JP4890270B2 - 置換ベンゾイミダゾール及びアポトーシスを誘導するためのこれらの使用 - Google Patents
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Description
癌は、ヒトにおける主な死因の1つである。腫瘍性疾患に対する種々の薬物が開発されており、外科治療及び放射線療法のような手法が利用可能であるが、腫瘍性疾患の処置の代替法及び改善法に対するニーズはなおも存在する。
式(I)のトリアゾロ−及びピラゾロ−ベンゾイミダゾールは、癌細胞において選択的にアポトーシスを誘導しており、腫瘍性及び自己免疫疾患の処置に使用することができる。本発明は、式(I)の化合物、このような化合物の合成法、式(I)の化合物を含む薬剤組成物、医薬としての、及び腫瘍性及び自己免疫疾患の処置用の薬剤組成物の製造のための式(I)の化合物の使用、並びにこのような式(I)の化合物又はこれらを含む薬剤組成物を用いる腫瘍性及び自己免疫疾患の処置方法に関する。
本発明は、式(I):
Rは、アリール又はヘテロアリール(場合により、
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、場合により置換されているアルケニルオキシ、場合により置換されているアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ(ここで、2個のアミノ基のそれぞれは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ−低級アルキルにより置換されている)、ヘテロシクリルカルボニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している)、アミノスルホニルアミノ(ここで、2個のアミノ基のそれぞれは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ−低級アルキルにより置換されている)、ヘテロシクリルスルホニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している)、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ(ここで、アルキルは、場合により置換されているフェニル、グアニジル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、場合により置換されているフェノキシ、アルキルメルカプト及び場合により置換されているアミノから選択される1個又は2個の置換基によって、場合により置換されている);低級アルケニルカルボニルアミノ(ここで、アルケニルは、場合により、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ及び場合により置換されているアミノから選択される1個又は2個の置換基により置換されている);アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ(ここで、窒素原子は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル及び低級アルキルカルボニルから選択される1個若しくは2個の置換基により置換されているか、あるいは窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している)
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、
低級アルキルメルカプト、場合により置換されているフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、場合により置換されているフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、場合により置換されているフェニルスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロゲン、及びニトロ
から独立に選択される4個以下の置換基により置換されており;そして
ここで、2個の近接した置換基は、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって、5員又は6員の炭素環又は複素環を形成することができる)を表し;
Xは、結合;酸素;C=Y基(ここで、Yは、酸素、窒素(ヒドロキシ、アルコキシ又は場合により置換されているアミノにより置換されている)を表す);−CH=CH−(C=O)n−若しくは−(C=O)n−CH=CH−基(ここで、nは、0又は1である);又はCR7R8基を表し;
Qは、N又はCR9を表し;
R1は、NR10R11又はOR12基を表し;
R2は、水素、低級アルキル又はアミノを表し;
R3、R4、R5及びR6は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルコキシ、
アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ(ここで、各場合に、窒素原子は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル及び低級アルキルカルボニルから選択される1個若しくは2個の置換基により置換されているか、あるいは窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している)、
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、
低級アルキルメルカプト、場合により置換されているフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、場合により置換されているフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、場合により置換されているフェニルスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロゲン、又はニトロを表すか、あるいは
