JP4890270B2 - 置換ベンゾイミダゾール及びアポトーシスを誘導するためのこれらの使用 - Google Patents

Description

本発明は、新規な置換ベンゾイミダゾール、これらの製造方法、これらを含む薬剤組成物、場合により１つ以上の他の薬剤学的に活性な化合物と組合せた腫瘍性疾患及び自己免疫疾患の治療のためのこれらの使用、並びにこのような疾患の治療方法に関する。

発明の背景
癌は、ヒトにおける主な死因の１つである。腫瘍性疾患に対する種々の薬物が開発されており、外科治療及び放射線療法のような手法が利用可能であるが、腫瘍性疾患の処置の代替法及び改善法に対するニーズはなおも存在する。

自己免疫疾患は、リンパ球の活性化及び増殖の終結における欠陥の結果としての異常リンパ増殖に関係している。しばしばこのような疾患は、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデスなどのような炎症に関係している。このような疾患の処置は、多くの症例において重篤な副作用を引き起こす、抗炎症薬及び免疫抑制薬に集中している。よって、副作用をあまり示さない新しい作用様式の代替薬に対するニーズが存在する。

アポトーシスは、プログラム細胞死を引き起こすために存在する、一連の細胞内事象を記述するために使用される用語である。種々のアポトーシス経路が存在し、そのうちの幾つかは性状解析されているが、他は解明されないままである。細胞分裂とアポトーシスとの間の均衡が破れると、癌、自己免疫疾患、神経変性及び心血管疾患を含む、生死にかかわる病気が起こりかねない。

ここ数年の間に、プログラム細胞死（アポトーシス）は、多細胞生物の健康にとって細胞分裂と同様に重要であることが明らかになっている。発生又は組織修復を通じての細胞分裂及び分化の繰り返しにより、余剰の又は有害でさえある細胞が生成する。組織のホメオスタシスを維持するために、これらの細胞は、除去するか又は死滅させる必要がある。生物における細胞増殖とアポトーシスの間の繊細な相互作用は、個々の細胞が、細胞周期において分裂を受けるか、停止するか、又はプログラム細胞死に向かうかを決定する、複雑な分子的均衡に反映されている。

細胞増殖の調節異常、又は適切な細胞死の欠乏は、広範囲にわたる臨床上の意義を持つ。このような調節異常に関係している幾つかの疾患は、過剰増殖、炎症、組織の改造及び修復を伴う。このカテゴリーにおける普通の適応症は、癌、再狭窄、新生内膜過形成、脈管形成、子宮内膜症、リンパ増殖性疾患、移植関連病態（移植片拒絶）、ポリープ症、組織改造の症例における神経機能の喪失などを含む。このような細胞は、細胞分裂の正常な調節制御を失い、また適切な細胞死を受け損なう場合がある。

アポトーシスが、ほとんどのタイプの増殖性、腫瘍性疾患において阻害されるか又は遅延させられるため、アポトーシスの誘導は、癌の処置のための、特に古典的な化学療法、放射線及び免疫療法に対して抵抗性を示す癌のタイプにおいて、１つの選択肢である（Apoptosis and Cancer Chemotherapy, HickmanとDive編, Blackwell Publishing, 1999）。また、自己免疫及び移植関連の疾患及び病態において、アポトーシスを誘導する化合物を、正常な細胞死プロセスを回復させるために使用することができ、そのため症候を根絶し、その疾患を直せるかもしれない。アポトーシスを誘導する化合物の更に別の適用は、再狭窄、即ち、動脈壁への血管平滑筋細胞の蓄積において、並びに細菌−及びウイルス感染細胞を根絶できなかったことにより引き起こされる持続感染において行われよう。更に、アポトーシスは、上皮細胞において、内皮細胞において、筋肉細胞において、及び細胞外マトリックスとの接触を失った他の細胞において、誘導又は再構築することができる。これらの細胞は、潜在的に他の臓器に転移増殖することができ、よって腫瘍形成、子宮内膜症などのような病態へと進展することができる。

発明の要約
式（Ｉ）のトリアゾロ−及びピラゾロ−ベンゾイミダゾールは、癌細胞において選択的にアポトーシスを誘導しており、腫瘍性及び自己免疫疾患の処置に使用することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物、このような化合物の合成法、式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物、医薬としての、及び腫瘍性及び自己免疫疾患の処置用の薬剤組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用、並びにこのような式（Ｉ）の化合物又はこれらを含む薬剤組成物を用いる腫瘍性及び自己免疫疾患の処置方法に関する。

発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒは、アリール又はヘテロアリール（場合により、
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、場合により置換されているアルケニルオキシ、場合により置換されているアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ（ここで、２個のアミノ基のそれぞれは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ−低級アルキルにより置換されている）、ヘテロシクリルカルボニルアミノ（ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している）、アミノスルホニルアミノ（ここで、２個のアミノ基のそれぞれは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ−低級アルキルにより置換されている）、ヘテロシクリルスルホニルアミノ（ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している）、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ（ここで、アルキルは、場合により置換されているフェニル、グアニジル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、場合により置換されているフェノキシ、アルキルメルカプト及び場合により置換されているアミノから選択される１個又は２個の置換基によって、場合により置換されている）；低級アルケニルカルボニルアミノ（ここで、アルケニルは、場合により、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ及び場合により置換されているアミノから選択される１個又は２個の置換基により置換されている）；アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ（ここで、窒素原子は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル及び低級アルキルカルボニルから選択される１個若しくは２個の置換基により置換されているか、あるいは窒素上の２個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している）
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、
低級アルキルメルカプト、場合により置換されているフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、場合により置換されているフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、場合により置換されているフェニルスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロゲン、及びニトロ
から独立に選択される４個以下の置換基により置換されており；そして
ここで、２個の近接した置換基は、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって、５員又は６員の炭素環又は複素環を形成することができる）を表し；
Ｘは、結合；酸素；Ｃ＝Ｙ基（ここで、Ｙは、酸素、窒素（ヒドロキシ、アルコキシ又は場合により置換されているアミノにより置換されている）を表す）；−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）_n−若しくは−（Ｃ＝Ｏ）_n−ＣＨ＝ＣＨ−基（ここで、ｎは、０又は１である）；又はＣＲ⁷Ｒ⁸基を表し；
Ｑは、Ｎ又はＣＲ⁹を表し；
Ｒ¹は、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹又はＯＲ¹²基を表し；
Ｒ²は、水素、低級アルキル又はアミノを表し；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルコキシ、
アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ（ここで、各場合に、窒素原子は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル及び低級アルキルカルボニルから選択される１個若しくは２個の置換基により置換されているか、あるいは窒素上の２個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している）、
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、
低級アルキルメルカプト、場合により置換されているフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、場合により置換されているフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、場合により置換されているフェニルスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロゲン、又はニトロを表すか、あるいは
Ｒ³とＲ⁴、Ｒ⁴とＲ⁵、又はＲ⁵とＲ⁶は、フェニル環の原子と一緒になって、５員又は６員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ⁷は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、場合により置換されているフェニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシを表し；
Ｒ⁸は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルケニルオキシを表すか；あるいは
Ｒ⁷とＲ⁸は、これらが結合している炭素と一緒になって、５員又は６員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ⁹は、水素、低級アルキル又はアミノを表し；
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、又は低級アルキルカルボニル（ここで、低級アルキルは、場合により、アリール、場合により置換されているアミノ、アルコキシ及びアリールオキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されている）を表すか；あるいは
Ｒ¹⁰とＲ¹¹は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ¹²は、水素、低級アルキル、アシル又はアミノカルボニル（ここで、アミノは、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている）である］で示される化合物、その互変異性体及び塩に関する。

本明細書に前述及び後述されるのに使用される一般用語は、特に断りない限り、本開示の枠の中で、好ましくは以下の意味を有する：

接頭辞の「低級」は、最大７個以下、特に最大４個以下の炭素原子を有する基を意味し、そして問題の基は、線状であるか、又は単分岐若しくは多分岐である分岐状のいずれかである。

化合物、塩などに複数形が使用される場合、これは単一の化合物、塩などをも意味すると解釈される。

二重結合は、原則としてＥ−又はＺ−立体配置を持つことができる。よって本発明の化合物は、異性体混合物又は単一異性体として存在してよい。特定されていないならば、両方の異性形が意図される。

任意の不斉炭素原子は、（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−立体配置で、好ましくは（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体配置で存在してよい。よって本化合物は、異性体の混合物として、又は純粋な異性体として、好ましくはエナンチオマーとして純粋なジアステレオマーとして存在してよい。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の可能性ある互変異性体に関する。

アルキルは、１〜１２個、好ましくは１〜７個の炭素原子を持ち、そして線状であるか又は分岐している。アルキルは、好ましくは低級アルキルである。

低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を持ち、そしてブチル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピルなど）、エチル又はメチルである。好ましくは低級アルキルは、メチル又はエチルである。

シクロアルキルは、好ましくは３〜７個の環炭素原子を持ち、そして非置換であっても、又は例えば、低級アルキル若しくは低級アルコキシによって置換されていてもよい。シクロアルキルは、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、又はメチルシクロペンチルである。

アリールは、フェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルのような、５〜１０個の炭素原子の単環又は二環式の縮合環芳香族基、あるいはまた、インダニル、ジヒドロ−又はテトラヒドロナフチルのような、フェニル基を含む部分飽和の二環式縮合環を表す。

場合により置換されているフェニルにおいて、置換基は、好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ、又はニトロである。

ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族基を表し、そして単環又は二環式である。単環式ヘテロアリールは、窒素、硫黄及び酸素から選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール基を含む。二環式ヘテロアリールは、９員又は１０員縮合環ヘテロアリール基を含む。ヘテロアリールの例は、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、このような単環式ヘテロアリール基のベンゾ縮合誘導体（インドリル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾフリルなど）、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はプリニルを含む。

場合により置換されているヘテロアリールにおいて、置換基は、好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、アミノ（場合により、低級アルキル、低級アルケニル及びアルキルカルボニルから選択される１個又は２個の置換基によって置換されている）、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ、又はニトロである。

アルケニルは、１個以上、例えば、２個又は３個の二重結合を含み、そして好ましくは、１−若しくは２−ブテニル、１−プロペニル、アリル又はビニルのような、低級アルケニルである。

アルキニルは、好ましくは、プロパルギル又はアセチレニルのような、低級アルキニルである。

エチレンジイルは、式（Ｉ）と同義の、Ｒとメチレンとに結合したビニル基を表す。Ｒへの結合とメチレンへの結合とは、ビニル基のジェミナル位にあっても、又はビシナル位にあってもよい。

