustituido o sin sustituir o (alquilo de C0-4)-(heterociclilo de 5-10 miembros) sustituido o sin sustituir; cada R3 es arilo de C6-10 independientemente sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m, cicloalquilo <ie C3_-|2 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5-12 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-20 sustituido o sin sustituir, alquilo de C1-8 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, R20C(O)N(R21)-, R220-, R23R24N C(O)-, -R26(CH2)mC(0)N(R21)-, R26C(0)(CH2)mN(R21)-, alquenilo de C2-8 sustituido o sin sustituir o alquinilo de C2-8 sustituido o sin sustituir, en donde uno o más grupos metileno del alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8 o alquinilo de C2-8 se reemplazan opcionalmente por O, NH o S(0)m; cada R6 es un alquilo ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente y sustituido opcionalmente con R26; cada R¿e es independientemente ciano, morfolino, piperidinilo, piperazin ilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o mono o d ¡-(alquilo de C0-4)amino halogenado de manera opcional parcial o completamente; R20 es alquilo de C1-10 sustituido o sin sustituir, alquil-fenilo de C0-6 sustituido o sin sustituir, alquil-heterociclilo de Co-6 sustituido o sin sustiiuir, OR1 o NR'2; R21 es hidrógeno o un alquilo de Ci_4 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente; y cada R22, R23 y R24 es independientemente hidrógeno, alquilo de C-i_io sustituido o sin sustituir, en donde el alquilo de C1-10 se interrumpe opcionalmente por uno o más O, N o S, alquil-fenilo de C0-s sustituido o sin sustituir, alquil-heterociclilo de C0-6 sustituido o sin sustituir; o R23 y R24 tomados juntos forman opcionalmente un ami'o heterocíclico o heteroarilo; cada R27 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, -C(0)R', -C(0)NR'2, -C(0)OR\ -OR', -NR'R', -SiR'3, -S(0)mR', alquilo de C1-10 Hneal o ramificado, sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-10 alquinilo de C2-io> cicloalquilo de C3-10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5.8 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros sustituidos o sin sustituir, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m; con la condición sin embargo de que, IB no sea ácido 2-[6-(2-bifenil-4-il-2-oxo-acetilamino)-indol-1 - ilmetilj-benzoico. En ciertas modalidades del segundo grupo de los compuestos de la Fó¡mula IB, el compuesto en una concentración de 10 µ? inhibe la liberación de TNFa inducida partir de una célula por aproximadamente 50% o mayor de 50%. En algunas modalidades del segundo grupo de compuestos de la Fórmula IB, G' es fenilo, naftilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptaniio, benzocicloheptenilo, indanilo, indenilo, benzofuran-3-ona; pirazolilo, oirrolilo, imidazolilo, imidazolonilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, piridonilo, quinolinilo, d i h i d ro i n o l i n i 1 o , tetrahidroquinoilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinoüo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, b /iztiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzoxazolonilo, 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-onilo, benzodioxolilo, benzo[1 ,3]dioxo-2-onilo, tetrahidrobenzopiraniio, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, ftal im id ilo ; pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperaz.nilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametilensulfonilo, tetrametilensulfoxidilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazoünilo, tetrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinoiini!o, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocaniio, heptacanilo, tioxanilo o ditianilo. En otras modalidades del segundo grupo de los compuestos de la Fórmula IB, G' es fenilo, naftilo, ciclopropilo, benzociclobutanilo,. dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo, benzocicloheptenilo , indanilo, indenilo o benzofuran-3-ona. En otras, G' es pirazolilo, piridinilo, piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolio, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzot'iofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofeniio. benzoxazolonilo, benzo[1,4]oxazin-3-onilo, benzodioxolilo, benzo[1 ,3]dioxol-2-onilo, tetrahidrobenzopiranilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo o ftalamidilo. Alternativamente, G' es pirrolidinilo, tetrahídrofuranilo, tetrahidrotiofenilo; piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametilensulfonilo, tetrametilensulfoxidilo, oxazolinilo, isoxazolin ¡lo, tiazolinilo, imidazolinilo, tetrahsdropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetra h id ropirimidiniío, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinüo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxanilo o ditianilo. En aún otrss modalidades, G' es fenilo, naftilo, pirazolilo, ciclopropilo , pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolonilo, tiazoiilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo o piridinilo. En ciertas modalidades del segundo grupo de los compuestos de la Fórmula IB, Y es -C(O)-, -C(NNRC(0)OR)- o -C(NOR)-. En ciertaó modalidades de! segundo grupo de compuestos de la Fórmula IB, Ar es naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o azulenilo. Alternativamente, Ar es indazolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, indolilo, dihidroindolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, d-ihidrobenzoisoxoazolilo, dihidro isoindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo o dióxido de benzoisotiazolilo. En ciertas modalidades del segundo grupo de los compuestos de la Fórmula IB, uno o más grupos metileno de L se reemplazan independientemente por heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S(0)m. Alternativamente, L es una unión covalente, un alcox¡ de C-i-Cg, -C(0)0~, -NH- o -O-. En ciertas modalidades del segundo grupo de los compuestos de la Fórmula IB, Q es hidrógeno, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, benzimidazolilo, furanilo, tienilo, piranilo, naftilpiridinilo, pirazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolo[3,4-b]pirimidin ¡lo, purinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirazolo[3,4-b]pirid:ni!o, tubercidinilo, oxazo[4,5-b]piridinilo o i m id azo[4 , 5-b] p i r id i ? :? o ; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanona, 1 ,3-dioxanona, 1 ,4-dioxanilo, morfolino, sulfóxido de tiomorfolino, tioirio. >'olinsulfona, piperazinilo, piperazinonilo, oxacepinilo, diazepanonilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, ciclohexanona, ciclohexanolol, sulfuro de pentametileno, suUoxido de pentametileno, pentametilensulfona, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno o tetrametilensulfona; alcoxi de Ci_6, amina secundaria o terciaria, en donde el nitrógeno amino se une covalentemente a alquilo de C-i-3 o alcoxialqui' e C -5, fenilamino; alquilo de C1-6-S(0)m o fenil-S(0)m. En algunas modalidades, R27 es alquilo de C-i-6. alcoxi de C1-6, hidroxiamino, heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, mono- o di-(alquilo de Ci-3)amino, mono- o di-(fenilalquilo de C1-3)«mino, alquilo de Ci_6-S(0)m, fenil-alcoxi de Ci_3 o fenilamino en donde el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o dos halógenos, alquilo de C1-6 o alcoxi de C1-6. En otras modalidades de los compuestos de la Fórmula IB, Q es hidrógeno, sulfóxido de tiomorfolino, tiomorfolinsuifona, piperazinonilo, oxazepinilo, diazepinonilo, ¡midazolilo, piridinilo o morfolino. En aún otras, Q es morfolino, piperazinilo, pirimidinilo o piridinilo. En algunas modalidades, R27 es -C(0)OR, -NR'R', alquilo de C-i-10 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o sin sustituir, o heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros, saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos ? seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. Por ejemplo, Q es pirimidinilo y R27 es -NR'R' o heterociclilo de 3-11 miembros saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomoc seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. Alternativamente, Q es piiridinilo, y R27 es -NR'R' o alquilo de Ci-6 sustituido o sin sustituir, o heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin s sntuir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. En ciertas modalidades del segundo grupo de los compuestos de la Fórmula IB, cada R1 es independientemente: alquilo de C3- 0 ramificado o no ramificado, halogenado de manera opcional, parcial o completamente, y sustituido opcionalmente con uno a tres cicloalquilos de C3-10, hidroxifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazoiíicvtienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 5 halógenos, el alquilo de C -6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C5. , hidroxi, ciano, alcoxi de C1.3 e! cual se halógena de manera opcional, parcial o completamente y NH2C(0) o mono- o di-(alqu¡lo de Ci_3)aminocarbonilo; ciclopropiio, ciclobutiio, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclühexanilo o bicicloheptanilo, los cuales se halogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionaim nte con uno a tres grupos alquilo de C1-3 halogenados de manera opcional parcial o completamente, ciano, hidroxilalquilo de C--3 o arilo, o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo/ ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo en donde uno a tres grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; alqueniio de C3.10 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, y sustituido opciona!mente con uno a tres aiquilos de Ci-5 ramificados o no ramificados, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazmüo, pirrolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo; cada uno de los antes mencionados está de manera opcional, parcial o completamente halogenado, alquilo ramificado o no ramificado de C -6 halogenado de manera opcional parcial o completamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclopentanilo, biciciohexanilo o bicicloheptanilo, hidroxi, ciano, alcoxi de Ci-3 haiogenado de manera opcional parcial o completamente, NHzC(O) o mono- o di-(alquilo de C-|_ 3)aminocarboxilo; y en donde el alqueniio de C3,10 ramificado o no ramificado se interrumpe opcionalmente por uno o más O, N o S(0)m; ciclopenteniio, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo o bicicloheptenilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C1-3; ciano, F, C>, Br o l; metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o propoxicarbonilo; s i I i I o conteniendo tres grupos alquilo de C1-4 independientemente ramificados o no ramificados halogenados de manera opcional parcial o completamente; alquilo de C2-6-C(0) ramificado o no ramificado, S de C2-6 ramificado o no ramificado, -S(O) de C2-6 ramificado o no ramificado, -S(0)2 de C2-6 ramificado o no ramificado; alquinilo de C2-6 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por O, NH y S(0)m y en donde el grupo alquinilo se sustituye de manera opcional independientemente con 0-2 grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolílo, uno o más alquilos de C1-4 ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo, o alquilamino de C-¡_¿ ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno. En otras modalidades, cada R es independientemente alquilo de C3_10 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, y sustituido opcionalmente con uno a tres cicloalquilos de C3_i0, hidroxifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 5 halógenos, alquilo de Ci-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, cicloalquilo de C3_8, cicloalquenilo de C5- 8> hidroxi, ciano, a!coxi de C1.3 el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente y NH2C(0) o mono- o d ¡-(alquilo de Ci-3)aminocarbonilo. Por ejemplo, cada R1 es independientemente alquilo de C3-10 ramificado o no ramificado. En ciertos modalidades del segundo grupo de los compuestos de la Fórmula IB, cada R2 es independientemente -OR\ -OR6, -C(0)R!, ~C(0)OR\ -C(0)NR'2, -NR"2, -N02> -S(0)mR", -NR'S02R", -NR'C(0)NR,R', -NR'C(S)NR'R\ -NR'C(0)OR' o -S02NR'2. En otras, cada R2 es independientemente -NR'2, -N02, -C(0)NR'2, -NR\S02R", -N R' C(0)N R' R\ -NR'C(S)NR'R\ -NR'C(0)OR' o -S02NR'2. En ciertas modalidades del segundo grupo de los compuestos de la Fórmula IB, cada R3 es independientemente hidrógeno o fenilo, naftilo o heterociclilo, cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con 1-3 de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-pirt olidin-diona, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisooxazolilo, benzpirazolilo, benzoiiofuraniio, cinolinilo, pterindinilo, ftalazinilo, naftilpiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo, indazolilo, alquilo de C-i-6 ramif;cado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciciohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexan ilo, bicicloheptanilo, fenilalquilo de C1.5, naftüalquilo de C1.5, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de Ci-3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, heterociciiloxi, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de Ci-3)amino, fenilamino, naftilarr.ino, heterociclilamino, NH2C(0), un mono- o d i - ( a I q u i l o de C1_3)am inocarbonilo, alquilo de C1-5-C(0)-alquilo de C-1.4, aminoalquilo de Ci-5, mono- o d i- (al q u ilo de C1-3)amino-alquilo de Ci-5, amino-S(0)2, d i - ( a I q u i i o de Ci_3)amino-S(0)2, R7-alquilo de C1-5, RG alcoxi de C1-5, R9-C(0)-alquilo de C1-5, Realquilo de C1-5(R 1)N, carboxi-mono o di-(alquilo de Ci-5)amino; un ari'o fusionado seleccionado a partir de benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptaniio y benzocicioheptenilo o un heterociclo fusionado seleccionado a partir de ciclopentenopiridina, ciclohexanopirídina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimiriina, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclopentanoindol , ciclohexanindol, ciclobenzimidazol , ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; en donde el arilo fusionado o el anillo heterocíclico fusionado se sustituye independientemente de manera opcional con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de fenüo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-diona, imidazolilo, pirazo!i!o, tienilo, furilo, tetrahid rof urilo , isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, isotiazolilo, alquilo de C1-6 ramificado o no 'smificado el cual se halógena de manera opcional, parcial o completamente, ciano, alcoxi de C-|_3 halogenado de manera opcional, parcial o completamente, feniioxi, naftiloxi, heterociciiloxi, heteroariloxi, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de Ci.3)arn!.'¡o, fenilamino, naftilamino, heterocíclico o heteroarilamino, NH2C(0), un mono- o d ¡-(alquilo de C-i-3)aminocarbonilo, alquilo de C1-4-C(0), alquilamino de C1-5-S(0)2, mono o di-(a!quilo de Ci-3)amino-alquilo de C-i_5, R 2-alquilo de C1-5, R13-a!coxi de C1-5, R14-C(0)-alquilo de C1-5, Realquilo de C1-5(R16)M; ciclopropüo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, bici lopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, los cuales se halogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C-,-3 halogenados de manera opcional parcial o completamente, ciano, hidroxilalquilo de C1-3 o arilo; o un análogo de ciclopropüo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo en donde uno a tres grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; ciclopeníenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo, bicicloheptenilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C1-3; alquilo de C1-4 o alquilen-fenilo-C(0)-alquilo de Ci-4 o alquileno, alquilo de C -4 o alquilen~C(0)-alquilo de C0-4 o alquileno, alquilo de C-[-4 o alquileno-fenil-S(0)m-alquilo de C0-4 o alquileno; alquilo de Ci-6 o alcoxi de C -6, cada uno halogenado de manera opcional parcial o completamente o sustituido opcionalmente con 7, amino, OR18 o mono- o d ialquilamino de Ci_5 opcionalmente sustituido con R19; ciclopropiioxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, los cuales se halogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C s halogenados de manera opcional parcial o completamente en donde uno a tres grupos metiieno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; R20C(O) (R21)-, R220-, R23R24NC(0)-, R26(CH2)mC(0)N(R21)- o R26C(0)(CH2)mN(R21)-; alquenüü de C2-6 sustituido por R23Rz NC(0)-; una cadena de carbono de alquinilo de C2-6 ramificada o no ramificada halogenada de manera opcional parcial o completamente, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por O, NH o S(0)m, y en donde el grupo alquinilo se sustituye de manera opcional independientemente con 0-2 grupos oxo, pirioüdinilo, pirrolilo, uno o más alquilos de C-i-4 ramificados o no ramificados sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o alquilamino de Ci-4 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o benzoilo o naftoilo; y en donde cada R7, R8 , R9, R10, R12, R13, R14, R15, R17, R19 y R25 es independientemente ciano, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o mono o di-(alquilo de C0- )amino halogenado de manera opcional parcial o completamente; cada R1 y R 6 es independientemente hidrógeno o alquilo de C-1-4 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente; y R 8 es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-4 ramificado o no ramificado sustituido de manera opcional independientemente con oxo o R25. En algunas modalidades, cada R3 es independientemente fenilo, naftilo o heterociclilo, cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con 1-3 de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5- pirrolidin-diona, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazoiilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazoiilo, quinolilo, isoquinoiilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisooxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, cinnolinilo, pterindinilo, ftalazinilo, naftilpiridinilo, quinoxalinilo, quinazoiinilo, purinilo, ¡ndazolilo, alquilo ramificado o no ramificado de C-i-6 el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, ciclopropilo, c; "lobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, biciclóheptanilo, fenilalquilo de Ci-5, naftilalquilo de C1-5, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de C-i-3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, net3rocicliloxi, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de C1-3)amino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino, NH2C(0), un mono- o di-(alqu;lo de C1-3)aminocarbonilo, alquilo de C -5-C(0)-alquilo de C-,.->> aminoalquilo de Ci-5, mono- o d i- ( a I q u i lo de C-i-3)amino-alquilo de C-¡.5, amino-S(0)2, d i ( a l q u i! o de C-i_3)amino, -S(0)2, R7-alquilo de C1-5, R8-alcox¡ de C1-5, R9-C(0)-alquilo de d.5, R10-alquilo de C -5(R11)N, o carboxi-mono o d i-( a I qu i I o de Ci_ 5)amino. En otras modalidades, cada R3 es fenilo, piridazinilo o piridilo, cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con alquilo de C-i-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de C-i-3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, nitro, amino, mono- o d i -(a i q u il o de d-3)amino; alquilo de C -6 o alcoxi de C1-6, cada uno haiogenado de manera opcional parcial o completamente o sustituido opcionalmente con R17, amino, OR18, mono o di-alquilamino de C-¡-5 opcionalmente sustituido con R19; R20C(O)NR(R21)-, R2?0~, R23R24NC(0)-, R26(CH2)mC(0)N(R21)- o R26C(0)(CH2)mN(R21)-. En algunas modalidades del segundo grupo de los compuestos de la Fórmula IB, X es C = 0. En ciertas modalidades del segundo grupo de los compuestos de la Fórmula IB, Ar es naftilo, G es G'-(Y)-, Y es -C(O)- o -C( = NOH), y G' se selecciona de fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo o tienilo. En otras, Ar es naftilo, G es G'-(Y), -Y es -C(O)- o -C( = NOH) y G' es fenilo o piridinilo, sustituidos por uno o más R1, R2 o R3. En algunas modalidades, R1 es independientemente un alquilo de C to linea' o ramificado, sustituido o sin sustituir. En estos, cada R3 puede ser independientemente R23R N-C(0)-, -R20-C(0)-NR21-, u R22. En otras modalidades cada R2 es independientemente - R'S02R", -Cl, -Br, -F, -C(0)-NR'2) alquilo de C -6 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, -NR'2 o -OR'. En otras modalidades del segundo grupo de los compuestos de la Fórmula IB, Ar es -naftilo y G es G'-(Y), en donde Y se selecciona a partir de -C(O)-, y -C( = NOH)~ y G' es pirazolilo, isoxazolilo o furanilo, sustituido por uno o más R1, R2 o R3. En algunas modalidades, cada R1 es alquilo de C1-10 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir. En éstas, cada R3 puede ser alquilo de Ci-6 sustituido o sin sustituir independientemente, piridinilo o fenilo, opcionalmente sustituidos con uno a tres -F, -Cl, alquilo de Ci_6 ramificado o no ramificado, sustituido o sin sustituir, o alcoxi de C-¡-3 sustituido o sin sustituir. Se proprociona de acuerdo con otro aspecto de la invención, un tercer grupo de compuestos que tienen la Fórmula IA: IA estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, solvatos de los mismos, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: X es C(O) o C(S); G es un cicloalqúilo de C3.5, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazoüío, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirrolinilo, piridazinilo, pirro!i!o, imidazolilo, imidazolonilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, piridonilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indaniio, indenilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinoilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolüo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzoxazolonilo, 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- onilo, benzodioxolilo, benzo[1 ,3]dioxol-2-onilo, tetrahidrobenzopiranilo, indolilo, ¡ndolinilo, indolonilo, indolinonilo, ftalimidilo, pirroliosnilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetra idropiranilo, dioxanilo, tetrametilensulfoni!o. tetrametilensulfoxidilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, tetrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihídrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxanilo o ditianilo; en donde G se sustituye por uno o más R1, R2 o R3; Ar es -(Y)-(alquilo de C3-0)-(fenilo) o -(Y)-(alquilo de C0-3)-(heteroarilo monocíclico), en donde Ar se sustituye opcionalmente con uno o más R4 o R5; Y es -C(O)-, -C(NNRC(0)OR)-, -C(NNRR)-, -C(NNC(0)NRR)- o -C^NOR)-, L es una unión covalente o una cadena de carbono de C-f.-io ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, en donde uno o más grupos ineiileno se reemplazan independientemente de manera opcional por heteroátomos elegidos a partir de O, NR y S(0)m; y en donde L se sustituye opcionalmente con 0-2 grupos oxo y uno o más aíquilos ramificados o no ramificados de C1-4 opcionalmente sustituidos por uno o más de F, Cl, Br o I; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; Q es hidrógeno, -NR'R', cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alcoxi de C1-6, alquilo de C _6-S(0)m, o fen¡l-S(0)m, en donde el cicloalqu ilo , arilo, heterociclilo, alcoxi de C-i-6, alquilo de C-t-6-S(0)m, o fenil-S(0}rr, se sustituye cada uno opcionalmente con uno o más R27; con la condición de que si R4 y R5 están ausentes, -L-Q no sea -H; cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de C-i_6 sustituido o sin sustituir; cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-8 sustituido o sm sustituir, (alquilo de C0-4)-(arilo de C6-10) sustituido o sin sustituir o (alquilo de Co-4)-(heterocicl¡lo de 5-10 miembros) sustituido o sin sustituir; cada R1 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, -C(0)R, -C(0)NR2, -C(0)OR, -OR, -NR'R' , -SiR3, -S(0)mR, alquilo de C1-10 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, alqueniio de C2-10 o alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3.10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5_8 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o f in sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m; cada R2, R4 y R5 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, alquilo de C-¡ 6 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, arilo de C6-io sustituido o sin sustituir, heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, -OR', -OR6, -C(0)R\ -C(0)OR\ -C(0)NR'2, -NR'2. -NO2, -S(0)mR", -NR'S02R", -NR,C(0)NR'R', -NR'C(S)NR'R', -NR'C(0)OR' o -S02NR'2; cada R" es independientemente alquilo de C-|.8 sustituido o sin sustituir, alquilo de C0-4-arilo de C6- o sustituido o sin sustituir o (alquilo de C0-4)-(heterocicl¡lo de 5-10 miembros) sustituido o sin sustituir; cada R3 es independientemente arilo de C6-10 sustituido o sin .sustituir, heta'ociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátom&s seleccionados independientemente de N, O, S(0)m, cicloalquilo de C3-12 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5-12 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o sin sustituir, alquilo de C-i_8 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, R20C(O)N(R21)-, R220-, R23R24NC(0)-, -R26(CH2)mC(0)N(R21:,-, R26C(0)(CH2)niN(R21)-, alquenilo de C2-8 sustituido o sin sustituir o alquinilo de C2-8 sustituido o sin sustituir, en donde uno o más grupos metileno del alquilo de C1-8, alquenilo de C2.8 o alquinilo de C2-8 se reemplazan opcionalmente por O, NH o S(0)m; cada R6 es un alquilo ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente y sustituido opcionalmente conoR26; cada R2<1 es independientemente ciano, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o mono o di-(alquilo de C0-4)amino halogenado de manera opcional parcial o completamente; R20 es alquilo de C-i_10 sustituido o sin sustituir, alquil- fenilo de C0-6 sustituido o sin sustituir, alquil-heterociclilo de C0-6 sustituido o sin sustituir, OR' o NR'2; R21 es hidrógeno o un alquilo C1-4 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente; y cada R22, R23 y R24 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1.10 sustituido o sin sustituir, en donde el alquilo de Ci_-io se interrumpe opcionalmente por uno o más O, N o S, alquil- fenilo de C0-6 sustituido o sin sustituir, alquil-heterociclilo de C0-6 sustituido o sin sustituir; o R23 y R24 tomados juntos forman opcionalmente un anUio heterocíclico o heteroarilo; cada R27 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, -C(0)R\ -C(0)NR'2, C(0)OR', -OR1, -NR'R', -SiR'3> -S(0)mR', alquilo de C-MO lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-10 alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3_i0 sustituido o sin sustituir, cicloalqueniló de C5_8 sustituido o sin ' sustituir, aralquilo de C7-20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterocicliialquilo de 3-11 miembros sustituidos o sin sustituir, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m; con la condición de que sin embargo cuando Ar sea fenilo y G sea N-(íen¡lo sustituido o sin sustituir)-pirazolilo, el ¦ pirazolilo se sustituya ad icionalmente con uno o más R1, R2 o R3; e IA no sea ácido 2-[6-(2-bifen¡l-4-il-2-oxo-acetilamino)-indol-1- ilmetil]-benzoico En ciertas .modalidades del tercer grupo de compuestos de la Fórmula IA, el compuesto en una concentración de 10 µ? inhibe la liberación de TNFa inducida partir de una célula por aproximadamente 50% o mayor de 50%. En ciertas modalidades del tercer grupo de los compuestos de la fórmula IA, G es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. En otras, G es ciclopropilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolonilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo o tienilo. En algunas modalidades del tercer grupo de compuestos de la Fórmula IA, Ar es -(Y)-(alquilo de C0-3)-(fenilo) e Y es -C(O)-, -C(NNRC(0)CR)- o -C(NOR)-. En algunas modalidades, Ar se sustituye por al menos un R4 o R5. En otras, Ar es -C(O)-(fenilo)- En aún otras modalidades, Ar es -(Y)-(alquüo de C0-3)-(heteroarilo monocíclico), y el heteroarilo monocíclico es pirazolilo, imidazolilo, pirazolinilo, pirrolilo, pirrolinilo, piridinilo, pirimidinilo o piridazinilo. En algunas modalidades, Ar se sustituye por al menos un R'1 o R5. Alternativamente, Y es -C(O)-, -C(NNRC(0)OR)- o -C(NOR). En aún otras, Ar es -C(O)-(heteroarilo monocíclico) o -C(NOR)-(heteroarilo monocícliclo). Por ejemplo, el heteroarilo monocíclico puede ser pirazolilo, imidazolilo, pirazolinilo, pirrolilo, pirrolinilo, piridinilo, pirimidilo.o piridazinilo. En ciertas modalidades del tercer grupo de los compuestos de la Fórmula IA, uno o más grupos metileno de L se reemplazan independientemente por heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S(0)m. En otras, L es una unión covalente, un alcoxi de C1-C9, -C(C)0-, -NH- u -O-. En ciertas modalidades del tercer grupo de compuestos de la Fórmula IA, Q es hidrógeno, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazoíilo, pirrolilo, pirrolidinilo, benzimidazolilo, furanilo, tieniio, piran ilo, naftilpiridinilo, pirazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolo[3,4-b]pirimidinilo, purinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, tubercidinilo, oxazo[4,5-b]piridin:¡o o imidazo[4,5-b]piridinilo; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,3-dioxolanona, 1 ,3-dioxanona, 1 ,4-dioxanilo, morfolino, sulfóxido de tiomorfolino, tiomorfolinsulfona, p/perazinilo, piperazinonilo, oxazepinilo, diazepanonilo, piperidinilo, piperidnonilo, tetrahidropirimidonilo, ciclohexanona, ciclohexanolol , sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, peníametilensulfona, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrarne†ileno o tetrametilensulfona, alcoxi de C-1-6, amina secundaria o terciaria en donde el nitrógeno amino se une covalentemente a alquilo de C1-3 o alcoxialquilo de Ci-5, fen¡lamino;alquilo de C1-6 S(0)m o fenilo-S(0)m. En algunas modalidades, R27 es alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, hidroxiamino, heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, mono- o di-(alquilo de Ci-3)amino, mono- o di-(fenilalquilo de C -3)amino, alquilo de Ci-6, -S(0)m, fenil-aícoxi de C1-3 o fenilamino en donde el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o dos halógenos, alquilo de C-i-6 o alcoxi de C1-6. En otras modalidades, Q es hidrógeno, sulfóxido de tiomorfolino, tiomorfolinsulfona, piperazinonilo, oxazepinilo, diazepinonilo, imidazolilo, piridinilo o morfolino. En aún otras, Q es morfolino, piperazlnilo, pirimidinilo o piridinilo. En aún otras, Q es morfolino, piperazinilo, pirimidinilo o piridinilo. En algunas otras modalidades, R27 es -C(0)OR\ -NR'R', alquilo de C^10 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7_2o sustituido o sin sustituir, o heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. Por ejemplo, Q es pirimidinilo, y R2 es -NR'R' o heterociclilo de 3-11 miembros saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. Alternativamente, Q es piridinilo y R27 es -NR'R', alquilo de Ci-6 sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. En ciertas modalidades del tercer grupo de compuestos de la Fórmula IA, cada R1 es independientemente: alquilo de C1-3 ramificado o no ramificado, halogenado de manera opcional parcial o completamente, y opcionalmente sustituido con uno a tres cicioalquilos de C3.10, hidroxifenilo, naftilo, piridinilo, pinmidinilo, piraziniio, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 5 halógenos, alquilo de C1-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C5.8, hidroxi, ciano, alcoxi de Ci-3, el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente y NH2C(0) o mono- o d i - ( a I q u H o de Ci-3)aminocarbonilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciciohexanilo o bicicioheptanilo, los cuales se halogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C1.3 halogenados de manera opcional parcial o completamente, ciano, hidroxilalqu i 1 o de <.3 o arüo, o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, bicic¡opentanilo, biciciohexanilo o bicicioheptanilo en donde uno a tres grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; alqueniio de C3- 0 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, y sustituido opcionalmente con uno a tres alquilos de C -5 ramificados o no ramificados, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piraziniio, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo; cada uno de los antes mencionados está de manera opcional, parcial o completamente halogenado, alquilo de C -6 ramificado o no ramificado de manera opcional parcial o completamente halogenado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, hidroxi, ciano, alcoxi de C1-3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, NH¿-C(0) o mono- o di-(a!quílo de C 3)aminocarboxilo; y on donde el alquenilo de C3_i0 ramificado o no ramificado se interrumpe opcionalmente por uno o más O, N o S(0)m; ciclopentenilo, ciclohexen ilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo o bicicloheptenilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C1.3; ciano, F, Cl, Br o I; metoxicar onilo, etoxicarbonilo o propoxicarbonilo; sililo que contiene tres grupos alquilo de C-i-4 independientemente ramificados o no ramificados halogenados de manera opcional parcial o completamente; alquilo de C2-6-C(0) ramificado o no ramificado, S de C2- 6 ramificado o no ramificado, -S(O) de C2-6 ramificado o no ramificado, -S(0)2 de C2-6 ramificado o no ramificado; alquinilo de C2-6 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por O, NH y S(0)m y en donde el grupo alquinilo se sustituye de manera opcional independientemente con 0-2 grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo, uno o más alquilo de C-i_4 ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos por une o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazin ¡lo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo, o alquilamino de Ci-4 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno. En algunas otras modalidades del tercer grupo de los compuestos de la Fórmula IA, cada R1 es independientemente alquilo de C3_ 0 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, y sustituido opcionalmente con uno a tres cicloaíqu'los de C3_10, hidroxifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazol ilo ; cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 5 halógenos, alquilo de C-i-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, cicloalquilo de C3.8, cicloalquenilo de C5. 8, hidroxi, ciano, alcoxi de C -3 el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente y NH2C(0) o mono- o d i-(alqu ilo de Ci-3)aminocarbonilo. Por ejemplo, cada R es independientemente alquilo de C3_-|0 ramificado o no ramificado. En ciertas modalidades del tercer grupo de los compuestos de la Fórmula IA, cada R2 es independientemente -OR\ -OR6, -C(0)R\ -C(0)OR\ -C(0)NR'2, -NR'2, -N02, -S(0)mR", -NR'S02R", -NR'C(0)NR'R\ -NR'C(S)NR'R\ -NR'C(0)OR' o - S02NR'2. Alternativamente, cada R2 es independientemente -NR'2, -N02, -C(0)NR'2, -NR'S02R\ -NR'C(0)NR'R!, -NR'C(S)NR' R' , -NR'C(0)OR' o -S02NR*2. En algunas modalidades del tercer grupo de los compuestos de la Fórmula IA, cada R3 es independientemente hidrógeno o fenilo, naftilo o heterociclilo, cada uno de [os cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con 1-3 de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-cirrolidin-diona, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofuriío, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzpirazolilo, tenzotiofuranilo, cinnolinilo, pterindinilo, ftalazinilo, naftilpiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo, indazolilo, alquilo de C -6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, ciclopropilo, cic!obutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenilalquilo de C1.5, r.aftilalquilo de C -5, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de C1-3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, heíerocicliloxi, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de Ci_3)amino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino, NH2C(0), un mono- o di(alquilo de C1.3)aminocarbonilo, alquilo de C1-5-C(0)-alquilo de Ci_4, artíinoalquilo de C -5, mono- o di-(alquilo de C-i- 3)amino-alqu ilo de' 1-5, amino-S(0)2, di-(alquilo de C-i-3)amino-S(0)2, Realquilo de (:1-5, R8-alcoxi de C1-5, R9-C(0)-alquilo de Ci_ 5, R10-alquilo de C1-5(R11)N, carboxi-mono o di-(alquilo de Ci_ 5)amino; un arilo fusionado seleccionado a partir de benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo o un heterociclo fusionado seleccionado a partir de ciclopentenopiridins, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidins, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclopentanoindol, ciclohexanoindol , ciclobenzimidazol, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol , ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; en donde el arilo fusionado o el anillo heterocíclico fusionado se sustituye independientemente de manera opcional con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-diona, imidazolilo, pirazoliio, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolüo, triazolilo, isotiazolilo, alquilo de C-^ ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional, parcial c completamente, ciano, alcoxi de Ci_3 halogenado de manera opcional, parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, heterociclüoxi, heteroariloxi, nitro, amino, mono- o d i (al q u ilo de Ci-3)smino, fenilamino, naftilamino, heterocíclico o heteroarilamino, NH2C(0), un mono- o d i - ( a l q u i I o de C-i_ 3)aminocarbonilo, =Jqu ilo-C(O) de C1.4, alquilamino de C -5-S(0)2, mono o di-(aiquilo de Ci-3)amino-alquilo de C1-5, R 2-alquilo de C -5, R13-alcoxi de C1-5, R14-C(0)-alqu ilo de C -5, R15-alqu¡lo de Ci,5(R 6)N; ciclopropiio, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, los cuales se halogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C1.3 halogenados de manera opcional parcial o completamente, ciano, hidroxilalquilo de C1-3 o arilo; o un análogo de ciclopropiio, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo en donde uno a tres grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexad ienilo, cicloheptenilo, cicicheptadienilo, biciclohexenilo, bicicloheptenilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C1-3; alquilo de Ci_4 o alquilen~fenilo-C(0)-alquilo de C0-4 o alquileno, alquilo d¾ C-i-4 o alquilen-C(0)-alquilo de C0-4 o alquileno, alquilo de Ci_4 o alquileno-fenil-S(0)m-alquilo de C0-4 o alquileno; alquilo de C-t_6 o alcoxi de C1-6, cada uno halogenado de manera opcional parcial o completamente o sustituido opcionalmente con R17, amino, OR18 o mono- o dialquilamino de Ci-5 opcionalmente sustituido con R ; ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, los cuales se halogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de Ci-3 halogenados de manera opcional parcial o completamente en donde uno a tres grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; R20C(O)N(R21)~, R220-, R23R24NC(0)-, R26(CH2)mC(0)N(R21)- o R26C(0)(CH2)mN(R2 )-; alquenilo de C2-6 sustituido por R23R24N C(0 )-; una cadena de carbono de alquinilo de C2-6 ramificada o no- ramificada halogenada de manera opcional parcial o completamente, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por O, NH o S(0)m, y en donde el grupo alquinilo se sustituye de manera opcional independientemente con 0-2 grupos oxo, pirroüdinilo, pirrolilo, uno o más alquilos de Ci_4 ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o alquilamino de C •j_4 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o benzoilo o naftoilo; y en donde cada R7, R8 , R9, R10, R12, R13, R14, R 5, R17, R19 y R25 es independientemente ciano, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o mono o d i - ( a I q u i I o de C0- )amino halogenado de manera opcional parcial o completamente; cada R11 y R16 es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-4 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente; y R18 es independientemente hidrógeno o alquilo de C-i_4 ramificado o no ramificado sustituido de manera opcional independientemente con oxo o R25. En algunas modalidades del tercer grupo de los compuestos de la Fórmula IA, cada R3 es independientemente fenilo, naftilo o heí rociclilo, cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con 1-3 de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrol id in ilo, 2,5-pirrolidin-diona, imidazolilo, pirazoiilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazol ilo, quinolilo, isoquinolilo, indoiilo, benzimidazolilo, benzof u ranilo, benzoxazolilo, benzoisooxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofu ranilo, cinnolinilo, pterindinISo, ftalazinilo, naftilpiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinüc, indazolilo, alquilo de Ci_6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, clopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, feniialquilo de C1-5, naftilalquilo de C1-5, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de C -3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, heterocicliloxi, nitro, amino, mono- o d i - ( a I q u i ! o de enjamino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino, MH2C(0), un mono- o di-(alquilo de Ci_ 3)aminocarbon¡lo, alquilo de C-|.5-C(0)-alquilo de C - , aminoalquilo de Ci..5, mono- o d ¡-(alquilo de C _3)amino-alquilo de C -5, amino-S(0)2, d ¡-(alquilo de C _3)amino>-S(0)2, R7-alquilo de C1-5, R8-alcoxi de C;_5, R9-C(0)-alquilo de C1-5, R 0-alquilo de d. 5(R11)N, o ca rboxi-mono- o di-(alqu rio de Ci.5)amino. En otras, cada R3 es fenilo, pirídazinilo o piridilo, cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con alquilo de C-i_6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de C-i_3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, nitro, amino, mono- o d i-( a I q u i I o de C1„3)amino; alquilo de C-i_6 o alcoxi de C-|_6, cada uno halogenado de manera opcional parcial o completamente o sustituido opcionalmente con R17, amino, OR18, mono- o di-alqu ¡lamino de C-¡-5 opcionalmente sustituido con R1S; R20C(O)NR(R21)-, R220-, R23R24NC(0)-, R26(CH2)mC(0)N (R2 )- o R26C(0)(CH2)mN(R21).-. En algunas modalidades del tercer grupo de los compuestos de la Fórmula IA, X es C = 0. En ciertas modalidades del tercer grupo de los compuestos de la Fórmula IA, Ar es -(Y)-fenilo, Y es -C(O)-, o -C( = NOH)- y G se selecciona a partir del pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazoülo, ¡soxazolilo, furanilo o tienilo. En otras, Ar es -(Y)-fenilo-, Y es -C(O)-, o -C( = NOH)-, y G es pirazolilo, tienilo o ¡soxazolilo. EM algunas modalidades, cada R1 es independientemente un alquilo de C1-10 lineal o ramificado sustituido, o sin sustituir. En estas modalidades, cada R3 puede ser independientemente fenilo o piridinilo, opcionalménte sustituido con uno, dos o tres -F, -Cl, alquilo de C-i-6 ramificado o no ramificado, sustituido o sin sustituir o alcoxi de C1-4 sustituido o sin sustituir. Se proporciona de acuerdo con otro aspecto de la invención, un tercer grupo de compuestos que tienen la Fórmula IB: estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, solvatos de los mismos, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: X es C(O), o C(S); G es un G'-(Y)- en donde G' es un cicloalquilo de C3. 0 J fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, diferente de 1 , 1 ,4,4-tetrametil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, isotiazo!ilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo, imidazolilo, furanilo diferente del furan-2-ilo, tienilo diferente del tien-2-ilo, d ihid ronaftilo, indanilo, indenilo, quinolilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzpirazol ilo u homopiperidinilo; en donde G' se sustituye por uno o más R1, R2 ó R3; Ar es ¦ íenilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, tiad iazolilo, oxazolüo, isoxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, pirrolinilo, piridazinüo, pirrolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazinüo; en donde Ar se sustituye opcionalmente con uno o más R4 o R5; Y es independientemente -C(O)-, -C(NNRC(0)OR)-, -C(NNRR)-, -C(NNC(0)NRR)- o -C(NOR)-; L es una unión covalente o una cadena de carbono de Ci_ 0 ramificada o r¡o ramificada, saturada o insaturada, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan independientemente de manera opcional por heteroátomos elegidos a partir de O, NR y S(0)m; y en donde L se sustituye opcionalmente con 0-2 grupos oxo y uno o más a!quilos de C -4 ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos por uno o más de F, Cl, Br o I; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; Q es hidrógeno, -NR'R', cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alcoxi de C1-6, alquilo de Ci-6~S(0)m, o fenil-S(0)m, en donde el cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alcoxi de Ci-6, alquilo de Ci-6-S(0)m, o fenil-S(0)m se sustituye cada uno opcionalmente con uno o'más R27; y con !a condición de que si R4 y R5 están ausentes, -L-Q no sea -H; cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de C-i-6 sustituido o sin sustituir; cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo de C-i_8 sustituido o sin sustituir, (alquilo de C0-4)-(ar¡lo de C6-io) sustituido o sin sustituir o (alquilo de C0-4)-(heterociclilo de 5-10 miembros) sustituido o sin sustituir; cada R1 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, -C(0)R, -C(0)NR2, ~CÍO)OR, -NR'R' , -OR, -SÍR3, -S(0)mR, alquilo de C-i_io lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-io o alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3.10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5.8 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m; cada R2.. R4 y R5 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, alquilo de Cn.5 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, arilo de C6-io sustituido o sin sustituir, heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, -OR', -OR6, -C(0)R\ -C(0)OR', -C(0)NR'2, -NR'2, -NO2, -S(0)mR", -NR'S02R", -NR'C(0)NR'R', -NR'C(S)NR'R', -NR'C 0)OR' o -S02NR'2; cada R" es alquilo de C1-8 independientemente sustituido o sin sustituir, alquilo de C0-4-arilo de C6-io sustituido o sin sustituir o (alquilo de C0-4)-(heterociclilo de 5-10 miembros) sustituido o sin sustituir; cada R3 es arilo de C6-10 independientemente sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalqu ilo de 3-11 miembros saturados o insaturados sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m, cicloa!quilo de C3-12 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5-12 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7.2o sustituido o sin sustituir, alquilo de C1-8 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, R20C(O}N(R21)-, R220-, R23R24NC(0)-, R26(CH2)mC(0)N(R2')-, R26C(0)(CH2)mN(R21)-, alquenilo de C2-8 sustituido o sin sustituir o alquinilo de C2-8 sustituido o sin sustituir, en donde uno o más grupos metileno del alquilo de C -8, alquenilo de C2-8 o alquinilo de C2-8 se reemplazan opcionalmente por O, NH o S(0)m; cada R6 es un alquilo de C1-6 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente y sustituido opcionalmente con R26; cada R26 es independientemente ciano, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o mono o di-(alquilo de C0-4)amino halogenado de manera opcional parcial o completamente; R20 es alquilo de C-1.-10 sustituido o sin sustituir, alquil-fenilo de Co-6 sustituido o sin sustituir, alquil-heterocicliio de C0-6 sustituido o sin sustituir, OR' ó NR'2; R21 es hidrógeno o un alquilo C1-4 ramificado o no ramificado halogenado . de manera opcional parcial o completamente; y cada R22, R23 y R24 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-10 sustituido o sin sustituir, en donde el alquilo de C-t-10 se interrumpe opcionalmente por uno o más O, N o S, alquil-fenilo de Co-6 sustituido o sin sustituir, alquil-heterociclilo de C0~6 sustituido o sin sustituir; o R23 y R24 tomados juntos forman opcionalmente un anillo heterocíclico o heteroarilo; cada R¿l es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, -C(0)R', -C(0)NR'2, -C(0)OR', -OR', -NR'R', -SiR'3> -S(0)mR\ alquilo de Ci-i0 lineal o ramificado, sustituido o sin su stitu i r, alquenilo de C2-io alquinilo de C2-io sustituido o sin sustituir, cicloalquilo de C3_¡ sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5_ 3 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o sin sustituir, heterociclüo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros sustituidos o sin sustituir, que contienen 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m; con la condición sin embargo de que cuando Ar-L-Q es -N-(fenilo sustituido o sin sustituir)~pirazolilo y G es fenilo, naftilo, indano o tetrahidronaftilo, el pirazolilo se sustituye adicionalmente con uno o más R4 o R5; y que IB no es N-{2-cloro-4-[2-(3,4-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-2-oxo-acetilamino]-5-hidroxi-fenil}-2-(3-pentadecil-bencensulfonil)-butiramida o metiléster del ácido 5-(4-etoxi-fenil)-1 - p-toül— i-p-t olilaminooxal¡l-1 H-pi razo l-3-carboxíl ico. En ciertas modalidades del tercer grupo de los compuestos de la Fórmula IB, el compuesto en una concentración de 10 µ? inhibe la liberación de TNFa inducida a partir de una célula por aproximadamente 50% o mayor de 50%. En algunas modalidades del tercer grupo de los compuestos de la fórmula IB, G' es fenilo, naftilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidronaftilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo.. oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, dihidronaftilo, indanilo, indenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo o pirazinilo. En otras, G' es fenilo, naftilo, pirazolilo, ciclopropilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo o piridinilo. En ciertas modalidades del tercer grupo de los compuestos de la Fórmula IB, Y es -C(O)-, -C(NNRC(0)OR)- o -C(NOR)-. En algu as modalidades del tercer grupo de los compuestos de la Fórmula IB, Ar es fenilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazolinilo, pirrolilo, pirrolinilo, piridinilo o pirimidinilo. En otras modalidades del tercer grupo de compuestos de la Fórmula IB, une o más grupos metileno de L se reemplazan independientemente por heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S(0)m. Alternativamente, L es una unión covalente, un alcoxi de C-i-Cg, -C(0)0-, -NH- u -O-. En ciertas modalidades del tercer grupo de los compuestos de la Fórmula IB, Q es hidrógeno, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, benzimidazolilo, furanilo, tienilo, piranilo, naftilpiridinilo, pirazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazoio[3,4-b]pirirriidinilo, purinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo,. pirazolo[3,4-b]piridiniio, tubercidinilo, oxazo[4,5-b]piridinilo o imidazo[4,5-b]piridinilo; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanona, , 3-d ioxanona, 1 ,4-dioxanilo, morfolino, sulfóxido de tiomorfolino, tiornorfolinsulfona, piperazinilo, piperazinonilo, oxazepinilo, diazepanonilo, piperidinilo, piperid inonilo, tetrahidropirimidonilo, ciclohexanona, ciclohexanolol , sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, pentametilensulfona, sulfuro de tetranetileno, sulfóxido de tetrametileno o tetrametilensulfona; alcoxi de C1-6, amina secundaria o terciaria en donde el nitrógeno amino se une covalentemente a alquilo de Ci_3 o alcoxialquilo de C -5, fenilamino; alquilo de C1.6-S(0)rn o fenil-S(0)m. En algunas modalidades, R27 es alquilo de C-|.6, alcoxi de C1-6, hidroxiamino, heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, mono- o di-(alquilo ' de C-i-3)amino, mono- o di-(fenilalqu ilo de Ci-3)amino, alquilo de Ci_6-S(0)m, fenil-alcoxi de C1-3 o fenilamino en donde el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o dos halógenos, alquilo de C-|.6 o alcoxi de Ci_6. En otrao modalidades del tercer grupo de los compuestos de la Fórmula IB, Q es hidrógeno, sulfóxido de tiomorfolino, tiomorfolinsulfona, piperazinonilo, oxazepinilo, diazepinonilo, imid.azolüo, piridinilo o morfolino. En aún otras, Q es morfolino, piperazinilo, pirimidinilo o piridinilo. En algunas modalidades, R27 os -C(0)OR, -NR'R', alquilo de C1-10 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o sin sustituir, o heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. Por ejemplo, Q es pirimidinilo, y R27 es -NR'R' o heterociclilo de 3-11 miembros saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. Alternativamente, Q es piridinilo y R27 es -NR'R', alquilo de Ci_6 sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de .3-11 miembros saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m- En ciertas modalidades del tercer grupo de compuestos de la Fórmula IB, cada R1 es independientemente: alquilo de C3_10 ramificado o no ramificado, halogenado de manera opcional parcial o completamente, y opcionalmente sustituido con uno a tres cicloalquilo de C3-10, hidroxifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazoliio, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 5 halógenos, alquilo de C-j_6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, cicloalquilo de 03.3, cicloalquen ilo de C5^, hidroxi, ciano, alcoxi de Ci-3, el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente y NH2C(0) o mono- o d i - ( a I q u i i o de Ci-3)aminocarbonilo; ciclopropiío, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, los cuales se halogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcions'mente con uno a tres grupos alquilo de C1-3 halogenados de manera opcional parcial o completamente, ciano, h id roxi I alquilo de C1-3 o arilo, o un análogo de ciclopropiío, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, bicic'opentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo en donde uno a tres grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; alquenilo de C3-i0 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, y sustituido opcionalmente con uno a tres de alquilo ramificado o no ramificado de C-i-5, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirroiüo, imidazolilo, p i r a z o I i I o , tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazoliio; cada uno de los antes mencionados está de manera opcional, parcial o completamente halogenado, alquilo ramificado o no ramificado de C -6 de manera opcional parcial o completamente halogenado, ciclopropiío, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, hidroxi, ciano, alcoxi de C1-3 Halogenado de manera opcional parcial o completamente, NH;,C(0) o mono- o di-(alquilo de C-|. 3)am¡nocarboxilo¡ y en donde el alquenilo de C3-i0 ramificado o no ramificado se interrumpe opcionalmente por uno o más O, N o S(0)m; ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexad ienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo o bicicloheptenilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C-i_3; ciano, F, Cí, Br o I; metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o propoxicarbonilo; sililo que contiene tres grupos alquilo de Ci_4 independientemente ramificados o no ramificados halogenados de manera opcional parcial o completamente; alquilo de C2-6-C(0) ramificado o no ramificado, S de C2-6 ramificado o no ramificado, -S(O) de C2-e ramificado o no ramificado, -S(0)2 de C2-6 ramificado o no ramificado; .alquiniio de C2-6 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por O, NH y S(0)m y en donde el grupo alquiniio se sustituye de manera opcional independientemente con 0-2 grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo, uno o más alquilos de Ci-4 ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazoliio, o alquilamino de C-i- ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