R3とR4、R4とR5、又はR5とR6は、フェニル環の原子と一緒になって、5員又は6員の炭素環又は複素環を形成し;
R7は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、場合により置換されているフェニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシを表し;
R8は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルケニルオキシを表すか;あるいは
R7とR8は、これらが結合している炭素と一緒になって、5員又は6員の炭素環又は複素環を形成し;
R9は、水素、低級アルキル又はアミノを表し;
R10及びR11は、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、又は低級アルキルカルボニル(ここで、低級アルキルは、場合により、アリール、場合により置換されているアミノ、アルコキシ及びアリールオキシから選択される1個又は2個の置換基により置換されている)を表すか;あるいは
R10とR11は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し;
R12は、水素、低級アルキル、アシル又はアミノカルボニル(ここで、アミノは、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている)である]で示される化合物、その互変異性体及び塩に関する。
A)アポトーシスの特質である、核形態学及びDNA断片化に関する情報を与える、ヘキスト(Hoechst)33342染料による核染色。B)細胞の代謝活性を測定するMTS増殖測定法。生存細胞は、代謝的に活性であるが、一方呼吸鎖が損傷した細胞は、この試験において活性の低下を示す。C)原形質膜の外側の脂質二重層のホスファチジルセリン含量を反映する、アネキシンV結合測定法。この事象は、アポトーシスの初期の特質と考えられる。D)細胞周期の種々の相の間の分布の変化を示す、細胞周期分布に関するPI染色。細胞周期の停止点を求めることができる。E)ブロモデオキシウリジン(BrdU)を取り込むことによるDNA合成をモニターする増殖測定法。生長/増殖に及ぼす阻害作用は、直接求めることができる。F)システインプロテイナーゼ依存性、カスパーゼ依存性は、それぞれ特異的阻害剤を用いることにより求める。これにより、機序に特異的プロテアーゼが関与する可能性に関する情報が得られる。G)蛍光カチオン性染料により検出することができるミトコンドリア膜電位。アポトーシス細胞では、ミトコンドリア膜電位が消散し、そして次に染料の蛍光活性が変化する。
Rは、アリール又はヘテロアリール(場合により、
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、場合により置換されているアルケニルオキシ、場合により置換されているアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ(ここで、2個のアミノ基のそれぞれは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ−低級アルキルにより置換されている)、ヘテロシクリルカルボニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している)、アミノスルホニルアミノ(ここで、2個のアミノ基のそれぞれは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ−低級アルキルにより置換されている)、ヘテロシクリルスルホニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している)、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ(ここで、アルキルは、場合により置換されているフェニル、グアニジル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、場合により置換されているフェノキシ、アルキルメルカプト及び場合により置換されているアミノから選択される1個又は2個の置換基によって、場合により置換されている);低級アルケニルカルボニルアミノ(ここで、アルケニルは、場合により、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ及び場合により置換されているアミノから選択される1個又は2個の置換基により置換されている);アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ(ここで、窒素原子は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル及び低級アルキルカルボニルから選択される1個若しくは2個の置換基により置換されているか、あるいは窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している)
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、
低級アルキルメルカプト、場合により置換されているフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、場合により置換されているフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、場合により置換されているフェニルスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロゲン、及びニトロ
から独立に選択される4個以下の置換基により置換されており;そして