場合により置換されているアルケニル又はアルキニルにおいて、置換基は、好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ又はジ（低級アルキル）アミノであり、そしてアルケニル若しくはアルキニルの飽和炭素原子と、又はアルケニルの不飽和炭素原子と結合している。

ヘテロシクリルは、好ましくは飽和の、部分飽和の、又は不飽和の、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、４〜１０個の原子を含む単環式又は二環式の環を表し、そしてこれは、特に断りない限り、炭素又は窒素結合されていてよく、そしてここで、環窒素原子は、場合により、低級アルキル、アミノ−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル及びアシルから選択される基によって置換されていてもよく、そして環炭素原子は、低級アルキル、アミノ−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソにより置換されていてもよい。ヘテロシクリルの例は、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル及びテトラヒドロピラニルである。

アシルは、例えば、アルキルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アリールカルボニル、アリール−低級アルキルカルボニル、又はヘテロアリールカルボニルを表す。低級アシルは、好ましくは低級アルキルカルボニル、特にプロピオニル又はアセチルである。

ヒドロキシアルキルは、特にヒドロキシ−低級アルキル、好ましくはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル又は２−ヒドロキシ−２−プロピルである。

シアノアルキルは、好ましくはシアノメチル及びシアノエチルを表す。

ハロアルキルは、好ましくはフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル、３，３，３−トリフルオロエチル又はペンタフルオロエチルである。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

低級アルコキシは、特にメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシである。

アリールアルキルは、前記と同義のアリール及びアルキルを含み、そして例えば、ベンジル、１−フェネチル又は２−フェネチルである。

ヘテロアリールアルキルは、前記と同義のヘテロアリール及びアルキルを含み、そして例えば、２−、３−若しくは４−ピリジルメチル、１−若しくは２−ピロリルメチル、１−ピラゾリルメチル、１−イミダゾリルメチル、２−（１−イミダゾリル）エチル又は３−（１−イミダゾリル）プロピルである。

アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって５員又は６員の炭素環又は複素環を形成することができる２個の近接した置換基は、例えば、プロピレン、１−若しくは２−オキソプロピレン、１−若しくは２−オキサプロピレン、１−オキサプロピリデン、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、１−若しくは２−アザプロピレン、１−若しくは２−アザプロピリデン、１，２−若しくは１，３−ジアザプロピリデン、１，３−ジアザ−２−オキソプロピレン、１，２，３−トリアザプロピレン、ブチレン、１−若しくは２−オキサブチレン、エチレンジオキシ、１−若しくは２−アザブチレン、又は１−若しくは２−アザブタジエニリデン、あるいは本明細書に前記と同義の更に別の置換基を持つこのような基である。

結合している炭素原子と一緒になって置換基Ｒ⁷及びＲ⁸により形成される、５員又は６員の炭素環又は複素環は、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、１個若しくは好ましくは２個の炭素原子が酸素により置き換えられているこのような環、又は１個の炭素原子が酸素により、かつもう１個が窒素により置き換えられているこのような環であり、そして場合により、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルコキシ−低級アルキルにより更に置換されている。好ましい例は、カルボニル基とエチレングリコール又はモノアルキル化グリセリンから形成される環状アセタール、即ち、置換基Ｒ⁷及びＲ⁸が一緒に、１，２−エチレンジオキシ又は３−アルコキシプロピレン−１，２−ジオキシを表す環である。

置換アミノにおいて、置換基は、好ましくは置換基Ｒ⁵及びＲ⁶として言及されているものである。詳細には、置換アミノは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合により置換されているアリールアミノ、場合により置換されているアリールアルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ又は場合により置換されているアミノカルボニルアミノである。

Ｘが、Ｃ＝Ｙ基（ここで、Ｙは、ヒドロキシにより置換されている窒素を表す）を表すとき、これは、オキシム官能基に対応する。オキシム及び対応するオキシムアルキルエーテル（アルコキシにより置換されている窒素）は、Ｅ又はＺ形で、又は異性体の混合物として存在することができる。Ｙが、場合により置換されているアミノにより置換されている窒素を表す基において、この基は、場合により置換されているヒドラゾン官能基に対応する。置換基は、上の置換アミノについて考慮されるもの、詳細にはアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合により置換されているアリールアミノ又は場合により置換されているアラルキルアミノである。

Ｒ¹が、ＯＲ¹²を表し、そしてＲ¹²が、水素であるとき、式（Ｉ）の化合物は、大部分又は専ら互変異性体、詳細には、５員環とＲ¹（ＯＨを意味する）をつなぐ単結合が、酸素への二重結合であり、かつＱとＲ¹につながる位置との間の５員環中の二重結合が、単結合であり、かつＱ（Ｎ又はＣＲ⁹を意味する）が、もう１個の水素原子を有する互変異性体の形で存在する。Ｒ¹が、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹を表し、そしてＲ¹⁰及びＲ¹¹の一方又はＲ¹⁰及びＲ¹¹両方が、水素であるとき、式（Ｉ）の化合物は、ある程度互変異性体、詳細には、５員環とＲ¹（ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹を意味する）をつなぐ単結合が、窒素への二重結合であり、かつＱとＲ¹につながる位置との間の５員環中の二重結合が、単結合であり、かつＱ（Ｎ又はＣＲ⁹を意味する）が、もう１個の水素原子を有する互変異性体の形で存在する。

塩は、特に式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩である。

このような塩は、例えば、好ましくは有機又は無機酸との、塩基性窒素原子を持つ式（Ｉ）の化合物からの酸付加塩として、特に薬剤学的に許容しうる塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、ハロゲン酸（塩酸など）、硫酸、又はリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸又はスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸（グルタミン酸又はアスパラギン酸など）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−若しくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−若しくは４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−若しくはＮ−プロピル−スルファミン酸、又は他の有機プロトン酸（アスコルビン酸など）である。

単離又は精製を目的として、薬剤学的に許容できない塩、例えば、ピクリン酸塩又は過塩素酸塩を使用することも可能である。治療上の使用には、薬剤学的に許容しうる塩又は遊離化合物だけが利用され（該当すれば製剤の形で）、よってこれらが好ましい。

遊離形の新規な化合物と、その塩（例えば、新規な化合物の精製又は同定における、中間体として使用することができる塩を含む）の形のこれらとの間の密接な関係から考えると、本明細書に前述及び後述の遊離化合物に対する任意の参照は、適宜及び便宜上、対応する塩も参照するものとして理解すべきである。

式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物体内で分解されることにより式（Ｉ）の化合物を与える、プロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルを含む。

式（Ｉ）の化合物は、有用な薬理学的性質を有する。本発明はまた、医薬として使用するための、本明細書に前記されるのと同義の式（Ｉ）の化合物に関する。

腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導する本発明の化合物の効力は、以下のとおり証明することができる：

緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）をトランスフェクトした適切な腫瘍細胞株の相対蛍光活性を、WO 99/35493に記載される方法を用いて、本発明の化合物及び標準腫瘍薬の存在下で測定する。適切な腫瘍細胞株は、Ａ２０．２Ｊ［ＢＡＬＢ／ｃ Ｂ細胞リンパ腫］、ＰＢ−３ｃ［ＤＢＡ／２マウスの骨髄から単離されたＩＬ−３依存性の非腫瘍原性肥満細胞株］、ジャーカット（Jurkat）［ヒト急性Ｔ細胞白血病細胞株］、Ｋ５６２［ヒト慢性骨髄性白血病細胞株］、ＨＬ６０［ヒト急性前骨髄球性白血病細胞株］、ラモス（Ramos）及びラジ（Raji）［ヒトＢ細胞リンパ腫細胞株］、Ｈ９及びＨｕｔ７８［ヒトＴ細胞リンパ腫細胞株］、ヒーラ（HeLa）及びＫＢ［ヒト扁平上皮細胞癌細胞株］、ＭＣＦ７、ＳＫ−ＢＲ−３、ＰＣ３、ＨＢＬ−１００、ＳＷ４８０、Ｈ４６０及びＨ１７９２［ヒト腺癌細胞株］並びにＨＴ−１０８０［ヒト線維肉腫細胞株］である。

比較用化合物として好ましい標準薬は、ａ）〜ｆ）である：ａ）５−フルオロウラシル（ＩＣＮ）、ゲムシタビンＨＣｌ（ジェムザール（Gemzar）（登録商標）、イーライ・リリー（Eli Lilly））のような代謝拮抗物質、ｂ）オキサリプラチン（エロキサンチン（Eloxantin）（登録商標）、サノフィ・サンテラボ（Sanofi-Synthelabo））、ダカルバジン（デチメダック（Detimedac）（登録商標）、メダック（Medac））、シクロホスファミド（エンドキサン（Endoxan）（登録商標）、アスタ（Asta））及びカルボプラチン（パラプラチン（Paraplatin）（登録商標）、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ（Bristol-Meyers Squibb））のようなアルキル化剤、ｃ）ビノレルビン（ナベルビン（Navelbine）（登録商標）、ロバファーム（Robapharm））、ビンブラスチン（ベルベ（Velbe）（登録商標）、イーライ・リリー）、ドセタキセル（タキソテール（Taxotere）（登録商標）、アベンティス（Aventis））のような細胞周期阻害剤、ｄ）ドキソルビシンＨＣｌ（アドリブラスチン（Adriblastin）（登録商標）、ファルマシア−アップジョン（Pharmacia-Upjohn））、ブレオマイシン（アスタ−メディカ（Asta-Medica））、イリノテカン（カンプト（Campto）（登録商標）、アベンティス）、リン酸エトポシド（エトポフォス（Epotophos）（登録商標）、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ）、トポテカンＨＣｌ（ハイカムチン（Hycamtin）（登録商標）、グラクソ・スミス・クライン（GlaxoSmithKline））のようなＤＮＡ破壊物質（トポ−イソメラーゼ阻害剤、インターカレーター、鎖切断物質）、ｅ）これらの混合物、ｆ）メシル酸イマチニブ（グリベック（Gleevec）（登録商標）、ノバルティス（Novartis））、デキサメタゾン、酢酸ミリスチン酸ホルボール、シクロスポリンＡ、ケルセチン、タモキシフェン（アレクシス社（Alexis Corporation）、スイス）などの、カスパーゼ活性修飾物質、細胞死受容体のアゴニスト及びアンタゴニスト；ヌクレアーゼ、ホスファターゼ及びキナーゼの修飾物質のような、シグナルトランスダクション経路を妨げる化合物。