En otra? modalidades del tercer grupo de los compuestos de la Fórmula IB, cada R es independientemente alquilo de C3-10 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, y sustituido opcionalmente con uno a tres de ciclca!quilo de C3_10, hidroxifenilo, naftilo, píridinilo, pirimid inilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los cuales se sustituye opcionaimente con 1 a 5 halógenos, alquilo de C1-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C5. 3, hidroxi, ciano, alcoxi de C-i-3 el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente y NH2C(0) o mono- o di-(alquilo de C1-3)aminocarbonilo. Por ejemplo, cada R1 es independientemente alquilo de C3_i0 ramificado o no ramificado. En ciertas modalidades del tercer grupo de los compuestos de la Fórmula IB, cada R2 es independientemente -OR', -OR6, -C(0)R\ -C(0)OR\ ~C(0)NR'2, -NR'2, -N02, -S(0)mR", -NR'S02R", -NR'C(0)NR'R\ -NR"C(S)NR'R\ -NR'C(0)OR' o -S02NR'2. Alternativamente, cada R2 es independientemente -NR'2, -N02, -C(0)NR'2, -NR'S02R", -NR'C(0)NR'R', -NR'C(S)NR'R', -NR'C(0)OR' o -S02ÍMR'2. En ciertas modalidades del tercer grupo de los compuestos de la Fórmula IB, cada R3 es independientemente hidrógeno o fenilo, naftilo o heterociclilo, cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con 1-3 de fenilo, naftilo, piridinilo, Dirimid inilo, pirazinilo, piridazinilo, pirroiilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-diona, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurüo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoqu inolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, cinnolinilo, pterindinilo, ftalazinilo, naftilpirid inilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo, indazolilo, alquilo de C-i-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, ciclopropilo, cic!obutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenilalquilo de Ci_5, naftilalquilo de Ci-5, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de Ci-3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, heterocicliloxi, nitro, amino, mono- o d ¡-(alquilo de C1-3)amino, fenilarnino, naftilamino, heterociclilamino, NH2C(0), un mono- o d i - (a ! q u i I o de Ci-3)aminocarbonilo, alquilo de C -5-C(0)-alquilo de Ci_ , aminoalquilo de C1-5, mono- o di-(alquilo de C -3)amino-alquilo de Ci-5, amino-S(0)2, d i- (a l q u i I o de Ci-3)amino-S(0)2, Realquilo de Ci-5, R8-alcoxi de Ci_5, R9-C(0)-alquilo de Ci_ 5, R 0-alqu/lo de Ct-5(R11 )N, carboxi-mono- o di-(alquilo de C-¡. 5)amino; un arüo fusionado seleccionado a partir de benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo o un heterociclo fusionado seleccionado a partir de ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazin& , ciclopentanoindol , ciclohexanoindol, cilcobenzimidazol, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; en donde el arilo fusionado o el anillo heterocíclico fusionado se sustituye independientemente de manera opcional con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de fenilo, naftilo, pirídinílo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinüo, pirrolilo, pirrolid inilo, 2,5-pirrolidin-diona, imidazolilo, pirazoliio, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazol i I o , oxazolilo, triazolilo, isotiazolilo, alquilo de C-i-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional, parcial o completamente, ciano, alcoxi de C1..3 halogenado de manera opcional, parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, heterocicliloxi, heteroariloxi, nitro, amino, mono- o di-(alquiio de Ci-3)amino, fenilamino, naftilamino, heterocíclico o heteroarilamino, NHaC(O), un mono- o d i- (a I q u i I o de Ci_ 3)aminocarbonilo, alquilo de Ci-4-C(0), alquilamino de C1-5-S(0)2, mono- o d i - ( a I q u i I o de Ci.3)amino-alquilo de Ci_5, R 2-alquilo de d_5, R13-alcoxi de 0 5, R14-C(0)-alquilo de C1-5, R15-alquilo de C1-5(R 6)N; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, los cuales se haiogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C¡..3 halogenados de manera opcional parcial o completamente, ciano, hidroxilalquilo de C1-3 o arilo; o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo en donde uno a tres grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, ciclo eptadienilo, biciclohexenilo, bicicloheptenilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C1-3; alquilo de C1-4 o alquilen-fenilo-C(0)-alquilo de C0- o alquileno, alquilo de C1-4 o alquilen-C(0)-alquilo de C0-4 o alquileno, alquilo de C -4 o alquileno-fenil-S(0)m-alquílo de C0-4 o alquileno; alquilo de C-j-6 o alcoxi de C -6, cada uno halogenado de manera opcional parcial o completamente o sustituido opcionalmente con R17, amino, OR18 o mono- o dialquilamino de Ci_5 opcionalmente sustituido con R19; ciclopropíioxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi , ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, los cuales se halogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C1-3 halogenados de manera opcional parcial o completamente en donde uno a tres grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; R20C(O)N(R21)-, R220-, R23R24NC(0)-, R26(CH2)mC(0)N(R2 )~ o R26C(0)(CH2)mN(R21)-; alquenilo de C2.6 sustituido por R23R24N C(O)-; una cadena de carbono de alquinilo de C2-6 ramificada o no ramificada halogenada de manera opcional parcial o completamente, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por O, NH o S(0)m, y en donde el grupo alquinilo se sustituye de manera opcional independientemente con 0-2 grupos oxo, pirroüdinilo, pirrolilo, uno o más alquilos de C1-4 ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazo!i!o, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o alquilamino de C -4 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o benzoilo o naftoilo; y en donde cada R7, R8 , R9, R10, R12, R13, R14, R 5, R17, R19 y R25 es independientemente ciano, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazoliio, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o mono- o d ¡-(alquilo de C0-4)amino halogenado de manera opcional parcial o completamente; cada R11 y R16 es independientemente hidrógeno o alquilo de C-|-4 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente; y R 8 es independientemente hidrógeno o alquilo de C-i- ramificado o no ramificado sustituido de manera opcional independientemente con oxo o R25. En algunas modalidades del tercer grupo de compuestos de la Fórmula IB, cada R3 es independientemente fenilo, naftilo o eterociclilo, cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con 1-3 de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimid inilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo.. pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-diona, ¡midazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, benzimitiazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisooxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, cinnolinilo, pterindiniio, ftalazinilc, naftilpiridinilo, qunoxalinilo, quinazoliniio, purinilo, indazolilo, alquilo de Ci_6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciciopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenüalquilo de Ci-5, naftilalquilo de C-i-5, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de C-i-3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, heterociclüoxi, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de Ci-3)amino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino, NH2C(0), un mono- o di-(alquilo de Ci-3)aminocarbonilo, alquilo de C1-5-C(0)-alquilo de Ci_4, aminoalquilo de C1-5, mono- o di-(alquilo de C -3)amino-alquilo de Ci-5, amino-S(0)2, d i ( a I q u i I o de C-i-3)amino, -S(0)2, R7-alquilo de Ci-5, R8-a!coxi de C -5, R9-C(0)-alquilo de C-i-5, R 0-alquilo de Ci_5(R11)N, o carboxi-mono- o d i - ( a I q u i I o de Ci_5)amino. En otras de tales modalidades, cada R3 es fenilo, piridazinilo o piridiic, cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con alquilo de Ci_6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, hidroxi, oxo, ciano, a!coxi de Ci-3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de C-i_ 3)amino; alquilo de C -6 o alcoxi de Ci-6, cada uno halogenado de manera opcional parcial o completamente o sustituido opcionalmente con P17, amino, OR 8, mono o di-alquilamino de C-\. 5 opcionalmente sustituido con R19; R20C(O)NR(R21 )-, R220-, R23R24NC(0)-, R26(CH2)mC(0)N(R21)- o R26C(0)(CH2)mN(R21 )-. En ciertas modalidades del tercer grupo de los compuestos de la Fórmula IB, X es C = 0. En algunas modalidades del tercer grupo de compuestos de la Fórmula IB, Ar es fenilo, G es G'-(Y)-, Y es -C(O)-, o -C(=NOH)- y G' se selecciona a partir de fenilo, piridinilo, pirazolilo, imidazo!i!o, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo o tienilo. En otras, Ar es fenilo, G es G'-(Y)-, Y es -C(O)-, o -C( = NOH)-, y G' es fenilo o piridinilo, sustituido por uno o más R1, R2 ó R3. En algunas modalidades, cada R1 es independientemente un alquilo de Ci-io lineal o ramificado sustituido o sin sustituir. En éstas, cada R3 puede ser independientemente R23R24N-C(0)-, R20-C(O)-NR21-, u OR22. Alternativamente, cada R2 es independientemente -NR'S02R", -Cl, -Br, -F, -C(0)-NR'2) alquilo de C1-6 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, -NR'2, o — OR'. En otras modalidades del tercer grupo de compuestos de la Fórmula IB, Ar es feniio y G es G'-(Y)-, en donde Y se selecciona a partir de -C(O)- y -C( = NOH)- y G' es pirazolilo, isoxazolilo o furanilc, sustituido por uno o más R1, R2 o R3. En algunas modalidades, cada R1 es independientemente un alquilo de C 1-10 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir. En éstas, cada R3 puede ser alquilo de C-i-6 independientemente sustituido o sin sustituir, piridinilo o feniio, opcionalmente sustituido con uno a tres -F, -Cl, alquilo de C -6 sustituido o sin sustituir, ramificado o no ramificado, o alcoxi de C1-3 sustituido o sin sustituir. Se proporciona de acuerdo con otro aspecto de la invención, compuestos que tienen la Fórmula IC: G— Anillo— Ar— L— Q IC estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, solvatos de los mismos, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: El anillo es maleimida, succinimida, imidazolidinona, imidazolidin-diona, ¡midazolidin-triona, triazolidin-diona o triacin-diona; G es un carbociclilo de C3- 0, carbociclilalquilo de C4_i2, heterociclilo o heterociclilalquilo de 5-8 miembros monocíclicos, heterociclilo o heterociclilalqu ilo bicíclico de 8-11 miembros, en donde los anillos heíerocicliclos contienen 1 o más heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S; y G se sustituye por uno o más R1, R2 o R3; Ar es indazolilo, indolilo, isoindolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, plrazolilo, pirazolinilo, pirroliio, pirrolinilo, piridinilo, piridazinüo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, dihidroindolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, dihidrobenzoisoxazolilo, di idroisoindolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo , dióxido de benzoisotiazolilo, arilo de ?ß-??, o (alquilo de C -3)-(ari!o de C6-io), en donde Ar se sustituye opcionalmente con uno o más R4 o R5; L es una unión covalente o una cadena de carbono de C-I.-IO ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan independientemente de manera opcional por heteroátomos elegidos a partir de O, NR y S(0)m; y en donde L se sustituye opcionalmente con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilos de Ci-4 ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos por uno o más de F, Cl, Br o I; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; Q es hidrógeno, -NR'R', cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alcoxi de Ci-6, alquile de C ,6-S(0)m, o fenil-S(0)m, en donde el cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alcoxi de Ci-6, alquilo de C -6-S(0)m, o fenil-S(0)m se sustituye cada uno opcionalmente con uno o más R27; y con ¡a condición de que si R4 y R5 están ausentes, -L-Q no sea -H; cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de C-i-6 sustituido o sin sustituir; cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo de C-|.8 sustituido o sin sustituir, (alquilo de C0-4)-(arilo de C6-io) sustituido o sin sustituir o (alquilo de C0-4)-( eterociclilo de 5-10 miembros) sustituido o sin sustituir; cada R1 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, -C(0)R, -C(0)NR2, -C(0)OR, -OR, -NR'R", -SiR3> -S(0)mR, alquilo de C-i-10 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, aiqueniio de C2-10 o alquinilo de C2-10, cicioalquilo de C3,-io sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5-8 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalqu ilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m; cada R2; R4 y R5 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, alquilo de Ci_6 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, arilo de C6-io sustituido o sin sustituir, heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, -OR', -OR6, -C(0)R', -C(0)OR\ -C(0)NR'2, -NR'2, -NO2, -S(0)mR", -NR'S02R", -NR'C(0)NR'R', -NR'C(S)NR'R', -NR'C(0)OR' o -S02NR'2; cada R" es alquilo de C1-8 independientemente sustituido o sin sustituir, alquilo de Co-4-arilo de C6-io sustituido o sin sustituir o (alquilo de Co-4)-(heterociclilo de 5-10 miembros) sustituido o sin sustituir; cada R3 es independientemente arito de C6-10 sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturaoos sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m, cicloalquilo de 03.12 sustituido o sin sustituir, cicloalqüenilo de C5-12 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o sin sustituir, alquilo de C1-8 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, R 0C(O)N(R21)-, R220-, R 3R24N C(O)-, -R26(CH2)mC(0)N(R21)-, R26C(0)(CH2)mN(R21)-, alquenilo de C2-8 sustituido o sin sustituir o alquinilo de C2-a sustituido o sin sustituir, en donde uno o más grupos metileno del alquilo de C-i-s, alquenilo de C2-8 o alquinilo de C2-8 se reemplazan opcionalmente por O, NH o S(0)m; cada R6 es un alquilo de Ci-6 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente y sustituido opcionalmente con R26; cada R26 es independientemente ciano, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o mono- o di-(alquilo de C0-4)amino halogenado de manera opcional parcial o completamente; R20 es alquilo de C-?.-?? sustituido o sin sustituir, alquil-fenílo de Co-6 sustituido o sin sustituir, alquil-heterociclilo de C0-6 sustituido o sin sustituir, OR' o NR'2; R2 es hidrógeno o un alquilo Ci-4 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente; y cada R22; R23 y R24 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1- 0 sustituido o sin sustituir, en donde el alquilo de Ci_io se interrumpe opcionalmente por uno o más O, N o S, al uil-fenilo de C0~6 sustituido o sin sustituir, alquil-heterociclilo de C0-6 sustituido o sin sustituir; o R23 y R24 tomados juntos forman opcionalmente un anillo heterocíclico o heteroarilo; cada R2' es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, -C(0)R\ -C(0)NR'2, -C(0)OR\ -OR', -NR'R', -S¡R'3, -S(0)mR', alquilo de C1-10 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-10 o alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5-8 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros sustituidos o sin sustituir, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m; En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula IC, el compuesto en una concentración de 10 µ? inhibe la liberación de TNFa inducida a partir de una célula por aproximadamente 50% o mayor de 50%. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula IC, G es fenilo, naftilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, ciclopropilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo, benzocicloheptenilo, indanilo, indenilo, benzofuran-3-ona; pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolonilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazo!ilo, furanilo, tienilo, piridilo, piridonilo, quinolini!o, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, isoquino!inilo, tetrahidroisoquinoilo, piridaziniio, pirimidinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzoxazolonilo, 4H~benzo[1,4-]oxazin-3~ onilo, benzodioxolilo, benzo[1 ,3]dioxo-2-onilo, tetrahidrobenzopiraniío, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, ftalimidilo; pirrolidiniio, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametilensulfonilo, tetrametilensulfoxid ilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazoiinilo, tetrahid ropiridin ilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinüo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxanilo o ditianilo. En otras modalidades de los compuestos de la Fórmula IC, G es fenilo, naftilo, ciclopropilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo, benzocicloheptenilo, indanilo, indenilo o benzofuran-3-ona. En aún otras, G es pirazolilo, piridinilo, piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinoilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzoxazolonilo, benzo[1,4]oxazin-3-onilo, benzodioxolilo, benzo[1 ,3]dioxol-2-on ¡lo, tetrahidrobenzopiranilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indollnonilo o ftalamidilo. En aún otras, G es pirrol!dinilo, tetrahidrofuranllo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametilensulfonüo, tetrametilensulfoxid ilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, tetrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinoiinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxani!o o ditianilo. Por ejemplo, G es fenilo, naftilo, ciclopropilo, pirazoiilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolonilo, tiazo!ilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo o piridinilo. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula IC, Ar es indazolilo, indolilo, isoindolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirrolilo, pirrolinilo, piridinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, Ftalazinilo, dihidroindolilo, benzoisoxazolilo, dihidrobenzoisoxazolilo, dihidroisoindolilo, benzoisotiazolilo, dióxido de benzoisotiazolilo, o arilo de C6-io- En algunas de tales modalidades, Ar se sustituye con al menos un R4 o R5. Alternativamente, Ar es indazolilo, isoindolilo, pirazo!iio, pirrolini!o, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, dihidronaftilo, indani!o, indenilo o ¡midazolilo. Por ejemplo, Ar es indazolilo, fenilo, naítilo o tetrahidronaftilo. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula IC, uno o más grupos metileno de L se reemplazan independientemente por heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S(0)m. Alternativamente, L es una unión covalente, un alcoxi de Ci-Cg, -C(0)0-, -NH- u -O-. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula IC, Q es hidrógeno, fenilo, naftilo, piridiniio, pirimid inilo , piridazinilo, ¡midazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, benzimidazolilo, furanilo, tienilo, plranilo, naftilpiridinilo, pirazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolo[3,4-b]pirimidinilo, purinilo, pi rrolo[3, 2- b] piridiniio, p i razo lo[3,4-b] piridiniio, tubercidinilo, oxazo[4,5-b]piridinilo o imidazo[4,5-b]piridinilo; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, i ,3-dioxolanona, 1 ,3-dioxanona, 1 ,4-dioxanilo, morfolino, sulfóxido de tiomorfolino, tiomorfolinsulfona, piperazinilo, piperazinonilo, oxazepinilo, diazepanonilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, ciclohexanona, ciclohexanolol, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, pentametilensulfona, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno o tetrametilensulfona, alcoxi de Ci-6, amina secundaria o terciaria en donde el nitrógeno amino se une covalentemente a alquilo de C1-3 o alcoxialquilo de Ci-5, fenilamino; alquilo de C -6-S(0)m o fen¡l-S(0)m. En algunas modalidades, R es alquilo de Ci-6, alcoxi de C-i-6, hidroxiamino, heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, mono- o di-(alquilo de Ci-3)amino, mono- o di-(fenilalquilo de Ci-3)amino, alquilo de C1-6-S(0)m. fenil-alcoxi de C1-3 o fenilamino en donde el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o dos halógenos, alquilo de Ci_6 o alcoxi de En otras modalidades de los compuestos de la Fórmula IC, Q es hidrógeno, sulfóxido de tiomorfoiino, tiomorfolinsulfona, piperazinonilo, oxazepinilo, diazepinonilo, imidazolilo, piridinilo o morfolino. En aún otras, Q es morfoiino, piperazinilo, pirimidinilo o piridinilo. En algunas modalidades, R27 es -C(0)OR', -NR'R', alquilo de Cl-10 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7_2c sustituido o sin sustituir, o heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. Por ejemplo, Q es pirimidinilo, y R?7 es -NR'R' o heterociclilo de 3-11 miembros saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. Alternativamente, Q es piridinilo y R27 es -NR'R', alquilo de C-i_6 sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula 1C, cada ' es independientemente: alquilo de C1-3 ramificado o no ramificado, halogenado de manera opcional parcial o completamente, y opcionalmente sustituido con uno a tres de cicloalquilo de C3_-¡0, hidroxifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 5 halógenos, alquilo de C1-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C5-8, hidroxi, ciano, alcoxi de Ci_3, el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente y NH2C(0) o mono- o di-(alqul¡o de Ci-3)aminocarbonilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo , ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, los cuales se haiogenan de manera opcional, parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C-j-3 halogenados de manera opcional parcial o completamente, ciano, hidroxilalquilo de C-i-3 o arilo, o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, bic¡c¡opentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo en donde uno a tres grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; alquenilo de C3-10 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, y sustituido opcionalmente con uno a tres de alquilo de Ci_5 ramificado o no ramificado, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo; cada uno de los antes mencionados está de manera opcional, parcial o completamente halogenado, alquilo de C1-6 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, ciclopropilo, ciciobutilo, ciclopentanílo, cic!ohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclopentanilo, bioiclohexanilo o bicicloheptanilo, hidroxi, ciano, alcoxi de C^ halogenado de manera opcional parcial o completamente, NH-C(0) o mono- o d i- (a 1 q u i I o de C-i. 3)aminocarboxilo; y en donde el alquenilo de C3-10 ramificado o no ramificado se interrumpe opcionalmente por uno o más O, N o S(0)m; ciclopenten ilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo o bicicloheptenilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de Ci_3; ciano, F, Ci, Br o I; metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o propoxicarbonilo; sililo que contiene tres grupos alquilo de C-i- independientemente ramificados o no ramificados halogenados de manera opcional parcial o completamente; alquilo de C2-6-C(0) ramificado o no ramificado, S de C2-6 ramificado o no ramificado, -S(O) de C2-6 ramificado o no ramificado, -S(0)2 dé C2-6 ramificado o no ramificado; alquinilo de C2-6 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por O, NH y S(0)m y en donde el grupo alquinilo se sustituye de manera opcional independientemente con 0-2 grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo, uno o más alquilos de 0,-4 ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, nitr/lo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo, o alquilamino de C1-4 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno. En otras modalidades de los compuestos de la Fórmula IC, cada R1 es independientemente alquilo de C3_-i0 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, y sustituido opcionalmente con uno a tres cicloalquilos de C3-1 , h id roxif e n i I o , naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, fu rilo , isoxazolilo o isotiazoliio; cada uno de los cuales se sustituye opcionan onte con 1 a 5 halógenos, alquilo de C1-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, cicloalquilo de C3.8, cicloalquenilo de C5.8, hidroxi, ciano, aicoxi de C1-3 el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente y NH2C(0) o mono- o d i -( a I q u i I o de Ci-3)aminocarbonilo. Por ejemplo, cada R1 es independientemente alquilo de C3-i0 ramificado o no ramificado. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula IC, cada R2 es Independientemente -0R\ -OR6, -C(0)R', -C(0)OR\ -C(0)NR!2, -NR'2l -N02l -S(0)mR", -NR'S02R", -NR'C(0)NR'R', -Í\!R'C(S)NR'R\ -NR'C(0)OR' o -S02NR'2. Alternativamente, cada R2 es independientemente -NR'2, -N02, -C(0)NR'2, -NR'S02R", -N R'C(0)N R'R', -NR'C(S)NR'R\ -NR'C(0)OR' o -SO^ R'z. En ciert&s modalidades de los compuestos de la Fórmula IC, cada R3 es independientemente hidrógeno, fenilo, naftilo o heterociclilo, cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcional mente con 1-3 de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimid inilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidín-diona, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ¡ndolilo, benzimidazolilo, bsnzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, cinnolinilo, pterindinilo, ftalazinilo, naftilpindinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo, indazolilo, alquilo de C -6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, ciclopropilo, ciciobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciciopentanilo, biciclohexanilo, bicicioheptanilo, fenilalquilo de C1-5, n afti I alquilo de Ci_5, hldroxi, oxo, ciano, alcoxi de C1-3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, heterocicliloxi, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de Ci-3)amino, fenilarnino, naftilamino, heterociclilamino, NH2C(0), un mono- o d i - ( a 5 q u i l o de Ci-3)aminocarbonilo, alquilo de C-1..5-C(0)-alquilo de C -4, aminoalquilo de Ci_5, mono- o d i- (a I q u i I o de C1-3)amino-alquilo de Ci-5, amino-S(0)2, d i - (a I q u i I o de C1-3)amino-S(0)2, Realquilo de C1-5, R8-alcoxi de C -5, R9-C(O)-alquil0 de C1.5, R 0-alquilo de C1-5(R11)N, carboxi-mono- o d i- ( a l q u i I o de Ci-5)amino; un arilo fusionado seleccionado a partir de benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bonzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo o un heterociclo fusionado seleccionado a partir de ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidír-a, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazma, ciclopentanoindol , ciclohexanoindol, cilcobenzimidazol, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopenta notiofeno y ciclohexanotiofeno; en donde el arilo fusionado o el anillo heterocíclico fusionado se sustituye independientemente de manera opcional con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-diona, imidazolilo, pirazolüo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, isotiazolilo, alquilo de C1-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional, parcial o completamente, ciano, alcoxi de C-i_3 halogenado de manera opcional, parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, heterocic!iloxi, heteroariloxi, nitro, amino, mono- o di-(alquiio de . Ci-3)sm:no, fenilamino, naftiiamino, heterocíclico o heteroariiamino, NH2C(0), un mono- o d ¡-(alquilo de C1.3)aminocarboni¡u, alquilo de C1-4-C(0), alquilamino de Ci_5-S(0)2, mono- o di-(alquilo de C -3)amino-alquilo de C1-5l Realquilo de Ci_5> R a~a¡coxi de C1-5, R14-C(0)-alqu ilo de C1-5, Realquilo de C1-5(R 6)N; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicioheptanilo, biciciopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, los cuales se haiogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C¡ -3 halogenados de manera opcional parcial o completamente, cieno, hidroxilalquilo de C1-3 o arilo; o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicioheptanilo, biciciopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo en donde uno a tr«s grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptad ienilo, biciclohexenilo, bicicloheptenilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C1-3; alquilo de C -4 o alquilen-fenilo-C(0)-alquilo de C0-4 o alquileno, alquilo de C1-4 o alquilen-C(0)-alquilo de C0-4 o alquileno, alquilo de Ci_4 o alquileno-fen¡l-S(0)m-alquilo de C0-4 o alquileno; alquilo de C1-6 o alcoxi de Ci_e, cada uno halogenado de manera opcional parcial o completamente o sustituido opcionalmente con R17, amino, OR18 o mono- o dialquilamino de C1.5 opcionalmente sustituido con R19; ciclopropiíoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, los cuales se halogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de O--3 halogenados de manera opcional parcial o completamente en con.de uno a tres grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; R20C(O)M(R21)-, R220-, R23R24NC(0)-, R26(CH2)mC(0)N(R21)- o R26C(0)(CH2)mN(R21)-; alqueniio de C -6 sustituido por R23R2 NC(0)-; una cadena de carbono de alquinilo de C2-s ramificada o no ramificada halogenada de manera opcional parcial o completamente, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por O, NH o S(0)m, y en donde el grupo alquinilo se sustituye de manera opcional independientemente con 0-2 grupos oxo, pirru!idinilo, p i r rol i 1 o , uno o más alquilos de C-i_4 ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolllo o alquilamino de Ci_4 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o benzoilo o naftoilo; y en donde cada R7, R8 , R9, R10, R12, R13, R14, R15, R17, R19 y R25 es independientemente ciano, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o mono- o di-(alquilo de C0-4)amino halogenado de manera opcional parcial o completamente; cada R1 y R 6 es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-4 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente; y R18 es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci_4 ramificado o no ramificado sustituido de manera opcional independientemente con oxo o R25. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula IC, cada R3 es independientemente fenilo, naftilo o heterociclilo, cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con 1-3 de fenilc. naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolüo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-diona, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, f u ri I o , tetrah idrofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazoliio, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, benzímidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisooxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, cinnolinilo, pterind inilo, ftalaziniío, naftilpiridinilo, quinoxalinilo, qu inazolinilo, purinilo, indazolilo, alquilo ramificado o no ramificado de Ci_6 el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, . ciclohexanilo, cicloheptanilo, bicic!opentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenilalquilo de Ci_5, naftilalquilo de C1-5, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de C-i_3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, heterocicliloxi, nitro, amino, mono- o d ¡-(alquilo de Ci-3)amino, feniiamino, naftilamino, heterociclilamino, NH2C(0), un mono- o d i- (a i q u i I o de Ci-3)aminocarbonilo, alquilo de C1-5-C(0)-alquilo de C-i_4, aminoalquilo de C -5, mono- o di-(alquilo de Ci_3)amino-alquilo de Ci_5, amino-S(0)2, di(alquilo de Ci-3)amino, -S(0)2, R7-alquilo de Cus, R8-alcoxi de C1-5, R9-C(0)-alqu i I o de Ci_ 5, R 0-alquilo de C-¡..5(R11)N, o carboxi-mono- o di-(alquilo de Cu 5)amino. En otras de tales modalidades, cada R3 es fenilo, piridazinilo o piridüo, cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con alquilo de Ci„6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de C-i_3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, nitro, amino, mono- o d i - ( a l q u i l o de Ci_3)amino; alquilo de Ci-6 o alcoxi de C-i-6, cada uno halogenado de manera opcional parcial o completamente o sustituido opcionalmente con R17, amino, OR18, mono o di-alquilamino de Ci_5 opcionalmente sustituido con R19; R20C(O)N R(R21 )-, R 20-, R23R24NC(0)-, R26-(CH2)mC(0)N(R21)- o R26C(0)(CH2)mN(R21 )-. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula IC, El anillo es maJeimida, succinimida o triazina-diona.
En otras, el anillo es succinimida-1 ,4-diilo, maleimida-1 ,4-diilo, imidazolidin-2-ona-1,3-diilo, imidazolidin-2,4,5-triona-1,3-diilo, [1 ,2,4]triazolidin-3,5-diona-1 ,4-diilo o 2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona-4,6-diilo. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos que tienen la Fórmula II: II Estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, solvatos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: G es un carbociclilo de C3-10, heterociclilo monocíclico de 5-8 miembros, o heterociclilo bicíclico de 8-11 miembros, que contienen 1 o más heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S; en donde G se sustituye por uno o más R1, R2 o R3; X' es CR' = CR', CR' = N, NR', CR'2, O o S; Ar es fenilo, naftilo, quinolina, isoquinolina, tetrahidronaftilo, piridinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzimidazol, benzofurano, indanilo, indenilo, indol, o la estructura -(Y')-(a(quilo de C0_3)-(arilo de C6-io), cada uno se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R4; Y' está ausente o es -O- o -NH-; L es una unión covalente o una cadena de carbono de C-i.-io ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan independientemente de manera opcional po¡ heteroátomos elegidos a partir de O, NR y S(0)m; y en donde L se sustituye opcionalmente con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilos de Ci_4 ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos por uno o más de F, Cl, Br o I; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; Q es hidrógeno, -NR'R', cicloalqu ilo, arilo, heterociclilo, alcoxi de C-i-6, alquilo de Ci.6-S(0)m, o fenil-S(0)m, en donde el cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alcoxi de C1-6, alquilo de C -6-S(0)m, o fenil-S(0)Tl se sustituye cada uno opcionalmente con uno o más R27; cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de C-t-6 sustituido o sin sustituir; cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_8 sustituido o sin sustituir, (alquilo de C0-4)-(arilo de C6-io) sustituido o sin sustituir o (alquilo de Co-4)-(heterociclilo de 5-10 miembros) sustituido o sin sustituir; cada R1 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, -C(0)R, -C(0)NR2, -C(0)OR, -NR'R', -OR, -SiR3, -S(0)mR, alquilo de Ci-io lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-10 o alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3.10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5-8 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m; cada R2 y R4 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, alquilo de C -6 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, arilo de C6-io sustituido o sin sustituir, heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, -OR', -OR6, -C(0)R\ -C(0)OR\ -C(0)NR'2) -NR'2, -N02, -S(0)mR", -NR'S02R", -NR'C(0)NR'R', -NR'C(S)NR'R\ -NR'C(0)OR' o -S02NR'2; cada R" es alquilo de C1-8 independientemente sustituido o sin sustituir, (alquilo de C0-4)-(arilo de C6.10) sustituido o sin sustituir o (alquilo de C0-4)-(heterocicl ilo de 5-10 miembros) sustituido o sin sustituir; cada R3 es independientemente H, arilo de C6-i0 sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m, cicloalquilo de C3.i2 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5-i2 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-20 sustituido o sin sustituir, alquilo de C -8 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, R20C(O)N(R21)-, R220-, R23R24NC(0)-, -R26(CH2)mC(0)N(R21)-, R26C(0)(CH2)mN(R21)-, alquenilo de C2.8 sustituido o sin sustituir o alquinilo de C2-8 sustituido o sin sustituir, en donde uno o más grupos metileno del aíquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8 o alquinilo de C2-8 se reemplazan opcionalmente por O, NH o S(0)m; R6 es un alquilo de C1-6 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente y sustituido opcionalmente con R26; cada R26 es independientemente ciano, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o mono- o d i - (a I q u i i o de C0-4)amino halogenado de manera opcional parcial o completamente; R20 es alquilo de Ci- 0 ramificado o no ramificado, halogenado de manera opcional parcial o completamente, fenilo, piridinilo, OR' ó NR"'?; R21 es hidrógeno o un alquilo C1-4 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente; y cada R22, R23 y R24 es independientemente hidrógeno, alquilo de C -6 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por carbonilamino-mono- o di-alquilo de C-i_3 o amino-mono o dialquilo de C1-3 o en donde el alquilo de C1-6 se halógena de manera opcional parcial o completamente y se interrumpe parcialmente por uno o más O, N o S, fenilo, piridina, mono- o dialquilo de C0-.i ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente y alquilamino; o R23 y R24 tomados juntos forman opcionalmente un anillo heterocíclico o heteroarilo; y cada R es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, -C(0)R\ -C(0)NR,2, -C(0)OR', -OR", -NR'R', -S¡R'3, -S(0)mR\ alquilo de C-i_io lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-10 - alquinilo de C2-10. cicioalquilo de C3.10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5-8 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros sustituidos o sin sustituir, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula II, el compuesto en una concentración de 10 µ? inhibe la liberación de TNFa inducida a partir de una célula por aproximadamente 50% o mayor de 50%. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula II, G es fenilo, naftilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo, benzocicloheptenilo, indanilo, indenilo, benzofuran-3-ona; pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolonilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolio, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazoülo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofeniio, benzoxazolonilo, 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- onilo, benzodioxolilo, benzo[1 ,3]dioxo-2-onilo, tetrahidrobenzopiraniio, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, ftalimidilo; pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazin ilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametilensulfoniso, tetrametilensulfoxidilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazo!inilo, tetrahidropiridini!o, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolini!o, tiomorfolinilo, tiazoiidinilo, dihidrooxazinilo, dihídropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxanilo o ditianilo. En otras modalidades de los compuestos de la Fórmula II, G es fenilo, naftilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo, benzocicloheptenilo, ¡ndanilo, indenilo o benzofuran-3-ona, o 4H-benzo[1 ,4]oxazina-3-ona. En aún otras, G es pirazolilo, piridinilo, piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinoilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazol ilo , benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofeniio, benzoxazolonilo, benzo[1,4]oxazin-3-onilo, benzodioxolilo, benzo[1,3]dioxol-2-onilo, tetrahidrobenzopiranilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo o ftalamidilo. En aún otras, G es pirrcüdinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinílo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametílensulfonilo, tetrametilensulfoxidilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, tetrahidropiridinilo, h o m o p i p e r id i n i I o , p i r ro I i n i I o , tet ra h id ro p i ri m i d i n i I o , decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, tiomorfoliniio, tiazolidinilo, dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxaniío o ditianilo. En ciertas modalidades, G es fenilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolonilo, tiazolilo, bxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo o piridinilo. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula II, Ar es indazolilo, isoindolilo, pirazolilo, imidazolilo o imidazolonilo. En algunas modalidades, Ar se sustituye con al menos un R4. Alternativamente, Ar es indazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más de R4. En aún otras modalidades, Ar es fenilo o naftilo. En algunas de tales modalidades, Ar se sustituye con al menos un R4. En aún otras modalidades de los compuestos de la Fórmula II, Ar es -(Y')-(alquilo de C0-3)-(arilo de C6- 0). En algunas de tales modalidades, Ar se sustituye con al menos un R4. En otras, el arilo de Ce 10 es fenilo o naftilo. Alternativamente, Y' es -NH-. En ciertas: modalidades de los compuestos de la Fórmula II, uno o más grupos metileno de L se reemplazan independientemente por heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S(0)m. En otras. L es una unión, un alcoxi de C1-C9, -C(0)0-, -NH- u -O-..
En algunas de tales modalidades de los compuestos de la Fórmula II, Q es hidrógeno, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, benzimidazolilo, furanilo, tienilo, piranilo, naftilpiridinilo, pirazinilo, pirazolüo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolo[3,4-b] p i ri m i d ? n i lo , purinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, tubercidinilo, oxazo[4,5-b]piridinilo o imidazo[4,5-b] p i ri d i n i 1 o ; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,3-dioxoianona, 1 ,3-dioxanona, 1 ,4-dioxanilo, morfolino, sulfóxido de tiomorfolino, tiomorfolinsulfona, piperazinilo, piperid inilo , piperidinonilo, tetrahidropirimidon:io, ciclohexanona, ciclohexanolol, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno , pentametilensulfona, sulfuro de tetra etileno, sulfóxido de tetrametileno o tetrametilensulfona, alcoxi de C -6l amina secundaria o terciaria en donde el nitrógeno amino se une covalentemente a alquilo de C-i-3 o alcoxialquilo de Ü-1-5, fenilamino; alquilo de C1-6-S(0)m o fenil-S(0)m. En algunas de tales modalidades, R27 es alquilo de C -6, alcoxi de Ci.6, hidroxiamino, heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, mono- o di-(alquilo de C -3)amino, mono-o di-(fenilalquilo de C -3)amino, alquilo de 0-1 -6-8(0)™, fenil-alcoxi de C1-3 o fenilamino en donde el anillo fenilo se sustituye opcional mente con uno o dos halógenos, alquilo de C1-6 o alcoxi de C-i-6. En otras modalidades de los compuestos de la Fórmula II, Q es hidrógeno, sulfóxido de tiomorfolino, tiomorfolinsulfona, piperazinonilo, oxazepi ilo, diazepinonilo, imidazolilo, piridinilo o morfolino. En aún otras, Q es morfolino, piperazinilo, pirimid'milo o piridinilo. En algunas de tales modalidades, R27 es -C(0)OR', -NR'R', alquilo de C1-10 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o sin sustituir, o heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. Por ejemplo, Q es pirimidinilo, y R27 es -NR'R' o heterociclilo de 3-11 miembros saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. Alternativamente, Q es piridinilo y R27 es -NR'R', alquilo de C1-6 sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o. insaturados, sustituidos o sin sustituir, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula II, cada R' es independientemente: alquilo de C3.10 ramificado o no ramificado, halogenado de manera opcional parcial o completamente, y opcionalmente sustituido con uno a tres de cicloalquilo de C3.10, hidroxifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazoliio, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 5 halógenos, alquilo de Ci-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de Cs-s, hidroxi, ciano, alcoxi de Ci-3, el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente y NH2C(0) o mono- o d i -( a I q u i I o de Ci-3)aminocarbonilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biclc!ohexanilo o bicicloheptanilo, los cuales se halogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionairnente con uno a tres grupos alquilo de d-3 haiogenados de manera opcional parcial o completamente, ciano, hidroxilalquilo de 01-3 o arilo, o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo en donde uno a tres grupos metileno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; alquenilo de C3-i0 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, y sustituido opciona jmente con uno a tres de alquilo de C-i-5 ramificado o no ramificado, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazmüo, pirrolilo, imidazolilo, pirazoliio, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo; cada uno de los antes mencionados está de manera opcional, parcial o completamente halogenado, alquilo ramificado o no ramificado de C-|_6 de manera opcional parcial o completamente halogenado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, hidroxilo, ciano, alcoxi de Ci-3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, NH2C(0) o mono- o d i- ( a l q u i I o de Ci_3)aminocarbox¡!o; y en donde el alquenilo de C3_i0 ramificado o no ramificado se interrumpe opcionalmente por uno o más O, N o S(0)m; ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo o bicicloheptenilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de ,..¿; ciano, F, O!, Br o I ; metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o propoxicarbonilo; sililo que contiene grupos alquilo de C-i_4 independientemente ramificados o no ramificados halogenados de manera opcional parcial o completamente; alquilo de C2-6-C(0) ramificado o no ramificado, S de C2~6 ramificado o no ramificado, -S(O) de C2_6 ramificado o no ramificado, -S(0)2 de C2-e ramificado o no ramificado; alquinilo de C2-6 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, en donde uno o más grupos metileno se raemplazan opcionalmente por O, NH y S(0)m y en donde el grupo alquinilo se sustituye de manera opcional independientemente con 0-2 grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo, uno o más alquilos de Ci-4 ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazoiiio, o alquilamino de C-i_4 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno. En otras modalidades de los compuestos de la Fórmula II, cada R1 es independientemente alquilo de ?ß.-?? ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, y sustituido opcionalmente con uno a tres de cicloalquilo de C3-10. hidroxifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinllo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 5 halógenos, alquilo de C-i-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, cicloalquilo de C3_8, cicloalquenilo de C5-8, hidroxi, ciano, alcoxi de C-|_3 el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente y NH2C(0) o mono- o d i- ( a I q u i I o de Ci_3)aminocarbonilo. Por ejemplo, cada R es independientemente alquilo de C3-1o ramificado o no ramificado. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula II, cada R3 es independientemente hidrógeno o fenilo, naftilo o heterocicl ¡lo , cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con 1-3 de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-pin olidin-diona, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazoiilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, benzimidazolMo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazoli!o, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, cinnolinilo, pterindinilo, ftalazinilo, naftilplridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo, indazolilo, alquilo da Ci-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, bicsclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenilalquilo de C -5, naftilalquilo de C -5, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de C-i-3 halogenado as manera opcional parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, heterocicl iloxi , nitro, amino, mono- o d ¡-(alquilo de Ci-3)amino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino, NH2C(0), un mono- o di-(a!qu ilo de C1-3)aminocarbonilo, alquilo de C-i-5-C(0)-alquilo de C1-4, aminoalquilo de Ci_5, mono- o d i - ( a I q u i I o de Ci-3)amino-alquilo de Ci.5, amino-S(0)2, di-(alquilo de C1.3)amino-S(0)2, Realquilo de C1-5, R8-alcoxi de C1-5, R9-C(0)-alquilo de Ci-5, R10-alquilo de C -5(R11)N, carboxi-mono- o d i - ( a l q u i I o de C-i-5)am¡no; un ariic fusionado seleccionado a partir de benzociclobutanilc, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, ben ocicloheptanilo y benzocicioheptenilo o un heterociclo fusionado seleccionado a partir de ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, ciciohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclopentanoindol, ciclohexanoindol , ciclobenzimidazol, ciclopentanoimidazol, ciciohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; en donde el arilo fusionado o el anillo heterocíclico fusionado se sustituye independientemente de manera opcional con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinile, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-diona, imidazolilo, pirazoülo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, isotiazolilo, alquilo de C1-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional, parcial o completamente, ciano, alcoxi de Ci-3 halogenado de manera opcional, parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, heterocicüioxi, heteroariloxi, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de Ci_3)arr¡ino, fenilamino, naftilamino, heterocíclico o heteroarilamino, NH2C(0), un mono- o di-(alquilo de Ci-3)aminocarbonilo, alquilo de C1-4-C(0), alquilamino de C -5-S(0)2, mono- o d i - a I q u i I o de C1-3)amino-alquilo de C1-5, Realquilo de C1-5, R 3-alcoxi de Ci_5l R14-C(0)-aIquilo de C -5, Realquilo de C1-5(R16)N: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicioheptanilo, los cuales se halogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C-i-3 halogenados de maniera opcional parcial o completamente, ciano, hidroxilalquilo de C -3 o arilo; o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, ciclohepta n ilo , biciciopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo en donde uno a tres grupos metiieno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicíoheptadienilo, biciclohexenilo, bicicloheptenilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C1-3; alquilo de C -4 o alquilen-fenilo-C(0)-alquilo de C0-4 ramificado o no ramificado, alquilo de C1-4 o alquilen-C(0)-alquilo de C0-4 o alquileno ramificado o no ramificado, alquilo de C1-4 ramificado o no ramificado, alquil-fenil-S(0)m-alquilo de C0-4 ramificado o no ramificado; alquilo de Ci_6 ramificado o no ramificado o alcoxi de C-i-6 ramificado o no ramificado cada uno es halogenado de manera opcional parcial o completamente u opcionalmente sustituido con R17; alquilo de Ci-6 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido con ORld; amino o mono- o dialquilamino de C-¡-C5 ramificado o no ramificado, opcionalmente sustituido con R19; ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, los cuales se halogenan de manera opcional parcial o completamente y se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de C-¡_3 halogenados de manera opcional parcial o completamente en donde uno a tres grupos metiieno en el anillo se reemplazan independientemente por O, S(0)m, CHOH, C = 0, C = S o NH; R20C(O)N(R21)-, R22-, R23R24NC(0)-, R26(CH2)mC(0)N(R21)- o R26C(0)(CH2)mN(R21)-; alqueniio de C2-6 sustituido por R23R24NC(0)-; una cadena de carbono de alquinilo de C2-6 ramificada o no ramificada ha'ogenada de manera opcional parcial o completamente, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por O, NH y S(0)m o S y en donde el grupo alquinilo se sustituye de manera opcional independientemente con 0-2 grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo, uno o más alquilos de O -¡ .4 ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazin ilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o alquilamino de Ci-4 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o benzoilo o naftoilo; y en donde cada R7, R8 , R9, R 0, R 2, R13, R14, R15, R17, R19 y R25 es independientemente ciano, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o mono- o di-(alquilo de C0-4)amino halogenado de manera opcional parcial o completamente; cada RM y R16 es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-4 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente; y R 8 es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci_4 ramificado o no ramificado sustituido de manera opcional independientemente con oxo o R25. En algunas de tales modalidades de los compuestos de la Fórmula II, cada R3 es independientemente fenilo, naftilo o heterocicl ¡lo , cada uno de los cuales se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcíonalmente con 1-3 de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-diona, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, i n d o I i I o , benzimio'azolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisooxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, cinnolinilo, pterindinilo, ftalaziniio, naftilpiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo, indazolilo, alquilo ramificado o no ramificado de Ci-6 el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenilalquilo de C-i-5, naftilalquilo de Ci-5, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de C1.3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, feniloxi, naftiloxi, heterocicliloxi, nitro, amino, mono- o d i- (a l q u i I o de Ci-3)amíno, fenüamino, naftilamino, heterociclilamino, ,NH2C(0), un mono- o di-(a!qu¡lo de Ci-3)aminocarbonilo, alquilo de C1.5-C(0)-alquilo de Ci-4, aminoalquilo de C1-5, mono- o di-(alquilo de C -3)amino-alquilo de 01-5, amino-S(0)2, d i ( a I q u i I o de Ci-3)amino, -S(0)2, R7-alquilo de C1-5, R8-alcoxi de d-5, R9-C(0)-alquilo de C-i-5, R -alquilo de C1-5(R )N, o ca rboxi-mono- o di-(aiquilo de Ci-5)amino. En otras, cada R3 es fenilo, piridazinilo o piridilo, cada uno de los cuaies se halógena de manera opcional parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con alquilo de C1-6 ramificado o no ramificado el cual se halógena de manera opcional parcial o completamente, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de C1-3 halogenado de manera opcional parcial o completamente, nitro, amino, mono- o d i - (a I q u i I o de Ci-3)amino; alquilo de C-i_6 o alcoxi de C1-6, cada uno halogenado de manera opcional parcial o completamente o sustituido opcionalmente con R17, amino, OR 8, mono o di-alquilamino de C -5 opcionalmente sustituido con R19; R20C(O)NR(R21)-, R220-, R23R24NC(0)-, R26(CH2)mC(0)N(R21)- o R26C(0)(CH2)mN(R21)-. Por ejemplo, R3 es fenilo o toliío. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula II, X' es NR\ CR' = N o CR' = CR\ De acuerdo con aún otro aspecto de la invención, se proporcionan los siguientes compuestos, incluyendo los ejemplos representativos de ¡os compuestos de la Fórmula IA, IB, IC e II: (5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 1 H-indazol-3-carboxílico; 3-ter-Buíii-5-fenil-1 - p-tolil-1 ,6-dihidro-imidazo[4, 5-cjpirazol; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - i!]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-2-[4- (2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acet amida; N-(5-ter- BL'í¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-mo rfolin-4-il-pirim id in-4-iloxi)-naft alen- 1-il]-2-oxo-acet amida; N-(5-ter-Butil-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Buiil-2-hidroxi-3-metil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il~etoxi)-naftalen-1 -il]~2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-met¡l-fenii)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- nafta I en- 1 -si]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter~Butil-3~cloro-2-metoxi-fenil)-2~[4-(2-morfolin-4-ii-etoxi)-naftalen-1-il]- 2- oxo -aceta mida; N-(5-ter-Bütil-2-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[7-cloro-4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1 -i I] -2 -oxo -a ceta mida; 5-ter-Butil-N-ciclopropil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-ilJ-2-oxo-acetilamino}-benzamida; N-[5-ter-Buiil-2-metoxi-3-(piperidin-1 -carbonil)-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; 5-ter-Buti!-2-hidroxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-benzoico; N-(2-Bencensulfonil-5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfoiin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; 2-(5-ter-But¡l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; 1-B ¡ciclo [2.2.1]hept-2-il-5-f en Mam ino-3-p-tol ¡1-1 ,3-d i h i d r o - i m i d a z o [ 4 , 5 - b ] p i r ¡ d i n - 2 - o n a ; 3-p-Tolil-5-p-tolilamino-1 ,3-d¡h¡dro-imidazo[4,5-b]p¡ridin 2-ona; 1-Bi.ciclo[2.2.1]hept-2-il-3-p-tolil-5-p-tolilamino-1 ,3-dihidro~imidazo[4,5-b]pir¡d¡n-2~ona; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2,2-difluoro-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi j-naftalen - 1 - il]-acetamida; N-(5-ter-Büíil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-N'-naftalen-1-il-oxalamida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[(Z)-h¡droxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[(Z)-metox¡¡m¡no]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1 - il]-acetamida; 2-(5-ter-B ti I -2- p-to I i I -2 H - p i razo I -3 -i lamino)- 1 -[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-etanol; 1 - (3-ter-Butil-fenil)-4-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-[1 ,2 ,4]triazol¡d in-3,5-diona; 4~(3-ter-Butil-fenil)-1 - [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-[1 ,2,4]triazoliri;n 3,5-diona; metiléster dei ácido (E)-3-(5-ter-butil-3 metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-3-[4-(2-morfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1-M]-acrílico; N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-{3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-nafta len-1 -i I] -2 ,5-d ioxo-2 , 5-d ¡h id ro-pi rrol- 1 - il}-f en il )- metansulfonamida; N-(5-ter-BuLÍI-2-metoxi-3-{3-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-nafialen-1-il]-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il}-fenil)-metansulfonamida; N-(5-ter-Buíil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-2-[4-(2-morfolin-4-iI-etoxi)-naftalen-1 -il]-acetamida; N-(5-ter-B uíil-3-metan su Ifon ¡lamín ?-2-metoxi-fenil )-2-oxo-2-[4-(2-piperidin-1 -il-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -il]-acetamida; 3-ter-Buti!-1-p-tolil-5-(3-trifluorometil-fenil)-1 ,6-dlhldro-imidazo[4,5-c]pirazoS; (5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-Morf !in-4-il-etil)-1 H-lndazol-3-carboxílico; N-[4-(2~Morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-2-(2,4,6-trimetil-fenil )-a ceta mida; (5-ter-Butil-2-p-tolil~2H-pirazol-3-il)~amida del ácido 1-fenil-ciclopropancarboxílico; N-[5-ter-Butil-2-(2,5-difluoro-fenil)-2H-pirazoI-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-n afta i en -1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-8util-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-(4-metoxi-naftalen-1 - il)-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-Bütil-2-(3-cloro-benzoil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-r;aftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-Butil-2-(3-metansulfonil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; tert-butiíéster del ácido 4-[(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-metil]-piperidin-1-carboxílico; N-[3-(Ber¡censulfon il-carbamoilmetil-amino)-5-ter-butil-2-metoxi-f en il]-2-n¾íí alen-1 -il-2-oxo-acet amida ; N-(3-ter-Buíil-isoxazol-5-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; metiléster del ácido N-(5-ter-butil-3-etansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-hiorfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-succinámico; 2-(2-Benzii»5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-N-[4-(2-morfolin-4-il-e tox i )-naft alen-1 - il]-2-oxo-acet amida; N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin- 4- il-pirimidin-4-ilarnino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-amida del ácido - ter-butil-2-(3-cloro-fenil)-2H-p¡razol-3-carboxílico; 2-(3-Bromo-4-metoxi-fenil)-N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-a ceta mida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[3-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acetam¡da; (5-ter-buíii--2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-(2,2-dimetil-prop¡l)-amina; 2-(4-Benci¡oxi-fen¡l)-N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-acetamida; N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-hidroxi-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-acetamida; N-[5-ter-butil-2-(4-sulfamoil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4- (2-morfolin-4-il-etoxi) - naftalen-1 - il-2-oxo-acetamida; 5-ter-Butii-2-metoxi-3-(1 - naftalen-1 -il-3,5~dioxo-[1 ,2,4]triazolidin-4-i()-benzamida; 2-(4-Bromo-naftalen-1 -il)-N-(5-ter-butiI-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-acetamida; 5-ter-Butil-2-hidroxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il] -2-oxo -acet i lamino}-benza mida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-hidroxi-2-(4-metoxi-n afta len-1~il)-acetam ida; N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(6-morfolin-4-ilmetU-piridin-3-il)-naftalen-1 - il]~2-oxo~acetamida; N-(5-ter-buiil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-metilamino-pmmidin-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo~acetamida; N-(5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-dimetilamino-pirimidin-4-iiamino )-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ii)-2-oxo-2-{4-[2-(1-oxo-1 4-tiomorfolin-4-il)-etoxi]-naftalen-1 - il}-acet amida; metiléster del ácido 5-ter-butil-3-{2-[(Z)-hid roxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-eiox¡)-naftalen-1 -il]-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; N-[5-ter-Bü¡;il-2-(3-metansulfonil-fenii)-2H-pirazol-3-ilj-2-hidroxi-2-[4-(2-motfo!;n-4-íl-etoxi)-naftalen-1 -i l]-a cet amida; N-(5-ter-But¡l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-{4-[2-((2R,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etoxi]-naftalen-1 - il}-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(6-morfolin-4- ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-2-oxo-acet amida; N-(5-ter-Büíil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[7-cloro-4~(2-morfolin--4-:l-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetam ida; N-(5-ter-Buxil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - ii]-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-metox¡-fenil)-2-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; 5-ter-Buíil-N-ciclopropil-2-metoxi-3-[2-(4-metoxi-naftalen-1-il)-2-oxo-acetilamino]-benzamida; 4-ter-Buti!-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi )-n afta I en- 1 benzamida; N-(2-Aceiil 5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4 il-etoxi)-naftalen-1 í'j-2-oxo-acetamida; 5-ter-B útil- N-ciclopropil-3-{2-h id razón o-2-[4-(2~mo rfoli n- 4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-acet¡lamino}-2-metoxi-benzamida; N-(5~ter-Butil-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(4-rnetoxi-naftalen-1-il)-propionamida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2-fenil-acetamida; N-(5-ter-Buíil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-hidrazono-2-[4-(2-rnorfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-acetamida; (5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2,3 dihidro-indol-1-carbo ílico; N-(3,4-Di"netil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen 1 -il]-2-oxo-a ceta mida; N-(5-ter-But¡l-2-ciclohex¡l-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-n ftalen-1 ~¡l]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-acetamida; N-(5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-oxo-2-(4-piridin-3-il-naftalen-1 -il)-acetamida; N-(5-ter-Butil-isoxazol-3-il)-2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-acetamida; N-(5-ter-Bu il-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-dietilamino-etoxi}-r,aftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Bui:il-2-p-toiil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2-{4-[2-(3-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-etil]-naftalen-1-il}-acetamida; 5-ter-Buti!~N-etil-2-metoxi-3-[2-(4-metoxi-naftalen-1 -il)-2-oxo-acetilaminoj-benzamida; N-(5-ter-Buiil-2-metoxi-fenil)-2-oxo-2-{4-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pindin-3-il]-naftalen-1 - il}-acet amida; 5-ter-Buíí!-3-eíansulfonilamino-2-metox¡-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-benzamida; 2-(5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-ii)-2-oxo-N-m-tolil-acetamida; N-(2,5-Dir;~etil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-a ceta mida; (5-ter-Butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naf talen - 1 - il]-2-oxo-acetilamino}-fenil)-amida; 2-(4-Bromo-fenil)-N-(5-ter-butil-2-metoxi-fenil)- acetamida; N-(3-Amino-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-oxo-2-{4-[2-((S) 1-fenil-etilamino)-pirimidin-4-ilamino]-naftalen-1-il}-acetamida; 5-ter-Butil-3-[1 -(2,3-dimetil-fenil)-3,5-dioxo-[1 ,2,4]triazolidin-4-ii]~2~metoxi-benzamida; N-(5-ter-Buiil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-naftalen-2-il-acetamida; 5-ter-Butil-2-metoxi-3~{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-scetilamino}-benzamida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-metoxi-2-(4-metoxi-naftalen-1 -il)-propionamida; 5-ter-BL !'-2-metoxi-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-ilmetil]-3-nitro-benzamida; N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-nafta len-1 -il]-2-oxo-acetilamino}-fenil)-benzamida; N-(5-ter-Buiil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(2,5-difluoro-fenil)-acetamida; N-(3,5-Di-ter-butii-2-metoxi-fenil)-2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-acetamida; N'-fl-ÍS-ter-Butil^-metil^H-pirazol-S-ilcarbamoi -l-^-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-met-(E)-iliden]-hidrazincarboxamida; N-[2-(4-Amino-fenil)-5-ter-butil-2H-pirazol-3-il]-2-hidroxi-2-[4-(2-morfo!in-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-a ceta mida; amida dei ácido 5-ter-butil~3-{2~[(Z)-metoxiimino]-2-[4 (2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-acetilamino}~tiofen-2-carboxílico; (5-ter-But¡l-2-metoxi-3-{3-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il}-fenil)-amida del ácido etansulfónico; 5-ter-Bu il-N-ciclopropilmetil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-ii-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilarnino}-benzamida; (5-ter-Bul:i¡-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-fluoro-1H-lndazol-3-oarboxíl¡co; N-[5-ter-Buiil-2-metoxi-3-(2-metoxi~acetilamino)-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; 7-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-9-p-tolil-2-p-tolilamino-7,9-dihidro-purin-8-??e; N-(5-ter-Bunl-2-¡sopropoxi-3-metansulfonilamino-fenil)-2-[.4-(2-morfol¡n-4-i!-eJcoxi)-naftalen-1 -ü]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-Butil-2-(3,4-dimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; 3-ter-butil-1 - (3 ,4 -d icio ro-f e n i I )-5-f en i i - 1 ,6-dihidro-imidazo[4,5-c]p¡razcl ; N-(5-ter-Buíil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2-[4-(2-tiomorfolin-4-il-etoxi)-nafta!en-l-il]-acetamida; (5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ii)-amida del ácido 5-nitro-1H-pirazol-3-carooxíl¡co; N-{5-ter 3ul;il-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-dimetilamino-pirimidin-4-ilamino)-nafta!en-1-il]-2-oxo- acetamida; 1- (2-Amino-4-ter-butil-6-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo acetilamino}-fenil)- iridinio; N-(5-ter-Buiil-2-isopropoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - i!j-2-oxo-a ceta mida; N-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2,5-bis-trifluorometil-benzamida; 2- (ter-buiii-dimetil-silaniloxi)-N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il )-2-(4-metoxi-fenii)-acetamida; N-(5-ter-Buti[-2-m-toli.l-2H-pirazol-3-il)-2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-iiiorfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-acetamida; 5-ter-Butl!