ここで、2個の近接した置換基は、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって、5員又は6員の炭素環又は複素環を形成することができる)を表し;
Xは、結合;酸素;C=Y基(ここで、Yは、酸素、窒素(ヒドロキシ、アルコキシ又は場合により置換されているアミノにより置換されている)を表す);−CH=CH−(C=O)n−若しくは−(C=O)n−CH=CH−基(ここで、nは、0又は1である);又はCR7R8基を表し;
Qは、N又はCR9を表し;
R1は、NR10R11又はOR12基を表し;
R2は、水素、低級アルキル又はアミノを表し;
R3、R4、R5及びR6は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルコキシ、
アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ(ここで、各場合に、窒素原子は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル及び低級アルキルカルボニルから選択される1個若しくは2個の置換基により置換されているか、あるいは窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している)、
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、
低級アルキルメルカプト、場合により置換されているフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、場合により置換されているフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、場合により置換されているフェニルスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロゲン、又はニトロを表すか、あるいは
R3とR4、R4とR5、又はR5とR6は、フェニル環の原子と一緒になって、5員又は6員の炭素環又は複素環を形成し;
R7は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、場合により置換されているフェニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシを表し;
R8は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルケニルオキシを表すか;あるいは
R7とR8は、これらが結合している炭素と一緒になって、5員又は6員の炭素環又は複素環を形成し;
R9は、水素、低級アルキル又はアミノを表し;
R10及びR11は、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、又は低級アルキルカルボニル(ここで、低級アルキルは、場合により、アリール、場合により置換されているアミノ、アルコキシ及びアリールオキシから選択される1個又は2個の置換基により置換されている)を表すか;あるいは
R10とR11は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し;
R12は、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、その互変異性体及び塩に関する。
Rは、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、ベンゾイソオキサゾリル(それぞれ場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、場合により置換されているアルケニルオキシ、場合により置換されているアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ(ここで、2個のアミノ基のそれぞれは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ−低級アルキルにより置換されている)、ヘテロシクリルカルボニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している)、アミノスルホニルアミノ(ここで、2個のアミノ基のそれぞれは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ−低級アルキルにより置換されている)、ヘテロシクリルスルホニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している)、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ(ここで、アルキルは、場合により置換されているフェニル、グアニジル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、場合により置換されているフェノキシ、アルキルメルカプト及び場合により置換されているアミノから選択される1個又は2個の置換基によって、場合により置換されている);低級アルケニルカルボニルアミノ(ここで、アルケニルは、場合により、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ及び場合により置換されているアミノから選択される1個又は2個の置換基により置換されている);アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ(ここで、窒素原子は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル及び低級アルキルカルボニルから選択される1個若しくは2個の置換基により置換されているか、あるいは窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している)