アポトーシスは、一次スクリーンでは蛍光プレートリーダーを用いて求め、次に二次スクリーンではＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞走査）を用いて求める。実質的な細胞傷害性副作用を持たないアポトーシスを引き起こす化合物は、以下の確立した測定法の組合せを用いて更なる試験及び特性決定のために選択する：
Ａ）アポトーシスの特質である、核形態学及びＤＮＡ断片化に関する情報を与える、ヘキスト（Hoechst）３３３４２染料による核染色。Ｂ）細胞の代謝活性を測定するＭＴＳ増殖測定法。生存細胞は、代謝的に活性であるが、一方呼吸鎖が損傷した細胞は、この試験において活性の低下を示す。Ｃ）原形質膜の外側の脂質二重層のホスファチジルセリン含量を反映する、アネキシンＶ結合測定法。この事象は、アポトーシスの初期の特質と考えられる。Ｄ）細胞周期の種々の相の間の分布の変化を示す、細胞周期分布に関するＰＩ染色。細胞周期の停止点を求めることができる。Ｅ）ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）を取り込むことによるＤＮＡ合成をモニターする増殖測定法。生長／増殖に及ぼす阻害作用は、直接求めることができる。Ｆ）システインプロテイナーゼ依存性、カスパーゼ依存性は、それぞれ特異的阻害剤を用いることにより求める。これにより、機序に特異的プロテアーゼが関与する可能性に関する情報が得られる。Ｇ）蛍光カチオン性染料により検出することができるミトコンドリア膜電位。アポトーシス細胞では、ミトコンドリア膜電位が消散し、そして次に染料の蛍光活性が変化する。

これらの試験に基づき、本発明の式（Ｉ）の化合物は、特に腫瘍性疾患及び自己免疫疾患に対して、治療効果を示す。詳細には、本発明の化合物は、悪性腫瘍、例えば、上皮性腫瘍、扁平上皮細胞腫瘍、基底細胞腫瘍、移行上皮乳頭腫及び癌、腺腫及び腺癌、付属器及び皮膚付属器腫瘍、粘液類表皮腫、嚢腫、粘液性及び漿液性腫瘍、管状、小葉及び髄様腫瘍、腺房細胞腫瘍、複合上皮腫瘍、特殊性腺腫瘍、傍神経節腫及びグロムス腫瘍、母斑及び黒色腫、軟部組織腫瘍及び肉腫、線維腫、粘液腫、脂肪腫、筋腫、複合混合腫及び間質性腫瘍、線維上皮腫、滑液様腫瘍、中皮腫、胚細胞腫瘍、栄養膜腫瘍、中腎腫、血管腫瘍、リンパ管腫瘍、骨性及び軟骨性腫瘍、巨細胞腫、種々雑多な骨腫瘍、歯原性腫瘍、神経膠腫、神経上皮性腫瘍、髄膜腫、神経鞘腫瘍、顆粒細胞腫及び蜂窩性軟部肉腫、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、他のリンパ網内系腫瘍、形質細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、免疫増殖性疾患、白血病、種々雑多な骨髄増殖性疾患、リンパ増殖性疾患及び骨髄異形成症候群に対して活性である。

本発明の化合物は、同様に、自己免疫疾患に対して、例えば、全身性、円板状及び亜急性皮膚エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、抗リン脂質症候群、ＣＲＥＳＴ症候群、進行性全身性硬化症、混合型結合組織病（シャープ（Sharp）症候群）、ライター（Reiter's）症候群、若年性関節炎、寒冷凝集素症、本態性混合型クリオグロブリン血症、リウマチ熱、強直性脊椎炎、慢性多発関節炎、重症筋無力症、多発性硬化症、慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー、ギラン・バレー（Guillan-Barre）症候群、皮膚筋炎／多発筋炎、自己免疫性溶血性貧血、血小板減少性紫斑病、好中球減少症、Ｉ型糖尿病、甲状腺炎（橋本病及びグレーヴズ（Graves'）病を含む）、アジソン（Addison's）病、多内分泌腺症候群、天疱瘡（尋常性、落葉状、皮脂様及び増殖性）、水疱性及び瘢痕性類天疱瘡、妊娠性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、線状ＩｇＡ疾患、硬化性萎縮性苔癬、デューリング（Duhring）病、尋常性乾癬、滴状、全身型膿疱性及び限局型膿疱性乾癬、白斑、円形脱毛症、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、全ての型の糸球体腎炎、肺出血（グッドパスチャー（Goodpasture）症候群）、ＩｇＡ腎症、悪性貧血及び自己免疫性胃炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン（Crohn）病を含む）、ベーチェット（Behcet's）病、セリアックスプルー病、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性心筋炎、精巣肉様腫、精巣炎を伴わない精子形成欠如、特発性及び続発性肺線維症、自己免疫性病因の可能性のある炎症性疾患［壊疽性膿皮症、紅色苔癬、サルコイドーシス（ロフグレン（Loefgren）及び皮膚／皮下型を含む）、環状肉芽腫、アレルギー性Ｉ型及びIV型免疫反応、気管支喘息、花粉症、アトピー性、接触性及び空気伝染性皮膚炎、大血管脈管炎（巨細胞及び高安動脈炎）、中型血管脈管炎（結節性多発性動脈炎、川崎病）、小血管脈管炎（ウェゲナー（Wegener's）肉芽腫症、チャーグ・ストラウス（Churg Strauss）症候群、顕微鏡的多発性血管炎、ヘノッホ・シェーンライン（Henoch-Schoenlein）紫斑病、本態性クリオグロブリン血性脈管炎、皮膚白血球破砕性血管炎）、過敏性症候群、中毒性表皮壊死症（スチーブンス・ジョンソン（Stevens-Johnson）症候群、多形性紅斑）など］、薬物の副作用による疾患、Ｉ〜VI型（クームス（Coombs）分類）の免疫型の反応による全ての型の皮膚、臓器特異的及び全身性作用、全ての臓器（皮膚、心臓、腎臓、骨髄、眼、肝臓、脾臓、肺、筋肉、中枢及び末梢神経系、結合組織、骨、血管及びリンパ管、泌尿生殖器系、耳、軟骨、一次及び二次リンパ系（骨髄を含む）、リンパ節、胸腺、胃腸管（中咽頭、食道、胃、小腸、結腸、及び直腸；単細胞レベル及び下部構造に至るまでの上述の臓器の一部、例えば、幹細胞を含む）に関連する、急性及び慢性移植片対宿主病及び宿主対移植片病のような、移植関連病態に対して活性である。

式（Ｉ）の化合物は、単独で、又は１つ以上の他の治療剤と組合せて投与することができるが、可能な併用療法は、固定した組合せの剤形をとるか、又は本発明の化合物と１つ以上の他の治療剤とを交互に投与するか、若しくは相互に独立に投与するか、又は固定した組合せと１つ以上の他の治療剤とを併用投与するかである。式（Ｉ）の化合物は、更に又は加えて、特に腫瘍治療には化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的介入、又はこれらの組合せと併用して投与することができる。長期療法は、上述のように、他の治療方策に照らして、アジュバント療法と同等に可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の、又は更には例えばリスクのある患者における化学的予防治療後の、患者の状態を維持するための処置である。特に好ましいのは、放射線療法と組合せた式（Ｉ）の化合物の使用である。

可能な組合せのための治療剤は、特に１つ以上の細胞増殖抑制性又は細胞傷害性化合物、例えば、インダルビシン（indarubicin）、シタラビン、インターフェロン、ヒドロキシ尿素、ビスルファン（bisulfan）、又はポリアミン生合成の阻害剤、プロテインキナーゼの（特にプロテインキナーゼＣのような、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの、又は上皮成長因子受容体チロシンキナーゼのような、チロシンプロテインキナーゼの）阻害剤、サイトカイン、ＴＧＦ−β又はＩＦＮ−βのような負の成長調節因子、アロマターゼ阻害剤、古典的細胞増殖抑制剤、ＳＨ２ドメインとリン酸化タンパク質との相互作用の阻害剤、Ｂｃｌ−２の阻害剤、並びにＢａｘ、Ｂｉｄ、Ｂａｄ、Ｂｉｍ、Ｎｉｐ３及びＢＨ３のみタンパク質のようなＢｃｌ−２ファミリーメンバーの調節物質を含む群から選択される１つ又は幾つかの化学療法剤である。

本発明の化合物は、ヒトの（予防的及び好ましくは治療的）管理のためだけでなく、他の温血動物の（例えば、商業的に有用な動物、例えば、マウス、ウサギ若しくはラット、又はモルモットのような齧歯類の）処置にも役立つ。このような化合物はまた、他の化合物との比較を許す上述の試験系において標準品として使用することができる。

本明細書に後述の式（Ｉ）の好ましい化合物の群には、本明細書に前述の一般的な定義からの置換基の定義を、例えば、更に具体的な定義で、又は特に好ましいと特徴づけられた定義で、より一般的な定義を置換するために、合理的に使用することができる。

詳細には、本発明は式（Ｉ）［式中、
Ｒは、アリール又はヘテロアリール（場合により、
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、場合により置換されているアルケニルオキシ、場合により置換されているアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ（ここで、２個のアミノ基のそれぞれは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ−低級アルキルにより置換されている）、ヘテロシクリルカルボニルアミノ（ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している）、アミノスルホニルアミノ（ここで、２個のアミノ基のそれぞれは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ−低級アルキルにより置換されている）、ヘテロシクリルスルホニルアミノ（ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している）、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ（ここで、アルキルは、場合により置換されているフェニル、グアニジル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、場合により置換されているフェノキシ、アルキルメルカプト及び場合により置換されているアミノから選択される１個又は２個の置換基によって、場合により置換されている）；低級アルケニルカルボニルアミノ（ここで、アルケニルは、場合により、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ及び場合により置換されているアミノから選択される１個又は２個の置換基により置換されている）；アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ（ここで、窒素原子は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル及び低級アルキルカルボニルから選択される１個若しくは２個の置換基により置換されているか、あるいは窒素上の２個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している）
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、
低級アルキルメルカプト、場合により置換されているフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、場合により置換されているフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、場合により置換されているフェニルスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロゲン、及びニトロ
から独立に選択される４個以下の置換基により置換されており；そして
ここで、２個の近接した置換基は、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって、５員又は６員の炭素環又は複素環を形成することができる）を表し；
Ｘは、結合；酸素；Ｃ＝Ｙ基（ここで、Ｙは、酸素、窒素（ヒドロキシ、アルコキシ又は場合により置換されているアミノにより置換されている）を表す）；−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）_n−若しくは−（Ｃ＝Ｏ）_n−ＣＨ＝ＣＨ−基（ここで、ｎは、０又は１である）；又はＣＲ⁷Ｒ⁸基を表し；
Ｑは、Ｎ又はＣＲ⁹を表し；
Ｒ¹は、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹又はＯＲ¹²基を表し；
Ｒ²は、水素、低級アルキル又はアミノを表し；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルコキシ、
アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ（ここで、各場合に、窒素原子は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル及び低級アルキルカルボニルから選択される１個若しくは２個の置換基により置換されているか、あるいは窒素上の２個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している）、
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、
低級アルキルメルカプト、場合により置換されているフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、場合により置換されているフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、場合により置換されているフェニルスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロゲン、又はニトロを表すか、あるいは
Ｒ³とＲ⁴、Ｒ⁴とＲ⁵、又はＲ⁵とＲ⁶は、フェニル環の原子と一緒になって、５員又は６員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ⁷は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、場合により置換されているフェニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシを表し；
Ｒ⁸は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルケニルオキシを表すか；あるいは
Ｒ⁷とＲ⁸は、これらが結合している炭素と一緒になって、５員又は６員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ⁹は、水素、低級アルキル又はアミノを表し；
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、又は低級アルキルカルボニル（ここで、低級アルキルは、場合により、アリール、場合により置換されているアミノ、アルコキシ及びアリールオキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されている）を表すか；あるいは
Ｒ¹⁰とＲ¹¹は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ¹²は、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、その互変異性体及び塩に関する。