-2-metoxi-3-[2-(4-metoxi~naftalen-1 - il)-2-oxo-acetilaminoj-benzamic!a; N-(5-ter-Buiil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2-fenil-acetamida; 5-ter-Bufii-2-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡]]-2-oxo-acetilam¡no}-benzamida; metiléster del ácido (E)-3-(5-ter-butil-3-etansulfonilamino-2-metoxi-fen¡lcarbamoil)-3-[4-(2-morfolin-4-ii-etoxi )-naf talen- 1 - ilj-acrílico; 1 -I sopropii-3-fen¡l-5-fenilamino-1 ,3-dih id ro-im id azo [4,5-bjpiridin-2-ona; N-(5-ter-Buíil-isoxazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; 2-(2-Benzil-5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-[(Z)- hidroxiimino]-N~[4-^2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-acetamida; 2- (5-ter-Buti!-2-metoxi~fenil)-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Quíil-2-p-tolil-2H-pirazol-3--il)-2-(2,4-dimetoxi-fen¡l)-acetamida; metiléster del ácido (5-ter-butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2 morfolin-4-il-etoxi)-n italen-1 -il]-2-oxo-acetilamino}-fenil)-carbámico; adamantan-1 -ilamida del ácido 3-ter-butil-5-{2-[4-(2 morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-pirazol-1-carboxílico; 3- ter-buíü-5-fenil-1 - (4-trif luorometil-fen ¡I)- 1 ,6-dihidro-imidazo[4,5-c]pirazol; N-(5-ter-butil-2-metoxi-3-{3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-nafta len- 1 -il]-2,4,5-í rioxo-imidazol ¡din- 1 - il}-f en il)-metansulfonamida; 3-ter-butil-1 -(3-cloro-fenil)-5-fenil-1 ,6-dihidro-imidazo[4,5-c]pirazol amida del ácido 5-ter-butil-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; 2-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pira'zol-3-il)-2-hidrox¡-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-{4-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etil]-naftalen-1 -il}-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Bu ¡l-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il- etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-a ceta mida; N-[5-ter-Butil-2-metoxi-3-( ropan~1 - sulfonilamino)-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-ii-e†oxi)-naftalen-1 - il]-acetarnida; tert-butiiamida dei ácido 3-ter-butil-5-{2-[4-(2-morfolin 4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-pirazol-1-carboxilico; 1- (5-ter-Bu;il-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-(2,3-diclorofenil)-3'-(eti!é&ter del ácido carbámico)-urea; 2- (3,5-DiflLioro-fenil)-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; amida dei ácido 3-ter-butil-5-{2-[4-(2-morfoiin-4-il etoxi)-naftalen-1 -i!]-2-oxo-acetilam¡no}-pirazol-1 - carboxílico; N-Alil-5-ter-butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1 -il]-2-oxo-gcetilamino}-benzamida; N-(5-ter-Buül-isoxazol-3-il)-2-[(Z)-metoxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-acetamida; 3- (5-íer-But¡Í-2-metii-2H-pirazo!-3-il)-1-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-ii]-pirrol-2,5-diona; 2-(5-ter-Buíil-2-met¡l-2H-pirazol-3-¡l)-2-[(Z)-hidroxiimino]-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-acetamida; 3-te r-buti I -5-o-tol il- 1 -p-tolil-1 ,6-dihidro-imidazo[4,5-cjpirazol; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-p¡razol-3-il)-2-[(E)-hidroxiimino]-2-fenil-acetam¡da; N-(5-ter-2uíil-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-fenil-acetamida; N-(3-Acetilamino-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-na ftalen - -il]-2-oxo-acetamida; (5-ter-Buü¡-3-m6tansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-am¡da del ácido 1 H-lndazol-3 -carboxilico; 5-ter-BuíiÍ-2-metoxi-N-[4-(2-nnorfolin-4-il-etox'i)-naftal6n- 1- il]-3-nitro-benzarr da; amida del ácido 5-ter-butil-3-{2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfoiin-4-¡l-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -il]-acetilamino}-tiofen- 2- carboxílico; N-[3-(4-Ac til-piperazin-1 -carbonil)-5~ter-butil-2-metoxi-fenil]-2-[4-(2-morfolin--4-il-etoxi)-naftalen-1 -il-2-oxo-acetamida; 2-(5-ter-Butii-2-metil-2H-pirazol-3-il)-N-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi)-na taien-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-4-metil-2-p-tolii-2H-pirazol-3-il)-2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il] -aceta mida; 2-[4-(2-Morfolin-4-¡l-etoxi)-nafta!en-1-il]-2-oxo-N~(2-fenil-ciclopropil)-acsíamida; N-(5-ter-Butil-isoxazol-3-il)-2-[4-(6-morfolin-4-i!metil-p¡ridin-3-il)-naftalen-1 -il]-2-oxo~acetamida; N-(5-ter-6ut¡!-2,3-dimetoxi-fenil)-2-[(Z)-hidrox¡imino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-tít i)-naftalen-1 - i I] -a ceta mida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(2-cloro-fenil)-acetamida; N-(5-ter-Buíil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-i!)-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etüj naftalen-1 -il}-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Bu + il-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡!)-2-(1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Bu!il-2-metox¡-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-p¡ridin-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(4-ter-Bu uil-6-t rifluoro metí l-pirim ¡din -2-il )-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naítalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Buíil-2-p-tolil~2H-pirazol-3-il)-2-o-tolil-acetamida; metilamida del ácido 5-ter-butil-3-{2-[(Z)-hidroxümino]-2-[4-(2-morfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; N-[5-ter-B u ti ]-2 - (3 , 5 - d ¡cloro-fe ni! )-2H-pi razol-3-i!]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-{4-[2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etoxi]-naftalen-1 - il}-2-oxo-acetamida; 3-ter-butil- , 5 -d if e n i !- 1 ,6-dihidro-imidazo[4,5-c]pirazol; N-(5-ter-B! il-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-ímidazol-1 - il-eti l)-n afta len- 1 -ilj~2-oxo-a ceta mida; 3-ter-bu†;l-5-(3-cloro-feni!)-1 -p-tolil-1 ,6-dihidro-imidazo[4,5-c]pírazoÍ; N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-fenilmetansulfonilamino-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil~2H-pirazol-3-¡l)-2-oxo-2-[4-(2-piridin-4-il-etox¡)-nafíalen-1 -il]-acetamida; 1-(5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-3-(4-{2-[(piridin-2-ilmetil)- amino]-pirimíd¡n-4-i!oxi}-naftalen-1 - il)-imidazolidin-2,4,5-triona; N-[5-ter-Butil-2-(3-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfo!in-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; (5-ter-Butü-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5 Metoxi-1H-lndazol-3-carboxílico; N-[5-ter-Butil-2-(6-cloro-piridazin-3-i])-2H-pirazol-3-il]-2 [4-(2-morfolin-4-il~etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetam¡da; ?-(5-?TG-?? + ??-2-??-1???-2?-??G3???-3-??)-2-[4-(2-?t??G?????-4-il-etoxi)-naftalen - 1 - il]-2-oxo-acetamída; N-(5-ter-Buíil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(2-metoxi-fenil) acetamida; 5-ter-Butil- -cicloprop¡!-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morf olin-4-il-pi rimid i n -4 -¡lamino )- nafta len-1-il]-2-oxo-acet ¡lamino}- enzamida; etiléster del ácido [(5-ter-butil-2-metoxi-3~{2-[4-(2 morfol¡n-4-il-etoxi)»!iaftalen-1 - il]-2-oxo-acetilamino}-fenil)-metansulfon i l-a mino] -acético; N-(5-ter-ButM-4-metil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-íl]-acetam¡da; N-[5-ter-Bü+il-2-(2,5-dicloro-fenil)-2H-p¡razol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Büíil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-[1 ,4]oxazepan-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; 1 -(5-ter-Butil-2-metoxi-3-benzamida)-3-(4-metoxi-fenil)-3'-(etiléster del ácido carbámico)-urea; N-[5-ter-Butil-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-(4- metoxi-naftalen-1-i¡)-acet amida; N-(5-ter-Buíil-2-p-to!il-2H-pirazol-3-il)-4-c!oro-benzamida; N-(2-Bromo-5-tn'fluorometil-fenil)-2-[4-(2-morfo!in-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡i]-2-oxo-acetam¡da; 3- lsopropil-5-feni!-1-p-tolil-1,6-dihidro-imidazo[4,5-c]pirazol; 3,5-D¡-tcr-butil-1-p-tolil-l,6-dihidro-imidazo[4,5-c]pirazol -ter-Butll-N-ciclopentil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo-acetilamino}-benzamida; 2-[5-ter-Butil-2-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-N-[4-(2-morfol¡n-4-.¡!-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Buí¡l-2-p-toli!-2H-p¡razoi'3-il)-2-(4-metoxi-fenil) 2-oxo-acetamida; 1 ,3-Di-ter-butil-5-fenil-1 ,6-dihidro-imidazo[4,5-c]pirazol; 4- (4-Broí-,;o-naftalen-1 - il)-1 - (3-ter-butil-fenil)-[1 ,2,4]triazol¡din-3,5-diona; N-[5-ter-Butil-2-(morfolin-4-carbonil)-tiofen-3-il]-2-[4-(2-mo rf o ???-4-i l-etoxi)-- r, aftalen-1 - i I] -2-oxo-acetamida; 3-ter-Butil-5-(3-metoxi-fenil)-1 -p-tolil-1 ,6-dihidro-imidazo[4,5-c]pirazol ; N-(5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimid in-4-i!oxi)-n & fí a len-1 - i I] -2-oxo-acetamida; 1 -te r-B u ti ¡ -5-[4-(2-morfolin-4-i l-etoxi )-n afta len-1 -ilamino]-3-p-tolil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 2-[5-ter-3util-2-(3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[(Z)-hidroxiimino]-N-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1 - i I] -a ceta mida; [4-(2-morfo!in-4-il-etoxi)-naftalen-1 - ilmetilj-amida del ácido 5-te r-b uti I -2 - -toIil-2 H-pirazol-3-ca rboxíl ico ; 2-[5-ter-Butil-2-(3-fluoro-fenil)-2H~pirazol-3-il]-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-nafta)en-1 - il}-2-oxo-acetamida; 5-ter-Butii-N-ciclopropilmetil-2-metoxi-3-[2-(4-metoxi-naftalen-1 - il )-2-oxo-a et ¡lamín o] -benza mida; N-[5-ter-Buiil-3-(3,3-dietil-ureido)-2-metoxi-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-Bu il-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(2-Benzil-5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter Butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-2-oxo-2-[4-(2-piperazin-1 - il-etoxi)-naftalen-1 - il]-acetamida; N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirídin -4-ilamino)-naftalen-1 - il]-2-oxo-a ceta mida; isopropsíéster del ácido (5-ter-butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 ~il]-2-oxo-acetilamino}-fen¡i)-carbámico; 1 - (5-ter-Buíil-2-metoxi-fen¡l)-3-[4-(2-dimetilamino-pirimidin-4-ilox¡)-naftalen-1 - il]-imidazolidin-2 ,4,5-triona ; N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirirnidin-4-ilamino)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; 4- (3 -te r- bu tí 1-1 - p-tolil-1 ,6-d¡hidro-im¡dazo[4,5-c]pírazol-5-il)-2-metoxi~fenol; N-(5-ter-Bu;il-2-p-toiil-2H-pírazol-3-¡l)-2-(3,4-dicloro-fenil)-acetam¡da; N-[3-(3-AI il-u reído )-5-ter~butil-2-metoxi-fen il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi) ¦ naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; 5- ter-Butii-N,N-diet¡l-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-ii]-2-oxo-acetilamino}-benzamida; N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-2-[4-(2-[1,4]oxazepan-4-¡i-atox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(3-ter- BLi†il-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen- 1- il]-2-oxo-acetamida; 5-ter~Butil-N-etil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfol¡n-4~il-etox¡)-naftalen-1-il]-acet¡lamino}-benzamida; N-[5-ter-Butil-2-(6-met¡l-piridin-3-il)-2H-p¡razol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen - 1 ~il]~2-oxo-acetamida; N-[5-ter-Butil-2-(4-ureido-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - ii]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-dimetilamino-etlioxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-a ceta mida ; N-(5-ter-Butil-2-metox¡-fenil)-2-oxo-2-[4-(2-piperid¡n-1 -¡l-pirimidin-4-iloxi)- naftalen-1 - i l]-acetam i da; N-[5-ter-Butil-2-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]- 2- [4-(2-m o rfol i n-4- i l-etoxi)- naftalen-1 -il]~2-oxo-acetamida; (5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-amida del . ácido ¡ndazol-1-carboxíl¡co; N-[3,5-Bis-{1 ,1-dimetil-propil)-2-metoxi-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1~il]-2-oxo-acetam¡da; 1 -Benzil-3 -íer-butil-5-fenil-1 ,6-dihidro-imidazo[4,5-c]pirazol; 2-(5-ter-Butil-2-metox¡-3-nitro-fenil)-N-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-l¡]-2-oxo-acetamída; etiléster de! ácido 4~{2-[4-(5-ter-butii-3-metansul fon ¡lamí no- 2-metox¡ -fe nilaminooxalil)-naf talen- 1 - iloxi]-etil}-p¡perazin-1-carbcxílico; 2-Hidroxi-N-(5-isopropil-2-p-toiil-2H-pirazol-3-¡!)-2-[4-(2-morfo 'n-4-il-etoxi)-naftalen-1 - i I] -aceta mida ; 1 - B ¡ciclo [2.2.1 ]hept-2-il-3-fenil-5-fenilamino-1 ,3-dih idro-imidazo[4,5-b]piridín-2-ona; N-(3-Amin -5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-Butil-3-(2-dimetilamino-acetilamino)-2-metoxi-fenil]-2-[4-(2-morfolin -4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-{6-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-nafta len-1 -íl]-3,5-dioxo-2,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-4-il}-fenfl)-metansulfonamida; N-(5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazoi-3-il)-2-[4-(2-morfoIin-4-il-étoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acet amida; (R)-N-(5-ísr-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-hidroxi-2-fenil-acetamida; N-(5-ter-B íil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-2-[4-(2-dimetilamino-eto i)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; 2-(5-ter--Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-[2-(3--Amino-fenil)-5-ter-butil-2H-pirazol-3-¡l]-2-hidroxi-2-[4-(2-morfoíin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -¡l]-acetamida; 2-[5-ter-Butil-2-(3-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-¡l]-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; 1 ,5-Difenii-1 ,6-d¡hidro-imidazo[4,5-c]pirazoi; N-(5-ter-Sutil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-2-[(Z)-hidroxiimino]-2- [4-(2-morfol¡n-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-il]-acetamida; N-(5-ter-B!jíil-3-{2-hidroxi-2-[4-(2-morfolin-4-il-pir¡midin-4-iloxi)-naftaien-1 - il]-etilamino}-2-metoxi-fenil)-metansulfonamida; N-(5-ter-B!.stil-2-p-toli!-2H-pirazol-3-il)-4-cloro-benzamida; N-(5-ter Bu il-2-etox¡-fenil)-2-[4-(2-morfol¡n-4-¡l-etox¡)-naftalen-1 - ii]-2-oxo-acetamida; 2-metoxi-etiléster del ácido (5-ter-butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetilamino}-fen¡l)-carbámico; (R)-N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-metoxi-2-fenil-acetamida; 2-(5-ter-Buíi¡-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-hidroxi-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naítalen-1 - il]-a ceta mida ; 2-Am¡no- -(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2- nafta le n-1 - il-acetamida; N-(5-ter-3Litil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1 - il]-acrilamida; N-(5-ter~Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-imidazol-1-il-etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(4-Bromo--3-trifluoromet¡l-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il] -2-oxo -a ceta mida; 4-(4-Benzi!oxi-fenil)-1 -(3-ter-butil-fen il )-[1 ,2,4]triazolidin-3,5 -diona; N-(5-tsr-Suíil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[8-cloro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-3util-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-cloro-etoxi)-nafia!en-1-il]-2-oxo-acetamida; dimetilamida del ácido 5-ter-butil-3-{2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetilamino}-tiofen-2-carboxí!ico; 1 -(5-ter-Buíil-isoxazol-3-il)-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-imida¿olidin-2,4,5-triona; N-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-i!]-2-oxo-acetamida; 1 - Benzoü - 3-(5-ter-butii-2-metoxi-fen il )-u rea ; etiléster del ácido N'-[1 -(5-ter-but¡l-3-etilcarbamoil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1 - [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - ilj-met-(Z)-iliden]-hidrazincarboxílico; 3-ter-buí:i-5-(3-fluoro-fenil)-1-p-tolil-1 ,6-dihidro-imidazo[4,5-c]pirazol; 2-[3-Bromo-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazci - 3-il)-acetamida; 2- (2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -¡íj-2-oxo-acetamida; N-[5-ter--Üutil-2-(3-cloro-Bencensulfonil)-2H-pirazo!-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; p-toliléster del ácido (5~ter-butil-2-p~tolil-2H-pirazol~3-il)-carbámico; N-(5-ter-3ulil-2-dietilamino-3-metansulfonilamino-fenil)-2-[4-(2-morfoün-4-il-eíoxí)-naftalen-1 - ü]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - i i] -a ceta mida; N-[5-ter- Licil-2-metoxi-3-(propan-1 -sulfon ¡lamino )-f en il]-2-(4-metoxi-naftalen-1 - il)-2-oxo-acetamida; (5-ter-Buíi!-2-metox¡-3-{4-[4-(2-morfolin-4-ii-etoxi)-naftalen-1 -il-3,5-dic o-[1 ,2,4]triazolidin-1 - il}-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico; 3- Amino-5-ter-butii-2-metoxi-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-ilmetil]-benzamida; 2-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-N-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida; 4- (5-ter-B'Jtil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-6-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; N-[5-ter-Gucil-2-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-8u*il-2-metoxi-3-(propan-1-sulfonilamino)-fenil]-2-[4-(2-dimetilamino-pirim¡din-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-fenil-acetamida; N-[5-ter-Bucil-2-metoxi-3-(propan-1 -sulfonilamino)-fenil]- 2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-B util-3-metansu Ifon ¡lamino -2 -metoxi-fenil )-2-{4-[2 -(2, 6-d i metil-morÍOlin-4-il)-etoxi]-n afta I en - 1 - il}-2-oxo-a ceta mida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoxi-naftalen-1 - il)-acetamida; 3-ter-bui;i-1 - ciclohexil-5-fenil-1 ,6-dihidro-imidazo[4,5-c]pirazol; 3-ter-buti!-o-(4-fluoro-fenil)-1-p-tolil-1 ,6-dihidro-imidazo[4,5-c]pirazol; N-(5-ter- uiil-2-metoxi-3-{4-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-3,5-dioxo-[1 , 2 ,4]tr iazo I id i n - 1 - il}-fen limeta nsulfonamida; N-(5-ter-Buíil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2-{4-[2-(3-oxo-piperazin-1-il)-etii]-naftalen-1-il}-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-p-toli!-2H-pirazol-3-ii)-2-oxo-2-[4-(3-piridin-4-il-propoxi)-naftalen-1 - i I] -a ceta mida; N-(5-ter-3uiil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[(Z)-h¡droxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -il]-acetamida; N-[5-ter-Butil-2-(4-metansulfonil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2 [4-(2-morfolin-4-il-e>cxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; tert-butiléster del ácido 2-( 5-te r-b u ti I -2- p-to I i i-2 H pirazol-3-ilcarbamo:!)'2,5-dihidro-pirrol-1 -carboxílico; N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)~naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-Butil-2-(3,5-dimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]~2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Buíil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il -pirid i ?-4-i lamino)-, naftalen-1 - il]-2-:oxo-acetam ida; N-{5-ter- u il-3-[carbamoilmetil-( ropan-1-sulfonil)-amino]-2-metoxi-fenil}-2-naftalen-1-il-2-oxo-acetamida; etiléster de! ácido N'-[1 -(5-ter-butil-2-metil-2H-pirazol-3 ilcarbamoil)-1-[4-(2-íviorfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-met-(Z)-i I id en]-hidrazin carboxílico; 5-ter-Butil-N-ciclopropil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi )- naftalen-1 - il]-acetilamino }-benzamida ; N-[5-ter-Buíil-2-(3-nitro-fen¡l)-2H-pirazol-3-¡l]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetámida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[3-cloro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2-oxo-acetamida; N-(3-Bencensulfonilamino-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; ácido cic'ohexilamida 3-ter-butil-5-{2-[4-(2-morfolin-4-i! etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-pirazo 1-1 - carboxílico; N-[5-ter-Butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-etansulfonilamino)-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]- 2- oxo-acetamida; etiléster del ácido N'-[1 -(5-ter-butil-3-carbamoil-2 metoxi-fenilcarbamoi!)-1 -[4-(2~morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-met-(E)-iliden]-hidrazincarboxilico; 5-ter-Buti¡-2-metoxi-N-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-il]-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzamida; N-(5-ter~Butil-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(4~metoxi-naftalen-1 -il)-acetsrr>ida; 2- dimets(amino-etiléster del ácido (5-ter-buíil-2-metoxi 3- {2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetilamino}-fenil)-carbámico; N-(5-ter- Buíil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenil)-2-[7-f luoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Buíil-¡soxazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pir¡d¡n- 4- ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; 3- ter-butí t-1 - (4-cloro-fenil)-5-fenil-1 ,6-dihidro-imidazo[4,5-c]pirazol ; N-(5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-ii)-2-(4-metoxi-naftalen-1-il)-2-oxo-r<cet amida; 2-[5-ter-Eutil-2-(3,4-dimetil-f©nil)-2H-pirazol-3-il]-2-[(Z)-hidroxiimino]-N-[4-(2-morfoiin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-acetamida; N-(5-ter-Butil-isoxazol-3-il)-2-(4-metoxi-naftalen-1 -il)-2-oxo-acetamida; N-[5-(1 ,1-Dimetil-propil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-2-hidroxi-2-[4-(2-morfclin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - i I]- a ceta mida; N-[5-ter-Bu I-2-(3-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-dimetilamino-pirimidin-4-¡lamino)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-n afta ie n- 1 - i!] - -oxo-acetam ida; N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[2,3-dicloro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2-oxo-acetamida; N-(3-Metansulfonilamino-2-metoxi-5-metil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftaien-1-¡l]-2-oxo-acetamida; etiléster del ácido 4-{2-[4-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H p¡razol-3-ilaminooxaüI)-naftalen-1 - il]-et¡l) piperazin-1 - carboxílico; (1 - Benzil-1 H-benzoimidazol-2-il)-(5-ter-butil-2~p-tolil-2H-pirazol-3-il)-amir!a; N-(3,5-Di-ter-butil-2-hidroxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-ii-etoxi)-naftalen-1 -i!]~2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Bu ii-2-naftalen-1-il-2H-pirazoi-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- aítalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-metoxi-fen¡l)-2-[4~(2-morfol¡n-4-il-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; etiléster dei ácido 4-{2-[4-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H pirazol-3-ilaminooxaül)-naftalen-1-iloxi]-etil}-piperazin-1-carboxílico; 5-ter-Buti! -2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ilam ino)-n afta len-? - il]-2-oxo-acetilamino}-benza mida; N-(5-t6i'-Butil-3-metansu!fonilamino-2-metoxi-fenil)-2-(1 ¦ metil-1H-¡ndol-3-i!)-2-oxo-acetamida; (5-ter-Buiii-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 4-Fenil piperidin-4-carboxílico; 5-ter-Butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-aceti 5mino}-benzam¡da; N-[2-(4-Acetil-fenil)-5-ter-butil-2H-pirazol-3-íl]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-n ftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; 1-(5-ter-Bi.'t¡!-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(2-morfolin-4 il-etoxi)-naftalen-1 -'í]-imidazolidin-2,4,5-triona; N-(5-ter-Butil-2-p-tol¡l-2H-pirazol-3-il)-2-(2,3-difluoro-fenil)-acetamida; N-[5-ter-Buíil-3-(carbamoilmet¡l-metansulfonil-amino)-2-metoxi-fenil]-2-nafiaien-1 - il-2-oxo-acetamida ; N-(5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-meti!-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fen¡l]-2-oxo-acetamida; N-[2-(4-Amino-fenil)-5-ter-butil-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfol¡n-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; feniléster del ácido (5-ter-buti!-2-metoxi-3-{2-[4-(2 morfolin-4-il-etoxi)-naítalen-1 -il]-2-oxo-acetilamino}-fenil)-carbámico; N-(5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftaien-1 - ;!]- a ceta mida; N-(5-ter-Büíii-2-isobutoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -üj- 2-oxo-acetamida; N-(4-ter-Butil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]~2-oxo-acetamida; N-[5-ter-Butil-2-(3-metil-benzoil)-2H-pirazol-3-¡l]-2-[4-(2 morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; amida de! ácido 5-ter-butil-3-{2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4 (2-morfolin-4-il-etov i)-naftalen-1 -il]-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; 1 -(5-ter-Sutil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 - ilj-i;nidazolidin-2,4,5-triona; (S)-N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ii)-2-hidroxi-2-fenil-acetamida; N-[5-ter-Butil-2-(2,3-dimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - ii]-2-oxo-acetamida; N-[5-tert-Butil-2-(4-nitro-fenil)-2H-pirazoi-3-il]-2-[4-(2-morfol'in-4-il-etoxi)-n3ftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; 2-(5-ter-Butil-2-m-tolil-2H-pirazo!-3-il)-N-[4-(2-morfolin- 4- il-etoxi)-naftalen- -il]-2-oxo-acetamida; 2-[(Z)-Hidroxíimino]-N-(3-metansulfonilamino-2-metoxi- 5- metil-fenil)-2-[4-{2-morfoiin-4-il-etoxi)-naftaien-1-il]-acetamida; N-[5-ter-Bulil-2-(morfolin-4-carbonil)-tiofen-3-il]-2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; etiléster aei ácido N'-[1 -(5-ter-butil-2-metil-2H-pirazol-3 ilcarbamoil)-1 - [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-met-(E)- ilidenj-hídrazincar oxílico; N'-[1-(5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-1 -[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-met-(Z)-iliden]-hidrazincarboxamída; N-[5-ter-Butil-2-(3-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo-acetamida; 5-ter-Butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-nafta!en-1 -¡l]-2-oxo-acetilamino}-N-pir¡din-2-¡l-benzamida; N-[5-ter-Buíil-3-(3,3-d¡metil-ureido)-2-metoxi-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; 5-ter-Bu M-3-{2-[7-cloro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -¡l]-2-oxo-acetilamino}-2-metoxi-benzamida; N-(5-ter-Buíil-2~p-to]il~2H-p¡razol-3-¡l)-2-m-toli!~ acetamida; 1-(5-ter-Buíil-2-metoxi-fen¡l)-3-[4-(2-pirrolid¡n-1-il-pirim¡din-4-iíox¡)-n fíalen-1-il]-imidazolidin-2,4,5-triona; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-hidroxi-2-fenil-propionamida; 2-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-N-quinolin-3-il-acetamida; 1-(5-ter-Buíil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-¡l)-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen - 1 · ;l]-imidazolidin-2,4,5-triona; (5-ter-BuTil-2-p-tol ¡1-2 H-pi razo !-3-il)-(3-trif luorometil-benzil)-am¡na; N-[5-ter-Butil-2-metoxi-3-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-2- [4-(2-morfolin-4-il- eloxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-a ceta mida; N-[5-ter-Butil-3-(3-isopropil-ureido)-2-metoxi-fenii]-2-[4-(2-morfol in-4-¡l-etoxi)-naf talen- 1 - i l]-2-oxo- aceta mida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-metoxi-2-(4-me toxi-naftalen-1-il;-acet amida; N-(3-Amino-5-trifluorometü-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; 3-MetiI- 1 ,5~difenil-1 ,6-dihidro-imidazo[4,5-c]pirazol; N-(5-ter-Bu!:il-¡soxazol-3-il)-2-h¡drox¡-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-i!]-acetamida; N-[4-(2- orfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-2-(2-fenil-ciclopropii)-acetamida; 2-{4-[2-(4-Acetil-piperazin-1 - il)-etoxi]-naftalen-1-il}-N- (5-ter-butil-3-metan"uifonilamino-2-metoxi-fenil)-2-oxo-acetam¡da; 2-(1H-lndol-3-il)-N-[4-(2-morfoIin-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-Gutil-2-(3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-iI]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-r!aftalen-1 - il]-2-oxo-a ceta mida; 2-(3-Amino-5-ter-butii-2-metoxi-fenil)-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-Butil-2-(3,4-dicloro-feni!)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-isoxazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-ü- pirimidin-4-ilox¡)-na .alen-1-il]-2-oxo-acetam¡da; N-[5-ter-Butil-2-(2,5-dimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxí)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Sutil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfol¡n-4-il-etoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftaien-1 -il]-2-oxo-acetamida; (5-ter-Buí!i-2-piridin-2-il-2H-pirazol-3-ii)-amida del ácido 1H-lndazol-3-carboxí!ico; N-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenii)-2-(4-metoxi-naftalen-1 -il)-2-oxo-acetamid6 ;. N-[5-(1 ,1-Dimetil-butil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-neítalen~1-il]-2-oxo-acetamida; [5-ter-Butil-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 1 H-indazol-3-carboxílico; [5-ter-B iM-2-(4-hidroxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 1 H-¡ndazo!-3-carboxílico; N'-[1 - (5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1 - [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-met-(E)-iliden]-hid ra zincarb examida; N-(5-ter-Butil-2-p-tol¡l-2H-pirazol-3-il)-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-'! "i!]-oxa lamida; N-(5-ter-Suíil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-metilam¡no-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1-ii]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[(Z)-metoxiimino]-2-[4-(2-rnorfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-acetamida; -ter-Butii-ísl-ciclopropil-3-[2-[(E)-hidroxi¡mino]-2-(4-metoxi-naftalen-1 -il)-acetilamino]-2-metoxi-benzamida; N-(5-ter-But¡l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-{4-[2-(2,6-dimetil-morfol¡n-4-i!)-etoxi]-naftalen-1 -il}-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[8-fluoro-4-(2-morfolir:-4-il-etoxi)-nafta!en-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter- ut¡l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(3-f!uoro-feni!)-acetamida; 5-ter-Butil-N-furan-2-ilmet¡l-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-nafta!en-1 - ¡l]-2-oxo-acetilam¡no}-benzamida; N-[5-ter-6util-2-(3-trifluoromet¡l-benzoil)-2H-pirazol-3-ii]-2-[4-(2-morfolin-4-ii-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-Butil-2-metoxi-3-(propan-1 -sulfon ¡lamino )-fen ¡I]-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; 1-(5-ter-But¡l-isoxazol-3-il)-3-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi)-naíialen-1 - il]-im¡dazolidin-2,4 ,5-triona; 1- (5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazo!-3-il)-3-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1 -íl]-3'-(etiiéster del ácido carbámico)-urea; N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-oxo-2-4-[2-(3-oxo-piperazin-1 -il)-etoxi]-naftalen-1 - il}-acetamida; 2- {4-[2-(4-Acetil-p¡perazin-1-il)-et¡l]-naftalen-1-il}-N-(5-ter-butil-2-p-tolyl-2h- irazo!-3-il)-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Buíil-2-fenilacetil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2-{4-[2-(3~ oxo-piperazin-1-il)-eíox¡]~naftaien-1-¡l}-acetamida; 2-(5-ter-Butil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-i!)-2-[(Z)-hidroxiimino]-N-[4-(?-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-acet amida; N-[5-ter-Butii-2-(3-ureido-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -¡l]-2~oxo~acetamida; N-(5-ter-3util-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[(Z)-metoxiim¡no]-2-i -(2-morfolin-4-¡l-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -¡ I] -a ceta mida; N-[5-ter-Buíil-2-metoxi-3-(3-oxo-piperazin-1 - carbonil)-fenil]-2-[4-(2-morfoiin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; propilamida del ácxido 3-ter-butil-5-{2-[4-(2-morfolin-4 il-etoxi)-naftalen-1 -i!]-2-oxo-acetilamino}-pirazol-1-carboxílico; 5-ter-But.!!-N-ciclopropil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-ii-pirimidin-4-iloxi}-naftaIen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-benzamida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 - il)-etoxi]~ naftalen-1 -il}-2-oxo-acetamida ; N-(3-Amino-5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4 i l-p i ri m id i n-4- i I oxi )- n y fta [e n- 1 - il]-2-oxo-acetamida; 5-ter-Butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-N-pro il-benzamida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazo!-3-il)-2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenii)-acetamida; N~(5-ter-Butil-2-metii-2H-pirazol-3-il)-2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-acetamida; N-(5-ter-Butil~2-p-tolil-2H~pirazol~3-i!)-2-(3-fenoxi-fenil)-acetamida; N-(5-lsopropil-2-metil-fen¡l)-2-[4-(2-morfol¡n-4-il-etox¡)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; 7-lsopropü-9-fenil-2-fenilamino-7,9-d¡hidro-purin-8-ona; piridin-3-ilmetiléster del ácido (5-ter-butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-eíoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetilamino}-fenil)-carbámico; N-(5-ter-Bu til-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-Maítalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(3,5-Di-ter-butil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo-acetam¡da; 2-Am¡no-N -(5-te r-butil-2-p-tol il-2 H-p i razol-3-il )-2-naftalen-2-il-acetaír;!da; N-[5-ter-Butil-2-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-h¡droxi-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -i I]- a ceta mida; 2-[5-ter-Buíil-2-(3,4-difluoro-fenil)-2H-p¡razol-3-il]-N-[4-(2-morfol¡n-4-¡l-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-(3-Amino-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-metilamino-pirimidln-4-ilamino)-naftalen-1 -il]-2~oxo-acetamida; N-(5-íer-B íil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolín-4-il-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-Butil-2-(2,3-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etü i)--naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-[3,5-BÍG-(1 ,1-dimetil-propil)-2-hidroxi-fenil]-2-[4-(2- morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il-2-oxo-acetamida; tert-butilésíer del ácido 4-{2-[4-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilaminooxalil)-naftalen-1-iloxi]-etil}-piperazin-1 -carboxílico; 3-ter-Buí«í-1-naftalen-2-il-5-fenil-1 ,6-dihidro-im¡dazo[4,5-c]pirazo! : 2- B'ifenii-^-il-N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-acetamida; 5-ter-Butií- -isoprop¡l-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-i!]-2-oxo-acetilamino}-benzam¡da; N-(5-ter-Bü,£ÍI-3-dietilaminometil-2-hidrox¡-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naf talen -1 - il]-2-oxo-acetamida; 3- [5~ter-But¡l-2-metoxi-3-(propan-1 - sulfonilamino)-fenilcarbamoil]-1 H-indazol-5-iléster del ácido 6-hidroxi-nicotínico; N-(5-ter-Butil-2-m-tol¡l-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-2-inetil-2H-pir&2ol-3-¡l)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenii)-2-[4-(4-morfolin-4-il-pirirnidin-2-¡lamino)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-(3-Amínó-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-iij-2-oxo-acetamida; 1 ,3,5-Trifenil-1 ,6-dihidro-imidazo[4,5-c]pirazol; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-ciclohexil-acetamida; 2-[5-ter-Butil-2-(2-cloro-feniI)-2H-pirazoi-3-il]-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi}- naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; 7-C i el oh e i i metí l-9-f en i l-2-f en i lamino-7,9-d i h id ro-purin- 8-ona; metilamida del ácido 5-ter-butil-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il etoxi)-naftaien-1-i'i -2-óxo-acetil amino}-tiofen-2-carboxílico; 5-ter-Butil- -ciclopropilmetil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-ii-etoxi)-riaftalen-1-il]-acetilamino}-benzam¡da; N-[5-ter-Butii-2-(3-metoxi-fenil)-2H-pirazoi-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; etiléster del ácido N'-[1 -(5-ter-Butil-3-carbamoil-2 metoxi-fenilcarbarnoií)-1 -[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-met-(Z)-iliden]-hidr 7.;ncarboxílico; 4-(5-ter-Buhl-2-metil-2H-pirazol-3-il)-1 -(2,3-dimetil-fenil)-[1 ,2,4]triazolidin-3,5-diona; N-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-morfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1-ií]-2-oxo-acetamida; 1 -Benzil-3-íenil-5-fenilamino-1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; N-(5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-2-n afta len-2-il-acetam ida; ter-butüósíer del ácido 2-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-ilcarbamoill-pirrol-1-carboxílico; N-(2,5-Di-t;?r-butil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; 2-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-N- ((1 S,2R)-2-fenil-c¡clopropil)-acetamida; (5-ter-Buti!-2-p-toiil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2 oxo-2,3-dih i dro-benzoimidazol-1 - carboxílico; N-(2-Meío i-5-trifluorometii-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -i!]-2-oxo-acetamida; N-[2-(4-Br mo-fenil)-5-ter-butil-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetarmida; 1 - (5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi)-na'talen-1-¡l]-imidazolidin-2,4,5-triona; 5-ter-Butií -2-metoxi-N-metil-3-{2-[4-(2-morfoiin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-benzamida; N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-piperidin-1 -ilmetil-fenil)~2~[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5~ter butil-2-metoxi-fenil)-2-naftalen-1-il-2-oxo-acetamida; N-(2,5-Di-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-i!1-2-oxo-acetamida; 4- metoxi-feniléster del ácido (5-ter-butil-2-p-tolil-2H pirazol-3-il)-carbámico; N-(3-Aminü-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-naftalen-1 -il-2-oxo-acetamida; 5- ter-Buti!- -etil-3-{2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin 4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-acetilamino}-2-metoxi-benzamida; tert-butilésíer del ácido 4-{2-[4-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H pirazol-3-ilaminooxalíl)-naftalen-1 - il]-etil}-piperazin-1 - carboxílico; 5-ter-Butil-N-etil-2-hidroxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il]-2-oxo-ar;etilamino}-benzamida; N-(5-ter-B!jtil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-naftalen-1 -il-acetamida; N-(5-ter-Bu cil-2-etoxi -3 -metan su Ifon i lamino-fe nil)-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi}-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetam¡da; N'-[1 -(5-ter Butil-3-etilcarbamoil-2~metoxi-fenilcarbamoil)-1 - [4-í2-morfolin-4-ii-etoxi)-naftalen-1 -il]-met-(E)-¡liden]-hidrazincarboxamida; 2-{4-[2-(4-Acetil-piperaz¡n-1 - il)-etoxi]-naftalen-1 - il}-N-(5-ter-butil-2-p-toli 1-2 H-pirazol-3-il)-2-oxo-aceta mida; 5-ter-But'l-N-etil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-benzamida; ácido 5-ter-Butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetilamino}-benzoico; N-(5-ter- uíil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-h¡droxi-2-[4-(2-morf !in-4-il-etoxi)-5,6I7,8-tetrahidro-naftalen-1 - il]-acetamida; N-(5-ter-Butil-isoxazol-3-il)-2-[4-(2-dimetilamino-pirimid"m-4-ilamino)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; amida del ácido 5-ter-butil-3-{2-[4-(2-morfolin-4-¡l-piridin-4-ilamino)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; 2-[4-(2- orfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-N-m-tolil-acetamida; metiléster del ácido 5-ter-buti!-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il- etoxi)-naftalen-1-i!]-2-oxo-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; N'-[1-(5-íer-Butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenilcarbamoil )-1 - [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-met-(Z)-iliden]-h¡drazincarboxamida; N-[5-ter- u.il-2-(3-metoxi-fenil)-2H-p¡razol-3-il]-2-[4-(2-morfol¡n-4-¡l-piridin-4-iiamino)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; - N-(5-lsopropii-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-But¡l-¡soxazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(2-BeR20il-5-ter-butií-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen - 1 -il]-2-oxo-acetamida; (5-ter-Buti]-2-p-tolil-2H-p¡razol-3-il)-amida del ácido 6-Bromo-1H-indazol-3-carboxílico; 5-te r-B útil- N-etil-3-{2-hid razón o-2-[4-(2-mo rfolin-4-i I-etoxi)-naftalen-1-ií}-^cetilam¡no}-2-metoxi-benzam¡da; N-(5-ter-Bu il-3-etansulfoni¡amino-2-metoxi-fenil)-2-[(Z)-hidroxi¡míno]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - ilj-acetamida; N-(3-Amino-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-d¡met¡lam¡no-pirimiciin-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Buiil-tiofen-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naft alen - 1-il]-2-oxo -a cet amida; N-[5-ter-Buíil-2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-mo rfolin-4-il-etoxi)-n afta len-1-il]-2-oxo-acetam ida; N'-[1 -(5-ter-Butil-3-carbamoil-2-metoxi-fenilcarbamoil)- 1 - [4-(2-morfol¡n-4-ii-e oxi)-naftalen-1 -il]-met-(E)-iliden]-hidrazincarboxamida; N-[5-ter-Butil-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-n«ftaien~1 - il]-2-oxo-a ceta mida; 5-ter-Buti!-3-{2-[7-cloro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-&- etilam¡no}-N-ciclopropil-2-metoxi-benzamida N-(5-ter-Buíil-3-metansulfoni]amino-2-metoxi-fen¡l)-2-{4-[2-(4-metil-piperaz¡n-1 ~il)-etoxi]-n afta len-1 -il}-2-oxo-acetam ida; 1- (5-ter-5util-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(2-morfolin-4 il-etoxi)-naftalen-1 - il]-imidazolidin-2-ona; N-(5rter-Butil-tiofen-3-il)-2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-rlgftalen-1 - i I] -aceta mida; 5-ter-Bul:!-N-ciclopropil-3-[2-[(Z)-hidroxiimino-2-(4-metoxi-naftalen-1-il)-acetilamino]-2-metoxi-benzamida; N-(5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(4-morfolin-4-il-pirimidin-2-ilamino)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-BL'iil-2-(3-metoxi-fenil)-2H-p¡razol-3-il]-2-[(Z)-hid roxi i mino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-n afta len-1 - i I] -a ceta mida; N-[2-Metoxi-5-(1-metil-1-fenil-etil)-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-il-.etoxi) - afta len-1 - i I] -2 -o xo -a ceta mida; 2- [5-ter-Bu il-2-(3,4-dimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; amida riel ácido 5-ter-butil-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetilam¡no}-tiofen-2-carboxílico;. -ter-Butli -N-isobutil-2-metoxi-3-{2-[4-(2~morfolin~4-il-etoxi)~naftalen-1-i!j-2-oxo-acetilamino}-benzamida; 2-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-plrazol-3-il)-2-[(Z)-hidrox¡imino]-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-a ceta mida; 3-ter-butü-1-(2,3-d¡cloro-fenil)-5-fenil-1 ,6-dihidro-imidazo[4,5-c]pirazo!; N-(3,5-Di-ter-butil-2-metox¡-fenil)-2-[4-(2 morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; dimetilamiaa del ácido 5~ter-butil-3-{2~[(Z)-hidroxüm¡no] 2- [4-(2-morfolin-4--l!-eloxi)-naftalen-1 -il]-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-metil-fenil)-2-[(Z)-hidrox¡imino]-2-[4-(2-morfol¡n-4-¡l-etox¡)-naftalen-1-il]-acetamida; etiléster del ácido N'-[1 -(5-ter-butil-3 c¡clopropilcarbamoil-2-metoxi-fen¡lcarbamoil)-1-[4-(2-morfolin-4-ij-etoxi)-naftalen-1-!i]-met-(E)-iliden]-hidrazincarboxíl¡co; N-lndan-5-ü-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida ; N-[5-ter-butil-2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2H-pirazol 3- ¡l]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-Bui.il-3-(imidazol-1 -carboniI)-2-metoxi-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-il-e oxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; 2-(2,5-Bis-i.fifluorometil-fenil)-N-[4-(2-morfolin-4-il-et oxi)-n a ftalen-1-ill -2-o o -aceta mida; N-[5-ter-Buíil-2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il:etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; (5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1H-indazol 3- carboxílico; N-(5-ter-B¡:t¡l-2-p-tolil-2H-p¡razol-3-il)-2-oxo-2-4-[2-(5-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-acetamida; 3-ter-butil-l -p-tol¡l-5-(4-trifluorometil~f en ¡l)-1 ,6-dihidro-imidazo[4,5-c]pirazci; N-(5-ter-Bu:il-3-etansulfon¡lam¡no-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfol¡n-4-¡l-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; isopropilamida del ácido 3-ter-butil~5-{2-[4-(2-morfolin 4- il-etoxi)-naftalen~ í - il]-2-oxo-acetilamino}-pirazol-1 - carboxíl ico; N-(5-ter-Butil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)~2-hidrox¡-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- aftalen-1 - il]-acetamida; N-(5-ter-Buíil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -il]-acetamida; N-[2-(3-Amino-fenil)-5-ter-butil-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-n3ftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; fenilamida del ácido 3-ter-butil-5-{2-[4-(2-morfolin-4-il etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-pirazol-1-carboxílico; 2-(5-ter-Buíil-2-metil-furan-3-il)-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - iÍl-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Buíil-2-o-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-isoxazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - i I]- a ceta mida; N-(5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-2-(3-metoxi-fenil)- acetamida; amida del ácido 5-ter-butil-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -il]~2-oxo-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; N-(5-tet - B,jtil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-[4-(2-morfo!:n-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-acet amida; N-[5-ter-Butil-2-(2,4-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfo.lin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Buíil-isoxazol-3-il)-2-[4-(3-hidroxi-propoxi)-naftalen~1-il]-2-oxo-acetamida; N-(3-ter-butil-isoxazol-5-ÍI)-2-[(Z)-h¡drox¡imino]-2-[4-(2-mo rf o lin-4- i l-etoxi)-naftalen-1-il] -acetamida; (5-ter-Bütil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1H-indol-3 carboxílico; N-[5-ter-Butil-2-metoxi-3-(propan-1 -sulfonilamino)-fen¡l]- 2-[4-(2-morfolin-4-ií-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; 7-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-9-fenil-2-fenilamino-7,9-di idro-purin-8-ona; N-(5-ter-Bu(il-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-acetamida; 5-ter-Butil-2-metoxi-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-benzamida; N-(5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-¡l)-2-[2,3-dimetil-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-renil]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)- acetamida; 1 -(5-ter-Bu+il-2-metoxi-3-benzamida)-3-(2,3-dimetilfenil)-3'-(etiléster del ácido carbámico)-urea; 2-(5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-N-(3-trifluorometi!-fenil)-3cetamida; 7-Benzil-9-íenil-2-fenilamino-7 ,9-dihidro- urin-8-ona; (5-ter-Butü-2-p-to[il-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-oarboxílico; N-(5-ter- uíil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-oxo-2-{4-[2-(5-oxo-[1 ,4]diazepan-1 -il)-etoxi]-naftalen-1 -il}-acetamida; N-[5-ter-0ütil-2-(3-ciano-fen¡[)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-fenilacetilamino-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-n£rtalen-1-il]-2-oxo-acetamida; 2-(2-Cloro 5-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-morfolin-4-il-pirim¡din-4-ilox¡)-naftc,len-1 - il]-2-oxo-acetamida; 1 -(5-ter-Buíil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piper¡din-1 -il-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1-il]-imidazolidin-2,4,5-triona; 2-(2-ben ii-5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-hidroxi-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-acetamida; amida del ácido 5-ter-butil-3-{2-[4-(2-dimetilamino-pirimidin-4-¡lamino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; etiléster del ácido N'-[1 -(5-ter-butil-3-etilcarbamoil-2- metoxi-fen ilcarbarriOÜ)-1 - [4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1 -il]-met-(E)-il¡den]-h id razincarboxílico; N-(3-Metansulfonilamino-5-trifluorometil-fenil)-2~[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Buíil-2-h¡droxi-3-piperidin-1 -ilmetii-fenil)-2-[4- (2-morfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo-acetamida; 2-(1-Met¡l-í H-indol-3-il)-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-n afta I e n- 1 -il]-2-oxo- a ceta mida; N-(5-ter-Butil-2-metoxi-fen¡l)-2-oxo-2~{4-[2-((S)~1-fen¡l-et¡lamino)-pirimidin-4-ilamino]-naftalen-1-il}-acetamida; N-[5-ter-Bu.il-2-(4-ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi j-nñftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida ; etiléster del ácido N'-[1 - (5-te r- b uti I-3 metansulfon i lamino-2- metoxi-fen i lea rbamo il )-1 - [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- nafta le n-1 - il]-m et- ( E )-i I id en]-h id razincarboxílico; N-[5-ter-Sut¡l-2-(3-metoxi-fenil)-2H-p¡razol-3-il]-2-hidroxi-2-[4-(2-morfolín-4-il-etoxi)-naftalen-1 - i i] -a ceta mida; N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2 - o x o - a cetilamino}-fenil)-isobutiramida; N-[5-ter-Butil-2-(4-metil-benzoil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2 morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-Bu*il-2-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-mo rfolin-4-il- etoxi} -nafta le n-1 - i l]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-Butü-2-(3-cloro-4-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; 2-(4-Brorno-fenil)-N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-acetamida; 2- (5-ter •Butil^-metil-furan-S-i -N-^-íe-morfolin^-ilmetil-piridin-S-i -P.aftalen-l -il]-2-oxo-acet amida; metilamida del ácido 4-(4-{4~[2-(5~ter-butil-2-metil-furan-3-il)-2-oxo-acetilamino]-naftalen-1 -ilamino}-fenoxi)-piridin-2-carboxílico; N-[5-ter-Bu til-2-metoxi-3-(propan-1 -sulfonilamino)-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-ii-piridin-4-ilamino)-naftaien-1 - il]-2-oxo-acetamida; 5-ter-Butil- -ciclopropil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-¡l-pirid¡n-4 -¡lamino )-r!aftaien-1-il]-2-oxo-acetilamino}-benzamida; N-(5-ter-Buiil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-oxo-2-{4-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-acetamida; 3- [2-(4-Bromo-naftalen-1-il)-2-oxo-acetilamino]-5-ter-butil-N-ciclo ropil-2-metoxi-benzamida; N-(5-te¡ -Bu il-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(6-morfonn-4-il-pin in-3-il)-nafta!en-1 -il]-2-oxo-a ceta mida; N-(5-ter-BL!til-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(6-morfol¡n-4-il m e ti [- p irid in-3 - il )- n afta le n - 1 -il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Buiil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-2-oxo-2-(4-piridin-3-ii-r.aftalen-1 -il)-acetamida; N-(5-ter-Buiil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2-(4-piridin-3-i l-nafta le n-1 - ¡l)-ace¾ amida; 2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetam¡da; o metilamkia del ácido 4-{4-[2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-oxo-acet ¡lamino] -fe noxi}-piridin-2-carboxílico. En aún otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se describe en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula ÍA, IB, ÍC o II) y un portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporcionan métodos para preparar inhibidores de citoquina de la presente invención. Por ejemplos, los métodos para preparar compuestos de la Fórmula IA comprenden hacer reaccionar G-NH2 con Q-L-Ar-X-OH en !a presencia de un agente de acoplamiento y una base, y haciendo reaccionar G-NH2 con Q-L-Ar-X-X" en la presencia de una base, para producir un compuesto de la Fórmula IA, en donde las variables G, Q, L se definen como en cualquiera de los compuestos descritos en la presente, X es C(O) o C(S), y X" es una porción de activación. Los compuestos de IB pueden prepararse de manera similar utilizando G-X-X" y Q-L-Ar-NH2. En aún otro aspecto de la invención, se proporcionan métodos para preparar compuestos de la Fórmula II, en donde X' es NH, que comprende calentar G(NO)-NH-CH2-Ar-L-Q con una organoamida adecuada para producir un compuesto de la Fórmula II, en donde G, Ar, L y Q son como se definen como en la Fórmula En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la Fórmula III, adecuados para preparar compuestos de la invención tales como compuestos de la Fórmula IB. m En compuestos de la Fórmula III, la porción pirazol se sustituye en la posición 1, la posición 3, o en ambas por uno o más R1, R2 o R3; X'" es ORx o una porción de activación; Rx es H, alquilo de C-i-4 sustituido o sin sustituir, o aralquiio sustituido o sin sustituir; cada R1 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, -C(0)R, -C(0)NR2, -e(0)OR, -OR, -S¡R3, -NR'R', -S(0)mR, alquilo de C - 0 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-io o alquinilo de 02-10, cicloalquilo de C3- o sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5-8 sustituido o sin sustituir, aralquiio de C7-2o sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalqu ilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m; cada R2 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, alquilo de Ci-6 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, arilo de C6-io sustituido o sin sustituir, heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, -OR', -OR6, -C(0)R\ -C(0)OR', -C(0)NR"2, -NR'2> -N02, -S(0)mR", -NR'S02R", -NR,C(0)NR'R', -NR'C(S)NR'R\ -NR*C(0)OR' o -S02NR'2; y cada R3 es independientemente H, arilo de C6-io sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, S(0)m, cicloalquilo de C3_i2 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5-12 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7_20 sustituido o sin sustituir, alquilo de C-i-a lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, R20C(O)N(R21)-, R2zO-, R23R24NC(0)-, R26(CH2)mC(0)N(R21)-, R26C(0)(CH2)mN(R21)-, alquenilo de C2-8 sustituido o sin sustituir, o alquinilo de C2-8 sustituido o sin sustituir, en donde uno o más grupos metileno del alquilo de Ci_8, alquenilo de C2-e, o alquinilo de C2-8 se reemplazan opcionalmente por O, NH o S(0)m; y R, R\ R", R20, R21, R23, R24, R26 y m son como se definen en cualquiera de los compuestos descritos en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para la prevención o e! tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas, las cuales comprenden administrar a un sujeto con necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente, por ejemplo, un compuesto de acuerdo a la Fórmula IA, IB, IC y/o II. Tales enfermedades mediadas por citoquinas incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, artritis psoriática, artritis traumática, artritis por rubéola, síndrome de inflamación del intestino, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad huésped contra injerto, lupus eritematoso sistémico, síndrome de choque tóxico, síndrome del intestino irritable, degeneración muscular, rechazos de aloinjertos, pancreatitis, insulinitis, glomerulonefritis, neuropatía diabética, fibrosis renal, falla renal crónica, gota, lepra, sinovitis aguda, síndrome de Reiter, artritis gotosa, enfermedad de Behcet, espondilitis, endometriosis, condiciones inflamatorias no articulares, tales como condiciones do síndrome de disco invertebral, bursitis, tendonitis, tenosinovitis o síndrome fibromiálgico; y dolor agudo o crónico, incluyendo, pero sin limitarse a dolor neurológico, neuropatías, polineu ropatías, polineuropatías relacionadas con diabetes, trauma, migraña, migraña roja y por tensión y grupal, enfermedad de Horton, úlceras varicosas, neuralgias, dolor músculo-esquelético, dolor osteo-traumático, fracturas, algodistrofia, espondilartritis, fibromialgia, dolor de miembro fantasma, dolor de espalda, dolor vertebral, dolor post-cirugía, ciática inducida por disco intervertebral herniado, dolor relacionado con cáncer, dolor vascular, dolor visceral, parto, o dolor relacionado con el VIH. Otras enfermedades mediadas por citoquina son apoplejía, falla cardiaca crónica, endotoxemia, dolor por reperfusión, reperfusión isquémica, isquemia al miocardio, restenosis, trombosis, angiogénesis, Enfermedad Coronaria, Enfermedad de Arteria Coronaria, síndrome coronario agudo, arteritis de Takayasu, falla cardiaca tal como cardiopatía, cardiomiopatía, miocarditis, vasculitis, restenosis vascular, enfermedad valvular o desvío de arteria coronaria; hipercolesteremia, enfermedades o condiciones relacionadas con coagulación sanguínea o fibrinólisis, tal como por ejemplo, trombosis venosa aguda, embolismo pulmonar, trombosis durante el embarazo, necro?is hemorrágica de la piel, coagulación intravascular diseminada crónica (DIC), formación de coágulos a partir de cirugía, descanso en cama largo o periodos prolongados de inmovilización, trombosis venosa, meningococemia fulminante, choques trombóticos agudos, oclusión coronaria aguda, oclusión arterial periférica aguda, embolismo pulmonar masivo, trombosis de vena axilar, trombosis de vena iliofemoral masiva, cánula venosa o arterial ocluida, cardiomiopatía, enfermedad veno-oclusiva del hígado, hipotensión, intensidad cardiaca disminuida, resistencia vascular disminuida, hipertensión pulmonar, conformidad disminuida del pulmón, leucopenia o trombocitopenia; o aterosclerosis. Aún otras son conjuntivitis alérgica, uveitis, glaucoma, neuritis óptica, isquemia retinal, retinopatía diabética, daño óptico inducido por láser, o vitreoretinopatía proíiferativa inducida por cirugía o trauma. Las enfermedades mediadas por citoquinas incluyen además rinitis alérgica, asma, sínarome de ansiedad respiratoria en adultos, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema., bronquitis, h ipersecreción mucosa, silicosis, infección por SARS e inflamación del tracto respiratorio. También incluidas son psoriasis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis por contacto o acné. Aún otras enfermedades mediadas por citoquinas son síndrome de uiilain-Barre, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielizantes, meningitis viral y bacterial, trauma del CNS, daño de la médula espinal, ataques, convulsiones, atrofia olivopontocerebelar, complejo de demencia por SIDA, síndromes de MERRF y MELAS, enfermedad de Lever, encefalopatía de Wemicke, síndrome de Rett, homocisteinuria, hiperprolinemia, hiperhomocisteinemia, hiperglicinemia no cetótica, aminoaciduria hidroxibutírica, deficiencia de sulfito oxidasa, enfermedad de sistemas combinados, encefalopatía indirecta, síndrome de Tourett, encefalopatía hepática, adicción a fármacos, tolerancia a fármacos, dependencia de fármacos, depresión, ansiedad y esquizofrenia, aneurisma, o epilepsia. En otro aspecto de la invención, las enfermedades mediadas por citoquinas incluyen enfermedades de resorción ósea, osteopetrosis, osteoporosis u osteoatritis. También incluidas son diabetes, caquexia sistémica, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndiome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), obesidad, anorexia o bulimia nerviosa. Ad icional mente , la enfermedad mediada por citoquinas puede ser sepsis, VIH, HCV, malaria, artritis infecciosa, leishmaniasis, enfermedad de Lyme, cáncer, incluyendo pero sin limitarse a cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer prostático, mieloma múltiple, leucemia mielogenoso agudo, síndrome mielodisplástico, linfoma no Hodgkins, o íinfoma folicular, enfermedad de Castleman o resistencia a fármacos. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar enfermedades mediadas con neutrófilos, las cuales comprenden administrar a un sujeto con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente, incluyendo un compuesto de acuerdo a la Fórmula IA, IB, 1C y/o II, en donde la enfermedad mediada por neutrófilos es asma bronquial, rinitis, influenza, apoplejía, infarto al miocardio, daño térmico, síndrome de ansiedad respiratoria en adultos (ARDS), daño de órganos múltiples secundarios o trauma, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta, hemodiálisis, leucoféresis, síndromes asociadas con transfusión de granulocito o enterocolitis necrotizante. La terapia de combinación con los inhibidores de citoquina proporciona un efecto terapéutico, particularmente un efecto aditivo o scbre-aditivo o una reducción total de efectos secundarios de la terapia. Tal efecto terapéutico benéfico es deseable en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas como se describe en la presente, y en particular en el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y psoriasis. De este modo, en otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad mediada por citoquinas, incluyendo administrar uno o más, normalmente uno de los ingredientes activos vmás adelante referidos como A) descritos en la presente junto con uno o más, normalmente un inhibidor de citoquina de la invención. Un efecto aditivo o sobre-aditivo de las combinaciones farmacéuticas de acuerdo a la invención se proporciona para la reducción de dosis, la reducción de efectos secundarios y/o la extensión de intervalo cuando se comparan a los compuestos individuales y A y el inhibidor de citoquina utilizado en monoterapia en la manera usual. Los efectos mencionados anteriormente se observan ambos cuando las dos sustancias activas se administran simultáneamente en una sola formulación de sustancia activa y cuando se administran sucesivamente en foi mulaciones separadas. En el caso de A que es un inyectable, especialmente un agente biológico, otros beneficios para agregar el inhibidor de citoquinas puede observarse. Por ejemplo, la reducción de costo a modo de intervalos y/o reducción de dosis. Una variedad de ingredientes activos A se contemplan para uso en las combinaciones de la invención. Por ejemplo, los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (los NSAID), los cuales se utilizan ampliamente para el tratamiento de inflamación, dolor y fiebre, pueden utilizarse. Tales NSAID incluyen acetaminofén , aspirina, ¡buprofeno, salicilato de colina-magnesio, salicilato de colina, diclofenaco, diflunisal, etodolac, fenoprofen de calcio, flurbiprofeno, indomeíacina, ketoprofeno, carprofeno, indoprofeno, trometamina de keíorolaco, salicilato de magnesio, meclofenamato de sodio, ácido mefenámico, oxaprozina, piroxicam, salicilato de sodio, sulindac, to!metina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, valdecox/b, nabumetona, naproxeno, lomoxicam, nimesulida, indoprofeno, remifenzona, salsalato, ácido tiaprofénico, flosulida y similares. Los inhibidores de angiogénesis sirven como A, tales como compuestos d'figidos contra VEGF, taxol, pentoxifilina y talidomida. Los agentes biológicos serán entendidos para significar cualquier molécuia o fragmento biológico natural o artificial/sintético de los mismos, como se conoce en la técnica, tal como antibióticos, proteínas, proteínas de fusión, receptores, ácidos nucleicos, lípidos, carbohidratos y similares. Por lo tanto, el ingrediente activo A, incluye agentes biológicos tales como etanercepto, infüximab, alefacept, adalimumab, efalizumab, anakinra, IL-1RA, alfa-inteferón, interferón beta 1-B, CTLA-4, y otros anticuerpos o construcciones receptoras dirigidas contra TNF-alfa, IL1-6, LFA-1 y C5. También dentro del alcance de la invención para el ingrediente activo A, 3on esteroides, tales como glucocorticoides, y vitamina D3 y análogos de la misma (colecalciferoies), solos (la última se utiliza principalmente para psoriasis) o en combinación. Los estereoides incluyen budenosida, dexametasona, fluocinonida, hid rocortisona, betametasona, halobetasol (ulobetasol), metilprednisolona, prednisolona, clobetasona, deflazacort, acetonida de fluocinolona, fluticasona, acetonida de triamcinolona , mornetasona y diflucortolona. Entre los derivados de la vitamina D3 están calcipotriol, tacalcitol, maxacalcitol y tacalitol, las hormonas calciotrópicas 1 a,2,5-dihidroxivitamina D3 y péptido relacionado con hormonas paratiroideas. Muchos tipos de fármacos inmunomoduladores, ¡nmunosupresores o citostáticos pueden utilizarse en combinación con inhibidores de citoquinas. Agentes ejemplares incluyen hidroxicloroquina, D-penicilamina, sulfasalazina, auranofina, tiomalato de sodio de oro, minociclina, dapsona, clorambucilo, mercaptopurina, tacrolimus, sirolimus, pimecrolimus, micofenolato de mofetilo, ciclosporina, leflunomida, metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, maorolida, ascomicina, hidroxiurea, 6-tioguanina (Orfanos C E., 1999, Cutis 64(5):347-53); aiefacept, leflunomida, infliximab, etanercept, efalizumab, anti-CD4, anti-CD25, péptido T, LFA3TIP, ICAM-1 ISIS 2302, DAB389, . CTLA-4lg, anti-CD80, por ejemplo, IDEC-114 o ABX-IL8, DAB-IL-2, IL-10, anti-TAC, basiliximab y dac'izumab. Además, agentes o terapias las cuales actúan en otros productos mediados inmunes u objetivos son adecuados como ei ingrediente activo A. Estos incluyen, por ejemplo, inhibidores de la proteína tirosina kinasas (las PTK) tales como el receptor de! factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores de E-selectina y terapias ampliamente utilizadas para psoriasis tales como antralina, brea de carbón, fototerapias incluyendo ultravioleta B (UVB) o ultravioleta A de soraleno (PUVA), terapia fotcdinámica y terapia de láser. La terapia de retinoides puede utilizarse también como el ingrediente activo A. De este modo, por ejemplo, bexaroteno, acitretina, etretinato y tazaroteno, e hidroxiurea, 6-tioguanina y fototerapias son ingredientes activos adecuados (Orfanos CE., 1999, Cutis 64(5):34?-53; véase también Saurat J H., 1999, J. Am. Acad. Derm. 41(3 Pt 2):S2-6). Los ingredientes activos A útiles en la invención incluyen además -inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos contra enzimas implicadas en las trayectorias de transducción de señal o a moléculas de adhesión celular como LFA-1 o ICAM-1. En otro aspecto, se proporcionan las combinaciones farmacéuticas mencionadas anteriormente, que comprenden A y el inhibidor de oitoquina, normalmente en cantidades terapéuticamente efectivas, para uso como composiciones farmacéuticas con una actividad anti-citoquina. Además, las combinaciones que comprenden A y un inhibidor de citoquina pueden utilizarse para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o condición mediada por citoquina. Las preparaciones farmacéuticas, que contienen como sustancia activa una o más combinaciones de! compuesto, que comprenden A y el inhibidor de citoquina incluye además los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, y puede combinarse opcionalmente con excipientes y/o portadores convencionales. Para el uso terapéutico, las combinaciones farmacéuticas de A y el inhibidor de citoquina de acuerdo a la invención pueden administrarse en cualquier forma de dosis convencional en cualquier manera convencional, incluyendo cualquiera de las rutas descritas en la presente. Por consiguiente, las rutas de adroin'stración incluyen, pero no se limitan a, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrasinovial, por infusión, sublingual, transdérmica, oral, tópica y por inhalación. Los modos típicos de administración son orales, tópicos o intravenosos. Las combinaciones farmacéuticas de A y del inhibidor de citoquina de acuerdo con la invención pueden administrarse de manera separada, o en una formulación por combinación con otros ingredientes activos o adyuvantes, que mejoran la estabilidad de los inhibidores, facilita la administración de las composiciones farmacéuticas que los contienen, proporciona la disolución o dispersión incrementada, incrementa la actividad inhibidora, proporciona terapia adjunta, o proporciona ventajas similares. Tales terapias por combinación utilizan normalmente dosis más bajas de los terapéuticos convencionales, y evitan la toxicidad posible y los efectos secundarios adversos incurridos cuando aquellos agentes se utilizan como monoterapias. Las combinaciones farmacéuticas de A y el inhibidor de citoquina puede por lo tanto combinarse físicamente con los terapéuticos convencionales u otros adyuvantes dentro de una sola composición farmacéutica. El ingrediente activo A y/o el inhibidor de citoquina pueden utilizarse en combinación como una sal, un solvato, un tautoméro y/o un profármaco y como un esteroisómero sencillo o mezclas de esteroisómeros, incluyendo racematos. Las proporciones en donde las dos sustancias activas, A y el inhibidor de citoquina, pueden utilizarse en las combinaciones de acuerdo a la invención son variables. Las sustancias activas A y el inhibidor de citoquina se presentan opcionalmente en la forma de sus solvatos o hidratos. Dependiendo de la elección de lo compuestos A y el inhibidor de citoquina, las relaciones en peso las cuales pueden utilizarse dentro del alcance de la presente invención varían en !a base de los diferentes pesos moleculares de los varios compuestos y sus diferentes potencias. La determinación de relaciones en peso es dependiente de ingredientes activos particulares de A y el inhibidor de citoquina, y dentro de la experiencia en la técnica. En psoriasis, los tratamientos de combinación conocidos han sido efectivos y se utilizan como terapia para rotación para mantenimiento de remisión o como tratamientos de combinación si es refractario a los productos sistémicos usuales. La mayoría de las combinaciones son diferentes modos de acción ya sea para mejorar la eficacic o para reducir efectos secundarios por reducción de la dosis. Véase Van de Kerkhof, P. 1997 Clinics ¡n Dermatology, 15:831-834, la cual demuestra el interés de esteroides tópicos o la vitamina D con agentes sistémicos. Dos combinaciones las cuales, se aceptan ampliamente incluyen ultravioleta B (UVB) o ultravioleta A de soralenos (PUVA) más retinoides; metotrex to o la combinación de ciclosporina y retinoides. Una combinación típica para tratar psoriasis es el compuesto de inhibidor de citoquina con fármacos de inmunoterapia los cuales incluyen ciclosporina, pimecrolimus, tacrolimus, ascomic;na, anti-CD4, anti-CD25, péptido T, LFA3TIP, DAB389, CTLA-4!g, inhibidores de selectina E, alefacept, infliximab, etanerceot, efalizumab, y aquellos descritos en Griffiths, Christopher E. . , 1998 Hospital Medicine, Vol 59 No. 7, y las variantes obvias de los mismos. Otra combinación típica para tratar psoriasis e¾ el compuesto inhibidor de citoquina con metotrexato (MTX). Se espera que esta combinación sea efectiva debido a la buena toierabilidad de MTX en el corto plazo y debido a la aceptabilidad si el mantenimiento de remisión se obtiene con buena calidad de vida. Otra combinación típica- para tratar psoriasis es el compuesto inhibidor de citoquina con ciclosporina, especialmente debido a la eficiencia de la ciclosporina para la inducción de remisión. Otra modalidad de la invención comprende la administración en la siguiente secuencia: inducción con el inhibidor de citoquina y ciclosporina, seguida por la continuación con el inhibidor de citoquina después de la disminución de dosificación y discontinuación de ciclosporina. Otra combinación típica para tratar psoriasis es el compuesto inhibidor de citoquina en combinación con los retinoides. Los retinoides proporcionan mínima eficacia con interacciones Cyt P450 potenciales y el riesgo de teratogenicidad, y esto se aliviaría por terapia de continuación con el inhibidor de citoquina. Aún otra combinación tópica para tratar soriasis es el compuesto inhibidor de citoquina, en combinación con ingredientes activos tópicos A elegidos a partir de glucocorticoides, derivados de vitamina D, retinoides tópicos y ditia'nol. Una combinación más típica para tratar soriasis es un compuesto inhibidor de citoquina con derivados de vitamina D, más normalmente calcipotriol o tacalcitol. Otra combinación típica para tratar soriasis es el compuesto inhibidor de citoquina en combinación con macrólidos, más normalmente con análogos de ascomicina tópicamente, y aún más normalmente con aquellos oralmente disponibles tales como pimecrolimus. Otra combinación típica para tratar soriasis es el compuesto inhibidor de citoquina en combinación con los inhibidores de moléculas de adhesión celular, tal como anti LFA3, anti LFA1. Esto incluye el bloqueo molecular de adhesión por proteínas de fusión recombinantes como alefacept, anti LFA3-lgCI o por anticuerpos monoclonales anti-CD11, efalizumab, y variantes obvias de los mismos. Los inhibidores de moléculas de adhesión celular parecen proporcionar un índice de respuesta aceptable con problemas de tolerabilidad limitados. Las combinaciones con un inhibidor de citoquina evitarían la desvenfaja de su forma inyectable, con inhibidores CAM que se utilizar» intermitentemente. Otra modalidad de la invención comprende la administración en la siguiente secuencia: la inducción con el inhibidor de citoquina y los inhibidores CAM, seguidos por el tratamiento por mantenimiento con el inhibidor de citoquina solo y el re-tratamiento con inhibidores CAM en caso de reincidencia signific.aiiva. Otra combinación típica para tratar soriasis es el compuesto inhibidor de citoquina con otro ingrediente activo anti-TNF-alfa. Una modalidad típica es una en donde el otro ingrediente activo anti-TNF-alfa se elige a partir de infliximab o etanercept, normalmente infliximab. El infliximab se cree que tiene un índice más elevado de respuesta para la inducción de remisión, la cual se sugirió recientemente que se mantiene durante un plazo prolongado. Dentro del alcance de la invención es el uso de inhibidores antisentído tópicos o generales de TNF alfa, tales como ICAM-1 ISIS 2302 en combinación con un compuesto inhibidor de citoquina. Otra combinación típica para tratar soriasis es el compuesto inihibidor de citoquina con anti-CD4, anti CD80 (IDEC-114 o ABX-IL8), DAB IL-2, DAB389 IL-2, CTLA4-lg, IL10, los inhibidores del receptor IL2 tales como daclizumab (anti-TAC), basiliximab. (véase Tutrone, W. D., 2001, Biologic Therapy for Psoriasis vol 68; Tutrone, W. D. 2001, Biologic Therapy for Psoriasis vol 68; Ben-Bassat, H. 2001 Current Opinión in Investigational Drugs Vol 2 No 11; Salim, A. et al, 2001 Current Opinión in Investigational Drugs vol 2 No 11). Cualquiera de las combinaciones mencionadas anteriormente dentro del alcance de la invención puede probarse por modelos animal conocidos en la técnica. La referencia a este respecto pueden nacerse para: Schon, Michael P. 1999 Animal Models of Psoriasis— What can we learn from the, The Society for Investigative Dermatology— Reviews, Vol 112. No. 4, 405-410. En Artritis Reumatoide, la combinación de agentes inmunosupresores o inmunomoduladores es un paradigma terapéutico prolongado y bien establecido. Los patrones de combinación se recluían a partir de varias entidades terapéuticas. Su identificación se basa ya sea en los datos empíricos apoyados implicando el conocimiento acerca de los mecanismos subyacentes o basados en un modo bien definido de acción. Estos agentes se refieren generalmente como Fármacos Anti-reumáticos de Modificación de Enfermedades (los DMARD) o Fármacos Anti-reumáticos de Acción Lenta (los SAARD). Aparte de las combinaciones enlistadas posteriormente, la combinación del inhibidor de citoquina, con uno o más agentes clasificados como DMARD/SAARD o NSAID y/o cortícoesteroides, se contemplan en esta invención. Una combinación típica para tratar artritis reumatoide es el compuesto inhibidor de citoquina combinado con uno o más de los siguientes fármacos inmunosupresivos, inmunomoduladores o citostáticos, tales como por ejemplo, hidroxicloroquina, D-penicilamina, sulfasalazina, auranofina, tiomalato de sodio de oro, minociclina, dapsona, clorambucilo, mercaptopurina, tacrolimus, sirolimus, micofeno!ato de mofetilo, ciclosporina, leflunomida, metotrexato, azatioprina y ciclofosfamida. Otra combinación tópica para tratar artritis reumatoide es el compuesto inhibidor de citoquina combinado con inhibidores de angiogénesis, tal como compuestos dirigidos contra VEGF, taxol, pentoxif i 1 i n a , talidomida, interferón beta-1B y alfa-interferón. Aún otra combinación típica para tratar artritis reumatoide es el compuesto inhibidor de citoquina con inhibidores de adhesión celular, tales como inhibidores de LFA-1 o ICA -1. Una combinación más típica para tratar artritis reumatoide es eí compuesto inhibidor de citoquina combinado con anticuerpos anti-TNF o antagonistas del receptor TNF tales como Etanercept, Infliximab, Adalimumab (D2E7) o agentes biológicos tales como CTLA-4 o agentes biológicos dirigidos contra objetivos como CD-4, LFA- , iL-6, ICA -1 y C5. En otra modalidad, el inhibidor de citoquina se combina con Infliximab y metotrexato. Otra combinación típica para tratar artritis reumatoide es el compuesto inhibidor de citoquina en combinación con antagonistas del receptor IL-1, tales como Kineret. Aún otra combinación típica para tratar artritis reumatoide es el compuesto inhibidor de citoquina combinado con fármacos anti-inf lamatorios no esferoidales (los SAID), incluyendo acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno, salicileío de colina-magnesino, salicilato de colina, diclofenaco, difíunisal, etodolac, fenoprofeno de calcio, flurbiprofeno, indometacina, ketoprofeno, carprofeno, indoprofeno, trometamina de keíorolaco, salicilato de magnesio, meclofenamato de sodio, ácido metenámico, oxaprozina, piroxicam, salicilato de sodio, sulindac, tometina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, valdecoxib, nabumetona, naproxeno, lomoxicam, nimesulida, indoprofeno, remifenzona, salsalato, ácido tiaprofénico, flosuíiaa y similares. Otra combinación típica para tratar artritis reumatoide es el compuesto inhibidor de citoquina combinado con giucocorticoides, tales como betametasona, dexametasona, metüprednisolona, prednisolona y deflazacort. Cualquiera de las combinaciones mencionadas anteriormente dentro del alcance de la invención pueden probarse por modelos animales conocidos en la técnica (Véase Wooley, P.H. 1998, Animal models of artritis, en Klippel J. H., Dieppe, P. A., (eds.) Rheumato'ogy, segunda edición, 5.8.1-5.8.6. Mosby, London, Philadelphia. St. Louis, Sydney, Tokio). En la enfermedad de Crohn, los siguientes grupos de fármacos combinados con el inhibidor de citoquina pueden ser efectivos: esferoides tales como budesonida, fármacos 5-ASA como mesalamina, inmunosupresores, agentes biológicos e inhibidores de moléculas de adhesión. Una combinación típica para tratar la enfermedad de Crohn es ei compuesto inhibidor de citoquina con uno o más de los siguientes: esferoides incluyendo todos aquellos lisiados en la presente, 5-ASA, metotrexato y azatioprina. Otra combinación típica para tratar la enfermedad de Crohn es el compuesto inhibidor de citoquina combinado con antagonistas del receptor IL-1, tales como Kineret. Aún otra combinación típica para tratar enfermedad de Crohn es el compuesto inhibidor de citoquina con anticuerpos anti-TNF o antagonistas del raceptor TNF, tales como Etanercept, infliximab, Adalimumab (D2E7), o agentes biológicos tales como CTLA-4, o agentes biológicos dirigidos contra objetivos como CD-4, LFA-1, IL-6, ICAM-1 y C5. En otra modalidad, el inhibidor de citoquina se combina con Infliximab y metotrexato. Más normalmente, el inhibidor de citoquina se combina con Infliximab. Otra combinación típica para tratar enfermedad de Crohn es el compuesto inhibidor de citoquina combinado con IL-10, ISIS 2302 (anti ICAM 1) o Integren (antagonista del receptor VCAM). Se ha encontrado que los inhibidores de citoquina poseen efectos inhibidores en las respuestas pro-coagulantes y pro-fibrinolíticas durante la endotoxemia humana. La invención proporciona también por lo tanto un método de terapia anticoagulante y f ibrinolítica para una enfermedad o condición que se relaciona a coagulación sanguínea o fibrinólisis, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva del inhibidor de citoquina. Esta administración puede ser de beneficio dada ya sea profilácticamente e pacientes con riesgo o terapéuticamente para pacientes quienes han desarrollado complicaciones relacionadas con estas trayectorias. También dentro del alcance de la invención está la terapia de combinación del inhibidor de citoquina y uno o más agentes anti-coaguisntes o fibrinolíticos. Estos incluyen un activador de plasminógeno de tejido recombinante (rtPA), estreptocinasa (SK), urocinasa (UK), proUK, heparina, enoxoparina, dalteparina, anticoagulantes de coumarina, aspirina, dipirimidamol , aggrennox, ticlopidina, clopidogrel (Plavix), abciximab, RheoPro, integril ina, aggrestat y similares. Dosis particulares, las formulaciones y métodos de administración ya sea solos o combinaciones están dentro de la experiencia en la técnica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes términos se utilizan completamente como se define posteriormente. Generalmente, se hace referencia a un cierto elemento tal como hidrógeno o H quiere decir que incluye todos los isótopos de ese elemento. Por ejemplo, si un grupo R se define para incluir hidrógeno o H, éste también incluye deuterio y tritio. Por lo tanto, los compuestos etiquetados isotópicamente están dentro del alcance de la invención.
La frase " a i q u i I o sin sustituir" se refiere a grupos alquilo que no. contienen heteroátomos. De este modo, la frase incluye grupos alquilo de cadena lineal tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexiío, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y similares. La frase también incluye isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena lineal, incluyendo, pero sin limitarse a los siguientes, los cuales se proporcionan a modo de ejemplo: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3}CH(CH3)(CH2CH3), y otros. La frase también incluye grupos alqur-o cíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo y tales anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal y ramificada como se definen anteriormente. La frase incluye también grupos alquilo policíclicos tales como, pero sin limitarse a, adamantilo, norbornilo, y bicicío[2.2.2]octilo y tales anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal y ramificada como se definen anteriormente. De esíe modo, la frase grupos alquilo sin sustituir incluyen grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios, y grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo sin sustituir pueden unirse a uno o más átomos de carbono, átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre en el compuesto progenitor. Los grupos alquilo sin sustituir típicos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y grupos alquilo cíclicos que tienen 1 a 20 átomos de carbono, y más normal, tales grupos tienen desde 1 a 10 átomos de carbono. Aún más típico tales grupos, también conocidos como grupos alquilo inferior sin sustituir, tienen desdo 1 a 5 átomos de carbono. Normalmente, los grupos alquilo sin sustituir incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen desde 1 a 3 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo y -CH(CH3)2. La frase "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sin sustituir como se define anteriormente en donde una o más uniones a un carbono o carbonos o un hidrógeno o hidrógenos se reemplazan por una unión a átomos sin hidrógeno y sin carbono tales como, pero sin limitarse a un átomo de halógeno tal como F, Cl, Br e I; un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alccxi, grupos ariloxi y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos alquilo y arilsulfuro, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas, d ia!qu ¡laminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicón en grupos tales como grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililol, grupos a 1 q u i I d i a r i i s i I i ? o y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en varios otros grupos. Los grupos alquilo sustituidos incluyen también grupos en donde una o más uniones a un átomo de un carbono o carbonos o un hidrógeno o hidrógenos se reemplaza por una unión a un neteroátomo tal como oxígeno en grupos tales como carbonilos, carboxilos, y ésteres; nitrógeno en grupos tales como ¡minas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Los grupos alquilo preferidos incluyen, entre otros, grupos alquilo en donde una o más uniones a un átomo de carbono o hidrógeno se reemplazan por una o más uniones a átomos de flúor. Un ejemplo del grupo alquilo sustituido es el grupo trifluorometilo y otros grupos alquilo que contienen el grupo trifluorometilo. Otros grupos alquilo incluyen aquellos en donde una o más uniones a un átomo de carbono o hidrógeno se reemplaza por una unión a un átomo de oxígeno de manera que el grupo alquilo sustituido contiene un grupo hidroxilo, alcoxi, ariloxi, o un grupo heterocicliloxi. Aún otros grupos alquilo incluyen grupos alquilo que tienen un grupo amina, alquilamina, dialquilamina, arilamina, (alquil)(aril)amina, diarilamina, heterociclilamina, (alquil)(heterociclil)amina, (aril)(heterociclil)amina, o diheterociclilamina. El término "alquileno" se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena lineal c ramificada, divalentes, saturados teniendo normalmente en e! rango de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, y "alquileno sustituido" se refiere a grupos alquileno que soportan además uno o más sustituyentes como SSÍ establece anteriormente.
La frase "arilo sin sustituir" se refiere a grupos arilo que contienen heteroátumos. De este modo, la frase incluye, pero no se limita a, grupos iaies como fenilo, bifenilo, antracenilo, naftilo a modo de ejemplo. Aunque la frase "arilo sin sustituir" incluye grupos que contienen anillos condensados tales como naftaleno, ésta no incluye grupos arilo que tienen otros grupos tales como grupos alquilo o ha¡u unidos a uno de los miembros en el anillo, ya que los grupos arilo tales como tolilo se consideran en la presente que son grupos arilo sustituidos como se describe posteriormente. Un grupo arilo sin sustituir típico es fenilo. Los grupos arilo sin sustituir pueden unirse a uno o más átomos de carbono, el o los átomos de oxígeno, el o los átomos de nitrógeno y/o el o los átomos de azufre en el compuesto progenitor, sin embargo. La frase "grupo arilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos arilo sin sustituir que los grupos alquilo sustituidos lo tuvieron con respecto a los grupos alquilo sin sustituir. Sin embargo, un grupo arilo incluye también grupos arilo en donde uno de los carbonos aromáticos se une a uno de los átomos sin carbono o sin hidrógeno descritos en lo anterior y también incluyen grupos arilo en donde uno o más carbonos aromáticos del grupo arilo se une a un alquilo sustituido y/o sin sustituir (incluyendo cicloalquilo), alquenilo, alquinilo, aralquilo, heterociclilo o un grupo heterociclilalquilo como se define en la presente. Esto incluye disposiciones de unión en donde dos átomos de carbono de un grupo arilo se unen a dos átomos de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo para definir un sistema de anillos fusionados (por ejemplo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo). Además, los grupos arilo sustituidos incluyen grupos arilo en donde uno o más carbonos aromáticos del grupo arilo se unen a un arilo sin sustituir o un arilo sustituido con cualquiera de los grupos descritos anteriormente excepto otro arilo. De este modo, la frase "arilo sustituido" incluye, pero no se limita a tolilo e hidroxifenilo entre otros. La frase "alquenilo sin sustituir" se refiere a grupos cíclicos de cadena lineal y ramificada tales como aquellos descritos con respecto a grupos alquilo sin sustituir como se define anteriormente, excepto que al menos existe una doble unión entre dos átomos de carbono. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a vinilo, -CH = CH(CH3), -CH = C(CH3)2, -C(CH3) = CH2, -C(CH3) = CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo entre otros. La frase "alquenilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos alquenilo sin sustituir que los grupos alquilo sustituidos lo tuvieron con respecto a los grupos alquilo sin sustituir. Un grupo aiquenilo sustituido incluye grupos alquenilo en donde un átomo sin carbono o sin hidrógeno se une a un carbón unido doble a otro carbono y aquellos en donde uno de los átomos sin carbono o sin hidrógeno se une a un carbono no implicado en una doble unión a otro carbono. Los grupos alquenilo normalmente no sustituidos tienen de 2 a 20 carbonos, y en algunas de tales modalidades tales grupos tienen desde 2 a 10 carbonos. El término ,:alquenileno" se refiere a grupos hidrocarbiio de cadena lineal o ramificada, divalentes que tienen al menos una doble unión carbono-carbono, y normalmente tienen en el rango de aproximadamente 2 hasta 20 átomos de carbono y "alquileno sustituido" se refiere a grupos alquenileno que soportan además uno o más sustituyenl.es como se establece anteriormente. La frase "alquinilo sin sustituir" se refiere a grupos de cadena lineal y ramificada tales como aquellos descritos con respecto a grupos alquilo sin sustituir como se define anteriormente, excepto que existe al menos una triple unión entre dos átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -C=CH, -C=C(CH3), -C=C(CH2CH3), -CH2C=CH, -CH2C=C(CH3) y -CH2C=C(CH2CH3) entre otros. Normalmente, los grupos alquinilo sin sustituir tienen desde 2 a 20 carbonos, y en algunas de tales modalidades tales gsupos tienen desde 2 a 10 carbonos. La frase "alquinilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a loo grupos alquinilo sin sustituir que los grupos alquilo sustituidos lo tuvieron con respecto a los grupos alquilo sin sustituir. Un grupo alquinilo sustituido incluye grupos alquinilo en donde un átomo sin carbono o sin hidrógeno se une a un carbono triple unido a otro carbono y aquellos en donde un átomo sin carbono o sin hidrógeno se une a un carbono no implicado en una triple unión a otro carbono.
La frase 'aralquilo sin sustituir" se refiere a grupos alquilo sin sustituir como se define anteriormente en donde un hidrógeno o una unión de carbono del grupo alquilo sin sustituir se reemplaza con una unión a un grupo arilo como se define anteriormente. Por ejemplo, el metil-(CH3) es un grupo alquilo sin sustituir. Si un átomo de hidrógeno del grupo metilo se reemplaza por una unión a un grupo fenilo, tal como si el carbono del metilo se uniera a un carbono de benceno, entonces el compuesto es un grupo aralquilo sin sustituir (es decir, un grupo bencilo). De este modo, la frase incluye, pero no se limita a grupos tales como bencilo, difenilmetüo y 1 -fen iletilo (-??(06?5)(??3)) entre otros. La frase "aralquilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos aralquilo sin sustituir que los grupos arilo sustituidos lo tuvieron con respecto a los grupos arilo sin sustituir. Sin embargo, un grupo aralquilo sustituido incluye también grupos en donde una unión de carbono o de hidrógeno de la parte alquilo del grupo se reemplaza por una unión a un átomo sin carbono o sin hidrógeno. Ejemplos de grupos aralquilo sustituidos incluyen, pero no se limitan a, -CH2C( = 0)(C6H5), y -CH2(2-metilfen¡lo) entre otros. La frase "heterociclilo sin sustituir" se refiere a compuestos en el anillo tanto aromáticos como no aromáticos incluyendo compuestos en el anillo monocíclicos, bicíclicos y policíclicos que contienen 3 o más miembros en el anillo de los cuales uno o más son un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a N, O y S. Aunque la frase "heterociclilo sin sustituir" incluye anillos heterocíclicos condensados tales como bencimidazolilo, ésta no incluye grupos heterocicliclo que tienen otros grupos tales como grupos alquilo o halo unidos a uno de los miembros en el anillo como compuestos tales como 2-metilbencimidazolilo son grupos heterociclilo sustituidos. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a: anillos de 3 a 8 miembros insaturados que condenen 1 a 4 átomos de nitrógeno tales como, pero sin limitarse a pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, dihidropíridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemp!o, 4H-1 ,2,4-triazolilo, 1 H-1 ,2,3-triazolilo, 2H-1 ,2,3-triazoliIo, eíc), tetrazolilo (por ejemplo, 1 H-tetrazolilo, 2H tetrazolilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros saturados, que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno tales como, pero sin limitarse a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo , piperazinilo; grupos heterocíclicos insaturados condensados, que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno tales como, pero sin limitarse a, i n d o I i I o , isoindolilo, indolinil , indolizin ¡lo , benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolüo, benzotriazol ilo ; anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero sin limitarse a, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5 -oxadiazolilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros saturados, que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales cerno, pero sin limitarse a morfolinilo; grupos heterocíclicos condensados, insaturados, que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (por ejemplo, 2H-1 ,4-benzoxazinilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros, insaturados que contienen 1 a 3 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero óln limitarse a tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1 , 2 ,3-tiad iazol il o , 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-íiadiazolilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros, saturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero sin limitarse a tiazolodinilo; anillos de 3 a 8 miembros saiurados e insaturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre iales como, pero sin limitarse a tienilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, tetrahid rotiofeno, tetrahidrotiopirano; anillos heterocíclicos condensados, insaturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero sin limitarse a benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazinilo (por ejemplo, 2H-1,4-benzotiazinilo, etc.), dihidrobenzotiazinilo (por ejemplo, 2H-3,4-dihidrobenzotiaziniio, etc.), anillos de 3 a 8 miembros, insaturados que contienen átomos de oxígeno tales como, pero sin limitarse a furilo, anillos heterocíclicos condensados, insaturados, que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno tales como benzodioxolilo (por ejemplo, 1 ,3-benzodioxoilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen un átomo de oxígeno y 1 a 2 átomos de azufre tales como, pero sin limitarse a, dihidrooxatiinilo; anillos de 3 a 8 miembros, saturados, que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 2 átomos de azufre, tales como 1 ,4-oxatiano; anillos condensados insaü-rados que contienen 1 a 2 átomos de azufre tales como benzotieniio, benzoditiinilo, y anillos heterocíclicos condensados insaturados que contienen un átomo de oxigeno y 1 a 2 átomos de oxígeno tales como benzoxatiinilo. El grupo heterocicliclo tamb/én incluye aquellos descritos anteriormente en donde uno o más átomos S en el anillo se unen dos veces a uno o dos átomos de oxígeno (sulfóxidos y sulfonas). Por ejemplo, el grupo heterociclilo incluye óxido de tetrahidrotiofeno y 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno. Los grupos heterociclilo típicos contienen 5 ó 6 miembros en el anillo. Los .grupos heterociclilo ejemplares incluyen morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, imidazol, pirazol, 1 ,2,3-triazcL 1 ,2,4-triazol, tetrazol, tiofeno, tiomorfolina, tiomorfolina en donds el átomo S de la tiomorfolina se une a uno o más átomos O, pirrol, homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, oxazol, quinuclidina, tiazol, isoxazol, furano y tetrahidrofurano. La frase "heterociclilo sustituido" se refiere a un grupo heterociclilo sin sustituir como se define anteriormente en donde uno o más de los miembros en el anillo se une a un átomo sin hidrógeno tal como se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos y grupos arilo sustituidos. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a 2-metilbenzimidazolilo, 5-metilbenzimidazolüc, 5-clorobenztiazolilo, 1 -metil-piperazinilo, 2- fenoxi-tiofeno y 2-clorop¡rid¡nilo entre otros. Además, los grupos heterociclilo sustituidos incluye también grupos heterociclilo en donde la unión al átomo sin hidrógeno es una unión a un átomo de carbono que es parte de un arilo sustituido y sin sustituir, un a ra I q u i I o sustituido y sin sustituir, un heterociclilo sin sustituir, o un heterociclilo sustituido en donde los sustituyentes incluyen cualquiera de aqusíios descritos anteriormente, excepto por otro grupo heterociclilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a 1-bencilpiperidinilo , 3-feniltiomorfolinilo , 3-(pírrolidin-1 -il)-pirrolidinilo y 4-(plperidin-1 -il)-píperidinilo. La frase "heterociclilalquilo sin sustituir" se refiere a grupos alquilo sin sustituir como se define anteriormente en donde una unión de hidrógeno o de carbono del grupo alquilo sin sustituir se reemplaza con una unión a un grupo heterociclilo como se define anteriormente. Por ejemplo, el metil(-CH3) es un grupo alquilo sin sustituir. Si un átomo de hidrógeno del grupo metilo se reemplaza por una unión a un grupo heterociclilo, tal como sí el carbono del metilo se uniera al carbono 2 de piridina (uno de los carbonos unidos al N de la piridina) o los carbonos 3 y 4 de la piridina, entonces e\ compuesto es un grupo heterociclilalquilo sin sustituir. La frase "heterociclilalquilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos heterociclilalquilo sin sustituir que los grupos aralquilo sustituidos lo tuvieron con respecto a los grupos aralquilo sin sustituir. Sin embargo, un grupo heterociclilalquilo sustituido incluye también grupos en donde el átomo sin hidrógeno se une a un heteroátomo en el grupo heterociclilo del yrupo heterociclilalquilo tal como, pero sin limitarse a un átomo de nitrógeno en el anillo piperidina de un grupo piperidinilaiqu o. Además, un grupo heterociclilalquilo sustituido incluye también grupos en donde una unión de carbono 0 una ünión de hidrógeno de la parte alquilo del grupo se reemplaza por una uriión a un arilo sustituido o sin sustituir o un grupo aralquilo sustituido y sin sustituir. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan ?, fenil-(piperidin-1 -M)-metilo y fen il-(morfolin-4- 1 I )-meti lo . La frase "alcoxi sin sustituir" se refiere a un grupo hidroxilo (-OH) en donde la unión al átomo de hidrógeno se reemplaza por une unión a un átomo de carbono de un grupo alquilo de otra manera sin sustituir como se define anteriormente. La frase- "alcoxi sustituido" se refiere a un grupo hidroxilo (-OH) en donde la unión al átomo de hidrógeno se reemplaza por una unión a un átomo de carbono de un grupo alquilo de otra manera sustituido como se define anteriormente. El término "protegido" con respecto a los grupos hidroxilo, grupos amina y grupos suifh id rilo se refieren a formas de estas funcionalidades que se protegen de una reacción indeseable con un grupo de protección conocido por aquellos expertos en la técnica tales como aquellos establecidos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M., John Wiley & Sons, New York, NY,'"(3a edición, 1999), el cual puede agregarse o removerse utilizando los procedimientos establecidos en la presente. Los ejemplos de grupos hidroxilo protegidos incluyen, pero no se limitan a, silüéteres tales como aquellos obtenidos per la reacción de un grupo hidroxilo con un reactivo tal como, pero sin limitarse a, f-butild imetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano; metilo sustituido y etiléteres tales como, pero sin limitarse a metoximetiléter, metitiometiléter, benciloximetiléter, f~ butoximetiléter, 2-rrietoxietoximetiléter, tetrahidropiraniléteres, 1-etoxietiléter, aliléter, benciléter; ásteres tales como, pero sin limitarse a, benzci'ícrmiato, formiato, acetato, tricloroacetato y trifluoroacetato. Ejemplos de grupos amina protegidos incluyen, pero no se limitan a amidas tales como formamida, acetamida, trifluoroacetamida y benzamida; imidas tales como ftalimida y ditiosuccinimida; carbamatos tales como carbamato de t-butilo (Boc), carbamato de fluorenilmetilo (Fmoc), y carbamato de bencilo (Cbz); y otros. Ejemplos de grupos sulfhidrilo protegidos incluyen, pero no se limitan a tioéteres tales como S-í-butiltioéter, S-benciltioéter, y S-4-picoliltioéter, derivados de S-metilo sustituidos tales corno hemitio, ditio y aminotio acétales; y otros. Una "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal con una base inorgánica, una base orgánica, un ácido inorgánico, un ácido orgánico, o un aminoácido básico o acídico. Como las sales de las bases inorgánicas, la invención incluye, por ejemplo, metales álcali tales como sodio o potasio; metales alcal inotérreos tales como calcio y magnesio o aluminio; y amoniaco. Como sales de bases orgánicas, la invención incluye, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina y triet^nolamina. Como sales de ácidos inorgánicos, la presente invención incluye por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Como sales de ácidos orgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succimco, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico y ácido p-toluensulfónico. Como sales de aminoácidos básicos, la presente invención incluye, por ejemplo, arginina, lisina y ornitina. Los aminoácidos acídicos incluyen por ejemplo, ácido aspáríico y ácido glutámico. Ciertos compuestos dentro del alcance de las Fórmula IA, IB, IC y II son derivados referidos como profármacos. La expresión "profármaco" denota un derivado de un fármaco de acción directa conocido, por ejemplo, ásteres y amidas, cuyo derivado tiene cargcierísticas de suministro mejoradas y un valor terapéutico cuando se compara al fármaco, y se transforma dentro del fármaco active por un proceso enzimático o químico; véase, Notari, R.E., "Theory and Practice of Prodrug Kinetics," Methods in Enzymology 772:309-323 (1985); Bodor, N., "Novel Approaches in Prodrug Design," Drugs of the Future 6:165-182 (1981); y Bundgaard, H., "Des!gn of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entibies," en Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, New York (1985), Goodman y Gilmans, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Kii!, Int. Ed. 1992. Las referencias anteriores y todas las referencias listadas en la presente se incorporan en la presente en su totalidad para referencia. Los tautomeros se refieren a formas isoméricas de un compuesto, que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerás del ambiente en que el compuesto se encuentra y pueden ser diferentes dependiendo de por ejemplo, que e¡ compuesto es un sólido o está en una solución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en una solución acuosa, las cetonas están normDÍmente en equilibrio con sus formas enol. De este modo, las cetonas y sus enoles se refieren como tautomeros entre sí. Como se entiende fácilmente por un experto en la técnica, una variedad amplia de grupos funcionales y otras estructuras puede exhibir tautomerismo, y todos los tautomeros de los compuestos que tienen la Fórmula IA, IB y IC están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos asimétricos cuando son aparentes a partir de las descripciones. Tanto las mezclas racémicas como diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales pueden aislarse o sintetizarse de manera. que estén sustancialmente libres de sus patrones enantioméricos o diastereoméricos, y estos estén dentro del alcance de la invención. "Tratar" dentro del contexto de la presente invención, significa un alivio, por completo o en parte, de síntomas asociados con un trastorno o una enfermedad, o el cese del progreso o el agravamiento adicional de aquellos síntomas, o la prevención o la profilaxis de la enfermedad o el trastorno. De manera similar, como se utiliza en ¡a presente, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención se refiere a una cantidad del compuesto que alivia, por completo o en parte, síntomas asociados con un trastorno o una enfermedad, o detiene el progreso o el empeoramiento adicional de aquellos síntomas, o evita o proporcione., profilaxis para la enfermedad o el trastorno. El tratamiento puede incluir también administrar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en combinación con otras terapias. Por ejemplo, los compuestos y las formulaciones farmacéuticas de !a presente invención pueden administrarse antes, durante o después del procedimiento quirúrgico y/o terapia por radiación. Alternativamente, los compuestos de la invención pueden administra se también junto con otros agentes antiinflamatorios, ager-es anti-cáncer y otros agentes descritos en la presente. Los compuestos de la invención pueden sintetizarse fácilmente por técnicas bien conocidas por aquellos expertos en el arte. Por ejemplo, les compuestos de la Fórmula IA en donde X es C(O) pueden prepararse acoplando un componente G que soporta una amina con un componente Ar-L-Q que soporta un carboxilo. El acoplamiento puede efectuarse, por ejemplo, por el uso de reactivos que forman unión de amida, típicos, tales como EDC, PyBOP y similares, o por la formación de un haluro de acilo o éster activo. De esie modo, cualquier procedimiento de formación de unión de amida adecuado puede utilizarse tal como aquellos descritos en Bodanszky, M. y Bodanszky, A., The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag (1984); o Jones. J. Amino Acid and Peptide Synthesis Ed. Steven G. Davies, Oxford Science (1992). La tionación de la amida resultante puede llevarse a cabo, por ejemplo, utilizando un reactivo de Lawesson o similares para dar tioamidas de ia Fórmula IA o IB (es C = S). De manera similar, los compuestos de la Fórmula IB en donde X es C(O) pueden hacerse por ejemplo, iniciando con un componente Ar-L-Q que soporta una amina y un G que soporta un carboxilo. Las ketoamidas de la Fórmula IA o IB (respectivamente obtenidas acoplando G-NH2 y HOOC-C(0)-Ar-L-Q, o acoplando NH2-AR-L-Q y G'-C(0)-COOH por ios métodos descritos anteriormente), pueden convertirse a las eximas correspondientes (Y es C(=NOH)) por el tratamiento con hidroxilamina. Como un ejemplo, el Esquema 1 muestra la síntesis de los compuestos de la presente invención en donde G es un pirazol sustituido.
Esquema 1 De este modo, se calienta el clorhidrato de fenilhidrazina sustituido con un beta-ketonitrilo en un solvente adecuado tal como benceno, tolueno o similares, para dar el fenil aminopirazol sustituido como se muestra. El componente carboxil-Ar-L-Q se acopla eníonces a la amina libre, normalmente con un agente de acoplamiento tai como EDC, PyBOP, y similares en la presencia de una base adecuada tal como DIEA entre otros. La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo en cualquier solvente adecuado ta! como cloruro de metileno, DMF, acetato de etilo, THF/agua, y similares. Alternativamente, el componente carboxilo puede convertirse a un haluro ácido tal como el cloruro ácido por la exposición a cloruro de oxalilo, cloruro de tinilo o POCI3 entre otros. .l producto acoplado es un ejemplo de un compuesto de la Fórmula IA como se muestra y puede modificarse además para formar otros compuestos de la invención. Los compuestos de la Fórmula II en donde X' es N pueden preparares fácilmente. La unión de amida de los compuestos de la Fórmula IA y IB (en donde X es C(O)) puede reducirse con cualouier hidruro adecuado tal como LAH y el compuesto resultante puede convertirse al derivado nitroso por la exposición a BuCNC. La ciclización del derivado nitroso da un compuesto de la Fórmula II teniendo la estructura HA. La ciclización puede efectuarse calentando el compuesto nitroso con una base adecuada tsl como piridina o similares. Los compuestos de la Fórmula II en donde X' es S tienen la siguiente fórmula, y pueden prepararse siguiendo los procedimientos similares a lo que se ha descrito en la literatura. Por ejemplo, los intermediarios pirazoi-amida del tipo A1 (síntesis descrita en el Esquema 2, método A) pueden bromarse utilizando bromo o N- bromosuccin ¡m ¡da de acuerdo a los métodos descritos en la literatura para conducir a los análogos bromados del tipo A2 (Justus Liebigs Ann. Chem. 1955, 593:179-199; J. Chem. Soc, 1956, 4974-4977; Bioorg, Med. Chem. Lett. 11,22, 2001, 2979-2982; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 10, 2000, 2049-2053; Bioorg, Med. Chem 4, 2, 1996, 227-238). Esquema 2 A1 A2 Los intermediarios A2 resultantes pueden tratarse con P2S5 utilizando calor para conducir a los intermediarios tiazol bicíclicos del tipo A3 siguiendo las condiciones similares a lo que se ha descrito en la literatura (Chem. Heterocycl. Compd. 10, 1974, 813-815). Alternativamente, como se muestra en el Esquema 3, el intermediario A2 puede tratarse con una base tal como n-butil-litio (nBuLi) seguida por !a adición de dibencil-disulfano para conducir al intermediario S-bencilo A4. La desbencilación del tioéter utilizando HF en anisol (Bull. Chem. Soc. Jpn., 40, 1967, 2164) o utilizando una mezcia de cresol-tiocresol-HF (Int. J. Pept. Protein res. 28, 1986, 498) conduce al tiol libre que a su vez puede ciclizar y formar un sistema tiazol bicíclico (Chem. Soc. Jpn., 58, 1985, 785-786). Esquema 3 A4 Los compuestos de la Fórmula II en donde X' es O tienen la siguiente fórmula, y pueden prepararse siguiendo los procedimientos similares a aquellos descritos en la literatura. Los anillos bromados del tipo A2 descritos anteriormente, tales como pirazoles, pueden tratarse con metóxido de sodio en metanol para proporcionar el intermediario metoxi A5 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 63-67). Esquema 4 Ar CuBr, carbonato de sodio acuoso 5%, calor Como se muestra en el Esquema 4, el intermediario A5 metoxi puede transformarse al alcohol A6 correspondiente utilizando cualquiera de los numerosos métodos descritos en la literatura (J. Org. Chem. 1974, 39, 39, 1427; Synthesis, 1989, 287, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 7007). Alternativamente, el intermediario A2 bromo puede transformarse directamente al alcohol A6 utilizando bromuro de cobre y carbonato de sodio acuoso (Chem. Heierocycl. Compd. 22, 3, 1986, 265-267). Se ha descrito intermediarios de tipo de alcohol resultante para ciclizarse directamente bajo condiciones de calor y de este modo no pueden aislarse proporcionando directamente los sistemas oxazol bicíclicos deseados (Heterocyles, 22, 10, 1984, 2309-2311). De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporcionan métodos para preparar inhibidores de citoquina de la presente invención. Por ejemplo, los métodos para preparar los compuestos de la Fórmula IA comprenden hacer reaccionar G-NH2 con Q-L-Ar-X-OH en la presencia de un agente de acoplamiento y una base, o haciendo reaccionar G-NH2 con Q-L-Ar-X-X" en la presencia de una base, para producir un compuesto de la Fórmula IA, en donde las variables G, Q y L se definen como en cualquiera de los compuestos descritos en la presente, X es C(O) o C(S), y X" es una porción de activación. La porción de activación es normalmente F, Ci, Br, I, -IM3, N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol, pentafluorofenol, pentaclorofenol , para- nitrofenol u -0-C(0.) ORy, en donde Ry es alquilo inferior. Las bases adecuadas incluyen bicarbonato de sodio o una organoamina adecuada tal como piridina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina o trietilamina. En un aspecto de la invención, se proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula IA, en donde Ar es -(Y)-naftilo, -Y es -CH(OH)- o -CH2- y G se selecciona a partir de fenilo, piridinilo, pirazolilo, pírrolilo, imidazolilo, oxazoiilo, isoxazoliío o tienilo. En otro, se proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula IA, Ar es -C(0)-naftilo- y G es fenilo, piridinilo, pirazolilo, pírrolilo, imidazolilo, oxazoiilo, isoxazoliío o tienilo. Se proporcionan también métodos para tratar tal compuesto de la Fórmula IA, en donde Y es -C(0)~ con NH2OR en la presencia de una segunda base para proporcionar el compuesto IA en donde Y es -C(NOR)-. Normalmente, la segunda base es piridina o una sal de acetato. Normalmente, la reacción se lleva a cabo en una piridina simple, en una mezcla de piridina/alcohol, o en etanol en la presencia de acetato de sodio y la mezcla de reacción se calienta a una temperatura en el rango de aproximadamente 40°C a aproximadamente 80°C. Por lo tanto, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula IA, en donde Ar es -C( = NOH)-nafHio-, y G se selecciona a partir de fenilo, piridinilo, pirazolilo, pírrolilo, imidazolilo, oxazoiilo, isoxazoliío o tienilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de ia Fórmula IA, en donde Ar es -(Y)-fenilo, Y es -C(O)-, y G se selecciona a partir de ciclopropilo , pirazoülo, pirrolilo, pirrolidiilo, imidazolilo, imidazolonilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo o tienilo. Se proporciona también métodos para tratar tal compuesto, en donde Y es -C(O)- con NH2OR en la presencia de una segunda base para proporcionar el compuesto IA en donde Y es -C(NOR)-, en donde la segunda base y las condiciones de reacción son como se describen anteriormente. Por lo tanto, la invención proporciona métodos para preparar un compuesto de la Fórmula IA, en donde Ar es -C(=NOH)-fenilo-, y G se selecciona a partir de pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo o tienilo. Se proporcionan también métodos para preparar un compuesto que tiene la Fórmula IB, el método comprende hacer reaccionar G-X-OH con Q-L-Ar-NH2 en la presencia de un agente de acoplamiento y una base, o haciendo reaccionar Q-L-Ar-NH2 con G-X-X" en la presencia de una base, para producir tai compuesto, en donde las variables Ar, G, Q y L son como se definen en la presente, X es C(O) o C(S) y X" es una porción de activación. En un aspecto, se proporciona un método para preparar compuestos de la Fórmula IB, en donde Ar es -(Y)-naftilo, Y es -CH(OH)- o -CH2- y G se selecciona a partir de fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo o tienilo. En otro aspecto, se proporciona también un método para preparar un compuesto de la Fórmula IB, en donde Ar es -naftilo-, G es G'~(Y)~, Y es -C(0)-, y G' se selecciona a partir de fenilo, piridinilo, pirazolüo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo o tienilo. Se proporcionan también métodos para tratar un compuesto de la Fórmula IB, en donde Y es -C(O)- con NH2OR en la presencia de una segunda base para proporcionar el compuesto IB en donde Y es -C(NOR)-, en donde la segunda base y las condiciones de reacción son como se describen anteriormente. Por lo tanto, se proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula IB, en donde Ar es -naftilo, G es G'-C( = NOH), y G' se selecciona a partir de fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo o tienilo. En- aún otro aspecto, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula IB, en donde Ar es -fenilo-, G es G'-(Y), Y es -C(O)-, y G' se selecciona a partir de pirazolilo, isoxazolilo o furanilo. Se proporcionan también métodos para tratar tal compuesto de la Fórmula IB, en donde Y es -C(O)-con NH2OR en la presencia de una segunda base para proporcionar el compuesto IB en donde Y es -C(NOR)-, en donde la segunda base y ¡as condiciones de reacciones son como se describen anteriormente. Por lo tanto, se proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula IB, en donde Ar es -fenilo-, G es G'-C( = NOH)-, y G' se selecciona a partir de pirazolilo, isoxazolilo o furanilo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula IC, en donde el Anillo es triazolidindiona, el método comprende hacer reaccionar G-NHNHC(0)0-Et con G-L-Ar-NCO en un solvente aprótico y ciclizar el intermediario resultante en la presencia de una base para producir tal compuesto, en donde G, Ar, L y Q son como se definen previamen l:e. Normalmente, el solvente aprótico es DCM, cloroformo, o THF y la base es una base orgánica elegida a partir de NaOH, LiOH y K2C03 o una base orgánica elegida a partir de DBU, D1EA y TEA. Normalmente, la mezcla de reacción se mantiene a una temperatura en el rango de aproximadamente 0°C a 60°C. otro aspecto, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula II, en donde X' es NH, que comprende calentar G(NO)-NH-CH2-Ar-L-Q con una organoamina para producir el compuesto, en donde G, Ar, L y Q son como se definen previamente. Las organoaminas adecuadas incluyen piridina y similares. Normalmente, la mezcla de reacción se calienta a una temperatura en el rango de aproximadamente 80°C a aproximadamente 160°C, y más normalmente de aproximadamente 10U°C a aproximadamente 140°C. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la Fórmula III ?? en donde !a porción pirazol se sustituye en la posición 1, la posición 3 o en ambas por uno o más R1, R2 o R3; X'" es ORx o una porción de activación; Rx es H, alquilo de d-4 sustituido o sin sustituir, o aralquilo sustituido o sin sustituir; cada R1 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, -C(0)R, -C(0)NR2, -C(0)OR, -OR, -SiR3, -NR'R', -S(0)mR, alquilo de Ci_io lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-10 o alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3.10 sustituido o sin sustituir, cicloalquemio de C5-8 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m; cada R2 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, alquilo de C1-6 linea! o ramificado, sustituido o sin sustituir, arilo de C6-10 sustituido o sin sustituir, heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, -OR', -OR6, -C(0)R\ -C(0)OR', -C(0)NR'2, -NR'2, -NO2, -S(0)mR", -NR'S02R", ~NR'C(0)NR'R\ -NR'C(S)NR'R\ -NR'C(0)OR' o -S02NR'2; y cada R"1 es independientemente H, arilo de C6-io independientemente sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m, cicloalquilo de C3-12 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo de C5-12 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o sin sustituir, alquilo de C-i.g lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, R20C(O)N(R2 )-, R220-, R2:R24NC(0)-, -R26(CH2)mC(0)N(R21)-, R26C(0)(CH2)mN(R21)-, alquenilo de C2-8 sustituido o sin sustituir o alquinilo de C2-8 sustituido o sin sustituir, en donde uno o más grupos metileno del alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8 o alquinilo de C2-8 se reemplazan opcionalmente por O, NH o S(0)m; R, R', R", R20, R21, R23, R24, R26 y m son como se definen en cualquiera de los compuestos descritos en la presente. La porción de activación es un grupo el- cual activa el carbonilo adyacente para la adición por un nucleofilo tal como una amina, un tiol, un alcohol o similares. Las porciones de activación ejemplares incluyen, pero no se limitan a, F, Cl, Br o I, grupos ariloxi sustituido o sm sustituir, grupos heterocicloxi sustituidos o sin sustituir, y grupos oxiacilalcoxi los cuales forman el anhídrido mezclado. Normalmente, la porción de activación es F, Cl, Br, I, -N3, N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol, pentafluorofenol, pentaclorofenol , para-nitrofenol o -0-C(0)-ORy, en donde Ry es alquilo inferior. La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas las cuales pueden prepararse mezclando uno o más compuestos de la Fórmula ÍA, IB y IC o II, profármacos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, .o solvatos de los mismos, con portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes, aglutinantes, diluyentes o similares para evitar o tratar trastornos asociados con la producción en exceso de citoquinas. Las composiciones de la invención pueden utilizarse para crear formulaciones y evitar o, una variedad de trastornos asociados con la producción en exceso de citoquinas, por ejemplo, enfermedades y condiciones patológicas que implican inflamación. Tales composiciones pueden estar en la forma de por ejemplo, gránulos, polvos, tabletas, cápsulas, jarabe, supositorios, inyecciones, emulsiones, elíxires, suspensiones o soluciones. Las presentes composiciones pueden formulares por varias rutas de administración, por ejemplo, por administración oral parenteral, tópica, rectal, nasal, vaginal, o a través de un depósito implantado. La administración parenteral o sistémica incluye, pero no se limitan a inyecciones subcutáneas, intravenosas, intraperitoneales, intramusculares, intra-articulares, intrasinoviales, intrasternal, intratecales , intralesionales e intracraneales. Las siguientes formas de dosis se dan a modo de ejemplo y no deben interpretarse como limitando la presente invención. Para administración oral, bucal y sublingual, los polvos, suspensiones, gránulos, tabletas, pildoras, cápsulas, cápsulas de gelatina y pastillas son aceptables como formas de dosis sólidas. Estas pueden prepararse por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros de los mismos, con al menos un aditivo tal como un almidón u otro aditivo. Los aditivos adecuados son sacarosa, lactosa, azúcar celulosa, manitol, maltitol, dextrano, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágeno, caseína, albúmina, polímeros sintéticos o semi-sintéticos o glicéridos. Opcionalmente, las formas de dosis pueden contener otros ingredientes para ayudar en la administración, tal como un diluyente activo, o lubricantes tales cerno estearato de magnesio, o conservadores tales como parabeno o ácido sórbico, o anti-oxidantes tales como ácido ascórbico, tocoferol y cisteína, un agente dispersante, aglutinantes, espesantes, tampones, edulcorantes, agentes saborizantes o agentes de perfume. Las tabletas y pildoras pueden tratarse además con materiales de recubrimiento adecuados conocidos en la técnica. Las formas de dosis líquidas para administración oral pueden estar en la forma de emulsiones farmacéuticamente aceptables, jarabes, elíxires, suspensiones y soluciones, que pueden contener un diluyente inactivo, tal como agua. Las formulaciones farmacéuticas y los medicamentos pueden prepararse como suspensiones o soluciones líquidas utilizando un líquido estéril, tal como, pero sin limitarse a un aceite, agua, un alcohol y combinaciones de estos. Los agentes tensioactivos farmacéuticamente aceptables, agentes de suspensión, agentes emulsificantes, pueden agregarse para administración oral o parenteral . Como se observa anteriormente, las suspensiones pueden incluir aceites. Tales aceites incluyen, pero no se limitan a, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva. La preparación de suspensión puede contener ésteres de! ácido graso tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos del ácido graso y glicéridos del ácido graso acetilado. Las formulaciones de suspensión pueden incluir alcoholes, tales como, pero sin limitarse a etanol, alcohol isopropílico, alcohol hexadecílico, glicerol y pro p i I en g I ico I . Los éteres, tales como, pero sin limitarse a poli(etilenglicol), hidrocarburos de petróleo tales como aceite mineral y petrolato; y agua pueden utilizarse también en formulaciones de suspensión. Las formas de dosis inyectables incluyen generalmente suspensiones acuosas o suspensiones oleosas las cuales pueden prepararse utilizando un dispersante adecuado o un agente humectante y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en la forma de una suspensión, la cual se prepara con un solvente o un diluyente. Los solventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer, o una solución salina acuosa isotónica. Alternativamente, los aceites estériles pueden emplearse como solventes o agentes de suspensión. Normalmente, el aceite o el ácido graso es no volátil, incluyendo aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mon- di- o tri-glicéridos.