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、ハロゲン、及びニトロ
から独立に選択される4個以下の置換基により置換されており;そして
ここで、2個の近接した置換基は、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって、5員又は6員の炭素環又は複素環を形成することができる)を表し;
Xは、酸素;C=Y基(ここで、Yは、酸素、窒素(ヒドロキシ、アルコキシ又は場合により置換されているアミノにより置換されている)を表す);又は−CH=CH−(C=O)n−若しくは−(C=O)n−CH=CH−基(ここで、nは、0又は1である)を表し;
Qは、N又はCR9を表し;
R1は、NR10R11又はOR12基を表し;
R2は、水素、低級アルキル又はアミノを表し;
R3、R4、R5及びR6は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルコキシ、
アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ(ここで、各場合に、窒素原子は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル及び低級アルキルカルボニルから選択される1個若しくは2個の置換基により置換されているか、あるいは窒素上の2個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している)、
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、
低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、ハロゲン、又はニトロを表すか、あるいは
R3とR4、R4とR5、又はR5とR6は、一緒になってメチレンジオキシを表し;
R9は、水素を表し;
R10及びR11は、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、又は低級アルキルカルボニル(ここで、低級アルキルは、場合により、アリール、場合により置換されているアミノ、アルコキシ及びアリールオキシから選択される1個又は2個の置換基により置換されている)を表すか;あるいは
R10とR11は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し;
R12は、水素である]で示される化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩に関する。
Rは、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、ベンゾイソオキサゾリル(場合により、アルキル、ハロ−低級アルキル、フェニル、場合により置換されているヘテロアリール、低級アルコキシ、場合により置換されているアルケニルオキシ、場合により置換されているアルキニルオキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ(ここで、2個のアミノ基のそれぞれは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ−低級アルキルにより置換されている)、ヘテロシクリルカルボニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している)、アミノスルホニルアミノ(ここで、2個のアミノ基のそれぞれは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ−低級アルキルにより置換されている)、ヘテロシクリルスルホニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している)、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ(ここで、アルキルは、場合により、アルコキシ又は場合により置換されているアミノにより置換されている);低級アルケニルカルボニルアミノ(ここで、アルケニルは、場合により、アルコキシ又は場合により置換されているアミノにより置換されている);低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル及びハロゲン
から独立に選択される4個以下の置換基により置換されており;そして
ここで、2個の近接した置換基は、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって、5員又は6員の炭素環又は複素環を形成することができる)を表し;
Xは、酸素又はC=Y基(ここで、Yは、酸素を表す)を表し;
Qは、N又はCR9を表し;
R1は、NR10R11又はOR12基を表し;
R2は、水素、低級アルキル又はアミノを表し;
R3、R4、R5及びR6は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンを表し;
R9は、水素を表し;
R10及びR11は、相互に独立に、水素、シアノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル又は低級アルキルカルボニルを表し;
R12は、水素である]で示される化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩に関する。
Rは、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル(それぞれ場合により、
アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、低級アルコキシ、場合により置換されているアルケニルオキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ(ここで、2個のアミノ基のそれぞれは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ−低級アルキルにより置換されている)、ヘテロシクリルカルボニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している)、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル及びハロゲン