更に詳細には、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒは、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、ベンゾイソオキサゾリル（それぞれ場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、場合により置換されているアルケニルオキシ、場合により置換されているアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ（ここで、２個のアミノ基のそれぞれは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ−低級アルキルにより置換されている）、ヘテロシクリルカルボニルアミノ（ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している）、アミノスルホニルアミノ（ここで、２個のアミノ基のそれぞれは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ−低級アルキルにより置換されている）、ヘテロシクリルスルホニルアミノ（ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している）、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ（ここで、アルキルは、場合により置換されているフェニル、グアニジル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、場合により置換されているフェノキシ、アルキルメルカプト及び場合により置換されているアミノから選択される１個又は２個の置換基によって、場合により置換されている）；低級アルケニルカルボニルアミノ（ここで、アルケニルは、場合により、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ及び場合により置換されているアミノから選択される１個又は２個の置換基により置換されている）；アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ（ここで、窒素原子は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル及び低級アルキルカルボニルから選択される１個若しくは２個の置換基により置換されているか、あるいは窒素上の２個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している）
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、ハロゲン、及びニトロ
から独立に選択される４個以下の置換基により置換されており；そして
ここで、２個の近接した置換基は、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって、５員又は６員の炭素環又は複素環を形成することができる）を表し；
Ｘは、酸素；Ｃ＝Ｙ基（ここで、Ｙは、酸素、窒素（ヒドロキシ、アルコキシ又は場合により置換されているアミノにより置換されている）を表す）；又は−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）_n−若しくは−（Ｃ＝Ｏ）_n−ＣＨ＝ＣＨ−基（ここで、ｎは、０又は１である）を表し；
Ｑは、Ｎ又はＣＲ⁹を表し；
Ｒ¹は、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹又はＯＲ¹²基を表し；
Ｒ²は、水素、低級アルキル又はアミノを表し；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルコキシ、
アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ（ここで、各場合に、窒素原子は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル及び低級アルキルカルボニルから選択される１個若しくは２個の置換基により置換されているか、あるいは窒素上の２個の置換基は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成している）、
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、場合により置換されているフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、
低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、ハロゲン、又はニトロを表すか、あるいは
Ｒ³とＲ⁴、Ｒ⁴とＲ⁵、又はＲ⁵とＲ⁶は、一緒になってメチレンジオキシを表し；
Ｒ⁹は、水素を表し；
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、又は低級アルキルカルボニル（ここで、低級アルキルは、場合により、アリール、場合により置換されているアミノ、アルコキシ及びアリールオキシから選択される１個又は２個の置換基により置換されている）を表すか；あるいは
Ｒ¹⁰とＲ¹¹は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ¹²は、水素である］で示される化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩に関する。

好ましくは、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒは、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、ベンゾイソオキサゾリル（場合により、アルキル、ハロ−低級アルキル、フェニル、場合により置換されているヘテロアリール、低級アルコキシ、場合により置換されているアルケニルオキシ、場合により置換されているアルキニルオキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ（ここで、２個のアミノ基のそれぞれは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ−低級アルキルにより置換されている）、ヘテロシクリルカルボニルアミノ（ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している）、アミノスルホニルアミノ（ここで、２個のアミノ基のそれぞれは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ−低級アルキルにより置換されている）、ヘテロシクリルスルホニルアミノ（ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している）、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ（ここで、アルキルは、場合により、アルコキシ又は場合により置換されているアミノにより置換されている）；低級アルケニルカルボニルアミノ（ここで、アルケニルは、場合により、アルコキシ又は場合により置換されているアミノにより置換されている）；低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル及びハロゲン
から独立に選択される４個以下の置換基により置換されており；そして
ここで、２個の近接した置換基は、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって、５員又は６員の炭素環又は複素環を形成することができる）を表し；
Ｘは、酸素又はＣ＝Ｙ基（ここで、Ｙは、酸素を表す）を表し；
Ｑは、Ｎ又はＣＲ⁹を表し；
Ｒ¹は、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹又はＯＲ¹²基を表し；
Ｒ²は、水素、低級アルキル又はアミノを表し；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンを表し；
Ｒ⁹は、水素を表し；
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、相互に独立に、水素、シアノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル又は低級アルキルカルボニルを表し；
Ｒ¹²は、水素である］で示される化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩に関する。

更に好ましくは、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒは、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル（それぞれ場合により、
アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、低級アルコキシ、場合により置換されているアルケニルオキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ（ここで、２個のアミノ基のそれぞれは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ−低級アルキルにより置換されている）、ヘテロシクリルカルボニルアミノ（ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合している）、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル及びハロゲン
から独立に選択される４個以下の置換基により置換されており；そして
ここで、２個の近接した置換基は、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって、５員又は６員の炭素環又は複素環を形成することができる）を表し；
Ｘは、酸素又はＣ＝Ｙ基（ここで、Ｙは、酸素を表す）を表し；
Ｑは、Ｎ又はＣＲ⁹を表し；
Ｒ¹は、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹基を表し；
Ｒ²は、水素を表し；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンを表し；
Ｒ⁹は、水素を表し；
Ｒ¹⁰は、水素、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル又は低級アルキルカルボニルを表し；
Ｒ¹¹は、水素を表す］で示される化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩に関する。

最も好ましくは、本発明は、医薬として使用するための、実施例の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩、特に実施例１、２、３、４、５、６、１１、１２、１４、１５、１６、１７及び１８の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩に関する。

特に、本発明は、腫瘍性疾患、自己免疫疾患、移植関連病態及び／又は変性疾患の処置用の薬剤組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物、このような化合物のプロドラッグ又は薬剤学的に許容しうる塩の使用に関する。

更に、本発明は、腫瘍性疾患、自己免疫疾患、移植関連病態及び／又は変性疾患の処置方法であって、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ又は薬剤学的に許容しうる塩（ここで、ラジカル及び記号は、上記と同義である）を、該疾患に対して有効な量で、このような処置を必要とする温血動物に投与することを特徴とする方法を提供する。

調製の方法
本発明の化合物は、これまでは本発明の新しい化合物のために適用されていないが、それ自体既知の方法により、詳細には、式（II）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物又は官能基が保護型であるその誘導体及び／又はその塩を、式（III）：

［式中、Ｒは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＺは、求核性脱離基である］で示されるハロゲン化物でアルキル化し；
式（Ｉ）の化合物の保護誘導体中の任意の保護基を脱離し；そして
必要であれば、得られる式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換するか、式（Ｉ）の遊離化合物を塩に変換するか、得られる式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物又は別の塩に変換するか、かつ／あるいは式（Ｉ）の異性化合物の混合物を個々の異性体に分離することを特徴とする方法により調製することができる。

式（III）のアルキル化剤中の適切な求核性脱離基Ｚは、例えば、ハロゲン化物、例えば、塩化物、臭化物若しくはヨウ化物、又はスルホナート類、例えば、芳香族スルホン酸エステル（ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート又はｐ−ニトロベンゼンスルホナートなど）、またメタンスルホナート若しくはトリフルオロメタンスルホナートである。また他の通常の脱離基、例えば、アンモニウム塩、アジド、ジアゾニウム塩、ジ（ｐ−トルエンスルホニル）アミン、硝酸塩（硝酸エステル）、オキソニウム塩、スルホニウム塩、又はホスホニウム塩が考えられる。

式（III）のアルキル化剤での式（II）の化合物のアルキル化は、それ自体既知のやり方で、通常は適切な極性又は両性非プロトン性溶媒の存在下で、冷却又は加熱しながら、例えば、約−３０℃〜約＋１５０℃、特に約０℃〜室温の温度範囲で遂行される。場合により、適切な塩基、詳細にはトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような第３級アミン塩基、あるいは無機塩基性塩、例えば、炭酸カリウム又はナトリウムが加えられる。

１個以上の他の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ又はアミノを、式（II）又は（III）の化合物において保護するか、又は保護する必要があるならば（これらを反応に関与させてはならないため）、これらは、アミド、詳細にはペプチド化合物、セファロスポリン、ペニシリン、核酸誘導体及び糖の合成に通常適用されるような保護基である。

保護基は、前駆体中に既に存在していてもよく、関係する官能基を好ましくない二次反応（アルキル化、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、及び類似の反応など）から保護しなくてはならない。これらが、典型的には加溶媒分解、還元、光分解又は更に酵素活性により、例えば、生理条件と類似の条件下で、容易に、即ち、望まれていない二次反応を伴わずに除去に役立つこと、及びこれらが最終生成物には存在しないことは、保護基の特徴を示している。専門家であれば、どの保護基が、本明細書に前述及び後述の反応に適しているかを知っているか、又は容易に確立することができる。

このような保護基によるこのような官能基の保護、保護基自体、及びその除去反応は、例えば、ペプチド合成のための標準的参考書に、並びにJ.F.W. McOmie, 「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」, Plenum Press, LondonとNew York 1973、「Methoden der organischen Chemie」（有機化学の方法（Methods of organic chemistry））, Houben-Weyl, 第4版, 15/1巻, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、及びT.W. Greene, 「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」, Wiley, New Yorkのような保護基に関する専門書に記載されている。