Para inyección, la formulación farmacéutica y/o el medicamento puede ser un polvo adecuado para reconstitución con una solución apropiada como se describe anteriormente. Ejemplos de estos incluyen, pero no se limitan a, secado por congelamiento, secado giratorio o polvos secados por rocío, polvos amorfos, gránulos, precipitados o particulados. Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores de pH, agentes tensioactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de los mismos. Para administración rectal, las formulaciones farmacéuticas y los medicamentos pueden estar en la forma de un supositorio, un ungüento, un enema, una tableta o una crema para la liberación de un compuesto en los intestinos, el flexo sigmoideo y/o el recto. Los supositorios rectales se preparan mezclando uno o más compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros del compuesto, con vehículos aceptables, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenglicol, e! cual se presenta en una fase sólida a temperaturas de almacenamiento normal, y se presentan en una fase líquida a aquellas temperaturas adecuadas para liberar un fármaco dentro de! cuerpo, tal como en el recto. Los aceites pueden emplearse tainbién en la preparación de formulaciones del tipo de gelatina suave y supositorios. El agua, la solución salina, la dextrosa acuosa y las soluciones de azúcar relacionadas, y los gliceroles pueden emplearse en la preparación de formulaciones de suspensión las cuales pueden contener también agentes de suspensión tales como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hid roxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa, asi como tampones y conservado res . Los compuestos de la invención pueden administrarse a los pulmones por inhalación a través de la nariz o la boca. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para inhalación incluyen soluciones, rocíos, oolvos secos, o aerosoles que contienen cualesquiera solventes apropiados y opcional mente otros compuestos tales como, pero sin limitarse a, estabilizadores, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores de pH, agentes tensioactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de ^stos. Las formulaciones para administración por inhalación contienen como excipientes, por ejemplo, lactosa, polioxietilen-9-lauriléter, glicocolato y desoxicoiato. Los aerosoles acuosos y no acuosos se utilizan normalmente para suministrar compuestos inventivos por inhalación. De manera ordinaria, un aerosol acuoso se hace formulando una solución o suspensión acuosa del compuesto junto con portadores y estabilizadores farmacéuticamente aceptables convencionales. Los portadores y estabilizadores varían con los requerimientos del compuesto particular, pero incluyen normalmente agentes no iónicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol), proteínas inocuas como albúmina de suero, ésteres de sorbitén, ácido oleico, lecitina, aminoácidos, tales como glicina, lampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles se preparan generalmente a partir de soluciones ¡sotó nicas. Una suspensión no acuosa (por ejemplo, en un propulsor de fluorocarbu ro) puede utilizarse también para suministrar compuestos de la invención. Los aerosoles que contienen compuestos para uso de acuerdo a la presente invención se suministran convenientemente utilizando un inhalador, un atomizador, un paquete presurizado o un nebulizador y un propulsor adecuado, por ejemplo, sin limitación, diclorodifluorometano presurizado, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, nitrógeno, aire, o dióxido de carbono. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede controlarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, la gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tai como lactosa o almidón. El suministro de aerosoles de la presente invención que utiliza nebulizadores sónicos es ventajosa debido a que los nebulizadores minimiza la exposición del agente al esfuerzo cortante, el cual puede resultar en la degradación del compuesto. Para administración nasal, las formulaciones farmacéuticas y los medicamentos pueden ser un rocío, gotas nasales o un aerosol que contiene un o solventes apropiados y opcionalmente otros compuestos tales como, pero sin limitarse a, estabilizadores, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores de pH, agentes tensioactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de estos. Para administración en la forma de gotas nasales, los compuestos pueden formulares en soluciones oleosas o como un gel. Para la administración de un aerosol nasal, cualquier propulsor adecuado puede utilizarse incluyendo aire comprimido, nitrógeno, dióxido de carbono o un solvente en ebullición baja con base en hidrocarburos. Las formar, de dosis para la administración tópica (incluyendo bucal y sublingual) o transdérmica de los compuestos de la invención incluyen polvos, rocíos, ungüentos, pastas, cremas, lociones, ge!es, soluciones y parches. El componente activo puede mezclarse bajo condiciones estériles con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, y con cualesquiera conservadores o lampones, los cuales pueden requerirse. Los polvos y rocíos pueden prepararse, por ejemplo, con excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener también ar.cipientes taies como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los parches transdérmicos tienen la ventaja agregada de proporcionar el suministro controlado de un compuesto de ia invención al cuerpeo. Tales formas de dosis pueden hacerse disolviendo o dispersando el agente en el medio adecuado. Los mejoradores de absorción pueden utilizarse también para incrementar el flujo del compuesto inventivo a través de la piel. La velocidad de tal flujo puede controlarse ya sea proporcionando una membrana para controlar la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o un gel. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos, soluciones y similares, se contemplan también como estando dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de esta invención pueden incorporarse dentro de varios tipos de formulaciones oftálmicas para el suministro al ojo (por ejemplo, tópica, intracameralmente o a través de un implante). Los compuestos se incorporan normalmente dentro de las formulaciones oftálmicas tópicas para el suministro al ojo. Los compuestos puedan combinarse con conservadores oftalmológicamente aceptables, mejoradores de viscosidad, mejoradores de penetración, tampones, cloruro de sodio y agua para formar una suspensión o una solución oftálmica, estéril acuosa. Las formulaciones de solución oftálmica pueden prepararse disolviendo un compuesto en un tampón acuoso isotónico fisiológicamente aceptable. Además, la solución oftálmica puede incluir un tensioactivo oftalmológicamente aceptable para ayudar a disolver el compuesto. Además, la solución oftálmica puede contener un agente para incrementar la viscosidad, tal como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilceiuiosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, o similares, para mejorar la- retención de la formulación en el saco conjunctival. Los agentes de gelificación pueden utilizarse también, incluyendo, pero sin limitarse a, goma gellan y goma xantano. Con el de preparar formulaciones de ungüento oftálmico estéril, el ingrediente activo se combina con un conservador en un vehículo apropiado, tal como aceite mineral, lanolina líquida, o petrolato blanco. Las formulaciones de gel oftálmico estériles pueden prepararse suspendiendo el ingrediente activo en una base hidrofílica preparada a partir de la combinación de, por ejemplo, carbopol-974, o similares, de acuerdo a las formulaciones publicadas para preparaciones oftálmicas análogas. Los conservadores y los agentes de tonicidad pueden incorporarse. La administración intratecal, a través de dosis en bolo o infusión constante, permite la administración local de un compuesto a una región de la médula espinal, tal como las regiones del cuerno dorsal, suministrando el compuesto directamente al espacio subaracnoideo que contiene el CSF (fluido cerebroespinal ). El suministro central de las regiones de la médula espinal puede realizarse también por inyección epidural a una región del exterior de la médula espinal a la membrana aracnoidea. Mejorar ia permeación del compuesto activo a través de las membranas meningeales puede lograrse utilizando soluciones de dosificación hipertónica que incrementa la permeabilidad de membrana meningeales, o por la adición de mejoradores de permeación, tales como, pero sin limitación a encapsulación liposomal, agentes tensioactivos o agentes de acoplamiento de iones. Además de aquellas formas de dosis representativas descritas anteriormente, los excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables se conocen generalmente por aquellos expertos en la técnica y están de este modo incluidos en la presente invención. Tales excipientes y portadores se describen por ejemplo, en "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991), la cual se incorpora en ia presente para referencia . Las formulaciones de la invención pueden diseñarse para ser de acción corta, de liberación rápida, de acción prolongada y de liberación sostenida como se describe posteriormente. De este modo, las formulaciones farmacéuticas pueden formularse también para liberación controlada o para liberación lenta. Las presentes composiciones pueden comprender también, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra, forma encapsulada, o pueden administrarse en una forma de liberación extendida para proporcionar un almacenamiento prolongado y/o el efecto de suministro. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas y los medicamentos pueden comprimirse dentro de gránulos o cilindros e implantarse intramuscular o subcutáneamente como inyecciones de depósito o como implantes tales como stents. Tales implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tales como siliconas y polímeros biodegradables. Las dosis específicas pueden ajustarse dependiendo de las condiciones de ¡a enfermedad, la edad, el peso corporal, las condiciones de salud general, el sexo, y la dieta del sujeto, los intervalos de dosis, las rutas de administración, la velocidad de excreción, y las combinaciones de los fármacos. Cualquiera de las formas de dosis anteriores que contienen cantidades efectivas es adecuada dentro de Sos límites de la experimentación de rutina y por lo tanto, esí¿.¡ bien dentro del alcance de la presente invención. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención puede variar dependiendo de la ruta de administración y la forma de dosis. Cantidades efectivas de los compuestos de la invención caen normalmente en el rango de aproximadamente 0.001 hasta 100 mg/kg/día y más normalmente en eí rango de aproximadamente 0.05 hasta 10 mg/kg/día. Normalmente, el compuesto o compuestos de la presente invención se seleccionan para proporcionar una formulación que exhibe un índice terapéutico elevado. El índice terapéutico es la relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos que pueden expresarse como la relación entre LD5o y ED5o. La LD50 es la dosis letal al 50% de la población y la ED50 es la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población. Se determinan la LD50 y la ED50 por procedimientos estándares farmacéuticos en cultivos de células animales o animales experimentales. Todas las publicaciones, solicitudes de patentes, patentes expedidas y otros documentos referidos en esta especificación se incorporan en la presente para referencia como si cada publicación individual, solicitud de patente, patente expedida, u otro documento se indica específica e individualmente para incorporarse para referencia en su totalidad. Las definiciones que están contenidas en el texto incorporado para referencia se excluyen a la extensión de que contradicen definiciones en esta descripción . La presente invención, descrita generalmente de este modo, se entende á más fácilmente para referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan a modo de ilustración y no se pretende que sean limitantes de la presente invención.
EJEMPLOS Las siguientes abreviaturas se utilizan a través de la solicitud con respecto a la terminología química: AcOH o HOAc: ácido acético Boc: N-ter-butoxicarbonilo Bn: Benci!o Cbz: CarboL-enciloxi dba: Dibencilidenacetona DIEA: Diisopropiletilamina DCM: Diclorometano DMF: N, N- D i m et i I f o rm a m i d a EDC o EDCI: clorhidrato de 1 -(3-D¡metilaminopropil)-3- etilcarhodiimida EtOAc: Acetato de etilo EtOH: Etanol Fmoc: 9-f l u ore nilmetiioxi carbón ¡lo HPLC: Croma ografía Líquida de Presión Elevada Valor fC 50 · La concentración de un inhibidor que provoca un 50% de reducción en una actividad medida LAH: Hidruro de litio-aluminio MeCN o AcN Aceíonitrilo eOH: Metano! mL: mililitro(s) pL: Microiiiro(s) PyBOP: Hexa^suorofosfato de benzotriazol-1 -íl- oxitripirrolidinofosfonio rt: temperatura ambiente THF: Tetrahidrofurano Ejemplo 1: Síntesis de derivados de indazolcarboxamida 3-Amino-5-ter-butil-2-tolil-2H-pirazol (1). Se calentó una solución de clorhidrato de tolil hidracina (8.0 g, 50 mmoles) y 4,4-dimetil-3-oxo-pentan-nitrilo (6.3 g, 50 mmoles) en tolueno (30 mL) para reflujo durante la noche. La remoción de los volátiles in vacuo proporcionó un residuo, el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice utilizando 30% de acetato de etilo en hexanos como el eluyente. La concentración in vacuo proporcionó 3-amino-5-ter-butil-2-tolil-2H -pirazol como un sólido café (10.5 g, 92%). El análisis LC-MS del compuesto indica que el producto deseado se presente con una pureza >99%. Masa calculada =229. Masa observada = 230. 2 (5-ter-but¡!-2-p-tol¡l-2H-pirazol-3-il)-am¡da del ácido 1H-lndazol-3-carboxíl¡co (2). Se agregó a una solución del ácido ¡ndazol-3-carboxílico (28 mg, 0.17 mmoles), EDC (50 mg, 0.26 mmoles) y di.'sopropiletilamina (61 µ?_, 0.35 mmoles) en CH2CI2 (3.5 mL) 3-amino-5-ter-butil-2-tol¡l-2H-pirazo[ (46 mg, 0.20 mmoles). Después ds agitarse durante 14 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La purificación para HPLC preparativa (MeCN/H20) proporcionó 25 mg del. indazolopirazc! (40%). LC-MS: Masa calculada = 373. Masa observada=374.
Procedimiento General para la Preparación de Ácidos Indazol- 3-Carboxílicos 3 Ácido 5-Metox¡-1 H-indazol-3-carboxílico (3). En un matraz de tres cuellos de fondo redondo de 1 litro equipado con un agitador mecánico, un termómetro y un embudo se agregaron 110 mL de agua, 6 mL de ácido sulfúrico concentrado a -5°C. Se agregó a la solución enfriada una solución de 10 g de 5-metoxi ¡satina, 3.9 g de n II rito de sodio, 2.6 de hidróxido de sodio en 65 mL de agua. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla de reacción se dejo calentar a 0°C y una solución de SnCÍ2 (35 g en 50 ml_ de HCI concentrado) se agregó en gotas. La agitación se continuó durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se recolectó el precipitado y se cristalizó en EtOH proporcionando 3 g del producto listo para uso para la siguiente etapa. LC-MS: Masa calculada = 192. Masa observada = 193.
Ejemplo 2 - Síntesis de Derivados de Imidazolopirazol Se prepararon 2-Alquil(aril)imidazolopirazoles a partir de la 5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilamina (compuesto 1 anterior). Esquema 5 Método A Procedimiento General para N-acilación de aminopirazol Se utilizaron dos diferentes procedimientos para acilar aminopirazol , como se muestra en el Esquema 5 y se describe posteriormente.
N-(5-ter-butn-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzamida (4) Acilación de aminopirazol en acetato de etilo/agua. S e disolvió 2-aminopirazol (115 mg, 0.5 mmoles) en 2.5 ml_ de EtOAc y se agregó una solución de NaHC03 (46 mg, 0.55 mmoles) en 1 mL de agua. A esta mezcla agitada vigorosamente se agregó una solución de cloruro de benzoilo (57.5 µ?_, 0.5 mmoles) en 1.5 mL de acetato de etilo o temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 5% de a2C03, agua, 1 N HCI y finalmente con agua de nuevo. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, la concentración dio 115 mg del producto puro NMR (rendimiento: 69%). LC-MS: masa calculada = 333. Masa observa da = 334. Acilación de aminopirazol en piridina: Se agitó a 85°C durante la noche (14 horas) una solución de 2-aminopirazol (115 mg, 0.5 mmolec;, cloruro de benzoilo (63.3 pL, 0.55 mmoles) y DMAP (3 mg, 0.025 mmoles, 5% en moles) en 2 mL de piridina. Después de la evaporación y co-evaporación con tolueno, el residuo sólido se disolvió en 2 mL de DCM, se sometió a purificación ISCO secuencial (columna de 4 g, 0-40% B; A = PCM, B = 10% de eOH en DCM). La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio 134 mg del material puro. Rendimiento: 80%. Masa calculada =333. Masa observada = 334.
Procedimiento general para la reducción de la amida con Siidruro de litio-aluminio Bencil-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-amina (5). Se disolvió la amida de partida (167 mg, 0.5 mmoles) en 0.5 mL de THF anhidro. A esta solución se agregó 1.5 mL de 1M LAH en THF (1.5 mmoles) a 4°C. Se agitó la solución resultante a 60°C durante 7 horas. Después de enfriar con agua helada, la mezcla de reacción se basificó con KOH acuoso (pH 9-10). La suspensión se filtró con Celite y se lavó con THF. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a sequedad para dar 156 mg do! aceite café. El compuesto se analizó por LC-MS y NMR. Rendimiento: 89%. Masa calculada = 319. Masa obsérvada=320.
ProcedimieiTto general para nitrosilación de N- alquilaminopirazol Bencil-(3-i;:troso-5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-in-amina (6). Se agregaron dos gotas de HCI concentrado y 2 gotas de H20 a 1 mL de etanol seguido por la adición de BuONO (270 pL, 2.3 mmoles, 5 equivalentes). Esta solución se agregó en gotas a una solución de N-alqu ilaminopirazol (148 mg, 0.46 mmoles) en 1 mL de etanol a 4°C. La mezcla de reacción se agitó a 4°C durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de ¡a concentración, se disolvió el residuo sólido en 2 ml_ de DC y se sometió a purificación de columna secuencial (columna de 12 g, 0-40% B; A = DCM; B = 10% de MeOH en DCM). Rendimiento: 48%, 76.9 mg. LC-MS: Masa calculada = 348. Masa observada = 349.
Proce?.'? miento General para ciclización 3-ter-B util-5-f en i 1-1 -p-tolil- ,6-dihídro-imidazo[4,5-clpirazol (7). Se calentó una solución del compuesto nitroso (76 mg, 0.21 mmoíes) en 3 ml_ de piridina en un microondas a 120°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se co-evaporó con tolueno. El residuo se disolvió en 3 ml_ de diclorometano y se sometió a purificación de columna para dar 46.9 mg del producto. Rendimiento = 68%. LC-MS: masa calculada = 330. Masa observada=331.
Esquema 6 Método B Procedimiento General para O-AIquilación de 4-hidroxi-1 - arilaldehídos 4-(morfGlirv-4-il-etiloxi)-1 - naftílaldehído (8). Se agitó vigorosamente a 80'-' G durante 7 horas una mezcla de 4-hidroxi-1-naftaldehído (258 mg, 1.5 mmoles), clorhidrato de N-(2-cloroetil)morfolina (307 mg, 1.65 mmoles, 1.1 equivalentes) y K2C03 (915 mg, 6.6 mmoles, 4 equivalentes) en 12 mL de acetonitrilo. Después de la filtración, se concentró el filtrado azul profundo para dar un aceite verde profundo, el cual se recristalizó lentamente. TLC: (sílice) Rf =0.18 en acetato de etilo. El compuesto se analizó por LC-MS. Este producto sin purificar se llevó a cabo directamente a la siguiente etapa de reacción. Masa calculada = 285. Masa observada=286.
Procedimiento General para Afinación Reductiva de Aminopirazol (5-ter-B !¾.!Í-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi )-n afta len -1 - ii motil! -amina (9). Se disolvieron aminopirazol (344 mg, 1.5 mmoles) y el aldehido a partir de la etapa previa (1.5 mmoles, 1 equivalente) en 4 mL de EtOH, 80 pl_ de HOAc se agregó. La solución resultante se agitó a 80°C durante 5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó cianoborohidruro do sodio (282 mg, 3 equivalentes). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche (15 horas). Después de la evaporación, se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con NaHC03 acuoso, luego con agua. La fase orgánica se cor-centró y el residuo se disolvió en DCM y se sometió a purificación en columna para dar 540 mg de una espuma. Rendimiento: 72.3%. LC-MS: Masa calculada: 498. Masa observada=499. 3-ter-Butii-5-f4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-il1-1-p-tolil-1 ,6-dihidro-imidazolf4,5-c1pirazol (10). Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento general para ciclización como se describe anteriormente. Masa calculada = 509. Masa observada=510. emplo 3 - Síntesis de las Alfa-ketoamidas Método A: A través del ácido naftalen-1 -il-oxo-acético 11 4-G2-(? af talen- 1 -iloxi)-etin-morfoli na (11). Se disolvió 2- hidroxi-naftaleno (1.0 g, 5.37 mmoles) en acetonitrilo (50 mL). A esta solución se agregó carbonato de cesio (4.0 g, 12.3 mmoles) o carbonato de potasio (2.97 g, 21.5 mmoles) seguido por la adición de 2-cloroetilmorfolina (0.774 g, 5.37 mmoles). La mezcla se dejó agitar a 80°C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcia resultante se filtró, se diluyó con EtOAc y se extrajo con NaHCC saturado tres veces, con 0.1 M de NaOH una vez, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para dar un aceite café sin purificar. El aceite se purificó por cromatografía en columna proporcionando el compuesto 11 deseado como un aceite amarillo ligero con un 64% a 83% de rendimiento. Masa calculada =257. Masa observada=258. 12 Metiléster del ácido f4~(2-Morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡?-???-acético (12). Se agregó a un matraz de fondo redondo CH2CI2 (100 ml_) seguido por la adición de AICI3 (2.2 g, 16.3 mmoles). Se agitó ia suspensión 5 minutos a temperatura ambiente, se agregó metilcloroglioxilato (1.66 ml_, 17.88 mmoles) y se agitó 5 minutos adicionales, seguido por la adición de 11 (0.841 g, 3.27 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se extinguió con agua, se neutralizó con NaHC03 y se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y el solvente se removió. dejando un aceite café. El material se purificó por cromatografía en columna (0-5% de MeOH/CH2CI2) proporcionando 1.08 g de 12 (97%) como un sólido amarillo LC-fvIS: Masa calculada = 343. Masa observada = 344. 1 N-(ter-but»l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-r4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-iri-2-oxo-acetamida (13). Se disolvió el compuesto 12 (0.224 g, 0.653 mmoles) en THF (20 mL). A esta solución se agregó 1 N de LiOH (3 equivalentes, 1.96 mmoles). La solución se dejó agitar durante 2 horas, luego se neutralizó con 4 N de HCI en dioxano y el solvente se evaporó proporcionando un sólido blanco. El residuo se secó bajo vacío elevado a 80°C durante 30 minutos y luego se suspendió en CH2CI2 (50 mL). A la suspensión se le agregó cloruro de oxalilo (0.56 mL, 6.53 mmoles) y pocas gotas de DMF. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se evaporó el solvente. El sólido resultante se suspendió en acetato de etilo (20 mL) y se agregó al 5-amino-3-t-butil-1 -(4-metilfenil)p¡razol (1) (0.159 g, 0.0663 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (20 mL) y una solución de NaHC03 al 50% (10 mL) y se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con NaHC03. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y el solvente se removió dejando un aceite café. El material se purificó por cromatografía en columna (50-100% de EtOAc/Hexanos) o (0-5% de metanol/DCM) proporcionando 0.346 g (98%) del compuesto deseado como un sólido amarillo. LC-MS: Masa calculada = 540. Masa observada=541.
Preparación de bloques de construcción adicionales y métodos generales para su incorporación 14 N-(3-Amino-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-metansulfonamida (14). Se agregó a un matraz de fondo redondo de 250 mL secado en horno que contiene 5.0 g (25.73 mmoles) 5-ter-butil-2-metoxi~ bencen-1 ,3-diamina, 150 mL de DCM. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C después de lo cual se agregó trietilamina (5.0 mL, 36.0 mmoles) seguida por la adición en gotas de cloruro de metilsulfonilo (1.99 mL, 25.7 mmoles). La reacción se dejó agitar a 0°C durante 30 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente agitando durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml_) y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó dos veces más con 50 ml_ de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo vacío para producir un aceite sin purificar el cual se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 1:1 de EtOAc:Hexano) para producir 6.1 g del producto deseado (87%). Masa calcu!ada = 272. Masa observada = 273.
N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-r4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-in-2-oxo-acetamida (15). Se preparó el compuesto del título por el mismo método descrito para el compuesto 13 empezando a partir del compuesto 12 y el compuesto 14. Masa calculada = 583. Masa observada = 584. etiléster del ácido (4-Hidroxi-naftalen-1 -il)-oxo-acético. A una suspensión de AICI3 (1.11 g, 8.3 mmoles) en 50 mide DCM, se agregó metilcloroglioxilato (1.02 g, 8.3 mmoles). Se agitó una solución resultante durante 5 minutos, después de lo cual se agregó naftalen- -ol (1 g, 6.9 mmoles). Después de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, se agregó agua y las fases se separaron, después de lo cual se lavó la capa orgánica con agua y se secó sobre MgS04. El residuo obtenido después de la evaporación del solvente orgánico se purificó por cromatografía en columna (10-30% de EtOAc/Hexano), para producir el compuesto objetivo en 38% de rendimiento. Masa calculada = 230. Masa observada=23 . Metiléster del ácido [4-(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il-oxi)-naftalen-1 -in-oxo-acético. El compuesto obtenido en la reacción previa (1.37 g, 6 mmoles) se disolvió en 30 ml_ de acetona. Se agregó 5-Bromo-2,4-dicloro-pirimidina (1.36 g, 6 mmoles) y K2C03 (2.05 g, 14.8 mmoles) y la mezcla se agitó a 60°C durante 5 horas. Se evaporó la acetona, el residuo se recolectó en DCM y la solución se activó a través de un lecho de gel de sílice. Se obtuvo un sólido blanco en 75% de rendimiento después de la evaporación del solvente. Masa calculada=42 . Masa observada=422. Metiléster del ácido r4-(5-Bromo-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi)-naftaien-1-il1-oxo-acético. El compuesto obtenido como se describe anteriormente (0.50 g, 1.19 mmoles) se disolvió en THF/Tolueno 8/2. Se agregaron morfolina (0.124 mL, 2.97 mmoles) y DiEA (0.5 mL, 2.97 mmoles) y la solución se agitó a 80°C durante la noche. Se evaporó la acetona y el residuo se purificó por cromatografía en columna (10-30% de EtOAc/Hex) para producir 80% del compuesto objetivo. Masa calculada=472. Masa observada=473. Metiléster del ácido [4-(2-Morfolin-4-il-pirimidin-4-il-oxi)-naftalen-1-¡n-oxo-acético. El compuesto obtenido anteriormente (108 mg, 0.228 mmoles) se disolvió en MeOH/DCM 3/1, se agregó 10% de Pd/C (30 mg) y el compuesto se hidrogenó durante 50 minutos, a 1 atm de H2. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró ¡n vacuo. Se disolvió el residuo resultante en DCM y se purificó por cromatografía en columna (10-30% de EtOAc/Hex) para producir 67% del producto objetivo. Masa calculada = 393. Masa observada = 394. Ácido r4-(2- orfolin-4-il-pirimidin-4-il-oxi)-naftalen-1-ill-oxo-acético (16). Se disolvió el producto a partir de la reacción previa (66 mg, 0.168 mmoles) en DCM y se enfrió a 0°C. Se agregó una solución 1M de BBr3 en DCM (0.2 mL, 0.202 mmoles) y la reacción se dejó para calentar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó agua a la mezcla y el producto se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se evaporó y el residuo se trituró con hexanos para producir el producto objetivo cuantitativamente. Masa calculada = 379. Masa observada = 380.
N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-¡loxi -naftalen-1-in-2-oxo-acetamida (17). Se disolvió el ácido [4-(2-Morfolin-4-¡l-pirimidin-4-il-ox¡)-naftalen-1 -il]-oxo-acético (16) obtenido anteriormente (36 mg, 0.085 mmoles) en 2 mL de DCM y se agregó cloruro de oxalilo (0.08 m'L, 0.949 rnmoiés), seguido por DMF catalítica. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente después de lo cual se agregaron N-(3-aminG-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-metansulfonamida (14) (26 mg, 0.096 mmoles) y DIEA (0.05 mL, 0.284 mmoles), y la agitación se continuó durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por LC/MS (10-100% de AcN/H20 durante 8.5 minutos) Masa calculada=444. Masa observada=444.
Metiléster del ácido (4-Bromo-naftalen-1 -il)-oxo-acético (18). A una suspensión de AICI3 (3.20 g, 24 mmoles) en 100 ml_ de DCM a 0°C, se agregó metilcloroglioxilato (2.2 ml_, 24 mmoles). Se agitó la solución resultante durante 5 minutos, después de lo cual se agregó -bromo-naftaleno (5 g, 24 mmoles). Después de la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, se agregó agua y las fases se separaron, después de lo cual la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgS04. El residuo obtenido después de la evaporación del solvente orgánico se purificó por cromatografía en columna (0-30% de EtOAc/hexano), para producir 2.6 g del compuesto objetivo. 1H NMR (CDCI3): 8.92 (1H, d, J=9.3 Hz, H-arom); 8.31 (1H, d, J=9.3 Hz, H-arom); 7.82 (1H, d, J=8.8 Hz, H-arom); 7.72 (1H, d, J=8.8 Hz, H-arom); 7.57-7.68 (2H, m, H-arom); 3.94 (3H, s, OMe). 2-Cloro-pirimidil-4-il-amina. Se agitó 2,4-dicloro-pirimidina (7.45 g, 50 mmoles) en 150 mL de NH4OH acuoso durante la noche. Se agregó cloroformo a la mezcla y se separaron los solventes orgánicos y acuosos. Se lavó la capa orgánica con agua y se secó sobre MgS04. El residuo obtenido después de la evaporación del solvente orgánico se purificó por cromatografía en columna (0-100% de EtOAc/Hex) para producir 1.5 g del compuesto objetivo y 2 g del regioisómero . Masa calculada = 129. Masa observada=130. 2-Morfolin-4-il-pirimidin-4-ilamina. Se disolvió el compuesto obtenido en la reacción previa (166 mg, 1.286 mmoles) en 2 mL de THF. Se agregaron DIEA (0.1 mL y morfolina (134 mg, 1.5 mmoles) y la reacción se agitó a 75°C durante la noche. Los solventes se removieron bajo presión reducida, el residuo se disolvió en DCM y se purificó por cromatografía en columna (50-100% de EtOAc/Hex) para producir el producto objetivo en 88% de rendimiento. Masa calculada= 180. Masa observada = 181. Metiléster del ácido [4-(2-Morfolin-4-il-pir¡m¡din-4-ilam¡no)-naftalen-1 -ill-oxo-acético. Se suspendieron la 2-morfolin-4-¡l-pirimidin-4-ilam¡na (140 mg, 0.77 mmoles) y el metiléster del ácido (4-bromo-naftalen-1 -il)-oxoacético (18) (228 mg, 0.77 mmoles) en 5 mL de tolueno y se agregaron Pd(OAc)2 (5 mg, 3% en moles), BINAP (24 mg, 5% en moles) y CS2C03 (753 mg, 2031 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a 100°C durante 24 horas. La mezcla enfriada se purificó por cromatografía en columna (0-100% de EtOAc/Hex) para producir 169 mg del producto objetivo. Ácido |"4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1 -ill-oxo-acético. Se disolvió el producto a partir de la reacción previa (170 mg, 0.433 mmoles) en DCM y se enfrió a 0°C. Se agregó una solución 1 M de BBr3 en DCM (0.52 mL, 0.52 mmoles) y la reacción se dejó para agitar a 35 minutos. Se agregó agua a la mezcla y los solventes se evaporaron para producir 160 mg del producto objetivo sin purificar, el cual se utilizó como tal en la reacción de acoplamiento.
Procedimiento general para acoplamiento de G-NHg_ V ácido G4 -(2-morf o ??-4-il-pirimid in -4 -ilamino)-naf ta len-1 - ill-oxo-acético. Se disolvió el producto a partir de la reacción previa (17 mg, 0.044 mmoles) en 1.5 mL de DMF y se agregó el componente G-NH de amina (2 equivalentes, 0.88 mmoles), seguido por la adición de PyBOP (46 mg, 0.088 mmoles), HOBt (14 mg, 0.088 mmoles), y DIEA (0.02 mL, 0.088 mmoles). Se agitó la reacción durante la noche y las mezclas sin purificar se purificaron por LC/MS (10-100% de AcN), produciendo compuestos finales. El método descrito se aplicó para producir compuestos como se ejemplifica en la Tabla 1. 4-(5-Bromo-piridin-2-¡lmetil)-morfolina. Se agregó en gotas cloruro de tionilo (0.57 g, 5 mmoles) en DCM (2 mL) a una solución agitada de (5-bromo-piridin-2-il)-metanol (0.3 g, 1.59 mmoles) en DCM (5 mL) mientras se enfría a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y, después de 1 hora, se evaporó a volumen bajo in vacuo. El residuo se disolvió en CHCI3 y una solución de morfolina (0.41 g, 5 mmoles) en CHCI3 se agregó a 0°C. Después de 3 horas, se completó la reacción. El solvente se evaporó y la adición de éter produjo el compuesto objetivo (85%) como un sólido blanco. Masa calculada= 257. Mas^ observada= 258. 4-(5-Tris-butilestananil-piridin-2~ilmetil)-morfolina. A una solución del compuesto obtenido anteriormente (0.35 g, 1.3 mmoles) en THF seco, se agregó una solución de íer-Buli 1.7 (1.7 mL, 2.2 equivalentes) mientras se enfría a ~78°C. Después de 10 minutos y a la misma temperatura se agregó CISnBu3 (2.2 equivalentes, 1.2 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Luego, se agregó un tampón de pH 7 K2HPO4/KH2PC se agregó y el residuo se extrajo con EtOAc y se secó sobre MgS04 para dar el compuesto objetivo en 81% de rendimiento. Masa calculada=467. Masa observada=469. Ácido f4-í6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1 -ill-oxo-acético (20). Se disolvieron 4-(5-Tris-but¡lestanan il-piridin-2-ilmeti!)-morfolina (0.47 g, 1.59 mmoles) y metiléster del ácido (4-bromo-naftalen-1 -i!)-oxo-acético (18) (0.6 g, 1.3 mmoles) y se disolvieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio catalítico (0) en 2 mL de 2,4-dioxano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. Se calentó el tubo bajo irradiación por microondas durante 10 minutos a 150°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con EtOAc, y se agregó una solución de KF al 40%. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se evaporó y se purificó por LC-MS para producir el producto objetivo en 54% de rendimiento. Masa calculada = 376. Masa observada = 376. N-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil-2-r4-(6-morfol¡n-4-¡lmetil-piridin-3-il)-naftalen-1 - ill-2-oxo-acetamida (302). El compuesto 302 objetivo se obtuvo a través de la formación del cloruro ácido acoplando con (1b) como se describe anteriormente. Masa calculada=631. Masa observada^ 631. 4-(4-Nitro-piridin-2-il)-morfolina. A una solución de 2-cloro, 4-nitropiridina (0.2 g, 1.27 mmoles) en THF (3 ml_) se agregó morfolina (328 mg, 38.1 mmoles). Se calentó la reacción a 80°C y se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (2/1 Hex/EtoAc) para producir 150 mg del compuesto objetivo. 2-Morfolin-4-il-piridin-4-ilamina. Se disolvió el compuesto obtenido anteriormente (40 mg, 0.86 mmoles) en MeOH/DCM 5/2, se agregó 10% de Pd/C (40 mg) y se hidrogenó el compuesto durante 5 horas a 1 atm de H2. La mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (1/2 de EtOAc/Hex) para producir 157 mg del producto objetivo. Metiiéster del ácido [4-(2-Morfolin-4-il-piridin-4-ilamino)-naftalen-1 - ill-oxo-acético (21). Se suspendieron 2-morfolin-4-il- piridin-4-ilamina (159 mg, 0.88 mmolés) y el metiléster del ácido (4-Bromo-naftalen-1 -il)-oxo-acético (18) (260 mg, 0.89 mmoles) en 6 mL de tolueno/Dioxano 1/1 y se agregaron Pd(OAc)2 (6 mg, 3% en moles), BINAP (27 mg, 5% en moles) y CS2C03 (858 mg, 2.64 mmoles). La mezcla de reacción se agitó de 80°C a 80°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se purificó por cromatografía en columna (0-100% de EtOAC/Hex) para producir 140 mg del producto. Este producto se sometió a los métodos descritos previamente para obtener los compuestos finales de interés. 4-ter-Butil-2-morfolin-4-ilmetil-6-nitro-fenol. Se calentó en un frasco sellado a 95°C durante 6 horas, una solución de 4-t-butil-2-nitro-fenol (980 mg, 5 mmoles), morfolina (50 mmoles) y paraformaldehído (1.5 g, 50 mmoles) en 20 mL de etanol. Después de la remoción del solvente y la morfolina, el residuo se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice para producir 1.75 g de un compuesto objetivo como un sólido amarillo. 2-Amino-ter-butil-6-morfolin-4-¡lmet¡l-fenol. El compuesto obtenido como se describe anteriormente (294 mg, 1 mmoles) se calentó con dihidrato de cloruro de estaño (II) (1.36 g, 6 mmoles) en 2 mL de HCI concentrado a 90°C durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se agregó dietiléter. La mezcla de reacción se neutralizó por la adición de K2CO3 sólido a pH = 9. Se hizo la extracción con dietiléter y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación produjo 222 mg del producto puro como un sólido blanco. N-(5-ter-Butil-2-hidroxi-3-morfolin-4-¡lmetil-fenil)-2-r4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡n-2-oxo-acetamida (22). A una solución del producto obtenido (66 mg, 0.25 moles) y DIEA (87 pL, 0.5 mmoles) en 5 mL de DCM, se agregó el cloruro ácido (obtenido como se describió anteriormente) (0.5 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que se desarrolló el bicarbonato de sodio acuoso y se siguió la purificación de columna en gel de sílice se obtuvo el producto final en 59.8 mg de rendimiento. Masa calculada = 575.7. Masa observada = 575.7. 4-ter-B útil -2- metí 1-6 -nitro-fenol. Se disolvió 4-ter-butil-2-metil-fenol (1.64 g, 10 mmoles) en 15 mL de ácido acético, se agregó ácido nítrico humeante (0.47 mL, 10 mmoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió entonces en hielo triturado, y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación dio 2.02 g del producto de nitración como un aceite rojo. N-(5-ter-Butil-2-hidroxi-3-metil-fenil)-2-r4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -??-2-oxo-acetamida (23). Se redujo el nitro-compuesto obtenido (31 mg) con Pd/C y H2 en 3 mL de MeOH a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la filtración y la remoción del solvente, se disolvió el residuo en 2 mL de DCM, DIEA (0.25 mmoles) se agregó seguido por la adición de cloruro de [4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-oxo-acetilo (0.1 mmoles). La agitación se continuó a temperatura ambiente durante la noche. La purificación del residuo obtenido después de la evaporación del solvente por LC-MS produjo 9.5 mg del producto final. Masa calculada=491. Masa observada=491. 24 -ter-Butil-2-metoxi-1-metil-3-nitro-benceno. Se disolvió 4-ter-butil-2-metil-6-nitro-fenoI (209 mg, 1 mmoles) en 3 mL de acetona, se agregó 552 mg de K2CO3 (4 equivalentes), seguida por la adición de Mel (0.33 mL, 5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 60°C durante la noche. Después de la remoción de la acetona, el residuo se agitó con DCM. La filtración y la evaporación de la solución produjeron 221 mg del producto el cual se utilizó como tal. N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-metil-fen¡n-2-r4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -ill-2-oxo-acetamida (24). El producto obtenido anteriormente (56 mg, 0.25 mmoles) se redujo con Pd/C y H2 en 5 mL de MeOH a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la filtración y la remoción del solvente, el residuo se disolvió en 4 mL de DCM. Se agregó DIEA (0.5 mmoles) seguido por la adición del cloruro ácido (0.2 mmoles). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante la noche. Después del bicarbonato de sodio acuoso se desarrolló y la cromatografía de columna en gel de sílice, el producto final se obtuvo en 46.8 mg de rendimiento. Masa calculada = 505. Masa observada=505. 4-ter-Butil~2-cloro-fenol. Se disolvió 4-ter-butil-fenol (2.64 g, 17.5 mmoles) en solución 1M de S02CI2 en DCM (17.5 mL, 17.5 mmoles) y se agregó MeOH (0.71 mL, 17.5 mmoles). Se agitó la reacción y temperatura ambiente y se monitoreó para progresión. Se agregaron 1MS02CI2/DCM (10 mL) y MeOH (0.36 mL) adicionales. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para producir el compuesto objetivo. Masa calculada = 186. Masa observada= 187. 4-te r-Bu ti l-2-cloro-6-n ¡tro-fenol. El producto obtenido anteriormente (0.585 g, 3.17 mmoles) se disolvió en 6 ml_ de AcOH, se enfrió a 0°C y se agregó HN03 (0.16 ml_, 3.6 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, después de lo cual se agregó y el compuesto se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04, la solución se concentró y el concentrado se filtró a través de gel de sílice para producir 0.306 g del compuesto objetivo. Masa calculada = 209. Masa observada=210. 5-ter-Butil-1 -cloro-2-metoxi-3-nitro -benceno. Se disolvió 4-ter-Butil-2-cloro-6-nitro-fenol (0.214 g, 0.934 mmoles) en 3 mL de acetona y se agregaron K2C03 (0.65 g, 4.7 mmoles) y Mel (0.58 mL, 9.3 mmoles). La reacción se agitó a 65°C durante la noche, después de lo cual el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se recolectó en DCM, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró para producir 0.15 g del producto objetivo. 5-ter-Butil-3-cloro-2-metoxi-fenilamina (25). Se disolvió 5-ter-b uti I- 1 -cloro-2-metoxi-3-nitro-benceno (157 mg, 0.646 mmoles) en 3 mL de HCI concentrado y se agregó SnCi2.2H20 ( 0.874 mg, 3.87 mmoles). La reacción se agitó a 90°C durante 2 horas, después de lo cual se agregó agua y el producto se extrajo en dietiléter. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (2/1 de Hex/EtOAc) para producir 100 mg del producto final. Masa calculada= 213. Masa observada= 214.
N-(5-ter-Butil-3-cloro-2-metoxi-fenil)-2-r4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi) -nafta leri-1 -ill-2-oxo-acetamida (26). Se disolvió 5-ter-butil-3-cloro-2-metoxi-feniiamina (25) (77 mg, 0.36 mmoles) en 10 mide DCM. El cloruro de [4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-oxo-acetilo (0.54 mmoies), preparado como se describe anteriormente y se agregaron DIEA (0.37 ml_, 1.44 mmoles) y la reacción se agitó. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por LC/MS (10-100% de AcN). Masa calculada= 524. Masa observada= 525. 4 -ter-B u t¡l-2-trifluoro metí I -fenol. Se disolvió 2-trifluorometil-fenol (2.98 g, 18.3 mmoles) en 12 mL de TFA y se agregaron t-butanol (1.43 g, 19.3 mmoles) y H2S04 (0.24 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, después de lo cual se agregó agua y el compuesto se extrajo en DCM. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró ¡n vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (2/1 de Hex/EtOAc) para producir 2.01 g del compuesto objetivo. 4- ter-Butil-2-trifluorometil-6-nitro-fenol. Se disolvió 4-ter-Butil-2-trifluorometil-fenol (70 mg, 0.32 mmoles) en 3 ml_ de AcOH/1.5 mL de agua y se enfrió a 0°C. Se agregaron HN03 (1.5 mL) y H2S0 catalítico y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La agitación se continuó durante la noche, después de lo cual se agregó el agua y el compuesto se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró para producir 34 mg del compuesto final. Masa calculada= 263. Masa observada = 264. 5 - te r-B útil -2- metoxi- 1 -trifluoro metí l-3-n itro-ben ceno. El compuesto obtenido anteriormente (34 mg, 0.163 mmoles) se disolvió en 3 mL de acetona y se agregaron K2C03 (112 mg, 0.81 mmoles) y Mel (0.1 mL, 1.63 mmoles). La reacción se agitó a 75°C. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM. La capa orgánica se filtró, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (10-30% de EtOAc/Hex) para producir 30 mg del compuesto objetivo. Masa calculada = 277. Masa observada = 278. 5-ter-But¡l-2-metoxi-3-trifluorometil-fen ¡lamina (27). Se agregó el compuesto obtenido (100 mg, 0.0.36 mmoles) se disolvió en MeOH, 10% de Pd/C (50 mg) y el compuesto se hidrogenó a 1 atm de H2.La mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo. El residuo resultante se disolvió en DCM y se purificó por cromatografía en columna (4/1 de EtOAc/Hex) para producir 72 mg del producto objetivo. Masa ca!culada=247. Masa observada=248.
N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-r4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-ill-2-oxo-acetamida (28). Se disolvió 5-ter-butil-2-metoxi-3-trifluorometil-fenilam¡na (32 mg, 0.165 mmoles) en 2 mL de DCM. Se preparó como se describe anteriormente cloruro de [4-(2-Morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1 -il]-oxo-acetilo (0.232 mmoles), y se agregaron DIEA (0.02 mL, 0.50 mmoles) y la reacción se agitó. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por LC/MS (10-100% de AcN). Masa calculada= 558. Masa observada= 559. 4-r2-(6-cloro-naftalen-1 -iloxQ-etill-morfolina. A una suspensión de la amina (1.0 g, 3.67 mmoles) en 6 M de HCl (1.8 mL, 11.01 mmoles), se agregó NaN02 (253 mg, 3.67 mmoles) y la reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. A esta mezcla se agregó CuCI (363 mg, 3.67 mmoles), por lo que se desarrolló el gas. La reacción se calentó a 100°C y se agitó durante 1 hora. La mezcla se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó y se evaporó para dar 9% del producto objetivo. Masa calculada = 291. Masa observada=291. Metiléster del ácido |"7-cloro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -i H-oxo -acético. A una suspensión de AICI3 (430 mg, 3.30 mmoles) en DCM, se agregó metilcloroacetato (0.30 mL, 3.30 mmoles), por lo que se disolvió AICI3. A esta solución se agregó en gotas 4-[2-(6-cloro-naftalen-1 -iloxi)-etil]-morfolina (95 mg, 0.33 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se evaporó para producir 83% del material objetivo. Masa calculada = 378. Masa observada = 378. N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-r7-cloro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡n-2-oxo-acetamida (29). A una solución de 5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilamina (50 mg, 0.22 mmoles) en 1 mL de dioxano, BuLi (0.11 mL, 2 M en cHex) se agregó y la mezcla se dejó reposar durante 10 minutos. A esta mezcla se agregó una solución del éster (83 mg, 0.22 mmoles) en 1 mL de DMF y la mezcla resultante se calentó en el microondas a 150°C durante 5 minutos. La mezcla se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó por LC/Ms para producir 12% del producto deseado. Masa calculada^ 575. Masa observada= 575.
Procedimiento general para la síntesis de los derivados de amido-anisidina Método a. Ácido 5-t- b u ti l-2-metoxi-3-nit.ro benzoico. A un solución del ácido 5-t-butil~2-metoxibenzoico (5.5 g, 26 mmoles) en 30 mL de AcOH y 30 mL de anhídrido acético, se agregó una cantidad catalítica (aproximadamente 5 gotas) de ácido sulfúrico concentrado. La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la reacción, ia mezcla de reacción se vertió en aproximadamente 1.2 L de agua helada. Un precipitado blanco formado el cual se filtró y se lavó con agua. Después del secado bajo vacío a 80°C, 5.98 g, (91%) del producto puro como se determina por NMR se obtuvo como un sólido blanco. H NMR (500 MHz, CDCI3): 1.39 (s, 9H), 4.08 (s, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.32 (s, 1H). 5-ter-butil~N-ciclopropil-2-metoxi-3-nitro-benzamida. A una solución del ácido 5-t-butil-2-metoxi-3-nitrobenzoico (759 mg, 3 mmoles) en 18 mL de DCM, se agregó cloruro de oxalilo (1.8 mL, 15 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró la mezcla de reacción a sequedad. Se disolvió el cloruro de ácido resultante en 30 mL de DCM, y se agregaron DIEA (2.6 mL, 15 mmoles) y ciclopropilamina (0.83 mg, 12 mmoles). La agitación se continuó durante la noche a temperatura ambiente, después de lo cual se agregó DCM a la mezcla de reacción. Después que se desarrolló el bicarbonato de sodio acuoso, la purificación de cromatografía en columna se realizó en ISCO Optix (3x12 g de columna de gel de sílice) utilizando DCM. Se aisló 678 mg del producto puro como un sólido amarillo pálido. Masa calculada= 292. Masa observada=295. 5-ter-Butíl-N-ciclopropil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-ill-2-oxo-acetilamino)-benzamida (30). El compuesto obtenido en la etapa previa (584 mg, 2 mmoles) se redujo con Pd/C y H2 en 30 mL de MeOH a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la filtración, se removió el metanol y se disolvió el intermediario reducido sin purificar en 25 mL de DCM. Se agregó DIEA (1.0 mL, 6 mmoles), seguido por la adición del cloruro de sodio (2 mmoles). Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual se agregó DCM a la reacción. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y el residuo se purificó por purificación de columna de gel de sílice (columna ISCO Optix 7x12 gramos) para dar 948 mg del producto como una espuma amarilla ligera (rendimiento: 82.6%). Masa calcu lada = 574. Masa observada=574.
Método b Ácido 3-Amino-5-ter-butil-2-metoxi-benzoico. Se redujo el ácido 5-t-butil~2-metoxi-3-nitrobenzoico (1.5 mmoles) con Pd/C y H2 en MeOH, y la amina obtenida se acopló con cloruro ácido (1.5 mmoles). La reacción se desarrolló como se describe anteriormente y la purificación de columna (3x12 g de gel de sílice) di_p 211 mg del compuesto objetivo.
N-[5-ter-but!l-2-metoxi-3-(pi eridin-1-carbonil)-fen¡n-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - ¡?-2-oxo-acetamida (31) 26 mg (0.049 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente se convirtió al cloruro ácido por reacción con cloruro de oxalilo (54 µ?, 0.5 mmoles) en 0.5 ml_ de DC en la presencia de una cantidad catalítica de DMF (temperatura ambiente, 2 horas). Después de la remoción del solvente, el cloruro ácido sin purificar se disolvió en 1 mL de DCM, se agregó DIEA (0.2 mmoles), seguido por la adición de piperidina (0.1 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El desarrollo acuoso y la purificación por LC-MS resultó en 7.6 mg del producto puro. Masa calculada = 602. Masa observada = 602. 32 Ácido 5-ter-butil-2-hidroxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il"|-2-oxo-acetilamino}-benzoico (32). El material de partida (11 mg, 0.02 mmol) se disolvió en 1 mL de DCM. Una solución de BBr3 en DCM (0.1 mL, solución 1 M) se agregó a 0°C, y la reacción se dejó continuar a la misma temperatura durante 2 horas antes de extinguirse con agua. El desarrollo de bicarbonato de sodio acuoso y la purificación por LC-MS resultó en 3.6 mg del compuesto objetivo. Masa calculada = 521. Masa observada = 52 .
Procedimiento general para la derivación de compuestos que contienen pirazolilo N-(5-ter-butil-2H-pirazol-3-in-2-r4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -ill-2-oxo-acetamida. A una solución del cloruro ácido (preparada como en lo anterior (695 mg, 2 mmoles) en 10 ml_ de EtOAc, se agregaron 5-ter-butil-2H-pirazol-3-ilamina (278 mg, 2 mmoles) y NaHC03 (504 mg, 6 mmoles) en 2.5 mL de H20. La solución se agitó a 60°C durante 15 horas. Las capas se separaron y la capa orgánica se purificó por cromatografía en columna (0-6% de MeOH/DCM). El compuesto objetivo -se obtuvo como un aceite amarillo pálido en 51% de rendimiento. Masa calculada=450. Masa observada=451. N-(5-ter-Butil-2H-pirazol-3-il)-2-r4-(2-morfolin-4-il-eto xi)- nafta le n- -il"! -2-oxo- a ceta mida (33). El compuesto obtenido en la reacción previa (17 mg, 0.038 mmoles) se trató durante 15 horas a 60°C con cloruro de fenilsulfonilo (9.8 pL, 0.076 mmoles) en piridina (1 mL) en la presencia de DMAP (2 mg). La mezcla de reacción sin purificar se purificó por LC/MS preparativa para producir 3.1 mg del material objetivo. Masa calculada = 591. Masa observada=591. Los derivados adicionales, tales como derivados amida y urea, se sintetizaron esencialmente por los mismos métodos.