から独立に選択される4個以下の置換基により置換されており;そして
ここで、2個の近接した置換基は、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって、5員又は6員の炭素環又は複素環を形成することができる)を表し;
Xは、酸素又はC=Y基(ここで、Yは、酸素を表す)を表し;
Qは、N又はCR9を表し;
R1は、NR10R11基を表し;
R2は、水素を表し;
R3、R4、R5及びR6は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンを表し;
R9は、水素を表し;
R10は、水素、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル又は低級アルキルカルボニルを表し;
R11は、水素を表す]で示される化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩に関する。
本発明の化合物は、これまでは本発明の新しい化合物のために適用されていないが、それ自体既知の方法により、詳細には、式(II):
式(I)の化合物の保護誘導体中の任意の保護基を脱離し;そして
必要であれば、得られる式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換するか、式(I)の遊離化合物を塩に変換するか、得られる式(I)の化合物の塩を遊離化合物又は別の塩に変換するか、かつ/あるいは式(I)の異性化合物の混合物を個々の異性体に分離することを特徴とする方法により調製することができる。
本発明はまた、式(I)の化合物を活性成分として含み、そして特に最初に言及された疾患の処置において使用することができる、薬剤組成物に関する。温血動物、特にヒトへの、経腸投与(鼻内、口腔内、直腸内又は特に経口投与など)用、及び非経口投与(静脈内、筋肉内又は皮下投与など)用の組成物が特に好ましい。本組成物は、活性成分を単独で、又は好ましくは薬剤学的に許容しうる担体と一緒に含む。活性成分の用量は、治療すべき疾患に、並びに種、その年齢、体重、及び個々の症状、個々の薬物動態データ、並びに投与の様式に依存する。
実施例1: 3−アミノ−2−(1−[3,4−ジメチルフェニルカルボニルメチル]ベンゾイミダゾール−2−イル)−1,2,4−トリアゾール
3−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1,2,4−トリアゾール(0.15g、0.75mol)、臭化3,4−ジメチルフェナシル(0.204g、0.9mmol)及び無水炭酸カリウム(0.258g、1.87mmol)の懸濁液を室温で16時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、生成物を酢酸エチルで抽出した。この生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。融点190〜193℃、1H−NMR(400MHz、d6−DMSO):7.84(m,1H);7.77(m,3H);7.65(m,2H);7.50(s,1H);7.33(d,1H);6.22(s,2H);2.30(s,6H)。
エタノール(30ml)中の2−ヒドラジノ−1H−ベンゾイミダゾール(5.0g、33.7mmol)の溶液に、連続してトリエチルアミン(5ml、33.7mmol)及びN−シアノホルムイミド酸エチルエステル(3.3g、33.7mmol)を冷却しながら加えた。0℃で2時間撹拌後、生じた沈殿物を吸引濾過して、乾燥することにより、3−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1,2,4−トリアゾールを得た。1H−NMR(400MHz、d6−DMSO):13.0(s,1H);7.77(s,1H);7.70(m,2H);7.50(m,2H);7.20(s,2H)。
2−メルカプト−1H−ベンゾイミダゾール(15g、100mmol)、水酸化ナトリウム(4.4g、110mmol)及び触媒量のタングステン酸の混合物に、温度を25℃に保持しながら過酸化水素(43ml、100mmolの30%水溶液)を2時間以内に加えた。追加の過酸化水素(3×1ml)を加えることにより、変換を終了させた。ヒドラジン水和物(15g、300mmol)の添加後、混合物を80℃で5時間加熱した。冷却すると、2−ヒドラジノ−1H−ベンゾイミダゾールが結晶化を始めた。吸引濾過、エーテルでの洗浄及び乾燥により、純粋な生成物を得た。1H−NMR(400MHz、d6−DMSO):10.9(s,1H);7.78(m,1H);7.10(m,2H);6.84(m,2H);4.42(s,2H)。
シアナミド(15g、357mmol)及びオルトギ酸トリエチル(110ml)の混合物を2時間加熱還流した。生じた混合物の分画により、N−シアノホルムイミド酸エチルエステルを得た。
5−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ピラゾール(0.10g、0.5mmol)、臭化p−メトキシフェナシル(0.204g、0.9mmol)及び無水炭酸カリウム(0.173g、1.25mmol)の懸濁液を室温で16時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、生成物を酢酸エチルで抽出した。この生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。融点136〜140℃、1H−NMR(400MHz、d6−DMSO):8.04(d,2H);7.58(m,2H);7.28(m,3H);7.11(d,2H);6.84(s,2H);6.26(s,2H);5.39(d,1H);3.87(s,3H)。