Ｘが結合であり、そしてＲがヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物の調製には、他の製造法が考えられる。例えば、Ｘが結合であり、そしてＲが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ₂、即ち、ヒドラジドである、式（Ｉ）の化合物は、オルトエステル、及びアミジン又はアシル化剤との反応と、これに続く脱水によって変換することにより、Ｒが５−置換１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基である、対応する化合物が得られる。Ｒが−Ｃ（ＮＨ₂）＝Ｎ−ＯＨ、即ち、ヒドロキサム酸アミドであるとき、対応する反応によって、５−置換１，２，４−オキサジアゾール−３−イル官能基であるＲ基が得られる。Ｒが−Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨ、即ち、アミジンであるとき、１，３−ジケトンとの反応によって、４，６−二置換ピリミジン−２−イル官能基が得られる。他の複素環は、類似の反応で生成することができる。

必要に応じて実施される追加の製造工程において、反応に関与してはならない出発化合物の官能基は、非保護形で存在しても、又は例えば、「保護基」の下に本明細書に上述の１個以上の保護基により保護してもよい。次に保護基は、ここに記載される方法の１つにより全体に又は部分的に除去する。

得られる式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への変換において、Ｃ＝Ｙ（ここで、Ｙは、酸素である）を意味するＸは、例えば、ＣＲ⁷Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁷は、水素又はヒドロキシであり、そしてＲ⁸は、水素である）を意味するＸに還元することができる。適切な還元剤は、当該分野において知られており、そして例えば、金属水素化物、例えば、ＬｉＡｌＨ₄、ＬｉＡｌ（ＯＣＨ₃）₃Ｈ若しくは他のアルコキシ置換水素化リチウム、ＮａＢＨ₄、又はＢＨ₃（場合により、ルイス塩基、例えば、ＡｌＣｌ₃又はＢＦ₃の存在下での）であり、あるいはまた水素及び適切な貴金属触媒での接触水素化による。触媒と反応条件の選択により、反応がアルコール段階（Ｒ⁷ヒドロキシ）で停止するか、又は完全に飽和したメチレン段階（Ｒ⁷水素）まで行くかが影響を受けよう。

ＸがＣ＝Ｙであり、そしてＹが酸素である、式（Ｉ）の化合物は、場合によりＯ置換されているヒドロキシルアミンと反応することにより、ＸがＣ＝Ｙであり、そしてＹが、ヒドロキシ又はアルコキシにより置換されている窒素である、対応する式（Ｉ）のオキシム又はオキシムエーテルを得ることができる。場合により置換されているヒドラジンとの反応により、ＸがＣ＝Ｙであり、そしてＹが、場合により置換されているアミノにより置換されている窒素である、対応する式（Ｉ）のヒドラゾンが生成する。

ＸがＣ＝Ｙであり、そしてＹが酸素である、式（Ｉ）の化合物は、酸触媒並びに場合により水結合剤（water binding agent）及び／又は水トラップ（water trap）の存在下で、適切に置換されているアルコールと反応することにより、対応するアセタール、即ち、ＸがＣＲ⁷Ｒ⁸であり、そしてＲ⁷及びＲ⁸がアルコキシを表す、式（Ｉ）の化合物が得られる。Ｒ⁷及びＲ⁸が、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキサンの一部である、式（Ｉ）の化合物は、ＸがＣ＝Ｏであり、そしてＹが酸素である、式（Ｉ）の化合物と、ポリアルコール（グリコール、プロパン−１，３−ジオール、グリセロールなど）との反応により同様に得ることができる。

Ｒ¹がアミノＮＲ¹⁰Ｒ¹¹であり、そしてＲ¹⁰及び／又はＲ¹¹が水素である、得られる式（Ｉ）の化合物は、それぞれ式：Ｒ¹⁰−Ｚ又はＲ¹¹−Ｚ（ここで、Ｚは上述されているような求核性脱離基である）の化合物で、アルキル化又はアシル化することにより、Ｒ¹⁰及び／又はＲ¹¹が水素ではない、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。好ましいアシル化条件は、高温での、典型的には約＋３０℃〜約＋１５０℃の範囲での酸無水物及び酸塩化物の使用を含む。必要ならば酸性又は塩基性触媒を利用してもよい。Ｒ¹⁰及び／又はＲ¹¹がアルキルである、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の親化合物のアルキル化により得ることができる。この変換が可能な典型的な反応条件は、強塩基（金属水素化物又は金属アルコラートなど）と式：Ｒ¹⁰−Ｚ又はＲ¹¹−Ｚの化合物との組合せを含む。

Ｒ¹がヒドロキシＯＲ¹²であり、そしてＲ¹²が水素である、得られる式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ¹²−Ｚ（ここで、Ｚは上述されているような求核性脱離基である）の化合物でアルキル化することにより、Ｒ¹²が水素ではない、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。この変換が可能な典型的な反応条件は、強塩基（金属水素化物又は金属アルコラートなど）と式：Ｒ¹²−Ｚの化合物との組合せを含む。

アリール若しくはヘテロアリール基Ｒ中、又は置換基Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵若しくはＲ⁶のうちの１個中に存在する更に別のアミノ基は、当該分野において既知の条件下で他の窒素含有置換基に変換することができる。例えば、還元条件下でアルデヒドにより、窒素のアルキル化を遂行することができる。アシル化には、対応する塩化アシル（Ｚ＝Ｃｌ）が好ましい。あるいは、酸無水物を使用することができるか、又はアシル化は、ペプチド化学においてそれ自体既知のアミド形成に使用される条件下で、遊離酸（Ｚ＝ＯＨ）により、例えば、カルボキシ基のための活性化剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなど）と共に、場合により適切な触媒又は補助試薬の存在下で、達成することができる。

Ｘ＝ＮＯＨである、式（Ｉ）の化合物は、アルキル化することにより、対応するオキシムエーテルを入手することができる。この変換を導く反応条件は、弱塩基とアルキル化剤との組合せを含む。典型的な塩基は、金属炭酸塩又は重炭酸塩を含む。

対応するアミノ基を与える、ニトロ置換アリール若しくはヘテロアリール基Ｒ中、又は置換基Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵若しくはＲ⁶のうちの１個中のニトロ基の還元は、例えば、アルコール中の鉄粉により、又は他の還元剤により行われる。

カルボキシ置換アリール若しくはヘテロアリール基Ｒ中、又は置換基Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵若しくはＲ⁶のうちの１個中のカルボキシ基は、ペプチド化学においてそれ自体既知のアミド形成に使用される条件下で、例えば、対応するアミン及びカルボキシ基のための活性化剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなど）により、場合により適切な触媒又は補助試薬の存在下で、アミド化することができる。

アリール若しくはヘテロアリール基Ｒ中、又は置換基Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵若しくはＲ⁶のうちの１個中のブロモ又はヨード置換基は、鈴木（Suzuki）反応において、好ましくは両性非プロトン性溶媒（ジメチルホルムアミドなど）中、又は極性エーテル（例えば、テトラヒドロフラン又はジメトキシエタン）中で、可溶性パラジウム（０）又は関連金属触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下で、適切なフェニルボロン酸との反応により、フェニル又はフェニル誘導体によって置き換えることができる。

塩形成性基を有する式（Ｉ）の化合物の塩は、それ自体既知のやり方で調製することができる。よって式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、酸での又は適切なアニオン交換試薬での処理によって得られる。

塩は通常、例えば、適切な塩基性物質で、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、又はアルカリ金属水酸化物、典型的には炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムで処理することにより、遊離化合物に変換することができる。

この章において言及された変換と類似の反応もまた、適切な中間体のレベルで起こりうることは強調すべきである。

本明細書に記載された全ての製造工程は、既知の反応条件下で、好ましくは具体的に言及された条件下で、溶媒又は希釈液（好ましくは使用される試薬に対して不活性であり、かつこれらを溶解できるもの）の非存在下又は通常は存在下で、触媒、縮合剤又は中和剤、例えば、イオン交換体、典型的にはカチオン交換体（例えば、Ｈ^＋形で）の非存在下又は存在下で、反応及び／又は反応物のタイプに応じて、低温、常温、又は高温で、例えば、−１００℃〜約１９０℃、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃の範囲で、例えば、−８０℃〜＋６０℃で、−２０〜＋４０℃で、室温で、又は使用される溶媒の沸点で、大気圧下、又は適宜加圧した密閉容器中で、及び／又は不活性雰囲気中で、例えば、アルゴン又は窒素下で、実施することができる。

塩は、全ての出発化合物及び一過性物質に存在することができる（これらが塩形成基を含むならば）。塩はまた、反応がそれによって妨害されないとすれば、このような化合物の反応中に存在することができる。

全ての反応段階で、存在する異性体混合物は、その個々の異性体、例えば、ジアステレオマー又はエナンチオマーに、あるいは任意の異性体の混合物、例えば、ラセミ体又はジアステレオマー混合物に分離することができる。

本発明はまた、任意の段階で一過性物質として得られる化合物から出発して、欠落した工程を実施するか、又は任意の段階で製造法を中断するか、又は反応条件下で出発物質を形成するか、又は該出発物質を反応性誘導体若しくは塩の形で使用するか、又は本発明の製造法を利用して得られる化合物を生成し、そして該化合物をその場で更に処理する形の製造方法に関する。好ましい実施態様では、好ましいものとして、詳細には特に好ましいものとして、主に好ましいものとして、及び／又は何よりも好ましいものとして、本明細書に上述される化合物へと導く出発物質から出発する。

好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、実施例に規定される製造法及び製造工程により、又はこれらと同様に調製される。

式（Ｉ）の化合物は、その塩を含めて、水和物の形で得ることができるか、又はその結晶は、例えば、結晶化に使用される溶媒を含むことができる（即ち、溶媒和物として存在することができる）。

新しい出発物質及び／又は中間体、並びにその製造方法は、同様に本発明の主題である。詳細には、本発明は、式（II）［式中、Ｑは、ＣＲ⁹を表し；Ｒ¹は、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹基を表し；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素を表し；Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、水素を表す］の出発物質；その互変異性体及び塩に関する。好ましい実施態様では、好ましい化合物を得ることができるように、出発物質が使用され、かつ反応条件が選択される。

式（II）及び（III）の出発物質は、既知であるか、市販されているか、又は当該分野において既知の方法と同様に、若しくはこの方法により、合成することができる。詳細には、ＱがＮである、式（II）の出発物質は、式（IV）：

［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、式（Ｉ）と同義である］で示されるヒドラジノベンゾイミダゾール、又は保護形で官能基を持つその誘導体及び／又はその塩を、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ’は、低級アルキル、好ましくはエチルである］で示される化合物で処理する方法により得られる。

ＱがＣＲ⁹である、式（II）の出発物質は、式（IV）［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、式（Ｉ）と同義である］のヒドラジノベンゾイミダゾール、又は保護形で官能基を持つその誘導体及び／又はその塩を、式（VI）：