Síntesis de alfa-ketoamidas Método B: A través del ácido 2H-pirazol-3-il-oxo-acético 34 Etiléster del ácido 5-ter-Butil-2-p-tol¡l-2H-pirazol-3-carboxílico (R = Me). A un matraz de fondo redondo que contiene etiléster del ácido 5-ter-butil-2H-pirazol-3-carboxílico (0.5 g, 2.6 mmoles) agitando en 25 mL de DCM se agregó piridina (0.95 mL, 11.7 mmoles), ácido p-tolilborónico (1.1 g, 8.1 mmoles), Cu(OAc)2 (0.75 g, 4.1 mmoles) y tamices moleculares 4A (0.75 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 14 horas bajo aire. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y el filtrado se concentró in vacuo para producir un sólido verde claro. El material sin purificar se purificó por cromatografía instantánea para producir (0.64 g, 83%) del producto deseado como un aceite claro (0-50% de EtOAc: hexanos en gel de sílice). Masa esperada= 286. Masa observada = 287. (5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-metanol fR= e). Se agregó a un matraz de fondo redondo secado en horno que contiene etiléster del ácido 5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-carboxílico (0.64 g, 2.2 mmoles) THF anhidro (20 mL) seguido por la adición en gotas de DIBAL-H (0.96 mL, 4.9 mmoles) bajo nitrógeno. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, la reacción se diluyó con 100 mL de dietiléter y se extinguió con 5 mL de metanol agitando durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. La suspensión resultante se trató con 5 g de MgS04 y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea. La torta de filtro se lavó con porciones de 3 x 75 mL de éter y los filtrados combinados se concentraron bajo vacío para producir el alcohol deseado como un aceite claro (0.515 g, 96%). No fue necesaria ninguna purificación adicional. Masa esperada- = 244. Masa observada = 245. < 5-ter-Butil-2-p-toli-2H-pirazol-3-carbaldehído (R=Me . A un frasco de centelleo el cual contiene (5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-metanol (0.515 g, 2.1 mmoles) se agregó 15 ml_ de DC seguido por ia adición de peryodinano Dess-Martin (1.1 g, 2.52 mmoies). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos y se vertió en un embudo separador conteniendo 30 ml_ de agua. Las capas separadas y la capa acuosa se. extrajeron dos veces más con 50 mL de DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 y se concentraron bajo vacío para producir el aldehido sin purificar. El material se purificó por cromatografía instantánea (0-50% de EtOAc:Hexanos, gel de sílice) para producir el producto deseado como un aceite transparente (0.5 g, 97%). Masa esperada= 242. Masa observada = 243. (5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-trimet¡lsilan¡loxi-acetonitrilo (R = Me). A un matraz secado en horno que contiene 5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-carbaldehído (0.5 g, 2.0 mmoles) que se agita en THF anhidro a 0°C bajo nitrógeno se agregó cianuro de trimetilsililo real (0.29 mL, 2.2 mmoles) seguido por la adición de una gota de n-butil-litio (2.0 M de hexano). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora antes de calentarse a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para producir el producto como un aceite espeso. No se intentó ninguna purificación adicional. Masa esperada= 341. Masa observada= 342. Ácido 5-(ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-hidroxi-acético (R = Me). A un matraz de fondo redondo que contiene (5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-trimetilsilaniloxi-acetonitrilo se agregó 100 ml_ de HCI concentrado y se calentó a 80°C. Después del calentamiento durante la noche, la reacción se diluyó con 150 mL de agua y se extrajo con DCM (3 x 100 ml_). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo vacío. El residuo se volvió a disolver entonces en aproximadamente 75 mL de metanol, seguido por la adición de KOH (0.45 g, 8 mmoles) y la solución se llevó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente, se concentró bajo vacío. Varias piezas de hielo triturado se agregaron al matraz con el residuo de reacción y se acidificó con HCI 1N. La mezcla se diluyó entonces con 100 mL de agua y se extrajo con DCM (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron bajo vacío para producir 0.35 g (60%) del producto deseado. No se intentó ninguna purificación. Masa esperada=288, masa observada=389. Ácido (5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-oxo-acético (34, =MeL A un frasco de centello que contiene ácido (5-ter-butil-2-p-tolii-2H-pirazol-3-il)-hidroxi-acético (0.35 g, 1.2 mmoles) se agregó 15 mL de DCM seguido por la adición de peryodinano Dess-Martin (0.61 g, 1.44 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos y se vertió en un embudo separador que contiene 30 mL de 0.5 M de HCI. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con 50 mL de DC . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo vacío para producir el producto deseado (pureza >80% por NMR). No se intentó ninguna purificación adicional. Masa esperada= 286. Masa observada= 287. 2-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H- irazol-3-il)-N-r4-(2-morfolin- 4-il-etoxi)naftalen-'i -ill-2-oxo-acetamida (35, R = Me): -Al ácido ('5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-oxo-acéti.co sin purificar 34 (0.4 g, 1.4 mmoles) en un frasco de centelleo de 40 mL se agregó cloruro de oxalilo (5 mL) y una gota de DMF. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró bajo vacío. El sólido resultante se disolvió en EtOAc (10 mL) y se agregó a 4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -¡lamina (0.45 g, 1.2 mmoles) disuelto en EtOAc (10 mL)/50% de NaHC03 (10 mL) y se agitó durante !a noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo con NaHC03. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se removió produciendo un aceite café oscuro. El material se purificó por cromatografía en columna (50-100% de EtOAc/Hexanos) proporcionando 0.357 g (57%) del compuesto deseado como un sólido amarillo. Masa esperada = 540. Masa observada=541.
Síntesis de a-ketoamidas Método C: A través de 2H-pirazoI-3-il-3-oxo-2-(trifenil- 5- fosfoniliden)-propionitrilo Ácido 5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pi azol-3-carboxílico. A un etiléster del ácido 5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-carboxílico (0.5 g, 1.75 mmoles) en un frasco de centello de 50 mL se agregó 2 mL de THF y 2 mL de LiOH 1 N. La reacción se calentó a 50°C durante 1 hora después de lo cual la mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo sin purificar se diluyó con 5 mL de HCI 1N. La suspensión de reacción se extrajo entonces con DCM (3 x 25 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) y se secaron sobre MgS04. La solución resultante se concentró bajo vacío para producir él producto deseado (0.432 g, 96%) en >95% de pureza. El material aislado se utilizó sin purificación adicional. 3-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-¡n-3-oxo-2-(trifenil- 5-fosfaniliden)-propion¡trilo. A un matraz de fondo redondo que contiene ácido 5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-carboxílico (0.432 g, 1.67 mmoles) se agregó 50 mL de DCM, seguido por la adición de (trifenil-15-fosfoniliden)-acetonitrilo (0.635 g, 2.0 mmoles), EDCI (0.394 g, 2.0 mmoles) y DMAP (0.024 g, 0.2 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se concentró bajo vacío. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía instantánea (0-20% de EtOAc:DCM en gel de sílice) para producir el producto deseado como un polvo blanco (0.722 g, 81%). Metiléster del ácido (5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-oxo-acético: En un matraz de fondo redondo de 100 mL que contiene 3-( 5-ter- bu ti l-2-p-tol i l-2H-p i razoI-3-il)-3-oxo-2- (trifenil-15-fosfaniliden)-propionitrilo (0.722 g, 1.3 mmoles) se agregó 25 mL de DCM y 25 mL de metanol. El material de partida se dejó disolver completamente en la mezcla solvente, después de lo cual se agregó dimetil dioxirano (25 mL, 0.1M en acetona) a la reacción. La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el material sin purificar se purificó por cromatografía instantánea (0-20% de EtOAc:DCM en gel de sílice) para producir el keto-éster deseado como un sólido blanco (0.359 g, 92%). 2-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-in-N-r4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-ii1-2-oxo-acetamida (35, R = Me). Al metiléster del ácido (5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-oxo-acético (0.359 g, 1.19 mmoles) en un frasco de centello de 40 mL se agregó 2 mL de THF y 2 mL de LiOH 1N. La reacción se calentó a 50°C durante 1 hora después de lo cual la mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo sin purificar se diluyó con 5 mL de HCI 1N. La suspensión de reacción se extrajo entonces con DCM (3 x 25 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) y se secaron sobre MgS04. La solución resultante se concentró bajo vacío para producir el ácido deseado. El ácido neto se disolvió entonces en una cantidad mínima de DCM ~2mL y se agregó cloruro de oxalilo (5 mL), seguido por la adición de una gota de DMF. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se concentró bajo vacío. El sólido resultante se disolvió en EtOAc (10 mL) y se agregó a la 4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -¡lamina (0.41 g, 1.2 mmoles) disuelta en EtOAc (10 mL)/50% de NaHC03. La capa acuosa se extrajo dos veces con 30 mL de EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se removió bajo vacío para producir un aceite café oscuro. El material se purificó por cromatografía en columna (0-100% de EtOAc/DC ) produciendo 0.250 g (47%) del compuesto deseado como un sólido amarillo. 6-Boc-Amino-naftalen-1 - ol. Se suspendió el 6-amino-naftalen-1-ol (5 g, 31.4 mmoles) en 50 mL de NaHC03 0.5N y 50 mL de EtOAc. Se agregó Boc20 (6.85 g, 31.4 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche. La conversión completa del material de partida se logró. Las capas del solvente se separaron, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se evaporó para producir el material objetivo. Ter-butiléster del ácido f6-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-naftalen- -ill-carbámico. El compuesto obtenido anteriormente (8.14 g, 31.4 mmoles) se disolvió en 100 mL de AcN y se agregaron 4-(2-cloro-etil)-morfolina (5.80 g, 34.5 mmoles) y K2C03 (15.6 g, 0.11 moles). La reacción se agitó a 75°C durante la noche. La mezcla se filtró, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (DCM/MeOH: 15/1) para producir 0.51 g del producto objetivo. Masa calculada= 372. Masa observada= 372. 6-(2-Morfo!in-4-il-etoxi)-naftalen~1 - il-Boc-amina (36). El material protegido Boc (1 g, 2.7 mmoles) se agitó en 95% de TFA/DCM/Et3SiH a temperatura ambiente durante varios días. Después de la evaporación se obtuvo el material de partida. Masa calculada=272. Masa observada= 272.
Ejemplo 4 - Síntesis de lmidazolonopiridinas e Irnidazolonopirim ¡dinas La 2,6-dicloro-nitro-piridina o la 2,4-dicloropirimidina se acoplaron suavemente con varias aminas en la presencia de DIEA ya sea en microondas (dioxano, 180°C, 10 minutos) o a temperatura ambiente (THF, 70 horas) como se muestra en el esquema anterior y como se describe en los métodos A y B.
Método A: ( 6-Cloro-3-nitro- irid in-2-il)-fenil-amina. Una mezcla de 2,6-dicloro-3-nitropiridlna (386 mg, 2 mmoles), anilina (182 pL, 2 mmoles) y DIEA (419 µ?_, 2.4 mmoles) en 3 mL se agitó dioxano en microondas a 180°C durante 10 minutos. Después de la remoción del solvente, el residuo se disolvió en 3 mL de DCM, se sometió a purificación de columna de gel de sílice para dar 308 mg (rendimiento 61.7%) (6-cloro-3-nitro-piridin-2-il)-fenil-amina. Masa calculada= 249. Masa observada=250.
Método B: (6-Clo ro-3-? itro-pi rid in-2-il )-f en ¡l-amina. Una mezcla de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (772 mg, 4 mmoles), anilina (364 4 mmoles) y DIEA (838 µ?_, 24.8 mmoles) en 10 mL de THF se agitó a temperatura ambiente durante 70 horas. Después de la remoción del solvente, el residuo se disolvió en DCM, y se sometió a purificación de columna de gel de sílice para dar 735 mg (rendimiento 74%) del compuesto del título. LC-MS: Masa calculada = 249. Masa observada= 250. 3-amino-6-cloro-piridin-2-il-p-tolil-amina. Una mezcla de la 6-cloro-3-n itro-piridin-2-il-p-tolil-amina (527 mg, 2 mmoles) y dihidrato de cloruro de estaño (II) (2.72 g, 12 mmoles) en 4 mL de HCI concentrado se calentó a 90°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, se diluyó la suspensión amarilla con acetato de etilo y se trató con K2C03 acuoso a 0°C bajo agitación vigorosa a pH 10. La emulsión se extrajo con 5x30 mL de EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04. La evaporación dio 479 mg (rendimiento: cuantitativo) del compuesto del título, el cual fue puro por LC- S y se utilizó para reacción adicional sin ninguna purificación. Masa calculada = 233. Masa observada = 234. 37 5-Cloro-3-p-tolil-1,3-dihidro-imidazo[415-b1piridin-2-ona (37). Se calentó a 80°C durante 15 horas una mezcla de 3-amino-6-cloro-piridin-2-il-p-tolil-amina (470 mg, 2 mmoles) y DSC (768 mg, 3 mmoles) en 10 ml_ de DMF. Después del enfriamiento, la solución roja se diluyó con EtOAc, se lavó 2x con solución de bicarbonato de sodio saturado, 2 x con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, la evaporación dió 540 mg (rendimiento cuantitativo) del sólido rosa. El TLC mostró una sola mancha (R = 0.32 en DCM/MeOH (15:1)). El análisis LC-MS indica que el compuesto fue puro y se utilizó como en la siguiente etapa. Masa calculada = 259. Masa observada = 260. 1-Bicíclor2.2.1lhept-2-il-5-cloro-3-p-tol¡l-1 ,3-dihidro-imidazoí4.5~b1piridin-2-ona (38) y cloro-S-p-toin-SH-imidazo^S-blpiridina (39). Una mezcla de 5-cloro-3-p-tolil-1 ,3-d ihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (52 mg, 0.2 mmoles), exo-2-bromonorbornano (103 µ?_, 0.8 mmoles) y Cs2C03 (195 mg, 0.6 mmoles) en 1.5 ml_ de DMF se calentó en microondas a 200°C durante 20 minutos. Después de la filtración, el filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con agua. La fase orgánica se concentró, el residuo se disolvió en una cantidad mínima de DCM, y se sometió a una purificación de columna de gel de sílice para dar 21.2 mg (rendimiento: 30%) 1 -Biciclo[2.2.1 ] hept-2-i I-5-cloro-3-p-tolil- ,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Rf=0.60 en DCM) y 6.2 mg (rendimiento: 9%) 2-(biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-5-cloro-3-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Rf=0.49 en DCM). Masa calculada= 353. Masa observada = 354. 1 -Biciclor2.2.11hept-2-il-5-feniíamino-3-p-tolil- ,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (40). Una mezcla de 1-biciclo[2.2.1]hept-2-ii-5-cloro-3-p-tolil- ,3-dihidro-imidazo[4,5- b]piridin-2-ona (19 mg, 0.054 mmoles), 15 µ?_ (0.16 mmoles) anilina, el Ligando (5.1 mg, 0.015 mmoles), Pd2(dba)3, (6.9 mg, 0.0075 mmoles), t-BuOK (56 mg, 0.162 mmoles) en 1 mL de dioxano se calentó a 100°C durante 6 horas. LC-MS preparativa dio 3.2 mg de sal de TFA del compuesto del título. Masa calculada=410. Masa observada=41 . 2,6-bis(p-tolilamino)-3-nitro-piridina (X = C). Una mezcla de 2,6-dicloro-3-n¡tropiridina (193 mg, 1 mmoles), p-tolilamina (236 mg, 2.2 mmoies) y DIEA (524 pl_, 3 mmoles) en 3 mL de dioxano se agitó en microondas a 200°C durante 20 minutos. Después de la remoción del solvente, el residuo se disolvió en cloroformo y se sometió a purificación en columna de gel de sílice para dar 291 mg (rendimiento: 87%) del compuesto del título. Masa calculada = 334. Masa observada = 335. 216-Bis(p-tolilamino)-3-nitro-pirimidina (X = N). Una mezcla de 2,6-dicloro-3-nitropirimidina (194 mg, 1 mmoles), p-tolialmina (236 mg, 2.2 mmoles) y DIEA (524 pL, 3 mmoles) en 3 mL de dioxano se agitó en microondas a 200°C durante 20 minutos. Después de la remoción del solvente, el residuo se disolvió en cloroformo y se sometió a purificación en columna de gel de sílice para dar 319 mg (rendimiento: 95%) del compuesto del título. Masa calculada = 335. Masa observada = 336. 3-Amino-2,6-(bis-p-to)tlamino)-piridina. Una mezcla de 2,6-Bis(p-t.olilamino)-3-nitro-piridina (288 mg, 0.86 mmoles) y dihidrato de cloruro de Estaño (II) (1.25 g, 5.5 mmoles) en 3 ml_ de HCI concentrado se calentó a 90°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, la suspensión se diluyó con acetato de etilo y se trató con K2C03 acuoso a 0°C bajo agitación vigorosa a pH 10. La emulsión se extrajo con 5x30 ml_ de EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04. La evaporación dio 254 mg (rendimiento: 97%) del compuesto del título, el cual fue puro por LC-MS y se utilizó para reacción adicional sin ninguna purificación. Masa calculada = 304. Masa observada = 305. 3-Amíno-2,6-(bis-p-tolilamino)-p¡rimidina. Se trató la 2,6-B¡s(p-tolilam¡no)-3-nitro-pirimidina como se describe en el procedimiento previo para producir el compuesto del título, el cual fue puro por LC-MS y se utilizó para reacción adicional sin ninguna purificación. Masa calculada = 305. Masa observada = 306. 3-p-Tolil-5-p-tolilamino-1 ,3-dihid ro-imidazor4,5-b1pirid¡n-2-ona (41). Una mezcla de 3-amino-2,6-(bis-p-tolilamino)-piridina (254 mg, 0.84 mmoles) y DSC (323 mg, 1.26 mmoles) en 6 ml_ de DMF se calentó a 80°C durante 20 horas. Después del enfriamiento, la solución roja se diluyó con EtOAc, se lavó 2x con solución de bicarbonato de sodio saturado, 2 x con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se sometió a una purificación de columna de gel de sílice para dar 266 mg (rendimiento: 96%) del compuesto del título. LC-MS: masa calculada = 330. Masa observada = 331. 1-Biciclo[2.2.11hept-2-il-3-p-tolil-5-p-tolilamino-1 ,3-dihid ro-imidazoí4,5-blpiridin-2-ona (42) y G2- f b ic¡ cío G2.2.11hept-2-iloxi)-3-p-tolil-3H-imidazo[415-b1pi idin-5-ill-p-tolil-amina(43). Una mezcla de 3-p-tolil-5-p-tolilam¡no-1,3-dih¡dro-imidazo[4,5-b]p¡r¡din-2-ona (33 mg, 0.1 mmoles), exo-2-bromonorbornano (19 µ?_, 0.15 mmoles) y Cs2C03 (65 mg, 0.2 mmoles) en 0.5 mL de DMF se calentó a 180°C durante 3 horas. Después del enfriamiento se agregó EtOAc, y la capa orgánica se lavó con agua. La fase orgánica se concentró, el residuo se disolvió en una cantidad mínima de DCM y se sometió a purificación en columna de gel de sílice para dar 13.4 mg (rendimiento: 32%) de 1 -bic¡clo[2.2.1 ]hept-2-il-3-p-tolil-5-p-tolilamino-1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Rf=0.44 en DCM) y 4.8 mg (rendimiento: 11%) [2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-3-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-p-tolil-amina (Rf=0.27 en DCM).
Ejemplo 5: Procedimiento General para derivados del ácido difluoro-acético Metiléster de ácido difluoror4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-acético (44). A una solución del keto-etiléster 12 (0.618 g, 1.80 mmoles) en CH2C¡2 (20 mL) se agregó trifluoruro de dietilaminosulfuro (1.70 mL, 13.8 mmoles) y EtOH (3 gotas). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se neutralizó con NaHC03 saturado y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 ml_). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se removió. El material sin purificar se purificó por LCMS preparativa produciendo 70 mg (10% de rendimiento) como un aceite. Masa esperada= 365. Masa observada= 366.
N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2,2-difluoro-2-f4- (2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il1-acetamida (45). El difluorometiléster 44 se saponificó, se convirtió al cloruro ácido y se acopló como se describe previamente. Masa esperada = 562. Masa observada= 563.
Ejemplo 6: Síntesis de los derivados diamina Metiléster del ácido N-naftalen-1 -il-oxalámico. En un matraz de fondo redondo que contiene 1 -naftilamina (0.1 g, 0.68 mmoles) agitando en DCM (5 mL) se agregó DIEA (0.18 mL, 1.02 mmoles) y metiléster del ácido cloro-oxo-acético (0.068 mL, 0.748 mmoles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre bicarbonato de sodio saturado y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces más con 3 x 15 mL de DCM. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo para producir un sólido café. El material sin purificar se purificó por cromatografía instantánea (0-50% de EtOAc:Hexanos en gel de sílice) para producir el producto deseado (0.14 g, 90%) como un sólido blanquecino. Masa esperada=229. Masa observada=230. Ácido -Na f ta len-1 - il-oxalámico. Al metiléster del ácido N-naftalen-1 -il-oxalámico (0.14 g, 0.61 mmoles) agitando en THF (2 mL) se agregó 2 mL de una solución de hidróxido de litio 1 . La reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró in vacuo para producir un residuo amarillo el cual se acidificó con HCI 1N. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 50 mL), se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío para producir el producto sin purificar. El material sin purificar se purificó por cromatografía instantánea (0-20% de MeOH:DCM, gel de sílice), para producir el producto deseado (0.128 g, 98%) como un aceite espeso. Masa esperada^ 215. Masa observada=216. N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3~il)-N'-naftalen-1-il-oxalamida (46). En un matraz de fondo redondo que contiene el ácido N-naftalen-1 -il-oxalámico (0.128 g, 0.6 mmoles) agitando en DCM (5 ml_) se agregó diisopropilcarbodiimida (0.09 g, 0.72 mmoles) y DIEA (0.19 mL, 1.08 mmoles). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche y se extinguió con 10 mL de NaHC03 saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con 2 x 25 mL de DCM. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 y se concentraron bajo vacío para producir un aceite café. La mezcla sin purificar se purificó por cromatografía instantánea (50-100 de EtOAc:hexanos, gel de sílice) para producir el producto deseado (184 g, 72%) como un sólido blanquecino. Masa esperada= 426. Masa observada^ 427.
Ejemplo 7: Procedimiento general para la formación de derivados oxima 13 47 N-(5-ter-But¡l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-hidroxiimino-2-r4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - ill-a ceta mida (47). Se disolvieron el compuesto 13 (10 mg, 0.018 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (50 equivalentes, 0.92 mmoles, 64 mg) en 2 mide EtOH. Se agregó piridina (0.1 mL) y la mezcla se agitó a 45°C durante 12- horas. El solvente se removió entonces in vacuo y el sólido sin purificar se purificó a través de LCMS para producir 6 mg de un sólido blanco (58% de rendimiento; mezcla de isómeros). Masa esperada = 555. Masa observada = 556.
N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-metoxiimino-2- [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - i l] -a ceta mida (48). Se disolvieron el compuesto 13 (10 mg, 0.018 mmoles) y clorhidrato de metoxiamina (50 equivalentes, 0.92 mmoles, 77 mg) en 2 mL de EtOH. Se agregó piridina (0.1 mL) y la mezcla se agitó a 45°C durante 12 horas. El solvente se removió entonces in vacuo y el sólido sin purificar se purificó a través de LCMS para producir 8 mg de un sólido blanco (76% de rendimiento; mezcla de isómeros). Masa esperada = 569. Masa observada = 570.
Ejemplo 8 4-(Morfolin-4-il-etiloxi)-1 - naftilepóxido. A una suspensión de NaH (24 mg, 1.0 mmoles) en DMSO (1 mL), se agregó yoduro de trimetilsulfoxonio (220 mg, 1.0 mmoles). Después de que cesó la evolución de H2, se agregó una solución de aldehido 8 (285 mg, 1.0 mmoles) en DMSO (0.5 mL) y la mezcla se agitó a 20°C durante 12 horas. La mezcla se diluyó con H2O, se extrajo con EÍ2O y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron en forma giratoria para dar un aceite amarillo el cual se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Masa esperada=299.. Masa observada = 300. N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-hidroxi-2-r4-f2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1 - i II -et i I a m i n a (49). A una solución de 5-amino-3-t-butil-1 -(4-metilfenil)pirazol (1) (50 mg, 0.2 mmoles) en 1,4-dioxano (2 mL), n-BuLi (0.1 mL, 0.2 mmoles, 2.0 M en ciclohexano) se agregó a 20°C bajo N2. Una solución del compuesto obtenido en la reacción previa en DMF (1 mL) se agregó y la mezcla café se calentó durante 5 minutos en el microondas a 150°C. Se diluyó la mezcla con CH2CI2, se lavó con agua y la capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó en forma giratoria para dar un aceite café el cual se purificó por LC-MS preparativa para dar el compuesto (8.3 mg, 8%) como un sólido ceroso amarillo: Masa calculada = 528. Masa observada = 529.
Ejemplo 9 - Síntesis de derivados triazolidin-diona Ruta A: Etiléster del ácido N'-(3~ter-Butil-fenil)-hidrazincarboxílico. Se disolvió el clorhidrato de 3-t-butilhidrazina (600 mg, 3 mmoles) en 15 ml_ de DCM, se agregó DIEA (1.7 mL, 10 mmoles), seguido por la adición de cloroformiato de etilo (3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente T durante la noche por el desarrollo de bicarbonato de sodio acuoso. La fase orgánica se secó sobre a2S04, se concentró y se sometió a una purificación de columna ISCO (4x12 g) para dar 437 mg del producto como un aceite café. t-(3-ter-But¡l-fenil)-4-f4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-iH-ri,2,41triazol¡d¡n-3,5-d¡ona (50). Se disolvió el diclorhidrato de 4-(2-N-morfolinoetoxi)naftilamina (70 mg, 0.2 mmoles) en una mezcla fría (0°C) de 4 mL de DCM y 4 mL de una solución de NaHC03 saturada. La agitación se detuvo. Después de la adición de 0.36 mL aproximadamente 20% de fosgeno en tolueno a la capa DCM, se resumió la agitación vigorosa. La reacción se continuó a 0°C durante 30 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo una vez con DCM. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron. Una solución del etiléster del ácido N'-(3-ter-Butil-fenil)-hidrazincarboxílico (47 mg, 0.2 mmoles) en 1 mL de DCM se agregó a este isocianato sin purificar. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la remoción del solvente, el residuo se disolvió en DMSO y se sometió a purificación LC-MS preparativa para producir 8.4 mg del compuesto objetivo. El compuesto obtenido en la etapa previa (8.4 mg, 0.016 mmoles) se disolvió en 1 mL de EtOH, y se agregó una solución de NaOH (2 mg, 0.05 mmoles) en 0.2 mL de agua. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, antes de que se neutralizara con HCl concentrado a pH 4. La purificación del material sin purificar se logró por LC-MS preparativa para dar 6 mg del producto final.
Ruta B: 51 1-ter-Butil-3-¡socianato-benceno. Se convirtió 3-t-Butil- anilina (150 mg, 1 mmol) al isocianato como se describe anteriormente y luego se disolvió en 4 mL de DCM. Se agregó hidrazato (104 mg, 1 mmoles) y la reacción se continuó a temperatura ambiente durante la noche. La purificación por LC-MS preparativa produjo 181 mg del compuesto objetivo como un sólido blanco. Etil-2-[(tolilamino)carbonil"]hidrazincarboxiiato. Se agregó NBS (121 mg, 0.68 mmoles) a una suspensión agitada de 1 -ter-Butil-3-isocianato-benceno (181 mg, 0.65 mmoles) en 3 mide DCM y 105 µ? de piridina a temperatura ambiente. Después de agitar durante otras 2 horas, se agregó 2. ml_ de agua, seguida por la adición de .1 ml_ de HCI concentrado. La fase orgánica se separó, y se lavó con una solución de Na2S203 (65 mg) en 3 mL de agua, NaHC03 saturada y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar 182 mg del compuesto objetivo como un aceite rojo espeso. 4-(3-ter-butil-fenil)-1 -í4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1 — i 11 — G ? ,2,41triazolidin-3,5-diona (51). Una solución fría del compuesto obtenido anteriormente (55 mg, 0.2 mmoles) y 1-(2-morfolinoetoxi)-naftaleno (51 mg, 0.2 mmoles) en 1.5 mL de DCM se agregó en gotas a una suspensión agitada de ZrCI4 en 0.5 mL de DCM a -30°C. La reacción se continuó a -30°C durante 45 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agregó 1 mL de agua para extinguir la reacción. La neutralización se hizo con NaHC03 saturado. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron y se sometieron a purificación de LC-MS preparativa para dar 22.8 mg del compuesto objetivo. El compuesto obtenido anteriormente (22.8 mg, 0.43 mmoles) se disolvió en 2 mL de EtOH. Se agregó una solución de NaOH (4 mg, 1 mmoles) en 0.4 mL de agua. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se neutralizó con HCI concentrado (a pH=4) y se sometió directamente a la purificación de LC-MS preparativa para producir 7 mg del producto final. emplo 10 52 53 Metiléster del ácido N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-f4-(2 - morfolin-4-il-etoxi) -nafta len-1 -ill-succinámico (52). A la keto-amida (13b) (250 mg, 0.43 mmoles) la agitación en tolueno se agregó al iluro (156 mg, 0.52 mmoles) y dos gotas de diisopriletilamina . La reacción se selló y se calentó a 100°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacio. El residuo sin purificar se purificó por LCMS, produciendo dos isómeros independientemente aislados como sólidos blancos (105 mg, 84%). Ambos isómeros se llevaron a cabo en la siguiente etapa. Metiléster del ácido N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-r4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - ill-succinámico (53). Un matraz de fondo redondo de 50 mL que contiene acetato de etilo y el ácido succinámico obtenido en la reacción anterior (75 mg, 0.12 mmoles) se dispersó con nitrógeno durante 5 minutos. La solución resultante se colocó bajo nitrógeno-y se trató con 10% de Pd/C (10% en moles). La atmósfera se intercambió entonces con hidrógeno a través de un globo, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución resultante se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró bajo vacío para producir un producto sin purificar. El material sin purificar se purificó por cromatografía instantánea para producir el producto deseado como un sólido blanco (65 mg) en 87% del rendimiento.
N-(5-ter-but.il-2-metoxi-3-(3-í4-(2-morfolin-4-¡l-etoxn-naftalen-1 - il1-2,4-dioxo-2,5-dihidro- irrol-1 - il)-fenil)-metansulfonamida (54). En un frasco de centello de 40 mL se colocó metiléster del ácido 3-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoii)-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - ??]-acrílico 51 (25 mg, 0.04 mmoles), DIEA (13.6 mL, 0.08 mmoles) y 5 mL de THF. Se calentó la reacción a 80°C, agitando durante 16 horas. La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío y el residuo sin purificar se purificó por LC-MS preparativa de fase inversa para producir (10.2 mg, 39%) del compuesto deseado. Masa calculada = 607. Masa observada = 608.
N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-(3-r4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - ill-2,4-dioxo-pirrolidin-1 -il)~fenil-metansulfonamida (55). Se colocó en un frasco de centelleo de 20 ml_, (28 mg, 0.046 m mol es) N-(5-te -butil-2-metoxi-3-{3-[4-(2-morfoIin-4-il]etoxi)-naftalen-1 -i l}-2 , 5-d ioxo-dioxi- pirro 1-1 - il}-fenil]metansulfon i lamida, 5 mL de etanol, y Pd/C (15 mg, 10% en moles). El frasco se selló con un septo y la mezcla de reacción se dispersó con nitrógeno casero durante 10 minutos. La solución resultante se dispersó entonces con gas hidrógeno a través de un globo durante 5 minutos. Después de cargar el globo con gas hidrógeno se dejó a la reacción agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución resultante se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró bajo vacío para producir el producto deseado (27 mg, 100%). Masa calculada = 610. Masa observada = 611.
Ejemplo 11 Metiléster del ácido hidroxi-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- naftalen-1-ill-acético. A una. solución de 12 (1 g, 2.9 mmoles) en MeOH (10 ml_), Pd/C (10% en peso) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de H2. Hasta la terminación de la reacción (monitoreada por LCMS), la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó para dar un aceite amarillo el cual se solidificó hasta el reposo. Masa calculada = 345. Masa observada=345. Ácido ["4~(2-Morfolin-4-il-etox¡)-naftalen~1 -ill-acético. Se disolvió un sólido amarillo (0.5 g) en CH2CI2 (10 mL). A esta solución se agregaron TFA (10 mL) y EtsSiH (10 equivalentes, 30 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó (después de la adición adicional de 10 equivalentes de Et3SiH como se indica por LCMS). El solvente se evaporó y el residuo se trituró con hexano. Se filtró el producto que se precipita, se lavó con hexano, se secó in vacuo y se tomó en MeOH/THF (1:1, 10 ml_). A esta solución, se agregó 2M de NaOH (2.2 ml_) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se neutralizó con 6M HCI y se evaporó para dar un residuo café. El residuo se tomó repetidamente en una cantidad mínima de MeOH y se filtró a partir de NaCI residual. El solvente se evaporó y el ácido se secó in vacuo a 50°C. Masa calculada = 315. Masa observada = 315. N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -ill-acetamida (56). A una suspensión del ácido en CH2CI2 (5 mL), se agregaron cloruro de oxalilo (10 equivalentes) y una gota de DMF. La mezcla se aclaró rápidamente bajo la evolución del gas y se dejó la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó para dar un residuo espumoso el cual se secó in vacuo y se tomó de nuevo en CH2CI2 (5 mL). A esta solución, DIEA (3 equivalentes) 14 (1.2 equivalentes) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La solución café se lavó con H20, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo café se purificó por cromatografía en columna en sílice con EtOAc como eluyente para dar el producto final como un sólido amarillo. Masa calculada = 569. Masa observada = 569.
Ejemplo 12 57 Etiléster del ácido N'-((5-ter-Butil-3-sec-butilcarbamoil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-f4-(2-morfolin-4-il-etoxi -naftalen-1 -ill-metilenj-hidrazincarboxílico. Se disolvió el Compuesto 30 (44 mg, 0.077 mmoles) en EtOH (1 mL) y se agregaron etiléster del ácido hidrazincarboxílico (24 mg, 0.231 mmoles) y 1 gota de AcOH. La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 15 horas, después de lo cual la mezcla se purificó por LC/MS. Los isómeros separados y el isómero deseado se tomó en la siguiente etapa. Masa calculada = 660. Masa observada = 660. 5-ter-Butil-N-ciclo ropil-2-metoxi-3-{6-r4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - in-3,5-dioxo-2,5-dihidro-3H-1 ,2,4-triazin-4-il|-benzamida (57). El compuesto obtenido en la etapa previa (~8 mg, 0.1 mmoles) se disolvió en EtOH, y se agregó DIEA (0.1 mL, 0.6 mmoles). La mezcla se agitó a 120°C durante la noche y luego se purificó por LC/MS para producir 2.5 mg del producto objetivo. Masa calculada = 614. Masa observada = 614.
Ejemplo 13: Inhibición de la producción de TNFa en células THP La inhibición de la producción de cito quina puede observarse midiendo la inhibición de TNFa en células THP-1 estimuladas por lipopolisacáridos (véase Prichett et al. J. Inflammation, 1995, 45, 97). Las células THP-1 (ATCC TIB 202, American Type Culture Collection, Rockville, MD) se mantuvieron a 37°C, 5% de C02 en un medio RPMI 1640 con 10% de suero de bovino fetal, 10 mM de Hepes, 1 mM de piruvato de sodio, 4.5 g/l de glucosa y 0.05 mM de 2-mercaptoetanol como se sugiere por ATCC. Para el ensayo las células y los compuestos se diluyeron en los medios anteriormente, excepto con 1% de suero de bovino fetal (medios de ensayo). Las existencias del compuesto de prueba en DMSO se diluyeron en medios de ensayo a 6x de la concentración del ensayo final, con una concentración de DMSO final de 0.3% en el ensayo. Las células THP-1 se colocaron en placas a 1X105/pozo en placas de cultivo de tejido de 96 pozos. Los compuestos diluidos (0 DMSO control) se agregaron y se dejaron pre-incubar con las células a 37°C, 5% de C02 durante 30 minutos antes de la adición de LPS (Sigma) a una concentración final de 1 pg/mL. Las células se incubaron entonces 18-20 horas a 37°C/5% de CO2- El ensayo se terminó centrifugando las placas durante 10 minutos a temperatura ambiente. Los sobrenadantes se removieron para limpiar las placas de cultivo y las alícuotas se removieron para análisis para TNFa por un equipo de ELISA comercialmente disponible (R&D Systems #DY210, Minneapolis, N). Los datos se analizaron por regresión no lineal utilizando software PRISM 4 a partir de Graphpad Software (San Diego, CA). La IC50 calculada es la concentración del compuesto de prueba que provocó un 50% de disminución en la producción de TNFa máxima.
Ejemplo 14 La Tabla 1 lista compuestos de la invención preparados utilizando los métodos de los Ejemplos 1-13. Se analizó cada compuesto por LC-MS y se desplegó el ión molecular esperado. Cada uno de los compuestos en la Tabla 1 se probó en el ensayo de ELISA TNFa (Ejemplo 13) y se encontró que tiene actividad en la presente, con algunos compuestos que tienen IC5o después de 10 µ? en este ensayo.
TABLA 1 Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 2 (5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-p¡razol-3-il}-am¡da del 373 ácido 1 H-lndazol-3-carboxílico 7 3-te -butil-5-fenil-1 -p-tolil-1 ,6-dihidro- 330 imidazo[4,5-c]pirazol 13 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-p¡razol-3-il)-2-[4-(2- 541 morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 15 N-(5-ter-Butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi- 584 fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2- oxo-acetamida 17 N-(5-ter-Butil-3-metansulfoniiamino-2-metox¡- 634 fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi)- naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida 22 N-(5-ter-Butil-2-h¡drox¡-3-morfolin-4-ilmetil-fenil)- 576 2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 23 N-(5-ter-Butil-2-hidroxi-3-metil-fen¡i)-2-[4-(2- 491 morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-491 acetamida 24 N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-metil-fenil)-2-[4-(2- 505 morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 26 N-(5-ter-But¡l-3-cloro-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2- 525 m o rf o I ¡ n -4- i I -etoxi )-n afta I en - 1 -y i] -2-oxo acetamida 28 N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-[4- 559 (2-morfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 29 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-¡l)-2-[7-cloro- 575 4-(2-morfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 30 5-ter-Buti!-N-ciclopropil-2-metox¡-3-{2-[4-(2- 574 moríolin-4-íl-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acet¡lamino}-benzamida 31 N-[5-ter-Butil-2-metoxi-3-(piperidin-1-carbonil)- 602 fen¡l]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2- oxo-acetamida 32 ácido 5-ter-But¡l-2-hidrox¡-3-{2^4-(2-morfolin-4-¡l- 521 etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-benzoico 33 N-(2-Bencensulfonil-5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2- 591 [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 35 2-(5-ter-Butil-2-p-tol¡l-2H-pirazol-3-il)-N-[4-(2- 541 morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetam¡da Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 40 1-B¡ciclo[2.2.1]hept-2-il-5-fenilamino-3-p-tol¡l-1 ,3- 411 dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona 41 3-p-Tol¡l-5-p-tol¡lam¡no-1 ,3-dih¡dro-imidazo[4,5- 330 b]pirid¡n-2-ona 42 1-B¡ciclo[2.2.1]hept-2-il-3-p-tolil-5-p-tol¡lamino- 425 1 ^-dihidro-¡midazo[4,5-b]piridin-2-ona 45 N-(5-ter-But¡l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2,2- 563 difluoro-2~4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡l]- acetamida 46 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-p¡razol-3-il)-N'-naftalen- 427 1-¡l-oxalanwda 47 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ü)-2-[(Z)- 556 hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen- 1-¡l]-acetam¡da 48 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-¡l)-2-[(Z)- 570 metoxiimino}-2-[4-(2-morfo!in-4-il-etoxi)-naftaien- 1-il]-acetamida 49 2-(5-ter-But¡l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilamino)-1-[4- 529 (2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-etanol 50 1-(3-ter-but¡l-fenil)-4-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)- 489 naftalen-1-i¡]-[1 ,2,4]triazolidin-3,5-diona 51 4-(3-ter-But¡l-fenil)-1-[4-(2-morfol¡n-4-¡l-etox¡)- 489 naftalen-1-¡l]-[ ,2,4]triazolidin-3,5-diona Nombre del compuesto metiléster del ácido (E)-3-(5-ter-Butil-3 metansulfonilamino-2-metoxi-feni!carbamoil)-3- [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-acrílico N-(5-ler-Butil-2-metoxi-3-{3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il}-fenü)-meíansulfonamida N-(5-ter-But¡l-2-metox¡-3-{3-[4-(2-morfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2,5-d¡oxo-pirrolidin-1-il}-fenil) metansulfonamida N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡l]-acetamida N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-oxo-2-[4-(2-p¡peridin-1-il-p!rimid¡n-4-iloxi) naftaien-1 -il]-acetamida 3-ter-butil-1-p-tolil-5-(3-trifluoromeí¡l-fenil)-1 ,6-dihidro-im¡dazo[4,5-c]pirazol (5-ter-Butii-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-(2-morfolin-4-il-etil)-1 H lndazol-3-carboxílico N-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-2-(2,4,6-trimet¡l-fenil)-acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 61 (5-ter-Butií-2-p-tol¡l-2H-pirazol-3-¡l)-amida del 373 ácido 1-fenil ciclopropancarboxílico 62 N-[5-ter-But¡l-2-(2,5-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3- 563 il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 63 N-(5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il- 491 etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida 64 N-(5-ter-Butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi- 485 fenil)-2-(4-metoxi-naftalen-1-il)-2-oxo-acetamida 65 N-[5-ter-Butil-2-(3-cloro-benzo¡l)-2H-pirazol-3-il]- 589 2- [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 66 N-[5-ter-Butil-2-(3-metansulfonil-fenil)-2H-pirazol- 605 3- il]-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1 -il]-2- oxo-a ceta mida 67 tert-butiléster del ácido 4[5-ter-Butil-2-p-tolil-2H- 455 p¡razo!-3-ilcarbamoil)-metil]-piperidin-1- carboxílico 68 N-[3-(Bencensulfonil-carbamoilmetil-amino)-5- 574 ter-butil-2-metoxi-fenil]-2-naftalen-1-il-2-oxo- acetamida 69 N-(3-ter-Butil-isoxazol-5-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il- 452 etoxi)-naftalen-1-ill-2-oxo-acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 70 metiléster del ácido N-(5-ter-Butil-3- 656 etansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2- morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-il]-succinám¡co 71 2-(2-Benz¡l-5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-N-[4-(2- 541 morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida 72 N-(5-ler-Butíl-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2- 590 morfolin-4-il-pirimid¡n-4-ilam¡no)-naftalen-1-il]-2- oxo-acetsmida 73 [4-(2"morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-amida del 533 ácido 5-ter-butil-2-(3-cloro-fenil)-2H-pirazol-3- carboxílico 74 2-(3-Bromo-4-metoxi-fenil)-N-(5-ter-butil-2-p-tolil- 456 2H-pirazol-3-il)-acetamida 75 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[3-fluoro- 495 4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acetamida 76 (5-ter-But¡l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-(2,2-dimetil- 299 propiS)-amina 77 2-(4-Benziloxi-fenil)-N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H- 454 pirazo!-3-íl)-acetamida 78 N-(5 ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-hidroxí-2- 543 [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 79 N-[5-ter-Butil-2-(4-sulfamoil-fenil)-2H-pirazol-3-il]- 606 2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo- acetamida 80 5-ter-Butil-2-metoxi-3-(1-naftalen-1 -il-3,5-dioxo- 432 2[1 ,2,4]triazolidin-4-¡l)-benzam¡da 81 2-(4-Brorno-naftalen-1-il)-N-(5-ter-butil-2-met¡l- 414 2H-pirazol-3-¡l)-2-oxo-acetamida 82 5-ter-Butil~2-hidrox¡-3-{2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etox¡)- 520 naftale.n-1 -il]-2-oxo-acetilamino}-benzamida 83 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-hidroxi-2- 444 (4-meíoxi-naftalen-1 -il)-acetamida 84 |N-(5-tef-But¡]-3-metansulfonilamino-2-metox¡- 631 fen¡l)-2-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)- naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida 85 N-(5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-metilamino- 484 pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1 -il]-2-oxo- acetamida 86 N-(5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2- 498 dimetilam¡no-p¡riniidin-4-¡lamino)-naftalen-1 -¡l]-2- oxo-acetamida 87 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-¡l)-2-oxo-2-{4- 573 [2-(1-oxo-1 4-tiomorfol¡n-4-il)-etoxi]-naftalen-1- il}-aceíamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 88 metiléster del ácido 5-ter-Butil-3-{2-[(Z)- 540 hidroxiim¡no]-2-[4-(2-morfolin-4-ii-etoxi)-naftalen- 1-¡l]-acetüamino}-tiofen-2-carboxílico 89 N-[5-íer-Butil-2-(3-metansulfonil-fen¡l)-2H-p¡razoi- 607 3-il]-2-hidi x¡-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen- 1-il]-acetamida 90 N-(5-ter-But¡l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-{4-[2- 569 ((2R,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etoxi]-naftalen- 1-il}-2-oxo-acetamida 91 N-(5-íer-Butü-2-met¡l-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(6- 512 morfofin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-¡l]-2-oxo- acetamida 92 N-(5-ter-Buíil-3-metansulfon¡lamino-2-m6toxi- 618 fenil-2-[7-cioro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen- 1-il]-2-oxo-acetamida 93 N-(5-ter~But¡l-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi- 599 fenil)-2-[(Z)-hidroxi¡mino]-2-[4-(2-morfolin-4-il- etoxi)-naftalen-1 -il]-acetamida 94 N-(5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(6-morfolin-4- 538 ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida 95 5-ter-Butil-N-ciclopropil-2-metoxi-3-[2-(4-metoxi- 475 nafta!en-1 -il)-2-oxo-acetilamino}-benzamida Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto 96 4-ter-Butil-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-naftalen-1 - 431 il]-benzarnida 97 N-(2-Acetil-5-ter-Butil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2- 493 morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-il}-2-oxo-acetamida • 98 5-ter-But¡l-N-ciclopropil-3-{2-hidrazono-2-[4-(2- 588 morfoliri-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-acetilamino}-2- metoxi-benzamida 99 N-(5-ter-But¡l-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(4- 408 metoxi-naftalen-1-il)-prop¡onamida 100 N-(5 er-But¡l-2-p-tolil-2H-p¡razol-3-il)-2-oxo-2- 361 fenil-acetamida 101 N-(5-ter-Buíil-3-metansulfonilamino-2-metox¡- 598 fenii)-2-h¡cirazono-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- naftaíen-1 -il]-acetamida 102 (5-ter-Butii-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-amida del 374 ácido 2,3-dihidro-indol-1-carboxílico 103 N-(3,4-D¡met¡l-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- 433 naftaien-1 -il]-2-oxo-acetamida 104 N-(5-ter-Buíil-2-ciclohexil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2- 533 morfol¡n-4--il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida 105 N-(5-ter-But¡l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(3,5- 383 difluoro-fenil)-acetamida Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto 106 N-(5-ter-Bütil-2-metoxi-fenil)-2-oxo-2-(4-pirid¡n-3- 439 il-nafi:aien-1-il)-acetam¡da 107 N-(5-ter-But¡!-isoxazol-3-il)-2-[(Z)-h¡droxüm¡no]-2- 467 [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-acetamida 108 N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi- 570 fenil)-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-naftalen-1-il]-2- oxo-acetamida 109 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2-{4- 552 [2-(3-oxo-[1 ,4]diazepan-1-il)-etil]-naftalen-1-¡l}- acetamida 1 10 5-ter-Butil-N-etil-2-metoxi-3-[2-(4-metoxi- 463 naftalen-1 - il)-2-oxo-acet¡lamino]-benzam¡da 1 11 N-(5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-2-oxo-2-{4-[6- 538 (tetrah¡dro-piran-4-ilamino)-piridin-3-¡l]-naftalen- 1-il}-acetamida 112 5-ter-Buti¡-3-etansulfonilannino-2-metoxi-N-[4-(2- 570 morfolin-4-i[-etoxi)-naftalen-1-il]-benzamida 1 13 2(5-ter-Buti!-2-metil-2H-pirazol-3-¡l)-2-oxo-N-m- 299 tolil-acetamida 1 14 N-(2,5-D¡metil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- 433 naftaIen-1-¡lj-2-oxo-acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 1 15 (5-ter-Butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfo!¡n-4-il- 603 etoxi)-nafíalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-fenil)- amida del ácido pirrolidin-1-carboxílico 1 16 2-(4-Brono-fenil)-N-(5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)- 376 acetamida 1 17 N-(3-Amino-5-ter-butil-2-metox¡-fenil)-2-oxo-2-{4- 589 [2-((S)-1-feni[-etilamino)-pirimidin-4-ilamino]- naftalen-1-il}-acetamida 1 18 5-ter-3util-3-[1-(2,3-dimetil-fenil)-3,5-dioxo- 410 [1 ,2,4]tnazo idin-4-il]-2-metoxi-benzamida 1 19 N-(5-ier-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-.2-naftalen- 398 2-il-acetamida 120 5-ter-Butil~2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)- 534 naftalen~1-il]-2-oxo-acet¡lamino}-benzamida 121 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-p¡razol-3-il)-2-metox¡-2- 472 (4-metox¡-naftalen-1 -il)-propionamida 122 5-ter-But¡í-2-metoxi-N-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)- 522 naftalen-1-ilmetil]-3-nitro-benzam¡da 123 N-(5-ter-But¡l-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il- . 610 etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-fenil)- benzamida 124 N-(5-ter-Butil-2-p-tol¡l-2H-pirazol-3-¡l)-2-(2,5- 383 difluoro-fen¡l)-acetamida Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto 125 N-(3,5-Di-íer-but¡l-2-metox¡-fen¡l)-2-[(Z)- 562 hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen- 1-il]-acetamida 126 N'-[1-(5-ter-Butil-2-metii-2H-pirazol-3- 522 ilcarbamoi!)-1-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen- 1-il]-met-(E)-iliden]-h¡drazincarboxamida 127 N-[2-(4-Amino-fenil)-5-ter-Butil-2H-pirazoi-3-¡l]-2- 544 hidroxi-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etox¡)-naftalen-1-il]- acetamida 128 amida del ácido 5-ter-Butil-3-{2-[(Z)- 539 metoxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen- 1-il]-aceti!amino}-tiofen-2-carboxílico 129 (5-ter-Buti!-2-metoxi-3-{3-[4-(2-morfolin-4-il- 622 etoxi)-nafíalen-1 -il]-2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirrol-1 - il}-fenil)-am¡da del ácido etansulfónico 130 5-ter-Butil-N-ciclopropilmetil-2-metoxi-3-{2-[4-(2- 588 morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetilainino}-benzamida 131 (5-ter-Buti!-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-amida del 391 ácido 5-fluoro-1 H-indazol-3-carboxílico 132 N-[5-ter-Butil-2-metoxi-3-(2-metoxi-acetilamino)- 578 fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2- oxo-acetarnida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 133 7-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-9-p-tolil-2-p-tolilamino- 426 7,9-dihidr -purin-8-ona 134 N-(5-ier-But¡l-2-isopropox¡-3-metansulfonilam¡no- 612 fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2- oxo-acetamida 135 N-[5-ter-Butil-2-(3,4-dimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]- 555 2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 136 3-ter-butil-1-(3,4-dicloro-feni])-5-fenil-1 ,6-dihidro- 385 ¡midazo[4,5-c]p¡razol 137 N-(5-ter-Eut¡l-2-p-tolil-2H-p¡razol-3-il)-2-oxo-2-[4- 557 (2-t¡omorfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-acetamida 138 (5-tert-buíil-2-p-tol¡l-2H-pirazol-3-il)-amida del 368 ácido 5-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico 139 N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi- 591 fenil)-2-[4-(2-d¡metilam¡no-pir¡midin-4-ilam¡no)- naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida 140 1-(2-Am¡no-4-ter-Butil-6-{2-[4-(2-morfol¡n-4-il- 554 etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilam¡no}-fenil)- piridinio 141 N-(5-íer-Butil-2-isopropoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin- 519 4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida Número del · Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 142 N-[4-(2-Morfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2,5-bis- 512 trifluorometil-benzamida 143 2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-N-(5-ter-butil-2-p- 508 tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metox¡-fenil)-acetam¡da 144 N-(5-ter-bufil-2-m-tolil-2H-pirazoI-3-ii)-2-[(Z)- 556 hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-nafta!en- 1- ¡l]-acetamida 145 5-ter-Butil-2-metox¡-3-[2-(4-metox¡-naftalen-1-il)- 434 2- oxü-acetilamino]-benzamida 146 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2- 361 fenil-acetamida 147 5-ter-Buti¡-2-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-3-{2-[4-(2- 592 morfolin-4-il-etoxi)-nafta!en-1-il]-2-oxo- acetilamino}-benzamida 148 metiléster ' del ácido (E)-3-(5-ter-butii-3- 654 etansulfon¡lamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-3-[4- (2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-acrílico 149 1-lsopropil-3-fenil-5-fen¡lam¡no-1 ,3-d¡hidro- 344 imidazo^^-bjpiridin^-ona 150 N-(5-ter-butil-isoxazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il- 501 pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 151 2-(2-Benz¡l-5-ter-butil-2H-p¡razol-3-il)-2-[(Z)- 556 hidroxiímino]-N-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen- 1 -¡l]-acetamida 152 2-(5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-N-[4-(2-morfolin-4-il- 491 etox:)-naftalen-1~il]-2-oxo-acetamida 153 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(2,4- 408 dimetoxi-fenil)-acetamida 154 metiléster del ácido (5-ter-but¡l-2-metox¡-3-{2-[4- 564 (2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetilamino}-fenil)-carbámico 155 adamantan-1 -¡lamida del ácido 3-ter-butil-5-{2- 628 [4-(2-moifolin-4-il-etoxi)- naftalen-1-il]-2-oxo- acetilamino}-pirazol-1-carboxílico 156 3-ter-buíil-5-fenil-1-(4-trifluorometil-fenil)-1 )6- 384 di idro-¡íTiidazo[4,5-c]pirazol 157 N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-{3-[4-(2-morfolin-4-il- 625 etoxi)-naftalen-1-il]-2,4,5-trioxo-imidazolidin-1-il}- feni!)-metansulfonamida 158 3-ter-Butil-1-(3-cloro-fenil)-5-fenil-1 ,6-dihidro- 351 imidazo[4,5-c]pirazol 159 amida del ácido 5-ter-butil-3-{2-[4-(2-morfolin-4- 510 il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-tiofen-2- carboxílico Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto 160 2-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-hidroxi-N- 543 [4-(2-morfo!in-4-¡l-etox¡)-naftalen-1-¡l]-acetamida 161 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-{4-[2- 553 (2,6-dimetll-morfolin-4-il)-etil]-naftalen-1-il}-2- oxo-acetamida 162 N-(5-ter-But¡l-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4- 451 il-etoxi) -naftalen-1-yi]-2-oxo-acetamida 163 N-[5-ter-Butil-2-metoxi-3-(propan-1- 598 sulfonilam!no)-fen!l]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- nafta!en-1 -il]-acetamida 164 tert-butilamida del ácido 3-ter-Butil-5-{2-[4-(2~ 550 .morfoiin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo- acetilamino}-pirazol-1-carboxílico 165 1-(5-ter-But¡l-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-(2,3- 428 diclorofenil)-3'-(etiléster del ácido carbámico)- urea 166 2-(3,5-Difiuoro-fenil)-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- 440 naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida 167 amida dei ácido 3-ter-butil-5-{2-[4-(2-morfolin-4- 494 il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-pirazol- 1 -carboxílico Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 168 N-Alil-5-ter-Butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il- 574 etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}- benzamida 169 N-(5-ter-But¡l-isoxazol-3-il)-2-[(Z)-metoxíimino]-2- 481 [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il3-acetamida 170 3-(5-ter-Bütil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-[4-(2- 489 morfo!in-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡l]-p¡rrol-2,5-diona 171 2-(5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-¡l)-2-[(Z)- 480 hidroxiim¡no]-N-[4-(2-morfolin-4-¡l-etox¡)-naftalen- 1-il]-acetam¡da 172 3-ter-butil-5-o-tolil-1-p-tolil-1 ,6-dih¡dro- 344 imidazo[4,5-c]pirazol 173 N-(5-ter-But¡l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[(E)- 376 hidroxiimino]-2-fGnil-acetamida 174 N-(5-ter-But¡l-2-metoxi-fen¡l)-2-hidrox¡-2-fenil- 313 acetamida 175 N-(3-Acetiíam¡no-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-[4- 548 (2-mof-folin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 176 (5-ter-Butil-3-metansuifon¡lamino-2-metox¡-fenil)- 417 amida del ácido H-lndazol-3-carboxílico 177 5-ter-Buti!