ギ酸エチル(5ml、62mmol)、アセトニトリル(1g、25mmol)及びエタノール(0.5ml)の混合物をエーテル中の水素化ナトリウム(0.96g、40mmol)の懸濁液に室温で滴下により加えた。16時間撹拌後、揮発成分を減圧下で除去した。残渣を水で希釈して、AcOHの添加によりpHを7に調整した。2−ヒドラジノ−1H−ベンゾイミダゾール(6.6g、45mmol)の添加後、この混合物を5時間静置しておいた。水酸化ナトリウムでpHを調整して、この混合物をクロロホルムで抽出した。粗標題生成物は、更に精製することなく使用した。1H−NMR(400MHz、d6−DMSO):12.7(s,1H);7.57(s,1H);7.49(m,2H);7.40(m,2H);7.19(s,2H);6.9(s,2H);5.44(d,1H)。
実施例23: 細胞培養及び細胞株
細胞株は、5%又は10%のウシ胎仔血清、0.05mM 2−メルカプトエタノール、2mMグルタミン及びペニシリン/ストレプトマイシン50μg/mlを含むRPMI−1640組織培養基(完全培地)(シグマ(Sigma)、ブックス(Buchs)、スイス)で培養した。一般的な増殖条件は、37℃及び7.5% CO2である。
全ての操作は、無菌条件下で遂行した。本測定法は、市販のそれぞれ96又は384ウェルの透明な平底マイクロタイタープレート(グライナー(Greiner)、ドイツ)で遂行したが、これらは組織培養法に適している。確定数のEGFPトランスフェクトした接着性試験細胞(96ウェルプレート:104〜105個、384ウェルプレート:1500〜2×104個)を、適切な細胞伸展を保証するために、処理の24時間前に1ウェル当たり75μl(96ウェルプレート)又は60μl(384ウェルプレート)の完全培地のいずれかで培養した。このために、蠕動ポンプ(例えば、サーモラブシステムズ(Thermo-Labsystems)、フィンランド製のマルチドロップ(Multidrop))又は別の適切な装置を使用した。懸濁液中の細胞を同じ手順により培養したが、処理の1時間前とした。接種と処理、即ち化合物の添加の間に、細胞は7.5% CO2下37℃でインキュベートした。続いて、調査中の化合物を確定濃度(最大4% DMSOを含む25μl(96ウェルプレート)又は20μl(384ウェルプレート)のいずれかの完全培地中、40〜80μM)で、適切な装置(例えば、液体操作システム、マルチチャネルピペットなど)により加えて、試験ウェル中の最終濃度を最大1% DMSO中の10〜20μMの化合物とした。
対照細胞及び標準薬で処理した細胞に対する、化合物処理試験細胞中のEGFPの相対蛍光活性は、485nm/520nmの励起/発光用のフィルター対を取り付けた、BMGフルオスター(Fluostar)マイクロプレート蛍光リーダーを用いて測定した。最適なシグナル対ノイズ比は、20μsの遅延及び1msの積分時間で時間分解モードの測定を利用することにより検出した。増分は、対照細胞が最大の90%の蛍光活性を生み出すように調整した。反応速度は、相対蛍光活性をt=0h、8h、24h及び48hに測定することにより遂行した。粗蛍光活性は、異なる細胞数及び試験化合物/プレート−ウェルの種々の光学活性について、t=8h、24h及び48hからの各値をt=0hの値で割ることにより、個々に標準化して、E(8)、E(24)及びE(48)値を得た。続いて、E(x)値を、積E(8)×E(24)×E(48)の逆数(Q値)を形成することにより更に加工して、化合物のアポトーシス/壊死活性では>1の数を、そして化合物の増殖活性では<1の数を得た。対照(非処理)は、1に近い値を示した。>2のQ値を生み出す化合物は、アポトーシス/壊死活性に関連があると考えて、続いて二次スクリーニング設定において試験した。
全ての操作は、無菌条件下で遂行した。本測定法は、それぞれ、市販の24ウェル平底組織培養プレート(グライナー、ドイツ)中の接着細胞の場合及びポリプロピレン管(P管)1.4ml(マトリックス(Matrix)、英国)中の懸濁細胞の場合に遂行した。
FACSカリバー(登録商標)でFL1におけるEGFP蛍光活性をモニターすることにより、同一の細胞集団内の増殖細胞、アポトーシス細胞及び壊死細胞を識別することができた。増殖細胞は、高いGFP蛍光活性を示し、アポトーシス集団は、中間の蛍光活性を示したが、一方壊死細胞は、偽のトランスフェクト細胞と同程度の残余の蛍光活性を明示した。セルクエストソフトウェア(CellQuest Software)(BDバイオサイエンシーズ)では、3つの領域をヒストグラムにおいて画定した:増殖細胞からなるM1、アポトーシス細胞集団からなるM2及び壊死細胞集団からなるM3。読み出し値として、M1、M2又はM3のいずれかに属する細胞の相対存在量を表した。M2値>50%かつM3値<30%を誘導する化合物を関連ありと考えて、三次/高度スクリーニング設定において試験及び特性決定した。
A) ヘキスト(Hoechst)33342核染色
本測定法は、96ウェル組織培養プレートで遂行した。適正数の細胞(接着細胞:3〜5×103個、懸濁細胞:8〜10×103個)を80μlの完全培地中に接種した。接着細胞は、適当な伸展のため24時間インキュベートしてから、試験化合物を加えたが、懸濁細胞は、接種の直後に試験化合物で処理した。試験化合物は、最大5% DMSOを含む20μlの完全培地にして加えた。本測定法における最終化合物濃度は、それぞれ10μM、3μM、1μM及び0.3μMとした。培養条件で24時間又は48時間のインキュベーション後、ヘキスト33342染料(シグマ(Sigma)B−2261)を2〜5μg/mlで含む10μlの培地を各ウェルに加えた。次に測定プレートを更に30分間インキュベートして、続いて標準的蛍光倒立顕微鏡で分析した。