［式中、Ｒ⁹は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物で処理する方法で得られる。

式（IV）の出発物質は、式（VII）：

で示される対応するメルカプトベンゾイミダゾールから、酸化とヒドラジンでの処理とにより得られる。

製剤、方法、及び使用法
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を活性成分として含み、そして特に最初に言及された疾患の処置において使用することができる、薬剤組成物に関する。温血動物、特にヒトへの、経腸投与（鼻内、口腔内、直腸内又は特に経口投与など）用、及び非経口投与（静脈内、筋肉内又は皮下投与など）用の組成物が特に好ましい。本組成物は、活性成分を単独で、又は好ましくは薬剤学的に許容しうる担体と一緒に含む。活性成分の用量は、治療すべき疾患に、並びに種、その年齢、体重、及び個々の症状、個々の薬物動態データ、並びに投与の様式に依存する。

本発明は特に、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、プロドラッグ又は薬剤学的に許容しうる塩、又は水和物若しくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬剤学的に許容しうる担体とを含むことを特徴とする薬剤組成物に関する。

本発明はまた、ヒト又は動物体の予防的又は特に治療的管理のための方法において、詳細には腫瘍性疾患、自己免疫疾患、移植関連病態及び／又は変性疾患（特に本明細書に上述されているもの）を処置する方法において、使用するための薬剤組成物に関する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を活性要素（活性成分）として含むことを特徴とする薬剤組成物の製造方法、及び製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

腫瘍性疾患、自己免疫疾患、移植関連病態及び／又は変性疾患の予防的又は特に治療的管理のための、このような処置を必要とする温血動物、特にヒト又は商業的に有用な哺乳動物の、式（Ｉ）の新規な化合物を活性成分として該疾患に対して予防的に又は特に治療的に活性な量で含む薬剤組成物は、同様に好ましい。

本薬剤組成物は、約１％〜約９５％の活性成分を含み、単回投与剤形は、好ましい実施態様において約２０％〜約９０％の活性成分を含み、そして単回投与型でない剤形は、好ましい実施態様において約５％〜約２０％の活性成分を含む。単位投与剤形は、例えば、コーティング及び非コーティング錠、アンプル、バイアル、坐剤、又はカプセル剤である。更に別の投与剤形は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ペースト、フォーム、チンキ剤、リップスティック、滴剤、スプレー剤、分散剤などである。例としては、約０．０５ｇ〜約１．０ｇの活性成分を含むカプセル剤がある。

本発明の薬剤組成物は、それ自体既知のやり方で、例えば、従来からの混合、顆粒化、コーティング、溶解又は凍結乾燥工程を利用して調製される。

好ましいのは、活性成分の溶液の使用であり、また懸濁液又は分散液、特に等張性水溶液、分散液又は懸濁液も好ましく、そして例えば、活性成分を単独で又は担体（例えば、マンニトール）と共に含む凍結乾燥組成物の場合には、これを使用前に調合することができる。本薬剤組成物は、滅菌してもよく、かつ／又は賦形剤（例えば、保存料、安定化剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝剤）を含んでいてもよく、そしてそれ自体既知のやり方で、例えば、従来からの溶解及び凍結乾燥工程を利用して調製される。該溶液又は懸濁液は、増粘剤、典型的にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン、あるいはまた可溶化剤、例えば、トゥイーン８０（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン・モノ−オレアート）を含んでいてもよい。

油中の懸濁液は、油成分として、注射目的に通常の植物油、合成油、又は半合成油を含む。前記に関しては、酸成分として、８〜２２個、特に１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含む、液体脂肪酸エステルを特記することができる。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を持ち、そして一価又は多価、例えば、一価、二価又は三価のアルコール、特にグリコール及びグリセロールである。脂肪酸エステルの混合物として、綿実油、扁桃油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油及びラッカセイ油のような植物油が特に有用である。

注射製剤の製造は、通常無菌条件下で実施されるが、例えば、アンプル又はバイアルへの充填、及び容器の封止も同様である。

適切な担体は、特に増量剤（糖類、例えば、乳糖、サッカロース、マンニトール又はソルビトールなど）、セルロース調剤、及び／又はリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム）、更には結合剤（デンプン、例えば、トウモロコシ、コムギ、コメ又はバレイショデンプンなど）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン、及び／又は必要であれば崩壊剤（上記のデンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はその塩（アルギン酸ナトリウムなど）など）である。更なる賦形剤は、特に流動性調整剤及び滑沢剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸又はその塩（ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム）、及び／又はポリエチレングリコール、若しくはその誘導体である。

錠剤のコアに、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含んでいてよい、濃縮糖溶液、あるいは適切な有機溶媒又は溶媒混合物中のコーティング溶液、又は腸溶性コーティングの調製のための、適切なセルロース調剤（フタル酸アセチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）の溶液の使用により、適切な（場合により腸溶性の）コーティングを施すことができる。例えば、識別を目的として、又は異なる用量の活性成分を表示するために、染料又は顔料を錠剤又は錠剤コーティングに加えることができる。

経口投与用の薬剤組成物はまた、ゼラチンよりなる硬カプセル剤、そしてまたゼラチンと可塑剤（グリセロール又はソルビトールなど）よりなる密封軟カプセル剤を含む。硬カプセル剤は、活性成分を、例えば、増量剤（トウモロコシデンプンなど）、結合剤、及び／又は流動促進剤（glidant）（タルク又はステアリン酸マグネシウムなど）、及び場合により安定化剤との混合物として顆粒の形で含むことができる。軟カプセル剤では、活性成分は、好ましくは適切な液体賦形剤（脂肪油、パラフィン油又は液体ポリエチレングリコール、又はエチレン若しくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルなど）中に溶解又は懸濁し、そしてここに安定化剤及び界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の）も加えてもよい。

直腸内投与に適した薬剤組成物は、例えば、活性成分と坐剤の基剤の組合せよりなる坐剤である。適切な坐剤の基剤は、例えば、天然又は合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。

非経口投与には、水溶性型の活性成分、例えば水溶性塩の水溶液；又は増粘性物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキストランと、必要ならば、安定化剤を含む、水性注射用懸濁液が特に適している。活性成分は、場合により賦形剤と一緒になって、凍結乾燥物の形にしてもよく、そして適切な溶媒の添加により非経口投与の前に溶液にすることができる。

溶液はそのまま使用され、また例えば、非経口投与には点滴液として使用することができる。

好ましい保存料は、例えば、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、又は殺菌剤（ソルビン酸又は安息香酸など）である。

本発明は更に、腫瘍性疾患、自己免疫疾患、移植関連病態及び／又は変性疾患の処置方法であって、式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩（ここで、ラジカル及び記号は、式（Ｉ）に関する上記と同義である）を、該疾患に対して有効な量で、このような処置を必要とする温血動物に投与することを特徴とする方法に関する。式（Ｉ）の化合物は、そのまま、又は特に薬剤組成物の形で、予防的に又は治療的に、好ましくは該疾患に対して有効な量で、このような処置を必要とする温血動物、例えば、ヒトに投与することができる。約７０kgの体重を有する個体の場合に、投与される１日用量は、約０．０５〜約５ｇ、好ましくは約０．２５ｇ〜約１．５ｇの本発明の化合物である。

本発明はまた、特に式（Ｉ）の化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩、特に好ましいと言われる式（Ｉ）の化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩の、そのままでの、又は少なくとも１つの薬剤学的に許容しうる担体を含む製剤の形での、本明細書に上述の１つ以上の疾患、詳細には腫瘍性疾患、自己免疫疾患、移植関連病態及び／又は変性疾患の治療的及びまた予防的管理のための使用に関する。

各症例において使用すべき、製剤（医薬）の好ましい用量、組成、及び調製法は、上述されている。

以下の実施例は、本発明を例証するものであるが、本発明をその範囲において限定するものではない。

実施例
実施例１： ３−アミノ−２−（１−［３，４−ジメチルフェニルカルボニルメチル］ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，２，４−トリアゾール
３−アミノ−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，２，４−トリアゾール（０．１５ｇ、０．７５mol）、臭化３，４−ジメチルフェナシル（０．２０４ｇ、０．９mmol）及び無水炭酸カリウム（０．２５８ｇ、１．８７mmol）の懸濁液を室温で１６時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、生成物を酢酸エチルで抽出した。この生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。融点１９０〜１９３℃、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz、ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：７．８４（ｍ，１Ｈ）；７．７７（ｍ，３Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；６．２２（ｓ，２Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）。

実施例１ａ： ３−アミノ−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，２，４−トリアゾール
エタノール（３０ml）中の２−ヒドラジノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５．０ｇ、３３．７mmol）の溶液に、連続してトリエチルアミン（５ml、３３．７mmol）及びＮ−シアノホルムイミド酸エチルエステル（３．３ｇ、３３．７mmol）を冷却しながら加えた。０℃で２時間撹拌後、生じた沈殿物を吸引濾過して、乾燥することにより、３−アミノ−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，２，４−トリアゾールを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz、ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：１３．０（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｓ，２Ｈ）。

実施例１ｂ： ２−ヒドラジノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−メルカプト−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１５ｇ、１００mmol）、水酸化ナトリウム（４．４ｇ、１１０mmol）及び触媒量のタングステン酸の混合物に、温度を２５℃に保持しながら過酸化水素（４３ml、１００mmolの３０％水溶液）を２時間以内に加えた。追加の過酸化水素（３×１ml）を加えることにより、変換を終了させた。ヒドラジン水和物（１５ｇ、３００mmol）の添加後、混合物を８０℃で５時間加熱した。冷却すると、２−ヒドラジノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが結晶化を始めた。吸引濾過、エーテルでの洗浄及び乾燥により、純粋な生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz、ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：１０．９（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；６．８４（ｍ，２Ｈ）；４．４２（ｓ，２Ｈ）。

実施例１ｃ： Ｎ−シアノホルムイミド酸エチルエステル
シアナミド（１５ｇ、３５７mmol）及びオルトギ酸トリエチル（１１０ml）の混合物を２時間加熱還流した。生じた混合物の分画により、Ｎ−シアノホルムイミド酸エチルエステルを得た。

実施例２： ５−アミノ−２−（１−［４−メトキシフェニルカルボニルメチル］ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピラゾール
５−アミノ−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラゾール（０．１０ｇ、０．５mmol）、臭化ｐ−メトキシフェナシル（０．２０４ｇ、０．９mmol）及び無水炭酸カリウム（０．１７３ｇ、１．２５mmol）の懸濁液を室温で１６時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、生成物を酢酸エチルで抽出した。この生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。融点１３６〜１４０℃、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz、ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：８．０４（ｄ，２Ｈ）；７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｍ，３Ｈ）；７．１１（ｄ，２Ｈ）；６．８４（ｓ，２Ｈ）；６．２６（ｓ，２Ｈ）；５．３９（ｄ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）。