-2-metoxi-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- 508 naftalen-1 -il]-3-nitro-benzamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 178 amida del ácido 5-ter-butil-3-{2-[(Z)- 575 hidrox;imino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4- iloxi)-naftalen-1 -il]-acetilamino}-tiofen-2- carboxílico 179 N-[3-(4-Ac8til-piperazin-1-carbonil)-5-ter-butil-2- 645 metoxi-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen- 1 -il]-2-oxc-acetam¡da 180 2-(5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-N-[4-(2- 515 morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo- acetamida 181 N-(5-ter-Butil-4-metil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2- 570 [(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- naftalen-1-il]-acetamida 182 2-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo-N- 445 (2-fenil-ciclopropil)-acetamida 183 N-(5-ter-Butil-isoxazol-3-il)-2-[4-(6-morfolin-4- 499 ilmet¡¡-piridin-3-¡l)-naftaIen-1-il]-2-oxo-acetamida 184 N-(5-ter-Butil-2,3-dimetoxi-fenil)-2-[(Z)- 536 h¡drox[^'mino]-2-[4-(2-rnorfolin-4-il-etoxi)-na talen- 1-ilj-acetaiTiida 185 N-(5-ter-Butil-2-p-tol¡l-2H-pirazol-3-il)-2-(2-cloro- 382 fenil)-acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 186 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-{4-[2-(4- 538 metil-piperazin-1 -il)-etil]-naftalen-1 -il}-2-oxo- acetamida 187 N-(5-íer-Butil-3-metansulfoniiamino-2-metoxi- 444 fen¡l)-2~(1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida 188 N-(5-íer-Butil-2-metoxi-feni[)-2-[4-(2-morfol¡n-4-il- 539 piridin-4-¡lamino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida 189 N-(4-ter-But¡l-6-trifluorometil-pirimidin-2-il)-2-[4- 531 (2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 190 N-(5-ter-Buti!-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-o-tolil- 361 acetamida 191 metilamida del ácido 5-ter-but¡l-3-{2~[(Z)- 539 hidroxiim¡no]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen- 1 - il]-acetilam¡no}-tiofen-2-carboxílico 192 N-[5-tsr-Butil-2-(3,5-dicloro-fen¡[)-2H-p¡razol-3-il]- 596 2- [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo- acetamida 193 N-(5-ter-But¡l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-{4-[2- 569 ((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etoxi]-naftalen- 1 -il}-2-oxo-acetamida 194 3-ter-Butil-1 ,5-difenil-1 ,6-dihidro-imidazo[4,5- 316 cjpirazoi Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto 195 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2- 506 ¡midazol- ¡ -il~etil)-naftalen-1 -¡l]-2-oxo-acetamida 196 3-ter-Sutü-5-(3-cioro-fenil)-1 -p-tolil-1 ,6-dihidro- 365 imidazo[4,5-c]pirazol 197 N-(5-ler-Butil-2-metoxi-3- 660 fenilmetansulfonilamino-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4- il-etoxi)-naftalen-1-ii]-2-oxo-acetamida 198 N-(5-ier-Buti[-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2-[4- 533 (2-p¡r¡dln -4-¡l-etoxi)-naftalen-1-¡l]-acetamida 199 1-(5-ter-Butü-2-metoxi-fenil)-3-(4-{2-[(piridin-2- 603 ilmetil)-a¡r¡ino]-pirimidin-4-iloxi}-naftalen-1-il)- ¡m¡dazolid¡n-2,4,5-triona 200 N-[5-ter-Butil-2-(3-cloro-fenil)-2H-p¡razol-3-il]-2- 561 [4-(2-rnorfolin-4-ii-etoxí)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 201 (5-ter-Butll-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-am¡da del 403 ácido 5-metoxi~1 H-lndazol-3-carboxíl¡co 202 N-[5-ter-Butil-2-(6-cloro-piridazin-3-il)-2H-pirazol- 563 3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2- oxo-a ceta mida 203 N-(5-ter-Butil-2-m-tolil-2H-p¡razol-3-il)-2-[4-(2- 541 morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 204 N-(5-ter-But¡l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(2- 377 m8toxi-fenil)-acetamida 205 5-ter-Buíií-N-c¡clopropil-2-metoxi-3-{2-[4-(2- 623 morfo!!n-4-il-p¡rim¡din-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2- oxo-acetilamino}-benzamida 206 etiléster del ácido [(5-ter-Butil-2-metoxh3-{2-[4- 670 (2-monOlin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo- acetilamino}-fenil)-metansulfonil-amino]-acético 207 N-(5-ter-Butil-4-metil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-2- 570 [(Z)-hidroyjimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- naftalen-1 -ilj-acetamida 208 N-[5-ter-Bütil-2-(2,5-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]- 596 2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamlda 209 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2- 555 [1 ,4]oxazepan-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo- acetamida 210 1-(5-tcrt-Butil-2-methoxi-3-benzamida)-3-(4- 459 metoxi-fenil)-3'-(etiléster del ácido carbámico)- urea 21 1 N-[5-ter-Butil-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2- 444 (4-metoxi-naftalen-1 -il)-acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 212 N-(5-t9r-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-4-cloro- 368 benzamida 213 N-(2-Sromo-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2- 551 morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida 214 3-lsoprop¡!-5-fenil-1 -p-tolil-1 ,6-drhidro- 316 imidazo[4,5-c]pirazol 215 3,5-Di-ter-butil-1 -p-tolil-1 , 6-dihidro-imidazo[4,5- 310 cjpirazol 216 5-ter-Butii- -ciclopentil-2-metoxi-3-{2-[4-(2- 602 morfo!in-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetilaminoj-benzamida 217 2-[5-ter-Butil-2-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2H-pirazol- 559 3-il]- ~[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-2- oxo-acetamida 218 N-(5-ter-Buíil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(4- 391 metoxi-fenil)-2-oxo-acetamida 219 1 ,3-Dhter-but¡l-5-fenil-1 ,6-d¡hidro-imidazo[4,5- 296 c]pirazol 220 4-(4-Bromo-naftalen-1-il)-1-(3-ter-butil-fen¡l)- 438 [1 ,2,4]tnazol¡d¡n-3,5-diona 221 N-[5-ter-Butil-2-(morfol¡n-4-carbon¡l)-tiofen-3-il]- 580 2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo- acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 222 3-ter-butil-5-(3-metoxi-fenil)-1-p-tolil-1 ,6-dihidro- 360 imidazo[4.5-c]pirazol 223 N-(5-ter-B!Jtil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il- 541 pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida 224 1-ter-8util-5-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1- 552 ilamino]-3-p-tolil-1 ,3-d¡hidro-imidazo[4,5-b]pirid¡n- 2-ona 225 2-[5-ter-Butil-2-(3-fluoro-fen¡l)-2H-pirazol-3-¡l]-2- 560 [(Z)-hídroxi¡mino]-N-[4-(2-morfol¡n-4-¡l-etoxi)- naftalen-1 -ü]-acetam¡da 226 [4-(2-morfoi¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1 -ilmetil]-amida 527 del ácido 5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3- carboxílico 227 2-5-ter-Butü-2-(3-fluoro-fen¡l)-2H-pirazol-3-¡l]-N- 545 [4-(2-mo!folin-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo- acetamida 228 5-ter-Butii-N-ciclopropilmetil-2-metoxi-3-[2-(4- 489 metoxi-naftaien-1 -il)-2-oxo-acetilamino]- benzaíTiida 229 N-[5-ter-Butil-3-(3I3-dietil-ureido)-2-metoxi-fenil]- 605 2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto 230 N-[5-isr-But¡l-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2- 545 [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 231 N-(2-3enzil-5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2- 541 morfoÍin-4-¡l-etox¡)-naftalen-1-ii]-2-oxo-acetamida 232 N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi- 583 fenil)-2-oxo-2-[4-(2-piperazin-1-il-etoxi)-naftalen- 1-il]-acetamida 233 N-(5-ter-Butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi- 632 fenil)-2-[4-(2-morfol¡n-4-il-piridin-4-ilamino)- naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida 234 isopropiléster del ácido (5-ter-butil-2-metoxi-3-{2- 592 [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetiiamino}-fenil)-carbámico 235 1-(5--íer-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2- 540 dimetilamino-pir¡midin-4-iloxi)-naftalen-1-il]- imidazolidin-2,4,5-triona 236 N-(5-ter-Butil-3-metansu!fonilamino-2-metoxi- 633 fenil)-2-[4-(2-moi olin-4-il-pirimidin-4-ilarriino)- naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida 237 4-(3-ter-Butil-1-p-tolil-1 ,6-dihidro-imidazo[4,5- 376 c]pirazol-5-il)-2-metoxi-fenol Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 238 N-(5-ter-Buíil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(3,4- 416 dicloro-fenil)-acetamida 239 N-[3-(3-Alii-ureido)-5-ter-butil-2-metoxi-fenil]-2- 589 [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-nafta!en-1-il]-2-oxo- acetamida 240 5-ter-Bütil-N,N-dietil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfol¡n- 590 4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}- benzamida 241 N-(5-ter-Butil-3-metansulfon¡iamino-2-metoxi- 598 fenil)-2- 4-(2-[1 ,4]oxazepan-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida 242 N-(3-ter-butil-fen¡l)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)- 461 naftalen-1 -ill-2-oxo-acetamida 243 5-ter-Butil-N-etil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il- 548 etox¡)-nafíalen-1-il]-acetilamino}-benzam¡da 244 N-[5-ter-Buti]-2-(6-met¡l-piridin-3-il)-2H-pirazol-3- 542 il]-2-[4-(2-tnorfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 245 N-[5-ter-Butil-2-(4-ureido-fenil)-2H-pirazoi-3-il]-2- 585 [4-(2~¡ norfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -¡l]-2-oxo- acetarnida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 246 N-(5-íer-Butil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2- 499 d¡meti!amino-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo- acetarnida 247 N-(5-ter-Butil-2-metoxi-fen¡l)-2-oxo-2-[4-(2- 539 piper¡din-1-il-pirim¡din-4-iloxi)-naftalen-1-¡l]- acetarnida 248 N-[5-ter-Bütil-2-(3-fluora-4-metil-fenil)-2H-pirazo[- 559 3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-nafta!en-1-il]-2- oxo-acetamida 249 (5-ter-Butü-2-p-tolil-2H-pirazol-3-¡l)-amida del 373 ácido ndazol-1-carboxílico 250 N-[3,5-B¡s-(1 ,1-dimet¡l-prop¡l)-2-metoxi-fenil]-2- 575 [4-(2-rnorfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 251 1-Benzil-3-ter-butil-5-fenil-1 ,6-d¡h¡dro- 330 imidazo[4,5-c]p¡razol 252 2-(5-ter-But¡l-2-metox¡-3-nitro-fenil)-N-[4-(2- 536 morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetam¡da etiléstér del ácido 4-{2-[4-(5-ter-But¡l-3- 253 metans'JÍfonilamino-2-metoxi-fenilaminooxalil)- 655 naftalen-1 -iloxi]-etil}-piperazin-1 -carboxílico Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 254 2-Hidroxi-N-(5-isopropil-2-p-tol¡l-2H-pirazol-3-il)- 529 2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-il]- acetamida 255 1-Bicicto[2.2.1]hept-2-il-3-fenil-5-fenilamino-1 ,3- 396 dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona 256 N-(3-Amino-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2- 555 morfolin-4-¡!-pirimidin-4-¡lamino)-naftalen-1-¡l]- 555 2-oxo -acetamida 257 N-[5-íer-But¡l-3-(2-dimetilamino-acet¡lamino)-2- 591 metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen- 1-il]-2-oxo-acetam¡da 258 N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-{6-[4-(2-morfolin-4-il- 624 etoxi)-naftalen-1-i!]-3,5-dioxo-2,5-di idro-3H- [1 ,2,4]tnazin-4-il}-fen¡l)-metansulfonam¡da 259 N-(5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2- 465 morfoíin-4-il-etox)naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida 260 (R)-N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-p¡razol-3-¡l)-2- 363 hidroxi-2-fenil-acetamida 261 N-(5-ter-Butü-3-metansulfonilamino-2-nnetox¡- 542 fen¡l)- -[4-(2-dimet¡lamino-etoxi)-naftalen-1-il]-2- oxo-acetamida 262 2-(5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-N-[4-(2- 465 morfol!n-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo-acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto - 263 N-[2-(3-Amino-fenil)-5-ter-butil-2H-pirazol-3-¡l]-2- 544 hidroxi-2-[4-(2-nnorfolin-4-il-etoxi)-na talen-1-il]- acetamida 264 2-[5-ter-Butil-2-(3-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-N- 561 [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo- acetamida 265 1 ,5-Difen¡l-1 ,6-dihidro-imidazo[4,5-c]pirazol 260 266 N-(5-ter-But¡l-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-2-[(Z)- 484 hidroxiimino]-2-[4-(2-morfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen- 1 -ilj-aoetamida 267 N-(5-tsr-Butil-3-{2-hidroxi-2-[4-(2-morfol¡n-4-il- 622 pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1-il]-etilamino}-2- metoxi-fenil)-metansulfonam¡da 268 N-(5-ter-But¡l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-4-cloro- 368 benzamida 269 N-(5-ter-Butil-2-etoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il- 505 etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida 270 2- metox¡-eíiléster del ácido (5-ter-butil-2-metox¡- 608 3- {2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetilamino}-fenil)-carbámjco 271 (R)-N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-¡l)-2- 377 metox!-2-fenil-acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 272 2-(5-ter-Butil-2-m-tol¡l-2H-pirazol-3-il)-2-hidrox¡- 543 N~[4-(2~morfolin-4-¡i-etoxi)-naftalen-1 -íl]- aceta'nida 273 2-Amino-N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazo>-3-il)-2- 413 naftalen-1 -il-acetamida 274 N-(5-ter-Butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi- 582 fenil)- -[4-(2-morfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡l]- acrilamida 275 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-p¡razol-3-il)-2-[4-(2- 522 ¡midazo!-1 -il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida 276 N-(4-Bromo-3-trifluorometil-fen¡l)-2-[4-(2- 551 morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida 277 4-(4-Benzi!oxi-fenil)-1-(3-ter-butil-fen¡l)- 415 [1 ,2,4jtriazol¡din-3,5-diona 278 N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡- 618 fenil)-2-[8-cloro-4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen- 1 -il]-2-oxo-acetamida 279 N-(5-cer-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi- 533 fenil)-2-[4-(2-cloro-etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 280 dimetilamida del ácido 5-ter-butil-3-{2-[4-(2~ 538 morfo!in-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetilamino}-tiofen-2-carboxílico del Nombre del compuesto 1 -(5-ter-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(2-morfolin-4-il- etoxi)-naftalen-1-il]-imidazolidin-2,4,5-triona N-(4-Clor -3-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-morfol¡n- 4-¡l-etox¡)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetam¡da 1- Benzoi!-3-(5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-urea etiléster del ácido N'-[1-(5-ter-Butil-3 et¡lcarbamoil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1-[4-(2- morfoiin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-met-(Z)-iliden]- hidrazlncarboxílico 3- ter-Eutil-5-(3-fluoro-fenil)-1-p-tolil-1 ,6-dihidro- im¡dazo[4,5-c]pirazol 2- [3-Bromo-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-N-(5- ter-buTÍl-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-acetam¡da 2-(2-Cioro--5-trifluoromet¡l-feni[)-N-[4-(2-morfol¡n- 4- il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida N-[5-ter-Butil-2-(3-cloro-bencensulfonil)-2H- pirazo¡-3-il]-2-[4-(2-morfofin-4-il-etoxi)-naftalen-1 il]-2-oxo-acetam¡da p-toli!éster del ácido (5-ter-Butil-2-p-tolil-2H pirazo!-3-il)-carbámico N-(5-ter-Butil-2-dietilamino-3- metansulfonilamino-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il- etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto 291 N-(5-ter-But¡l-2-p-tol¡l-2H-p¡razol-3-¡l)-2-[4-(2- 527 morfolin-4-ÍI-etoxi)-naftalen-1-il]-acetamida 292 N-[5-ter-Butil-2-metoxi-3-(propan-1 - 513 sulfonilamino)-fenil]-2-(4-metoxi-naftalen-1-¡l)-2- oxo-acetamida 293 (5-ter-Butil-2-metoxi-3-{4-[4-(2-morfol¡n-4-¡l- 640 etoxi)-naftalen-1 -il]-3,5-dioxo-[1 ,2,4]triazol¡din-1 - il}-fen¡l)-amida 294 3-Amino-5-ter-butil-2-metoxi-N-[4-(2-morfoIin-4- 492 il-etoxi)-naftalen-1-ilmetil]-benzamida 295 2-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo-N- 472 (3-trifluorometil-fen¡l)-acetamida 296 4-(5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-6-[4-(2- 505 morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2H- [1 ,2,4]triazin-3,5-diona 297 N-[5-ter-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol- 595 3-¡[]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2- oxo-acetamida N-[5-ter-Butil-2-metoxi-3-(propan-1- 298 sulfonilamino)-fenil]-2-[4-(2-d¡metilam¡no- 619 pirim¡d¡n-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto 299 N-(5-ter-butil-2-p-tol'il-2H-pirazol-3-il)-2-fenil- 347 acetamida N-[5-ter-Butil-2-metoxi-3-(propan-1- 300 sulfonilamino)-fen¡l]-2-[4-(2-morfolin-4-il- 662 p¡r¡m¡din-4-ilox¡)-naftalen-1-¡l]-2-oxo-acetam¡da 301 N-(5-ter-But¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi- 612 fen¡l)-2-{4-[2-(2,6-dimetil-morfol¡n-4-il)-etox¡]- naftaíen-1-il}-2-oxo-acetam¡da 302 N-(5-ter-But¡l-2-p-toiil-2H-pirazol-3-il)-2-(4- 428 metoxi--naítalen-1-¡l)-acetamida 303 3-ter-Butil-1-c¡clohexil-5-fenil-1 ,6-dihidro- 322 imidazo[4,5-c]pirazol 304 3-ter-Butil-5-(4-fluoro-fenil)-1 -p-tolil-1 ,6-dihidro- 348 imidazo[4,5-c]pirazol N-(5- er-Butil-2-metoxi-3-{4-[4-(2-morfolin-4-il- 305 etox¡)-nafí:alen-1-¡l]-3,5-dioxo-[ ,2,4]triazol¡din-1- 612 ¡l}-fen'!)-metansulfonam¡da N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2- 306 {4-[2-{ -oxo-piperazin-1-il)-etil)-naftalen-1-il}- 538 acetamida N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2- 307 [4-(3-píridin-4-il-propox¡)-naftalen-1-il]- 547 acetamiaa Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilam¡no-2-metox¡- 308 fenil)-2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-¡l- 603 etoxi)-5,6J,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-acetam'ida N-[5-ter-Butil-2-(4-metansulfonil-fenil)-2H- 309 pirazol-3-ll]-2-[4-(2-morfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen- 605 1 -il]-2-oxo-acetamida tert-butiléster del ácido 2-(5-ter-Butil-2-p-tol¡l- 310 2H-pirazoi-3-ilcarbamoil)-2,5-dih¡dro-p¡rrol-1 - 425 carbo ílico N-(5-†r;r-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi- 31 1 fenil)-2~[4-(2~imidazol-1 -il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2- 565 oxo-acetamida N-[5-ter-Butil-2-(3,5-dimet¡l-fen¡l)-2H-pirazol-3- 312 il]-2- --(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- 555 acetamida N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2- 313 morfol¡n-4-il-pir¡din-4-ilamino)naftalen-1-il]-2- 589 oxo-acetamida N-{5-ter-ButiI-3-[carbamoilmetil-(propan-1- 314 sulfor.il)-amino]-2-metoxi-fen¡l}-2-naftalen-1-il-2- 540 oxo-acetamida Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto etiléster del ácido N'-[1-(5-ter-butil-2-metil-2H- 315 pirazoi-3-iIcarbamoil)-1-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- 551 naftalen-1--il]-met-(Z)-iliden]-hidrazincarboxílico 5-ter-Butil-N-ciclopropii-2-metoxi-3-{2-[4-(2- 316 morfolin-4-¡|-etoxi)-naftalen-1-i!]-acetilamino}- 560 benzamida N-[5-ter-Butil-2-(3-nitro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2- 317 [4-(2-rnorfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-572 572 a ceta rr. id a 318 N-(5-te;-Butii-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[3-cloro- 525 4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2-oxo-acetamida N-(3-Bencensulfonilamino-5-ter-butil-2-metoxi- 319 fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2- 646 oxo-acetamida ciclohexilamida del ácido 3-ter-butil-5-{2-[4-(2- 320 morfolin-4-ü-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- 576 acetilamino}-pirazol-1-carboxílico 321 N-[5-ter-Butil-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro- 652 etansu!fonilamino)-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-il- etoxi)-riaftalen-1-il]-2-oxo-acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto etiléster del ácido N'-[1-(5-ter-Butil-3-carbamoil- 322 2-meto>'i-fenilcarbamoil)-1-[4-(2-morfolin-4-il- 620 etoxi)-naftalen-1 -il]~met-(E)-iliden]- idrazíncarboxílico 5-ter-Butil-2-metoxi-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- 323 naftalen-1-i!]-3-(propan-1-sulfonilamino)- 584 benzamida 324 N-(5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-2-(4- 393 metoxi -naftalen-1 -il)-acetamida 2-dimetilarnino-etiléster del ácido (5-ter-butil-2- 325 metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - 621 il]-2-oxo -acetilam¡no}-fenil)-carbámico N-(5-ter Butil-3-metansulfonilamino-2-nnetoxi- 326 feni!)-2-[7-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- 602 naftalen-1 -í|]-2-oxo-acetamida 327 N-(5-ter-Butil-isoxazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il- 500 piridin-4-ilamino)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida 328 3-ter-Butil-1 -(4-cloro-fenil)-5-fenil-1 ,6-dihidro- 351 imidazo[4,5-c]plrazol 329 N-(5-ter-Buíil-2-metil-2H-pirazol^3-il)-2-(4- 365 metoxi-naftalen-1 -il)-2-oxo-acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 2-[5-ter-Butil-2-(3,4-dimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]- 330 2-[(Z)-hidroxiimino]-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- 570 naftalen-1 -il]-acetamida 331 N-(5-ter-Butil-¡soxazol-3-il)-2-(4-metoxi-naftalen- 352 1 -il)-2-oxo-acetam¡da N-[5-(1 ,1-Dimetil-propil)-2-p-tol¡l-2H-pirazol-3-il]- 332 2-hidrúxi-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxí)-naftalen-1- 557 il]-aceíam¡da N-[5-ter-But¡l-2-(3-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]- 333 2-[4-(2-dimetilamino-pirimid¡n-4-i!amino)- 564 naftalen-i -il}-2-oxo-acetamida 334 N-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-morforin- 507 4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi- 335 fenil)-2- 2,3-dicloro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- 603 fen¡l]-2-oxo-acetamida N-(3-Metansulfonilam¡no-2-metox¡-5-metil-fenil)- 336 2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo- 542 acetamida etiléster del ácido 4-{2-[4-(5-ter-but¡l-2-p-tolil- 337 2H-pirazo!-3-¡laminooxalil)-naftalen-1-¡l]-etil}- 596 piperazin-1 -carboxílico Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto 338 (1-Benzil-1 H-benzoimidazol~2-il)-(5-ter~butil-2-p- 436 tolii-2H-pirazol-3-il)-amina N-(3,5-D¡-ter-butil-2-hidroxi-fenil)-2-[4-(2- 339 morfo!;n-4-il-etox¡)-naftalen-1-i!]-2-oxo- 533 acetamida N-(5- er-But¡l-2-naftalen-1-¡l-2H-pirazo!-3-il)-2- 340 [4-(2-irsorfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- 577 acetamida N-(5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfol¡n-4- 341 il-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1 -il]-2-oxo- 540 acetsmida etiléster del ácido 4-{2-[4-(5-ter-butil-2-p-tolil- 342 2H-pirazoi-3-ilaminooxalil)-naftalen-1-¡loxi]-et¡l}- 612 pipera ln- 1 -carboxílico 5-ter-S'jtil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il- 343 pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo- 583 acetiiamino}-benzamida 344 N-(5-íer-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi- 458 fenil)-2-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida (5-ter-Buti!-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 4- 345 fenil-piperidin-4-carboxílico 367 Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto 346 5-ter-Butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il- 520 etoxi)-naftalen-1-il]-acet¡lamino}-benzam¡da N-[2-(4-Acetil-fenil)-5-ter-butil-2H-pirazol-3-il]-2- 347 [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -ii]-2-oxo- 569 acetamida 1 -(5-ter-eutil-2-p-tol¡i-2H-pirazo[-3-il)-3-[4-(2- 348 morfc!in-4-il-etox¡)-naftalen-1-¡l]-im¡dazolidin- 582 2,4,5-triona 349 N-(5-í^r-Butil-2-p-tol¡l-2H-pirazo,-3-il)-2-(2,3- 383 difluoro-fenil)-acetamida N-[5-te:"-Butil-3-(carbamoilmet¡l-metansulfon¡l- 350 amino)-2-metoxi-fenil]-2-naftalen-1 -¡l-2-oxo- 512 acetamida 351 N-(5-Ter-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-met¡l- 429 4-(2-morfoi¡n-4-il-etoxi}-fen¡l]-2-oxo-acetamida N-[2-(4-Amino-fenil)-5-ter-butil-2H-pirazol-3-i!]-2- 352 [4-(2-mcrfolin-4-¡l-etox¡)-naftalen-1 -il]-2-oxo- 542 acetarnida feniléster del ácido (5-ter-Butil-2-metoxi-3-{2-[4- 353 (2-mo:foiin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo- 626 acetila(íiino}-fenil)-carbámico 354 N-(5-íe, -Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2- 451 morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-il]-acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 355 N-(5-ter-Butil-2-isobutoxi-fenil)-2-[4-(2-morfol¡n- 533 4-¡l-etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetam¡da 356 N-(4-te,-Butil-fen¡l)-2-[4-(2-morfol¡n-4-¡!-etoxi)- 461 naftalen-1 -il]-2-oxo-acetam¡da N-[5-ter-Butil-2-(3-met¡l-benzoil)-2H-pirazol-3-il]- 357 2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo- 569 acetamida amida del ácido 5-ter-Butil-3-{2-[(Z)- 358 hidroxiinino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- 525 nafta!on-1-i[]-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico 1-(5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-cloro- 359 pir¡m¡din-4-¡loxi)-naftaIen-1-¡l]-imidazolidin-2,4,5- 531 triona 360 (S)-N-(5-ter-Butii-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2- 363 hidroxi-2-fenil-acetamida N-[5-ter-Butil-2-(2,3-dimetil-fenil)-2H-pirazol-3- 361 il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- 555 acetamida N-[5-t&r-3util-2-(4-nitro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2- 362 [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftal6n-1-il]-2-oxo- 572 acetarnida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 363 2-(5-ter-B'Jtil-2-m-tolil-2H-p¡razol-3-il)-N-[4-(2- 541 morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 364 2-[(Z)-Hidroxiim¡no]-N-(3-metansulfon¡lam¡no-2- 557 metox¡-5-metil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- naftalen-1-il]-acetamida 365 N-[5-ter-Butil-2-(morfol¡n-4-carbonil)-tiofen-3-¡l]- 595 2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)- naftalen-1 -il]-acetamida 366 N-(5-ter-But!l-2-fenil-2H-pirazol-3-¡l)-2-[4-(2- 527 morfol¡n-4-i!-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo- acetamida 367 etiléstet del ácido N -[1-(5-ter-Butil-2-metil-2H- 551 p¡razol-3-ilcarbamo¡l)-1-[4-(2-morfol¡n-4-¡l-etoxi)- naftalen-1 -ii]-met-(E)-iliden]-hidrazincarboxílico 368 N'~[1 -(5-'.er-Butil-2-metil-2H-pirazol-3- 522 ilcarbamoil)-1-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen- 1-il]-met-(Z)-iliden]-hidrazincarboxam¡da 369 N-[5-ter-But¡l-2-(3-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]- 557 2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftaten-1-il]-2-oxo- acetamida Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto 370 5-ter-Bu il-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il- 611 etoxi)-na ta!en-1-il]-2-oxo-acetilamino}-N-pirid¡n- 2-il-benzamida 371 N-[5-ter-Butü-3-(3,3-d¡metil-ureido)-2-metoxi- 577 fenil]-2-[4-(2-morfol¡n-4-il-etox¡)-naftal9n-1-¡l]-2- oxo-acetamida 372 5-ter-Butil-3-{2-[7-cloro-4-(2-morfolin-4-il-etox¡)- 568 naftalen- 1 !]-2-oxo-acetilamino}-2-metox¡- benzamida 373 N-(5-ter-Butil-2-p-tol¡l-2H-piraol-3-il)-2-m-tol¡!- 361 acetamida 374 1 -(5-ter-3util-2-metoxi-fen¡l)-3-[4-(2-pirrolid¡n-1 - 566 il-pirimidi. ••4-iloxi)-naftalen-1-il}-imidazolidin- 2,4,5-triona 375 N-(5-ter-Butii-2-p-to!il-2H-pirazol-3-il)-2-hidroxi- 377 2-fenil-p.Opionamida 376 2-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-N- 456 quinolin-3-ii-acetamida 377 1-(5-ter-Buill-2-m-toiil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(2- 582 morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-i!]-imidazolid¡n- 2,4,5-triona 378 (5-ter-But¡l-2-p-tol¡l-2H-pirazol-3-il)-(3- 387 tr¡fluoro ¡etil-benz¡l)-amina Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 379 N-[5-ter-Butil-2-metox¡-3-(morfol¡n-4-carbonil)- 604 fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-il]-2-i> oxo-aceíamida 380 N-[5-ter-Bütil-3-(3-¡sopropil-ureido)-2-metox¡- 591 fenil]-2-i'4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -¡l]-2- oxo-acetamida 381 N-(5-ter Buíil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-¡l)-2-metoxi- 458 0 2-(4-mG oxi-naftalen-1-il)-acetamida 382 N-(3-Ami,io~5-trifluoromet¡l-fen¡l)-2-[4-(2- 487 morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 383 N-(5-ter Butil-2-metil-2H-p¡razol-3-N)-2-[4-(2- 515 5 morfolin-4-i!-pir¡m¡din-4-iloxi)-naftalen-1-¡l]-2- oxo-aceíamida 384 3-Metil- ,5-difenil-1 ,6-dihidro-imidazo[4,5- 274 cjpirazoi 385 N-(5-ter-Butil-isoxazol-3-il)-2-hidroxi-2-[4-(2- 454 0 morfoh'n 4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-acetamida 386 N-[4-(2- orfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-2- 445 (2-fenil-CiC!opropil)-acetam¡da 387 2-{4-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etoxi]-naftalen-1- 625 il}-N-(5-ter-but¡l-3-metansulfon¡lam¡no-2-metoxi-5 feni!)-2-oxo-acetamida Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto 388 2-(1 H-lndo!-3-il)-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- 444 naftalen-1 -íl]-2-oxo-acetamida 389 N-[5-ter-Buti!-2-(3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2- 545 [4-(2-mcrfol!n-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 390 2-(3-Am¡no-5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-N-[4-(2- 506 morfolin-4-i!-etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 391 N-tS-ter-Butil^-ÍS^-dicloro-fenil^H-pirazol-S- 596 ¡l]-2-[4-( -morfolin-4-¡l-etoxi)-nafta!en-1-ii]-2-oxo- acetami a 392 N-(5-ter-Cutil-isoxazol-3-il)-2-[4-(2-morfol¡n-4-il- 502 pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida 393 N-[5-ter-Buíil-2-(2,5-dimet¡l-fenil)-2H-pirazol-3- 555 il]-2-[4-(r -morfol¡n-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 394 N-(5-ter-Bui:il-3-metansulfon¡[amino-2-metoxi- 588 fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-5,6,7,8- tetra h id ro-n aftal e n- 1 -i l]-2-oxo-aceta mida 395 (5-ter-But¡l-2-p¡n'din-2-i]-2H-pirazol-3-il)am¡da 360 del ácido 1 H-lndazol-3-carboxílico 396 N-(4-C¡cro-3-trifluoromet¡l-fenil)-2-(4-metoxi- 408 naftalen- ! -i!)-2-oxo-acetamida Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto 397 N-[5-(9,1-D¡metii-butil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]- 569 2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo- c J acetamicia 398 [5-ter-3util-2-(4-metox¡-fenil)-2H-pirazol-3-¡l]- 389 amida del ácido 1 H-indazol-3-carboxílico 399 [5-ter-Butii-2-(4-h¡droxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]- 375 amida del ácido 1 H-indazol-3-carboxílico 10 N'-[1 -(o ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi- 400 fenilcarbamoil)-1 -[4-(2-morfolin-4-ii-etoxi)- 641 naftalen-1 -il]-met-(E)-iliden]- hidrazincarboxamida 401 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-N'-[4-(2- 556 i ? morfol¡r!-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-oxalámida 402 N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi- 577 fenil)-2-[4-(2-metilamino-pirimidin-4-ilamino)- naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida 403 N-(5-íer-Butil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[(Z)- 570 0 metox!'mino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- naftaien-1 -il]-acetamida 404 5-ter-Butil-N-ciclopropil-3-[2-[(E)-h¡drox¡imino]-2- 490 (4-metoxi-na talen-1 -il)-acetilamino]-2-metoxi- benzamida 5 Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto 405 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-p¡razol-3-N)-2-{4-[2- 569 (2,6-dim3til-morfolin-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-2- oxo-acetamida 406 N-(5-ter-Eutil-3-metansulfonilamino-2-metox¡- 602 fenil)-2-[8-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- naftalen-1~i!}-2-oxo-acetam¡da 407 N-(5-ter;-Butii-2-p-tolil-2H-pirazol-3-¡l)-2-(3- 365 fluoro-fenü)-acetamida 408 5-ter-Buíii-M-furan-2-ilmetil-2-metox¡-3-{2-[4-(2- 614 morfolin- iS-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo- acet¡lam!no}-benzamida 409 N-[5-ter-But¡l-2-(3-tr¡fluorometil-benzoil)-2H- 623 pirazoi-3 !l]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen- 1 -N]-2-c>'.o-acetamida 410 N-[5-ter-Eutil-2-metoxi-3-(propan-1- 661 sulfonilamino)-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-il- pir¡mid¡n-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamiaa 411 1-(5-ter-Buíil-¡soxazol-3-il)-3-[4-(2-morfolin-4-il- 543 p¡rim¡din-4-iioxi)-naftalen-1 -ilj-imidazolidin-2,4,5- tn'ona Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 412 1-(5-ter-Rutil-2-metíl-2H-pirazoi-3-il)-3-[4-(2- 539 morfolin-4-ii-etoxi)-naftalen-1 -il]-3'-(etiléster del ácido csrbámico)-urea 413 N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi- 597 fenil)-2-oxo-2-{4-[2-(3-oxo-p¡peraz¡n-1-il)-etoxi]- naftalen- -ií}-acetam¡da 414 2-{4-[2-(4-Acetil-piperaz¡n-1-¡l)-etil]-naftalen-1- 566 il}-N-(5-ter-butil-2-p-tol¡l-2H-pirazol-3-il)-2-oxo- acetamiiJa 415 N-(5-ter~3util-2-fenilacetil-2H-pirazol-3-il)-2-[4- 569 (2-morfoli: !-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo- acetamida 416 N-(5-ter-Bu il-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2- 554 {4-[2-(3 -uxo-piperazin-1 -il)-etoxi]-naftalen-1 -il}- acetamida 417 2-(5-ter-Butil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[(Z)- 556 hidroxiimino]-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- naftalen-1 -il]-acetamida 418 N-[5-ter-Butil-2-(3-ureido-feni!)-2H-pirazol-3-il]- 585 2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo- acetamkla Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 419 N-(5-ter 3uíil-3-metansulfonilamino-2-metoxi- 663 fenil)-2-i("7.)-metoxi'nnino]-2-[4-(2-morfolin-4-il- pirimidin -4-iloxi)-naftalen-1 -il]-acetamida 420 N-[5-ter-But¡l-2-metoxi-3-(3-oxo-piperazin-1- 617 carboriií) fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- naftalen-i-¡¡]-2-oxo-acetamida 421 propilamic'a del ácido 3~ter-butil-5-{2-[4-(2- 536 mo rf o 1 i n-4- i l-etoxi )- n añal e n- 1 -i !]-2-oxo- acetilam¡no}-pirazol-1 -carboxílico 422 5-ter-B¡ ü-N-ciclopropil-2-metoxi-3-{2-[4-(2- 624 morfolin-4-ii-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1-il]-2- oxo-acetiiamino}-benzam¡da 423 N-(5-ter-Büíil-2-p-tol¡l-2H-pirazol-3-il)-2-{4-[2-(4- 554 metil-pipsrazin-1-¡i)-etoxi]-naftalen-1-il}-2-oxo- acetamida 424 N-(3-Amino-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2- 556 morfo!¡n-4-ii-pirimidin-4-ilox¡)-naftalen-1-¡l]-2- oxo-acet T ida 425 5-ter-Butil-2-metox¡-3-2-[4-(2-motfolin-4-il-etoxi)- 576 naftalen-1-:!]-2-oxo-acet¡lamino}-N-propil- benzamida 426 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-hidroxi- 393 2-(4-metoxi-fenil)-acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 427 N-(5-ter- 3uíil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-[(Z)- 480 hidroxiim! io]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- naftalen- 1 -il]-acetamida 428 N-(5-íer-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-(3- 440 fenoxi-fen¡l)-acetamida 429 N-(5-lsupropil-2-metil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il- 461 etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida 430 7-lsopropil-9-fenil-2-fenilamino-7,9-dih¡dro- 345 purin-8-??e. 431 p¡rid¡n-3-i!meí¡léster dei ácido (5-ter-butil-2- 641 metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1- il]-2-oxo~acet¡laminol-fenil)-carbám¡co 432 N-(5-ter-Puí¡l-3-metansuifonilamino-2-metox¡- 542 fenil)-2"[4-(2-etilamino-etoxi)-naftalen-1-il]-2- oxo-acetamida 433 N-(3,5-D:-ter-butil-fen¡l)-2-[4-(2-morfolin-4-il- 517 etoxiJ-na^aien-l-i ^-oxo-acetamida 434 2-Amino-r!-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2- 413 naftalen-2-il-acetamida 435 N-[5-ter-Butil-2-(3-fluoro-4-metil-fen¡[)-2H- 561 pirazol-3-il]-2-hidroxi-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)- naftalen-1 -ü]-acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 436 2-[5-ter-Bu il-2-(3,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3- 563 il]-N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftaleri-1-il]-2- oxoacetan'iida 437 N-(3-Amino-5-ter-But¡l-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2- 499 metilamlnc-p¡rimidin-4-¡lann¡no)-naftalen-1 -il]-2- oxo-acetamída 438 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2- 591 morfoIin-4-¡l-pirimidin-4-¡loxi)-naftalen-1-il]-2- oxo-acGíamida 439 N-[5-ter-But¡l-2-(2,3-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3- 596 il]-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 440 N-[3,5-B:s-(1 ,1-dimetil-propil)-2-h¡droxi-feni!]-2- 561 [4-(2-morfo'in-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 441 tert-butüésíer del ácido 4-{2-[4-(5-ter-butil-3- 683 metansu!fonilarn¡no-2-metox¡-fenilam¡nooxalil)- naftalen-1-iloxi]-et¡l}-piperazin-1-carboxílico 442 3-ter-buí¡!-1 -naftalen-2-il-5-fenil~ ,6-dihidro- 366 ¡ m id azcí* , 5-c] p i razol 443 2-Bifenii-4~il-N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3- 424 il)-acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 444 5-ter-Buti!~N-isopropil-2-metoxi-3-{2-[4-(2- 576 morfoiin- 4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo- acetilaminoj-benzamida 445 N-(5-ter-Rutil-3-dietilaminometil-2-hidroxi-fenil)- 562 2-[4-(2-mcrfolin-4-il-etox¡)-naftafen-1-il]-2-oxo- acetarmiua 446 3-[5-ter-Butii-2-metoxi-3-(propan-1- 582 sulfoni!amino)-fenilcarbamo¡l]-1 H-indazol-5- iléster de! ácido 6-hidroxi-nicotínico 447 N-(5-ter-8util-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2- 590 morfolin-4-il-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1 -ii]-2- oxo-acetamida 448 N-(5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-¡l)-2-[4-(2- 514 morfol¡n-4-ii-pirim¡din-4-!lam¡no)-naftalen-1-il}-2- oxo-acetamida 449 N-(5-ter-Buíil-3-metansulfonilamino-2-metoxi- 633 fenil)-2" 4-(4-morfol¡n-4-il-pirimid¡n-2-ilamino)- naftalen-1-n]-2-oxo-acetamida 450 N-(3-Am¡no-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2- 506 morfo I i n - 4- i l-etoxi )- n afta I e n- 1 -i l]-2-oxo- acetamiaa 451 1 ,3,5-TrifeniM ,6-dihidro-¡midazo[4,5-c]p¡razol 336 Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 452 N-(5-ter-Ruíil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-¡l)-2- 354 ciclohe.'ü-acetamida 453 2-[5-ter-Butil-2-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-¡l]-N- 561 [4-(2-morfoiin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo- acetamida 454 7-C¡clohexilmetil-9-fenil-2-fenilamino-7,9- 399 dihidro-purin-8-ona 455 metilamicta del ácido 5-ter-butil-3-{2-[4-(2- 524 morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetilamino}-tiofen-2-carboxílico 456 5-ter-But!!- -ciclopropilmetil-2-metoxi-3-{2-[4-(2- 574 morfolin-4--i!-etoxi)-naftalen-1-il]-acetilamino}- benzamida 457 N-[5-ter-Butil-2-(3-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]- 606 2-[4-(2-¡riorfolin-4-il-p¡rimidin-4-ilamino)- naftalen- 1 -il]-2-oxo-acetamida 458 etiléster del ácido N'-[1-(5-ter-butil-3-carbamoil- 620 2-metoxi-fenilcarbamoil)-1-[4-(2-morfolin-4-il- etoxi)-naiia!en-1-il]-met-(Z)-iliden]- hidrazincarboxílico 459 4-(5-ter-Büfil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-(2,3- 341 dimetil-fenil)-[1 ,2,4]triazolidin-3,5-diona Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 460 N-(4-F¡uoro-3-tr¡fluorometil-fenil)-2-[4-(2- 490 morfolin^-^-etox -naftalen-l-i ^-oxo- acetamida 461 1 -Benzil-3-fenil-5-fenilamino-1 ,3-dihidro- 392 ¡midazo[¿! ,5-b]pir¡din-2-ona 462 N-(5-tert-Buül-2-metox¡-fenil)-2-naftalen-2-i[- 347 acetamida 463 tert-butilé?iar del ácido 2-[4-(2-morfolin-4-il- 466 etoxi)-n?í<:alen-1 -ilcarbamoil]-pirrol-1 -carboxilico ' . 464 N-(2,5-Di-ter-butil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il- 517 etoxi )-n aí+aíe n- 1 -il]-2-oxo-aceta mida 465 2-4-(2- crfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-N- 445 ((1 S,2R}-2-fenil-ciclopropil)-acetamida 466 (5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-amida del 389 ácido 2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 - carboxííico 467 N-(2- etoxi-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2- 502 morfolin-4-ii-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 468 N-[2-(4-Bromo-fenil)-5-ter-butii-2H-pirazol-3-il]- 606 2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 469 1-(5-ter-But¡l-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-morfolin-4-il- 582 pirimidin-4- iioxi)-naftalen-1 -il]-imidazolidin-2,4,5- triona 470 5-ter-Buti!-2-metoxi-N-metil-3-{2-[4-(2-morfol¡n- 548 4-il-etoxi./-naftalen-1-il]-2-oxo-acet¡lam¡no}- benzamida 471 N-(5-ter~Sutil-2-metoxi-3-piperidin-1-¡lmetil- 588 fenil)-2-[4 (2-morfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2- oxo-acetamida 472 N-(5-ter-But¡i-2-metoxi-fenil)-2-naftalen-1-il-2- 361 oxo-acetamida 473 N-(2,5-Üi-ter-butil-2H-pirazol-3-¡l)-2-[4-(2- 507 morfol¡n-4-:l-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 474 4-metoxi-feniléster del ácido (5-ter-butil-2-p-tolii- 379 2H-pirazol-3-¡l)-carbámico 475 N-(3-Amino-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2- 376 naftalen- -il-2-oxo-acetamida 476 5-ter-Buíi!-í\i-et¡l-3-{2-[(Z)-hidroxi¡mino]-2-[4-(2- 577 morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-il]-acetilamino}-2- metoxi-benzamida Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto 477 tert-buíilóster del ácido 4-{2-[4-(5-ter-butil-2-p- 624 tolil-2H-pirazol-3-ilaminooxalil)-naftalen-1~il]- etü}-p¡psrazin-1 -carboxílico 478 5-ter-Buti!-N-etil-2-hidroxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4- 548 il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}- benzamida 479 N-(5-ter-Huíil-2-p-tolil-2H-p¡razol-3-il)-2-naftalen- 398 -il-acef^inida 480 N-(5-ter-Butil-2-etoxi-3-metansulfonilamino- 598 fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2- oxo-acetamida 481 N'-[1 -(5-ter-Butil-3-etilcarbamoil-2-metoxi- 619 fenilcarban soil)-1 -[4-(2~morfolin-4-il-etoxi)- naftalen- -il]-met-(E)-iliden]- h id razinca rboxa mida 482 2-{4-[2-('J-Acetil-piperazin-1 -il)-etoxi]-naftalen-1 - 582 il}-N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo- acetami a 483 5-ter-Buíü N-etil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4- 562 il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetilamino}- benzamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 484 ácido 5-í;3r-Butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4- 535 il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}- benzoico 485 N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi- 590 fenil)-2-nidroxi-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ii]-acetamida 486 N-(5-ter-Butil-isoxazol-3-ii)-2-[4T(2-dimetilamino- 459 pirimidin-4-i!amino)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamiria 487 amida del ácido 5~ter-butil-3-{2-[4-(2-morfolin-4- 558 il-piridin-4 ilamino)-naftalen-1-¡l]-2-oxo- acetilarr¡ín }-tiofen-2-carboxílico 488 2-[4-(2-Morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo-N- 418 m-tolil-acetamida 489 metiléste; del ácido 5-ter-Butil-3-{2-[4-(2- 525 morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetilamino}-tiofen-2-carboxílico 490 N'-[1-(5-ter-Butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi- 641 fen¡lcarbamoil)-1-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡}- naftalen-1-il]-met~(Z)-iliden]- hidrazincarDoxamida Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto 491 N-[5-ter-Butil-2-(3-metoxi-fen¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]- 605 2-[4-(2-morfo[¡n-4-il-p¡r¡d¡n-4-¡lam¡no)-naftalen-1- ¡IJ-2-oxo- ^cetamida 492 N-(5-lsc topil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2- 527 morfoür. 4-ii-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo- acetamida 493 N-(5-ter-Butil-isoxazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-¡l- 452 etoxi)-naíialen-1-il]-2-oxo-acetamida 494 N-(2-Benzüi!-5-ter-but¡l-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2- 555 morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo- acetamida 495 (5-ter-BuT¡!-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ii)-amida del 452 ácido 6-bromo-1 H-lndazol-3-carboxílico 496 5-tert-büi;¡-N-et¡l-3-{2-hidrazono-2-[4-(2- 576 morfolin-4 ¡l-etox¡)-naftalen-1-i!]-acet¡lamino}-2- metoxi-benzamida 497 N-(5-ter-Butil-3-etansu'lfonilamino-2-metoxi- 613 fenil)-2-[(Z)-'nidroxiim¡no]-2-[4-(2-morfol¡n-4-¡l- etoxi)-naí-a¡en-1-il]-acetamida 498 N-(3-Amino-5-ter-but¡l-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2- 513 dimetilamino-pinmidin-4-¡lam¡no)-naftalen-1-¡l]- 2-oxo-acetam¡da Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 499 N-(5-ter-Butil-tiofen-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-¡l- 467 etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetarmida 500 N-[5-ter- ut.il-2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2- 561 [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamidt3 501 N'-[1-(5-ter-But¡l-3-carbamo¡l-2-metoxi- 591 fenilcarbamoil)-1-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)- naftalen- i -¡l]-met-(E)-iiiden]- hidrazincarboxamida 502 N-[5-ter-Butil-2-(4-metoxi-fen¡l)-2H-pirazol-3-il]- 557 2-[4-(2-morforin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamioa 503 5-ter-But¡l-3-{2-[7-cloro-4-(2-morfolin-4-il-etox¡)- 608 naftalen-1-¡l]-2-oxo-acet¡lam¡no}-N-ciclopropil-2- metoxi-benzamida 504 N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi- 597 fenil)-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]- naftalen- -i!}-2-oxo-acetam¡da 505 1 -(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-p¡razol-3-il)-3-[4-(2- 554 morfoiin-4-iLetoxi)-naftalen-1-il]-imidazol¡d¡n-2- ona 506 N-(5-ter-BLit¡l-tiofen-3-il)-2-[(Z)-hidroxiim¡no]-2- 482 [4-(2-mo¡ olin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -N]-acetam¡da Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 507 5-ter-Bu!:!!-N-c'!clopropil-3-[2-[(Z)-hidroxiimino]-2- 490 (4-metoxi-naftalen-1-il)-acetilamino]-2-metoxi- benzamica 508 N-(5-ter Cutil-2-metil-2H-p¡razol-3-¡l)-2-[4-(4- 514 morfolin-4-ií-p¡rimid¡n-2-¡lamino)-naftalen-1-il]-2- oxo-acetamida 509 N-[5-ter-Butil-2-(3-metoxi-fen¡l)-2H-pirazol-3-il]- 572 2-[(Z)-hidrox¡¡mino]-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)- naftalen-1 -ii]-acetamida 510 N-[2-M toxi-5-(1-métil-1-fenil-etil)-fenil]-2-[4-(2- 553 morfolin-^-¡]-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 51 1 2-[5-ter-But¡l-2-(3,4-dimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]- 555 N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxt)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetami . 512 amida dei ácido 5-ter-butil-3-{2-[4-(2-morfolin-4- 559 il-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1-¡l]-2-oxo- acetilamino}-tiofen-2-carboxílico 513 5-ter-Bul;!-N-isobutil-2-metoxi-3-{2-[4-(2- 590 morfolin-4-ii-etoxi)-naftalen-1-ii]-2-oxo- acetilaminoj-benzamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 522 N-[5-ter-butil-3-(imidazol-1-carbon¡l)-2-metox¡- 585 fenilJ-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2- oxo-aco temida 523 2-(2,5-B¡s-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-morfolin-4- 540 il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida 524 N-[5-ter-Butil-2-(2,4-d¡fluoro-fen¡l)-2H-p¡razol-3- 563 il]-2-[4-(2-i-norfolin-4-¡l-etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetarci j 525 (5-ter-Butil-?.-metoxi-fenil)-amida del ácido 1 H- 323 indazol-3-carboxílico 526 N-(5-ter-Buíil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2- 568 {4-[2-(5 oxo-[1 ,4]diazepan-1 -il)-etoxi]-naftalen-1 - il}-acetamida 527 3-ter-butií-1 -p-tolil-5-(4-trifluorometil-fenil)-1 ,6- 398 dihidro-!midazo[4,5-c}-pirazol 528 N-(5-ter-Butil-3-etansulfonilamino-2-metoxi- 598 fen¡l)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2- oxo-acetamida 529 isopropiia.Tiida del ácido 3-ter-butil-5-{2-[4-(2- 536 morfolin-4-i!-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetilamino}-pirazol-1-carboxílico 530 N-(5-ter-Butil-[1 ,3J4]tiadiazol-2-il)-2-hidroxi-2-[4- 471 (2-morto!¡n-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-il]-acetamida Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto 531 N-(5-ter-Buí-il-3-metansulfonilamino-2-metoxi- 649 fenÍI)-2-f(Z}-hidrox¡imino]-2-[4-(2-morfolin-4-il- p¡r¡mid¡n-4-¡lox¡)-naftalen-1-il]-acetamida 532 N-[2-(3-Amino-ferül)-5-ter-buti!-2H-p¡razol-3-¡l]-2- 542 [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamicía 533 fenilamida del ácido 3-ter-butil-5-{2-[4-(2- 570 morfoh'n-4-il-etox¡)-naftalen-1-¡l]-2-oxo- acetilamino}-pirazol-1-carboxílico 534 2-(5-ter-B.j†il-2-metil-furan-3-il)-N-[4-(2-morfolin- 465 4-il-etoyi) naftalen-1 -iI]-2-oxo-acetamida 535 N-(5-ter-Butil-2-o-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2- 541 morfolin-4-i!-etoxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo- acetamida 536 N-(5-ter-Butil-isoxazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il- 438 etoxi)-naftalen-1-il]-acetamida 537 N-(5-ter-E-5util-2-metoxi-fenil)-2-(3-metoxi-fenil)- 327 acetamio'a 538 amida da! ácido 5-ter-Butil-3-{2-[4-(2-morfolin-4- 560 il-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetilam¡r,o}-tiofen-2-carboxílico Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto 539 N-(5-ter-But¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi- 586 fenil)-2-r-idroxi-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- naftalen-'|-il]-acetamida 540 N-[5-ter-Butil-2-(2,4-dicloro-fenil)-2H-pirazoi-3- 596 il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1 -il]-2-oxo- acetamid ? 541 N-(5-tert-Rutil-isoxazol-3-il)-2-[4-(3-hidroxi- 396 propoxi)-nsftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida 542 N-(3-ter-buíil-¡soxazol-5-il)-2-[(Z)-hidroxiimino]- 467 2-[4-(2-mo(7olin-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡ij- acetamlcs 543 (5-ter-Butil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1 H- 322 indol-3-carboxílico 544 N-[5-ter-B til-2-metoxi-3-(propan-1- 612 sulfoni¡arn¡no)-fenil]-2-[4-(2-morfol¡n-4-il-etoxi)- naftaten- -il]-2-oxo-acetamida 545 7-Bicicío[2.2.1]hept-2-il-9-fenil-2-fenilamino-7,9- 397 dihidro-pi'rin-8-ona 546 N-(5-ter-Büí¡l-2-p-toiil-2H-pirazol-3-ii)-2-(2,4- 4.16 dicloro-feni!)-acetamida 547 5-ter-Buti!-2-metox¡-N-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)- 463 naftalen- : -il]-benzamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 548 N-(5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazol-3'-il)-2-[2,3- 443 dimetii 4-(2-tnorfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2-oxo- acetamlc!a 549 N-(5-ter-Butil-2-metoxi-fen¡l)-2-(3-f!uoro-fen¡!)- 315 acetamida 550 1-(5-ter-Butil-2-metox¡-3-benzam¡da)-3-(2,3- 457 dinnetilte ' -S'-íetiléster del ácido carbámico)- urea 551 2-(5-ter-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-N-(3- 353 trifluoromeíil-fenil)-acetamida 552 7-Benz'!Í~D-fenil-2-fen¡lamino-7,9-d¡h¡dro-purin-8- 393 ona 553 (5-ter-Buíil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-amida del 324 ácido 2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-carboxílico 554 N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi- 611 fenil)-2-oxo-2-{4-[2-(5-oxo-[1 ,4]diazepan-1-il)- etoxi]-naf:Lalen-1-il}-acetamida 555 N-[5-ter-Putil-2-(3-ciano-fenil)-2H-p¡razol-3-¡l]-2- 552 [4-(2-morfc!in-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 556 N-[5-ter-Butil-2-metoxi-3-fenilacetilamino-fenil)- 624 2-[4-(2-i! iorfo]in-4-i]-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fen¡l)-N-[4-(2-morfolin- 557 4-il-pirimici;n-4-¡loxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo- 557 acetamida 558 1 -(5-ter-Buí.¡l-2-metoxi-fen¡l)-3-[4-(2-piperidin-1 - 580 il-pirimidir.-4-iloxi)-naftalen-1-ii]-im¡dazolidin- 2,4,5-triona 559 2-(2-Ber,i:l-5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-hidroxi- 543 N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]- acetarrvcia 560 amida del ácido 5-ter-butil-3-{2-[4-(2- 517 dimetilamlno-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1-il]- 2-oxo-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico 561 etiléster del ácido N'-[1-(5-ter-butil-3- 648 etilcarbamoil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1-[4-(2- morfolin-4-i!-etox¡)-naftalen-1-il]-met-(E)-iliden]- hidrazincarboxílico 562 N-(3-Metan ulfonilamino-5-trifluorometil-fenil)-2- 566 [4-(2-mnr: lin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamida 563 N-(5-ter~8util-2-hidroxi-3-piperidin-1-ilmet¡l- 574 fenil)-2-M-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2- oxo-aceíamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 564 2-(1 -Metil-1 H-¡ndol-3-il)-N-[4-(2-morfolin-4-il- 458 etoxi)-nafta!en-1-il]-2-oxo-acetamida 565 N-(5-ter-Butil-2-metoxi-fen¡l)-2-oxo-2-{4-[2-((S)- 574 1 -fenil-eti¡araino)-pir¡midin-4-ilam¡no]-naftalen-1 - il}-acetarnida 566 N-[5-ter- Butil-2-(4-ciano-fenil)-2H-p¡razol-3-il]-2- 552 [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo- acetarnida 567 etiléster del ácido N'-[1 -(5-ter-Butil-3- 670 metansui†onilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1- [4-(2-morfol¡n-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-i!]-met-(E)- iliden]-hidrazincarboxílico 568 N-[5-ter-E; ütil-2-(3-metoxi-fenil)-2H-p¡razol-3-il]- 559 2-hidroxi-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1- ilj-acetamida 569 N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il- 576 etoxi)-naáalen-1 -il]-2-oxo-acetilamino}-fenil)- ¡sobutiramida 570 N-[5-teí-Butil-2-(4-metil-benzoi])-2H-pirazol-3-il]- 569 2-[4-(2 -,norfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo- acetamida Número del Nombre del compuesto P Calculado compuesto 571 N-[5-ter-Butil-2-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2- 561 [4-(2-morfo!in-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- acetamidn 572 N-[5-ter-3jtii-2-(3-cloro-4-metil-fenil)-2H-pirazo]- 575 3-il]_2-[4-(2-morfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2- oxo-acetamida 573 2-(4-Bromo-fen¡l)-N-(5-ter-butil-2-p-toül-2H- 426 pirazol-3 UVacetamida 574 2-(5-ter-Butil-2-metil-furan-3-il)-N-[4-(6-morfolin- 512 4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-¡l]-2-oxo- acetamida 575 metilamida del ácido 4-(4-{4-[2-(5-ter-but¡l-2- 577 metil-furar;-3-¡l)-2-oxo-acetilamino]-naftalen-1- ¡lam¡no}-fe¡ oxi)-piridin-2-carboxílico 576 N-[5-ter-3uíil-2-metoxi-3-(propan-1- 660 sulfon¡lam¡no)-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-il-p¡nd¡n- 4-ilaminc /-naftalen-1 -il]~2-oxo-acetamida 577 5-ter-Butil-N-ciclopropil-2-metox¡-3-{2-[4-(2- 622 morfoliíi-^..¡j-p¡rid¡n-4-ilannino)-naftalen-1-il]-2- oxo-aGeííiamino}-benzamida Número del Nombre del compuesto PM Calculado compuesto 578 N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi- 631 fenil)-2-oxo-2-{4-[6-(tetrahidro-piran-4-¡lam¡no)- pirid¡r¡--3 ¡l]-naftalen-1 ~il}-acetam¡da 579 3-[2-(4-Bromo-naftalen-1 -il)-2-oxo-acetilam¡no]- 523 5-ter-i"ii!tii-N-cicloprop¡l-2-metoxi-benzam¡da 580 N-(5- -;! -Butil-3-metansulfonilam¡no-2-metox¡- 617 fenil)-2-[4-(6-morfolin-4-il-piridin-3-¡l)-naftalen-1 - ¡l]-2-oxo-acetam¡da 581 N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(6- 588 morfolin-4 -ilmet¡l-pir¡din-3-il)-naftalen-1 -il]-2-oxo- acetamida 582 N-(5-ter- util-3-metansulfon¡lam¡no-2-metoxi- 532 fenil)-2-oxo-2-(4-piridin-3-¡l-naftalen-1 -i])- acetamida 583 N-(5-ter-Buti!-2-metil-2H-p¡razo)-3-il)-2-oxo-2-(4- 412 piridin"3-ji~naftalen-1 -il)-acetamida 584 2-(4-C!oro-3-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-morfolin- 507 4-¡!-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida 585 metilan sida del ácido 4-{4-[2-(4-cloro-3- 478 trifluorometil-fenil)-2-oxo-acetilamino]-fenoxi}- piridin-2-carboxílico Se entenderá por alguien con experiencia en la técnica, para cualquiera y todos los propósitos, particularmente en términos de proporcionar una descripción escrita, todos los margenes descritos en la presente también abarcan cualquiera y todos los posibles submárgenes y combinaciones de los submárgenes de los mismos. Cualquiera de los márgenes listados puede ser fácilmente reconocido como se describe suficientemente y permitiendo que los mismos márgenes sean divididos en al menos mitades, tercios, cuartos, quintos, decimos, etc. iguales. Como un ejemplo no limitante, cada margen discutido en la presente puede ser dividido fácilmente en un tercio inferior, tercio medio y tercio superior, etc. Como se entenderá también por un experto en la técnica, todo el lenguaje tal como "hasta", "al menos", "mayor que", "menor que", y similares, incluyen el número citado y referido para los márgenes que pueden ser subsecuentemente divididos en submárgenes como se discutió en lo anterior. Finalmente, como se entenderá por un experto en la técnica, un margen incluye cada miembro individual. De este modo, por ejemplo, un grupo que tiene 1-3 átomos se refiere a los grupos que tienen 1, 2 ó 3 átomos. Similarmente, un grupo que tiene 1-5 átomos se refiere a los grupos que tienen 1, 2, 3, 465 átomos, y así sucesivamente. Aunque ciertas modalidades se han ilustrado y descrito, se deberá entender que se pueden hacer cambios y modificaciones en la misma de acuerdo con la experiencia ordinaria en la técnica sin apartarse de la invención en sus asprectos mas amplios como se define en las reivindicaciones siguientes.