本測定法は、96ウェル組織培養プレートで遂行した。細胞(範囲:1.5×103〜104個)を、化合物処理の24時間前に80μlの完全培地に接種した。試験化合物は、最大5% DMSOを含む20μlの完全培地にして加えた。最終化合物濃度は、それぞれ10μM、3μM、1μM及び0.3μMとした。測定プレートを培養条件で72時間インキュベートした。MTS試薬は、製造業者のプロトコール(プロメガ(Promega)G1111)により調製した。20μlのMTS試薬を各ウェルに加え、測定プレートを素早くスピンして、培養条件で更に3時間インキュベートした。続いて、このプレートを短時間振盪して、マイクロプレートリーダーにより492nmで吸光度を測定した。IC50値は、グラフ法により求めて、表4にμM濃度として示した。
接着細胞(1〜2×105個)は、化合物処理の24時間前に24ウェル組織培養プレートに接種した。懸濁細胞は、処理の直前にP管にピペットで移した。試験化合物を加えて、10μMの最終濃度とした。24時間処理後、細胞を回収して(接着細胞の場合にはトリプシン処理による)、FACS管(BDバイオサイエンシーズ)に移した。遠心分離及び上清の除去後、アネキシンV−GST(10μg)を含む100μlの完全培地を加え、混合して、4℃で30分間インキュベートした。続いて、細胞を培地で1回洗浄して、100μlの抗GSTアレクサ(Alexa)488(モレキュラープローブス(Molecular Probes)A−11131)と一緒に1:500希釈培地中で4℃で30分間インキュベートした。次に細胞を1回洗浄して、250μlの培地中の1μg/mlの7−アミノアクチノマイシンD(7−AAD)(モレキュラープローブスA−1310)で染色して、FACSカリバー(登録商標)で分析した。アネキシンVは、FL1で測定したが、7−AADは、FL3で測定した。
1〜2×105個の細胞を24ウェル組織培養プレートに接種して、化合物の添加まで24時間インキュベートした。化合物は、3μM又は10μMの最終濃度で24時間加えた。接着細胞は、トリプシン処理により回収した。細胞懸濁液は、渦状撹拌しながら2部の氷冷エタノール100%を加えることにより、固定した。次に試料を−20℃で>2時間貯蔵した。続いて、細胞をPBSで1回洗浄して、50μg/ml PI(カルバイオケム(Calbiochem)#537059)を含む250μlのPBSに再懸濁し、次に試料を37℃で30分間インキュベートし、続いてFACSカリバー(登録商標)で分析して、FL2での線状PI蛍光活性をモニターした。読み出し値により、細胞周期に及ぼす試験化合物の見込まれる直接又は間接の影響を検出できた。以下の事象が存在しうる:a)DNA断片化を示すサブG1ピークの生成、b)G2M期で停止した細胞集団の増加。
接着細胞は、処理の24時間前に24ウェル組織培養プレートに2〜4×104細胞/ウェル/mlで接種した。懸濁細胞は、24ウェルプレートに2×105細胞/ml/ウェルで接種した。化合物を加えることによって、それぞれ3μM及び10μMの最終濃度とした。続いて、BrdU(モレキュラープローブス#B−23151)を最終濃度10μMで加え、プレートを48時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を標準法により処理した。取り込みBrdUの検出は、抗−ブロモデオキシウリジンMab PRB−1、アレクサフルオロ(Alexa Fluor)660結合体(モレキュラープローブス#A−21306)で行った。分析は、FACSカリバー(登録商標)でFL3での蛍光活性をモニターすることにより遂行した。読み出し値は、増殖の特質であるDNA合成を反映している。
カスパーゼ依存性は、化合物処理を汎カスパーゼ阻害剤のzVAD又はその対照ペプチドzFA(ICN製薬(ICN Pharmaceuticals)それぞれ#FK009及びFK029)と組合せることにより評価した。ペプチドは両方とも20μMの濃度で使用した。カスパーゼ依存性の場合、全てのアポトーシス試験における具体的な読み出し値の明確な阻害を検出しなければならない。zVAD及びzFA処理試料の読み出し値を化合物対照と比較することにより、それぞれカスパーゼ及びシステインプロテイナーゼ依存性を検出することができる。zVADによって阻害されるが、zFAでは阻害されない場合に、明確なカスパーゼ依存性が明らかになる。zVAD並びにzFAによる阻害は、アポトーシスカスケードにおけるシステインプロテイナーゼの関与の証拠となる。
それぞれ活性成分として0.05gの先行実施例において言及された式(I)の化合物の1つを含む、軟ゼラチンカプセル剤5000カプセルを以下のとおり調製した:微粉砕活性成分250gをラウログリコール(Lauroglykol)(ラウリン酸プロピレングリコール、ガットフォセ社(Gattefosse S.A.)、サン・プリエスト(Saint Priest)、フランス)2リットルに懸濁して、湿式粉砕機で粉砕することにより、約1〜3μmの粒度にした。次にこの混合物の一部0.419gを、カプセル充填機を用いて軟ゼラチンカプセルに導入した。
Claims (12)
- 式(I):
[式中、
Rは、フェニル又はピリジル(それぞれ場合により、C 1 −C 4 −アルキル、C 1 −C 4 −アルコキシ、C 1 −C 4 −アルコキシ−C 1 −C 4 −アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロ−C 1 −C 4 −アルキル、C 1 −C 4 −アルコキシ−C 1 −C 4 −アルキル;C 1 −C 4 −アルキル及びC 1 −C 4 −アルキルカルボニルから選択される1個又は2個の置換基によって場合により置換されているアミノ;ハロゲン及びニトロから選択される1個又は2個の置換基によって置換されている)を表し;
Xは、C=Y基(ここで、Yは、酸素を表す)、又は−CH=CH−(C=O)を表し;
Qは、N又はCR9を表し;
R1は、NR10 R 11 を表し;
R2は、水素を表し;
R3、R4、R5及びR6は、相互に独立に、水素、C 1 −C 4 −アルキル、ハロ−C 1 −C 4 −アルキル、ヒドロキシ、C 1 −C 4 −アルコキシ、カルボキシ、C 1 −C 4 −アルコキシカルボニル、シアノ、又はハロゲンを表し;