実施例２ａ： ５−アミノ−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピラゾール
ギ酸エチル（５ml、６２mmol）、アセトニトリル（１ｇ、２５mmol）及びエタノール（０．５ml）の混合物をエーテル中の水素化ナトリウム（０．９６ｇ、４０mmol）の懸濁液に室温で滴下により加えた。１６時間撹拌後、揮発成分を減圧下で除去した。残渣を水で希釈して、ＡｃＯＨの添加によりｐＨを７に調整した。２−ヒドラジノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６．６ｇ、４５mmol）の添加後、この混合物を５時間静置しておいた。水酸化ナトリウムでｐＨを調整して、この混合物をクロロホルムで抽出した。粗標題生成物は、更に精製することなく使用した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz、ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：１２．７（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．１９（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｓ，２Ｈ）；５．４４（ｄ，１Ｈ）。

下記化合物は、実施例１と同様に調製した：

下記化合物は、実施例２と同様に調製した：

本発明の化合物の一般的な試験方法：
実施例２３： 細胞培養及び細胞株
細胞株は、５％又は１０％のウシ胎仔血清、０．０５mM ２−メルカプトエタノール、２mMグルタミン及びペニシリン／ストレプトマイシン５０μg/mlを含むＲＰＭＩ−１６４０組織培養基（完全培地）（シグマ（Sigma）、ブックス（Buchs）、スイス）で培養した。一般的な増殖条件は、３７℃及び７．５％ ＣＯ₂である。

下記のマウス細胞株（ＥＧＦＰトランスフェクトしたものか又はしないもの）を使用した：

下記のヒト細胞株（ＥＧＦＰトランスフェクトしたものか又はしないもの）を使用した：

実施例２４： 一次スクリーニング設定
全ての操作は、無菌条件下で遂行した。本測定法は、市販のそれぞれ９６又は３８４ウェルの透明な平底マイクロタイタープレート（グライナー（Greiner）、ドイツ）で遂行したが、これらは組織培養法に適している。確定数のＥＧＦＰトランスフェクトした接着性試験細胞（９６ウェルプレート：１０⁴〜１０⁵個、３８４ウェルプレート：１５００〜２×１０⁴個）を、適切な細胞伸展を保証するために、処理の２４時間前に１ウェル当たり７５μl（９６ウェルプレート）又は６０μl（３８４ウェルプレート）の完全培地のいずれかで培養した。このために、蠕動ポンプ（例えば、サーモラブシステムズ（Thermo-Labsystems）、フィンランド製のマルチドロップ（Multidrop））又は別の適切な装置を使用した。懸濁液中の細胞を同じ手順により培養したが、処理の１時間前とした。接種と処理、即ち化合物の添加の間に、細胞は７．５％ ＣＯ₂下３７℃でインキュベートした。続いて、調査中の化合物を確定濃度（最大４％ ＤＭＳＯを含む２５μl（９６ウェルプレート）又は２０μl（３８４ウェルプレート）のいずれかの完全培地中、４０〜８０μM）で、適切な装置（例えば、液体操作システム、マルチチャネルピペットなど）により加えて、試験ウェル中の最終濃度を最大１％ ＤＭＳＯ中の１０〜２０μMの化合物とした。

細胞への化合物の添加直後に、蛍光活性を標準化できるように、蛍光マイクロプレートリーダーを用いてゼロ蛍光値（ｔ＝０ｈ）を求めた。その後、試験プレートは、３７℃で７．５％ ＣＯ₂下、全部で４８時間、更にインキュベートし、そして単にそれぞれ８ｈ、２４ｈ及び４８ｈでの測定を目的として、簡単に取りだした。

実施例２５： 一次スクリーニングの測定及び定量
対照細胞及び標準薬で処理した細胞に対する、化合物処理試験細胞中のＥＧＦＰの相対蛍光活性は、４８５nm／５２０nmの励起／発光用のフィルター対を取り付けた、ＢＭＧフルオスター（Fluostar）マイクロプレート蛍光リーダーを用いて測定した。最適なシグナル対ノイズ比は、２０μsの遅延及び１msの積分時間で時間分解モードの測定を利用することにより検出した。増分は、対照細胞が最大の９０％の蛍光活性を生み出すように調整した。反応速度は、相対蛍光活性をｔ＝０ｈ、８ｈ、２４ｈ及び４８ｈに測定することにより遂行した。粗蛍光活性は、異なる細胞数及び試験化合物／プレート−ウェルの種々の光学活性について、ｔ＝８ｈ、２４ｈ及び４８ｈからの各値をｔ＝０ｈの値で割ることにより、個々に標準化して、Ｅ（８）、Ｅ（２４）及びＥ（４８）値を得た。続いて、Ｅ（ｘ）値を、積Ｅ（８）×Ｅ（２４）×Ｅ（４８）の逆数（Ｑ値）を形成することにより更に加工して、化合物のアポトーシス／壊死活性では＞１の数を、そして化合物の増殖活性では＜１の数を得た。対照（非処理）は、１に近い値を示した。＞２のＱ値を生み出す化合物は、アポトーシス／壊死活性に関連があると考えて、続いて二次スクリーニング設定において試験した。

実施例２６： 二次スクリーニング設定
全ての操作は、無菌条件下で遂行した。本測定法は、それぞれ、市販の２４ウェル平底組織培養プレート（グライナー、ドイツ）中の接着細胞の場合及びポリプロピレン管（Ｐ管）１．４ml（マトリックス（Matrix）、英国）中の懸濁細胞の場合に遂行した。

接着性試験細胞： ０．５ml完全培地中の２×１０⁴〜４×１０⁴個のＥＧＦＰトランスフェクト細胞を処理の２４時間前に塗布した。ｔ＝０で培地を取り出し、４５０μlの新しい完全培地を加えた。続いて、最大５％のＤＭＳＯ中の試験化合物を含む５０μlの完全培地を加えて、それぞれ、２０μM、１０μM、３μM、１μM及び０．３μMの試験化合物の最終濃度とした。４８時間のインキュベーション後、細胞を回収して、標準法により蛍光活性化細胞走査装置（ＦＡＣＳカリバー（FACS Calibur）（登録商標）、ＢＤバイオサイエンシーズ（BD Biosciences））で分析した。

懸濁細胞： ４５０μlの完全培地中の１０⁵個の試験細胞をピペットでＰ管に移した。直ちに本化合物を含む５０μlの完全培地（接着細胞を参照のこと）を加えた。４８時間のインキュベーション後、試験細胞をＦＡＣＳカリバー（登録商標）で直接分析した。

実施例２７： 二次スクリーニングの定量
ＦＡＣＳカリバー（登録商標）でＦＬ１におけるＥＧＦＰ蛍光活性をモニターすることにより、同一の細胞集団内の増殖細胞、アポトーシス細胞及び壊死細胞を識別することができた。増殖細胞は、高いＧＦＰ蛍光活性を示し、アポトーシス集団は、中間の蛍光活性を示したが、一方壊死細胞は、偽のトランスフェクト細胞と同程度の残余の蛍光活性を明示した。セルクエストソフトウェア（CellQuest Software）（ＢＤバイオサイエンシーズ）では、３つの領域をヒストグラムにおいて画定した：増殖細胞からなるＭ１、アポトーシス細胞集団からなるＭ２及び壊死細胞集団からなるＭ３。読み出し値として、Ｍ１、Ｍ２又はＭ３のいずれかに属する細胞の相対存在量を表した。Ｍ２値＞５０％かつＭ３値＜３０％を誘導する化合物を関連ありと考えて、三次／高度スクリーニング設定において試験及び特性決定した。

実施例２８： 三次スクリーニング設定
Ａ） ヘキスト（Hoechst）３３３４２核染色
本測定法は、９６ウェル組織培養プレートで遂行した。適正数の細胞（接着細胞：３〜５×１０³個、懸濁細胞：８〜１０×１０³個）を８０μlの完全培地中に接種した。接着細胞は、適当な伸展のため２４時間インキュベートしてから、試験化合物を加えたが、懸濁細胞は、接種の直後に試験化合物で処理した。試験化合物は、最大５％ ＤＭＳＯを含む２０μlの完全培地にして加えた。本測定法における最終化合物濃度は、それぞれ１０μM、３μM、１μM及び０．３μMとした。培養条件で２４時間又は４８時間のインキュベーション後、ヘキスト３３３４２染料（シグマ（Sigma）Ｂ−２２６１）を２〜５μg/mlで含む１０μlの培地を各ウェルに加えた。次に測定プレートを更に３０分間インキュベートして、続いて標準的蛍光倒立顕微鏡で分析した。

読み出しにより、アポトーシス核の割合、並びに処理の関数としてのアポトーシスに特異的な他の形態学的基準を求めることができた。結果は、表３に示した。以下のスコアを使用した：活性なしに相当する０、５０％未満の細胞からなる弱い活性に相当する１、及び５０％を超える細胞からなる強い活性に相当するスコア２。

Ｂ） ＭＴＳ増殖測定法
本測定法は、９６ウェル組織培養プレートで遂行した。細胞（範囲：１．５×１０³〜１０⁴個）を、化合物処理の２４時間前に８０μlの完全培地に接種した。試験化合物は、最大５％ ＤＭＳＯを含む２０μlの完全培地にして加えた。最終化合物濃度は、それぞれ１０μM、３μM、１μM及び０．３μMとした。測定プレートを培養条件で７２時間インキュベートした。ＭＴＳ試薬は、製造業者のプロトコール（プロメガ（Promega）Ｇ１１１１）により調製した。２０μlのＭＴＳ試薬を各ウェルに加え、測定プレートを素早くスピンして、培養条件で更に３時間インキュベートした。続いて、このプレートを短時間振盪して、マイクロプレートリーダーにより４９２nmで吸光度を測定した。ＩＣ₅₀値は、グラフ法により求めて、表４にμM濃度として示した。