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un inhibidor de citoquina, caracterizado porque tiene la fórmula IA:
  2. IA estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, solvatos cíe los mismos, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: X es C(O) o C(S) G es un carbociclilo de C3-i0, heterociclilo monocíclico de 5-8 miembros, o un heterociclilo bicíclico de 8-11 miembros, que contienen 1 ó más heteroátomos seleccionados a partir de O, N ó S; en donde G se sustituye por uno o más R1, R2 ó R3; Ar es -(Y)-(alquilo de C0-3)-(arilo bicíclico), o -(Y)-(alquilo de C0-3)-(heteroarilo bicíclico), en donde el heteroarilo bicíclico es indazolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, dihidroindolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, dihidrobenzoisoxoazolilo, dihidroisoindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo o dióxido de benzoisotiazolilo, y en donde Ar se sustituye opcionalmente con uno o más R4 o R5; con la condición de que sin embargo, el arilo bicíclico no sea ,1 ,4,4-tetrametil- ,2,3,4-tetrahidro-naftilo.
  3. Y es -C(0)-, -C(NNRC(0)OR)-, -C(NNRR)-, -C(NN'C(0)NRR) ó -C(NOR)-; L es una unión covalente o una cadena de carbono de C1-10 ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, en donde uno o más grupos motileno se reemplazan independientemente de manera opcional por eteroátomos elegidos a partir de O, NR y S(0)m; y en donde L se sustituye opcionalmente con 0-2 grupos oxo y uno o más dei alquilo de C1-4 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o más de F, Cl, Br o i; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; Q es hidrógeno, -NR'R', cicloalquilo, ariio, heterociclilo, alcoxi de C1-6, alquilo de C1-6-S(0)m, o fenil-S(0)m, en donde el cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alcoxi de C-i-6, alquilo de C-i-6-S(0)m, o fenil-S(0)m se sustituye cada uno opcionalmente con uno o más R27; y con la condición de que si R4 y R5 estén ausentes, -L-Q no sea -H; cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de C-i-6 sustituido o sin sustituir; cada R' e& independientemente hidrógeno, alquilo de C-i_8 sustituido o ¡¾¡i. sustituir, (alquilo de Co-4)-(arilo de C6-10) sustituido o sin sustituir o (alquilo de C0-4)-(heterociclilo de 5-10 miembros) sustituido o sin sustituir; cada R1 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, -C(0)R, -C(0)NR2, -C(0)OR, -OR, -NR'R', -S¡R3, -S(0)mR, alquilo de (C-i_io lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, alquenilo de C-2-10 o alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-1o sustituido o sin sustituir, cicloalqueniio de C5-8 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-20 sustituido o sin sustituir, heterocicl ilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados, sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m; cada R2, R4 y R5 es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, alquilo de C-: _6 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, a ni o de C6-io sustituido o sin sustituir, heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir, -OR\ -OR6, -C(0)R', -C(0)OR', -C(0)NR'2, -NR'2, -NO2, -S(0)mR", - N R ' S O 2 R " , -NR'C(0)NR'R\ -NR'C(S)NR'R\ -N C(0)OR' o -S02NR'2; cada R" es alquilo de C1-8 independientemente sustituido o sin sustituir, alquilo de C0-4-arilo de C6-io sustituido o sin sustituir o (alqulío de C0-4)-(heterociclilo de 5-10 miembros) sustituido o sin susti+,jir; cada R3 es independientemente H, arilo de C6-io sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturados o insaturados sustituidos o sin sustituir que contienen 1, 2S 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m, cicloalquilo de C3- 2 sustituido o sin sustituir, cicloalqueniio de C5-12 sustituido o sin sustituir, aralquilo -Je C7-2o sustituido o sin sustituir, alquilo de C-i_ 8 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, R20C(O)N(R21)-, R220-, R23R 4NC(0)-, -R 6(CH2)mC(0)N(R21 )-, R26C(0)(CH2)mN(R21} -, alquenilo de C2-8 sustituido o sin sustituir o alquinilo de C2-8 sustituido o sin sustituir, en donde uno o más grupos metileno del alquilo de C-i-8, alquenilo de C2_8 o alquinilo de C2-8 se reemplazan opcional mente por O, NH o S(0)m; cada R6 es un alquilo de C-i_6 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente y sustituido opcionalts'ente con R26; cada R2rj es independientemente ciano, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o mono o d i - (a I q u i I o de C0-4)amino halogenado de manera opcional parcial o completamente; R20 es aiq.uilo de C-1-10 sustituido o sin sustituir, alquil-fenilo de Co-6 sustituido o sin sustituir, alquil-heterociclilo de C0-6 sustituido o sin sustituir, OR' o NR'2; R21 es hidrógeno o un alquilo de C -4 ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente; y cada R22, R23 y R24 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-10 susiituido o sin sustituir, en donde el alquilo de C-i.10 se interrumpe upcionaimente por uno o más O, N o S, alquil-fe n i I o de Co-6 sustituido o sin sustituir, alquil-heterociclilo de C0-6 sustituido o sin sustituir; o R23 y R24 tomados juntos forman opcionalmente un anillo heterocíclico o heteroarilo; cada R2? es independientemente F, Cl, Br, I, ciano, ~C(0)R\ -C(0)NR'2, -C(0)OR\ -OR', -NR'R', -SiR'3, -S(0)mR', alquilo de C1-10 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, alquenilo de C2-10 o alquinilo de C2-10. cicloalquilo de 03.10 sustituido o sin sustituir, cicloalquen ilo de C5-8 sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o sin sustituir, heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros sustituidos o sin sustituir, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S(0)m; con la condición sin embargo de que Ar sea -(Y)-(arilo bicíclico) y G es N-(fenilo sustituido o sin sustituir)-pirazolilo, el pirazolilo se sustituye adicionalmente con uno o más R1, R2 o R3; y
  4. IA no es -N-(4-cloro-3-metil-isotiazol-5-¡l)-2-[2-(2,2-dim et il-p ro pil)-benzooxazol-5-il] -2-o xo-acet amida. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto en una concentración de 10 µ? inhibe la liberación de TNFa inducida a partir de una célula por aproximadamente 50% o mayor de 50%. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G es fenilo, naftilo, ciclopropilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolidiníío, imidazolilo, imidazolonilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazoiüo, furanilo, tienilo o piridinilo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es -(Y)-(alquilo de C0-3)-(arilo bicíclico), y el arilo bicíclico es naftilo, tetrahidronaftilo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo o azulenilo.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Y es -C(O)-, -C(NNRC(0)OR) ó -C(NOR)-.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque L es una unión covalente, un alcoxi de C-i-C9, -C(0)0-, -NH- o -O-.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es morfoüno, piperazin ilo, pirimidinilo o piridinilo.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R27 es -C(0)OR, -NR'R', alquilo de C-I.-IO lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, aralquilo de C7-2o sustituido o sin sustituir, o heterociclilo o heterociclilalquilo de 3-11 miembros saturado o no saturado, sustituido o sin sustituir, que contienen 1,2, 3 ó 4 hsteroátomos seleccionados a partir de N, O, S(0)M.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque cada R es independientemente alquilo de C3-io ramificado o no ramificado halogenado de manera opcional parcial o completamente, y sustituido opcionalmente con uno a tres cicloalqu ilos de C3.10, hidroxifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazoiilo; cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 4 halógenos, alquilo de C1-6 ramificado o no ramificado, el cual se halógena de manera opcional parcial o totalmente, cicloalquilo de C3_8, cicloalquenilo de C5-8, hidroxi, c;ano, alcoxi de C1-3 el cual se halógena de manera opcional, parcial o completamente y NH2C(0) o mono- o di-(alquilo de C-i-3)aminocarbonilo.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado poique R2 es independientemente -NR'2l -N02, -C(0)NR'2, -NR-S02R", -NR'C(0)NR'R', -NR'C(S)NR'R', -NR'C(0)OR' o -S02NR'2.
  11. 11. El comouesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es independientemente fenilo, piridazinilo o piridilo, cada uno de los cuales se halógena de manera opcional, parcial o completamente y se sustituye opcionalmente con alquilo de c1-6 ramificado no ramificado, el cual se halógena de manera opcional parcial o totalmente, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de C1-3 halogenado de manera opcional, parcial o completamente, nitro, amino o mono- o d i - (a I q u i I o de C-i-3)amino; alquilo de Ci_6 o alcoxi de C1-6, cada uno halogenado de manera opcional parcial o completamente o se sustituye opcionalmente con R17, amino, OR 8, mono o dialquilo de C1-5 opcionalmente sustituido con R19; o R20C(O)N(R21)-, R22-0, -R23R24NC(0)~, R 6(CH2)mC(0)N(R21)-, o R26C(0)(CH2)mN(R21 )-.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque x es C = 0.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es -(Y)-naftilo-, Y es C(O)-, o -C(=NOH)- y G es fsnilo, p i r id i n i I o , pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, ¡soxazoülo, furanilo o tienilo.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es -(Y)-naftilo-, Y es -C(O)-, o -C( = NOH)- y G es fenilo o piridilo.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque cada R1 es independientemente un alquilo de C 1-1-0 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque cada R3 es independientemente R23R24N-C(O)-, R20-C(O)-NR21-, o OR22.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque cada R2 es independientemente -NR'S02R", -Cl, -Br, -F, -C(0)-NR'2, alquilo de C1-6 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, -NR'2 o -OR'.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es -(Y)-naftilo, Y es -C(O)-, o -C( = NOH)-, y G es pirazolilo, tienilo o ¡soxazoülo.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R1 es independientemente un alquilo de C _io lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir.
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque cada R3 es independientemente fenilo o piridinilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres -F, -Cl, alquilo de Ci_6 ramificado o no ramificado, sustituido o sin sustituir, o alcoxi de C1.4 sustituido o sin sustituir.
  21. 21. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  22. 22. Un método para tratar una enfermedad mediada por citoquinas, caracterizado porque comprende administrar , a un sujeto con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad mediada por citoquinas es artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, artritis psoriática, artritis traumática, artritis por rubéola, enfermedad de inflamación del intestino, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad huésped contra injerto, lupus eritematoso sistémico, síndrome de choque tóxico, síndrome del intestino irritable, degeneración muscular, rechazos de aloinjertos, pancreatitis, insulinitis, glomerulonefritis, neuropatía diabética, fibrosis renal, gota, lepra, sinovitis aguda, síndrome de Reiter, artritis gotosa, enfermedad de Behcet, espondilitis, endometriosis, condiciones inflamatorias no articulares, dolor agudo o crónico, apoplejía, falla cardiaca crónica, endotoxemia; daño por reperfusión, reperfusión por isquemia, isquemia del miocardio, restenosis, trombosis, angiogénesis, Enfermedad Coronaria, Enfermedad de Arteria Coronaria, síndrome coronario agudo, falla cardiaca, hiperco!osteremia, enfermedades o condiciones relacionadas con coagulación sanguínea o fibrinólisis, aterosclerosis, conjuntivitis alérgica, uveitis, glaucoma, neuritis óptica, isquemia retinal, retinopatía diabética, daño óptico inducido por láser, o vitreoretinopatía proliferativa inducida por cirugía o trauma, rinitis alérgica, asma, síndrome de ansiedad respiratoria en adustos, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, bronquitis, h ipersecreción mucosa, silicosis, infección por SARS e inflamación del tracto respiratorio, psoriasis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis por contacto o acné, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielizantes, meningitis viral y bacterial, trauma del CNS, daño de la médula espinal, ataques, convulsiones, atrofia olivopontocerebelar, complejo de demencia por SIDA, síndromes de MERRF y MELAS, enfermedad de Leber, encefalopatía de Wemicke, síndrome de Rett, homocisteinuria, hiperprolinemia, hiperhomocisteinemia. hiperglicinemia no cetótica, aminoaciduria hid roxibutírica, deficiencia de sulfito oxidasa, enfermedad de sistemas combinados, encefalopatía indirecta, síndrome de Tourett, encefalopatía hepática, adicción a fármacos, tolerancia a fármacos, dependencia de fármacos, depresión, ansiedad y esquizofrenia, aneuiisma, epilepsia, diabetes, caquexia sistémica, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida, obesidad, anorexia y bulimia nerviosa, enfermedades de resorción de hueso, osteopetrosis, osíeoporosis, septis, VIH, malaria, artritis infecciosa, leihmaniasis, enfermedad de Lyme, cáncer, enfermedad de Castleman, objetivos de terapia de célula madre, o resistencia a fármacos.
  24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la enfermedad, mediada por citoquina es artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, artritis psoriática, artritis traumática, artritis por rubéola, síndrome de inflamación del intestino, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad huésped contra injerto, lupus eritematoso sistémico, síndrome de choque tóxico, síndrome del intestino irritable, degeneración muscular, rechazos de aloinjerto, pancreatitis, insulinitis, glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis renal, gota, sinovitis aguda, síndrome de Reiter, artritis gotosa, enfermedad de Behcet, espondilitis, endometriosis, condiciones inflamatorias no articulares, dolor agudo o crónico.
  25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la enfermedad mediada por citoquina es apoplejía, falla cardiaca crónica, endotoxemia; daño por reperfusión, reperfusión isquémica, isquemia del miocardio, restenosis, trombosis, angiogénesis, Enfermedad Coronaria, Enfermedad de la Arteria Coronaria, síndrome coronario agudo, falla cardiaca, hipercolesteremia, enfermedades o condiciones relacionadas a coagulación sanguínea o fibrinólisis, o aterosclerosis.
  26. 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona a partir de N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2.H-pirazol-3-i;)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamide; N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfoíin~4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetam¡da; N-(5-ter-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirim.idin-4-iloxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Dutil-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Buiil-2-hidroxi-3-metil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 i!j--2-oxo-acet amida; N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-metil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acet amida; N-(5-ter-Butil-3-cloro-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-;i -2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[7-cloro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; 5-ter-Butil-N-ciclopropil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-üj-2-oxo-acetilamino}-benzamida; N-[5-ter-Butil-2-metoxi-3-(piperidin-1 - carbonil)-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; ácido 5-te(-Butil-2-hidroxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-benzo¡co; N-(2-Bencensulfon¡l-5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-M]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-bu†il-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)~2-[(Z)-h¡drox¡imino]-2-[4-(2 morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-acetamida; N-(5-ter-buUI-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[(Z)-metoxümino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-acet amida; N-(5-ter-b :†il-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-oxo-2-[4-(2-piperidl.:-1-il-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1-il]-acetamida; N-[5-ter-butil-2-(2,5-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetam¡da; N-(5-ter- uiU-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-2-(4-metoxi-naftalen-1 -il)~2-oxo-acetamida; N-[5-ter-but¡l-2-(3-cloro-benzoil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -¡l]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-butil-2-(3-metansulfonil-fenil)-2H-p¡razol-3-N]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetam¡da; N-[3-(Ber ensulfonil-carbamoilmet¡l-amino)-5-ter-but¡l-2-metoxi-fenil]-2-naftalen-1 - il-2-oxo-a ceta mida ; N-(3-ter-butil-isoxazol-5-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo -a ceta mida; N-(5-ter--buí¡l-2-p-tolil-2H-pirazoi-3-¡l)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimid i ?-4-ii-a mino )-naftalen-1 - i i]-2-oxo-acetam id a; N-[5-ter-butil-2-(4-sulfamoil-fenil)-2H-pirazol-3~il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetam¡da; 2-(4-Bromo-naftalen-1 -il)-N-(5-ter-butil-2-metil-2H-p¡razol-3-ü)-2-oxo-acet amida; 5~ter-butí:-2-hidroxi-3-{2-[4-(2-morfolin~4-¡l~etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-benzamida; N-(5-ter-Bi¡til-3-metansulfonMam¡no-2-metox¡-fen¡l)-2-[4-(6-morfol¡n-4-ilmet¡!- irid¡n-3-il)-naftalen-1-i!]-2-oxo-acetam¡da; N-(5-ter- uíil-2-metoxi-f en ¡l)-2-[4-(2-meti laminópirimidin-4-iIamino)-naftalen-1-H]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-dimetilamino-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-Dutil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2-{4-[2-(1-oxo-1 4-thiomorfolin-4-ii)-etoxi]-naftalen-1 - il }-acetamida; metiléster del ácido 5-ter-butil-3-{2-[(Z)-hidroxiimino]-2- [4-(2-morfolin-4-il-e*oxi)-naftalen-1 - il]-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-{4-[2-((2R,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il }-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-buíil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-feniI)-2-[7-cloro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]- acetamida; N-(5-ter-buíil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(6-morfol¡n-4-i!metil-piridin-3-il)-naftalen~1-il]-2-oxo -acetamida; 5-ter-butil- -ciclopropil-2-metoxi-3-[2-(4-metox¡-naftalen-1-il)-2-oxo-scetilam¡no]-benzamida; N-(2-Acetil-5-ter-butil-2H-pirazol-3-¡l)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; 5-ter-buti!- -ciclopropíl-3-{2-hidrazono-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - ilj-acetilamino}-2-metox¡-benzamida; N-(5-ter-but¡l-3-metansulfon¡lamino-2-metox¡-fenil)-2-hidrazono-2-[4-(2-morfolin-4-iI-etoxi)-naftalen-1 -i l] -a ceta mida; N-(3,4-Dimetil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N~(5-ter-butil-2-ciclohexil-2H-pirazol-3~il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-n?.ftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-buiil-2-metoxi-fenil)-2-oxo-2-(4-piridin-3-il-naftalen-1-il)-acetamida; N-(5-ter-butii-isoxazol-3-il)-2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi} - naítalen-1 - il]-acetamida; N-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butii-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2-{4-[2-(3-oxo-[1 ,4]diazepan-i - ü)-etil]-naf talen -1 - il }-acetamida; 5-ter-butil-N-etil-2-metoxi-3-[2-(4-metoxi-naftalen-1-il)- 2-oxo-acet¡lamino]- enzamida; N-(5-ter-buíil-2-metoxi-fenil)-2-oxo-2-{4-[6-(tetrahidro-p¡ran-4-ilamino)-piri in-3-il]-naftalen-1-il }-acetam¡da; N-(2,5-D!rnetil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen 1 -il]-2-oxo-acetamida; (5-ter-but¡l-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetilamino}-fenil)-amida del ácido pirrolidin-1 carboxílico; N-(3-Amino-5-ter-butil-2-metoxi-fen¡l)-2-oxo-2-{4-[2-((S) 1 -fenil-etilamino)-pirimidin-4-ilarriino]-naftalen-1 - il}-acet amida; 5-ter-butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-benzamida; N-(5-ter-bulil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetilamino}-fenil)-benzamida; N-(3,5-Di -ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-[(Z)-hidroxiimino]-2- [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - i I] -a ceta mida; N'-[1-(5-ter-butil-2-met¡l-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-1-[4-(2-morfoIin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-met-(E)-iliden]-hidrazincarboxamida; amida de! ácido 5-ter-butil-3-{2-[(Z)-metoxümino]-2-[4- (2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; 5-ter-buíí!-N-ciclopropilmetil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetilamino}-benzamida; N-[5-ter-buíil-2-metoxi-3-(2-metoxi-acetilamino)-fenil]-2- [4-(2-morfolin-4-il-eicxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-2-isopropoxi-3-metansulfonilamino-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-i!-9toxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acet amida; N-[5-ter-butil-2-(3,4-dimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-eto>;i )-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2-[4-(2-tiomorfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-acetamida; N-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-dimetilamino-pinmidin-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; 1-(2-Amino-4-ter-butil-6-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxc-acetilamino}-fenil)-piridinio; N-(5-ter-butil-2-isopropoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[(Z)-hidrox¡¡mino]-2-[4-(2-:^orfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-acetamida; 5-ter-butil-2-metoxi-3-[2-(4-metoxi-naftalen-1-il)-2-oxo-a c e t i I a m i n o ] - b e n z a rn ¡ d a ; 5-ter-buí!i-2-metoxi-N-(2-metox¡-etil)-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen- ¡ - ii]-2-oxo-acetilamino}-benzamida; N-(5-ter-butil-isoxazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1 -il]-2-oxo-a ceta mida; rhetilésíer del ácido (5-ter-butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetilamino}-fenil)-carbámico; adamantan-1-ilamida del ácido 3-ter-butil-5-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-N]-2-oxo-acetilamino}-pirazol-1-carboxílico; amida de' ácido 5-ter-butil-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-i!]-2-oxo-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-{4-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-i!)-et¡l]-naftalen-1-il}-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acet amida; ter-butilamida del ácido 3-ter-butil-5-{2-[4-(2-morfolin~4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetiiamino}-pirazol-1-carboxílico; amida d¾! ácido 3-ter-butil-5-{2-[4-(2-morfo!in-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetilamino}-pirazol-1 -carboxílico; N-Alil-5-ter-butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftaien- -il]-2-oxo-acetilamino}-benzamida; N-(5-te.r-b-jti|-¡soxazol-3-il)-2-[(Z)-metoxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-acetamida; N-(3~Ace + i!amino-5-ter-butM-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-i!-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-o.xo-acetamida; amida de; ácido 5-ter-butil-3-{2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4- (2-morfolin-4-iI-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -il]-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico ; N-[3-(4-Acetil-piperazin-1-carbonil)-5-ter-buti!-2-metoxi-fenil]-2-[4-(2-morfoiiri-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-4-metil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[(Z)- h¡droxi¡mino]-2-[4-(2-morfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-acetamida; 2-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-N-(2-fen i l-ciclo pro il)-a ceta mida; N-(5-ter-but.il-¡soxazol-3-il)-2-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-pirid¡n-3-il)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-2,3-dimetoxi-fenil)-2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-acetamida; N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-p¡razol-3-il)-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-naí'talen-1-il}-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-(1 H-i nd o I-3-ÍI)-2-OXÜ -aceta mida; N-(5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-piridin-4-ilamino)-naftalen-!-il]-2-oxo-acetamida; N-(4-ter-butil-6-trifluorometil-pirim¡din-2-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naítalen-1 - i I] -2- o xo- a ceta mida; metilamida del ácido 5-ter-butil-3-{2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; N-[5-ter-butil-2-(3I5-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi}-naftalen-1 - il]-2-oxo-a ceta mida; N-(5-ter-buti!-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-{4-[2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4~il)-etox¡]-naftalen-1-il}-2-oxo-acetam¡da; N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-¡m¡dazol-1 -il-etil)-naftalen~1 i !] -2- o xo -a ceta mida; N-(5-ter-butil-2-metoxi-3-fenilmetansulfonilamino-fenil)-. 2~[4-(2~morfolin-4- ii-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-buiil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2-[4-(2-pir¡din-4-il-etoxi)-nafíalen-1-il]-acet amida; N-[5-ter-butil-2-(3-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-nqftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-butii-2-(6-cloro-piridazin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-eioxi)-naftalen-1 -il]-2-o o-acetamida; N-(5-ter-butil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)~naft alen - !- ii]-2-oxo-acet amida; 5-íer-but¡l-N-ciclopropil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iiamino}-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-benzamida; etiléster de! ácido [(5-ter-butil-2-metox¡-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-riaftalen-1-ii]-2-oxo-acetilamino}-fenil)-metansulfonil-amino]-acético; N-(5-ter-buti!-4-metil-2-m-tolii-2H-pirazo!-3-il)-2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-iI-etoxi)-naftalen-1 - il]-acetamida; N-[5-ter-butil-2-(2,5-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi}-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-[1 ,4]oxazepan-4-il-etox¡)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida ; N-(2-Bromo-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-i!] 2-oxo-acetamida; 5-ter-buí!!- -ciclopentil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1 - i i] -2-oxo-acetilamino}-benzamida; N-[5-ter-butil-2-(morfolin-4-carbonil)-tiofen-3-il]-2-[4-(2- morfolin-4-il-etoxi)-riaftalen-1 - i I] -2 -o xo -a ce ta mida; N-(5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi)-naf ta len-1-il]-2-oxo -aceta mida; 5-ter-butil-N-c¡clopropilmetil-2-metoxi-3-[2-(4-metoxi-naftalen-1-i!)-2-oxo-acetilamino]-benzamida; N-[5-ter-butil-3-(3,3-dietil-ureido)-2-metoxi-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - ii]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-butil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(2-Benzil-5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-e toxi)-naft alen - -i!]-2-oxo-acet amida; N-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-oxo-2-[4-(2-piperaz; '. -1 -il-etoxi)-naftalen-1 - i I] -aceta mida; N-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-piridin-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; isopropüéster del ácido (5-ter-butil-2-metoxi-3-{2-[4~(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetilamino}-fenil)-carbámico; N-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirirnidin-4-ilam¡no)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-[3-(3-Alil-ureido)-5-ter-butil-2-metoxi-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-r)aftalen-1-il]-2-oxo-acetam¡da; 5-ter-butií--N,N-diet¡l-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -i!]~¿-oxo-acetMamino}-benzamida; N-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4- (2-[1,4]oxazepan-^-ii-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(3-ter-butil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen- 1-il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-2-[4 (2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetam¡da; N-[5.-ter-butil-2-(4-ureido-fenil)-2H-pirazol-3-ii]-2-[4-(2- morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetam¡da; N-(5-ter-bulil~2-m-tol¡l-2H-p¡razol-3-il)-2-[4-(2- d¡metilamino-etoxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-but¡l-2-metoxi-fen¡l)-2-oxo-2-[4-(2-piperidin-1-il pirimidin-4-iloxi)-n ííalen-1-il]-acetamida; N-[5-ter-butil-2-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2H-pirazoi-3-il]-2 [4-(2-morfolin-4-il-eí'. i)-naftalen-1-il]-2-oxo-acet amida; N-[3,5-Bis-(1 ,1 -dimetil-propil)-2-metoxi~fenil]-2-[4-(2-•morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; etiléster cíe! ácido 4-{2-[4-(5-ter-butil-3- metansulfonilamino-2 - metoxi-fenilaminooxalil)-naftalen-1 - iloxi]- etil}-piperazin-1-carboxílico; N-(3-Amino-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4 il-pirimid in-4-¡larnino)-naftaien-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-buíil-3-(2-dimetilamino-acetilamino)-2-metox¡- fenil]-2-[4-(2-morfc!in-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4- il-etoxi)-naftalen~1-il]-2-oxo-acet amida; N-(5-ter-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4- (2-d¡met¡lamíno-eto !)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-b'in'l-[1 ,3,4]tiad¡azol-2-¡l)-2-[(Z)-hidroxi¡mino]-2-[4-(2-morfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-acetamida; N-(5-ter- util-2-etoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-il]~2-oxo-acet amida; 2-metoxi-eiiléster del ácido (5-ter-butil-2-metoxi~3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetilamino}-fenil)-carbámico; N-(5-ter-fautil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(4-Bro!-no-3-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-bL| il-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[8-cloro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-cloro-etoxi)-nafí !en-1 - il]-2-oxo-acetamida; dimetilami^a del ácido 5-ter-butil-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; N-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - i! ¡-2-oxo-acetamida; etiléster de', ácido N'-[1 -(5-ter-butil-3-etilcarbamoil-2-metoxi-fen ilcarbamoii)-1 -[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-met-(Z)-iliden]-hidrazincarboxílico; N-[5-ter-b¡Jí¡l-2-(3-cloro-bencensulfonil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-buUI-2-d ietilamino-3-metansulfonilamino-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-i!-e oxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-butil-2-metoxi-3-(propan-1 - sulfonilamino)-fenil] 2-(4-metoxi-naftalen-1-il)-2-oxo~acetamida; 2-[4-(2- orfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-N-(3-trifluorometil-fenil)-a eta mida; N-[5-ter-buti l-2-(4-triflu oro metil-fenil)-2 H-pi razo l-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-butil~2-metoxi-3-(propan-1 - sulfonilamino)-fenil] 2-[4-(2-dimetilamino- irimidin-4-]'lamino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-butil-2-metoxi-3-(propan-1 - sulfonilamino)-fenil] 2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-buiil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-{4 [2-(2l6-dimetil-morfoiin-4-il)-etoxi]-naftalen-1 - il}-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2-{4-[2-(3-o xo -pipe ra z¡n-1-¡l)-etü]-naft alen- 1-il}-acetamida; N-(5-ter-but¡l-2-p-tol¡l-2H-pirazol-3-i!)-2-oxo-2-[4-(3-pir¡din-4-il-propoxi)-naftalen-1-¡l]-acetamida; N-(5-ter-bL'*il-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fen¡l)-2-[(Z)-hidroxiim¡no]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-5,6J7,8-tetrahidro-naftalen-1 -il]-acetamida; N-[5-ter-butil-2-(4-metansulfonil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2 [4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-b!J†i[-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-imidazoi-1 - il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-butil-2-(3,5-dimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfo li ?-4-i l-etox! )-n afta len-1 -il]-2-oxo-aceta mida; N-(5-ter- uiil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirid ??-4-ila mino - nafta len-1 -il]-2-oxo-aceta mida; N-{5-ter-butil~3-[carbamoilmetil-( ropan-1-sulfonil)-amino]-2-metoxi-feriil}-2-naftalen-1-il-2-oxo-acetamida; etiléster dei ácido N'-[1 -(5-ter-butil-2-metil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-1 -[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-met-(Z)-iliden]-hidrazincarboxilico; N-[5-ter-butil-2-(3-nitro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida ; N-(5-ter-buiil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[3-cloro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-ienil]-2-oxo-acetamida; N-(3-Bencensulfonilamino-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-mo rfolin-4-il-etoxi)-naf tal en - 1 - il]-2-oxo-aceta mida; ciclohexilamida del ácido 3-ter-butil-5-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-ii]-2-oxo-acetilamino}-pirazol-1-carboxílico; N-[5-ter- butil-2-metoxi-3-(2,2J2-trifluoro-etansulfonilamino)-fe,~. il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; etiléster del ácido N'-[1 -(5-ter-butil-3-carbamoil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1 -[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-met-(E)-iliden]-hidraz;ncarboxíl¡co; 2-dimet¡lam¡no-etiléster del ácido (5-ter-butil-2-metoxi- 3- {2-[4-(2-morfolin-^-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-fen¡l)-carbám¡co; N-(5-ter-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-2-[7-fluoro-4-(2-morfolin-4- il-etox¡)-naftalen-1-¡l]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-bu íil-isoxazol-3-il)-2-[4-(2-morfol in-4-il-pirid in- 4- ¡lamino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter- util-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-(4-metoxi-naftalen~1-il)-2-oxo acetam¡da; N-(5-ter-bu + il-isoxazol-3-il)-2-(4-metox¡-naftalen-1 -il)-2-oxo-acetamida ; N-[5-ter-buíil-2-(3-metox¡-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-dimetilamino-pirim¡din-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(2-Cloro-5-triflu'orometil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(3-Metansulfon¡lamino-2-metox¡-5-met¡l-fen¡l)-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-raftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; etiléster del ácido 4-{2-[4-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-p ¡razo l-3-¡laminooxa!i!)- nafta I en- 1 - il]-etil}-piperazin-1 -carboxílico; N-(3,5-Di-ter-butil-2-hidroxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-i!]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-2-naftalen-1~il-2H~pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi}-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ilamino)-nfiftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; etiléster oe! ácido 4-{2-[4-(5-ter-butil-2-p-tol¡l-2H-pirazol-3-ilaminoox¾iii)-naftalen-1-Moxi]-etil}-piperazin-1-carboxílico; 5-ter-but¡l-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfol¡n-4-¡l-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1-ilj-2-oxo-acetilamino}-benzamida; N-(5-ter-butil-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-2-(1 -metil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida; N-[2-(4-Acetil-fenil)-5-ter-butil-2H-pirazol-3-¡]]-2-[4-(2-morfol¡n-4-M-etox¡)-naítalen-1-¡l]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter"bu + il-3-(carbamoilmetil-iTietansulfonil-amino)-2-metoxi-fenil]-2-naftalen-1 - il-2-oxo-acet amida; N-[2-(4-Ammo~fenil)-5-ter-butil-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; fenilést .r del ácido (5-ter-butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilam¡no}-fenil)-carbámico; N-(5-ter- ul:il-2-¡sobutoxi-fen¡l)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-na ft alen- 1-ií]-2-o o-acet amida; N-(4-ter-Butil-fenil )-2-[4-(2-morf olí n-4-M-etoxi)-n afta len-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-butil-2-(3-metil-benzoil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-n&italen-1-il]-2-oxo-acetamida; amida de! ácido 5-ter-but¡l-3-{2-[(Z)-hidroxümino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; N-[5-ter-b1Jíil-2-(2,3-d¡metii-fenil)-2H-p¡razol-3-¡l]-2-[4-(2-morfol ¡n-4-¡i-eto>'¡ }-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-buiil-2-(4-nitro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-¡l]-2-oxo-acetamida; 2-[(Z)-Hidrox¡imino]-N-(3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-metil-fenil)-2-[4-(2-¡norfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-acet amida; N-[5-ter-bu†,'l-2-(morfolin-4-carbonil)-tiofen-3-il]-2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etox¡)-naftalen-1 - il]-acetamida; N-(5-íer-butil-2-fen¡l-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acet amida; etiléster de< ácido N'-[1 -(5-ter-butM-2~metil-2H-pirazoi-3-ilcarbamoil)-1-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -i'l]-met-(E)-iliden]-hidrazincarboxílico; N'-[1-(5-t r-but¡l-2-metil-2H-pirazol-3-i]carbamo¡l)-1-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-met-(Z)-iliden]-hidrazincarboxamide: N-[5-ter-hütil-2-(3-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-na.ctalen-1 - il]-2-oxo-acet amida; 5-ter-butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo- cetilamino}-N-piridin-2-il-benzamida; N-[5-ter-buíil-3-(3,3-dimetil-ureido)-2-metoxi-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; 5-ter-butil-3-{2-[7-cioro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-iI]-2-oxo-acetilamino}-2-metoxi-benzamida; 2-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-N- quinoh'n-3-il-acet amida; N-[5-ter-bu†il-2-metoxi-3-(morfo[in-4-carbonil)-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-eíOxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-butil-3-(3-isopropil-ureido)-2-metoxi-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox')-naftalen-1 - il]-2-oxo-aceta mida ; N-(3-Am'!ro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-i)-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi)-n5ftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; 2-{4-[2-( ~Acetil-piperazin-1 -il)-etoxi] -nafta len-1 -il}-N- (5-ter-butil-3-metansu !fonilamino-2-metoxi-fenil)-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-butil-2-(3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-butil-2-(3,4-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-fcuiil-isoxazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi)-naftaien-1-il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-i:util-2-(2,5-dimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-a ceta mida; N-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox':)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-(4-metoxi-naftalen-1 -ii)-2-oxo-acetamida; N-[5-(1 ,'!· Dimetil-butil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2- morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N'-[1-(5-ter-butil-3-metansulfonilam¡no-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1 - [4-(2-morfol¡n-4-il-etox¡)-naftalen-1 -il]-met-(E)-¡lidenj-hidrazmcarboxamida; N-(5-ter~t)Uíil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-2-[4-(2-metilam¡no-pirirnidln-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-fouíil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[(Z)-metox¡imino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-acetamida; 5-ter-buti! -c¡clopropil-3-[2-[(E)-hidroxiimino]-2-(4-metoxi-naftalen-1 - i.|,;-ccet¡lam¡no]-2-metoxi-benzam¡da; N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-p¡razol-3-il)-2-{4-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-but¡l-3-metansulfon¡lamino-2-metoxi-fenil)-2-[8-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - i l]~2-oxo~ aceta mida; 5-ter-Butil-M-furan-2-ilmetil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfol¡n 4-¡l-etoxi)-naftalen-1 - i|]-2-oxo-acetilamino}-benzamida; • N-[5-ter-butil-2-(3-trifluorometil-benzo¡l)-2H-pirazoI-3-il] 2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-butil-2-metoxi-3-(p ropa n-1 -sulfonilamino)-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-i!-D¡r¡midiri-4-ilamino)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-but¡l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-oxo-2-{4-[2-(3-oxo-p¡perazin-1 -il)-etox¡]-naftalen-1 - M}-acetamida; 2-{4-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etil]-naftalen-1-il}-N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-p¡razol-3-il)-2-oxo-acetam¡da; N-(5-ter-butil-2-fenilacetil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetam¡da; N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-2-{4-[2-(3-oxo-piperazin-1-il)-etcxi]-naftalen-1-il}-acetamida; N-[5-ter-butil-2-(3-ureido~fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-¡l]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[(Z)-metoxiim¡no]-2-[4-(2-morfol¡n-4-il-pir¡midin-4-iloxi)-naftalen-1 -il]-acetamida; N-[5-ter- ut¡ l-2-metoxi-3-(3-oxo-p i pe razin-1 - carbón i I )-fenil]-2-[4-(2-morfo¡in-4-íl-etox¡)-naftalen-1 - il]-2-oxo-a ceta mida; propilamida del ácido 3-ter-butil-5-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-n afta len- 1 -il]-2-oxo-acetilamino}-pirazol-1 - carboxílico; 5-ter-buf.i;- -ciclopropil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetilamino}-benzamida; N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 - il)-etoxi]-naftalen-1 - il}-2-oxo-acetamida; N-(3-Amino-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimid in-4-iloxi)-na,';íalen-1 - il]-2-oxo-a ceta mida; 5-ter-buti!-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftaIen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-N-pro il-benzamida; N-(5-ter-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-[(Z)-h id rox¡imino]-2-[4-(2-morfolm-4-il-etoxi)-n afta len- 1 -il]-aceta mida; N-(5-lsopropil-2-metil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-n afta I e n- 1 -i l]-2-oxo-a ceta mida; piridin-3-ilmetiléster del ácido (5-ter-butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-mo rfol in-4-il-etDXi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetilam ino}-fenii)-carbámico; N-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-et¡lamino-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(3,5-Di-cer-butil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il] -2-oxc -aceta mida; N-(3-Amino 5-ter-butil-2-metoxi-fen¡l)-2-[4-(2-metil am¡no-pirimidin-4-i!?.mino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-but¡l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxí)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-butil-2-(2,3-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-ii]-2-[4-(2-morfolin-4-il-eto i)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-[3,5-Bí?-{1,1-dimetil-propil)-2-hidroxi-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi} - nafta le n-1 -il]-2-oxo-acetamida; ter-butiléster del ácido 4-{2-[4-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2.-metoxi-fenilaminooxalil)-naftalen-1 - iloxi]-etil}-piperazin-1-cyrboxílico; 5-ter-butíl- -isopropil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-eto i)-n afta len- 1 -il]-2-oxo-acetilamino}-benza mida; N-(5-ter-buíil-3-dietilaminometil-2-hidroxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-r>aftalen-1 -il]-2-oxo-a ceta mida; N-(5-ter-butil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1 -il]-2-oxo-a ceta mida; N-(5-ter-b'jtil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4- il-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1~il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter- util-3-metansulfoni!amino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(4-morfolin-4-il-pirímidin-2-ilamino)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(3-Amino-5-ter-but¡l-2-metox¡-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; metilamid? del ácido 5-ter-butil-3-{2-[4-(2-morfol¡n-4-¡l-etoxi)-naftalen-1 - iS!-2 oxo-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; N-[5-ter-butil-2-(3-metoxi-fenil)-2H-p¡razol~3-il]-2-[4-(2~ morfolin-4-il-pir¡m¡d¡n-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetam¡da; etiléster deí ácido N'-[1 -(5-ter-butil-3-carbamoil-2-metoxi-fenilcarbarr; il)-1-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-met-(Z)-iliden]-hidrazí iCarboxílico; N-(4-FluGro-3-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-morfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(2,5-D,:-ter-butil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acet amida; 2-[4-(2-Mo olin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-N-((1 S,2R)-2-fenil-cic!cjpropil)-acetamida; N-(2-Me†oxi-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi )-n afta len-1 ~il]-2-oxo-acetam ida; N-[2-(4-Br mo-fenil)-5-ter-butil-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-r.aftalen-1 - il]-2-oxo-a ceta mida; 5-ter-butil-2-metoxi-N-metil-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-na f ta len-1 - il]-2-oxo-acetilam¡no}-benzam¡da; N-(5-ter-buíil-2-metoxi-3-piperidin-1 - ilmetil-fenil)-2-[4- (2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter butil-2-metoxi-fenil)-2-naftalen-1 -??-2-???-acetamida; N-(2,5-Di-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-naftalen-1-il]-2-oxo -aceta mida; N-(3-Amino-5-ter-butil-2-metoxi-fen¡l)-2-naftalen-1-il-2-oxo-acetamida; 5-ter-butil-N-etil-3-{2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin 4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-acetilamino}-2-metoxi-benzamida; ter-butiléster del ácido 4-{2-[4-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilaminoox3Íil)-naftalen-1 -il]-etil}-piperazin-1 - carboxílico; 5-ter-butil- -etil-2-h¡droxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1 - il]-2-oxo- acetilamino}-benzamida; N-(5-ter-.butii-2-etoxi-3-metansulfonilamino-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N'-[1 - (5-ter-butil-3-etilcarbamoil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1 -[4- 1 -morfolin-4-il~etoxi)-naftalen-1 -il]-met-(E)-ilidenj-hidrazincarboxamida; 2-{4-[2-(4-Aceti!-piperazin-1 - il)-etoxi]~naftalen-1 -il}-N-(5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-acetamida; 5-ter-butil-N-etil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il] -2 -oxo- a cetilamino}-benzamida; 5-ter-butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-benzoico; N-(5-ter-butil-¡soxazol-3-¡l)-2-[4-(2-dimetilamino- pirimid i n-4-ilamino)-naft alen- 1-il]-2-oxo-acet amida; amida de! ácido 5-ter-butil-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-piridin-4-ilamino)-naví;alen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; 2-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-N-m-tolii acetamida; metilésíer del ácido 5-ter-butii-3-{2-[4-(2-morfol¡n-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; N'-[1 - (5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil carbamoil)-1 -[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-met-(Z)-iliden] hidrazincarboxamiüs; N-[5-ter-buí!l-2-(3-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-piridin-4 - ilamino)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-lsopropil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)~naftalen-i ~¡l]-2-oxo-a ceta mida; N-(5-ter-butil-isoxazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetam¡da; N-(2-Benzoil-5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(2-morfolin 4-il-etoxi)-naftalen- 1 - i!]-2-oxo-acetamida; 5-ter-butil-N-etil-3-{2-hidrazono-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-ócetilamino}-2-metoxi-benzamida; N-(5-ter buíil-3-etansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-acetamida; N-(3-Amino-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-dimetilamino-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1-ii]-2-oxo-acet amida; N-(5-ter-butil-t¡ofen-3-il)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxc-acet amida; N-[5-ter- ut¡l-2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N'-[1 -(5-ter-butil-3-carbamoil-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1 - [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-met-(E)-iliden]-hidrazincarboxamios; N-[5-ter-buíil-2-(4-metoxi-fenil)-2H-p¡razol-3-¡l]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; 5-ter-butil-3-{2-[7-cloro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxü-aceti!amino}-N-c¡clopropil-2-metoxi-benzam¡da; N-(5-ter-buíil-3-metansulfonilamino-2-metox¡-fenil)-2-{4-[2-(4-metii-piperazir«-1 - il)-etoxi]-naftalen-1 -il}-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-tiofen-3-il)-2-[(Z)-hidrox¡im¡no]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi}-naftalen-1 - il]-acetamida; 5-ter-butil-N-ciclopropil-3-[2-[(Z)-h¡droxümino]-2-(4-metoxi-naftalen-1 -ii)-acetilamino]-2-metox¡-benzamida; N-(5-ter-bMt¡l-2-metíl-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(4-morfolin-4-il-pirimidin-2-ilamino)-naftalen-1-¡l]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-but¡l-2-(3-metoxi-fenil)-2H-p¡razol-3-il]-2-[(Z)-h¡droxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-naftalen-1 - il]-a ceta mida; N-[2-Me¿ xi-5-(1-metil-1-fenil-etil)-fenil]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naítalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; amida de! ácido 5-ter-butil-3-{2-[4-(2-morfolin-4-¡l-pirimidin-4-ilamino) - naftalen-1 -il]-2-oxo-acetilamino}-tiofen-2- carboxílico; 5-ter-buÍ!"!- -isobuti!-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-i!]-2-oxo-acetilam¡no}-benzamida; N-(3,5-Di-íer-butil-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; dimetilamida del ácido 5~ter-but¡l-3-{2-[(Z)-hidroxiimino] 2-[4-(2-morfolin-4-l:-9toxi)-naftalen-1 -il]-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; N-(5-ter-butil-2-metoxi-3-metil-fenil)-2-[(Z)-hidroxüm¡no]-2-[4-(2-rnorfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -M]-a ceta mida; etiléster de! ácido N'-[1 -(5-ter-butil-3-c¡clopropilcarbamoil-2-metoxi-feniicarbamoil)-1 - [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-mat-(E)-iliden]-hidrazincarboxí(ico; N-lndan-5-ü-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-butil-2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2H-pirazo]-3-il]-2 [4-(2-morfol¡n-4-il-eloxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-butil-3-(imidazol-1 -carbón il )-2-metoxi-f e p i I ] - 2 -[4-(2-morfolin-4-il-eto - ¡)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-butil-2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi;-naftalen-1-ii]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter~ ülil-2-p-tol¡l-2H-pirazo!-3-il)-2-oxo-2-{4-[2-(5-oxo-[1 ,4]diazepan-1 - i! j-etoxi]-naftalen-1 - il}-a ceta mida; N-(5-ter-butil-3-etansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi -naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; isopropilamida del ácido 3-ter-butil-5-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-ií]-2-oxo-acetilamino}-pirazol-1-carboxílico; N-(5-ter buíil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimid in-4-iloxi)-naftalen-1 il]-acetamida; N-[2-(3-Arr.ino-fenil)-5-ter-butil-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi) r,aftalen-1 - i I] -2- o xo -a ce ta mida; fenilamida del ácido 3-ter-butil-5-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-'2-oxo-acetilamino}-pirazol-1-carboxílico; N-(5-ter-buiil-2-o-tolii-2H-pirazol-3-¡l)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-ii]-2-oxo-acetamida; amida del ácido 5-ter-butil-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi)-n«ft len-1'-il]-2-oxo-acetilam¡no}-tiofen-2-carboxílico; N-[5-ter-butil-2-(2,4-dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-bL!ÜI-isoxazol-3-il)-2-[4-(3-h¡droxi-propoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo- -3 ceta mida; N-(3-t6r-butil-isoxazol-5-il)-2-[(Z)-hidroxiimino]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-acetamida; N-[5-ter-butil-2-metoxi-3-(propan-1 - sulfonilamino)-fenil] 2-[4-(2-morfolin-4-í! etoxi)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-butil-3-metansulfon¡lam¡no-2-metoxi-fenil)-2-oxo-2-{4-[2-(5-oxo-[i :4]diazepan-1 - il)-etoxi]-naftalen-1 -il}-acetamida; N-[5-ter-butil-2-(3-ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡) ¦ n¾ftalen-1-il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter"buí!l-2-metox¡-3-fenilacetilam¡no-feni!)-2-[4-(2-morfol i n-4-il-etoxi)-n általe n-1 -¡l]-2-oxo-acetamida; amida del ácido 5-ter-butil-3-{2-[4-(2-dimetilamino-pirimidin-4-ilamino)-naftalen-1-il]-2-oxo-acetilamino}-tiofen-2-carboxílico; etiléster de, ácido N'-[1 -(5-ter-butil-3-etilcarbamoil-2-metoxi-fenilcarbamoi!)-1 -[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-met-(E)-iiiden]-hidra7.incarboxílico; N-(3-Met nsulfonilamino-5-tr¡fluoromet¡l-fenil)-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-'oiitil-2-hidroxi-3-piperidin-1 - Mmetil-fen¡l)-2-[4-(2-morfolin-4-ii-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida ; N-(5-ter-butil-2-metoxi-fen¡l)-2-oxo-2-{4-[2-((S)-1-fenil-etilamino)-pirimidin-4-iíamino]-naftalen-1-il}-acetamida; N-[5-ter-bL-1.il-2-(4-ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfoiin-4-il-etoxi)- naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida ; etiléster de! ácido N'-[1 -(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-1 - [4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1-il]-met-(E)-iriden]-hidrazincarboxílico; N-(5-ter-butil-2-metoxi-3-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftaien-1 -il]-2-oxo-acetilamino}-fenil)-isobutiramida; N-[5-ter- u ii-2-(4-metil-benzoil)-2H-pirazo!-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida ; N-[5-ter-but¡l-2-(2-cloro-fen¡l)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfol¡n-4-¡l-etoxi)-neftalen-1 - il]-2-oxo-acetamida; N-[5-ter-butil-2-(3-cloro-4-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-1 -il]-2~oxo-acetamida; N-[5-ter-but¡l-2-metoxi-3-(propan-1-sulfonilamino)-fenil]- 2- [4-(2-morfolin-4-iI-piridin-4-ilamino)-naftalen-1-¡l]-2-oxo-acetamida; 5-ter-butil- -ciclopropil-2-metox¡-3-{2-[4-(2-morfolin-4-¡l-piridin-4-ilamino)-naftalen-1-¡l]-2-oxo-acetilam¡no}-benzamida; N-(5-ter-butil-3-metansulfon¡lam¡no-2-metoxi-fen¡l)-2-oxo-2-{4-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirid ¡n-3-¡l]-naftalen-1 -il}-acetamida; 3-[2-(4-Bro¡no-naftalen-1 -il)-2-oxo-acet¡lamino]-5-ter-butil-N-c¡clopropil-2-metoxi-benzam¡da; N-(5-ter~butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-2-[4-(6-morfoi¡n-4-il-piridin-3-il)-naftalen-1 -il]-2-oxo-a ceta mida; N-(5-ter-OL!(¡l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1 -il]-2-oxo-acetamida; N-(5-ter-buí!l-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fen¡l)-2-oxo-2-(4-piridin-3-il-naftalen-1 -il)-acetamida; o N-(5-ter-butil-2-met¡l-2H-pirazo!-3-il)-2-oxo-2-(4-piridin- 3- il-naftalen-1-il)-acet mida.
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