R9は、水素を表し;
R10は、水素、ヒドロキシ−C 1 −C 4 −アルキル、シアノ−C 1 −C 4 −アルキル、又はC 1 −C 4 −アルキルカルボニルを表し;
R11は、水素を表す]で示される化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩。 - Rが、フェニル又はピリジニル(それぞれ場合により、C 1 −C 4 −アルキル、C 1 −C 4 −アルコキシ;場合により1個もしくは2個の置換基C 1 −C 4 −アルキル、又は1個の置換基C 1 −C 4 −アルキルカルボニルによって置換されているアミノ;ハロゲン、及びニトロから選択される1個又は2個の置換基によって置換されている)を表し、
Xが、C=Y基(ここで、Yは、酸素を表す)、または−CH=CH−(C=O)−を表し;
Qが、N又はCR9を表し;
R1が、NR 10 R 11 基を表し;
R2、R3、R4、R5、R6及びR9が、水素を表し;
R10が、水素、ヒドロキシ−C 1 −C 4 −アルキル、シアノ−C 1 −C 4 −アルキル又はC 1 −C 4 −アルキルカルボニルを表し;
R11が、水素を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩。 - Rが、フェニル又はピリジニル(それぞれ場合により、C 1 −C 4 −アルキル、C 1 −C 4 −アルコキシ;場合により1個もしくは2個の置換基C 1 −C 4 −アルキル、又は1個の置換基C 1 −C 4 −アルキルカルボニルによって置換されているアミノ;ハロゲン、及びニトロから選択される1個又は2個の置換基によって置換されている)を表し;
Xが、C=Y基(ここで、Yは、酸素を表す)を表し;
Qが、N又はCR9を表し;
R1が、NR 10 R 11 基を表し;
R2、R3、R4、R5、R6及びR9が、水素を表し;
R10が、水素又はシアノ−C 1 −C 4 −アルキルを表し;
R11が、水素を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩。 - Rが、フェニル(それぞれメチル、メトキシ、アミノ及びクロロから選択される1個又は2個の置換基によって置換されている);又はピリジル(アミノによって置換されている)を表し;Xが、C=Y(ここで、Yは、酸素を表す)を表し;Qが、Nを表すか;あるいは
Rが、フェニル(それぞれメチル、メトキシ、及びクロロから選択される1個又は2個の置換基によって置換されている)を表し;Xが、C=Y(ここで、Yは、酸素を表す)を表し;Qが、CR9を表すか;あるいは
Rが、メチルで置換されたフェニルを表し;Xが、−CH=CH−(C=O)−を表し;Qが、Nを表し;
R1が、NR 10 R 11 基を表し;
R2、R3、R4、R5、R6、及びR9が、水素を表し;
R10が、水素又はシアノエチルを表し;
R11が、水素を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩。 - Rが、3,4−ジメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−クロロフェニル、4−アミノフェニル、3−アミノ−4−クロロフェニル又は2−アミノ−5−ピリジルを表し;
Xが、C=Y基(ここで、Yは、酸素を表す)を表し;
Qが、Nを表し;
R1が、NR10R11基を表し;
R2、R3、R4、R5及びR6が、水素を表し;
R10が、水素又はシアノエチルを表し;
R11が、水素を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩。 - Rが、3,4−ジメチルフェニル、4−メトキシフェニル又は4−クロロフェニルを表し;
Xが、C=Y基(ここで、Yは、酸素を表す)を表し;
Qが、CR9を表し;
R1が、NR10R11基を表し;
R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10及びR11が、水素を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩。 - Rが、4−メチルフェニルを表し;
Xが、−CH=CH−(C=O)−を表し;
Qが、Nを表し;
R1が、NR10R11基を表し;
R2、R3、R4、R5、R6、R10及びR11が、水素を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩。 - 医薬として使用するための、請求項1〜7のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(II):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、式(I)と同義である]で示される化合物又は官能基が保護型であるその誘導体及び/又はその塩を、式(III):
[式中、Rは、式(I)と同義であり、そしてZは、求核性脱離基である]で示される化合物でアルキル化し;
式(I)の化合物の保護誘導体中の任意の保護基を脱離し;そして
必要であれば、得られる式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換するか、式(I)の遊離化合物を塩に変換するか、得られる式(I)の化合物の塩を遊離化合物又は別の塩に変換するか、かつ/あるいは式(I)の異性化合物の混合物を個々の異性体に分離することを特徴とする方法。 - 請求項4〜7のいずれか1項記載の式(I)の化合物及び薬剤学的に許容しうる担体を含むことを特徴とする、薬剤組成物。
- 腫瘍性疾患、自己免疫疾患、及び/又は急性及び慢性移植片対宿主病及び宿主対移植片病の処置用の薬剤組成物の製造のための、請求項4〜7のいずれか1項記載の式(I)の化合物、又はこのような化合物の薬剤学的に許容しうる塩の使用。
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