Ｃ） アネキシンＶ／７−ＡＡＤ染色
接着細胞（１〜２×１０⁵個）は、化合物処理の２４時間前に２４ウェル組織培養プレートに接種した。懸濁細胞は、処理の直前にＰ管にピペットで移した。試験化合物を加えて、１０μMの最終濃度とした。２４時間処理後、細胞を回収して（接着細胞の場合にはトリプシン処理による）、ＦＡＣＳ管（ＢＤバイオサイエンシーズ）に移した。遠心分離及び上清の除去後、アネキシンＶ−ＧＳＴ（１０μg）を含む１００μlの完全培地を加え、混合して、４℃で３０分間インキュベートした。続いて、細胞を培地で１回洗浄して、１００μlの抗ＧＳＴアレクサ（Alexa）４８８（モレキュラープローブス（Molecular Probes）Ａ−１１１３１）と一緒に１：５００希釈培地中で４℃で３０分間インキュベートした。次に細胞を１回洗浄して、２５０μlの培地中の１μg/mlの７−アミノアクチノマイシンＤ（７−ＡＡＤ）（モレキュラープローブスＡ−１３１０）で染色して、ＦＡＣＳカリバー（登録商標）で分析した。アネキシンＶは、ＦＬ１で測定したが、７−ＡＡＤは、ＦＬ３で測定した。

Ｄ） 細胞周期分布に関するＰＩ染色
１〜２×１０⁵個の細胞を２４ウェル組織培養プレートに接種して、化合物の添加まで２４時間インキュベートした。化合物は、３μM又は１０μMの最終濃度で２４時間加えた。接着細胞は、トリプシン処理により回収した。細胞懸濁液は、渦状撹拌しながら２部の氷冷エタノール１００％を加えることにより、固定した。次に試料を−２０℃で＞２時間貯蔵した。続いて、細胞をＰＢＳで１回洗浄して、５０μg/ml ＰＩ（カルバイオケム（Calbiochem）＃５３７０５９）を含む２５０μlのＰＢＳに再懸濁し、次に試料を３７℃で３０分間インキュベートし、続いてＦＡＣＳカリバー（登録商標）で分析して、ＦＬ２での線状ＰＩ蛍光活性をモニターした。読み出し値により、細胞周期に及ぼす試験化合物の見込まれる直接又は間接の影響を検出できた。以下の事象が存在しうる：ａ）ＤＮＡ断片化を示すサブＧ１ピークの生成、ｂ）Ｇ２Ｍ期で停止した細胞集団の増加。

Ｅ） ＢｒｄＵ取り込み（増殖）
接着細胞は、処理の２４時間前に２４ウェル組織培養プレートに２〜４×１０⁴細胞/ウェル/mlで接種した。懸濁細胞は、２４ウェルプレートに２×１０⁵細胞/ml/ウェルで接種した。化合物を加えることによって、それぞれ３μM及び１０μMの最終濃度とした。続いて、ＢｒｄＵ（モレキュラープローブス＃Ｂ−２３１５１）を最終濃度１０μMで加え、プレートを４８時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を標準法により処理した。取り込みＢｒｄＵの検出は、抗−ブロモデオキシウリジンＭａｂ ＰＲＢ−１、アレクサフルオロ（Alexa Fluor）６６０結合体（モレキュラープローブス＃Ａ−２１３０６）で行った。分析は、ＦＡＣＳカリバー（登録商標）でＦＬ３での蛍光活性をモニターすることにより遂行した。読み出し値は、増殖の特質であるＤＮＡ合成を反映している。

Ｆ） カスパーゼ依存性
カスパーゼ依存性は、化合物処理を汎カスパーゼ阻害剤のｚＶＡＤ又はその対照ペプチドｚＦＡ（ＩＣＮ製薬（ICN Pharmaceuticals）それぞれ＃ＦＫ００９及びＦＫ０２９）と組合せることにより評価した。ペプチドは両方とも２０μMの濃度で使用した。カスパーゼ依存性の場合、全てのアポトーシス試験における具体的な読み出し値の明確な阻害を検出しなければならない。ｚＶＡＤ及びｚＦＡ処理試料の読み出し値を化合物対照と比較することにより、それぞれカスパーゼ及びシステインプロテイナーゼ依存性を検出することができる。ｚＶＡＤによって阻害されるが、ｚＦＡでは阻害されない場合に、明確なカスパーゼ依存性が明らかになる。ｚＶＡＤ並びにｚＦＡによる阻害は、アポトーシスカスケードにおけるシステインプロテイナーゼの関与の証拠となる。

実施例２９： 軟カプセル剤
それぞれ活性成分として０．０５ｇの先行実施例において言及された式（Ｉ）の化合物の１つを含む、軟ゼラチンカプセル剤５０００カプセルを以下のとおり調製した：微粉砕活性成分２５０ｇをラウログリコール（Lauroglykol）（ラウリン酸プロピレングリコール、ガットフォセ社（Gattefosse S.A.）、サン・プリエスト（Saint Priest）、フランス）２リットルに懸濁して、湿式粉砕機で粉砕することにより、約１〜３μmの粒度にした。次にこの混合物の一部０．４１９ｇを、カプセル充填機を用いて軟ゼラチンカプセルに導入した。

Claims (12)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒは、フェニル又はピリジル（それぞれ場合により、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルコキシ、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルコキシ−Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロ−Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルコキシ−Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル；Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル及びＣ ₁ −Ｃ ₄ −アルキルカルボニルから選択される１個又は２個の置換基によって場合により置換されているアミノ；ハロゲン及びニトロから選択される１個又は２個の置換基によって置換されている）を表し；
   Ｘは、Ｃ＝Ｙ基（ここで、Ｙは、酸素を表す）、又は−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）を表し；
   Ｑは、Ｎ又はＣＲ⁹を表し；
   Ｒ¹は、ＮＲ¹⁰ Ｒ ¹¹ を表し；
   Ｒ²は、水素を表し；
   Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、相互に独立に、水素、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル、ハロ−Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル、ヒドロキシ、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルコキシ、カルボキシ、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルコキシカルボニル、シアノ、又はハロゲンを表し；
   Ｒ⁹は、水素を表し；
   Ｒ¹⁰は、水素、ヒドロキシ−Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル、シアノ−Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル、又はＣ ₁ −Ｃ ₄ −アルキルカルボニルを表し；
   Ｒ¹¹は、水素を表す］で示される化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩。
2. Ｒが、フェニル又はピリジニル（それぞれ場合により、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルコキシ；場合により１個もしくは２個の置換基Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル、又は１個の置換基Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキルカルボニルによって置換されているアミノ；ハロゲン、及びニトロから選択される１個又は２個の置換基によって置換されている）を表し、
   Ｘが、Ｃ＝Ｙ基（ここで、Ｙは、酸素を表す）、または−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−を表し；
   Ｑが、Ｎ又はＣＲ⁹を表し；
   Ｒ¹が、ＮＲ ¹⁰ Ｒ ¹¹ 基を表し；
   Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁹が、水素を表し；
   Ｒ¹⁰が、水素、ヒドロキシ−Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル、シアノ−Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル又はＣ ₁ −Ｃ ₄ −アルキルカルボニルを表し；
   Ｒ¹¹が、水素を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩。
3. Ｒが、フェニル又はピリジニル（それぞれ場合により、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルコキシ；場合により１個もしくは２個の置換基Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル、又は１個の置換基Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキルカルボニルによって置換されているアミノ；ハロゲン、及びニトロから選択される１個又は２個の置換基によって置換されている）を表し；
   Ｘが、Ｃ＝Ｙ基（ここで、Ｙは、酸素を表す）を表し；
   Ｑが、Ｎ又はＣＲ⁹を表し；
   Ｒ¹が、ＮＲ ¹⁰ Ｒ ¹¹ 基を表し；
   Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁹が、水素を表し；
   Ｒ¹⁰が、水素又はシアノ−Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキルを表し；
   Ｒ¹¹が、水素を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩。
4. Ｒが、フェニル（それぞれメチル、メトキシ、アミノ及びクロロから選択される１個又は２個の置換基によって置換されている）；又はピリジル（アミノによって置換されている）を表し；Ｘが、Ｃ＝Ｙ（ここで、Ｙは、酸素を表す）を表し；Ｑが、Ｎを表すか；あるいは
   Ｒが、フェニル（それぞれメチル、メトキシ、及びクロロから選択される１個又は２個の置換基によって置換されている）を表し；Ｘが、Ｃ＝Ｙ（ここで、Ｙは、酸素を表す）を表し；Ｑが、ＣＲ⁹を表すか；あるいは
   Ｒが、メチルで置換されたフェニルを表し；Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−を表し；Ｑが、Ｎを表し；
   Ｒ¹が、ＮＲ ¹⁰ Ｒ ¹¹ 基を表し；
   Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁹が、水素を表し;
   Ｒ¹⁰が、水素又はシアノエチルを表し；
   Ｒ¹¹が、水素を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩。
5. Ｒが、３，４−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−アミノフェニル、３−アミノ−４−クロロフェニル又は２−アミノ−５−ピリジルを表し；
   Ｘが、Ｃ＝Ｙ基（ここで、Ｙは、酸素を表す）を表し；
   Ｑが、Ｎを表し；
   Ｒ¹が、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹基を表し；
   Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が、水素を表し；
   Ｒ¹⁰が、水素又はシアノエチルを表し；
   Ｒ¹¹が、水素を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩。
6. Ｒが、３，４−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル又は４−クロロフェニルを表し；
   Ｘが、Ｃ＝Ｙ基（ここで、Ｙは、酸素を表す）を表し；
   Ｑが、ＣＲ⁹を表し；
   Ｒ¹が、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹基を表し；
   Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹が、水素を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩。
7. Ｒが、４−メチルフェニルを表し；
   Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−を表し；
   Ｑが、Ｎを表し；
   Ｒ¹が、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹基を表し；
   Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹が、水素を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び薬剤学的に許容しうる塩。
8. 医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
9. 請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
   

   

   ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物又は官能基が保護型であるその誘導体及び／又はその塩を、式（III）：
   

   

   ［式中、Ｒは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＺは、求核性脱離基である］で示される化合物でアルキル化し；
   式（Ｉ）の化合物の保護誘導体中の任意の保護基を脱離し；そして
   必要であれば、得られる式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換するか、式（Ｉ）の遊離化合物を塩に変換するか、得られる式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物又は別の塩に変換するか、かつ／あるいは式（Ｉ）の異性化合物の混合物を個々の異性体に分離することを特徴とする方法。
10. 式（II）：
    

    

    ［式中、
    Ｑは、ＣＲ⁹を表し；
    Ｒ¹は、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹基を表し；
    Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素を表し；
    Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、水素を表す］で示される化合物、その互変異性体及び塩。
11. 請求項４〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうる担体を含むことを特徴とする、薬剤組成物。
12. 腫瘍性疾患、自己免疫疾患、及び／又は急性及び慢性移植片対宿主病及び宿主対移植片病の処置用の薬剤組成物の製造のための、請求項４〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又はこのような化合物の薬剤学的に許容しうる塩の使用。